Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xigris (drotrecogin alfa (activated)) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AD10

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasXigris
ATC kodasB01AD10
Sudėtisdrotrecogin alfa (activated)
GamintojasEli Lilly Nederland B.V.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Xigris 20 mg milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 20 mg drotrekogino alfa (aktyvinto).

Ištirpinus 10 ml sterilaus injekcinio vandens, kiekviename ml yra 2 mg drotrekogino alfa (aktyvinto).

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) yra rekombinantinis endogeninio aktyvinto proteino C variantas, gaminamas pasitelkiant genų inžineriją iš tam tikros žmogaus ląstelių linijos.

Pagalbinės medžiagos: kiekviename buteliuke yra maždaug 68 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui. Xigris yra balti arba beveik balti liofilizuoti milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Xigris yra skirtas suaugusių pacientų, sergančių sunkiuneberegistruotassepsiu, kuriems yra daugybinis organų sutrikimas, gydymui, kartupreparatastaikant geriausią standartinę priežiū ą. Galimas Xigris skyrimas turi ūti svarstomas daugiausiai tais atvejais, kai gydymą galima pradėti per 24 valandas nuo organų sutrikimo

pradžios (daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaistinio preparato Xigris vartojimas galim tik sunkaus sepsio gydymo patirties turinčiose gydymo įstaigose, esant patyrusio gydytojo priežiūrai.

Rekomenduojama Xigris dozė – 24 μg/kg/val. (atsižvelgiant į esamą kūno svorį) skiriama nepertraukiamos intraveninės infuzijos būdu 96 valandas. Skiriant Xigris rekomenduojama naudoti infuzinę pompą, kad bū ų galima tiksliau kontroliuoti infuzijos greitį. Jeigu infuzija dėl kokių nors priežasč ų nutraukiama, Xigris iš naujo pradedamas infuzuoti 24 μg/kg/val. greičiu, ir tęsiama, kad susidarytų visos 96 rekomenduojamos valandos. Dėl nutrauktos infuzijos nebūtina ją užtęsti ar didinti skiriamą dozę.

Gydymą reikia pradėti per 48 valandas, o geriau per 24 valandas nuo pirmojo dokumentuoto sepsio sukeltoVaistinisorganų sutrikimo pradžios (žr. 5.1 skyrių).

Suaugusiesiems pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, atsižvelgiant į jų amžių, lytį, kepenų funkciją (vertinamą pagal transaminazių kiekį), inkstų funkciją, nutukimas arba profilaktikai vartojamą hepariną, dozės koreguoti nereikia. Drotrekogino alfa (aktyvinto) farmakokinetika pacientų, kurie serga sunkiu sepsiu, kuriems prieš pradedant gydyti buvo galutinė inkstų ligos stadija ar kurie serga lėtine kepenų liga, organizme netirta.

Vaikai ir paaugliai. Duomenys iš placebo kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuris buvo sustabdytas dėl beprasmiškumo, po to kai 477 pacientai nuo 0 iki 17 metų amžiaus gavo tiriamąjį gydymą, neparodė Xigris veiksmingumo vaikams bei parodė didesnį CNS kraujavimų dažnį Xigris gydytų

pacientų grupėje lyginant su placebu. Xigris jaunesniems kaip 18 metų vaikams vartoti negalima (žr. 4.3 ir 5.1 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bet kuriai pagalbinei medžiagai arba galvijų trombinui (jo pėdsakų lieka po gamybos proceso).

Drotrekogino alfa (aktyvinto) draudžiama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams (žr. 5.1 skyrių).

Kadangi drotrekoginas alfa (aktyvintas) gali padidinti kraujavimo riziką, vaisto Xigris negalima skirti šiomis aplinkybėmis:

esant aktyviam vidiniam kraujavimui;

neberegistruotas

pacientams, sergantiems intrakranijine patologija; esant augliui arba smegenų išvaržos

 

požymiams;

 

papildomai taikant heparino terapiją ≥ 15 tarptautinių vienetų/kg/val.;

esant žinomai kraujavimo diatezei, išskyrus ūmią koagulopatiją, susijusią su sepsiu;

esant sunkiai lėtinei kepenų ligai;

 

esant trombocitų skaičiui < 30000 x 106/l, net jeigu trombocitų skaičius padidėja po transfuzijų;

pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika (pavyzdžiui):

 

a)

jei bet kokia didelė operacija, kurios metu taikoma bendroji arba spinalinė anestezija,

 

 

atliekama 12 valandų laikotarpiu prieš pat vaistų infuziją; jei po operacijos pacientui yra

 

 

aktyvaus kraujavimo požymių, arba jei pacientui planuojama arba numatoma atlikti

 

 

operaciją vaisto infuzijos metu;

 

 

b)

buvus stipriai galvos traumai, dėl kurios reikėjo hospitalizacijos, intrakranijinė arba

 

 

stuburo operacijos; per pastaruosius 3 mėnesius buvus hemoraginiam insultui; esant bet

 

 

preparatas

 

 

 

kokiai intracerebrinei arterinei-veninei anomalijai, cerebrinei aneurizmai arba plačiam

 

 

centrinės nervų sistemos pažeidimui; pacientams, kuriems įstatytas epidurinis kateteris

 

 

arba tiems, kuriems numatoma naudoti epidurinį kateterį vaisto infuzijų metu;

 

c)

buvus įgimtai kraujavimo diatezei;

 

 

d)

per pastarąsias 6 savaites buvus skrandžio ir žarnų kraujavimui, kai prisireikė medicininės

 

 

intervencijos (nebent buvo tlikta atitinkama operacija);

 

e)

pacientams, patyrusiems traumas, kai yra padidėjusi kraujavimo rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonė

Vienintelio pagrindinio tyrimo veiksmingumo rezultatai kitais tyrimais nepatvirtinti. NeseniaiVaistinisoperuoti pacientai su vieno organo disfunkcija

Xigris skyrimas pacientams su vieno organo disfunkcija nėra patvirtintas, šiems pacientams draudžiama skirti Xigris, ypač jei pacientai neseniai (30 dienų laikotarpiu) buvo operuoti. Abiejuose iš dviejų atsitiktinių imč ų, placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų PROWESS ir ADDRESS (žr. 5.1 skyrių) neseniai operuotų pacientų su vieno organo disfunkcija 28 dienų mirtingumas ir mirtingumas esant ligoninėje buvo didesnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupėje, nei placebo (n=98 - PROWESS ir n=636 - ADDRESS).

Kraujavimas

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) didina kraujavimo riziką. Reikia įvertinti Xigris vartojimo riziką ir numatomą naudą esant šioms sąlygoms:

jeigu neseniai (per pastarąsias 3 dienas) gydyta trombolitikais,

jeigu neseniai (per pastarąsias 7 dienas) vartoti geriamieji antikoaguliantai,

jeigu neseniai (per pastarąsias 7 dienas) gydyta aspirinu arba kitais trombocitų agregaciją slopinančiais vaistais,

jeigu neseniai (per pastaruosius 3 mėnesius) buvo ischeminis insultas,

bet kuriomis kitomis sąlygomis, kai gydytojas numato galimą smarkų kraujavimą.

Atliekant procedūras, padidinančias kraujavimo riziką, Xigris vartojimas nutraukiamas 2 valandas prieš procedūros pradžią. Xigris vartojimą galima tęsti praėjus 12 valandų po didelės invazinės procedūros arba operacijos, jei buvo pasiekta adekvati hemostazė. Gydant Xigris, neseniai (per 30 parų laikotarpį) operuotiems pacientams sunkių kraujavimo reiškinių dažnis buvo didesnis negu neoperuotiems (žr. 4.8 skyrių). Nustatant kiekvienam pacientui rizikos ir naudos santykį, reikia atsižvelgti į kraujavimo riziką. Vartoti Xigris vėl galima nedelsiant po nesudėtingų, mažesnės invazijos pareikalavusių procedūrų, jei buvo pasiekta adekvati hemostazė.

Kaip įprasti gydymo priežiūros komponentai, hemostazės įvertinimo rodikliai (pvz., dalinio tromboplastino aktyvinimo laikas (DTAL), protrombino laikas (PL) ir trombocitų skaičius) turėtų būti

nustatomi Xigris infuzijų metu. Jei nuoseklūs hemostazneberegistruotasė testai parodo nekontroliuojamą arba blogėjančią koagulopatiją, kuri žymiai padidina kraujavimo riziką, reikia įvertinti tolimesnių infuzijų

naudą ir kraujavimo riziką konkrečiam pacientui.

Laboratoriniai tyrimai

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) minimaliai veikia PL. DTAL pailgėjimas pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu ir vartojantiems Xigris, gali būti susijęs su esančia koagulopatija, farmakodinaminiu drotrekogino alfa (aktyvinto) ir/arba kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikiu.

Farmakodinaminis drotrekogino alfa (aktyvinto) poveikis DTAL rezultatams priklauso nuo reagento ir instrumento, naudoto kiekybinės analizės metu ir nuo laiko, kuris praėjo tarp mėginio paėmimo ir tyrimo atlikimo. Drotrekoginas alfa (aktyvintas), esantis kraujo arba plazmos mėginyje, paimtame iš vaistinį preparatą vartojančio paciento, bus palaipsniui neutralizuojamas endogeninių plazmos proteazės inhibitorių, esančių mėginyje. Faktiškai nepastebimas joks matuojamas alfa drotrekogino (aktyvinto) poveikis praėjus 2 valandoms po kraujo mėginio paėmimo. Dėl šio biologinio ir analitinio kintamumo, DTAL neturėtų būti naudojamas įvertinant farmakodinaminį drotrekogino alfa (aktyvinto)

Interpretuojant pakartotinus PL ir/arba DTAL nustatytus rodiklius reikia atsižvelgti į anksčiau išvardytas aplinkybes.

Plazmos mėginiuose esantis drotrekoginas alfa (aktyvintas) gali daryti įtaką vienos stadijos koaguliacijos tyrimams, paremtiems DTAL (tokiems kaip VIII, IX ir XI faktorių tyrimai), tačiau nedaro įtakos vienos stadijos tyrimams, paremtiems PL (tokiems kaip II, V, VII ir X faktorių tyrimai).

poveikį. Be to, praėjus apytiksliai 2 valandoms po vaistinio preparato infuzijų nutraukimo, praktiškai nepastebimas joks drotrekoginopreparatasalfa (aktyvinto), likusio paciento kraujo apytakoje, poveikis; nuo šio momento vaistinis preparatas neturi įtakos kraujo mėginiams, paimtiems DTAL nustatymui.

Jeigu pakartotinas koagulopatijos įvertinimas (atsižvelgiant ir į trombocitų skaičių) rodo sunkią arba didVaistinisėjanč ą koagulopatiją, reikia apsvarstyti infuzijų ęsimo riziką ir tikėtiną naudą. Imunogeniškumas

Klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais sergančiais sunkiu sepsiu metu nustatyta, kad, antikūnų prieš žmogaus aktyvintą proteiną C IgA/IgG/IgM ar neutralizuojančių antikūnų susidaro nedažnai ir panašiai kaip drotrekoginu alfa (aktyvinto) ir placebu gydytų tiriamųjų pacientų tarpe. Pacientams, kuriems atsirado antikūnai, nepageidaujamų reiškinių nebuvo pastebėta dažniau drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupėje nei placebo grupėje. Nebuvo įrodymų, kad aptikti antikūnai būtų specifinis imuninis atsakas į gydymą drotrekoginu alfa (aktyvintu).

Klinikinių tyrimų, specialiai tiriančių drotrekogino alfa (aktyvinto) pakartotino skyrimo sunkaus sepsio atveju, nebuvo atlikta.Vis dėl to, mažam pacientų skaičiui kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su sunkiu sepsiu, anksčiau buvo skirtas drotrekogino alfa (aktyvinto) kursas. Pranešimų apie padidinto jautrumo reakcijas tokiems pacientams nebuvo. Esami mėginiai vėliau buvo tiriami dėl antikūnų prieš žmogaus aktyvuotą proteiną C, ir visi jie buvo neigiami. Sveikiems asmenims antikūnų prieš aktyvintą proteiną C nebuvo aptikta net po pakartotino vaisto vartojimo.

Tačiau negalima visiškai atmesti alerginės reakcijos tikimybės preparato sudedamosioms dalims, jei pacientas turi polinkį alergijai. Pasireiškus alerginėms arba anafilaksinėms reakcijoms, vaisto vartojimas turi būti nedelsiant nutrauktas ir paskirtas tinkamas gydymas. Jeigu pacientui Xigris skiriamas pakartotinai, turi būti laikomasi atsargumo priemonių.

Viename šio vaistinio preparato buteliuke yra maždaug 68 mg natrio. Į tai reikia atsižvelgti gydant pacientus, kuriems kontroliuojamas natrio kiekis dietoje.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsargumo priemonių turi būti imtasi, kai Xigris vartojamas su vaistiniais preparatais, kurie veikia hemostazę (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), įskaitant proteiną C, trombolitikus (pvz., streptokinazę, tPA, rPA ir urokinazę), peroralinius antikoaguliantus (pvz., varfariną), hirudiną, antitrombiną, aspiriną ir kitas trombocitus veikiančius preparatus, pvz., nesteroidinius priešuždegiminius vaistinius preparatus, tiklopidiną ir klopidogrelį, gliukoproteino IIb/IIIa antagonistus (tokius kaip abciksimabą, eptifibatidą, tirofibaną) ir prostaciklinus, tokius kaip iloprostas.

VTR profilaktikai kartu su drotrekoginu alfa (aktyvintu) galima vartoti mažą heparino dozę.

Atsitiktinių imčių tyrimo (XPRESS), kuriuo buvo palyginamas heparino ir placebo poveikis 1935 sunkiu sepsiu sergantiems suaugusiems žmonėms, gydomiems drotrekoginu alfa (aktyvintu), metu profilaktikai vartojamas heparinas nepalankios įtakos mirtingumui nedarė (28,3% heparino grupėje, palyginti su 31,9% placebo grupėje, visų tyrime dalyvavusių pacientų, pacientų (n = 890), kuriems buvo įvairių organų funkcijos sutrikimų ir kurie buvo pradėti gydyti per pirmas 24 val. po pirmojo sepsio sukelto organo funkcijos sutrikimo, 30,3% heparino grupėje, palyginti su 26,9% placebo grupėje). Iš pacientų (n = 885), profilaktikai vartojusių heparino prieš įtraukiant į tyrimą, atsitiktiniu būdu atrinktų ir toliau vartojusių hepariną pacientų mirtingumas buvo 26,9%, palyginti su 35,6% ų pacientų, kurie atsitiktiniu būdu atrinkus, heparino vartojimą nutraukė ir toliau vartojo placebą. Vis dėlto šio skirtumo priežastys nežinomos, kadangi jis gali priklausyti ir nuo kitų veiksnių. Be to, sunkaus kraujavimo, įskaitant kraujavimą į centrinę nervų sistemą (CNS), rizika nepadidėjo. Profilaktika heparinu padidino nesunkaus kraujavimo riziką (žr. 4.8 skyrių). Statistiškai patikimo

Venų trombozės reiškinių (VTR) profilaktika kartu vartojamaneberegistruotasmaža heparino doze

skirtumo tarp VTR dažnio tiriamųjų grupėse nebuvo.

4.6 Nėštumo ir žindymopreparataslaikotarpis

Xigris tyrimai su gyvūnais dėl poveikio nėštumui, embrioniniam/fetaliniam vystymuisi, gimdymui ir pogimdyminiam vystymuisi nebuvo atliekami. Todėl potenciali rizika žmonėms yra nežinoma. Xigris neturėtų būti vartojamas nėštumo metu, nebent tai būtų tikrai būtina.

Nežinoma, ar Xigris patenka į moters pieną ir galimas poveikis krūtimi maitinamam kūdikiui. Todėl pacientės neturėtų maitinti krūtimi, kol yra gydomos Xigris.

4.7VaistinisPoveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualū .

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Xigris didina kraujavimo riziką.

Trečiosios fazė tarptautiniame, multicentriniame, atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamame klinikiniame tyrime (PROWESS) dalyvavo 850 drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydyti pacientai ir 840 placebu gydyti pacientai. Pacientų, kurie patyrė bent vieną kraujavimo atvejį dvejose gydymo grupėse atitinkamai buvo 24,9% ir 17,7%. Abiejose gydymo grupėse dauguma kraujavimo atvejų buvo ekchimozės bei virškinimo trakto kraujavimas. Pirmiausia išryškėjo sunkių kraujavimo reiškinių tiriamojo vaisto grupėje.

Trečios b fazės tarptautinio vienos tiriamosios grupės atviro klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu buvo tirti 2378 sunkiu sepsiu sergantys suaugę pacientai, gydyti drotrekoginu alfa (aktyvintu).

PROWESS ir ENHANCE klinikinių tyrimų metu nustatytas sunkaus kraujavimo atvejų dažnis pateiktas žemiau. Šiuose tyrimuose sunkiu kraujavimo reiškiniu buvo laikoma bet kokia intrakranijinė hemoragija, bet koks gyvybei pavojingas ar mirtinas kraujavimas, bet koks kraujavimas, pareikalavęs per dieną ≥ 3 pakuočių vienetų intraveninių eritrocitų infuzijų, 2 dienas iš eilės, arba bet koks kraujavimas, tyrimus atlikusio specialisto įvertintas kaip rimtas.

3b fazės tarptautiniame, multicentriniame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebo kontroliuojamame klinikiniame tyrime (ADDRESS), kuriame dalyvavo mažos mirties rizikos sunkiu sepsiu sergantys pacientai, 1317 pacientų buvo gydyti drotrekoginu alfa (aktyvintu), o 1293 - placebu. Pacientų, kurie patyrė bent vieną kraujavimo atvejį dvejose gydymo grupėse atitinkamai buvo 10,9% ir 6,4% (p<0,001). Tarp kraujavimo atvejų buvo rimtų kraujavimų, tyrėjo įvertintų kaip susijusių su tiriamuoju vaistu kraujavimų, kraujavimų, dėl kurių prireikė daryti eritrocitų transfuziją, kraujavimų, dėl kurių prireikė visiškai nutraukti tiriamojo vaisto skyrimą. ADDRESS klinikiniame tyrime sunkiu kraujavimu buvo laikomas bet koks mirtinas kraujavimas, bet koks gyvybei pavojingas kraujavimas, bet koks CNS kraujavimas, bet koks kraujavimas tyrėjo įvertintas rimtu.

Sunkaus kraujavimo atvejai, pasitaikę infuzijos metu

Šioje lentelėje pateikiamas PROWESS ir ENHANCE klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, patyrusių sunkius kraujavimo reiškinius, procentas pagal hemoragijos vietą, atsiradusių tiriamojo vaisto infuzijos periodu (tai infuzijos trukmė ir kartu visa sekanti viena kalendorinė diena po infuzijos pabaigos).

2Pacientai, kuriems reikėjo skirti per dieną ≥ 3 pakuočių vienetų intraveninių eritrocitų infuzijų, 2 dienas iš eilės, o kraujavimo vieta nebuvo nustatyta.

 

 

 

Drotrekoginas alfa

 

Placebas

Drotrekoginas alfa

 

 

 

(aktyvintas)

 

 

(aktyvintas)

 

Hemoragijos vieta

 

[PROWESS] N=850

[PROWESS] N=840

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo traktas

 

5 (0,6%)

 

4(0,5%)

19 (0,8%)

 

Pilvo ertmė

 

2 (0,2%)

 

3 (0,4%)

18 (0,8%)

 

Krūtinės ląsta

 

4 (0,5%)

 

11 (0,5%)

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

Retroperitoninė ertmė

 

3 (0,4%)

 

4 (0,2%)

 

Centrinė nervų sistema

 

2 (0,2%)

 

15 (0,6%)

 

(CNS)1

 

 

 

Urogenitalinė sistema

 

2 (0,2%)

 

 

 

Oda/minkštieji

 

1 (0,1%)

 

16 (0,7%)

 

audiniai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nosis ir ryklė

 

 

4 (0,2%)

 

Sąnariai/kaulai

 

 

1 (0,04%)

 

Nežinoma2

 

1 (0,1%)

 

1 (0,1%)

6 (0,3%)

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

Iš viso

 

 

8 (1,0%)

85 (3,6%)

 

20 (2,4%)

 

CNS kraujavimas – tai bet koks centrinės nervų sistemos kraujavimas įskaitant šias rūšis: petechinis,

parenchiminis, subarachnoidinis, subdurinis, insultas su hemoraginėmis transformacijomis.

 

Vaistinis

 

 

 

 

 

 

3ENHANCE klinikinio tyrimo metu šešiems pacientams atsirado daugybinių sunkių kraujavimo reiškinių tiriamojo vaisto infuzijų metu (85 pacientams nustatyti 94 kraujavimo reiškiniai).

PROWESS ir ENHANCE tyrimų duomenimis, neseniai (per 30 parų laikotarpį) operuotiems pacientams Xigris infuzijos metu sunkių kraujavimo reiškinių dažnis skaičiumi buvo didesnis negu neoperuotiems (PROWESS tyrimo – atitinkamai 3,3%, palyginti su 2%, ENHANCE tyrimo − atitinkamai 5%, palyginti su 3,1%. PROWESS tyrimo placebo dažniai buvo atitinkamai 0,4%, palyginti su 1,2%).

ADDRESS klinikiniame tyrime gydytų pacientų, patyrusių sunkius kraujavimo reiškinius, procentas pagal hemoragijos vietą buvo panašus kaip PROWESS klinikinio tyrimo. Sunkių kraujavimo reiškinių dažnis vaisto infuzijos metu (laikas nuo 1 iki 6 klinikinio tyrimo dienos) drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupėje buvo 31 (2,4%), o placebo grupėje - 15 (1,2%) (p=0,02). CNS kraujavimų

dažnis infuzijos metu buvo 4 (0,2%) ir 3 (0,2%) atitinkamai drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų ir placebo grupėje. Neseniai atlikta chirurginė operacija (per 30 dienų iki įtraukimo į klinikinį tyrimą) buvo susijusi su didesne rimtų kraujavimo reiškinių rizika infuzijos metu tiek Xigris gydytų pacientų, tiek placebo grupėje (Xigris grupėje: 3,6% neseniai operuotiems pacientams ir 1,6% neoperuotiems neseniai pacientams; placebo grupėje atitinkamai 1,6% ir 0,9%)

Atsitiktinių imčių tyrimo XPRESS, kuriuo buvo palyginamas heparino poveikis su placebo sunkiu sepsiu sergantiems suaugusiems žmonėms, gydomiems drotrekoginu alfa (aktyvintu), duomenimis, sunkaus kraujavimo dažnis atitiko ankstesnių tyrimų metu 0-6 parų gydymo laikotarpiu pasireiškusio kraujavimo dažnį ir heparinas, palyginti su placebu, nedažnino sunkaus kraujavimo (atitinkamai 2,3%, palyginti su 2,5%), įskaitant kraujavimą į CNS (abiejų grupių tiriamųjų 0,3%). Vis dėlto nesunkaus

kraujavimo riziką heparinas padidino daugiau negu placebas (atitinkamai 8,7%, palyginti su 5,7%,

p = 0,0116).

neberegistruotas

 

Sunkaus kraujavimo atvejai, pasitaikę per 28 tyrimo dienas

PROWESS klinikinio tyrimo metu sunkaus kraujavimo atvejų per 28 tyrimo dienas pasitaikė 3,5% tarp drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytųjų ir 2,0% tarp placebą gavusiųjų pacientų. Per 28 tyrimo dienas CNS kraujavimo dažnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) ir placebu gydytiems pacientams buvo atitinkamai 0,2% ir 0,1%. CNS kraujavimo rizika gali padidėti, esant sunkiai koagulopatijai ir sunkiai trombocitopenijai (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Atviro ENHANCE klinikinio tyrimo metu sunkių kraujavimo atvejų dažnis per 28 tyrimo dienas buvo 6,5%, CNS kraujavimo dažnis per 28 tyrimo dienas buvo 1,5%.

Placebo kontroliuojamo ADDRESS klinikinio tyrimo metu sunkių kraujavimo reiškinių dažnis per 28 tyrimo dienas buvo 51 (3,9%) tarp drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytųjų ir 28 (2,2%) tarp placebą gavusiųjų pacientų (p=0,01). Per 28 tyrimo dienas CNS kraujavimo dažnis drotrekoginu alfa

(aktyvintu) ir placebu gydytiems pacientams buvo atitinkamai 6 (0,5%) ir 5 (0,4%).

Tyrimo XPRESS duomenimis,preparatassunkaus kraujavimo dažnis atitiko ankstesnių tyrimų metu 28 parų

(0-28 parų) gydymo laikotarpiu pasireiškusio kraujavimo dažnį. Profilaktikai vartojamas heparinas, palyginti su placebu, nedidino sunkaus kraujavimo rizikos (atitinkamai 3,9%, palyginti su 5,2%), įskaitant kraujavimo į CNS rizką (atitinkamai 1%, palyginti su 0,7%).

Pirmosios fazės tyrimų metu nepageidaujamų reiškinių dažnumas buvo ≥ 5%, įskaitant galvos skausmą (30,9%), ekchimozę (23,0%) ir kitokį skausmą (5,8%).

4.9 Perdozavimas

KlinikiniVaistinisų tyrimų metu ir įdiegus vaistinį preparatą į rinką buvo pranešimų apie atsitiktinį perdozavimą. Daugumos atvejų metu jokių reakcijų nebuvo pastebėta. Kitų atvejų metu atsiradę

reiškiniai atitiko žinomą nepageidaujamą vaiso poveikį (žr. 4.8 skyrių), vaisto poveikį laboratoriniams tyrimams (žr. 4.4 skyrių) arba esančio sepsio pasekmes.

Nėra jokių žinomų drotrekogino alfa (aktyvinto) priešnuodžių. Perdozavimo atveju infuzija turi būti nedelsiant nutraukta (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitromboziniai vaistai, fermentai, ATC kodas – B01AD10.

Šis vaistinis preparatas registruotas „išimtinėmis sąlygomis“. Tai reiškia, kad dėl mokslinių argumentų nebuvo įmanoma gauti visos informacijos apie apie šį vaistinį preparatą . Europos vaistų agentūra (EMEA) kasmet peržiūrės visą naujai gautą informaciją ir jei reikės atnaujins šią PCS.

Veikimo mechanizmas

Xigris yra rekombinantinis natūralaus plazmos aktyvinto proteino C variantas, nuo kurio jis skiriasi tik unikaliais oligosacharidais molekulės angliavandenių dalyje. Aktyvintas proteinas C yra esminis koaguliacijos reguliatorius. Jis stabdo trombino formavimąsi, išaktyvindamas faktorius Va ir VIIIa ir tokiu neigiamo grįžtamojo ryšio būdu reguliuoja koaguliaciją. Pernelyg didelis koaguliacijos suaktyvėjimas mikrocirkuliacijos takuose yra svarbi sunkaus sepsio patofiziologijos grandis. Be to, aktyvintas proteinas C yra svarbus sisteminio atsako į infekciją moduliatorius bei turi antitrombozinių ir fibrinolizinių savybių. Xigris turi panašių savybių kaip ir endogeninis aktyvintas žmogaus

Farmakodinaminiai efektai

Placebo - kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su pacientais, sergančiais sunkiu sepsiu, Xigris veikė antitromboziškai, tuo apribodamas trombino susidarymą, ir palengvindamas sepsio metu atsiradusią koagulopatiją, tai matyti iš spartesnio koaguliacijos ir fibrinolizė žymenų pagerėjimo. Xigris sparčiau sumažino trombozės žymenis, tokus kaip: D-dimeras, protrombinas F1.2, ir trombino- antitrombino lygius, bei sparčiau didino proteino C ir antitrombino lygius. Xigris taip pat atstatė endogeninį fibrinolizinį potencialą, tai įrodo greitesnė plazminogeno normalizacijos tendencija bei spartesnis plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 lygio mažėjimas. Be to, pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu ir gydomiems Xigris, greičiau mažėjo bendrojo uždegimo žymens interleukino-6 lygis, kuris rodo uždegiminio proceso silpnėjimą.

proteinas C.neberegistruotas

Klinikinis efektyvumas

Xigris buvo tirtas trečiosios fazės tarptautiniame daugiacentriniame, atsitiktinių imč ų, dvigubai

sisteminės infekcinės reakcijos požymiai, tarp jų - hipotermija, leukopenija arba leukocitozė, tachikardija ir tachipnėja, c) buvo ūminė organų disfunkcija. Organų disfunkcija buvo nustatoma kai buvo šokas, hipotenzija arba kraujospūdžio didinimo pagalbinėmis priemonėmis būtinybė (nepaisant adekvačios rehidratacijos), santykinė hipoksemija (dalinio deguonies slėgio arteriniame kraujyje, matuojamo mmHg, santykis su deguonies procentu įkvėptame ore, išreikšta dešimtaine trupmena (PaO2/FiO2 santykiu) < 250), oligurija (nepaisant adekvačios rehidratacijos) ryškus trombocitų skaičiaus sumažėjimas ir/arba padidėjusi pieno ūgšties koncentracija.

slaptame, placebu kontroliuojamame tyrime (PROWESS) su 1690 pacientais, sergančiais sunkiu sepsiu. Sunkus sepsis yra apibpreparatasūdinamas kaip sepsis, kuriam ūdinga ūmi organų disfunkcija. Sunkus sepsis diagnozuotas tiems pacientams kai: a) buvo žinoma arba įtariama infekcija, b) buvo klinikiniai

nesusijusios medicininės būklės, infekuotieji ŽIV, kuriems paskutinis CD4 buvo 50/mm3, pacientai, kuriems reikalinga nuolatinė dializė, atliktas kaulų čiulpų, plaučių, kepenų, kasos arba plonosios žarnos persodinimas, sergantieji ūmiu klinikiniu pankreatitu be nustatyto infekcijos šaltinio.

PacientVaistinisų neįtraukimo į klinikinį tyrimą kriterijai buvo: didelė kraujavimo rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), nebuvimas tikimybės, kad pacientas išgyvens 28 dienas dėl prieš tai buvusios su sepsiu

PROWESS tyrimo metu gydymas buvo pradedamas per 48 valandas nuo pirmojo sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios. Vidutinė organų sutrikimo trukmė prieš pradedant gydymą buvo 18 valandų. Pacientams buvo skiriama pastoviu greičiu 24 μg/kg/val., 96 valandas trunkanti Xigris infuzija (n=850) arba placebo (n=840). Xigris buvo skiriamas papildomai kartu taikant geriausią standartinę priežiūrą. Geriausia standartinė priežiūra apjungia gydymą tinkamais antibiotikais, etiologinį bei palaikomąjį gydymą (skysčių infuzijos, inotropiją gerinantys vaistai, kraujospūdį didinantys preparatai ir prireikus, pažeistų organų funkcijos palaikymas).

Gydymas Xigris, lyginant su placebu, pagerino pacientų 28 dienų išgyvenamumo rodiklį. Per 28 dienas Xigris gydytų pacientų bendras mirtingumas buvo 24,7%, o placebu gydytų pacientų 30,8% (p=0.005).

Absoliučiai patikimas mirtingumo sumažėjimas apsiribojo tik ta pacientų pogrupe, kurių ligos eiga buvo sunkesnė, t.y. bazinis APACHE II vertinimo balų skaičius buvo ≥25 arba, mažiausiai 2 organų ūmi disfunkcija tyrimo pradžioje (APACHE II sukurtas mirtingumo rizikai įvertinti, remiantis esamais fiziologiniais rodikliais ir ilgalaikiu sveikatos įvertinimu). Pacientų, kurių bazinis APACHE II vertinimo balų skaičius ≥25, mirtingumas Xigris gydytųjų grupėje buvo 31% (128 iš 414) ir 44% placebo gydytųjų grupėje (176 iš 403). Mirčių sumažėjimo nepastebėta tarp pacientų, kurių ligos eiga lengvesnė. Pogrupyje, kur tyrimo pradžioje pacientams buvo mažiausiai 2 organų ūmi disfunkcija, mirtingumas buvo 26,5% Xigris gydytųjų grupėje (168 iš 634) ir 33,9% placebu gydytųjų grupėje (216 iš 637). Patikimas mirčių sumažėjimas nestebėtas tame pogrupyje, kurio pacientams tyrimo pradžioje buvo mažiau negu 2 organų ūmi disfunkcija.

Stebėta atitinkama gydymo Xigris įtaka mirtingumui visose, pagal amžių, lytį ir infekcijos rūšį

Išgyvenamumo įvertinimas buvo atliktas PROWESS tyrimo ąsoje stebint išgyvenusiuosius pacientus. Ataskaitoje nurodyta, kad ligoninės ir 3 mėnesių išgyvenamumas 1690 PROWESS tiriamųjų atitinkamai buvo 98% ir 94%. Bendras visų Xigris gydytų pacientų ligoninė mirtingumo rodiklis buvo pastebimai mažesnis nei placebu gydomųjų pacientų (29,4% ir 34,6%; p=0,023). Išgyvenusiųjų 3 mėnesius rodiklis taip pat buvo geresnis Xigris gydytųjų grupėje, negu placebu gydytųjų grupėje (log rank p=0,048). Šie duomenys patvirtino, kad Xigris naudingas tik sunkiu sepsiu sergantiesiems pacientams, pavyzdžiui, esant daugelio organų funkcijos sutrikimui ir šokui.

pacientų pogrupiuos.neberegistruotas PROWESS tyrimo tąsa

Tolimesnė klinikinė patirtis

Trečios b fazės tarptautinio vienos tiriamosios grupės atviro klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu buvo tirti 2378 sunkiu sepsiu sergantys suaugę pacientai, gydyti drotrekoginu alfa (aktyvintu). Pacientų įtraukimo kriterijai buvo panašūs į taikytus PROWESS tyrime. Drotrekoginas alfa (aktyvintas)

pacientams buvo skiriamas per 48 valandas nuo pirmojo sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios. Vidutinė organų disfunkcijospreparatastrukmė prieš pradedant gydymą buvo 25 valandos.

Per 28 dienas mirtingumo dažnis 3b fazė tyrimo metu buvo 25,3%. Pacientų, pradėtų gydyti per 24 valandas nuo pirmojo sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios, mirtingumo dažnis buvo mažesnis net ir atsižvelgus į ligos sunkumo skirtumus.

2640 suaugusių pacientų, sergančių sunkiu sepsiu, kurių mirties rizika buvo maža (pacientai, kurių APACHE II<25 arba jei yra tik vieno organo sepsio sukeltas pažeidimas) buvo įtraukta į atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebo kontroliuojamą klinikinį tyrimą (ADDRESS). Klinikinis tyrimas dėl

rezultatai nepatvirtino tyrimo PROWESS veiksmingumo rezultatų.

Pacientų, kuriems buvo sutrikusi daugelio organų funkcija, pogrupiui ADRESS tyrimo metu vartojusių placebo, mirštamumo pirmųjų 28 parų laikotarpiu dažnis buvo 21,9% , panašus į PROWESS tyrimo metu nustatytą pacientų, kuriems buvo sutrikusi tik vieno organo funkcija, pogrupio dažnį (21,2%). Tai patvirtina veiksmingumo stoką sunkiu sepsiu sergantiems pacientams, kuriems mirties rizika yra maža.

beprasmiškumo buvo nutrauktas, atlikus preliminarią duomenų analizę. PalankausVaistinisdrotrekogino alfa (aktyvinto) poveikio 872 pacientų, kuriems mirties rizika buvo maža ir kuriems buvo sutrikusi daugelio organų funkcija, pogrupiui nestebėta, todėl tyrimo ADDRESS

Vaikai ir paaugliai

Jaunesnius kaip 18 metų vaikus Xigris gydyti draudžiama (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (RESOLVE) duomenys Xigris veiksmingumo vaikams, sergantiems sunkiu sepsiu, ūmine infekcine liga, sisteminiu uždegimu bei kvėpavimo organų ar širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos sutrikimu, nerodo. Šis tyrimas dėl beprasmiškumo buvo nutrauktas po to, kai vaistiniu preparatu buvo gydyti 477 pacientai (iš 600 numatytų gydyti). Planuota preliminarinė analizė (apėmusi 400 pacientų) parodė pirmaeilės vertinamosios baigties, t. y. bendro laiko iki visiško organo funkcijos nepakankamumo išnykimo, mažą reikšmingo skirtumo įrodymo tikėtinumą (CTCOFR rodmuo − 9,8, palyginti su 9,7 paromis, per 14 parų). Mirtingumas per pirmas

28 paras taip pat nesiskyrė (17,1%, palyginti su 17,3%, atitinkamai Xigris ir placebu gydytose grupėse).

Du mirties atvejus Xigris gydytų pacientų grupėje ir 5 atvejus placebo vartojusių grupėje tyrėjai priskyrė prie kraujavimo reiškinių. Drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytiems pacientams, palyginti su vartojusiais placebo, buvo didesnis kraujavimo į centrinę nervų sistemą (CNS) dažnis. Infuzijos periodu (0 – 6 tyrimo paromis) iš visos tirtos populiacijos kraujavimas į CNS pasireiškė 5 pacientams, palyginti su 1 (2,1%, palyginti su 0,4%), atitinkamai gydytiems drotrekoginu alfa (aktyvintu) ir vartojusiems placebo. 4 iš 5 drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupės atvejų pasireiškė pacientams, kurie buvo ≤ 60 parų amžiaus arba ≤ 3,5 kg kūno svorio. Mirtinų kraujavimo į CNS reiškinių, pavojingo kraujavimo reiškinių (infuzijos periodu ir 28 parų tyrimo laikotarpiu), sunkių nepageidaujamų reiškinių ir didesnių amputacijų dažnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) ar placebu gydytiems pacientams buvo panašus.

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu gydymo efektyvumas buvo labiausiai matomas daugiau pacientų tyrusiuose centruose.

5.2 Farmakokinetinės savybės

endogeninių proteazės inhibitorių, bet jų pašalinimo iš plazmos mechanizmas ėra žinomas. Plazmos

endogeninio aktyvinto proteino C koncentracija sveikiems asmenims ir sergantiems sunkiu sepsiu pacientams dažniausiai būna žemiau išmatuojamosios koncentracijos ribos (< 5 ng/ml) ir neturi reikšmingos įtakos farmakokinetinėms drotrekogino alfa (aktyvinto) savybėms.

Sveikiems asmenims, didesnė nei 90% pusiausvyrinė plazmos koncentracija pasiekiama po 2 valandų,

nuo pastoviu greičiu skiriamos intraveninės Xigris infuzijos pradžios. Nutraukus infuziją, plazmoje

esančio drotrekogino alfa (aktyvinto) koncentracijos kritimas yra dvifazis, sudarytas iš greitos pradinės

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) ir endogeninis aktyvintasneberegistruotasžmogaus proteinas C plazmoje išaktyvinami

plazmoje esančio drotrekogino alfa (aktyvinto) koncentracijos pakilimą ir priartėjimą prie pusiausvyrinės būsenos. Pusiausvyrinė plazmos drotrekogino alfa (aktyvinto) koncentracija yra

fazės (t1/2 α=13 minučių) irpreparataslėtos antrosios fazė (t1/2 β=1.6 valandos). Trumpas 13 minuč ų pusinė eliminacijos periodas apsprendžia apie 80% ploto po plazmos koncentracine kreive ir nulemia greitą

proporcinga infuzijos greičiui tada, kai infuzijos greičio diapozonas yra didesnis negu 12 μg/kg/val. - 48 μg/kg/val. Vidutinė pusiausvyrinė drotrekogino alfa (aktyvinto) plazmos koncentracija sveikiems asmenims, esant infuzijos greičiui 24 μg/kg/val., yra 72 ng/ml.

Pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, infuzuojant drotrekoginą alfa (aktyvintą) nuo 12 μg/kg/val. iki 30 μg/kg/val. greičiu, pusiausvyrinė plazmos koncentracija buvo pasiekta greitai ir buvo proporcinga

infuzijos greičiui. Trečiosios fazė klinikiniame tyrime farmakokinetinės drotrekogino alfa (aktyvinto) savybVaistinisė buvo įvertintos 342 pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, kuriems buvo skiriamos nepertraukiamos 96 valandas trunkančios, 24 μg/kg/val. greičiu infuzijos. Farmakokinetines

drotrekogino alfa (aktyvinto) savybės buvo apibūdinamos pusiausvyrine plazmos koncentracija pasiekima per 2 valandas nuo infuzijų pradžios. Daugumai pacientų aktyvinto proteino C kiekis, praėjus 2 valandoms po infuzijos nutraukimo, buvo žemiau kiekybiškai nustatomos ribos; tai rodo, kad drotrekoginas alfa (aktyvintas) greitai šalinamas iš sisteminės cirkuliacijos. Sergančiųjų sepsiu pacientų drotrekogino alfa (aktyvinto) plazmos klirensas yra apie 41,8 l/val., o sveikų asmenų -

28,1 l/val.

Sergančiųjų sunkiu sepsiu pacientų, drotrekogino alfa (aktyvinto) plazmos klirensas buvo žymiai sumažėjęs esant inkstų funkcijos pablogėjimui ir kepenų disfunkcijai, tačiau dėl klirenso skirtumo (< 30 %) dozės koreguoti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pakitimai, stebėti tiriant beždžiones, panaudojant maksimalią žmogui arba šiek tiek didesnę ekspoziciją, pakartotinų dozių tyrimų metu, buvo siejami su farmakologiniu Xigris veikimu, ir be laukiamo DTAL prailgėjimo, jis dar mažino hemoglobino, eritrocitų ir hematokrito rodiklius ir padidino retikulocitų skaičių ir PL.

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) nebuvo mutageniškas in vivo mikrobranduoliniame tyrime su pelėmis arba in vitro chromosomų aberacijos tyrime su žmogaus periferinio kraujo limfocitais, kai buvo ar nebuvo panaudotas žiurkių kepenų metabolizmo aktyvinimas.

Karcinogeniškumo tyrimai ir gyvūnų reprodukcijos tyrimai su Xigris nebuvo atlikti. Tačiau atsižvelgiant į tai, jog potenciali rizika žmonėms yra nežinoma, Xigris neturėtų būti vartojamas nėštumo metu, nebent tai neabejotinai būtina (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

neberegistruotas

 

Sacharozė

 

Natrio chloridas

 

Natrio citratas

 

Citrinų rūgštis

 

Vandenilio chlorido rūgštis

 

Natrio hidroksidas.

 

6.2

Nesuderinamumas

 

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3

Tinkamumo laikas

 

3 metai.

 

 

 

preparatas

6.5

Pakuotė ir jos turinys

I tipo stiklo buteliukas, kuriame yra miltelių. Pakuotėje yra 1 buteliukas.

6.6

Specialū reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vaistinis

 

Ištirpinus miltelius gautą tirpalą rekomenduojama naudoti iš karto. Paruoštas tirpalas buteliuke gali būti laikomas iki 3 valandų kambario temperatūroje (15 °C - 30 ºC).

Po paruošimo intraveninis infuzinis tirpalas kambario temperatūroje (15 °C - 30 ºC) gali būti naudojamas iki 14 valandų.

6.4 Specialios laikymo ąlygos

Laikyti šaldytuve (2° C – 8 °C). Buteliuką laikyti dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

1.Paruošiant Xigris intraveniniam vartojimui, laikyt is tinkamų aseptikos reikalavimų.

2.Apskaičiuoti dozę ir reikiamą Xigris buteliukų skaičių.

Kiekviename Xigris buteliuke yra 20 mg drotrekogino alfa (aktyvinto).

Buteliuke yra drotrekogino alfa (aktyvinto) perteklius, kad galima būtų lengviau panaudoti etiketėje pažymėtą kiekį.

3.20 mg Xigris buteliukų turinį ištirpdžius 10 ml sterilaus injekcijų vandens, gaunamas apie 2 mg/ml koncentracijos drotrekogino alfa (aktyvinto) tirpalas.

 

Sterilus injekcijų vanduo lėtai švirkščiamas į buteliuką, vengiant buteliuką apversti arba

 

supurtyti. Švelniai pasukioti kiekvieną buteliuką, kol milteliai pilnai ištirps.

4.

Xigris tirpalą praskiesti steriliu 0,9% natrio chlorido tirpalu tiek, kad galutinė koncentracija būtų

 

100 – 200 μg/ml. Lėtai ištraukti reikiamą drotrekogino alfa (aktyvinto) tirpalo kiekį iš buteliuko.

 

Drotrekogino alfa (aktyvinto) tirpalą sušvirkšti į paruoštą sterilaus 0,9% natrio chlorido tirpalo

 

maišelį. Švirkščiant ištirpdytą drotrekoginą alfa (aktyvintą) į infuzijų maišelį, nukreipti srovę į

 

maišelio sienelę, kad tirpalas mažiau susiplaktų. Švelniai apversti infuzijos maišelį, kad

 

susidarytų homogeniškas tirpalas. Negabenti infuzijos maišelio iš vienos vietos į kitą, naudojant

 

mechanines transportavimo priemones.

5.

Po miltelių ištirpinimo paruoštą tirpalą rekomenduojama naudoti iš karto, tačiau tirpalas

 

maišelyje, steriliu 0,9% natrio chlorido tirpalu, ikineberegistruotasgalutinė koncentracijos nuo 100 μg/ml iki

 

buteliuke gali būti laikomas iki 3 valandų kambario temperatūroje (nuo 15 iki 30 ºC).

 

Po paruošimo intraveninis infuzinis tirpalas kambario temperatūroje (nuo 15 iki 30 ºC) gali būti

 

naudojamas iki 14 valandų.

6.

Parenteriniai vaistiniai preparatai prieš vartojimą turė ų ūti apžiū ėti vizualiai ar juose ėra

 

dalelių ir ar jų spalva nepakitusi.

7.

Skiriant Xigris rekomenduojama naudoti infuzinę pompą, kad ū ų galima tiksliau

 

kontroliuoti infuzijos greitį. Ištirpintas Xigris tirpalas turi ūti skiedžiamas pačiame infuzijų

200 μg/ml.

8.Skiriant drotrekoginą alfa (aktyvintą) mažu greičiu (mažiau nei apie 5 ml/val.), infuzijų prietaisas turi būti apytikriai pripildomas 15 minuč ų, nustatant maždaug 5 ml/val. infuzijos greitį.

9.Xigris infuzijos skiriamos per atskirtą intraveninių infuzijų sistemą arba per atskirą daugiaspindžio centrinė venos kateterio spindį. VIENINTELIAI kiti tirpalai, kuriuos galima skirti per tą pačią intraveninių infuzijų sistemą, yra 0,9% natrio chlorido tirpalas, Ringerio laktato tirpalas, dekstrozė arba dekstrozė ir druskų mišiniai.

10.Vengti laikyti drotrekoginą alfa (aktyvinto) kaitroje ir/arba tiesioginiuose saulės spinduliuose. Drotrekogino alfa (aktyvinto) ir stiklinių infuzijų butelių arba infuzijų maišelių iš polivinilchlorido, polietileno arba poliolefino nesuderinamumo nebuvo pastebėta. Kitokios infuzijų įrangos naudojimas gali turėti neigiamos įtakos skiriamo drotrekogino alfa (aktyvinto) kiekiui ir veikimo stiprumui.

11.Skiriant Xigris būtina atidžiai paskaičiuoti tinkamą dozę pagal kūno svorį (kg) ir nustatyti teisingą infuzijos trukmę. Rekomenduojama atitinkamai pažymėti infuzijų maišelį.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJASVaistinis

Eli Lilly Nederland B. ., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Olandija (Nyderlandai).

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/02/225/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Pirmojo registravimo data: 2002 m. rugpjūčio 22 d.

Perregistravimo data:

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami vaistinio preparato informacija pateikiama Europos vaistų agentūros (EMEA) tinklalapyje http://www.emea.europa.eu/

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Xigris 5 mg milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 5 mg drotrekogino alfa (aktyvinto).

Ištirpinus 2,5 ml sterilaus injekcinio vandens, kiekviename ml yra 2 mg drotrekogino alfa (aktyvinto).

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) yra rekombinantinis endogeninio aktyvinto proteino C variantas, gaminamas pasitelkiant genų inžineriją iš tam tikros žmogaus ląstelių linijos.

Pagalbinės medžiagos: kiekviename buteliuke yra maždaug 17 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui. Xigris yra balti arba beveik balti liofilizuoti milteliai.

3.

VAISTO FORMA

neberegistruotas

Milteliai infuziniam tirpalui

4.

KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1

Terapinės indikacijos

 

 

preparatas

 

Xigris yra skirtas suaugusių pacientų, sergančių sunkiu sepsiu, kuriems yra daugybinis organų sutrikimas, gydymui, kartu taikant geriausią standartinę priežiūrą. Galimas Xigris skyrimas turi būti svarstomas daugiausiai tais atvejais, kai gydymą galima pradėti per 24 valandas nuo organų sutrikimo pradžios (daugiau informacijos rasite 5.1 skyriuje).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

VaistinioVaistinispreparato Xigris vartojimas galimas tik sunkaus sepsio gydymo patirties turinčiose gydymo įstaigose, esant patyrusio gydytojo priežiūrai.

Gydymą reikia pradė per 48 valandas, o geriau per 24 valandas nuo pirmojo dokumentuoto sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios (žr. 5.1 skyrių).

Rekomenduojama Xigris dozė – 24 μg/kg/val. (atsižvelgiant į esamą kūno svorį) skiriama nepertraukiamos intraveninės infuzijos būdu 96 valandas. Skiriant Xigris rekomenduojama naudoti infuzinę pompą, kad būtų galima tiksliau kontroliuoti infuzijos greitį. Jeigu infuzija dėl kokių nors priežasčių nutraukiama, Xigris iš naujo pradedamas infuzuoti 24 μg/kg/val. greičiu, ir tęsiama, kad susidarytų visos 96 rekomenduojamos valandos. Dėl nutrauktos infuzijos nebūtina ją užtęsti ar didinti skiriamą dozę.

Suaugusiesiems pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, atsižvelgiant į jų amžių, lytį, kepenų funkciją (vertinamą pagal transaminazių kiekį), inkstų funkciją, nutukimas arba profilaktikai vartojamą hepariną, dozės koreguoti nereikia. Drotrekogino alfa (aktyvinto) farmakokinetika pacientų, kurie serga sunkiu sepsiu, kuriems prieš pradedant gydyti buvo galutinė inkstų ligos stadija ar kurie serga lėtine kepenų liga, organizme netirta.

Vaikai ir paaugliai.Duomenys iš placebo kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuris buvo sustabdytas dėl beprasmiškumo, po to kai 477 pacientai nuo 0 iki 17 metų amžiaus gavo tiriamąjį gydymą, neparodė Xigris veiksmingumo vaikams bei parodė didesnį CNS kraujavimų dažnį Xigris gydytų pacientų grupėje lyginant su placebu. Xigris jaunesniems kaip 18 metų vaikams vartoti negalima (žr. 4.3 ir 5.1 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bet kuriai pagalbinei medžiagai arba galvijų trombinui (jo pėdsakų lieka po gamybos proceso).

Drotrekogino alfa (aktyvinto) draudžiama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams (žr. 5.1 skyrių).

Kadangi drotrekoginas alfa (aktyvintas) gali padidinti kraujavimo riziką, vaisto Xigris negalima skirti šiomis aplinkybėmis:

esant aktyviam vidiniam kraujavimui;

 

pacientams, sergantiems intrakranijine patologija; esant augliui arba smegenų išvaržos

 

požymiams;

 

papildomai taikant heparino terapiją ≥ 15 tarptautinių vienetų/kg/val.;

esant žinomai kraujavimo diatezei, išskyrus ūmią koagulopatiją, susijusią su sepsiu;

esant sunkiai lėtinei kepenų ligai;

 

esant trombocitų skaičiui < 30000 x 106/l, net jeigu trombocitų skaičius padidėja po transfuzijų;

pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika (pavyzdžiui):

 

a)

jei bet kokia didelė operacija, kurios metu taikoma bendroji arba spinalinė anestezija,

 

 

atliekama 12 valandų laikotarpiu prieš pat vaistų infuziją; jei po operacijos pacientui yra

 

 

aktyvaus kraujavimo požymių, arba jei pacientui planuojama arba numatoma atlikti

 

 

operaciją vaisto infuzijos metu;

neberegistruotas

 

 

 

 

b)

buvus stipriai galvos traumai, dėl kurios reikėjo hospitalizacijos, intrakranijinės arba

 

 

stuburo operacijos; per pastaruosius 3 mėnesius buvus hemoraginiam insultui; esant bet

 

 

kokiai intracerebrinei arterinei-veninei anomalijai, cerebrinei aneurizmai arba plačiam

 

 

centrinės nervų sistemos pažeidimui; pacientams, kuriems įstatytas epidurinis kateteris

 

 

arba tiems, kuriems numatoma naudoti epidurinį kateterį vaisto infuzijų metu;

 

c)

buvus įgimtai kraujavimo diatezei;

 

 

d)

per pastarąsias 6 savaites buvus skrandžio ir žarnų kraujavimui, kai prisireikė medicininės

 

 

intervencijos (nebent buvo tlikta atitinkama operacija);

 

e)

pacientams, patyrusiems traumas, kai yra padidėjusi kraujavimo rizika.

 

 

preparatas

 

4.4

Specialū įspėjimai ir atsargumo priemonės

 

VienintelioVaistinispagrindinio tyrimo veiksmingumo rezultatai kitais tyrimais nepatvirtinti.

Neseniai operuoti pacientai su vieno organo disfunkcija

Xigris skyrimas pacientams su vieno organo disfunkcija nėra patvirtintas, šiems pacientams draudžiama skirti Xigris, ypač jei pacientai neseniai (30 dienų laikotarpiu) buvo operuoti. Abiejuose iš

dviejų atsitiktinių imč ų, placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų PROWESS ir ADDRESS (žr. 5.1 skyrių) neseniai operuotų pacientų su vieno organo disfunkcija 28 dienų mirtingumas ir mirtingumas esant ligoninėje buvo didesnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupėje, nei placebo (n=98 - PROWESS ir n=636 - ADDRESS).

Kraujavimas

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) didina kraujavimo riziką. Reikia įvertinti Xigris vartojimo riziką ir numatomą naudą esant šioms sąlygoms:

jeigu neseniai (per pastarąsias 3 dienas) gydyta trombolitikais,

jeigu neseniai (per pastarąsias 7 dienas) vartoti geriamieji antikoaguliantai,

jeigu neseniai (per pastarąsias 7 dienas) gydyta aspirinu arba kitais trombocitų agregaciją slopinančiais vaistais,

jeigu neseniai (per pastaruosius 3 mėnesius) buvo ischeminis insultas,

bet kuriomis kitomis sąlygomis, kai gydytojas numato galimą smarkų kraujavimą.

Atliekant procedūras, padidinančias kraujavimo riziką, Xigris vartojimas nutraukiamas 2 valandas prieš procedūros pradžią. Xigris vartojimą galima tęsti praėjus 12 valandų po didelės invazinės procedūros arba operacijos, jei buvo pasiekta adekvati hemostazė. Gydant Xigris, neseniai (per 30 parų laikotarpį) operuotiems pacientams sunkių kraujavimo reiškinių dažnis buvo didesnis negu neoperuotiems (žr. 4.8 skyrių). Nustatant kiekvienam pacientui rizikos ir naudos santykį, reikia atsižvelgti į kraujavimo riziką. Vartoti Xigris vėl galima nedelsiant po nesudėtingų, mažesnės

invazijos pareikalavusių procedūrų, jei buvo pasiekta adekvati hemostazė.

tromboplastino aktyvinimo laikas (DTAL), protrombino laikas (PL) ir trombocitų skaičius) turė ų būti nustatomi Xigris infuzijų metu. Jei nuoseklūs hemostazė testai parodo nekontroliuojamą arba blogėjančią koagulopatiją, kuri žymiai padidina kraujavimo riziką, reikia įvertinti tolimesnių infuzijų naudą ir kraujavimo riziką konkrečiam pacientui.

Laboratoriniai tyrimai

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) minimaliai veikia PL. DTAL pailgėjimas pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu ir vartojantiems Xigris, gali būti susijęs su esančia koagulopatija, farmakodinaminiu drotrekogino alfa (aktyvinto) ir/arba kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikiu.

Farmakodinaminis drotrekogino alfa (aktyvinto) poveikis DTAL rezultatams priklauso nuo reagento ir instrumento, naudoto kiekybinės analizės metu ir nuo laiko, kuris praėjo tarp mėginio paėmimo ir tyrimo atlikimo. Drotrekoginas alfa (aktyvintas), esantis kraujo arba plazmos mėginyje, paimtame iš vaistinį preparatą vartojančio paciento, bus palaipsniui neutralizuojamas endogeninių plazmos

Kaip įprasti gydymo priežiūros komponentai, hemostazneberegistruotasė įvertinimo rodikliai (pvz., dalinio

proteazės inhibitorių, esančių mėginyje. Faktiškai nepastebimas joks matuojamas alfa drotrekogino (aktyvinto) poveikis praėjuspreparatas2 valandoms po kraujo mėginio paėmimo. Dėl šio biologinio ir analitinio kintamumo, DTAL neturė ų būti naudojamas įvertinant farmakodinaminį drotrekogino alfa (aktyvinto)

poveikį. Be to, praėjus apytiksliai 2 valandoms po vaistinio preparato infuzijų nutraukimo, praktiškai nepastebimas joks drotrekogino alfa (aktyvinto), likusio paciento kraujo apytakoje, poveikis; nuo šio momento vaistinis preparatas neturi įtakos kraujo mėginiams, paimtiems DTAL nustatymui.

Interpretuojant pakartotinus PL ir/arba DTAL nustatytus rodiklius reikia atsižvelgti į anksčiau išvardytas aplinkybes.

Plazmos mėginiuose esantis drotrekoginas alfa (aktyvintas) gali daryti įtaką vienos stadijos

koaguliacijos tyrimams, paremtiems DTAL (tokiems kaip VIII, IX ir XI faktorių tyrimai), tačiau nedaroVaistinisįtakos vienos stadijos tyrimams, paremtiems PL (tokiems kaip II, V, VII ir X faktorių tyrimai). Jeigu pakartotinas koagulopatijos įvertinimas (atsižvelgiant ir į trombocitų skaičių) rodo sunkią arba

didėjanč ą koagulopatiją, reikia apsvarstyti infuzijų tęsimo riziką ir tikėtiną naudą.

Imunogeniškumas

Klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais sergančiais sunkiu sepsiu metu nustatyta, kad, antikūnų prieš žmogaus aktyvintą proteiną C IgA/IgG/IgM ar neutralizuojančių antikūnų susidaro nedažnai ir panašiai kaip drotrekoginu alfa (aktyvinto) ir placebu gydytų tiriamųjų pacientų tarpe. Pacientams, kuriems atsirado antikūnai, nepageidaujamų reiškinių nebuvo pastebėta dažniau drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupėje nei placebo grupėje. Nebuvo įrodymų, kad aptikti antikūnai būtų specifinis imuninis atsakas į gydymą drotrekoginu alfa (aktyvintu).

Klinikinių tyrimų, specialiai tiriančių drotrekogino alfa (aktyvinto) pakartotino skyrimo sunkaus sepsio atveju, nebuvo atlikta.Vis dėl to, mažam pacientų skaičiui kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su sunkiu sepsiu, anksčiau buvo skirtas drotrekogino alfa (aktyvinto) kursas. Pranešimų apie padidinto jautrumo reakcijas tokiems pacientams nebuvo. Esami mėginiai vėliau buvo tiriami dėl antikūnų prieš žmogaus aktyvuotą proteiną C, ir visi jie buvo neigiami. Sveikiems asmenims antikūnų prieš aktyvintą proteiną C nebuvo aptikta net po pakartotino vaisto vartojimo.

Tačiau negalima visiškai atmesti alerginės reakcijos tikimybės preparato sudedamosioms dalims, jei pacientas turi polinkį alergijai. Pasireiškus alerginėms arba anafilaksinėms reakcijoms, vaisto vartojimas turi būti nedelsiant nutrauktas ir paskirtas tinkamas gydymas. Jeigu pacientui Xigris skiriamas pakartotinai, turi būti laikomasi atsargumo priemonių.

Viename šio vaistinio preparato buteliuke yra maždaug 68 mg natrio. Į tai reikia atsižvelgti gydant pacientus, kuriems kontroliuojamas natrio kiekis dietoje.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsargumo priemonių turi būti imtasi, kai Xigris vartojamas su vaistiniais preparatais, kurie veikia hemostazę (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), įskaitant proteiną C, trombolitikus (pvz., streptokinazę, tPA, rPA ir

urokinazę), peroralinius antikoaguliantus (pvz., varfariną), hirudiną, antitrombiną, aspiriną ir kitas

trombocitus veikiančius preparatus, pvz., nesteroidinius priešuždegiminius vaistinius preparatus,

tiklopidiną ir klopidogrelį, gliukoproteino IIb/IIIa antagonistus (tokius kaip abciksimabą, eptifibatidą, tirofibaną) ir prostaciklinus, tokius kaip iloprostas.

Venų trombozės reiškinių (VTR) profilaktika kartu vartojama maža heparino doze

VTR profilaktikai kartu su drotrekoginu alfa (aktyvintu) galima vartoti mažą heparino dozę.

Atsitiktinių imčių tyrimo (XPRESS), kuriuo buvo palyginamas heparino ir placebo poveikis 1935

sunkiu sepsiu sergantiems suaugusiems žmonėms, gydomiems drotrekoginu alfa (aktyvintu), metu

profilaktikai vartojamas heparinas nepalankios įtakos mirtingumui nedarė (28,3% heparino grupėje,

palyginti su 31,9% placebo grupėje, visų tyrime dalyvavusių pacientų, pacientų (n = 890), kuriems

buvo įvairių organų funkcijos sutrikimų ir kurie buvo pradėti gydyti per pirmas 24 val. po pirmojo sepsio sukelto organo funkcijos sutrikimo, 30,3% heparino grupėje, palyginti su 26,9% placebo

grupėje). Iš pacientų (n = 885), profilaktikai vartojusių heparino prieš įtraukiant į tyrimą, atsitiktiniu

būdu atrinktų ir toliau vartojusių hepariną pacientų mirtingumas buvo 26,9%, palyginti su 35,6% ų

pacientų, kurie atsitiktiniu būdu atrinkus, heparino vartojimneberegistruotasą nutraukė ir toliau vartojo placebą. Vis dėlto šio skirtumo priežastys nežinomos, kadangi jis gali priklausyti ir nuo kitų veiksnių. Be to,

sunkaus kraujavimo, įskaitant kraujavimą į centrinę nervų sistemą (CNS), rizika nepadidėjo. Profilaktika heparinu padidino nesunkaus kraujavimo riziką (žr. 4.8 skyrių). Statistiškai patikimo skirtumo tarp VTR dažnio tiriamųjų grupėse nebuvo.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Xigris tyrimai su gyvūnais dėl poveikio nėštumui, embrioniniam/fetaliniam vystymuisi, gimdymui ir

pogimdyminiam vystymuisipreparatasnebuvo atliekami. Todėl potenciali rizika žmonėms yra nežinoma. Xigris neturė ų bū vartojamas nėštumo metu, nebent tai būtų tikrai būtina.

Nežinoma, ar Xigris patenka į moters pieną ir ar galimas poveikis krūtimi maitinamam kūdikiui. Todėl pacientė neturė ų maitinti krūtimi, kol yra gydomos Xigris.

4.7

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualū .

Vaistinis

4.8

Nepageidaujamas poveikis

Xigris didina kraujavimo riziką.

Trečiosios fazės tarptautiniame, multicentriniame, atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamame klinikiniame tyrime (PROWESS) dalyvavo 850 drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydyti pacientai ir 840 placebu gydyti pacientai. Pacientų, kurie patyrė bent vieną kraujavimo atvejį dvejose gydymo grupėse atitinkamai buvo 24,9% ir 17,7%. Abiejose gydymo grupėse dauguma kraujavimo atvejų buvo ekchimozės bei virškinimo trakto kraujavimas. Pirmiausia išryškėjo sunkių kraujavimo reiškinių tiriamojo vaisto grupėje.

Trečios b fazės tarptautinio vienos tiriamosios grupės atviro klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu buvo tirti 2378 sunkiu sepsiu sergantys suaugę pacientai, gydyti drotrekoginu alfa (aktyvintu).

PROWESS ir ENHANCE klinikinių tyrimų metu nustatytas sunkaus kraujavimo atvejų dažnis pateiktas žemiau. Šiuose tyrimuose sunkiu kraujavimo reiškiniu buvo laikoma bet kokia intrakranijinė hemoragija, bet koks gyvybei pavojingas ar mirtinas kraujavimas, bet koks kraujavimas, pareikalavęs per dieną ≥ 3 pakuočių vienetų intraveninių eritrocitų infuzijų, 2 dienas iš eilės, arba bet koks kraujavimas, tyrimus atlikusio specialisto įvertintas kaip rimtas.

3b fazės tarptautiniame, multicentriniame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebo kontroliuojamame klinikiniame tyrime (ADDRESS), kuriame dalyvavo mažos mirties rizikos sunkiu sepsiu sergantys pacientai, 1317 pacientų buvo gydyti drotrekoginu alfa (aktyvintu), o 1293 - placebu. Pacientų, kurie patyrė bent vieną kraujavimo atvejį dvejose gydymo grupėse atitinkamai buvo 10,9% ir 6,4% (p<0,001). Tarp kraujavimo atvejų buvo rimtų kraujavimų, tyrėjo įvertintų kaip susijusių su tiriamuoju vaistu kraujavimų, kraujavimų, dėl kurių prireikė daryti eritrocitų transfuziją, kraujavimų, dėl kurių prireikė visiškai nutraukti tiriamojo vaisto skyrimą. ADDRESS klinikiniame tyrime sunkiu kraujavimu buvo laikomas bet koks mirtinas kraujavimas, bet koks gyvybei pavojingas kraujavimas, bet koks CNS kraujavimas, bet koks kraujavimas tyrėjo įvertintas rimtu.

Sunkaus kraujavimo atvejai, pasitaikę infuzijos metu

Šioje lentelėje pateikiamas PROWESS ir ENHANCE klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, patyrusių sunkius kraujavimo reiškinius, procentas pagal hemoragijos vietą, atsiradusių tiriamojo vaisto infuzijos periodu (tai infuzijos trukmė ir kartu visa sekanti viena kalendorinė diena po infuzijos pabaigos).

1CNS kraujavimas – tai bet koks centrinės nervų sistemos kraujavimas įskaitant šias rūšis: petechinis, parenchiminis, subarachnoidinis, subdurinis, insultas su hemoraginėmis transformacijomis. 2Pacientai, kuriems reikėjo skirti per dieną ≥ 3 pakuočių vienetų intraveninių eritrocitų infuzijų, 2 dienas iš eilės, o kraujavimo vieta nebuvo nustatyta.

 

 

 

 

Drotrekoginas alfa

 

Placebas

Drotrekoginas alfa

 

 

 

 

(aktyvintas)

 

 

(aktyvintas)

 

 

Hemoragijos vieta

 

[PROWESS] N=850

[PROWESS] N=840

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo traktas

 

5 (0,6%)

 

4(0,5%)

19 (0,8%)

 

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Pilvo ertmė

 

2 (0,2%)

 

3 (0,4%)

18 (0,8%)

 

 

Krūtinės ląsta

 

4 (0,5%)

 

11 (0,5%)

 

 

Retroperitoninė ertmė

 

3 (0,4%)

 

4 (0,2%)

 

 

Centrinė nervų sistema

 

2 (0,2%)

 

15 (0,6%)

 

 

(CNS)1

 

 

 

 

Urogenitalinė sistema

 

2 (0,2%)

 

 

 

Oda/minkštieji

 

1 (0,1%)

 

16 (0,7%)

 

 

audiniai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nosis ir ryklė

 

 

4 (0,2%)

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

 

Sąnariai/kaulai

 

 

1 (0,04%)

 

 

Nežinoma2

 

1 (0,1%)

 

1 (0,1%)

6 (0,3%)

 

 

Iš viso

 

20 (2,4%)

 

8 (1,0%)

853 (3,6%)

 

Vaistinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ENHANCE klinikinio tyrimo metu šešiems pacientams atsirado daugybinių sunkių kraujavimo reiškinių tiriamojo vaisto infuzijų metu (85 pacientams nustatyti 94 kraujavimo reiškiniai).

PROWESS ir ENHANCE tyrimų duomenimis, neseniai (per 30 parų laikotarpį) operuotiems pacientams Xigris infuzijos metu sunkių kraujavimo reiškinių dažnis skaičiumi buvo didesnis negu neoperuotiems (PROWESS tyrimo – atitinkamai 3,3%, palyginti su 2%, ENHANCE tyrimo − atitinkamai 5%, palyginti su 3,1%. PROWESS tyrimo placebo dažniai buvo atitinkamai 0,4%, palyginti su 1,2%).

ADDRESS klinikiniame tyrime gydytų pacientų, patyrusių sunkius kraujavimo reiškinius, procentas pagal hemoragijos vietą buvo panašus kaip PROWESS klinikinio tyrimo. Sunkių kraujavimo reiškinių dažnis vaisto infuzijos metu (laikas nuo 1 iki 6 klinikinio tyrimo dienos) drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupėje buvo 31 (2,4%), o placebo grupėje - 15 (1,2%) (p=0,02). CNS kraujavimų dažnis infuzijos metu buvo 4 (0,2%) ir 3 (0,2%) atitinkamai drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų ir placebo grupėje. Neseniai atlikta chirurginė operacija (per 30 dienų iki įtraukimo į klinikinį tyrimą) buvo susijusi su didesne rimtų kraujavimo reiškinių rizika infuzijos metu tiek Xigris gydytų pacientų, tiek placebo grupėje (Xigris grupėje: 3,6% neseniai operuotiems pacientams ir 1,6% neoperuotiems neseniai pacientams; placebo grupėje atitinkamai 1,6% ir 0,9%)

Atsitiktinių imčių tyrimo XPRESS, kuriuo buvo palyginamas heparino poveikis su placebo sunkiu sepsiu sergantiems suaugusiems žmonėms, gydomiems drotrekoginu alfa (aktyvintu), duomenimis,

sunkaus kraujavimo dažnis atitiko ankstesnių tyrimų metuneberegistruotas0-6 parų gydymo laikotarpiu pasireiškusio

kraujavimo dažnį ir heparinas, palyginti su placebu, nedažnino sunkaus kraujavimo (atitinkamai 2,3%, palyginti su 2,5%), įskaitant kraujavimą į CNS (abiejų grupių tiriamųjų 0,3%). Vis dėlto nesunkaus

kraujavimo riziką heparinas padidino daugiau negu placebas (atitinkamai 8,7%, palyginti su 5,7%, p = 0,0116).

Sunkaus kraujavimo atvejai, pasitaikę per 28 tyrimo dienas

PROWESS klinikinio tyrimo metu sunkaus kraujavimo atvejų per 28 tyrimo dienas pasitaikė 3,5% tarp drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytųjų ir 2,0% tarp placebą gavusiųjų pacientų. Per 28 tyrimo dienas CNS kraujavimo dažnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) ir placebu gydytiems pacientams buvo atitinkamai 0,2% ir 0,1%. CNS kraujavimo rizika gali padidėti, esant sunkiai koagulopatijai ir sunkiai trombocitopenijai (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Atviro ENHANCE klinikinio tyrimo metu sunkių kraujavimo atvejų dažnis per 28 tyrimo dienas buvo 6,5%, CNS kraujavimo dažnis per 28 tyrimo dienas buvo 1,5%.

Placebo kontroliuojamo ADDRESSpreparatasklinikinio tyrimo metu sunkių kraujavimo reiškinių dažnis per 28

tyrimo dienas buvo 51 (3,9%) tarp drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytųjų ir 28 (2,2%) tarp placebą gavusiųjų pacientų (p=0,01). Per 28 tyrimo dienas CNS kraujavimo dažnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) ir placebu gydytiems pacientams buvo atitinkamai 6 (0,5%) ir 5 (0,4%).

Tyrimo XPRESS duomenimis, sunkaus kraujavimo dažnis atitiko ankstesnių tyrimų metu 28 parų (0-28 parų) gydymo laikotarpiu pasireiškusio kraujavimo dažnį. Profilaktikai vartojamas heparinas, palyginti su placebu, nedidino sunkaus kraujavimo rizikos (atitinkamai 3,9%, palyginti su 5,2%), įskaitant kraujavimo į CNS rizką (atitinkamai 1%, palyginti su 0,7%).

4.9 Perdozavimas

PirmosiosVaistinisfazė tyrimų metu nepageidaujamų reiškinių dažnumas buvo ≥ 5%, įskaitant galvos skausmą (30,9%), ekchimozę (23,0%) ir kitokį skausmą (5,8%).

Klinikinių tyrimų metu ir įdiegus vaistinį preparatą į rinką buvo pranešimų apie atsitiktinį perdozavimą. Daugumos atvejų metu jokių reakcijų nebuvo pastebėta. Kitų atvejų metu atsiradę reiškiniai atitiko žinomą nepageidaujamą vaiso poveikį (žr. 4.8 skyrių), vaisto poveikį laboratoriniams tyrimams (žr. 4.4 skyrių) arba esančio sepsio pasekmes.

Nėra jokių žinomų drotrekogino alfa (aktyvinto) priešnuodžių. Perdozavimo atveju infuzija turi būti nedelsiant nutraukta (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitromboziniai vaistai, fermentai, ATC kodas – B01AD10.

Šis vaistinis preparatas registruotas „išimtinėmis sąlygomis“. Tai reiškia, kad dėl mokslinių argumentų nebuvo įmanoma gauti visos informacijos apie apie šį vaistinį preparatą . Europos vaistų agentūra (EMEA) kasmet peržiūrės visą naujai gautą informaciją ir jei reikės atnaujins šią PCS.

Veikimo mechanizmas

Xigris yra rekombinantinis natūralaus plazmos aktyvinto proteino C variantas, nuo kurio jis skiriasi tik unikaliais oligosacharidais molekulės angliavandenių dalyje. Aktyvintas proteinas C yra esminis koaguliacijos reguliatorius. Jis stabdo trombino formavimąsi, išaktyvindamas faktorius Va ir VIIIa ir tokiu neigiamo grįžtamojo ryšio būdu reguliuoja koaguliaciją. Pernelyg didelis koaguliacijos suaktyvėjimas mikrocirkuliacijos takuose yra svarbi sunkaus sepsio patofiziologijos grandis. Be to, aktyvintas proteinas C yra svarbus sisteminio atsako į infekciją moduliatorius bei turi antitrombozinių

ir fibrinolizinių savybių. Xigris turi panašių savybių kaipneberegistruotasir endogeninis aktyvintas žmogaus proteinas C.

Farmakodinaminiai efektai

Placebo - kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su pacientais, sergančiais sunkiu sepsiu, Xigris veikė antitromboziškai, tuo apribodamas trombino susidarymą, ir palengvindamas sepsio metu atsiradusią koagulopatiją, tai matyti iš spartesnio koaguliacijos ir fibrinolizė žymenų pagerėjimo. Xigris sparčiau sumažino trombozės žymenis, tokus kaip: D-dimeras, protrombinas F1.2, ir trombino- antitrombino lygius, bei sparčiau didino proteino C ir antitrombino lygius. Xigris taip pat atstatė endogeninį fibrinolizinį potencialą, tai įrodo greitesnė plazminogeno normalizacijos tendencija bei spartesnis plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 lygio mažėjimas. Be to, pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu ir gydomiems Xigris, greičiau mažėjo bendrojo uždegimo žymens interleukino-6 lygis, kuris rodo uždegiminio proceso silpnėjimą.

Klinikinis efektyvumas

Xigris buvo tirtas trečiosios fazės tarptautiniame daugiacentriniame, atsitiktinių imč ų, dvigubai slaptame, placebu kontroliuojamamepreparatastyrime (PROWESS) su 1690 pacientais, sergančiais sunkiu sepsiu. Sunkus sepsis yra apibūdinamas kaip sepsis, kuriam būdinga ūmi organų disfunkcija. Sunkus

sepsis diagnozuotas tiems pacientams kai: a) buvo žinoma arba įtariama infekcija, b) buvo klinikiniai sisteminės infekcinės reakcijos požymiai, tarp jų - hipotermija, leukopenija arba leukocitozė, tachikardija ir tachipnėja, c) buvo ūminė organų disfunkcija. Organų disfunkcija buvo nustatoma kai buvo šokas, hipotenzija arba kraujospūdžio didinimo pagalbinėmis priemonėmis būtinybė (nepaisant adekvačios rehidratacijos), santykinė hipoksemija (dalinio deguonies slėgio arteriniame kraujyje, matuojamo mmHg, santykis su deguonies procentu įkvėptame ore, išreikšta dešimtaine trupmena (PaO2/FiO2 santykiu) < 250), oligurija (nepaisant adekvačios rehidratacijos) ryškus trombocitų

skaičiaus sumažėjimas ir/arba padidėjusi pieno ūgšties koncentracija.

nesusijusios medicininės būklės, infekuotieji ŽIV, kuriems paskutinis CD4 buvo 50/mm3, pacientai, kuriems reikalinga nuolatinė dializė, atliktas kaulų čiulpų, plaučių, kepenų, kasos arba plonosios žarnos persodinimas, sergantieji ūmiu klinikiniu pankreatitu be nustatyto infekcijos šaltinio.

PacientVaistinisų neįtraukimo į klinikinį tyrimą kriterijai buvo: didelė kraujavimo rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), nebuvimas tikimybės, kad pacientas išgyvens 28 dienas dėl prieš tai buvusios su sepsiu

PROWESS tyrimo metu gydymas buvo pradedamas per 48 valandas nuo pirmojo sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios. Vidutinė organų sutrikimo trukmė prieš pradedant gydymą buvo 18 valandų. Pacientams buvo skiriama pastoviu greičiu 24 μg/kg/val., 96 valandas trunkanti Xigris infuzija (n=850) arba placebo (n=840). Xigris buvo skiriamas papildomai kartu taikant geriausią standartinę priežiūrą. Geriausia standartinė priežiūra apjungia gydymą tinkamais antibiotikais, etiologinį bei palaikomąjį gydymą (skysčių infuzijos, inotropiją gerinantys vaistai, kraujospūdį didinantys preparatai ir prireikus, pažeistų organų funkcijos palaikymas).

Gydymas Xigris, lyginant su placebu, pagerino pacientų 28 dienų išgyvenamumo rodiklį. Per 28 dienas Xigris gydytų pacientų bendras mirtingumas buvo 24,7%, o placebu gydytų pacientų 30,8% (p=0.005).

Absoliučiai patikimas mirtingumo sumažėjimas apsiribojo tik ta pacientų pogrupe, kurių ligos eiga buvo sunkesnė, t.y. bazinis APACHE II vertinimo balų skaičius buvo ≥25 arba, mažiausiai 2 organų ūmi disfunkcija tyrimo pradžioje (APACHE II sukurtas mirtingumo rizikai įvertinti, remiantis esamais fiziologiniais rodikliais ir ilgalaikiu sveikatos įvertinimu). Pacientų, kurių bazinis APACHE II vertinimo balų skaičius ≥25, mirtingumas Xigris gydytųjų grupėje buvo 31% (128 iš 414) ir 44% placebo gydytųjų grupėje (176 iš 403). Mirčių sumažėjimo nepastebėta tarp pacientų, kurių ligos eiga lengvesnė. Pogrupyje, kur tyrimo pradžioje pacientams buvo mažiausiai 2 organų ūmi disfunkcija, mirtingumas buvo 26,5% Xigris gydytųjų grupėje (168 iš 634) ir 33,9% placebu gydytųjų grupėje (216 iš 637). Patikimas mirčių sumažėjimas nestebėtas tame pogrupyje, kurio pacientams tyrimo pradžioje buvo mažiau negu 2 organų ūmi disfunkcija.

Stebėta atitinkama gydymo Xigris įtaka mirtingumui visose,neberegistruotaspagal amžių, ly į ir infekcijos ūšį pacientų pogrupiuos.

PROWESS tyrimo tąsa

Išgyvenamumo įvertinimas buvo atliktas PROWESS tyrimo ąsoje stebint išgyvenusiuosius pacientus. Ataskaitoje nurodyta, kad ligoninės ir 3 mėnesių išgyvenamumas 1690 PROWESS tiriamųjų atitinkamai buvo 98% ir 94%. Bendras visų Xigris gydytų pacientų ligoninė mirtingumo rodiklis buvo pastebimai mažesnis nei placebu gydomųjų pacientų (29,4% ir 34,6%; p=0,023). Išgyvenusiųjų 3 mėnesius rodiklis taip pat buvo geresnis Xigris gydytųjų grupėje, negu placebu gydytųjų grupėje (log rank p=0,048). Šie duomenys patvirtino, kad Xigris naudingas tik sunkiu sepsiu sergantiesiems pacientams, pavyzdžiui, esant daugelio organų funkcijos sutrikimui ir šokui.

Tolimesnė klinikinė patirtis

Trečios b fazės tarptautinio vienos tiriamosios grupės atviro klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu buvo tirti 2378 sunkiu sepsiu sergantys suaugę pacientai, gydyti drotrekoginu alfa (aktyvintu). Pacientų

įtraukimo kriterijai buvo panašūs į taikytus PROWESS tyrime. Drotrekoginas alfa (aktyvintas) pacientams buvo skiriamaspreparatasper 48 valandas nuo pirmojo sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios. Vidutinė organų disfunkcijos trukmė prieš pradedant gydymą buvo 25 valandos.

Per 28 dienas mirtingumo dažnis 3b fazė tyrimo metu buvo 25,3%. Pacientų, pradėtų gydyti per 24 valandas nuo pirmojo sepsio sukelto organų sutrikimo pradžios, mirtingumo dažnis buvo mažesnis net ir atsižvelgus į ligos sunkumo skirtumus.

2640 suaugusių pacientų, sergančių sunkiu sepsiu, kurių mirties rizika buvo maža (pacientai, kurių APACHE II<25 arba jei yra tik vieno organo sepsio sukeltas pažeidimas) buvo įtraukta į atsitiktinių

imčių, dvigubai aklą, placebo kontroliuojamą klinikinį tyrimą (ADDRESS). Klinikinis tyrimas dėl beprasmiškumoVaistinisbuvo nutrauktas, atlikus preliminarią duomenų analizę.

Palankaus drotrekogino alfa (aktyvinto) poveikio 872 pacientų, kuriems mirties rizika buvo maža ir kuriems buvo sutrikusi daugelio organų funkcija, pogrupiui nestebėta, todėl tyrimo ADDRESS rezultatai nepatvirtino tyrimo PROWESS veiksmingumo rezultatų.

Pacientų, kuriems buvo sutrikusi daugelio organų funkcija, pogrupiui ADRESS tyrimo metu vartojusių placebo, mirštamumo pirmųjų 28 parų laikotarpiu dažnis buvo 21,9% , panašus į PROWESS tyrimo metu nustatytą pacientų, kuriems buvo sutrikusi tik vieno organo funkcija, pogrupio dažnį (21,2%). Tai patvirtina veiksmingumo stoką sunkiu sepsiu sergantiems pacientams, kuriems mirties rizika yra maža.

Vaikai ir paaugliai

Jaunesnius kaip 18 metų vaikus Xigris gydyti draudžiama (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (RESOLVE) duomenys Xigris veiksmingumo vaikams, sergantiems sunkiu sepsiu, ūmine infekcine liga, sisteminiu uždegimu bei kvėpavimo organų ar širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos sutrikimu, nerodo. Šis tyrimas dėl beprasmiškumo buvo nutrauktas po to, kai vaistiniu preparatu buvo gydyti 477 pacientai (iš 600 numatytų gydyti). Planuota preliminarinė analizė (apėmusi 400 pacientų) parodė pirmaeilės vertinamosios baigties, t. y. bendro laiko iki visiško organo funkcijos nepakankamumo išnykimo, mažą reikšmingo skirtumo įrodymo tikėtinumą (CTCOFR rodmuo − 9,8, palyginti su 9,7 paromis, per 14 parų). Mirtingumas per pirmas

28 paras taip pat nesiskyrė (17,1%, palyginti su 17,3%, atitinkamai Xigris ir placebu gydytose grupėse).

Du mirties atvejus Xigris gydytų pacientų grupėje ir 5 atvejus placebo vartojusių grupėje tyrėjai priskyrė prie sukeltų kraujavimo reiškinių. Drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytiems pacientams, palyginti su vartojusiais placebo, buvo didesnis kraujavimo į centrinę nervų sistemą (CNS) dažnis. Infuzijos periodu (0 – 6 tyrimo paromis) iš visos tirtos populiacijos kraujavimas į CNS pasireiškė 5 pacientams, palyginti su 1 (2,1%, palyginti su 0,4%), atitinkamai gydytiems drotrekoginu alfa (aktyvintu) ir vartojusiems placebo. 4 iš 5 drotrekoginu alfa (aktyvintu) gydytų pacientų grupės atvejų pasireiškė pacientams, kurie buvo ≤ 60 parų amžiaus arba ≤ 3,5 kg kūno svorio. Mirtinų kraujavimo į CNS reiškinių, pavojingo kraujavimo reiškinių (infuzijos periodu ir 28 parų tyrimo laikotarpiu), sunkių nepageidaujamų reiškinių ir didesnių amputacijų dažnis drotrekoginu alfa (aktyvintu) ar placebu gydytiems pacientams buvo panašus.

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu gydymo efektyvumas buvo labiausiai matomas daugiau pacientų tyrusiuose centruose.

5.2 Farmakokinetinės savybės

endogeninių proteazės inhibitorių, bet jų pašalinimo iš plazmos mechanizmas ėra žinomas. Plazmos

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) ir endogeninis aktyvintasneberegistruotasžmogaus proteinas C plazmoje išaktyvinami

endogeninio aktyvinto proteino C koncentracija sveikiems asmenims ir sergantiems sunkiu sepsiu pacientams dažniausiai būna žemiau išmatuojamosios koncentracijos ribos (< 5 ng/ml) ir neturi reikšmingos įtakos farmakokinetinėms drotrekogino alfa (aktyvinto) savybėms.

Sveikiems asmenims, didesnė nei 90% pusiausvyrinė plazmos koncentracija pasiekiama po 2 valandų,

nuo pastoviu greičiu skiriamos intraveninės Xigris infuzijos pradžios. Nutraukus infuziją, plazmoje

esančio drotrekogino alfa (aktyvinto) koncentracijos kritimas yra dvifazis, sudarytas iš greitos pradinės

plazmoje esančio drotrekogino alfa (aktyvinto) koncentracijos pakilimą ir priartėjimą prie pusiausvyrinės būsenos. Pusiausvyrinė plazmos drotrekogino alfa (aktyvinto) koncentracija yra

fazės (t1/2 α=13 minučių) irpreparataslėtos antrosios fazė (t1/2 β=1.6 valandos). Trumpas 13 minuč ų pusinė eliminacijos periodas apsprendžia apie 80% ploto po plazmos koncentracine kreive ir nulemia greitą

proporcinga infuzijos greičiui tada, kai infuzijos greičio diapozonas yra didesnis negu 12 μg/kg/val. - 48 μg/kg/val. Vidutinė pusiausvyrinė drotrekogino alfa (aktyvinto) plazmos koncentracija sveikiems asmenims, esant infuzijos greičiui 24 μg/kg/val., yra 72 ng/ml.

Pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, infuzuojant drotrekoginą alfa (aktyvintą) nuo 12 μg/kg/val. iki 30 μg/kg/val. greičiu, pusiausvyrinė plazmos koncentracija buvo pasiekta greitai ir buvo proporcinga

infuzijos greičiui. Trečiosios fazė klinikiniame tyrime farmakokinetinės drotrekogino alfa (aktyvinto) savybVaistinisė buvo įvertintos 342 pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu, kuriems buvo skiriamos nepertraukiamos 96 valandas trunkančios, 24 μg/kg/val. greičiu infuzijos. Farmakokinetines

drotrekogino alfa (aktyvinto) savybės buvo apibūdinamos pusiausvyrine plazmos koncentracija pasiekima per 2 valandas nuo infuzijų pradžios. Daugumai pacientų aktyvinto proteino C kiekis, praėjus 2 valandoms po infuzijos nutraukimo, buvo žemiau kiekybiškai nustatomos ribos; tai rodo, kad drotrekoginas alfa (aktyvintas) greitai šalinamas iš sisteminės cirkuliacijos. Sergančiųjų sepsiu pacientų drotrekogino alfa (aktyvinto) plazmos klirensas yra apie 41,8 l/val., o sveikų asmenų -

28,1 l/val.

Sergančiųjų sunkiu sepsiu pacientų, drotrekogino alfa (aktyvinto) plazmos klirensas buvo žymiai sumažėjęs esant inkstų funkcijos pablogėjimui ir kepenų disfunkcijai, tačiau dėl klirenso skirtumo (< 30 %) dozės koreguoti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pakitimai, stebėti tiriant beždžiones, panaudojant maksimalią žmogui arba šiek tiek didesnę ekspoziciją, pakartotinų dozių tyrimų metu, buvo siejami su farmakologiniu Xigris veikimu, ir be laukiamo DTAL prailgėjimo, jis dar mažino hemoglobino, eritrocitų ir hematokrito rodiklius ir padidino retikulocitų skaičių ir PL.

Drotrekoginas alfa (aktyvintas) nebuvo mutageniškas in vivo mikrobranduoliniame tyrime su pelėmis arba in vitro chromosomų aberacijos tyrime su žmogaus periferinio kraujo limfocitais, kai buvo ar nebuvo panaudotas žiurkių kepenų metabolizmo aktyvinimas.

Karcinogeniškumo tyrimai ir gyvūnų reprodukcijos tyrimai su Xigris nebuvo atlikti. Tačiau atsižvelgiant į tai, jog potenciali rizika žmonėms yra nežinoma, Xigris neturėtų būti vartojamas nėštumo metu, nebent tai neabejotinai būtina (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

neberegistruotas

 

Sacharozė

 

Natrio chloridas

 

Natrio citratas

 

Citrinų rūgštis

 

Vandenilio chlorido rūgštis

 

Natrio hidroksidas.

 

6.2

Nesuderinamumas

 

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais , išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje..

6.3

Tinkamumo laikas

 

3 metai.

 

 

 

preparatas

6.5

Pakuotė ir jos turinys

I tipo stiklo buteliukas, kuriame yra miltelių. Pakuotėje yra 1 buteliukas.

6.6

Specialū reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vaistinis

 

Ištirpinus miltelius gautą tirpalą rekomenduojama naudoti iš karto. Paruoštas tirpalas buteliuke gali būti laikomas iki 3 valandų kambario temperatūroje (15 °C - 30 ºC).

Po paruošimo intraveninis infuzinis tirpalas kambario temperatūroje (15 °C - 30 ºC) gali būti naudojamas iki 14 valandų.

6.4 Specialios laikymo ąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Buteliuką laikyti dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

1.Paruošiant Xigris intraveniniam vartojimui, laikytis tinkamų aseptikos reikalavimų.

2.Apskaičiuoti dozę ir reikiamą Xigris buteliukų skaičių.

Kiekviename Xigris buteliuke yra 5 mg drotrekogino alfa (aktyvinto).

Buteliuke yra drotrekogino alfa (aktyvinto) perteklius, kad galima būtų lengviau panaudoti etiketėje pažymėtą kiekį.

3.5 mg Xigris buteliukų turinį ištirpdžius 2,5 ml sterilaus injekcijų vandens, gaunamas apie 2 mg/ml koncentracijos drotrekogino alfa (aktyvinto) tirpalas.

 

Sterilus injekcijų vanduo lėtai švirkščiamas į buteliuką, vengiant buteliuką apversti arba

 

supurtyti. Švelniai pasukioti kiekvieną buteliuką, kol milteliai pilnai ištirps.

4.

Xigris tirpalą praskiesti steriliu 0,9% natrio chlorido tirpalu tiek, kad galutinė koncentracija būtų

 

100 – 200 μg/ml. Lėtai ištraukti reikiamą drotrekogino alfa (aktyvinto) tirpalo kiekį iš

 

buteliuko. Drotrekogino alfa (aktyvinto) tirpalą sušvirkšti į paruoštą sterilaus 0,9% natrio

 

chlorido tirpalo maišelį. Švirkščiant ištirpdytą drotrekoginą alfa (aktyvintą) į infuzijų maišelį,

 

nukreipti srovę į maišelio sienelę, kad tirpalas mažiau susiplaktų. Švelniai apversti infuzijos

 

maišelį, kad susidarytų homogeniškas tirpalas. Negabenti infuzijos maišelio iš vienos vietos į

 

kitą, naudojant mechanines transportavimo priemones.

5.

Po miltelių ištirpinimo paruoštą tirpalą rekomenduojama naudoti iš karto, tačiau tirpalas

 

maišelyje, steriliu 0,9% natrio chlorido tirpalu, ikineberegistruotasgalutinė koncentracijos nuo 100 μg/ml iki

 

buteliuke gali būti laikomas iki 3 valandų kambario temperatūroje (nuo 15 iki 30 ºC).

 

Po paruošimo intraveninis infuzinis tirpalas kambario temperatūroje (nuo 15 iki 30 ºC) gali būti

 

naudojamas iki 14 valandų.

6.

Parenteriniai vaistiniai preparatai prieš vartojimą turė ų ūti apžiū ėti vizualiai ar juose ėra

 

dalelių ir ar jų spalva nepakitusi.

7.

Skiriant Xigris rekomenduojama naudoti infuzinę pompą, kad ū ų galima tiksliau

 

kontroliuoti infuzijos greitį. Ištirpintas Xigris tirpalas turi ūti skiedžiamas pačiame infuzijų

200 μg/ml.

8.Skiriant drotrekoginą alfa (aktyvintą) mažu greičiu (mažiau nei apie 5 ml/val.), infuzijų prietaisas turi būti apytikriai pripildomas 15 minuč ų, nustatant maždaug 5 ml/val. infuzijos greitį.

9.Xigris infuzijos skiriamos per atskirtą intraveninių infuzijų sistemą arba per atskirą daugiaspindžio centrinė venos kateterio spindį. VIENINTELIAI kiti tirpalai, kuriuos galima skirti per tą pačią intraveninių infuzijų sistemą, yra 0,9% natrio chlorido tirpalas, Ringerio laktato tirpalas, dekstrozė arba dekstrozė ir druskų mišiniai.

10.Vengti laikyti drotrekoginą alfa (aktyvinto) kaitroje ir/arba tiesioginiuose saulės spinduliuose. Drotrekogino alfa (aktyvinto) ir stiklinių infuzijų butelių arba infuzijų maišelių iš polivinilchlorido, polietileno arba poliolefino nesuderinamumo nebuvo pastebėta. Kitokios infuzijų įrangos naudojimas gali turėti neigiamos įtakos skiriamo drotrekogino alfa (aktyvinto) kiekiui ir veikimo stiprumui.

11.Skiriant Xigris būtina atidžiai paskaičiuoti tinkamą dozę pagal kūno svorį (kg) ir nustatyti teisingą infuzijos trukmę. Rekomenduojama atitinkamai pažymėti infuzijų maišelį.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJASVaistinis

Eli Lilly Nederland B. ., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Olandija (Nyderlandai).

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/02/225/001

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Pirmojo registravimo data: 2002 m. rugpjūčio 22 d.

Perregistravimo data:

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami vaistinio preparato informacija pateikiama Europos vaistų agentūros (EMEA) tinklalapyje http://www.emea.europa.eu/

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai