Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Preparato charakteristikų santrauka - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasXgeva
ATC kodasM05BX04
Sudėtisdenosumab
GamintojasAmgen Europe B.V.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

XGEVA 120 mg injekcinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone 1,7 ml tirpalo yra 120 mg denozumabo (70 mg/ml).

Denozumabas yra žmogaus monokloninis IgG2 antikūnas, gaminamas žinduolių ląstelių linijoje

(CHO) naudojant rekombinantinę DNR technologiją.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekviename 1,7 ml tirpalo yra 78 mg sorbitolio (E420).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (skirtas leisti).

Skaidrus, bespalvis ar šiek tiek gelsvas tirpalas, kuriame gali būti skaidrių arba baltų baltyminių dalelių pėdsakų.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Solidiniais navikais sergančių suaugusiųjų pacientų, kuriems yra metastazių kauluose, su skeletu susijusių reiškinių (patologinių lūžių, spindulinio poveikio kaulams, nugaros smegenų kompresijos arba chirurginių kaulų procedūrų) profilaktika.

Suaugusiųjų, paauglių, kurių skeletas subrendęs, gigantinių ląstelių kaulų navikų, kurie yra nerezekuotini arba kurių chirurginė rezekcija gali sukelti sunkią ligą, gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

XGEVA turi būti vartojama prižiūrint sveikatos priežiūros specialistui.

Dozavimas

Visi pacientai turi vartoti mažiausiai 500 mg kalcio ir 400 TV vitamino D papildų kasdien, nebent yra hiperkalcemija (žr. 4.4 skyrių).

XGEVA gydomiems pacientams turi būti duotas pakuotės lapelis ir paciento priminimo kortelė.

Solidiniais navikais sergančių suaugusiųjų pacientų, kuriems yra metastazių kauluose, su skeletu susijusių reiškinių profilaktika

Rekomenduojama dozė yra 120 mg. Ji kartą kas 4 savaites švirkščiama kaip vienkartinė injekcija po oda šlaunies, pilvo arba žasto srityje.

Gigantinių ląstelių kaulų navikai

Rekomenduojama XGEVA dozė yra 120 mg, kuri vieną kartą suleidžiama po oda kas 4 savaitės

šlaunies, pilvo ar žasto srityje, pirmąjį terapijos mėnesį skiriant papildomas 120 mg dozes 8-ą ir 15-ą gydymo dienomis.

Per II fazės tyrimą pacientai, kuriems buvo atliekama visiška gigantinių ląstelių kaulų naviko rezekcija, po operacijos, pagal tyrimo protokolą, buvo papildomai gydomi 6 mėnesius.

Pacientai, sergantys gigantinių ląstelių kaulų navikais, turi būti reguliariai tiriami siekiant nustatyti, ar gydymas ir toliau jiems yra naudingas. Pacientams, kurių liga kontroliuojama XGEVA, vaistinio preparato vartojimo pertraukimo ar nutraukimo poveikis neištirtas, tačiau turimi riboti duomenys,

šiems pacientams nutraukus gydymą, atgalinio poveikio neparodė.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (kalcio kiekio stebėjimo rekomendacijos pateikiamos 4.4 skyriuje, žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymo denozumabu saugumas ir veiksmingumas netirtas (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

XGEVA saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų) nenustatytas išskyrus gigantinių ląstelių kaulų naviku sergančius paauglius, kurių skeletas subrendęs.

XGEVA nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams (< 18 metų), išskyrus gigantinių ląstelių kaulų naviku sergančius paauglius, kurių skeletas subrendęs (žr. 4.4 skyrių).

Paauglių, kurių skeletas subrendęs, gigantinių ląstelių kaulų naviko, kuris yra nerezekuotinas arba kurio chirurginė rezekcija gali sukelti sunkų neįgalumą, gydymas. Dozavimas toks pat kaip ir suaugusiesiems.

Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad nuslopintas RANK/RANK ligandas (RANKL) susijęs su kaulų augimo slopinimu, dantų neprasikalimu. Šie pakitimai, nutraukus RANKL slopinimą, iš dalies atsistatė (žr. 5.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Leisti po oda.

Nurodymai, kaip vartoti, paruošti ir tvarkyti vaistinį preparatą, pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunki, negydyta hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).

Neužgijusios žaizdos po dantų ar burnos chirurginių procedūrų.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kalcio ir vitamino D papildai

Visiems pacientams būtina vartoti pakankamai kalcio ir vitamino D papildų, nebent yra nustatyta hiperkalcemija (žr. 4.2 skyrių).

Hipokalcemija

Prieš pradedant gydymą XGEVA, reikia šalinti hipokalcemiją. Hipokalcemija gali pasireikšti bet kuriuo gydymo XGEVA metu. Kalcio koncentracijos stebėjimas turi būti paskirtas (i) prieš skiriant pirmąją XGEVA dozę, (ii) per dvi savaites po pirmosios dozės, (iii) įtarus hipokalcemijos simptomus (simptomus žr. 4.8 skyriuje). Gydymo metu būtina apsvarstyti papildomo kalcio koncentracijos stebėjimo poreikį tiems pacientams, kuriems yra hipokalcemijos rizika, arba, jei nenurodyta kitaip, atsižvelgus į klinikinę paciento būklę.

Pacientus reikia paskatinti pranešti apie hipokalcemijos simptomus. Jei gydant XGEVA pasireiškia hipokalcemija, gali reikėti skirti kalcio papildų ir papildomai stebėti pacientą.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie sunkius simptominės hipokalcemijos atvejus (įskaitant ir mirtinus atvejus, žr. 4.8 skyrių), kurių dauguma pasireiškė per pirmąsias savaites pradėjus gydymą, tačiau jie gali pasireikšti ir vėliau.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Hipokalcemijos atsiradimo rizika didesnė pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) arba kurie gydomi dializėmis. Hipokalcemijos išsivystymo ir kartu padidėjusio prieskydinių liaukų hormonų kiekio rizika padidėja, kai yra sunkesnis inkstų funkcijos sutrikimo laipsnis. Tokiems pacientams ypač svarbi reguliari kalcio koncentracijos stebėsena.

Žandikaulio osteonekrozė (ŽON)

Dažnai gauta pranešimų apie ŽON atvejus XGEVA vartojantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurių burnoje yra neužgijusių atvirų minkštųjų audinių žaizdų, gydymo pradžią ir (arba) naujo gydymo kurso pradžią reikia atidėti. Prieš pradedant gydymą XGEVA, rekomenduojama patikrinti dantis ir atlikti jų profilaktines procedūras bei kiekvienam pacientui atskirai įvertinti naudą ir riziką.

Vertinant ŽON išsivystymo pavojų pacientui, reikia atsižvelgti į šiuos rizikos veiksnius:

kaulų rezorbciją slopinančio vaistinio preparato stiprumą (skiriant labai stiprius junginius, pavojus yra didesnis), vartojimo būdą (vartojant parenteraliai pavojus yra didesnis) ir kaulų rezorbcijos gydymo kumuliacinę dozę;

vėžį, gretutines ligas (pvz., anemija, koagulopatija, infekcija), rūkymą;

kartu taikomą gydymą: kortikosteroidais, chemoterapija, angiogenezės inhibitoriais, galvos ir kaklo spinduline terapija;

blogą burnos higieną, periodonto ligas, netinkamus dantų protezus, anksčiau nustatytą dantų ligą, invazines dantų procedūras (pvz., danties traukimą).

Visus pacientus reikia skatinti palaikyti gerą burnos higieną, reguliariai tikrintis dantis ir nedelsiant pranešti apie bet kokius gydymo XGEVA metu burnoje pasireiškiančius simptomus, tokius kaip dantų klibėjimas, skausmas, patinimas, negyjančios žaizdos arba išskyros. Gydymo metu pacientams invazines dantų procedūras galima atlikti tik atidžiai apsvarsčius, vengiant jas atlikti, jeigu neilgai trukus bus vartojama XGEVA.

Pacientams, kuriems vystosi ŽON, ligos valdymo planas turi būti sudarytas glaudžiai bendradarbiaujant gydančiam gydytojui ir gydytojui odontologui arba burnos chirurgui, turinčiam

patirties gydant ŽON. Reikia apsvarstyti gydymo XGEVA laikino nutraukimo galimybę, kol būklė nepagerės ir kiek įmanoma nebus sumažinti papildomi rizikos veiksniai.

Išorinio ausies kanalo osteonekrozė

Gauta pranešimų apie išorinio ausies kanalo osteonekrozės atvejus vartojant denozumabą. Galimi išorinio ausies kanalo osteonekrozės rizikos veiksniai – steroidų vartojimas ir chemoterapija ir (arba) lokalūs rizikos veiksniai, pvz., infekcija arba trauma. Išorinio ausies kanalo osteonekrozės galimybę reikėtų turėti omenyje gydant tuos denozumabą vartojančius pacientus, kuriems pasireiškia su ausimi susijusių simptomų, įskaitant simptomus, kuriuos sukelia lėtinės ausų infekcijos.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gauta pranešimų apie XGEVA vartojusiems pacientams pasireiškusius atipinius šlaunikaulio lūžius (žr. 4.8 skyrių). Atipiniai šlaunikaulio lūžiai gali įvykti dėl nedidelės traumos arba be jos subtrochanterinėje srityje arba diafizėje. Šiems pakitimams būdingi specifiniai radiologiniai duomenys. Atipiniai šlaunikaulio lūžiai taip pat pasitaikė pacientams, sergantiems tam tikromis gretutinėmis ligomis (pvz., vitamino D deficitu, reumatoidiniu artritu, hipofosfatazija) ir vartojantiems kai kurias vaistines medžiagas (pvz., bisfosfonatus, gliukokortikoidus, protonų siurblio inhibitorius). Šių lūžių atvejų gali įvykti ir neskiriant antirezorbcinės terapijos. Panašūs lūžiai, susiję su bisfosfonatų vartojimu, dažnai yra abipusiai, todėl denozumabu gydomiems pacientams, kuriems įvyko vieno šlaunikaulio kūno lūžis, reikia ištirti ir kitą šlaunikaulį. Reikia apsvarstyti gydymo XGEVA nutraukimo galimybę pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, kol jie bus ištirti bei individualiai įvertinant galimą naudą ir riziką. Reikia informuoti XGEVA gydomus pacientus, kad jie praneštų apie bet kokį naują ar neįprastą skausmą šlaunies, klubo ar kirkšnies srityje. Pacientams, jaučiantiems panašių simptomų, reikia įvertinti nepilno šlaunikaulio lūžio galimybę.

Pacientai, kurių skeletas auga

XGEVA nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių skeletas auga (žr. 4.2 skyrių). XGEVA gydytiems pacientams, kurių skeletas auga, praėjus savaitėms ir mėnesiams po gydymo nutraukimo nustatyta kliniškai reikšmingų hiperkalcemijos atvejų.

Kiti

Pacientams, kurie gydomi XGEVA, negalima kartu skirti kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra denozumabo (skirtų osteoporozei gydyti).

Pacientams, kurie gydomi XGEVA, negalima kartu skirti bisfosfonatų.

Gigantinių ląstelių kaulų naviko (GLKN) piktybėjimas arba progresavimas, atsirandant metastazėms, yra nedažnas reiškinys ir žinoma rizika pacientams, kuriems yra gigantinių ląstelių kaulų navikas. Pacientai turi būti stebimi dėl piktybinių navikų radiologinių požymių, naujų radiologinių prašviesėjimo židinių ar osteolizės. Turimi klinikiniai duomenys padidėjusios GLKN piktybėjimo rizikos XGEVA gydytiems pacientams nerodo.

Įspėjimai dėl pagalbinių medžiagų

XGEVA sudėtyje yra sorbitolio. XGEVA negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

Šio vaistinio preparato 120 mg sudėtyje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Klinikinių tyrimų metu XGEVA kartu su standartiniu priešvėžiniu gydymu vartojo asmenys, anksčiau gydyti bisfosfanatais. Kliniškai reikšmingų denozumabo koncentracijos serume ir farmakodinamikos

(šlapimo N-telopeptido, koreguoto pagal kreatininą, šNTx/Kr) pakitimų, kartu taikant chemoterapiją ir (ar) hormoninę terapiją ar prieš tai vartojant į veną leidžiamus bisfosfanatus, nenustatyta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie XGEVA vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimas su cynomolgus bezdžionėmis, kurioms nėštumo metu buvo duodamas denozumabas dozėmis, kurių AUC ekspozicija 12 kartų viršijo žmogaus dozę, parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

XGEVA nėščiosioms moterims ir galinčioms pastoti moterims, jei jos nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos priemonių, vartoti nerekomenduojama. Moterims reikia patarti gydymo XGEVA metu arba praėjus mažiausiai 5 mėnesiams po gydymo pabaigos nepastoti. Tikėtina, kad bet koks XGEVA poveikis gali būti didesnis antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą, nes monokloninių antikūnų pernešimas per placentą tolygiai didėja didėjant nėštumui ir pasiekia didžiausią kiekį trečiajame trimestre.

Žindymas

Ar denozumabo išsiskiria į moters pieną, nežinoma. „Išjungtų pelių“ tyrimai rodo, kad RANKL nebuvimas nėštumo metu gali trikdyti pieno liaukų brendimą ir bloginti žindymą po atsivedimo (žr. 5.3 skyrių). Sprendimą, ar nutraukti žindymą, ar gydymą XGEVA, reikia priimti atsižvelgiant į žindymo naudą naujagimiui ar kūdikiui ir gydymo XGEVA naudą moteriai.

Vaisingumas

Duomenų apie denozumabo poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

XGEVA gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Bendrieji saugumo duomenys yra vienodi visoms patvirtintoms indikacijoms.

Po XGEVA suleidimo dažnai gauta pranešimų apie hipokalcemiją, paprastai per pirmąsias dvi savaites. Hipokalcemija gali būti sunki ir simptominė (žr. 4.8 poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“). Kalcio kiekio serume sumažėjimai paprastai buvo tinkamai sureguliuoti kalcio ir vitamino D papildais. Dažniausias nepageidaujama reakcija vartojant XGEVA yra skeleto ir raumenų skausmas.

Buvo įvertinti XGEVA saugumo duomenys:

5 931 pacientas, kuriam buvo diagnozuotas piktybinis navikas, išplitęs į kaulus. Duomenys, gauti atlikus aktyviai kontroliuojamuosius klinikinius tyrimus, kurių metu buvo tirtas su skeletu susijusių reiškinių atsiradimo profilaktikos XGEVA veiksmingumas ir saugumas, palyginant su zoledrono rūgštimi;

523 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas gigantinių ląstelių kaulų navikas. Duomenys gauti atlikus vienos grupės klinikinius tyrimus, kurių metu buvo tirtas XGEVA veiksmingumas ir saugumas.

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos šių klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką, išvardytos 1 lentelėje.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Remiantis pasireiškimo dažniu, nepageidaujamos reakcijos trijų III fazės ir dviejų II fazės klinikinių tyrimų metu išvardytos naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus (žr. 1 lentelę): labai dažni

(≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio ir organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos pacientams, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs piktybinis navikas, įskaitant išplitusį į kaulus, arba gigantinių ląstelių kaulų navikas

MedDRA organų sistemų

Dažnio kategorija

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

Padidėjęs jautrumas vaistiniam

 

 

preparatui 1

 

Reti

Anafilaksinė reakcija 1

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Hipokalcemija 1, 2

sutrikimai

Dažni

Hipofosfatemija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Labai dažni

Dusulys

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viduriavimas

 

Dažni

Danties ištraukimas

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Pernelyg stiprus prakaitavimas

sutrikimai

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Labai dažni

Skeleto ir raumenų skausmas 1

audinio sutrikimai

Dažni

Žandikaulio osteonekrozė 1

 

Reti

Atipinis šlaunikaulio lūžis 1

 

Dažnis nežinomas

Išorinio ausies kanalo

 

 

osteonekrozė3,4

 

 

 

1Žr. skyrelį ,,Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

2Žr. skyrelį „Kitos ypatingos populiacijos“

3Žr. 4.4 skyrių

4Poveikio klasė

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Hipokalcemija

Trijų III fazės aktyviai kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs piktybinis navikas, įskaitant išplitusį į kaulus, duomenimis, hipokalcemija pasireiškė 9,6 % XGEVA gydytų pacientų ir 5,0 % pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi.

Kalcio koncentracijos 3 laipsnio sumažėjimas pasireiškė 2,5 % XGEVA gydytų pacientų ir 1,2 % pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi. Kalcio koncentracijos 4 laipsnio sumažėjimas pasireiškė 0,6 % XGEVA gydytų pacientų ir 0,2 % pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi (žr. 4.4 skyrių).

Dviejų II fazės vienos grupės klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie hipokalcemiją 5,7 % pacientų, sergančių gigantinių ląstelių kaulų naviku. Nė vienas iš nepageidaujamų atvejų nebuvo svarstytas kaip sunkus.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie sunkius simptominės hipokalcemijos atvejus (įskaitant ir mirtinus atvejus), kai dauguma atvejų pasireiškė per pirmąsias savaites pradėjus gydymą. Sunkios simptominės hipokalcemijos klinikinių apraiškų pavyzdžiai yra QT intervalo pailgėjimas, tetanija, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė (įskaitant komą) (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų metu hipokalcemijos simptomai buvo parestezija arba raumenų sustingimas, trūkčiojimas, spazmai ir mėšlungis.

Žandikaulio osteonekrozė (ŽON)

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad ŽON dažniau pasitaiko pacientams, kuriems buvo taikytas ilgesnis gydymas. ŽON taip pat buvo diagnozuota po gydymo XGEVA; dauguma šių atvejų pasireiškė per

5 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo. Į šiuos klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kuriems anksčiau buvo diagnozuota ŽON arba žandikaulio osteomielitas, aktyvi dantų ar žandikaulio

liga, dėl kurios būtina atlikti chirurginę burnos operaciją, nepasveikusių po dantų ar burnos chirurginės operacijos, arba pacientai, kuriems buvo planuojama atlikti invazinę dantų procedūrą.

Pirmosiose gydymo fazėse trijų III fazės aktyviai kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs piktybinis navikas, įskaitant išplitusį į kaulus, duomenimis, ŽON buvo diagnozuota 1,8 % XGEVA gydytų pacientų (vidutinė gydymo trukmė

12,0 mėnesių; diapazonas 0,1–40,5) ir 1,3 % pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi. Klinikinis šių atvejų apibūdinimas gydymo grupėse buvo panašus. Daugumai tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuota ŽON (81 % abiejose gydymo grupėse), anksčiau buvo ištrauktas dantis, buvo bloga burnos higiena ir (arba) jie naudojo dantų įtaisą. Daugumai tiriamųjų buvo taikoma arba buvo taikyta chemoterapija.

Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems krūties ar prostatos vėžiu, buvo pritaikyta pratęsta gydymo XGEVA fazė (vidutinė bendra gydymo trukmė 14,9 mėnesių; diapazonas 0,1–67,2). Pratęsto gydymo fazės metu ŽON buvo patvirtintas 6,9 % pacientų, sergančių krūties vėžiu ir prostatos vėžiu.

Patvirtinto pagal paciento metus ŽON bendras dažnis pirmaisiais gydymo metais buvo 1,1 %, antraisiais metais – 3,7 %, vėlesniais kiekvienais metais – 4,6 %. ŽON mediana buvo 20,6 mėnesio (diapazonas 4–53).

Dviejų II fazės vienos grupės klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems gigantinių ląstelių kaulų naviku, ŽON pasireiškė 2,3 % (12 iš 523) pacientų, gydytų XGEVA (vidutinė bendra gydymo trukmė

20,3 mėnesio; diapazonas 0–83,4). Pakoreguoto pagal paciento metus ŽON dažnis pirmaisiais gydymo metais buvo 0,2 %, antraisiais metais – 1,7 %. ŽON mediana buvo 19,4 mėnesio (diapazonas 11–40). Vadovaujantis gydymo trukme, duomenų nustatyti GLKN sergančių pacientų ŽON riziką po dvejų metų nepakanka.

III fazės tyrimo metu pacientams, sergantiems nemetastazavusiu prostatos vėžiu (šiai pacientų populiacijai XGEVA nėra indikuotinas), kurie buvo gydomi ilgiau, iki 7 metų, pakoreguoto pagal paciento metus diagnozuotos ŽON dažnis pirmaisiais gydymo metais buvo 1,1 %, antraisiais metais – 3,0 %, vėlesniais kiekvienais metais – 7,1 %.

Su vaistu susijusios padidėjusio jautrumo reakcijos

Vaistui esant rinkoje gauta pranešimų apie XGEVA vartojusiems pacientams pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskatant retus anafilaksinės reakcijos atvejus.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Klinikinių tyrimų programos metu gauta pranešimų apie denozumabo vartojusiems pacientams pasireiškusius retus atipinių šlaunikaulio lūžių atvejus (žr 4.4 skyrių).

Skeleto ir raumenų skausmas

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, pacientams, gydomiems XGEVA, buvo stebėti skeleto ir raumenų skausmas, įskaitant sunkius atvejus. Klinikinių tyrimų metu buvo labai dažnai pranešta apie skeleto ir raumenų skausmą tiek denozumabo, tiek zoledrono rūgšties grupėse. Skeleto ir raumenų skausmas, dėl kurio tektų nutraukti tiriamąjį gydymą, buvo nedažnas.

Vaikų populiacija

XGEVA poveikis tirtas atviro tyrimo metu, kuriame dalyvavo 18 paauglių, sergančių gigantinių ląstelių kaulų naviku, kurių skelatas susiformavęs. Remiantis šiais ribotais duomenimis, nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus į suaugusiųjų.

Kitos ypatingos populiacijos

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems vėžys neprogresavo ir kuriems buvo diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) arba buvo atliekamos dializės, duomenimis, nevartojant kalcio papildų, hipokalcemijos atsiradimo rizika buvo didesnė. Hipokalcemijos išsivystymo rizika gydymo XGEVA metu yra didesnė, kai yra sunkesnis

inkstų funkcijos sutrikimo laipsnis. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 19 % pacientų, kuriems vėžys neprogresavo ir kuriems buvo diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), ir 63 % pacientų, kuriems buvo atliekamos dializės, duomenimis, nepaisant kalcio papildų vartojimo, išsivystė hipokalcemija. Bendras sergamumas kliniškai reikšminga hipokalcemija buvo 9 %.

Padidėjęs prieskydinių liaukų hormonų kiekis taip pat buvo stebėtas XGEVA vartojantiems pacientams, kuriems buvo diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba taikoma dializė. Kalcio koncentracijų stebėsena ir tinkamas kalcio ir vitamino D papildų vartojimas yra ypač svarbu pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų duomenų apie perdozavimą nėra. Klinikiniuose tyrimuose buvo vartotos iki 180 mg XGEVA dozės kas 4 savaites ir 120 mg kas savaitę 3 savaites.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Vaistai kaulų ligoms gydyti – Kiti vaistai, veikiantys kaulų struktūrą ir mineralizaciją, ATC kodas: M05BX04

Veikimo mechanizmas

RANKL yra transmembraninis arba tirpus baltymas. RANKL yra svarbus osteoklastų (vienintelės rūšies ląstelių, nuo kurių priklauso kaulo rezorbcija) formavimuisi, funkcijai ir gyvavimui. RANKL stimuliuojamas osteoklastų suaktyvėjimas yra svarbiausias kaulų irimo veiksnys sergant metastazine kaulų liga ir daugybine mieloma. Denozumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas (IgG2), kurio taikinys yra RANKL, prie kurio jungiasi labai specifiškai ir su dideliu afinitetu, todėl neleidžia pasireikšti RANKL/RANK sąveikai ir mažina osteoklastų kiekį bei slopina jų funkciją, dėl to mažėja kaulų rezorbcija bei vėžio sukelta kaulo destrukcija.

Gigantinių ląstelių kaulų navikams būdinga tai, kad neoplastinės stromos ląstelės ekspresuoja RANK ligandą ir panašios į osteoklastus gigantinės ląstelės ekspresuoja RANK. Pacientų, sergančių gigantinių ląstelių kaulų navikais, organizme denozumabas prisijungia prie RANK ligando ir reikšmingai sumažina ar visai sunaikina į osteoklastus panašias gigantines ląsteles. Todėl sumažėja osteolizė ir proliferuojanti naviko stroma pakeičiama neproliferuojančia, diferencijuota tankia naujo kaulo stroma.

Farmakodinaminis poveikis

II fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs piktybinis navikas, įskaitant išplitusį į kaulus, duomenimis, XGEVA dozės suleidimas po oda arba kas

4 savaites, arba kas 12 savaičių lėmė greitą kaulų rezorbcijos žymenų (šNTx/Kr, CTx serume) sumažėjimą: vidutinis šNTx/Kr sumažėjimas maždaug 80 % per vieną savaitę, nepriklausomai nuo anksčiau taikyto gydymo bisfosfonatais arba pradinės šNTx/Kr koncentracijos. III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, 2 075 XGEVA gydytiems išplitusiu vėžiu sergantiems pacientams, kurie nebuvo gydyti bisfosfonatais į veną, vidutinis šNTx/Kr sumažėjimas maždaug 80 % išsilaikė ir po 3 gydymo mėnesių.

Imunogeniškumas

Klinikinių tyrimų duomenimis, XGEVA neutralizuojančiųjų antikūnų neatsirado. Naudojant jautrų imunologinį tyrimą, < 1 % pacientų, gydytų denozumabu ne ilgiau kaip 3 metus, buvo teigiami ne neutralizuojančiųjų surišančiųjų antikūnų nustatymo mėginiai, nesusiję su farmakokinetikos pokyčiais, toksiškumu ar klinikiniu atsaku.

Klinikinis veiksmingumas pacientams, kuriems buvo diagnozuotos solidinių navikų metastazės kauluose

XGEVA 120 mg dozės, suleidžiamos po oda kas 4 savaites, arba 4 mg zoledrono rūgšties dozės (keičiant dozę sumažėjusios inkstų funkcijos atveju), suleidžiamos į veną kas 4 savaites, veiksmingumas ir saugumas buvo palygintas trijų atsitiktinių imčių dvigubai aklų aktyviai kontroliuojamųjų tyrimų metu pacientams, negydytiems bisfosfonatais į veną, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs piktybinis navikas, įskaitant išplitusį į kaulus: suaugusiesiems, sergantiems krūties vėžiu (pirmasis tyrimas), kitais solidiniais navikais arba daugybine mieloma (antrasis tyrimas) ir kastracijai atspariu prostatos vėžiu (trečiasis tyrimas). Į šiuos tyrimus nebuvo galima įtraukti pacientų, kuriems anksčiau buvo diagnozuota ŽON arba žandikaulio osteomielitas, aktyvi dantų ar žandikaulio liga, dėl kurios būtina atlikti chirurginę burnos operaciją, nepasveikusių po dantų ar burnos chirurginės operacijos, arba pacientų, kuriems buvo planuojama atlikti invazinę dantų procedūrą. Pagrindine ir antrine vertinamosiomis baigtimis buvo vertinamas vieno ar daugiau su skeletu susijusio reiškinio (SSR) atsiradimas. Klinikinių tyrimų, parodančių XGEVA pranašumą, lyginant su zoledrono rūgštimi, metu pacientams buvo siūloma dalyvauti atviroje 2 metų trukmės iš anksto nustatytoje XGEVA gydymo fazėje.

XGEVA mažino SSR ir daugybinių SSR (pirmojo ir vėlesnių) atsiradimo riziką pacientams, kuriems buvo diagnozuotos solidinių navikų metastazės kauluose (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Veiksmingumo rezultatai pacientams, kuriems diagnozuotas išplitęs piktybinis navikas, įskaitant išplitusį į kaulus

 

Pirmasis tyrimas

Antrasis tyrimas

Trečiasis tyrimas

Bendri duomenys

 

krūties vėžys

kiti solidiniai

prostatos vėžys

išplitęs vėžys

 

 

 

 

navikai **

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arba daugybinė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mieloma

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

 

zoledrono

XGEVA

 

zoledrono

XGEVA

 

zoledrono

XGEVA

 

zoledrono

 

 

 

rūgštis

 

 

rūgštis

 

 

rūgštis

 

 

rūgštis

n

1 026

 

1 020

 

 

2 862

 

2 861

Pirmasis SSR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikotarpio

NP

 

26,4

20,6

 

16,3

20,7

 

17,1

27,6

 

19,4

mediana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikotarpio

 

ND

 

4,2

 

3,5

 

8,2

medianos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SR (95 % PI) /

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,84 (0,71, 0,98) / 16

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,83 (0,76, 0,90) / 17

SRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neblogesnio

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

įvertinimo /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pranašumo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamųjų

30,7

 

36,5

31,4

 

36,3

35,9

 

40,6

32,6

 

37,8

dalis (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmasis ir vėlesni SSR *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

0,46

 

0,60

0,44

 

0,49

0,52

 

0,61

0,48

 

0,57

skaičius /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pacientai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmasis tyrimas

Antrasis tyrimas

Trečiasis tyrimas

Bendri duomenys

 

krūties vėžys

kiti solidiniai

prostatos vėžys

išplitęs vėžys

 

 

 

 

navikai **

 

 

 

 

 

 

 

 

arba daugybinė

 

 

 

 

 

 

 

 

mieloma

 

 

 

 

 

XGEVA

 

zoledrono

XGEVA

zoledrono

XGEVA

zoledrono

XGEVA

zoledrono

 

 

 

rūgštis

 

rūgštis

 

rūgštis

 

rūgštis

Dažnio

0,77 (0,66, 0,89) / 23

0,90 (0,77, 1,04) / 10

0,82 (0,71, 0,94) / 18

0,82 (0,75, 0,89) / 18

santykis (95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PI) /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pranašumo

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMR per

0,45

 

0,58

0,86

1,04

0,79

0,83

0,69

0.81

metus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmasis SSR arba PNHK

 

 

 

 

 

 

 

Laikotarpio

NP

 

25,2

19,0

14,4

20,3

17,1

26,6

19,4

mediana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SR (95 % PI) /

0,82 (0,70, 0,95) / 18

0,83 (0,71, 0,97) / 17

0,83 (0,72, 0,96) / 17

0,83 (0,76, 0,90) / 17

SRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pranašumo

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirmasis kaulų spindulinio gydymo seansas

 

 

 

 

 

Laikotarpio

NP

 

NP

NP

NP

NP

28,6

NP

33,2

mediana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SR (95 % PI) /

0,74 (0,59, 0,94) / 26

0,78 (0,63, 0,97) / 22

0,78 (0,66, 0,94) / 22

0,77 (0,69, 0,87) / 23

SRS (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pranašumo

0,0121

0,0256

0,0071

< 0,0001

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NP = nepasiekta. ND = nėra duomenų. PNHK = su piktybiniu naviku susijusi hiperkalcemija. SMR = angl. skeletal morbidity rate – sergamumo, susijusio su skeletu, rodiklis. SR = santykinė rizika. SRS = santykinės rizikos sumažėjimas. Koreguota p-reikšmė, pateikta pirmajame, antrajame ir trečiajame tyrimuose (pirmojo SSR ir pirmojo bei vėlesnių SSR vertinamosios baigtys). *Apima visus su skeletu susijusius reiškinius per laikotarpį. Skaičiuojami tik tie reiškiniai, kurie pasireiškė praėjus ≥ 21 parai po pirmojo reiškinio.

** Įskaitant NSCLC (angl. Non small cell lung cancer – nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys), inkstų ląstelių vėžį, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, smulkiųjų ląstelių plaučių vėžį, šlapimo pūslės vėžį, galvos ir kaklo vėžį, virškinimo trakto / lytinių organų ir šlapimo takų vėžį bei kitus, išskyrus krūties ir prostatos vėžį.

1 pav. Pirmojo SSR atsiradimo tyrimo metu Kaplan-Meier laiko kreivės

ZA – 4 mg zoledrono rūgšties dozė kas 4 savaites

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – 120 mg denozumabo dozė kas 4 savaites

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

Without

 

SSR

SRE

Subjects

be

study-

of

On

Proportion

dalis

 

Pacientų tyrimometu

 

Pirmasis tyrimas *

Antrasis tyrimas **

Trečiasis tyrimas *

 

Study 1*

Study 2**

Study 3*

 

ZA (N = 1020)

ZA (N = 890)

ZA (N = 951)

1.0

Dmab (N = 1026)

Dmab (N = 886)

Dmab (N = 950)

 

 

 

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

Tyrimo mėnuo

Study Month

N = atsitiktiniu būdu suskirstytų tiriamųjų skaičius

*=N statistiškai= Number of subjectsreikšmingasra domizedpranašumas; **= statistiškai reikšmingas neblogesnis įvertinimas

* = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas Output: g1-04_100_timeto_sre_update. cgm (Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

Source Data: a09cse. asleff, a09cse. aslbase

 

Ligos progresavimas ir bendrasis išgyvenimas

Visų trijų tyrimų ir bendros prieš tyrimus numatytos trijų tyrimų rezultatų analizės duomenimis, ligos progresavimas vartojant XGEVA ar zoledrono rūgštį buvo panašus.

Visuose trijuose tyrimuose pacientų, sergančių išplitusiu piktybiniu naviku, įskaitant išplitusį į kaulus, bendras išgyvenamumas vartojant XGEVA ar zoledrono rūgštį buvo panašus: pacientų, sergančių krūties vėžiu (santykinė rizika ir 95 % PI buvo 0,95 [0,81, 1,11]), pacientų, sergančių prostatos vėžiu (santykinė rizika ir 95 % PI buvo 1,03 [0,91, 1,17]), pacientų, sergančių kitais solidiniais navikais arba daugybine mieloma (santykinė rizika ir 95 % PI buvo 0,95 [0,83, 1.08]). Vėlesnės (angl. post-hoc) antrojo tyrimo (pacientai, kuriems buvo diagnozuoti kiti solidiniai navikai arba daugybinė mieloma) rezultatų analizės metu buvo analizuojamas bendras išgyvenamumas trijų rūšių navikų, kurie buvo naudojami sluoksniuojant, atvejais (t. y. nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio, daugybinės mielomos ir kitais atvejais). Bendras išgyvenamumas vartojant XGEVA buvo ilgesnis nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio atveju (santykinė rizika [95 % PI] 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702), ilgesnis vartojant zoledrono rūgštį daugybinės mielomos atveju (santykinė rizika [95 % PI] 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) ir panašus vartojant XGEVA ar zoledrono rūgštį kitų rūšių navikų atvejais (santykinė rizika [95 % PI] 1,08 [0,90, 1,30]; n = 894). Šiame tyrime nekreipta dėmesio į prognostinius veiksnius ar priešnavikinį gydymą. Bendros prieš tyrimus numatytos pirmo, antro ir trečio tyrimų rezultatų analizės duomenimis, bendras išgyvenamaumas vartojant XGEVA ir zoledrono rūgštį buvo panašus (santykinė rizika ir

95 % PI 0,99 [0,91, 1,07]).

Poveikis skausmui

Laikotarpis, per kurį palengvėjo skausmas (t. y. sumažėjimas ≥ 2 balų, palyginti su pradiniu, pagal didžiausio skausmo įvertinimą pagal BPI-SF [angl. The Brief Pain Inventory short form – trumpalaikio skausmo įvertinimo trumpoji forma]), vartojant denozumabą ar zoledrono rūgštį kiekviename tyrime ir bendros analizės duomenimis buvo panašus. Bendrų rezultatų post-hoc analizės duomenimis, laikotarpio, per kurį skausmas pasunkėjo (didžiausias skausmas įvertintas > 4 balais), mediana pacientams, kuriems prieš tyrimą skausmas buvo lengvas arba skausmo nebuvo, vartojant

XGEVA buvo ilgesnis, palyginti su zoledrono rūgštimi (198, palyginti su 143 paromis) (p = 0,0002).

Klinikinis veiksmingumas suaugusiesiems ir paaugliams, kurių skeletas subrendęs ir kuriems diagnozuotas gigantinių ląstelių kaulų navikas

XGEVA saugumas ir veiksmingumas buvo tirti dviejuose II fazės atviruose vienos grupės tyrimuose (4 ir 5 tyrimai), kuriuose dalyvavo 529 pacientai, sergantys gigantinių ląstelių kaulų navikais, kurių negalima rezekuoti arba kurių chirurginis gydymas buvo susijęs su dideliu sergamumu.

4 tyrime dalyvavo 37 suaugusieji pacientai, kuriems diagnozuotas histologiškai patvirtintas nerezekuotinas arba pasikartojantis gigantinių ląstelių kaulų navikas. Reagavimo į gydymą kriterijais buvo histologiškai patvirtintas gigantinių ląstelių išnykimas ar radiologiškai patvirtintas progresavimo nebuvimas.

Iš 35 pacientų, įtrauktų į veiksmingumo analizę, 85,7 % (95 % PI: 69,7, 95,2) pasireiškė atsakas į gydymą XGEVA. Visiems 20 pacientų (100 %) histologiškai patvirtintas atsakas į gydymą. Iš likusių 15 pacientų 10 (67 %) radiologiškai nenustatyta jokio pakenkimo progresavimo.

5 tyrime dalyvavo 507 suaugusieji ar paaugliai, kurių skeletas susiformavęs ir kuriems buvo diagnozuotas gigantinių ląstelių kaulų navikas ir buvo gana žymūs aktyvios ligos požymiai.

1 grupėje (pacientai, kuriems chirurginis gydymas buvo negalimas) nebuvo pasiektas vidutinis laikas iki ligos progresavimo, 21 iš 258 gydytų pacientų liga progresavo. 2 grupėje (pacientai, kuriems chirurginis gydymas buvo galimas ir kuriems planinė operacija buvo susijusi su sergamumu sunkia liga) 209 iš 228 vertinamų pacientų buvo gydyti XGEVA ir nebuvo operuoti iki 6 mėnesio. Bendrai iš 225 pacientų, kuriems buvo planuota gigantinių ląstelių kaulų navikų operacija (išskyrus tiktai metastazavusius į plaučius), 109 operacija nebuvo atlikta, o 84 atlikta mažiau žalojanti operacija, negu buvo pradžioje planuota. Laiko iki operacijos mediana buvo 261 diena.

Įtraukus 305 pacientus į 4 ir 5 tyrimus, buvo atlikta nepriklausoma retrospektyvinė radiologinių duomenų peržiūra. Šimtui devyniasdešimt nustatytas bent 1 galimas vertinti atsako į gydymą laiko taškas ir jie buvo įtraukti į analizę (3 lentelė). Bendrai skiriant XGEVA nustatytas objektyvus naviko atsakas 71,6 % (95 % PI 64,6, 77,9) pacientų (3 lentelė), įvertintas bet kokiu iš šių būdų. Daugiausiai atsakas buvo apibrėžtas kaip fluorodeoksigliukozės PET aktyvumo sumažėjimas ar tankio, išmatuoto

KT/HU (ang. Haunsfield unit), padidėjimas. Tik 25,1 % pacientų reagavo pagal RECIST (angl.

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Laiko iki atsako mediana buvo 3,1 mėnesio (95 % PI 2,89, 3,65). Atsako trukmės mediana buvo neišmatuojama (keturiems pacientams po objektyvaus atsako liga progresavo). Iš 190 tiriamųjų, vertintų pagal objektyvų naviko atsaką, 55 atlikta GLKN operacija, iš kurių 40 atlikta visiška rezekcija.

3 lentelė. Objektyvus pacientų, sergančių gigantinių ląstelių kaulų navikais, atsakas į gydymą

 

 

Pacientų,

 

 

Pacientų, kurių

kuriems

Santykis (%)

 

atsakas buvo

nustatytas

 

(95 % PI) 1

 

vertintas, skaičius

objektyvus

 

 

 

 

atsakas, skaičius

 

Vadovaujantis geriausiu atsaku

71,6 (64,6, 77,9)

RECIST 1.12

25,1 (19,1, 32,0)

EORTC3

96,2 (80,4, 99,9)

Tankis / dydis4

76,1 (69,1, 82,2)

1PI = tikslus pasikliautinasis intervalas

2RECIST 1.1. Modifikuoti solidinių auglių atsako vertinimo kriterijai, skirti įvertinti naviko masę, remiantis kompiuterine tomografija (KT) / magnetinio rezonanso tyrimu (MRT).

3EORTC. Modifikuoti Europos vėžio tyrimo ir gydymo organizacijos (ang. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) kriterijai, skirti įvertinti metabolinį atsaką, naudojant fluorodeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografiją (FDG-PET)

4Tankis / dydis: modifikuoti atvirkštiniai Choi kriterijai, skirti įvertinti naviko dydį ir tankį, naudojant

Hounsfield vienetus, vadovaujantis KT/MRT

Poveikis skausmui

Įtraukus 282 pacientus į 5 tyrimo suderintas 1 ir 2 grupes, 31,4 % rizikos grupės pacientų (t. y. tiems, kurių skausmo balas tyrimo pradžioje buvo blogiausias ≥ 2) per 1 gydymo savaitę didžiausias skausmas kliniškai reikšmingai sumažėjo (t. y. ≥ 2 balais nuo pradinio lygio), o ≥ 50 % sumažėjo

5 savaitę. Šie skausmo intensyvumo sumažėjimai išliko per visus sekančius vertinimus. Tyrimo pradžioje prieš pradedant gydymą analgetikų vartojimas 1 ir 2 grupėse buvo vertinamas pagal septynių balų skalę. 74,8 % pacientų nurodė kad visai nevartoja analgetikų ar vartoja silpnus analgetikus (t. y. analgetikų vartojimo balas ≤ 2) ir 25,2 % pacientų vartojo stiprius opioidus (analgetikų vartojimo balas nuo 3 iki 7).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atsisakė pateikti rezultatus XGEVA tyrimų apie kaulų pažeidimo prevenciją visose vaikų, kuriems diagnozuotos metastazės kauluose, populiacijos grupėse ir gigantinių ląstelių kaulų navikų gydymą vaikų, jaunesnių nei 12 metų, populiacijos grupėse (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5 tyrimo metu XGEVA buvo tiriamas gigantinių ląstelių kaulų navikais sergančių 18 paauglių (13-17 metų amžiaus ir sveriančių ≥ 45 kg), kurių skeletas jau buvo subrendęs (tai nustatyta mažiausiai pagal 1 subrendusį ilgąjį kaulą, pvz., užsidariusią žastikaulio epifizinę augimo plokštelę),

pogrupyje. Objektyvus atsakas buvo pastebėtas keturiems iš šešių paauglių pacientų tarpinėje 5 tyrimo analizėje. Tyrėjo vertinime pranešta, kad visi 18 paauglių pacientų pasiekė geriausią atsaką į gydymą ligos stabilizavimu ar geresniu rezultatu (visiškas atsakas buvo 2 pacientams, dalinis nustatytas 8 pacientams ir ligos stabilizavimas 8 pacientams). Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti galutinius šio tyrimo rezultatus.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po oda suleisto denozumabo biologinis prieinamumas yra 62 %.

Biotransformacija

Denozumabas yra sudarytas tik iš aminorūgščių ir angliavandenių kaip ir natūralus imunoglobulinas, todėl nemanoma, kad jis būtų eliminuojamas hepatinio metabolizmo būdu. Manoma, kad jis metabolizuojamas ir eliminuojamas kaip imunoglobulinas, skylant į mažus peptidus ir atskiras aminorūgštis.

Eliminacija

Pacientams, sergantiems išplitusiu vėžiu, kuriems buvo paskirtos kartotinės 120 mg vaistinio preparato dozeės kas 4 savaites, buvo stebėtas denozumabo koncentracijos serume kaupimosi padidėjimas maždaug dviem kartais, o pusiausvyra buvo pasiekta 6-ą mėnesį (tai atitinka nuo laiko nepriklausomą farmakokinetiką). Tiriamųjų, sergančių gigantinių ląstelių kaulų navikais, kurie gavo 120 mg denozumabo kas 4 savaites ir įsotinamąją dozę 8 ir 15 dienomis, organizme pusiausvyrinė koncentracija nusistovėjo per pirmąjį gydymo mėnesį. Tarp 9 ir 49 savaitės mažiausia koncentracija svyravo mažiau kaip 9 %. Pusinis periodas iš tiriamųjų, nutraukusių 120 mg vaistinio preparato dozės kas 4 savaites vartojimą, organizmo truko vidutiniškai 28 paras (svyravo nuo 14 iki 55 parų).

Farmakokinetikos populiacijoje analizė neparodė kliniškai reikšmingų denozumabo sisteminės ekspozicijos pusiausvyros apykaitos sąlygomis pokyčių, susijusių su amžiumi (nuo 18 iki 87 metų), rase / priklausomybe etninei grupei (buvo tirti juodaodžiai, lotynų amerikiečiai, azijiečiai ir baltieji), lytimi ar solidinio naviko rūšimi. Kūno masės didėjimas buvo susijęs su sisteminės ekspozicijos mažėjimu ir atvirkščiai. Pokyčiai nebuvo laikomi kliniškai reikšmingais, nes farmakodinaminis poveikis pagal kaulų apykaitos žymenis buvo pastovus plačiose kūno masės ribose.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Denozumabui būdinga nelinijinė farmakokinetika plačiose dozių ribose, bet vartojant 60 mg (arba 1 mg/kg) ar didesnes dozes ekspozicija didėja maždaug proporcingai dozei. Farmakokinetika yra nelinijinė greičiausiai dėl nuo taikinio priklausomo eliminacijos būdo įsotinamumo esant mažoms koncentracijoms.

Inkstų sutrikimas

Denozumabo tyrimuose (60 mg, n = 55 ir 120 mg, n = 32), kuriame dalyvavo išplitusiu vėžiu nesergantys pacientai, bet kuriems buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant pacientus, kuriems atliekamos dializės, duomenimis, inkstų funkcijos sutrikimo sunkumas neturėjo įtakos denozumabo farmakokinetikai. Todėl pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Vartojant XGEVA dozes, inkstų funkcijos stebėti nereikia.

Kepenų sutrikimas

Specialių tyrimų su pacientais, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta. Apskritai monokloniniai antikūnai nėra eliminuojami metabolizmo kepenyse būdu. Manoma, kad kepenų funkcijos sutrikimas neveikia denozumabo farmakokinetikos.

Senyvi pacientai

Saugumo ir veiksmingumo senyviems ir jaunesniems pacientams skirtumų nepastebėta. Kontroliuojamieji klinikiniai XGEVA tyrimai, kuriuose dalyvavo vyresni kaip 65 metų pacientai, kuriems buvo diagnozuoti išplitę piktybiniai navikai, įskaitant išplitusius į kaulus, parodė, kad veiksmingumas ir saugumas senyviems ir jaunesniems pacientams yra panašus. Senyviems pacientams dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos savybės vaikų organizme nebuvo įvertintos.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Biologinis denozumabo aktyvumas gyvūnų organizme yra būdingas ne žmogaus primatams, todėl įvertinant denozumabo farmakodinamines savybes graužikų modeliuose, buvo naudotos genetiškai modifikuotos (,,išjungtos“) pelės arba vartotas kitas biologinis RANK/RANKL inhibitorius, pavyzdžiui, OPG-Fc arba RANK-Fc.

Tyrimų su žmogaus krūties vėžio su teigiamais arba neigiamais estrogenų receptoriais, prostatos vėžio ir nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio metastazių kauluose pelių modeliais duomenimis, OPG-Fc mažino osteolizinę, osteoblastinę ir osteolizinę / osteoblastinę pažaidą, lėtino naujų metastazių kauluose susiformavimą ir mažino skeleto naviko augimą. Šiuose modeliuose OPG-Fc vartojant kartu su hormonų terapija (tamoksifenu) arba chemoterapija (docetakseliu) pasireiškė adityvus skeleto naviko augimo slopinimas atitinkamai krūties, prostatos ir plaučių vėžio atvejais. Pieno liaukos naviko sužadinimo pelėms modeliuose RANK-Fc mažino hormono sukeltą pieno liaukos epitelio proliferaciją ir lėtino naviko formavimąsi.

Įprastiniai mėginiai denozumabo genotoksiškumui nustatyti neatlikti, nes tokie tyrimai nėra svarbūs šiai molekulei. Vis dėlto atsižvelgiant į vaistinio preparato savybes nesitikima, kad denozumabas darytų kokį nors genotoksinį poveikį.

Denozumabo kancerogeninis poveikis ilgalaikiais tyrimais su gyvūnais neįvertintas.

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų su cynomolgus beždžionėmis duomenimis, denozumabo dozės, kurias vartojant sisteminė ekspozicija buvo nuo 2,7 iki 15 kartų didesnė už atsirandančią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, neturėjo įtakos kardiovaskulinei fiziologijai, patinų ir patelių vislumui bei nesukėlė specifinio toksinio poveikio tiksliniams organams.

Atliekant tyrimą su cynomolgus bezdžionėmis, kurios pirmąjį nėštumo trimestrą atitinkantį laikotarpį gavo denozumabo, nustatyta, kad denozumabo dozės, kurias vartojant sisteminė ekspozicija buvo

9 kartus didesnė už atsirandančią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, nesukėlė toksinio poveikio patelei arba kenksmingo poveikio vaisiui per laikotarpį, kuris atitinka pirmąjį nėštumo trimestrą, nors vaisiaus limfmazgiai nebuvo tirti.

Kito tyrimo su vaikingomis cynomolgus bezdžionėmis, gavusiomis denozumabo dozes, kurių sisteminė ekspozicija buvo 12 kartų didesnė nei žmogaus dozė, metu nustatytas didesnis negyvagimių ir postnatalinio mirtingumo dažnis; pakitęs kaulų augimas, dėl kurio sumažėjo kaulų tvirtumas, sulėtėjusi hematopoezė ir dantų poslinkis; periferinių limfmazgių nebuvimas, sulėtėjęs neonatalinis augimas. Matomas nepageidaujamas poveikis (angl. no observed adverse effect level, NOAEL) reprodukcinei sistemai nenustatytas. Po gimimo praėjus 6 mėnesiams su kaulais susiję pakitimai atsistatė ir įtakos dantų dygimui neturėjo. Tačiau vienam gyvūnui išliko poveikis limfmazgiams ir dantų poslinkiui bei stebėta daugelio audinių mažo ir vidutinio laipsnio mineralizacija (ryšys su gydymu neaiškus). Nerasta įrodymų apie žalingą poveikį motinai prieš gimdymą, gimdymo metu nepageidaujamas poveikis motinai stebėtas nedažnai. Motinos pieno liaukos išsivystymas buvo normalus.

Kaulo kokybės tyrimų su beždžionėmis, kurioms taikytas ilgalaikis gydymas denozumabu, duomenimis, kaulų apykaitos sulėtėjimas buvo susijęs su kaulo stiprumo padidėjimu ir normalia kaulo histologija.

Tyrimo su genetiškai modifikuotais pelių patinais, kad turėtų huRANKL (,,įjungtos“ pelės), patyrusios transkortikalinį kaulo lūžį, duomenimis, denozumabas lėtino kremzlės pasišalinimą ir lūžio rumbo restruktūrizaciją, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnų, bet nepalankaus poveikio biomechaniniam tvirtumui nebuvo.

Ikiklinikiniuose tyrimuose ,,išjungtoms“ pelėms, kurios neturėjo RANK arba RANKL, nepasireiškė laktacija dėl pieno liaukos brendimo slopinimo (pieno liaukų vystymasis nėštumo metu ) ir sutriko

limfmazgių formavimasis. Atsivestų ,,išjungtų“ (RANK/RANKL neturinčių) pelių jauniklių kūno masė buvo mažesnė, sulėtėjo kaulų augimas, pakito augimo plokštelės ir neprasikalė dantys. Kaulų augimo sulėtėjimas, augimo plokštelių pokyčiai ir dantų prasikalimo sutrikimas tyrimų metu buvo pastebėti ir atsivestiems žiurkių, kurios gydytos RANKL inhibitoriais, jaunikliams ir šie pokyčiai iš dalies buvo grįžtami, nutraukus RANKL inhibitoriaus vartojimą. Nenormalios augimo plokštelės nustatytos ir primatų paaugliams vartojant denozumabo dozes (10 ir 50 mg/kg dozės), kurias vartojant sisteminė ekspozicija buvo nuo 2,7 iki 15 kartų didesnė už atsirandančią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme. Todėl gydymas denozumabu gali sutrikdyti vaikų su atviromis augimo plokštelėmis kaulų augimą ir slopinti dantų prasikalimą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Acto rūgštis, ledinė*

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)* Sorbitolis (E420)

Injekcinis vanduo

* Acto rūgščiai susimaišius su natrio hidroksidu, susidaro acetatinis buferis

6.2Nesuderinamumas

Kadangi suderinamumo tyrimų neatlikta, šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

XGEVA gali būti laikomas kambario temperatūroje (ne aukštesnėje kaip 25 °C) gamintojo pakuotėje ne ilgiau kaip 30 dienų. Išimtas iš šaldytuvo XGEVA turi būti suvartotas per šį 30 dienų laikotarpį.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1,7 ml tirpalo vienkartiniame flakone (I tipo stiklo) su kamšteliu (elastomerinis padengtas fluoropolimeru) ir aliuminio uždoriu bei nuplėšiamu dangteliu.

1, 3 arba 4 flakonų pakuotės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą XGEVA tirpalą būtina apžiūrėti. Tirpale gali būti skaidrių arba baltų baltyminių dalelių pėdsakų. Tirpalo, kuris yra drumstas ar pakitusios spalvos, leisti negalima. Negalima stipriai kratyti. Kad būtų išvengta nemalonaus pojūčio injekcijos vietoje, prieš injekciją flakoną reikia sušildyti iki kambario (ne aukštesnės kaip 25 °C) temperatūros ir vaistinį preparatą švirkšti lėtai. Reikia sušvirkšti visą flakono turinį. Denozumabui švirkšti rekomenduojama A 27 dydžio adata.

Pakartotinai pradurti flakono kamštelio negalima.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. liepos 13 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. balandžio 4 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai