Xeristar (duloxetine) – Preparato charakteristikų santrauka - N06AX21

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

XERISTAR 30 mg kietos skrandyje neirios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 30 mg duloksetino (duloksetino hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje kapsulėje gali būti iki 56 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kieta skrandyje neiri kapsulė.

Kapsulės korpusas yra baltas, nepermatomas, su įspaustu užrašu „30 mg“, kapsulės dangtelis − mėlynas, nepermatomas su įspaustu skaitmeniu „9543“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Didžiosios depresijos sutrikimo gydymas.

Skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymas.

Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymas.

XERISTAR taikomas suaugusiesiems.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Didžiosios depresijos sutrikimas

Pradinė ir rekomenduojama palaikomoji dozė yra 60 mg per parą, neatsižvelgiant į valgį. Klinikinių tyrimų metu, buvo įvertintas didesnių nei 60 mg per parą iki maksimalios 120 mg per parą dozių saugumas, skiriant jas tolygiai padalinant į dalis. Tačiau nėra jokių klinikinių įrodymų, kad pacientams, kuriems pradinė rekomenduojama dozė buvo neveiksminga, gali būti naudinga didinti dozę.

Terapinis poveikis paprastai pastebimas po 2-4 gydymo savaičių.

Norint išvengti atkryčio, rekomenduojama tęsti gydymą keletą mėnesių po to kai pasiekiamas stabilus antidepresinis atsakas. Pacientams, kuriems duloksetinas buvo veiksmingas ir kuriems buvo kartotinių didžiosios depresijos epizodų, galėtų būti svarstomas tolesnis ilgalaikis gydymas 60-120 mg paros doze.

Generalizuoto nerimo sutrikimas

Rekomenduojama pradinė dozė generalizuoto nerimo sutrikimui gydyti yra 30 mg kartą per parą. Ji geriama valgio metu arba nevalgius. Jeigu atsakas nepakankamas, dozę galima didinti iki 60 mg. Ši dozė yra įprastinė palaikomoji dozė daugeliui pacientų.

Pacientams, kurių sutrikimas susijęs su didžiosios depresijos sutrikimu, pradinė ir palaikomoji dozė yra 60 mg kartą per parą (prašom žiūrėti ir aukščiau pateiktas dozavimo rekomendacijas).

Įrodyta, kad veiksmingos paros dozės yra iki 120 mg ir jų saugumas buvo nustatytas klinikiniais tyrimais. Pacientams, kurių reakcija į 60 mg dozę yra nepakankama, paros dozę galima didinti iki 90 mg arba

120 mg. Dozę reikia didinti, atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir vaistinio preparato toleravimą.

Atsaką įtvirtinus, gydymą rekomenduojama tęsti kelis mėnesius, kad būtų išvengta recidyvo.

Skausmas dėl periferinės diabetinės neuropatijos

Pradinė ir rekomenduojama palaikomoji dozė yra 60 mg per parą, neatsižvelgiant į valgį. Klinikinių tyrimų metu, buvo įvertintas didesnių nei 60 mg per parą iki maksimalios 120 mg per parą dozių saugumas, skiriant jas tolygiai padalinant į dalis. Įvairių žmonių duloksetino koncentracija plazmoje būna labai skirtinga (žr. 5.2 skyrių). Todėl kai kuriems pacientams, kuriems 60 mg dozė nebuvo pakankamai veiksminga, gali būti naudinga didinti dozę.

Po 2 gydymo mėnesių reikia įvertinti organizmo atsaką į gydymą. Pacientams, kurių pradinis atsakas nepakankamas, papildomas atsakas po šio laikotarpio vargu ar galimas.

Gydymo nauda turi būti reguliariai iš naujo įvertinama (mažiausiai kas 3 mėnesius) (žr. 5.1 skyrių).

Specialių populiacijų pacientai

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams nėra rekomenduojama koreguoti dozės vien dėl amžiaus. Tačiau, kaip ir bet kuriais kitais vaistiniais preparatais, gydant senyvus pacientus, reikia paisyti atsargumo priemonių, ypač gydant XERISTAR 120 mg paros doze didžiosios depresijos sutrikimą arba generalizuoto nerimo sutrikimą, nes apie tokį gydymą duomenų yra mažai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

XERISTAR negalima vartoti pacientams, sergantiems kepenų ligomis, sukeliančiomis kepenų pažeidimą (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml/min.) dozės keisti nebūtina. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.) XERISTAR gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Duloksetino negalima vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams didžiosios depresijos sutrikimui gydyti, kadangi yra abejonių dėl saugumo ir veiksmingumo (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymo duloksetinu saugumas ir veiksmingumas 7-17 metų vaikų populiacijos pacientams neištirti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Duloksetino saugumas ir veiksmingumas gydant diabetinės periferinės neuropatijos sukeltą skausmą neištirti. Duomenų nėra.

Gydymo nutraukimas

Reikia vengti staigiai nutraukti medikamento vartojimą. Kad sumažėtų nutraukimo reakcijų pasireiškimo rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius), dozę reikia palaipsniui sumažinti ne greičiau kaip per 1-2 savaites. Jeigu sumažinus dozę ar nutraukus medikamento vartojimą atsiranda netoleruojamų simptomų, svarstytinas

gydymo anksčiau vartota doze atnaujinimas. Vėliau gydytojas dozę vėl gali mažinti, tačiau tą reikia daryti palaipsniškiau.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

XERISTAR negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais, negrįžtamo veikimo monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų liga, sukelianti kepenų pažeidimą (žr. 5.2 skyrių).

XERISTAR negalima vartoti kartu su CYP1A2 inhibitoriais, tokiais kaip fluvoksaminas, ciprofloksacinas arba enoksacinas, kadangi vartojant juos kartu padidėja duloksetino koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių)

Pacientų, sergančių nesukontroliuota hipertenzija, pradėti gydyti XERISTAR negalima, kadangi gali kilti hipertenzinės krizės rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Manija ir traukuliai

XERISTAR reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems praeityje buvo diagnozuota manija arba bipolinis sutrikimas ir (arba) pasireiškė traukuliai.

Midriazė

Buvo nustatyta, kad midriazė gali būti susijusi su duloksetino vartojimu, todėl reikia būti atsargiems skiriant duloksetino pacientams, kuriems yra padidėjęs akispūdis arba yra ūminės uždaro kampo glaukomos atsiradimo pavojus.

Kraujo spaudimas ir širdies susitraukimų dažnis

Kai kuriems pacientams duloksetino vartojimas buvo susijęs su kraujo spaudimo padidėjimu ir klinikai reikšminga hipertenzija. Toks pokytis galimas dėl noradrenerginio medikamento poveikio. Gydant duloksetinu, buvo hipertenzinės krizės atvejų, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hipertenzija. Vadinasi, pacientams, sergantiems hipertenzija ir (arba) kita širdies liga, rekomenduojama stebėti kraujo spaudimą, ypač pirmą gydymo mėnesį. Pacientus, kurių būklė dėl širdies susitraukimų dažnio ar kraujo spaudimo padidėjimo gali tapti pavojinga, duloksetinu reikia gydyti atsargiai. Atsarga būtina ir duloksetino vartojant kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais trikdyti jo metabolizmą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems gydymo duloksetinu metu pasireiškia ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas, svarstytinas dozės mažinimas arba palaipsnis gydymo šiuo preparatu nutraukimas (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kurių hipertenzija nesukontroliuota, pradėti gydyti duloksetinu negalima (žr.

4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems taikoma hemodializė (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), padidėja duloksetino koncentracija plazmoje. Žr. 4.3 skyrių apie sunkų inkstų funkcijos sutrikimą. Informacija apie pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas pateikta 4.2 skyriuje.

Serotonino sindromas

Vartojant duloksetiną, kaip ir kitokius serotoninerginius vaistinius preparatus, gali pasireikšti pavojų gyvybei galinti lemti būklė serotonino sindromas, ypač vartojant kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais (įskaitant SSRI, SNRI, triciklius antidepresantus arba triptanus), vaistiniais preparatais, kurie trikdo serotonino metabolizmą, pavyzdžiui: MAOI, arba kartu su antipsichoziniais vaistiniais preparatais ar kitokiais dopamino antagonistais, kurie gali veikti serotoninerginių neurotransmiterių sistemą (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Serotonino sindromas gali pasireikšti psichinės būklės pokyčiais (pvz.: susijaudinimu, haliucinacijomis, koma), autonominės nervų sistemos nestabilumu (pvz.: tachikardija, kintamu kraujospūdžiu, hipertermija), nervų ir raumenų sutrikimais (pvz.: hiperrefleksija, koordinacijos nebuvimu) ir (arba) virškinimo sutrikimų simptomais (pvz.: pykinimu, vėmimu, viduriavimu).

Jeigu atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, yra būtina duloksetino vartoti kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais, kurie gali veikti serotoninerginių ir (arba) dopaminerginių neurotransmiterių sistemą, paciento būklę rekomenduojama atidžiai stebėti, ypač gydymo pradžioje ir didinant vaistinio preparato dozę.

Paprastosios jonažolės

XERISTAR vartojant kartu su augaliniais preparatais, kuriuose yra paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos.

Savižudybė

Didžiosios depresijos sutrikimas ir generalizuoto nerimo sutrikimas. Depresija susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika yra tol, kol pasireiškia žymus pagerėjimas. Pagerėjimo gali nebūti keletą pirmų gydymo savaičių ar ilgiau, taigi pacientus reikia atidžiai stebėti, kol šis pagerėjimas pasireikš. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Su savižudybe susijusių reiškinių rizika gali padidėti ir kitų psichikos sutrikimų, kuriems gydyti skiriama XERISTAR, metu. Be to, šie sutrikimai gali būti susiję su didžiosios depresijos sutrikimu. Vadinasi, gydant kitokį psichikos sutrikimą, reikia laikytis tokių pačių atsargumo priemonių, kaip gydant didžiosios depresijos sutrikimą.

Žinoma, kad pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba kurie prieš pradedant gydymą daug galvoja apie savižudybę, su savižudybe susijusių minčių ar savižudiško elgesio rizika yra didesnė, taigi juos gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Klinikinių placebu kontroliuojamųjų psichikos sutrikimų gydymo antidepresantais tyrimų metaanalizė rodo, kad jaunesniems nei 25 metų ligoniams, vartojantiems antidepresantų, palyginti su placebu, savižudiško elgesio rizika yra didesnė.

Gydantis duloksetinu arba netrukus po gydymo nutraukimo nustatyta savižudiškų minčių ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo metu reikia atidžiai prižiūrėti pacientus ir ypač tuos, kuriems yra didelė rizika, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ar po dozės pakeitimo. Pacientus (taip pat asmenis, prižiūrinčius pacientus) reikia įspėti, kad būtina stebėti, ar būklė neblogėja, ar neatsiranda savižudiškų minčių arba elgesio, ar

nepasireiškia neįprastas elgesys, o šiems simptomams pasireiškus, nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos.

Skausmas dėl periferinės diabetinės neuropatijos. Kaip ir vartojant kitus panašaus farmakologinio poveikio vaistus (antidepresantus), buvo pavienių pranešimų apie atsiradusias savižudiškas mintis ir elgesį duloksetino vartojimo metu arba netrukus po gydymo nutraukimo. Apie su depresija susijusį savižudišką elgesį žr. anksčiau. Gydytojai turi paraginti pacientus visada pranešti apie bet kokias kankinančias mintis ar jausmus.

Vartojimas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų XERISTAR vartoti draudžiama. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad vartojusiems antidepresantų vaikams ir paaugliams dažniau atsirasdavo elgesys siejamas su savižudišku elgesiu (bandymai nusižudyti, savižudiškos mintys) bei priešiškumas (daugiausiai agresija, opozicinis neklusnumas, pyktis), nei vartojusiems placebo. Jei remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama taikyti gydymą šiuo vaistu, pacientą reikia atidžiai nuolat stebėti dėl polinkio į savižudybę apraiškų (žr. 5.1 skyrių). Be to, nepakanka ilgalaikių saugumo duomenų apie preparato poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui, pažinimo ir elgsenos vystymuisi (žr. 4.8 skyrių).

Kraujavimas

Yra buvę atvejų, kai vartojantiems selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) arba serotonino – noradrenalino reabsorbcijos inhibitorių (SNRI), įskaitant duloksetiną, pasireiškė kraujavimas– ekchimozės, purpura bei virškinimo trakto kraujavimas. Rekomenduojama atsargiai skirti preparato pacientams, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) medikamentų, veikiančių trombocitų funkciją (pvz., NVNU arba acetilsalicilo rūgšties), ir tiems pacientams, kuriems yra nustatytas polinkis kraujuoti.

Hiponatremija

Buvo pranešta apie hiponatremiją vartojant XERISTAR, įskaitant mažesnės kaip 110 mmol/l natrio koncentracijos serume atvejus. Hiponatremija gali atsirasti dėl antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromo (ADHSSS). Dauguma praneštų hiponatremijos atvejų pasireiškė senyviems pacientams, ypač kai jiems neseniai buvo pasireiškęs skysčių pusiausvyros organizme sutrikimas arba buvo būklių, skatinančių skysčių pusiausvyros pokyčius. Reikia laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi hiponatremijos rizika, pavyzdžiui, senyvus, sergančius kepenų ciroze, patyrusius dehidrataciją arba gydomus diuretikais.

Gydymo nutraukimas

Gydymą nutraukus, ypač staiga, dažnai atsiranda nutraukimo simptomų (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu staigiai nutraukus XERISTAR vartojimą nepageidaujamų reiškinių atsirado 45 % pacientų, staigiai nutraukus placebo vartojimą − 23 %. SSRI arba SNRI sukeliamų nutraukimo simptomų rizika gali priklausyti nuo kelių veiksnių, įskaitant gydymo trukmę, vartotą dozę ir jos mažinimo greitį. Dažniausiai pasireiškusios reakcijos išvardytos 4.8 skyriuje. Pasireiškę simptomai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs. Dažniausiai tokių simptomų atsiranda pirmas kelias dienas po gydymo nutraukimo, tačiau labai retais atvejais jų atsirasdavo ir pacientams, kurie netyčia praleisdavo dozę. Paprastai tokie simptomai būna trumpalaikiai ir dažniausiai per 2 savaites išnyksta, tačiau kai kuriems pacientams jie gali išsilaikyti ilgai (2-3 mėn. arba ilgiau). Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti ne greičiau kaip per 2 savaites palaipsniui mažinant dozę ir atsižvelgiant į paciento būklę (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie senyvų žmonių didžiosios depresijos sutrikimų ir generalizuoto nerimo sutrikimo gydymą

120 mg XERISTAR doze yra mažai. Todėl gydant senyvus pacientus didžiausia doze, reikia paisyti atsargumo priemonių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Akatizija, psichomotorinis neramumas

Duloksetino vartojimas siejamas su akatizijos, pasireiškiančios subjektyviai suvokiamu nemaloniu arba varginančiu neramumu ir poreikiu judėti, kuris dažnai būna susijęs su negalėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Dažniausiai ji tikėtina pirmas gydymo savaites. Jeigu šių simptomų atsiranda, dozės didinimas gali būti kenksmingas paciento sveikatai.

Vaistiniai preparatai, kuriuose yra duloksetino

Skirtingais prekiniais pavadinimais duloksetinas skiriamas kelioms indikacijoms (skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymui, didžiosios depresijos sutrikimo gydymui, generalizuoto nerimo sutrikimo gydymui ir šlapimo nelaikymo dėl įtampos gydymui). Negalima vartoti daugiau kaip vieno šių preparatų vienu metu.

Hepatitas bei kepenų fermentų kiekio padidėjimas

Buvo pranešimų apie duloksetino vartojimo metu atsiradusį kepenų pažeidimą, įskaitant ryškų kepenų fermentų kiekio padidėjimą (> 10 kartų daugiau normos), hepatitą, geltą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma šių reiškinių atsirado pirmaisiais gydymo mėnesiais. Dominavo hepatoceliuliarinis kepenų pažeidimas. Reikia laikytis atsargumo priemonių skiriant duloksetiną kartu su kitais siejamais su kepenų pažeidimu vaistiniais preparatais.

Sacharozė

XERISTAR kietose skrandyje neiriose kapsulėse yra sacharozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas

paveldimas sutrikimas − fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ar sacharazės ir izomaltazės trūkumas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI). Kadangi yra serotonino sindromo pasireiškimo rizika, duloksetino negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais nepraeinančio poveikio monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) ir mažiausiai 14 dienų po jų vartojimo nutraukimo. Remiantis duloksetino pusinės eliminacijos laiku, turi praeiti mažiausiai 5 dienos nuo gydymo XERISTAR nutraukimo iki gydymo

MAOI pradžios (žr. 4.3 skyrių).

XERISTAR vartoti kartu su selektyviaisiais grįžtamojo veikimo MAOI, pavyzdžiui, moklobemidu, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antibiotikas linezolidas yra neselektyvusis grįžtamojo veikimo MAOI ir jo XERISTAR gydomiems pacientams vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

CYP1A2 inhibitoriai. Duloksetino metabolizmą veikia CYP1A2, todėl tikėtina, kad vartojant duloksetiną kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, padidės duloksetino koncentracijos. Stiprus CYP1A2 inhibitorius fluvoksaminas (100 mg vieną kartą per parą) sumažino menamą duloksetino klirensą iš plazmos maždaug 77 % ir 6 kartus padidino AUC0-t. Todėl XERISTAR negalima vartoti kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, pavyzdžiui, fluvoksaminu (žr. 4.3 skyrių).

CNS veikiantys vaistiniai preparatai. Duloksetino vartojimo kartu su kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais rizika nebuvo sistemiškai įvertinta, išskyrus atvejus, aprašytus šiame skyriuje. Todėl XERISTAR vartoti kartu su kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais ar medžiagomis, įskaitant alkoholį ir sedaciją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz.: benzodiazepinus, morfinomimetikus, antipsichozinius vaistinius preparatus, fenobarbitalį, sedaciją sukeliančius antihistamininius preparatus), rekomenduojama atsargiai.

Serotoninerginiai vaistiniai preparatai. Buvo pranešta apie retus serotonino sindromo atvejus pacientams, kurie vartojo SSRI ar SNRI kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais. Patartina atsargiai vartoti XERISTAR kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais (pvz. SSRI, SNRI ), tricikliais antidepresantais [tokiais kaip klomipraminas ar amitriptilinas, MAOI [tokiais kaip moklobemidas ar

linezolidas], jonažolės [Hypericum perforatum preparatais arba triptanais, tramadoliu, petidinu ir triptofanu ) (žr. 4.4 skyrių).

Duloksetino įtaka kitiems vaistiniams preparatams

CYP1A2 metabolizuojami vaistai. Teofilino – CYP1A2 substrato – farmakokinetikos kartu skiriamas duloksetinas (60 mg du kartus per parą) smarkiai nepaveikė.

CYP2D6 metabolizuojami preparatai. Duloksetinas yra vidutinio stiprumo CYP 2D6 inhibitorius. Kartu su 2 kartus per parą vartojama 60 mg duloksetino doze išgėrus vieną CYP 2D6 substrato dezimipramino dozę, pastarojo preparato AUC padidėjo 3 kartus. Duloksetinas (40 mg du kartus per parą), skiriamas kartu su tolterodinu (2 mg du kartus per parą), padidina 71 % pastarojo pusiausvyrinės koncentracijos AUC, tačiau neveikia jo aktyvaus 5-hidroksilinto metabolito farmakokinetikos, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama. Patartina atsargiai skirti duloksetino kartu su medikamentais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP2D6 (risperidonu ar tricikliais antidepresantais, pvz., nortriptilinu, amitriptilinu ar imipraminu), ypač tais, kurių siauras terapinis indeksas (pvz., flekainidu, propafenonu ar metoprololiu).

Geriamieji kontraceptikai ir kiti steroidiniai preparatai. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad duloksetinas neskatina katalizinio CYP3A aktyvumo. Specifinių vaistų sąveikos tyrimų in vivo nebuvo atlikta.

Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai vaistiniai preparatai. Duloksetinu kartu su geriamaisiais antikoaguliantais arba antitrombocitiniais preparatais reikia gydyti atsargiai, kadangi gali padidėti kraujavimo rizika, paaiškinama farmakodinamine sąveika. Be to, pacientus gydant duloksetinu ir kartu varfarinu, buvo TNS padidėjimo atvejų. Tačiau duloksetino skiriant kartu su varfarinu sveikiems savanoriams klinikinio farmakologinio poveikio tyrimo metu, kai kraujyje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, kliniškai svarbių TNS pokyčių nuo normos, ar R- ar S- varfarino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Kitų vaistinių preparatų įtaka duloksetinui

Antacidiniai vaistai ir H2 blokatoriai. XERISTAR skyrimas kartu su antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliuminio ir magnio, bei su famotidinu neturėjo žymaus poveikio išgerto 40 mg duloksetino rezorbcijos greičiui ir apimčiai.

CYP1A2 induktoriai. Populiacijos farmakokinetikos tyrimų analizė parodė, kad rūkalių duloksetino koncentracija kraujo plazmoje yra beveik 50 % mažesnė nei nerūkančių asmenų.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Duloksetinas neveikė vyrų vaisingumo, o poveikis moterims pastebėtas tik vartojant dozes, kurios sukelia toksinį poveikį.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie duloksetino vartojimą nėštumo metų nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai esant mažesnei sisteminei duloksetino ekspozicijai (AUC) nei maksimali klinikinė (žr. 5.3 skyrių).

Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Epidemiologiniai duomenys parodė, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač vėlyvuoju periodu, naujagimiams gali didinti persistuojančios plautinės hipertenzijos (angl. persistent pulmonary hypertension in the newborn – PPHN) riziką. Nors PPHN pasireiškimo ryšio su gydymu SNRI tyrimų neatlikta, duloksetino vartojimo metu galimos rizikos atmesti negalima dėl jo veikimo mechanizmo

(serotonino reabsorbcijos slopinimo).

Prieš gimdymą moteriai vartojus duloksetino, kaip ir kitokių serotoninerginių vaistinių preparatų, jos naujagimiui gali pasireikšti nutraukimo simptomų. Nutraukimo simptomai, susiję su duloksetino vartojimo nutraukimu, gali būti hipotonija, tremoras, nervingumas, maitinimosi pasunkėjimas, kvėpavimo distresas ir traukuliai. Daugumas tokių atvejų pasitaikė arba gimimo metu, arba per pirmąsias kelias dienas po gimimo.

Nėštumo metu XERISTAR vartoti draudžiama, nebent jei galima nauda pateisina galimą riziką vaisiui. Moterims reikia patarti, kad jos pasakytų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti gydymo duloksetinu metu.

Žindymo laikotarpis

Remiantis 6 moterų, kurios pieno išsiskyrimo laikotarpiu kūdikio krūtimi nemaitino, tyrimų duomenimis, su motinos pienu duloksetino išsiskiria labai mažai. Apskaičiuota, į kūdikio organizmą per parą patenkanti dozė mg/kg kūno svorio, yra 0,14 % motinos pavartotos dozės (žr. 5.2 skyrių). Kadangi duloksetino saugumas kūdikiams nežinomas, žindymo laikotarpiu XERISTAR vartoti nerekomenduojama.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. XERISTRAR vartojimas gali būti susijęs su sedacija ir galvos svaigimu. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus sedacijai arba galvos svaigimui, reikia vengti galimai pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo savybių santrauka

XERISTAR vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, galvos skausmas, burnos džiūvimas, somnolencija ir galvos svaigimas. Tačiau dauguma šių dažnų nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Paprastai jos pasireikšdavo gydymo pradžioje ir dauguma turėjo polinkį į išnykimą net tęsiant gydymą

b. Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

1-ojoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaninių pranešimų metu bei kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1Traukulių ir spengimo ausyse atvejų buvo ir nutraukus gydymą.

2Buvo ortostatinės hipotenzijos ir sinkopės atvejų, ypač gydymo pradžioje.

3Žr. 4.4 skyrių.

4Buvo agresijos ir pykčio atvejų, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu arba gydymą nutraukus.

5Gydymo duloksetinu metu arba greitai po gydymo nutraukimo buvo minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

6Dažnis nustatytas pagal stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką nepageidaujamų reakcijų duomenis. Šių nepageidaujamų reakcijų nebuvo pastebėta placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu.

7Statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo.

8Senyviems (≥ 65 metų) pacientams griuvimo dažnis buvo didesnis.

9Nustatytas dažnis, remiantis visų klinikinių tyrimų duomenimis.

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Duloksetino vartojimo nutraukimas, ypač staigus, dažnai lemia nutraukimo simptomų atsiradimą. Dažniausiai pasireiškiančios reakcijos yra galvos svaigimas, jutimų sutrikimas (įskaitant paresteziją, į elektros šoko poveikį panašų pojūtį, ypač galvoje), miego sutrikimas (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), nuovargis, somnolencija, ažitacija ar nerimas, pykinimas ir (ar) vėmimas, tremoras, galvos skausmas, mialgija, dirglumas, viduriavimas, per stiprus prakaitavimas ir galvos sukimasis.

Su SSRI ar SNRI vartojimu susiję minėti reiškiniai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo ir laikini, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs ir (arba) ilgalaikiai. Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti palaipsniui mažinant dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Trijų klinikinių tyrimų ūminės 12 savaičių fazės metu duloksetinu gydomiems pacientams, besiskundžiantiems diabetinės neuropatijos skausmu, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai, padidėjo gliukozės kiekis kraujyje nevalgius. HbA1c kiekis nekito nei duloksetinu gydomų, nei placebo vartojusių tiriamųjų organizme. Šio tyrimo tęstinės gydymo fazės, trukusios ne ilgiau kaip 52 savaites, metu HbA1c kiekis padidėjo ir duloksetinu, ir įprastiniu būdu gydomiems tiriamiesiems, tačiau duloksetino

vartojusiems pacientams vidutinis padidėjimas buvo 0,3 % didesnis. Be to, duloksetinu gydomų tiriamųjų kraujyje šiek tiek padidėjo gliukozės kiekis nevalgius ir bendro cholesterolio kiekis.

Duloksetinu gydomų pacientų QT intervalas, apskaičiuotas atsižvelgiant į širdies ritmą, nesiskyrė nuo placebą vartojusių pacientų šio intervalo. Nebuvo jokių klinikai reikšmingų QT, PR, QRS bei QTcB intervalų skirtumų tarp duloksetinu ir placebu gydytų pacientų.

d. Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų metu duloksetinu buvo gydyti iš viso 509 vaikų populiacijos pacientai nuo 7 iki

17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, ir 241 vaikų populiacijos pacientas, kuriam buvo diagnozuotas generalizuoto nerimo sutrikimas. Apskritai, vaikams ir paaugliams pasireiškusių duloksetino sukeltų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusiesiems.

Iš viso 467 vaikų populiacijos pacientams, kuriems klinikinių tyrimų metu iš pradžių atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirtas vartoti duloksetinas, buvo nustatytas 0,1 kg vidutinis kūno masės sumažėjimas 10-ąją

savaitę, palyginus su vidutiniu 0,9 kg padidėjimu 353 placebą vartojusiems pacientams. Vėliau, atsižvelgiant į panašių pagal amžių ir lytį asmenų populiacijos duomenis, per nuo keturių iki šešių mėnesių trukmės tęstinio tyrimo laikotarpį vidutiniškai buvo stebėtos pacientų kūno masės atsistatymo iki numatytosios ju pradinės kūno masės procentilio tendencijos

Iki 9 mėnesių trukusių tyrimų duomenimis, vaikų populiacijos pacientams bendrai buvo stebėtas vidutinis 1 % ūgio procentilės sumažėjimas (2 % sumažėjimas vaikamsų [7 11 metų] ir 0,3 % padidėjimas paaugliamsų [12 17 metų]) ūgio procentilio sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavimo atvejų buvo pacientams, išgėrusiems 5400 mg duloksetino (vieno arba kartu su kitais vaistiniais preparatais) dozę. Keli pacientai mirė, daugiausiai perdozavę kelis medikamentus, tačiau mirties atvejų buvo ir pacientams, išgėrusiems vien duloksetino, maždaug 1000 mg jo dozę. Perdozavimo

(tiek vien duloksetino, tiek jo kartu su kitais vaistiniais preparatais) požymiai ir simptomai yra somnolencija, koma, serotoninerginis sindromas, traukuliai, vėmimas ir tachikardija.

Specifinis duloksetino priešnuodis nežinomas. tačiau pasireiškus serotonino sindromui, specifinis gydymas (pvz., ciproheptadinu ir (arba) temperatūros reguliavimu) galimas. Reikia užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą. Rekomenduojama pastoviai tikrinti širdies veiklą ir gyvybines funkcijas kartu taikant atitinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Skrandžio plovimas gali būti naudingas, jeigu jis atliekamas netrukus po vaisto išgėrimo arba tuo atveju, jeigu pacientui pasireiškia simptomai. Gali padėti aktyvinta anglis, nes ji sumažina absorbciją. Duloksetino pasiskirstymo tūris yra didelis, todėl mažai tikėtina, kad būtų naudinga forsuota diurezė, hemoperfuzija ir pakeičiamoji perfuzija.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX21.

Veikimo mechanizmas

Duloksetinas yra jungtinis serotonino (5-HT) ir noradrenalino (NA) reabsorbcijos inhibitorius. Jis silpnai slopina dopamino reabsorbciją ir neturi stipraus afiniteto histaminerginiams, dopaminerginiams, cholinerginiams ir adrenerginiams receptoriams. Duloksetinas priklausomai nuo dozės padidina ekstraląstelinio serotonino ir noradrenalino kiekį įvairiose gyvūnų smegenų srityse.

Farmakodinaminis poveikis

Keliuose ikiklinikiniuose neuropatinio ir uždegiminio skausmo modeliuose duloksetinas normalizavo skausmo jutimo slenkstį, o nuolatinio skausmo modelyje susilpnino reakciją į skausmą. Manoma, kad duloksetinas slopina skausmą sustiprindamas nusileidžiančiųjų skausmo slopinimo grandžių veikimą centrinėje nervų sistemoje.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Didžiosios depresijos sutrikimas. XERISTAR buvo tirtas klinikinės programos metu, apimančios 3 158 pacientus (1 285 pacientų metų ekspozicija), atitinkantį didžiosios depresijos pagal DSM-IV kriterijus.

Rekomenduojamos duloksetino 60 mg vieną kartą per parą dozės veiksmingumas buvo patvirtintas trijų iš trijų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės ūmių klinikinių tyrimų metu su suaugusiais ambulatoriškai gydomais didžiąja depresija sergančiais pacientais. Bendrai duloksetino 60–120 mg per parą dozės veiksmingumas buvo patvirtintas penkių iš septynių atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės ūmių klinikinių tyrimų metu su suaugusiais ambulatoriškai gydomais didžiąja depresija sergančiais pacientais.

Galutiniai 17 dalių Hamiltono depresijos vertinimo skalės (HAM-D) rezultatai (įskaitant tiek emocinius, tiek somatinius depresijos simptomus) parodė, kad XERISTAR yra statistiškai pranašesnis už placebą. Terapinio atsako ir remisijų dažnis XERISTAR grupėje taip pat buvo statistiškai žymiai aukštesnis nei placebo. Tik nedidelė dalyvavusių pagrindiniame klinikiniame tyrime pacientų dalis sirgo sunkia depresija

(bazinis HAM-D > 25).

Atkryčio prevencijos klinikinių tyrimų metu pacientai, kuriems 12 savaičių ūmus gydymas XERISTAR 60 mg vieną kartą per parą buvo veiksmingas, toliau buvo gydomi 6 mėnesius atsitiktinių imčių būdu skiriant arba XERISTAR 60 mg vieną kartą per parą arba placebo. XERISTAR 60 mg vieną kartą per parą buvo statistiškai žymiai pranašesnis už placebą (p = 0,004) pirminių depresijos atkryčio vertinimų metu, vertinant laiką iki atkryčio. Atkryčio dažnis per 6 dvigubai aklo stebėjimo mėnesius buvo 17 % ir 29 % atitinkamai duloksetino ir placebo grupėje.

52 savaičių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo gydymo metu duloksetinu gydytiems pacientams, kuriems didžiosios depresijos sutrikimas pasikartojo, laikotarpis be simptomų buvo reikšmingai ilgesnis, negu atsitiktinių imčių būdu atrinktiems pacientams, kurie buvo gydyti placebu (p < 0,001). Visiems

pacientams gydymas duloksetinu anksčiau buvo veiksmingas − atviru būdu atliekamo gydymo

(28-34 savaičių) 60-120 mg duloksetino paros doze metu. 52 savaičių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo gydymo fazės metu depresijos simptomai atsinaujino 14,4 % pacientų, gydomų duloksetinu, ir 33,1 % pacientų, gydomų placebu (p < 0,001).

60 mg vieną kartą per parą XERISTAR veiksmingumas depresija sergantiems senyviems pacientams

(≥ 65 metų) buvo specifiškai ištirtas klinikinio tyrimo metu. Tyrimas parodė statistiškai reikšmingą skirtumą mažinant HAMD17 rezultatus tarp duloksetinu ir placebu gydytų pacientų. 60 mg vieną kartą per parą XERISTAR buvo toleruojamas senyvų pacientų panašiai kaip jaunesnių suaugusiųjų. Tačiau senyvų pacientų gydymo maksimaliomis (120 mg per parą) duloksetino dozėmis patirtis ribota, todėl gydant šios populiacijos grupės pacientus reikia paisyti atsargumo priemonių.

Generalizuoto nerimo sutrikimas

Penkių iš penkių atliktų tyrimų, įskaitant keturis atsitiktinių imčių dvigubai aklus placebu kontroliuojamus ūminės fazės tyrimus ir recidyvo profilaktikos tyrimą su suaugusiais pacientais, sergančiais generalizuoto nerimo sutrikimu, metu gydymas XERISTAR buvo statistikai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu.

Gydymas XERISTAR buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu, atsižvelgiant į bendrus Hamiltono depresijos vertinimo skalės (angl. HAM-A) balus ir Sheeham neįgalumo vertinimo skalės (angl. SDS) funkcijos sutrikimo balus. Atsako ir remisijos dažnis XERISTAR gydytiems pacientams irgi buvo didesnis, negu vartojusiems placebo. Atsižvelgiant į HAM-A balų pagerėjimą,

XERISTAR veiksmingumas buvo lygintinas su venlafaksino.

Pacientai, kurie recidyvo profilaktikos tyrimo, atlikto atviru būdų, metu reagavo į 6 mėn. ūminės fazės gydymą XERISTAR, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes tolesnius 6 mėn. vartoti XERISTAR arba placebo. Recidyvo profilaktikai, atsižvelgiant į laiką iki recidyvo, gydymas kartą per parą geriama XERISTAR 60-120 mg doze buvo statistikai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu (p < 0,001). 6 mėn. sekimo dvigubai aklu būdu laikotarpiu recidyvo dažnis XERISTAR vartojusiems

pacientams buvo 14 %, vartojusiems placebo − 42 %.

XERISTAR 30-120 mg dozių (lanksčių dozių), vartojamų vieną kartą per parą senyviems pacientams (> 65 metų), veiksmingumas gydant generalizuoto nerimo sutrikimą buvo įvertintas atlikus tyrimą, kuris parodė statistiškai reikšmingą HAM-A bendrojo balo pagerėjimą duloksetinu gydytiems pacientams,

palyginus su placebą vartojusiais pacientais. XERISTAR 30-120 mg dozių, vartojamų vieną kartą per parą gydant senyvus pacientus, kuriems yra diagnozuotas generalizuoto nerimo sutrikimas, veiksmingumas ir saugumas buvo panašus į jaunesnių saugusių pacientų tyrimų duomenis. Vis dėlto yra mažai duomenų apie senyvus pacientus, kurie vartojo didžiausią dozę (120 mg per parą), ir todėl šia doze gydyti senyvų žmonių populiacijos pacientus rekomenduojama atsargiai.

XERISTAR veiksmingumas gydant skausmą dėl diabetinės neuropatijos buvo patvirtintas dvejų atsitiktinių imčių, 12 savaičių trukmės, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės klinikinių tyrimų metu su suaugusiais (nuo 22 iki 88 metų) pacientais, kuriems skausmas dėl diabetinės neuropatijos truko mažiausiai 6 mėnesius. Pacientai, atitikę didžiosios depresijos diagnozės kriterijus, šiuose tyrimuose nedalyvavo. Pagrindinis poveikio vertinimo kriterijus buvo 24 valandų vidutinio skausmo savaitinis dydis, apskaičiuojamas iš dienoraščio, kuriame pacientai kasdien pažymėdavo skausmo stiprumą pagal 11 dalių

Likert skalę.

Abiejų klinikinių tyrimų metu 60 mg XERISTAR vieną kartą per parą ir 60 mg duloksetino du kartus per parą dozė ženkliai sumažino skausmą lyginant su placebu. Kai kuriems pacientams poveikis atsirado pirmąją gydymo savaitę. Vidutinio pagerėjimo skirtumas tarp dviejų aktyvaus gydymo grupių buvo nežymus. Skausmo sumažėjimas mažiausiai 30% buvo užfiksuotas maždaug 65 % duloksetinu gydytų pacientų, lyginant su 40 % vartojusių placebo. Skausmo sumažėjimas mažiausiai 50 % buvo užfiksuotas atitinkamai 50 % ir 26 %. Klinikinio atsako dydis (50 % ar didesnis skausmo sumažėjimas) buvo analizuojamas atsižvelgiant į tai, ar pacientas gydymo metu buvo mieguistas. Nepatyrusių mieguistumo grupėje klinikinis atsakas buvo 47 % duloksetinu gydytiems pacientams ir 27 % vartojusiems placebo.

Patyrusių mieguistumą grupėje klinikinis atsakas buvo 60 % duloksetinu gydytiems pacientams ir 30 % vartojusiems placebo. Pacientams, kuriems per 60 gydymo dienų skausmo sumažėjimas nepasiekė 30 %, mažai tikėtina, kad tolimesnis gydymas sumažins skausmą iki šio lygio.

Atviru būdu atliekamo ilgalaikio tyrimo metu pacientams, reagavusiems į ūminį 8 savaičių trukmės gydymą kartą per parą vartojama 60 mg XERISTAR doze, skausmo mažinimas, atsižvelgiant į trumpos skausmo vertinimo lentelės (angl., BPI) vidutinio 24 valandų skausmo stiprumo įverčio pokytį, buvo palaikomas ir tolesnio 6 mėn. trukmės gydymo metu.

Vaikų populiacija

Duloksetino tyrimų su jaunesniais kaip 7 metų pacientais neatlikta.

Buvo atlikti du atsitiktinių imčių dvigubai koduoti lygiagrečių grupių klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 800 vaikų populiacijos 7-17 metų pacientų, kuriems buvo diagnozuotas DDS (žr. 4.2 skyrių). Šie du tyrimai apėmė 10 savaičių trukmės placebu ir veikliuoju vaistiniu preparatu (fluoksetinu) kontroliuojamąją ūminės būklės gydymo fazę, po kurios buvo šešių mėnesių trukmės veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tęstinio gydymo fazė. Atsižvelgiant į bendrųjų balų pagal peržiūrėtą vaikų depresijos įvertinimo skalę (angl., the Children‘s Depression Rating Scale-revised [CDRS-R]) pokytį nuo pradinių reikšmių, nei duloksetino (30-120 mg), nei kontrolinėje, kurioje buvo vartotas veiklusis palyginamasis vaistinis preparatas (20-40 mg fluoksetino dozė), grupėje pokyčiai vertinamosios baigties metu statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo. Vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių, daugiausia dėl pykinimo, dažniau nutraukė pacientai, vartoję duloksetino, nei gydyti fluoksetinu.

10 savaičių trukmės ūminės būklės gydymo laikotarpiu buvo gauta pranešimų apie su savižudybe siejamo elgesio atvejus (duloksetino grupėje – 0 iš 333 [0 %], fluoksetino grupėje – 2 iš 225 [0,9 %] ir placebo grupėje 1 iš 220 [0,5 %]). Per visą 36 savaičių trukmės tyrimo laikotarpį 6 iš 333 pacientų, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas duloksetinu, ir 3 iš 225 pacientų, kuriems iš pradžių

atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas fluoksetinu, pasireiškė su savižudybe siejamas elgesys (dažnį koregavus pagal ekspoziciją, buvo nustatyta 0,039 atvejo paciento metams duloksetino grupėje ir

0,026 atvejo paciento metams fluoksetino grupėje). Be to, vienam pacientui, kuriam vietoje placebo buvo paskirtas duloksetinas, pasireiškė su savižudybe siejamas elgesys vartojant duloksetiną.

Atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 272 nuo 7 iki 17 metų pacientai, kuriems pasireiškė generalizuoto nerimo sutrikimas. Šiame tyrime buvo 10 savaičių placebu kontroliuojama ūminės būklės gydymo fazė, po kurios buvo 18 savaičių trukmės tęstinio gydymo fazė. Šiame tyrime buvo naudojamas lanksčių dozių planas, kad dozę nuo 30 mg vieną kartą per parą būtų galima lėtai padidinti iki didesnių dozių (didžiausia dozė 120 mg vieną kartą per parą). Gydant duloksetinu, buvo pasiektas statistiškai reikšmingai didesnis GNS simptomų palengvėjimas, atsižvelgiant į GNS sunkumo balą pagal vaikų populiacijos pacientų nerimo vertinimo skalę (angl., the paediatric anxiety rating scale [PARS]) po 10 gydymo savaičių (vidutinis 2,7 balų skirtumas [95 % PI 1,3-4,0], lyginant duloksetino ir placebo vartojusiųjų grupes). Šio poveikio išlikimas nebuvo įvertintas. Statistiškai reikšmingų tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo skirtumų duloksetino ir placebo vartojusiųjų grupėse per 10 savaičių ūminės būklės gydymo fazę nebuvo. Dviem pacientams, kurie vietoje placebo pradėjo vartoti duloksetino po ūminės būklės gydymo fazės, pasireiškė savižudiškas elgesys, vartojant duloksetino tęstinio gydymo fazės metu. Bendrojo naudos ir rizikos santykio įvertinimo šioje amžiaus grupėje išvada nepateikta (taip pat žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti didžiosios depresijos sutrikimo, diabetinės neuropatijos sukelto skausmo ar generalizuoto nerimo sutrikimo gydymo XERISTAR tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Duloksetinas vartojamas kaip atskiras enantiomeras. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas oksiduojančių fermentų (CYP1A2 ir polimorfinio CYP2D6), vėliau konjuguojamas. Duloksetino farmakokinetikai būdingas labai didelis kintamumas tarp tiriamųjų (bendrai 50-60 %), iš dalies dėl lyties, amžiaus, rūkymo ir CYP2D6 aktyvumo būklės.

Absorbcija. Išgertas duloksetinas yra gerai rezorbuojamas, preparato išgėrus Cmax susidaro po 6 valandų.

Absoliutus geriamojo duloksetino biologinis pasisavinimas svyruoja nuo 32 % iki 80 % (vidurkis 50 %).

Dėl maisto vartojimo pailgėja (nuo 6 iki 10 valandų) laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija ir nedaug sumažėja rezorbcijos apimtis (maždaug 11 %). Šie pokyčiai neturi jokios klinikinės reikšmės.

Pasiskirstymas. Maždaug 96 % duloksetino susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Duloksetinas jungiasi tiek su albuminu, tiek su rūgščiuoju α-1 glikoproteinu. Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas neįtakoja jungimosi su baltymais.

Biotransformacija. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas, o metabolitai pašalinami daugiausia su šlapimu. Abu citochromai P450-2D6 ir 1A2 katalizuoja dviejų pagrindinių metabolitų – 4- hidroksiduloksetino gliukuronido konjugato ir 5-hidroksi,6-metoksiduloksetino sulfato konjugato – susidarymą. Remiantis in vitro tyrimais, cirkuliuojantys duloksetino metabolitai yra farmakologiškai neveiklūs. Duloksetino farmakokinetika pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs, nebuvo specialiai tirta. Ribotas duomenų kiekis leidžia manyti, kad šių pacientų kraujo plazmoje susidaro didesnė duloksetino koncentracija.

Eliminacija. Išgerto duloksetino pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 8 iki 17 valandų (vidurkis

12 valandų). Suleidus į veną, duloksetino plazmos klirensas svyruoja nuo 22 l/val. iki 46 l/val. (vidurkis 36 l/val.). Išgėrus vaisto, duloksetino plazmos klirensas yra 33-261 l/val. (vidurkis 101 l/val.).

Specialių grupių pacientai

Lytis. Nustatyta, kad vyrų ir moterų organizme farmakokinetika skiriasi: moterų kraujo plazmoje klirensas yra maždaug 50 % mažesnis). Remiantis daliniu klirenso sutapimu, dėl nuo lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų nėra pagrindo rekomenduoti moterims mažinti dozę.

Amžius. Buvo nustatyta skirtumų tarp jaunesnių ir vyresnio amžiaus (≥ 65 metų) moterų duloksetino farmakokinetikos (vyresniųjų moterų AUC yra maždaug 25 % didesnis, o pusinės eliminacijos laikas – maždaug 25 % ilgesnis), tačiau šie pokyčiai nėra tokie dideli, kad reikėtų koreguoti dozę. Bendrai, gydant senyvus pacientus, rekomenduojama paisyti atsargumo priemonių (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurie serga paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir yra dializuojami, duloksetino Cmax ir AUC buvo 2 kartus didesni lyginant su sveikų asmenų atitinkamais duomenimis. Duloksetino farmakokinetikos duomenų pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų sutrikimas, yra nepakankamai.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Dėl vidutinio sunkumo kepenų ligos (B klasė pagal Child-Pugh) pakito duloksetino farmakokinetika. Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, tariamasis duloksetino plazmos klirensas buvo 79 % mažesnis, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas – 2,3 karto ilgesnis, o AUC – 3,7 karto didesnis negu sveikų asmenų. Duloksetino ir jo metabolitų farmakokinetika lengvu arba vidutiniu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nebuvo tirta.

Žindančios motinos. Duloksetino farmakokinetika tirta 6 žindyvių, kurioms po gydymo buvo praėję ne mažiau kaip 12 savaičių, organizme. Nustatyta, kad į moters pieną duloksetino patenka. Moters piene jo koncentracija tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, būna ketvirtadalis tos koncentracijos, kokia yra jos kraujo plazmoje. Moters, vartojančios 40 mg dozę 2 kartus per parą, piene duloksetino kiekis būna maždaug 7 mikrogramai/parą. Žindymas duloksetino farmakokinetikai įtakos nedaro.

Vaikų populiacija. Duloksetino farmakokinetikos savybės vaikų populiacijos pacientų nuo 7 iki 17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, organizmuose po 20-120 mg dozės vieną kartą per parą pavartojimo per burną buvo nustatytos naudojant populiacijos modeliavimo analizę, pagrįstą 3 tyrimų duomenimis. Pagal modelį numatytos duloksetino pusiausvyros apykaitos koncentracijos vaikų populiacijos pacientų plazmoje daugiausia buvo suaugusiems pacientams išmatuotų koncentracijų ribose.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus įprastinius tyrimus genotoksinio poveikio nenustatyta, preparatas nebuvo kancerogeniškas žiurkėms. Žiurkių kancerogeniškumo tyrimo metu buvo aptikta daugiabranduolių kepenų ląstelių, kitų histopatologinių pokyčių nenustatyta. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas ir klinikinė reikšmė nėra žinoma. Pelėms patelėms, kurioms 2 metus buvo duodamos didelės duloksetino dozės (144 mg/kg per parą), padidėjo kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų atvejų skaičius, tačiau manoma, kad tai yra antrinė pasekmė dėl kepenų mikrosominių fermentų sužadinimo. Ar šių pelių tyrimų duomenys reikšmingi žmonėms, nežinoma. Žiurkių patelės, kurioms prieš poravimąsi, poravimosi ir ankstyvo nėštumo metu buvo skiriama duloksetino (45 mg/kg/per parą), mažiau suvartodavo maisto, jų svoris buvo mažesnis, pasireiškė rujos ciklo sutrikimai, sumažėjo gimstančių gyvų jauniklių skaičius ir palikuonių išgyvenamumo rodikliai, sulėtėjo palikuonių augimas, esant sisteminės ekspozicijos (AUC) dydžiui, atitinkančiam maksimalią klinikinę ekspoziciją. Embriotoksiškumo tyrimo su triušiais metu, esant mažesnei nei maksimali klinikinė sisteminei ekspozicijai (AUC), buvo nustatytas didesnis širdies ir kraujagyslių bei skeleto apsigimimų dažnis. Kito tyrimo metu, tiriant didesnių kitos duloksetino druskos dozių skyrimą, nebuvo nustatyta jokių apsigimimų. Prenatalinio ir postnatalinio toksiškumo klinikinio tyrimo su žiurkėmis metu duloksetinas palikuoniams sukėlė nepageidaujamų elgesio reiškinių, esant mažesnėms nei maksimali klinikinė sisteminėms ekspozicijoms (AUC).

Tyrimai su žiurkių jaunikliais parodė trumpalaikį poveikį nervų sistemai ir elgsenai, o taip pat reikšmingą kūno masės sumažėjimą ir mažesnį maisto suvartojimą, kepenų fermentų sužadinimą bei kepenų ląstelių vakuolizaciją vartojant 45 mg/kg kūno svorio per parą dozes. Bendrasis duloksetino toksinio poveikio žiurkių jaunikliams pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusioms žiurkėms. Buvo nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos susidaro vartojant 20 mg/kg kūno svorio dozę per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Kapsulės turinys

Hipromeliozė

Hipromeliozės acetato sukcinatas Sacharozė

Cukriniai rutuliukai Talkas

Titano dioksidas (E171) Trietilo citratas

Kapsulės korpusas

30 mg Želatina

Natrio laurilsulfatas Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132) Valgomieji žalieji dažai

Valgomųjų žaliųjų dažų sudėtyje yra:

Sintetinis juodasis geležies oksidas (E172) Sintetinis geltonasis geležies oksidas (E172) Propilenglikolis

Šelakas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polivinilchlorido (PVC), polietileno (PE) ir polichlortrifluoretileno (PCTFE) lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija.

XERISTAR 30 mg pakuotėje yra 7 arba 28 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nyderlandai.

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/297/001

EU/1/04/297/006

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. gruodžio mėn. 17 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. birželio mėn. 24 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

XERISTAR 60 mg kietos skrandyje neirios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 60 mg duloksetino (duloksetino hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje kapsulėje gali būti iki 111 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta skrandyje neiri kapsulė.

Kapsulių korpusas yra žalias, nepermatomas, su įspaustu užrašu „60 mg“, kapsulės dangtelis − mėlynas, nepermatomas su įspaustu skaitmeniu „9542“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Didžiosios depresijos sutrikimo gydymas.

Skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymas.

Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymas.

XERISTAR taikomas suaugusiesiems.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Didžiosios depresijos sutrikimas

Pradinė ir rekomenduojama palaikomoji dozė yra 60 mg per parą, neatsižvelgiant į valgį. Klinikinių tyrimų metu, buvo įvertintas didesnių nei 60 mg per parą iki maksimalios 120 mg per parą dozių saugumas, skiriant jas tolygiai padalinant į dalis. Tačiau nėra jokių klinikinių įrodymų, kad pacientams, kuriems pradinė rekomenduojama dozė buvo neveiksminga, gali būti naudinga didinti dozę.

Terapinis poveikis paprastai pastebimas po 2-4 gydymo savaičių.

Norint išvengti atkryčio, rekomenduojama tęsti gydymą keletą mėnesių po to kai pasiekiamas stabilus antidepresinis atsakas. Pacientams, kuriems duloksetinas buvo veiksmingas ir kuriems buvo kartotinių didžiosios depresijos epizodų, galėtų būti svarstomas tolesnis ilgalaikis gydymas 60-120 mg paros doze.

Generalizuoto nerimo sutrikimas

Rekomenduojama pradinė dozė generalizuoto nerimo sutrikimui gydyti yra 30 mg kartą per parą. Ji geriama valgio metu arba nevalgius. Jeigu atsakas nepakankamas, dozę galima didinti iki 60 mg. Ši dozė yra įprastinė palaikomoji dozė daugeliui pacientų.

Pacientams, kurių sutrikimas susijęs su didžiosios depresijos sutrikimu, pradinė ir palaikomoji dozė yra 60 mg kartą per parą (prašom žiūrėti ir aukščiau pateiktas dozavimo rekomendacijas).

Įrodyta, kad veiksmingos paros dozės yra iki 120 mg ir jų saugumas buvo nustatytas klinikiniais tyrimais. Pacientams, kurių reakcija į 60 mg dozę yra nepakankama, paros dozę galima didinti iki 90 mg arba

120 mg. Dozę reikia didinti, atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Atsaką įtvirtinus, gydymą rekomenduojama tęsti kelis mėnesius, kad būtų išvengta recidyvo.

Skausmas dėl periferinės diabetinės neuropatijos

Pradinė ir rekomenduojama palaikomoji dozė yra 60 mg per parą, neatsižvelgiant į valgį. Klinikinių tyrimų metu, buvo įvertintas didesnių nei 60 mg per parą iki maksimalios 120 mg per parą dozių saugumas, skiriant jas tolygiai padalinant į dalis. Įvairių žmonių duloksetino koncentracija plazmoje būna labai skirtinga (žr. 5.2 skyrių). Todėl kai kuriems pacientams, kuriems 60 mg dozė nebuvo pakankamai veiksminga, gali būti naudinga didinti dozę.

Po 2 gydymo mėnesių reikia įvertinti organizmo atsaką į gydymą. Pacientams, kurių pradinis atsakas nepakankamas, papildomas atsakas po šio laikotarpio vargu ar galimas.

Gydymo nauda turi būti reguliariai iš naujo įvertinama (mažiausiai kas 3 mėnesius) (žr. 5.1 skyrių).

Specialių populiacijų pacientai

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams nėra rekomenduojama koreguoti dozės vien dėl amžiaus. Tačiau, kaip ir bet kuriais kitais vaistiniais preparatais, gydant senyvus pacientus, reikia paisyti atsargumo priemonių, ypač gydant XERISTAR 120 mg paros doze didžiosios depresijos sutrikimą arba generalizuoto nerimo sutrikimą, nes apie tokį gydymą duomenų yra mažai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

XERISTAR negalima vartoti pacientams, sergantiems kepenų ligomis, sukeliančiomis kepenų pažeidimą (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml/min.) dozės keisti nebūtina. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.) XERISTAR gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Duloksetino negalima vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams didžiosios depresijos sutrikimui gydyti, kadangi yra abejonių dėl saugumo ir veiksmingumo (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymo duloksetinu saugumas ir veiksmingumas 7-17 metų vaikų populiacijos pacientams neištirti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Duloksetino saugumas ir veiksmingumas gydant diabetinės periferinės neuropatijos sukeltą skausmą neištirti. Duomenų nėra.

Gydymo nutraukimas

Reikia vengti staigiai nutraukti medikamento vartojimą. Kad sumažėtų nutraukimo reakcijų pasireiškimo rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius), dozę reikia palaipsniui sumažinti ne greičiau kaip per 1-2 savaites. Jeigu sumažinus dozę ar nutraukus medikamento vartojimą atsiranda netoleruojamų simptomų, svarstytinas gydymo anksčiau vartota doze atnaujinimas. Vėliau gydytojas dozę vėl gali mažinti, tačiau tą reikia daryti palaipsniškiau.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

XERISTAR negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais, negrįžtamo veikimo monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų liga, sukelianti kepenų pažeidimą (žr. 5.2 skyrių).

XERISTAR negalima vartoti kartu su CYP1A2 inhibitoriais, tokiais kaip fluvoksaminas, ciprofloksacinas arba enoksacinas, kadangi vartojant juos kartu padidėja duloksetino koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių)

Pacientų, sergančių nesukontroliuota hipertenzija, pradėti gydyti XERISTAR negalima, kadangi gali kilti hipertenzinės krizės rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Manija ir traukuliai

XERISTAR reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems praeityje buvo diagnozuota manija arba bipolinis sutrikimas ir (arba) pasireiškė traukuliai.

Midriazė

Buvo nustatyta, kad midriazė gali būti susijusi su duloksetino vartojimu, todėl reikia būti atsargiems skiriant duloksetino pacientams, kuriems yra padidėjęs akispūdis arba yra ūminės uždaro kampo glaukomos atsiradimo pavojus.

Kraujo spaudimas ir širdies susitraukimų dažnis

Kai kuriems pacientams duloksetino vartojimas buvo susijęs su kraujo spaudimo padidėjimu ir klinikai reikšminga hipertenzija. Toks pokytis galimas dėl noradrenerginio medikamento poveikio. Gydant duloksetinu, buvo hipertenzinės krizės atvejų, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hipertenzija. Vadinasi, pacientams, sergantiems hipertenzija ir (arba) kita širdies liga, rekomenduojama stebėti kraujo spaudimą, ypač pirmą gydymo mėnesį. Pacientus, kurių būklė dėl širdies susitraukimų dažnio ar kraujo spaudimo padidėjimo gali tapti pavojinga, duloksetinu reikia gydyti atsargiai. Atsarga būtina ir duloksetino vartojant kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais trikdyti jo metabolizmą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems gydymo duloksetinu metu pasireiškia ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas, svarstytinas dozės mažinimas arba palaipsnis gydymo šiuo preparatu nutraukimas (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kurių hipertenzija nesukontroliuota, pradėti gydyti duloksetinu negalima (žr.

4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems taikoma hemodializė (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), padidėja duloksetino koncentracija plazmoje. Žr. 4.3 skyrių apie sunkų inkstų funkcijos sutrikimą. Informacija apie pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas pateikta 4.2 skyriuje.

Serotonino sindromas

Vartojant duloksetiną, kaip ir kitokius serotoninerginius vaistinius preparatus, gali pasireikšti pavojų gyvybei galinti lemti būklė serotonino sindromas, ypač vartojant kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais (įskaitant SSRI, SNRI, triciklius antidepresantus arba triptanus), vaistiniais preparatais, kurie trikdo serotonino metabolizmą, pavyzdžiui: MAOI, arba kartu su antipsichoziniais vaistiniais preparatais ar kitokiais dopamino antagonistais, kurie gali veikti serotoninerginių neurotransmiterių sistemą (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Serotonino sindromas gali pasireikšti psichinės būklės pokyčiais (pvz.: susijaudinimu, haliucinacijomis, koma), autonominės nervų sistemos nestabilumu (pvz.: tachikardija, kintamu kraujospūdžiu, hipertermija), nervų ir raumenų sutrikimais (pvz.: hiperrefleksija, koordinacijos nebuvimu) ir (arba) virškinimo sutrikimų simptomais (pvz.: pykinimu, vėmimu, viduriavimu).

Jeigu atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, yra būtina duloksetino vartoti kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais, kurie gali veikti serotoninerginių ir (arba) dopaminerginių neurotransmiterių sistemą, paciento būklę rekomenduojama atidžiai stebėti, ypač gydymo pradžioje ir didinant vaistinio preparato dozę.

acientą rekomenduojama atidžiai stebėti, ypač gydymo pradžioje ir didinant vaistinio preparato dozę.

Paprastosios jonažolės

XERISTAR vartojant kartu su augaliniais preparatais, kuriuose yra paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos.

Savižudybė

Didžiosios depresijos sutrikimas ir generalizuoto nerimo sutrikimas. Depresija susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika yra tol, kol pasireiškia žymus pagerėjimas. Pagerėjimo gali nebūti keletą pirmų gydymo savaičių ar ilgiau, taigi pacientus reikia atidžiai stebėti, kol šis pagerėjimas pasireikš. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Su savižudybe susijusių reiškinių rizika gali padidėti ir kitų psichikos sutrikimų, kuriems gydyti skiriama XERISTAR, metu. Be to, šie sutrikimai gali būti susiję su didžiosios depresijos sutrikimu. Vadinasi, gydant kitokį psichikos sutrikimą, reikia laikytis tokių pačių atsargumo priemonių, kaip gydant didžiosios depresijos sutrikimą.

Žinoma, kad pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba kurie prieš pradedant gydymą daug galvoja apie savižudybę, su savižudybe susijusių minčių ar savižudiško elgesio rizika yra didesnė, taigi juos gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Klinikinių placebu kontroliuojamųjų psichikos sutrikimų gydymo antidepresantais tyrimų metaanalizė rodo, kad jaunesniems nei 25 metų ligoniams, vartojantiems antidepresantų, palyginti su placebu, savižudiško elgesio rizika yra didesnė.

Gydantis duloksetinu arba netrukus po gydymo nutraukimo nustatyta savižudiškų minčių ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo metu reikia atidžiai prižiūrėti pacientus ir ypač tuos, kuriems yra didelė rizika, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ar po dozės pakeitimo. Pacientus (taip pat asmenis, prižiūrinčius pacientus) reikia įspėti, kad būtina stebėti, ar būklė neblogėja, ar neatsiranda savižudiškų minčių arba elgesio, ar

nepasireiškia neįprastas elgesys, o šiems simptomams pasireiškus, nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos.

Skausmas dėl periferinės diabetinės neuropatijos

Kaip ir vartojant kitus panašaus farmakologinio poveikio vaistus (antidepresantus), buvo pavienių pranešimų apie atsiradusias savižudiškas mintis ir elgesį duloksetino vartojimo metu arba netrukus po gydymo nutraukimo. Apie su depresija susijusį savižudišką elgesį žr. anksčiau. Gydytojai turi paraginti pacientus visada pranešti apie bet kokias kankinančias mintis ar jausmus.

Vartojimas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų XERISTAR vartoti draudžiama. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad vartojusiems antidepresantų vaikams ir paaugliams dažniau atsirasdavo elgesys siejamas su savižudišku elgesiu (bandymai nusižudyti, savižudiškos mintys) bei priešiškumas (daugiausiai agresija, opozicinis neklusnumas, pyktis), nei vartojusiems placebo. Jei remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama taikyti gydymą šiuo vaistu, pacientą reikia atidžiai nuolat stebėti dėl polinkio į savižudybę apraiškų (žr. 5.1 skyrių). Be to, nepakanka ilgalaikių saugumo duomenų apie preparato poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui, pažinimo ir elgsenos vystymuisi (žr. 4.8 skyrių).

Kraujavimas

Yra buvę atvejų, kai vartojantiems selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) arba serotonino – noradrenalino reabsorbcijos inhibitorių (SNRI), įskaitant duloksetiną, pasireiškė kraujavimas– ekchimozės, purpura bei virškinimo trakto kraujavimas. Rekomenduojama atsargiai skirti preparato pacientams, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) medikamentų, veikiančių trombocitų funkciją (pvz., NVNU arba acetilsalicilo rūgšties), ir tiems pacientams, kuriems yra nustatytas polinkis kraujuoti.

Hiponatremija

Buvo pranešta apie hiponatremiją vartojant XERISTAR, įskaitant mažesnės kaip 110 mmol/l natrio koncentracijos serume atvejus. Hiponatremija gali atsirasti dėl antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromo (ADHSSS). Dauguma praneštų hiponatremijos atvejų pasireiškė senyviems pacientams, ypač kai jiems neseniai buvo pasireiškęs skysčių pusiausvyros organizme sutrikimas arba buvo būklių, skatinančių skysčių pusiausvyros pokyčius. Reikia laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi hiponatremijos rizika, pavyzdžiui, senyvus, sergančius kepenų ciroze, patyrusius dehidrataciją arba gydomus diuretikais.

Gydymo nutraukimas

Gydymą nutraukus, ypač staiga, dažnai atsiranda nutraukimo simptomų (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu staigiai nutraukus XERISTAR vartojimą nepageidaujamų reiškinių atsirado 45 % pacientų, staigiai nutraukus placebo vartojimą − 23 %. SSRI arba SNRI sukeliamų nutraukimo simptomų rizika gali priklausyti nuo kelių veiksnių, įskaitant gydymo trukmę, vartotą dozę ir jos mažinimo greitį. Dažniausiai pasireiškusios reakcijos išvardytos 4.8 skyriuje. Pasireiškę simptomai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs. Dažniausiai tokių simptomų atsiranda pirmas kelias dienas po gydymo nutraukimo, tačiau labai retais atvejais jų atsirasdavo ir pacientams, kurie netyčia praleisdavo dozę. Paprastai tokie simptomai būna trumpalaikiai ir dažniausiai per 2 savaites išnyksta, tačiau kai kuriems pacientams jie gali išsilaikyti ilgai (2-3 mėn. arba ilgiau). Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti ne greičiau kaip per 2 savaites palaipsniui mažinant dozę ir atsižvelgiant į paciento būklę (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie senyvų žmonių didžiosios depresijos sutrikimų ir generalizuoto nerimo sutrikimo gydymą

120 mg XERISTAR doze yra mažai. Todėl gydant senyvus pacientus didžiausia doze, reikia paisyti atsargumo priemonių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Akatizija, psichomotorinis neramumas

Duloksetino vartojimas siejamas su akatizijos, pasireiškiančios subjektyviai suvokiamu nemaloniu arba varginančiu neramumu ir poreikiu judėti, kuris dažnai būna susijęs su negalėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Dažniausiai ji tikėtina pirmas gydymo savaites. Jeigu šių simptomų atsiranda, dozės didinimas gali būti kenksmingas paciento sveikatai.

Vaistiniai preparatai, kuriuose yra duloksetino

Skirtingais prekiniais pavadinimais duloksetinas skiriamas kelioms indikacijoms (skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymui, didžiosios depresijos sutrikimo gydymui, generalizuoto nerimo sutrikimo gydymui ir šlapimo nelaikymo dėl įtampos gydymui). Negalima vartoti daugiau kaip vieno šių preparatų vienu metu.

Hepatitas bei kepenų fermentų kiekio padidėjimas

Buvo pranešimų apie duloksetino vartojimo metu atsiradusį kepenų pažeidimą, įskaitant ryškų kepenų fermentų kiekio padidėjimą (> 10 kartų daugiau normos), hepatitą, geltą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma šių reiškinių atsirado pirmaisiais gydymo mėnesiais. Dominavo hepatoceliuliarinis kepenų pažeidimas. Reikia laikytis atsargumo priemonių skiriant duloksetiną kartu su kitais siejamais su kepenų pažeidimu vaistiniais preparatais.

Sacharozė

XERISTAR kietose skrandyje neiriose kapsulėse yra sacharozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas

paveldimas sutrikimas − fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ar sacharazės ir izomaltazės trūkumas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI). Kadangi yra serotonino sindromo pasireiškimo rizika, duloksetino negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais nepraeinančio poveikio monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI) ir mažiausiai 14 dienų po jų vartojimo nutraukimo. Remiantis duloksetino pusinės eliminacijos laiku, turi praeiti mažiausiai 5 dienos nuo gydymo XERISTAR nutraukimo iki gydymo

MAOI pradžios (žr. 4.3 skyrių).

XERISTAR vartoti kartu su selektyviaisiais grįžtamojo veikimo MAOI pavyzdžiui, moklobemidu, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antibiotikas linezolidas yra neselektyvusis grįžtamojo veikimo MAOI ir jo XERISTAR gydomiems pacientams vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

CYP1A2 inhibitoriai. Duloksetino metabolizmą veikia CYP1A2, todėl tikėtina, kad vartojant duloksetiną kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, padidės duloksetino koncentracijos. Stiprus CYP1A2 inhibitorius fluvoksaminas (100 mg vieną kartą per parą) sumažino menamą duloksetino klirensą iš plazmos maždaug 77 % ir 6 kartus padidino AUC0-t. Todėl XERISTAR negalima vartoti kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, pavyzdžiui, fluvoksaminu (žr. 4.3 skyrių).

CNS veikiantys vaistiniai preparatai. Duloksetino vartojimo kartu su kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais rizika nebuvo sistemiškai įvertinta, išskyrus atvejus, aprašytus šiame skyriuje. Todėl XERISTAR vartoti kartu su kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais ar medžiagomis, įskaitant alkoholį ir sedaciją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz.: benzodiazepinus, morfinomimetikus, antipsichozinius vaistinius preparatus, fenobarbitalį, sedaciją sukeliančius antihistamininius preparatus), rekomenduojama atsargiai.

Serotoninerginiai ai vaistiniai preparatai. Buvo pranešta apie retus serotonino sindromo atvejus pacientams, kurie vartojo SSRI ar SNRI kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais. Patartina atsargiai vartoti XERISTAR kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais (pvz.: SSRI, SNRI, tricikliais antidepresantais [tokiais kaip klomipraminas ar amitriptilinas], MAOI [tokiais kaip

moklobemidas ar linezolidas], jonažolės [Hypericum perforatum] preparatais arba triptanais, tramadoliu, petidinu ir triptofanu) (žr. 4.4 skyrių).

Duloksetino įtaka kitiems vaistiniams preparatams

CYP1A2 metabolizuojami vaistai. Teofilino – CYP1A2 substrato – farmakokinetikos kartu skiriamas duloksetinas (60 mg du kartus per parą) smarkiai nepaveikė.

CYP2D6 metabolizuojami preparatai. Duloksetinas yra vidutinio stiprumo CYP 2D6 inhibitorius. Kartu su 2 kartus per parą vartojama 60 mg duloksetino doze išgėrus vieną CYP 2D6 substrato dezimipramino dozę, pastarojo preparato AUC padidėjo 3 kartus. Duloksetinas (40 mg du kartus per parą), skiriamas kartu su tolterodinu (2 mg du kartus per parą), padidina 71 % pastarojo pusiausvyrinės koncentracijos AUC, tačiau neveikia jo aktyvaus 5-hidroksilinto metabolito farmakokinetikos, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama. Patartina atsargiai skirti duloksetino kartu su medikamentais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP2D6 (risperidonu ar tricikliais antidepresantais, pvz., nortriptilinu, amitriptilinu ar imipraminu), ypač tais, kurių siauras terapinis indeksas (pvz., flekainidu, propafenonu ar metoprololiu).

Geriamieji kontraceptikai ir kiti steroidiniai preparatai. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad duloksetinas neskatina katalizinio CYP3A aktyvumo. Specifinių vaistų sąveikos tyrimų in vivo nebuvo atlikta.

Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai vaistiniai preparatai. Duloksetinu kartu su geriamaisiais antikoaguliantais arba antitrombocitiniais preparatais reikia gydyti atsargiai, kadangi gali padidėti kraujavimo rizika, paaiškinama farmakodinamine sąveika. Be to, pacientus gydant duloksetinu ir kartu varfarinu, buvo TNS padidėjimo atvejų. Tačiau duloksetino skiriant kartu su varfarinu sveikiems savanoriams klinikinio farmakologinio poveikio tyrimo metu, kai kraujyje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, kliniškai svarbių TNS pokyčių nuo normos, ar R- ar S- varfarino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Kitų vaistinių preparatų įtaka duloksetinui

Antacidiniai vaistai ir H2 blokatoriai: XERISTAR skyrimas kartu su antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliuminio ir magnio, bei su famotidinu neturėjo žymaus poveikio išgerto 40 mg duloksetino rezorbcijos greičiui ir apimčiai.

CYP1A2 induktoriai. Populiacijos farmakokinetikos tyrimų analizė parodė, kad rūkalių duloksetino koncentracija kraujo plazmoje yra beveik 50 % mažesnė nei nerūkančių asmenų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Duloksetinas neveikė vyrų vaisingumo, o poveikis moterims pastebėtas tik vartojant dozes, kurios sukelia toksinį poveikį.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie duloksetino vartojimą nėštumo metų nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai esant mažesnei sisteminei duloksetino ekspozicijai (AUC) nei maksimali klinikinė (žr. 5.3 skyrių).

Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Epidemiologiniai duomenys parodė, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač vėlyvuoju periodu, naujagimiams gali didinti persistuojančios plautinės hipertenzijos (angl. persistent pulmonary hypertension in the newborn – PPHN) riziką. Nors PPHN pasireiškimo ryšio su gydymu SNRI tyrimų neatlikta, duloksetino vartojimo metu galimos rizikos atmesti negalima dėl jo veikimo mechanizmo

(serotonino reabsorbcijos slopinimo).

Prieš gimdymą moteriai vartojus duloksetino, kaip ir kitokių serotoninerginių vaistinių preparatų, jos naujagimiui gali pasireikšti nutraukimo simptomų. Nutraukimo simptomai, susiję su duloksetino vartojimo nutraukimu, gali būti hipotonija, tremoras, nervingumas, maitinimosi pasunkėjimas, kvėpavimo distresas ir traukuliai. Daugumas tokių atvejų pasitaikė arba gimimo metu, arba per pirmąsias kelias dienas po gimimo.

Nėštumo metu XERISTAR vartoti draudžiama, nebent jei galima nauda pateisina galimą riziką vaisiui. Moterims reikia patarti, kad jos pasakytų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti gydymo duloksetinu metu.

Žindymo laikotarpis

Remiantis 6 moterų, kurios pieno išsiskyrimo laikotarpiu kūdikio krūtimi nemaitino, tyrimų duomenimis, su motinos pienu duloksetino išsiskiria labai mažai. Apskaičiuota, į kūdikio organizmą per parą patenkanti dozė mg/kg kūno svorio, yra 0,14 % motinos pavartotos dozės (žr. 5.2 skyrių). Kadangi duloksetino saugumas kūdikiams nežinomas, žindymo laikotarpiu XERISTAR vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. XERISTRAR vartojimas gali būti susijęs su sedacija ir galvos svaigimu. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus sedacijai arba galvos svaigimui, reikia vengti galimai pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo savybių santrauka

XERISTAR vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, galvos skausmas, burnos džiūvimas, somnolencija ir galvos svaigimas. Tačiau dauguma šių dažnų nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Paprastai jos pasireikšdavo gydymo pradžioje ir dauguma turėjo polinkį į išnykimą net tęsiant gydymą

b. Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

1-ojoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaninių pranešimų metu bei kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1Traukulių ir spengimo ausyse atvejų buvo ir nutraukus gydymą.

2Buvo ortostatinės hipotenzijos ir sinkopės atvejų, ypač gydymo pradžioje.

3Žr. 4.4 skyrių.

4Buvo agresijos ir pykčio atvejų, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu arba gydymą nutraukus.

5Gydymo duloksetinu metu arba greitai po gydymo nutraukimo buvo minčių apie savižudybę ir

savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

6Dažnis nustatytas pagal stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką nepageidaujamų reakcijų duomenis. Šių nepageidaujamų reakcijų nebuvo pastebėta placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu.

7Statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo.

8Senyviems (≥ 65 metų) pacientams griuvimo dažnis buvo didesnis.

9Nustatytas dažnis, remiantis visų klinikinių tyrimų duomenimis.

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Duloksetino vartojimo nutraukimas, ypač staigus, dažnai lemia nutraukimo simptomų atsiradimą. Dažniausiai pasireiškiančios reakcijos yra galvos svaigimas, jutimų sutrikimas (įskaitant paresteziją, į elektros šoko poveikį panašų pojūtį, ypač galvoje), miego sutrikimas (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), nuovargis, somnolencija, ažitacija ar nerimas, pykinimas ir (ar) vėmimas, tremoras, galvos skausmas, mialgija, dirglumas, viduriavimas, per stiprus prakaitavimas ir galvos sukimasis.

Su SSRI ar SNRI vartojimu susiję minėti reiškiniai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo ir laikini, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs ir (arba) ilgalaikiai. Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti palaipsniui mažinant dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Trijų klinikinių tyrimų ūminės 12 savaičių fazės metu duloksetinu gydomiems pacientams, besiskundžiantiems diabetinės neuropatijos skausmu, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai, padidėjo gliukozės kiekis kraujyje nevalgius. HbA1c kiekis nekito nei duloksetinu gydomų, nei placebo vartojusių tiriamųjų organizme. Šio tyrimo tęstinės gydymo fazės, trukusios ne ilgiau kaip 52 savaites, metu HbA1c kiekis padidėjo ir duloksetinu, ir įprastiniu būdu gydomiems tiriamiesiems, tačiau duloksetino

vartojusiems pacientams vidutinis padidėjimas buvo 0,3 % didesnis. Be to, duloksetinu gydomų tiriamųjų kraujyje šiek tiek padidėjo gliukozės kiekis nevalgius ir bendro cholesterolio kiekis.

Duloksetinu gydomų pacientų QT intervalas, apskaičiuotas atsižvelgiant į širdies ritmą, nesiskyrė nuo placebą vartojusių pacientų šio intervalo. Nebuvo jokių klinikai reikšmingų QT, PR, QRS bei QTcB intervalų skirtumų tarp duloksetinu ir placebu gydytų pacientų.

d. Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų metu duloksetinu buvo gydyti iš viso 509 vaikų populiacijos pacientai nuo 7 iki

17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, ir 241 vaikų populiacijos pacientas, kuriam buvo diagnozuotas generalizuoto nerimo sutrikimas. Apskritai, vaikams ir paaugliams pasireiškusių duloksetino sukeltų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusiesiems.

Iš viso 467 vaikų populiacijos pacientams, kuriems klinikinių tyrimų metu iš pradžių atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirtas vartoti duloksetinas, buvo nustatytas 0,1 kg vidutinis kūno masės sumažėjimas 10-ąją savaitę, palyginus su vidutiniu 0,9 kg padidėjimu 353 placebą vartojusiems pacientams. Vėliau, atsižvelgiant į panašių pagal amžių ir lytį asmenų populiacijos duomenis, per nuo keturių iki šešių mėnesių trukmės tęstinio tyrimo laikotarpį vidutiniškai buvo stebėtos pacientų kūno masės atsistatymo iki numatytosios jų pradinės kūno masės procentilės tendencijos.

Iki 9 mėnesių trukusių tyrimų duomenimis, vaikų populiacijos pacientams bendrai buvo stebėtas vidutinis 1 % ūgio procentilės sumažėjimas (2 % sumažėjimas vaikams [7-11 metų] ir 0,3 % padidėjimas paaugliams [12-17 metų]) (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo atvejų buvo pacientams, išgėrusiems 5 400 mg duloksetino (vieno arba kartu su kitais vaistiniais preparatais) dozę. Keli pacientai mirė, daugiausiai perdozavę kelis medikamentus, tačiau mirties atvejų buvo ir pacientams, išgėrusiems vien duloksetino, maždaug 1 000 mg jo dozę. Perdozavimo

(tiek vien duloksetino, tiek jo kartu su kitais vaistiniais preparatais) požymiai ir simptomai yra somnolencija, koma, serotoninerginis sindromas, traukuliai, vėmimas ir tachikardija.

Specifinis duloksetino priešnuodis nežinomas. tačiau pasireiškus serotonino sindromui, specifinis gydymas (pvz., ciproheptadinu ir (arba) temperatūros reguliavimu) galimas. Reikia užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą. Rekomenduojama pastoviai tikrinti širdies veiklą ir gyvybines funkcijas kartu taikant atitinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Skrandžio plovimas gali būti naudingas, jeigu jis atliekamas netrukus po vaisto išgėrimo arba tuo atveju, jeigu pacientui pasireiškia simptomai. Gali padėti aktyvinta anglis, nes ji sumažina absorbciją. Duloksetino pasiskirstymo tūris yra didelis, todėl mažai tikėtina, kad būtų naudinga forsuota diurezė, hemoperfuzija ir pakeičiamoji perfuzija.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX21.

Veikimo mechanizmas

Duloksetinas yra jungtinis serotonino (5-HT) ir noradrenalino (NA) reabsorbcijos inhibitorius. Jis silpnai slopina dopamino reabsorbciją ir neturi stipraus afiniteto histaminerginiams, dopaminerginiams, cholinerginiams ir adrenerginiams receptoriams. Duloksetinas priklausomai nuo dozės padidina ekstraląstelinio serotonino ir noradrenalino kiekį įvairiose gyvūnų smegenų srityse.

Farmakodinaminis poveikis

Keliuose ikiklinikiniuose neuropatinio ir uždegiminio skausmo modeliuose duloksetinas normalizavo skausmo jutimo slenkstį, o nuolatinio skausmo modelyje susilpnino reakciją į skausmą. Manoma, kad duloksetinas slopina skausmą sustiprindamas nusileidžiančiųjų skausmo slopinimo grandžių veikimą centrinėje nervų sistemoje.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Didžiosios depresijos sutrikimas. XERISTAR buvo tirtas klinikinės programos metu, apimančios 3 158 pacientus (1 285 pacientų metų ekspozicija), atitinkantį didžiosios depresijos pagal DSM-IV kriterijus. Rekomenduojamos duloksetino 60 mg vieną kartą per parą dozės veiksmingumas buvo patvirtintas trijų iš trijų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės ūmių klinikinių tyrimų metu su suaugusiais ambulatoriškai gydomais didžiąja depresija sergančiais pacientais. Bendrai duloksetino 60–120 mg per parą dozės veiksmingumas buvo patvirtintas penkių iš septynių atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės ūmių klinikinių tyrimų metu su suaugusiais ambulatoriškai gydomais didžiąja depresija sergančiais pacientais.

Galutiniai 17 dalių Hamiltono depresijos vertinimo skalės (HAM-D) rezultatai (įskaitant tiek emocinius, tiek somatinius depresijos simptomus) parodė, kad XERISTAR yra statistiškai pranašesnis už placebą. Terapinio atsako ir remisijų dažnis XERISTAR grupėje taip pat buvo statistiškai žymiai aukštesnis nei placebo. Tik nedidelė dalyvavusių pagrindiniame klinikiniame tyrime pacientų dalis sirgo sunkia depresija (bazinis HAM-D > 25).

Atkryčio prevencijos klinikinių tyrimų metu pacientai, kuriems 12 savaičių ūmus gydymas XERISTAR 60 mg vieną kartą per parą buvo veiksmingas, toliau buvo gydomi 6 mėnesius atsitiktinių imčių būdu skiriant arba XERISTAR 60 mg vieną kartą per parą arba placebo. XERISTAR 60 mg vieną kartą per parą buvo statistiškai žymiai pranašesnis už placebą (p = 0,004) pirminių depresijos atkryčio vertinimų metu, vertinant laiką iki atkryčio. Atkryčio dažnis per 6 dvigubai aklo stebėjimo mėnesius buvo 17 % ir 29 % atitinkamai duloksetino ir placebo grupėje.

52 savaičių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo gydymo metu duloksetinu gydytiems pacientams, kuriems didžiosios depresijos sutrikimas pasikartojo, laikotarpis be simptomų buvo reikšmingai ilgesnis, negu atsitiktinių imčių būdu atrinktiems pacientams, kurie buvo gydyti placebu (p < 0,001). Visiems

pacientams gydymas duloksetinu anksčiau buvo veiksmingas − atviru būdu atliekamo gydymo

(28-34 savaičių) 60-120 mg duloksetino paros doze metu. 52 savaičių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo gydymo fazės metu depresijos simptomai atsinaujino 14,4 % pacientų, gydomų duloksetinu, ir 33,1 % pacientų, gydomų placebu (p < 0,001).

60 mg vieną kartą per parą XERISTAR veiksmingumas depresija sergantiems senyviems pacientams

(≥ 65 metų) buvo specifiškai ištirtas klinikinio tyrimo metu. Tyrimas parodė statistiškai reikšmingą skirtumą mažinant HAMD17 rezultatus tarp duloksetinu ir placebu gydytų pacientų. 60 mg vieną kartą per parą XERISTAR buvo toleruojamas senyvų pacientų panašiai kaip jaunesnių suaugusiųjų. Tačiau senyvų pacientų gydymo maksimaliomis (120 mg per parą) duloksetino dozėmis patirtis ribota, todėl gydant šios populiacijos grupės pacientus reikia paisyti atsargumo priemonių.

Generalizuoto nerimo sutrikimas.Penkių iš penkių atliktų tyrimų, įskaitant keturis atsitiktinių imčių dvigubai aklus placebu kontroliuojamus ūminės fazės tyrimus ir recidyvo profilaktikos tyrimą su

suaugusiais pacientais, sergančiais generalizuoto nerimo sutrikimu, metu gydymas XERISTAR buvo statistikai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu.

Gydymas XERISTAR buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu, atsižvelgiant į bendrus Hamiltono depresijos vertinimo skalės (angl. HAM-A) balus ir Sheeham neįgalumo vertinimo skalės (angl. SDS) funkcijos sutrikimo balus. Atsako ir remisijos dažnis XERISTAR gydytiems pacientams irgi buvo didesnis, negu vartojusiems placebo. Atsižvelgiant į HAM-A balų pagerėjimą,

XERISTAR veiksmingumas buvo lygintinas su venlafaksino.

Pacientai, kurie recidyvo profilaktikos tyrimo, atlikto atviru būdų, metu reagavo į 6 mėn. ūminės fazės gydymą XERISTAR, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes tolesnius 6 mėn. vartoti XERISTAR arba placebo. Recidyvo profilaktikai, atsižvelgiant į laiką iki recidyvo, gydymas kartą per parą geriama XERISTAR 60-120 mg doze buvo statistikai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu (p < 0,001). 6 mėn. sekimo dvigubai aklu būdu laikotarpiu recidyvo dažnis XERISTAR vartojusiems

pacientams buvo 14 %, vartojusiems placebo − 42 %.

XERISTAR 30-120 mg dozių (lanksčių dozių), vartojamų vieną kartą per parą senyviems pacientams (> 65 metų), veiksmingumas gydant generalizuoto nerimo sutrikimą buvo įvertintas atlikus tyrimą, kuris parodė statistiškai reikšmingą HAM-A bendrojo balo pagerėjimą duloksetinu gydytiems pacientams,

palyginus su placebą vartojusiais pacientais. XERISTAR 30-120 mg dozių, vartojamų vieną kartą per parą gydant senyvus pacientus, kuriems yra diagnozuotas generalizuoto nerimo sutrikimas, veiksmingumas ir saugumas buvo panašus į jaunesnių saugusių pacientų tyrimų duomenis. Vis dėlto yra mažai duomenų apie senyvus pacientus, kurie vartojo didžiausią dozę (120 mg per parą), ir todėl šia doze gydyti senyvų žmonių populiacijos pacientus rekomenduojama atsargiai.

Diabetinės periferinės neuropatijos sukeltas skausmas. XERISTAR veiksmingumas gydant skausmą dėl diabetinės neuropatijos buvo patvirtintas dvejų atsitiktinių imčių, 12 savaičių trukmės, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės klinikinių tyrimų metu su suaugusiais (nuo 22 iki 88 metų) pacientais, kuriems skausmas dėl diabetinės neuropatijos truko mažiausiai 6 mėnesius. Pacientai, atitikę didžiosios depresijos diagnozės kriterijus, šiuose tyrimuose nedalyvavo. Pagrindinis poveikio vertinimo kriterijus buvo 24 valandų vidutinio skausmo savaitinis dydis, apskaičiuojamas iš dienoraščio, kuriame pacientai kasdien pažymėdavo skausmo stiprumą pagal 11 dalių Likert skalę.

Abiejų klinikinių tyrimų metu 60 mg XERISTAR vieną kartą per parą ir 60 mg duloksetino du kartus per parą dozė ženkliai sumažino skausmą lyginant su placebu. Kai kuriems pacientams poveikis atsirado pirmąją gydymo savaitę. Vidutinio pagerėjimo skirtumas tarp dviejų aktyvaus gydymo grupių buvo nežymus. Skausmo sumažėjimas mažiausiai 30 % buvo užfiksuotas maždaug 65 % duloksetinu gydytų pacientų, lyginant su 40 % vartojusių placebo. Skausmo sumažėjimas mažiausiai 50 % buvo užfiksuotas atitinkamai 50 % ir 26 %. Klinikinio atsako dydis (50 % ar didesnis skausmo sumažėjimas) buvo analizuojamas atsižvelgiant į tai, ar pacientas gydymo metu buvo mieguistas. Nepatyrusių mieguistumo grupėje klinikinis atsakas buvo 47 % duloksetinu gydytiems pacientams ir 27 % vartojusiems placebo. Patyrusių mieguistumą grupėje klinikinis atsakas buvo 60 % duloksetinu gydytiems pacientams ir 30 % vartojusiems placebo. Pacientams, kuriems per 60 gydymo dienų skausmo sumažėjimas nepasiekė 30 %, mažai tikėtina, kad tolimesnis gydymas sumažins skausmą iki šio lygio.

Atviru būdu atliekamo ilgalaikio tyrimo metu pacientams, reagavusiems į ūminį 8 savaičių trukmės gydymą kartą per parą vartojama 60 mg XERISTAR doze, skausmo mažinimas, atsižvelgiant į trumpos skausmo vertinimo lentelės (angl. BPI) vidutinio 24 valandų skausmo stiprumo įverčio pokytį, buvo palaikomas ir tolesnio 6 mėn. trukmės gydymo metu.

Vaikų populiacija

Duloksetino tyrimų su jaunesniais kaip 7 metų pacientais neatlikta.

Buvo atlikti du atsitiktinių imčių dvigubai koduoti lygiagrečių grupių klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 800 vaikų populiacijos 7-17 metų pacientų, kuriems buvo diagnozuotas DDS (žr. 4.2 skyrių). Šie du tyrimai apėmė 10 savaičių trukmės placebu ir veikliuoju vaistiniu preparatu (fluoksetinu) kontroliuojamąją ūminės būklės gydymo fazę, po kurios buvo šešių mėnesių trukmės veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tęstinio gydymo fazė. Atsižvelgiant į bendrųjų balų pagal peržiūrėtą vaikų depresijos įvertinimo skalę (angl., the Children‘s Depression Rating Scale-revised [CDRS-R]) pokytį nuo pradinių reikšmių, nei duloksetino (30-120 mg), nei kontrolinėje, kurioje buvo vartotas veiklusis palyginamasis vaistinis preparatas (20-40 mg fluoksetino dozė), grupėje pokyčiai vertinamosios baigties metu statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo. Vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių, daugiausia dėl pykinimo, dažniau nutraukė pacientai, vartoję duloksetino, nei gydyti fluoksetinu.

10 savaičių trukmės ūminės būklės gydymo laikotarpiu buvo gauta pranešimų apie su savižudybe siejamo elgesio atvejus (duloksetino grupėje – 0 iš 333 [0 %], fluoksetino grupėje – 2 iš 225 [0,9 %] ir placebo grupėje 1 iš 220 [0,5 %]). Per visą 36 savaičių trukmės tyrimo laikotarpį 6 iš 333 pacientų, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas duloksetinu, ir 3 iš 225 pacientų, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas fluoksetinu, pasireiškė su savižudybe siejamas elgesys (dažnį koregavus pagal ekspoziciją, buvo nustatyta 0,039 atvejo paciento metams duloksetino grupėje ir

0,026 atvejo paciento metams fluoksetino grupėje). Be to, vienam pacientui, kuriam vietoje placebo buvo paskirtas duloksetinas, pasireiškė su savižudybe siejamas elgesys vartojant duloksetiną.

Atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 272 nuo 7 iki 17 metų pacientai, kuriems pasireiškė generalizuoto nerimo sutrikimas. Šiame tyrime buvo 10 savaičių placebu kontroliuojama ūminės būklės gydymo fazė, po kurios buvo 18 savaičių trukmės tęstinio gydymo fazė. Šiame tyrime buvo naudojamas lanksčių dozių planas, kad dozę nuo 30 mg vieną kartą per parą būtų galima lėtai padidinti iki didesnių dozių (didžiausia dozė 120 mg vieną kartą per parą). Gydant duloksetinu, buvo pasiektas statistiškai reikšmingai didesnis GNS simptomų palengvėjimas, atsižvelgiant į GNS sunkumo balą pagal vaikų populiacijos pacientų nerimo vertinimo skalę (angl., the paediatric anxiety rating scale [PARS]) po 10 gydymo savaičių (vidutinis 2,7 balų skirtumas [95 % PI 1,3-4,0], lyginant duloksetino ir placebo vartojusiųjų grupes). Šio poveikio išlikimas nebuvo įvertintas. Statistiškai reikšmingų tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo skirtumų duloksetino ir placebo vartojusiųjų grupėse per 10 savaičių ūminės būklės gydymo fazę nebuvo. Dviem pacientams, kurie vietoje placebo pradėjo vartoti duloksetino po ūminės būklės gydymo fazės, pasireiškė savižudiškas elgesys, vartojant duloksetino tęstinio gydymo fazės metu. Bendrojo naudos ir rizikos santykio įvertinimo šioje amžiaus grupėje išvada nepateikta (taip pat žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti didžiosios depresijos sutrikimo, diabetinės neuropatijos sukelto skausmo ar generalizuoto nerimo sutrikimo gydymo XERISTAR tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Duloksetinas vartojamas kaip atskiras enantiomeras. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas oksiduojančių fermentų (CYP1A2 ir polimorfinio CYP2D6), vėliau konjuguojamas. Duloksetino farmakokinetikai būdingas labai didelis kintamumas tarp tiriamųjų (bendrai 50-60 %), iš dalies dėl lyties, amžiaus, rūkymo ir CYP2D6 aktyvumo būklės.

Absorbcija. Išgertas duloksetinas yra gerai rezorbuojamas, preparato išgėrus Cmax susidaro po 6 valandų.

Absoliutus geriamojo duloksetino biologinis pasisavinimas svyruoja nuo 32 % iki 80 % (vidurkis 50 %).

Dėl maisto vartojimo pailgėja (nuo 6 iki 10 valandų) laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija ir nedaug sumažėja rezorbcijos apimtis (maždaug 11 %). Šie pokyčiai neturi jokios klinikinės reikšmės.

Pasiskirstymas. Maždaug 96 % duloksetino susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Duloksetinas jungiasi tiek su albuminu, tiek su rūgščiuoju α-1 glikoproteinu. Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas neįtakoja jungimosi su baltymais.

Biotransformacija. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas, o metabolitai pašalinami daugiausia su šlapimu. Abu citochromai P450-2D6 ir 1A2 katalizuoja dviejų pagrindinių metabolitų – 4- hidroksiduloksetino gliukuronido konjugato ir 5-hidroksi,6-metoksiduloksetino sulfato konjugato – susidarymą. Remiantis in vitro tyrimais, cirkuliuojantys duloksetino metabolitai yra farmakologiškai neveiklūs. Duloksetino farmakokinetika pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs, nebuvo specialiai tirta. Ribotas duomenų kiekis leidžia manyti, kad šių pacientų kraujo plazmoje susidaro didesnė duloksetino koncentracija.

Eliminacija. Išgerto duloksetino pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 8 iki 17 valandų (vidurkis 12 valandų). Suleidus į veną, duloksetino plazmos klirensas svyruoja nuo 22 l/val. iki 46 l/val. (vidurkis 36 l/val.). Išgėrus vaisto, duloksetino plazmos klirensas yra 33-261 l/val. (vidurkis 101 l/val.).

Specialių grupių pacientai

Lytis. Nustatyta, kad vyrų ir moterų organizme farmakokinetika skiriasi: moterų kraujo plazmoje klirensas yra maždaug 50 % mažesnis). Remiantis daliniu klirenso sutapimu, dėl nuo lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų nėra pagrindo rekomenduoti moterims mažinti dozę.

Amžius. Buvo nustatyta skirtumų tarp jaunesnių ir vyresnio amžiaus (≥ 65 metų) moterų duloksetino farmakokinetikos (vyresniųjų moterų AUC yra maždaug 25 % didesnis, o pusinės eliminacijos laikas – maždaug 25 % ilgesnis), tačiau šie pokyčiai nėra tokie dideli, kad reikėtų koreguoti dozę. Bendrai, gydant senyvus pacientus, rekomenduojama paisyti atsargumo priemonių (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurie serga paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir yra dializuojami, duloksetino Cmax ir AUC buvo 2 kartus didesni lyginant su sveikų asmenų atitinkamais duomenimis. Duloksetino farmakokinetikos duomenų pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų sutrikimas, yra nepakankamai.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Dėl vidutinio sunkumo kepenų ligos (B klasė pagal Child-Pugh) pakito duloksetino farmakokinetika. Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, tariamasis duloksetino plazmos klirensas buvo 79 % mažesnis, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas – 2,3 karto ilgesnis, o AUC – 3,7 karto didesnis negu sveikų asmenų. Duloksetino ir jo metabolitų farmakokinetika lengvu arba vidutiniu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nebuvo tirta.

Žindančios motinos. Duloksetino farmakokinetika tirta 6 žindyvių, kurioms po gydymo buvo praėję ne mažiau kaip 12 savaičių, organizme. Nustatyta, kad į moters pieną duloksetino patenka. Moters piene jo koncentracija tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, būna ketvirtadalis tos koncentracijos, kokia yra jos kraujo plazmoje. Moters, vartojančios 40 mg dozę 2 kartus per parą, piene duloksetino kiekis būna maždaug 7 mikrogramai/parą. Žindymas duloksetino farmakokinetikai įtakos nedaro.

Vaikų populiacija. Duloksetino farmakokinetikos savybės vaikų populiacijos pacientų nuo 7 iki 17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, organizmuose po 20-120 mg dozės vieną kartą per parą pavartojimo per burną buvo nustatytos naudojant populiacijos modeliavimo analizę, pagrįstą 3 tyrimų duomenimis. Pagal modelį numatytos duloksetino pusiausvyros apykaitos koncentracijos vaikų populiacijos pacientų plazmoje daugiausia buvo suaugusiems pacientams išmatuotų koncentracijų ribose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus įprastinius tyrimus genotoksinio poveikio nenustatyta, preparatas nebuvo kancerogeniškas

žiurkėms. Žiurkių kancerogeniškumo tyrimo metu buvo aptikta daugiabranduolių kepenų ląstelių, kitų histopatologinių pokyčių nenustatyta. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas ir klinikinė reikšmė nėra žinoma. Pelėms patelėms, kurioms 2 metus buvo duodamos didelės duloksetino dozės (144 mg/kg per

parą), padidėjo kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų atvejų skaičius, tačiau manoma, kad tai yra antrinė pasekmė dėl kepenų mikrosominių fermentų sužadinimo. Ar šių pelių tyrimų duomenys reikšmingi žmonėms, nežinoma. Žiurkių patelės, kurioms prieš poravimąsi, poravimosi ir ankstyvo nėštumo metu buvo skiriama duloksetino (45 mg/kg/per parą), mažiau suvartodavo maisto, jų svoris buvo mažesnis, pasireiškė rujos ciklo sutrikimai, sumažėjo gimstančių gyvų jauniklių skaičius ir palikuonių išgyvenamumo rodikliai, sulėtėjo palikuonių augimas, esant sisteminės ekspozicijos (AUC) dydžiui, atitinkančiam maksimalią klinikinę ekspoziciją. Embriotoksiškumo tyrimo su triušiais metu, esant mažesnei nei maksimali klinikinė sisteminei ekspozicijai (AUC), buvo nustatytas didesnis širdies ir kraujagyslių bei skeleto apsigimimų dažnis. Kito tyrimo metu, tiriant didesnių kitos duloksetino druskos dozių skyrimą, nebuvo nustatyta jokių apsigimimų. Prenatalinio ir postnatalinio toksiškumo klinikinio tyrimo su žiurkėmis metu duloksetinas palikuoniams sukėlė nepageidaujamų elgesio reiškinių, esant mažesnėms nei maksimali klinikinė sisteminėms ekspozicijoms (AUC).

Tyrimai su žiurkių jaunikliais parodė trumpalaikį poveikį nervų sistemai ir elgsenai, o taip pat reikšmingą kūno masės sumažėjimą ir mažesnį maisto suvartojimą, kepenų fermentų sužadinimą bei kepenų ląstelių vakuolizaciją vartojant 45 mg/kg kūno svorio per parą dozes. Bendrasis duloksetino toksinio poveikio žiurkių jaunikliams pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusioms žiurkėms. Buvo nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos susidaro vartojant 20 mg/kg kūno svorio dozę per parą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Kapsulės turinys

Hipromeliozė

Hipromeliozės acetato sukcinatas Sacharozė

Cukriniai rutuliukai Talkas

Titano dioksidas (E171) Trietilo citratas

Kapsulės korpusas

60 mg Želatina

Natrio laurilsulfatas Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132)

Geltonasis geležies oksidas (E172) Valgomieji baltieji dažai

Valgomųjų baltųjų dažų sudėtyje yra:

Titano dioksidas (E171) Propilenglikolis Šelakas

Povidonas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polivinilchlorido (PVC), polietileno (PE) ir polichlortrifluoretileno (PCTFE) lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija.

XERISTAR 60 mg pakuotėje yra 28, 56, 84, 98, 100 (kiekvienoje pakuotėje yra 5 dėžutės su 20 kapsulių) arba 500 kapsulių (kiekvienoje pakuotėje yra 25 dėžutės su 20 kapsulių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nyderlandai.

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/297/002

EU/1/04/297/003

EU/1/04/297/004

EU/1/04/297/005

EU/1/04/297/007

EU/1/04/297/008

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta:2004 m. gruodžio mėn. 17 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. birželio mėn. 24 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsamii informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu