Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasYentreve
ATC kodasN06AX21
Sudėtisduloxetine hydrochloride
GamintojasEli Lilly Nederland B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

YENTREVE 40 mg kietos skrandyje neirios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 40 mg duloksetino (duloksetino hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje kapsulėje gali būti iki 74 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kieta skrandyje neiri kapsulė.

Kapsulės korpusas yra oranžinis, nepermatomas, su įspaustu užrašu „40 mg“, kapsulės dangtelis mėlynas, nepermatomas su įspaustu skaitmeniu „9545“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Moterų vidutinio sunkumo arba sunkaus šlapimo nelaikymo nuo įtampos gydymas.

YENTREVE taikomas suaugusiesiems.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama YENTREVE dozė yra 40 mg du kartus per parą, neatsižvelgiant į valgį. Po 2-4 gydymo savaičių pacientės turi būti tiriamos pakartotinai, norint įvertinti gydymo naudą ir jo toleravimą. Kai kurioms pacientėms gali būti naudinga pradėti gydymą dvi savaites vartojant 20 mg du kartus per parą prieš didinant dozę iki rekomenduojamos 40 mg per parą dozės. Dozės didinimas gali sumažinti, tačiau visai nepašalina pykinimo ir svaigimo rizikos.

Yra ir 20 mg kapsulių. Tačiau yra nedaug duomenų, įrodančių, kad YENTREVE yra efektyvus vartojant 20 mg du kartus per parą.

YENTREVE veiksmingumas nebuvo įvertintas ilgesnių nei 3 mėn. placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. Gydymo nauda turi būti reguliariai iš naujo įvertinama.

YENTREVE derinimas su dubens dugno raumenų treniravimu (DDRT) gali būti veiksmingesnis negu tik vienas arba kitas gydymo būdas. Rekomenduojama apsvarstyti galimybę kartu taikyti DDRT.

Kepenų funkcijos sutrikimas

YENTREVE negalima vartoti moterims, sergančioms kepenų ligomis, sukeliančiomis kepenų pažeidimą (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml/min.), dozę keisti nebūtina. Pacientes, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), YENTREVE gydyti negalima.

Vaikų populiacija

Duloksetino saugumas ir veiksmingumas gydant diabetinės periferinės neuropatijos sukeltą skausmą arba generalizuoto nerimo sutrikimą neištirti. Duomenų nėra.

Specialių populiacijų pacientės

Senyvos pacientės

Gydant senyvas pacientes reikia paisyti atsargumo priemonių.

Gydymo nutraukimas

Kad sumažėtų nutraukimo reakcijų pasireiškimo rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius), dozę reikia palaipsniui sumažinti ne greičiau kaip per 1-2 savaites. Jeigu sumažinus dozę ar staigiai nutraukus medikamento vartojimą atsiranda netoleruojamų simptomų, svarstytinas gydymo anksčiau vartota doze atnaujinimas. Vėliau gydytojas dozę vėl gali mažinti, tačiau tą reikia daryti palaipsniškiau.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kepenų liga, sukelianti kepenų pažeidimą (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

YENTREVE negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais, negrįžtamo veikimo monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) (žr. 4.5 skyrių).

YENTREVE negalima vartoti kartu su CYP1A2 inhibitoriais, tokiais kaip fluvoksaminas, ciprofloksacinas arba enoksacinas, kadangi vartojant juos kartu padidėja duloksetino koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių.)

Pacientų, sergančių nesukontroliuota hipertenzija, pradėti gydyti YENTREVE negalima, kadangi gali kilti hipertenzinės krizės rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Manija ir traukuliai

YENTREVE reikia atsargiai skirti pacientėms, kuriems praeityje buvo diagnozuota manija arba bipolinis sutrikimas ir (arba) pasireiškė traukuliai.

Vartojimas kartu su antidepresantais

YENTREVE vartoti kartu su antidepresantais (ypač su SSRI, SNRI ir grįžtamo veikimo MAOI) nerekomenduojama (žr. žemiau “Depresija, savižudiškos mintys ir elgesys” ir 4.5 skyrių).

Paprastosios jonažolės

YENTREVE vartojant kartu su augaliniais preparatais, kurių sudėtyje yra paprastosios jonažolės

(Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos.

Midriazė

Buvo nustatyta, kad midriazė gali būti susijusi su duloksetino vartojimu, todėl reikia būti atsargiems skiriant duloksetino pacientams, kuriems yra padidėjęs akispūdis arba yra ūminės uždaro kampo glaukomos atsiradimo pavojus.

Kraujo spaudimas ir širdies susitraukimų dažnis

Kai kuriems pacientams duloksetino vartojimas buvo susijęs su kraujo spaudimo padidėjimu ir klinikai reikšminga hipertenzija. Toks pokytis galimas dėl noradrenerginio medikamento poveikio. Gydant duloksetinu, buvo hipertenzinės krizės atvejų, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hipertenzija. Vadinasi, pacientams, sergantiems hipertenzija ir (arba) kita širdies liga, rekomenduojama stebėti kraujo spaudimą, ypač pirmą gydymo mėnesį. Pacientus, kurių būklė dėl širdies susitraukimų dažnio ar kraujo spaudimo padidėjimo gali tapti pavojinga, duloksetinu reikia gydyti atsargiai. Atsarga būtina ir duloksetino vartojant kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais trikdyti jo metabolizmą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems gydymo duloksetinu metu pasireiškia ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas, svarstytinas dozės mažinimas arba palaipsnis gydymo šiuo preparatu nutraukimas (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kurių hipertenzija nesukontroliuota, pradėti gydyti duloksetinu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems taikoma hemodializė

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), padidėja duloksetino koncentracija plazmoje. Informacijos apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, pateikta 4.3 skyriuje. Informacija apie pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pateikta

4.2 skyriuje.

Kraujavimas

Yra buvę atvejų, kai vartojantiems selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) arba serotonino – noradrenalino reabsorbcijos inhibitorių (SNRI), įskaitant duloksetiną, pasireiškė kraujavimas– ekchimozės, purpura bei virškinimo trakto kraujavimas. Rekomenduojama atsargiai skirti preparato pacientams, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) medikamentų, veikiančių trombocitų funkciją (pvz., NVNU arba acetilsalicilo rūgšties), ir tiems pacientams, kuriems yra nustatytas polinkis kraujuoti.

Gydymo nutraukimas

Gydymą nutraukus, ypač staiga, dažnai atsiranda nutraukimo simptomų (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu staigiai nutraukus YENTREVE vartojimą nepageidaujamų reiškinių atsirado 44 % pacientų, staigiai nutraukus placebo vartojimą 24 %.

SSRI arba SNRI sukeliamų nutraukimo simptomų rizika gali priklausyti nuo kelių veiksnių, įskaitant gydymo trukmę, vartotą dozę ir jos mažinimo greitį. Dažniausiai pasireiškusios reakcijos išvardytos 4.8 skyriuje. Pasireiškę simptomai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs. Dažniausiai tokių simptomų atsiranda pirmas kelias dienas po gydymo nutraukimo, tačiau labai retais atvejais jų atsirasdavo ir pacientams, kurie praleisdavo dozę. Paprastai tokie simptomai būna trumpalaikiai ir dažniausiai per 2 savaites išnyksta, tačiau kai kuriems pacientams jie gali išsilaikyti ilgai (2-3 mėn. arba ilgiau). Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti ne greičiau kaip per 2 savaites palaipsniui mažinant dozę ir atsižvelgiant į paciento būklę (žr. 4.2 skyrių).

Hiponatremija

Buvo pranešta apie hiponatremiją vartojant YENTREVE, įskaitant mažesnės kaip 110 mmol/l natrio koncentracijos serume atvejus. Hiponatremija gali atsirasti dėl antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromo (ADHSSS). Dauguma praneštų hiponatremijos atvejų pasireiškė senyviems pacientams, ypač kai jiems neseniai buvo pasireiškęs skysčių pusiausvyros organizme sutrikimas arba buvo būklių, skatinančių skysčių pusiausvyros pokyčius. Reikia laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi hiponatremijos rizika, pavyzdžiui, senyvus, sergančius kepenų ciroze, patyrusius dehidrataciją arba gydomus diuretikais.

Depresija, savižudiškos mintys ir elgesys

Nors YENTREVE nėra patvirtintas depresijos gydymui, jo veiklioji medžiaga (duloksetinas) taip pat egzistuoja kaip vaistinis preparatas nuo depresijos. Depresija susijusi su minčių apie savižudybę, savęs

žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika yra tol, kol pasireiškia žymus pagerėjimas. Pagerėjimo gali nebūti keletą pirmų gydymo savaičių ar ilgiau, taigi

pacientus reikia atidžiai prižiūrėti, kol šis pagerėjimas pasireikš. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti. Žinoma, kad pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba kurie prieš pradedant gydymą daug galvoja apie savižudybę, su savižudybe susijusių minčių ar savižudiško elgesio rizika yra didesnė, taigi juos gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Klinikinių placebu kontroliuojamųjų psichikos sutrikimų gydymo antidepresantais tyrimų metaanalizė rodo, kad jaunesniems nei 25 metų ligoniams, vartojantiems antidepresantų, palyginti su placebu, savižudiško elgesio rizika yra didesnė.

Gydantis duloksetinu arba netrukus po gydymo nutraukimo nustatyta savižudiškų minčių ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.8 skyrių). Gydytojai turi paraginti pacientus visada pranešti apie bet kokias kankinančias mintis ar jausmus, ar depresijos simptomus. Jei vartojant YENTREVE pacientui atsiranda sujaudinimas ar depresijos simptomų, turi būti kreipiamasi specialios medicininės pagalbos, nes depresija yra rimta medicininė būklė. Jei nusprendžiama pradėti farmakologinį gydymą antidepresantais, rekomenduojama palaipsniui nutraukti gydymą YENTREVE (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų YENTREVE vartoti draudžiama. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad vartojusiems antidepresantų vaikams ir paaugliams dažniau atsirasdavo elgesys siejamas su savižudišku elgesiu (bandymai nusižudyti, savižudiškos mintys) bei priešiškumas (daugiausiai agresija, opozicinis neklusnumas, pyktis), nei vartojusiems placebo. Jei remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama taikyti gydymą šiuo vaistiniu preparatu, pacientę reikia atidžiai nuolat stebėti dėl polinkio į savižudybę apraiškų. Be to, nepakanka ilgalaikių saugumo duomenų apie preparato poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui, pažinimo ir elgsenos vystymuisi.

Vaistiniai preparatai, kuriuose yra duloksetino

Skirtingais prekiniais pavadinimais duloksetinas skiriamas kelioms indikacijoms (skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymui, didžiosios depresijos sutrikimų, generalizuoto nerimo sutrikimo gydymui ir šlapimo nelaikymo dėl įtampos gydymui). Negalima vartoti daugiau kaip vieno šių preparatų vienu metu.

Hepatitas bei kepenų fermentų kiekio padidėjimas

Buvo pranešimų apie duloksetino vartojimo metu atsiradusį kepenų pažeidimą, įskaitant ryškų kepenų fermentų kiekio padidėjimą (> 10 kartų daugiau normos), hepatitą, geltą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma šių reiškinių atsirado pirmaisiais gydymo mėnesiais. Dominavo hepatoceliuliarinis kepenų pažeidimas.

Reikia laikytis atsargumo priemonių skiriant duloksetiną kartu su kitais siejamais su kepenų pažeidimu vaistiniais preparatais.

Akatizija, psichomotorinis neramumas

Duloksetino vartojimas siejamas su akatizijos, pasireiškiančios subjektyviai suvokiamu nemaloniu arba varginančiu neramumu ir poreikiu judėti, kuris dažnai būna susijęs su negalėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Dažniausiai ji tikėtina pirmas gydymo savaites. Jeigu šių simptomų atsiranda, dozės didinimas gali būti kenksmingas paciento sveikatai.

Sacharozė

YENTREVE kietose skrandyje neiriose kapsulėse yra sacharozės. Pacientams, kuriems nustatytas

retas paveldimas sutrikimas − fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ar sacharazės ir izomaltazės trūkumas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI). Kadangi yra serotonino sindromo pasireiškimo rizika, duloksetino negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais nepraeinančio poveikio monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) ir mažiausiai 14 dienų po jų vartojimo nutraukimo. Remiantis duloksetino pusinės eliminacijos laiku, turi praeiti mažiausiai 5 dienos nuo gydymo YENTREVE nutraukimo iki gydymo MAOI pradžios (žr. 4.3 skyrių).

CYP1A2 inhibitoriai. Duloksetino metabolizmą veikia CYP1A2, todėl tikėtina, kad vartojant duloksetiną kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, padidės duloksetino koncentracijos. Stiprus CYP1A2 inhibitorius fluvoksaminas (100 mg vieną kartą per parą) sumažino menamą duloksetino klirensą iš plazmos maždaug 77 % ir 6 kartus padidino AUC0-t. Todėl YENTREVE negalima vartoti kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, pavyzdžiui, fluvoksaminu (žr. 4.3 skyrių).

CNS veikiantys vaistiniai preparatai. YENTREVE vartoti kartu su kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais ar medžiagomis, įskaitant alkoholį ir sedaciją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz.: benzodiazepinus, morfinomimetikus, antipsichozinius vaistinius preparatus, fenobarbitalį, sedaciją sukeliančius antihistamininius preparatus), rekomenduojama atsargiai.

Serotoninerginis sindromas. Buvo pranešta apie retus serotonino sindromo atvejus pacientams, kurie vartojo SSRI kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais. Nerekomenduojama vartoti YENTREVE kartu su serotoninerginiais antidepresantais (tokiais kaip SSRI), tricikliais antidepresantais (tokiais kaip klomipraminas ar amitriptilinas), venlafaksinu arba triptanais, tramadoliu ir triptofanu.

Duloksetino įtaka kitiems vaistiniams preparatams

CYP1A2 metabolizuojami vaistai. Teofilino – CYP1A2 substrato – farmakokinetikos kartu skiriamas duloksetinas (60 mg du kartus per parą) smarkiai nepaveikė.

CYP2D6 metabolizuojami preparatai. Duloksetinas yra vidutinio stiprumo CYP 2D6 inhibitorius.

Kartu su 2 kartus per parą vartojama 60 mg duloksetino doze išgėrus vieną CYP 2D6 substrato dezimipramino dozę, pastarojo preparato AUC padidėjo 3 kartus. Duloksetinas (40 mg du kartus per parą), skiriamas kartu su tolterodinu (2 mg du kartus per parą), padidina 71 % pastarojo pusiausvyrinės koncentracijos AUC, tačiau neveikia jo aktyvaus 5-hidroksilinto metabolito farmakokinetikos, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama. Patartina atsargiai skirti duloksetino kartu su medikamentais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP2D6 (risperidonu ar tricikliais antidepresantais, pvz., nortriptilinu, amitriptilinu ar imipraminu), ypač tais, kurių siauras terapinis indeksas (pvz., flekainidu, propafenonu ar metoprololiu).

Geriamieji kontraceptikai ir kiti steroidiniai preparatai. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad duloksetinas neskatina katalizinio CYP3A aktyvumo. Specifinių vaistų sąveikos tyrimų in vivo nebuvo atlikta.

Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai vaistiniai preparatai. Duloksetinu kartu su geriamaisiais antikoaguliantais arba antitrombocitiniais preparatais reikia gydyti atsargiai, kadangi gali padidėti kraujavimo rizika, paaiškinama farmakodinamine sąveika. Be to, pacientus gydant duloksetinu ir kartu varfarinu, buvo TNS padidėjimo atvejų. Tačiau duloksetino skiriant kartu su varfarinu sveikiems savanoriams klinikinio farmakologinio poveikio tyrimo metu, kai kraujyje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, kliniškai svarbių TNS pokyčių nuo normos, ar R- ar S- varfarino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Kitų vaistų įtaka duloksetinui

Antacidiniai vaistai ir H2 blokatoriai. YENTREVE skyrimas kartu su antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliuminio ir magnio, bei su famotidinu neturėjo žymaus poveikio išgerto 40 mg duloksetino rezorbcijos greičiui ir apimčiai.

CYP1A2 induktoriai. Populiacijos farmakokinetikos tyrimų analizė parodė, kad rūkalių duloksetino koncentracija kraujo plazmoje yra beveik 50 % mažesnė nei nerūkančių asmenų.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Duloksetinas neveikė vyrų vaisingumo, o poveikis moterims pastebėtas tik vartojant dozes, kurios sukelia toksinį poveikį.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie duloksetino vartojimą nėštumo metų nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai esant mažesnei sisteminei duloksetino ekspozicijai (AUC) nei maksimali klinikinė (žr. 5.3 skyrių).

Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Epidemiologiniai duomenys parodė, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač vėlyvuoju periodu, naujagimiams gali didinti persistuojančios plautinės hipertenzijos (angl. persistent pulmonary hypertension in the newborn – PPHN) riziką. Nors PPHN pasireiškimo ryšio su gydymu SNRI tyrimų neatlikta, duloksetino vartojimo metu galimos rizikos atmesti negalima dėl jo veikimo mechanizmo (serotonino reabsorbcijos slopinimo).

Prieš gimdymą moteriai vartojus duloksetino, kaip ir kitokių serotoninerginių vaistinių preparatų, jos naujagimiui gali pasireikšti nutraukimo simptomų. Nutraukimo simptomai, susiję su duloksetino vartojimo nutraukimu, gali būti hipotonija, tremoras, nervingumas, maitinimosi pasunkėjimas, kvėpavimo distresas ir traukuliai. Daugumas tokių atvejų pasitaikė arba gimimo metu, arba per pirmąsias kelias dienas po gimimo.

Nėštumo metu YENTREVE vartoti draudžiama, nebent jei galima nauda pateisina galimą riziką vaisiui. Moterims reikia patarti, kad jos pasakytų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti gydymo duloksetinu metu.

Žindymo laikotarpis

Remiantis 6 moterų, kurios pieno išsiskyrimo laikotarpiu kūdikio krūtimi nemaitino, tyrimų duomenimis, su motinos pienu duloksetino išsiskiria labai mažai. Apskaičiuota, į kūdikio organizmą

per parą patenkanti dozė mg/kg kūno svorio, yra 0,14 % motinos pavartotos dozės (žr. 5.2 skyrių). Kadangi duloksetino saugumas kūdikiams nežinomas, žindymo laikotarpiu YENTREVE vartoti nerekomenduojama.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. YENTREVE vartojimas gali būti susijęs su sedacija ir galvos svaigimu. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus sedacijai arba galvos svaigimui, reikia vengti galimai pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo savybių santrauka

Šlapimo nelaikymo nuo įtampos (ŠNNĮ) ir apatinių šlapimo takų sutrikimų klinikinių tyrimų metu YENTREVE vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškė šie nepageidaujami reiškiniai: pykinimas, burnos džiūvimas, nuovargis ir vidurių užkietėjimas. Išanalizavus gautus iš keturių 12 savaičių placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų su ŠNNĮ pacientais (958 iš jų buvo gydyti

duloksetinu, o 955 – placebu) duomenis paaiškėjo, kad nurodyti nepageidaujami reiškiniai paprastai pasireikšdavo pirmąją gydymo savaitę. Tačiau dauguma šių dažniausių nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo ir praeidavo per 30 dienų nuo pasireiškimo pradžios (pvz., pykinimas).

b. Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

1-ojoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaninių pranešimų metu bei kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Dažnio apibūdinimas: labai dažni (1/10), dažni (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti

Labai reti

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

Laringitas

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Padidėjusio

Anafilaksinė reakcija

 

 

 

 

jautrumo sutrikimas

 

 

Endokrininiai sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Hipotirozė

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

Apetito

 

Dehidracija

Hiperglikemija

 

 

sumažėjimas

 

 

(pastebėta daugiausiai

 

 

 

 

 

cukriniu diabetu

 

 

 

 

 

sergantiems pacientams)

 

 

 

 

 

Hiponatremija

 

 

 

 

 

ADHSSS 6

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

Nemiga

 

Dantų griežimas

Savižudiškas elgesys 5,6

 

 

Ažitacija

 

Dezorientacija

Savižudiškos mintys 5,7

 

 

Lytinio

 

Apatija

Manija6

 

 

potraukio

 

Orgazmo

Haliucinacijos

 

 

sumažėjimas

 

sutrikimas

Agresija ir pyktis 4,6

 

 

Nerimas

 

Nenormalūs

 

 

 

Miego

 

sapnai

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Galvos

 

Nervingumas

Serotonino sindromas 6

 

 

skausmas

 

Dėmesio sutrikimas

Konvulsijos 1,6

 

 

Galvos

 

Disgeuzija

Mioklonusas,

 

 

svaigimas

 

Bloga miego

Akatizija 6

 

 

Letargija

 

kokybė

Psichomotorinis

 

 

Somnolencija

 

 

neramumas6

 

 

Tremoras

 

 

Ekstrapiramidiniai

 

 

Parestezija

 

 

simptomai 6

 

 

 

 

 

Diskinezija,

 

 

 

 

 

Neramių kojų sindromas

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

Neryškus

 

Midriazė

Glaukoma

 

 

matymas

 

Regos sutrikimas

 

 

 

 

 

Sausos akys

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimas

 

 

 

 

Spengimas

 

Galvos sukimasis 1

 

 

 

ausyse 1

 

Ausies skausmas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Palpitacijos

Supraventrikulinė

 

 

 

 

Tachikardija

aritmija, daugiausiai

 

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimas

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

 

Labai reti

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

 

Hipertenzija 3,7

Sinkopė2

Hipertenzinė krizė 3,

 

 

 

Veido ir kaklo

Kraujospūdžio

Ortostatinė hipotenzija 2

 

 

 

paraudimas su

padidėjimas 3

Šaltos galūnės

 

 

 

karščio pojūčiu

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

Žiovulys

Gerklės veržimas

 

 

 

 

 

Epistaksė

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Pykinimas

Viduriavimas

Kraujavimas iš

Hematochezija

 

 

Burnos

Pilvo skausmas

virškinimo trakto 7

Mikroskopinis kolitas9

 

 

džiūvimas

Vėmimas

Gastroenteritas

 

 

 

Vidurių

Dispepsija

Stomatitas

 

 

 

užkietėjimas

 

Raugulys

 

 

 

 

 

Gastritas

 

 

 

 

 

Disfagija

 

 

 

 

 

Dujų susikaupimas

 

 

 

 

 

Blogas kvapas

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

Hepatitas 3

Kepenų

 

 

 

 

Kepenų fermentų

nepakankamumas 6

 

 

 

 

(ALT, AST,

Gelta 6

 

 

 

 

šarminės

 

 

 

 

 

fosfatazės) kiekio

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

Ūminė kepenų

 

 

 

 

 

pažaida

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Prakaitavimo

Išbėrimas

Stivenso ir Džonsono

 

Odos

 

padidėjimas

Prakaitavimas naktį

sindromas 6

 

vaskulitas

 

 

Dilgėlinė

Angioneurozinė edema 6

 

 

 

 

Kontaktinis

Padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

dermatitas

šviesai reakcijos

 

 

 

 

Šaltas prakaitas

 

 

 

 

 

Polinkio į

 

 

 

 

 

kraujosruvas

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

Kaulų ir raumenų

Raumenų trūkčiojimas

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

 

Raumenų

 

 

 

 

 

įtempimas

 

 

 

 

 

Raumenų spazmas

 

 

 

 

 

Trizmas

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Užsilaikymas

Šlapimo susilaikymas

 

 

 

 

pradedant šlapintis

Poliurija

 

 

 

 

Dizurija

Šlapimo srovės

 

 

 

 

Nikturija

sumažėjimas

 

 

 

 

Dažnas

 

 

 

 

 

šlapinimasis

 

 

 

 

 

Nenormalus

 

 

 

 

 

šlapimo kvapas

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Kraujavimas iš

Mėnesinių sutrikimas

 

 

 

moters lytinių

Seksualinės funkcijos

 

 

 

organų

sutrikimas

 

 

 

Menopauzės

Galaktorėja

 

 

 

simptomai

Hiperprolaktinemija

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Nuovargis

Astenija

Krūtinės skausmas

Eisenos sutrikimas

 

 

Šalčio krėtimas

 

 

 

Griuvimas 8

 

 

 

 

 

 

 

 

Nenormali

 

 

 

 

savijauta

 

 

 

 

Šalčio pojūtis

 

 

 

 

Troškulys

 

 

 

 

Negalavimas

 

 

 

 

Karščio pojūtis

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

Kūno svorio

Kalio kiekio kraujyje

 

 

 

sumažėjimas

padidėjimas

 

 

 

Kūno svorio

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Cholesterolio

 

 

 

 

kiekio kraujyje

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Fosfokreatinkinazė

 

 

 

 

s kiekio kraujyje

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

1Traukulių ir spengimo ausyse atvejų buvo ir nutraukus gydymą.

2Buvo ortostatinės hipotenzijos ir sinkopės atvejų, ypač gydymo pradžioje.

3Žr. 4.4 skyrių.

4Buvo agresijos ir pykčio atvejų, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu arba gydymą nutraukus.

5Gydymo duloksetinu metu arba greitai po gydymo nutraukimo buvo minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

6Dažnis nustatytas pagal stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką nepageidaujamų reakcijų duomenis. Šių nepageidaujamų reakcijų nebuvo pastebėta placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu.

7Statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo.

8Senyviems (65 metų) pacientams griuvimo dažnis buvo didesnis.

9Nustatytas dažnis, remiantis visų klinikinių tyrimų duomenimis.

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Duloksetino vartojimo nutraukimas, ypač staigus, dažnai lemia nutraukimo simptomų atsiradimą. Dažniausiai pasireiškiančios reakcijos yra galvos svaigimas, jutimų sutrikimas (įskaitant paresteziją, į elektros šoko poveikį panašų pojūtį, ypač galvoje), miego sutrikimas (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), nuovargis, somnolencija, ažitacija ar nerimas, pykinimas ir (ar) vėmimas, tremoras, galvos skausmas, mialgija, dirglumas, viduriavimas, per stiprus prakaitavimas ir galvos sukimasis.

Su SSRI ar SNRI vartojimu susiję minėti reiškiniai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo ir laikini, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs ir (arba) ilgalaikiai. Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti palaipsniui mažinant dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Duloksetinu gydomų pacientų QT intervalas , koreguotas pagal širdies ritmą, nesiskyrė nuo vartojusių placebo. Duloksetinu ar placebu gydomų pacientų QT, PR, QRS bei QTcB reikšmės kliniškai reikšmingai nesiskyrė.

Trijų klinikinių tyrimų ūminės 12 savaičių fazės metu duloksetinu gydomiems pacientams, besiskundžiantiems diabetinės neuropatijos skausmu, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai, padidėjo gliukozės kiekis kraujyje nevalgius. HbA1c kiekis nekito nei duloksetinu gydomų, nei placebo vartojusių tiriamųjų organizme. Šio tyrimo tęstinės gydymo fazės, trukusios ne ilgiau kaip 52 savaites, metu HbA1c kiekis padidėjo ir duloksetinu, ir įprastiniu būdu gydomiems tiriamiesiems, tačiau

duloksetino vartojusiems pacientams vidutinis padidėjimas buvo 0,3 % didesnis. Be to, duloksetinu gydomų tiriamųjų kraujyje šiek tiek padidėjo gliukozės kiekis nevalgius ir bendro cholesterolio kiekis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavimo atvejų buvo pacientams, išgėrusiems 5 400 mg duloksetino (vieno arba kartu su kitais vaistiniais preparatais) dozę. Keli pacientai mirė, daugiausiai perdozavę kelis medikamentus, tačiau mirties atvejų buvo ir pacientams, išgėrusiems vien duloksetino, maždaug 1 000 mg jo dozę.

Perdozavimo (tiek vien duloksetino, tiek jo kartu su kitais vaistiniais preparatais) požymiai ir simptomai yra somnolencija, koma, serotoninerginis sindromas, traukuliai, vėmimas ir tachikardija.

Specifinis duloksetino priešnuodis nežinomas. tačiau pasireiškus serotonino sindromui, specifinis gydymas (pvz., ciproheptadinu ir (arba) temperatūros reguliavimu) galimas. Reikia užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą. Rekomenduojama pastoviai tikrinti širdies veiklą ir gyvybines funkcijas kartu taikant atitinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Skrandžio plovimas gali būti naudingas, jeigu jis atliekamas netrukus po vaisto išgėrimo arba tuo atveju, jeigu pacientui pasireiškia simptomai. Gali padėti aktyvinta anglis, nes ji sumažina absorbciją. Duloksetino pasiskirstymo tūris yra didelis, todėl mažai tikėtina, kad būtų naudinga forsuota diurezė, hemoperfuzija ir pakeičiamoji perfuzija.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX21.

Veikimo mechanizmas

Duloksetinas yra jungtinis serotonino (5-HT) ir noradrenalino (NA) reabsorbcijos inhibitorius. Jis silpnai slopina dopamino reabsorbciją ir neturi stipraus afiniteto histaminerginiams, dopaminerginiams, cholinerginiams ir adrenerginiams receptoriams.

Farmakodinaminis poveikis

Atlikus gyvūnų tyrimus nustatyta, kad dėl 5-HT ir NE kiekio padidėjimo kryžmeninėje nugaros smegenų dalyje padidėja šlaplės tonusas, nes stipriau stimuliuojamas (per n. pudendus) šlaplės rauko skersaruožis raumuo, tai pasireiškia tik tuomet, kai yra šlapimo kaupimo fazė. Manoma, kad moterims dėl panašaus mechanizmo sustiprėja šlaplės rauko tonusas šlapimo laikymo (kaupimo pūslėje) metu esant fizinei įtampai, tai paaiškina duloksetino veiksmingumą gydant moteris, kurioms nustatytas ŠNNĮ.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Duloksetino (40 mg dozės, skiriamos du kartus per parą) veiksmingumas gydant ŠNNĮ buvo patvirtintas atlikus keturis dvigubai aklus, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamus tyrimus; juose dalyvavo 1 913 moterų (nuo 22 iki 83 metų), kurioms buvo ŠNNĮ; 958 iš šių moterų atsitiktiniu būdu buvo atrinktos į duloksetinu gydomų pacienčių grupę, o 955 – į placebo grupę. Pagrindiniai veiksmingumo vertinimo kriterijai buvo šlapimo nesulaikymo epizodų dažnumas (ŠNED), kuris buvo

registruojamas dienoraščiuose, ir šlapimo nelaikymo įtakojamos gyvenimo kokybės (ŠN-GK) įvertinimas anketų pagalba.

Šlapimo nesulaikymo epizodų dažnumas. Visų keturių tyrimų metu duloksetinu gydomų pacienčių grupėse ŠNED sumažėjo vidutiniškai 50 % ar daugiau, tuo tarpu placebo grupėje – 33 %. ŠNED sumažėjimas buvo pastebėtas kiekvieno apsilankymo metu: nuo gydymo pradžios praėjus 4 savaitėms (duloksetino grupėje – 54 %, placebo – 22 %), 8 savaitėm (duloksetino grupėje – 52 %, placebo –

29 %) ir 12 savaičių (duloksetino grupėje – 52 %, placebo – 33 %).

Papildomo tyrimo metu, tiriant tik tuos ligonius, kuriems buvo diagnozuotas sunkus ŠNNĮ, reakcija į gydymą duloksetinu buvo pasiekta per 2 gydymo savaites.

YENTREVE veiksmingumas nebuvo įvertintas daugiau nei 3 mėnesius trunkančių placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. Klinikinė YENTREVE nauda lyginant su placebu nebuvo įrodyta lengvu ŠNNĮ, kurių ŠNED atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose buvo < 14, sergančioms moterims. Šioms moterims YENTREVE gali nesuteikti daugiau naudos nei konservatyvesnės gyvensenos reguliavimo priemonės.

Gyvenimo kokybė (ŠN-GK). Duloksetinu gydytų pacienčių šlapimo nelaikymo įtakojamos gyvenimo kokybės anketų rezultatai pagerėjo žymiai labiau lyginant su placebo grupės duomenimis (pagerėjimo balai 9,2 ir 5,9, p < 0,001). Naudojant bendrojo pagerėjimo skalę (BPS) žymiai daugiau moterų, vartojusių duloksetino, vertindamos savo šlapimo nelaikymo dėl įtampos simptomus nurodė pagerėjimą, lyginant su gavusiomis placebo (64,6 % ir 50,1 %, p < 0,001).

YENTREVE ir prieš tai taikytas chirurginis šlapimo nelaikymo gydymas. Yra nedaug duomenų, rodančių, kad YENTREVE nauda sergančioms šlapimo nelaikymu dėl įtampos moterims po operacijos dėl šlapimo nelaikymo nesumažėja.

YENTREVE ir dubens dugno raumenų treniravimas (DDRT). 12 savaičių trukmės aklo, atsitiktinių imčių, kontroliuojamojo tyrimo metu nustatyta, kad duloksetinas, lyginant su placebu arba vien tik

DDRT, labiau sumažino ŠNED. Gydymo derinys (duloksetinas + DDRT) labiau pagerino ligonių būklę (kuri įvertinta remiantis įklotų naudojimo praktika ir esamos gyvenimo kokybės tyrimo rezultatais) negu gydymas vien tik duloksetinu arba vien tik DDRT.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti šlapimo nelaikymo nuo įtampos gydymo

YENTREVE tyrimų su visais vaikų pogrupiais duomenis, (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Duloksetinas vartojamas kaip atskiras enantiomeras. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas oksiduojančių fermentų (CYP1A2 ir polimorfinio CYP2D6), vėliau konjuguojamas. Duloksetino farmakokinetikai būdingas labai didelis kintamumas tarp tiriamųjų (bendrai 50-60 %), iš dalies dėl lyties, amžiaus, rūkymo ir CYP2D6 aktyvumo būklės.

Absorbcija. Išgertas duloksetinas yra gerai rezorbuojamas, preparato išgėrus Cmax susidaro po

6 valandų. Absoliutus geriamojo duloksetino biologinis pasisavinimas svyruoja nuo 32 % iki 80 % (vidurkis 50 %; N = 8 asmenys). Dėl maisto vartojimo pailgėja (nuo 6 iki 10 valandų) laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija ir nedaug sumažėja rezorbcijos apimtis (maždaug 11 %).

Pasiskirstymas. Maždaug 96 % duloksetino susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Duloksetinas jungiasi tiek su albuminu, tiek su rūgščiuoju α-1 glikoproteinu. Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas neįtakoja jungimosi su baltymais.

Biotransformacija. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas, o metabolitai pašalinami daugiausia su šlapimu. Tiek CYP2D6, tiek CYP1A2 katalizuoja dviejų pagrindinių metabolitų – 4-

hidroksiduloksetino gliukuronido konjugato ir 5-hidroksi,6-metoksiduloksetino sulfato konjugato – susidarymą. Remiantis in vitro tyrimais, cirkuliuojantys duloksetino metabolitai yra farmakologiškai neveiklūs. Duloksetino farmakokinetika pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs, nebuvo specialiai tirta. Ribotas duomenų kiekis leidžia manyti, kad šių pacientų kraujo plazmoje susidaro didesnė duloksetino koncentracija.

Eliminacija. Išgerto duloksetino pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 8 iki 17 valandų (vidurkis 12 valandų). Suleidus į veną, duloksetino plazmos klirensas svyruoja nuo 22 l/val. iki 46 l/val. (vidurkis 36 l/val.). Išgėrus vaisto, duloksetino plazmos klirensas yra 33-261 l/val. (vidurkis

101 l/val.).

Specialių grupių pacientai

Lytis. Nustatyta, kad vyrų ir moterų organizme farmakokinetika skiriasi: moterų kraujo plazmoje

klirensas yra maždaug 50 % mažesnis. Remiantis daliniu klirenso sutapimu, dėl nuo lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų nėra pagrindo rekomenduoti moteris gydyti mažesne doze.

Amžius. Buvo nustatyta skirtumų tarp jaunesnių ir vyresnio amžiaus (≥ 65 metų) moterų duloksetino farmakokinetikos (vyresniųjų moterų AUC yra maždaug 25 % didesnis, o pusinės eliminacijos laikas – maždaug 25 % ilgesnis), tačiau šie pokyčiai nėra tokie dideli, kad reikėtų koreguoti dozę.

Inkstų funkcijos sutrikimas: Pacientų, kurie serga paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir yra dializuojami, duloksetino Cmax ir AUC buvo 2 kartus didesni lyginant su sveikų asmenų atitinkamais duomenimis. Duloksetino farmakokinetikos duomenų pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų sutrikimas, yra nepakankamai.

Kepenų funkcijos sutrikimas: Dėl vidutinio sunkumo kepenų ligos (B klasė pagal Child-Pugh) pakito duloksetino farmakokinetika. Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, tariamasis duloksetino plazmos klirensas buvo 79 % mažesnis, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas – 2,3 karto ilgesnis, o AUC – 3,7 karto didesnis negu sveikų asmenų. Duloksetino ir jo metabolitų farmakokinetika lengvu arba vidutiniu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nebuvo tirta.

Žindyvės: Duloksetino farmakokinetika tirta 6 žindyvių, kurioms po gydymo buvo praėję ne mažiau kaip 12 savaičių, organizme. Nustatyta, kad į moters pieną duloksetino patenka. Moters piene jo koncentracija tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, būna ketvirtadalis tos koncentracijos, kokia yra jos kraujo plazmoje. Moters, vartojančios 40 mg dozę 2 kartus per parą, piene duloksetino kiekis būna maždaug 7 mikrogramai/parą. Žindymas duloksetino farmakokinetikai įtakos nedaro.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus įprastinius tyrimus genotoksinio poveikio nenustatyta, preparatas nebuvo kancerogeniškas žiurkėms. Žiurkių kancerogeniškumo tyrimo metu buvo aptikta daugiabranduolių kepenų ląstelių, kitų histopatologinių pokyčių nenustatyta. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas ir klinikinė reikšmė nėra žinoma. Pelėms patelėms, kurioms 2 metus buvo duodamos didelės duloksetino dozės (144 mg/kg per parą), padidėjo kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų atvejų skaičius, tačiau manoma, kad tai yra antrinė pasekmė dėl kepenų mikrosominių fermentų sužadinimo. Ar šių pelių tyrimų duomenys reikšmingi žmonėms, nežinoma. Žiurkių patelės, kurioms prieš poravimąsi, poravimosi ir ankstyvo nėštumo metu buvo skiriama duloksetino, mažiau suvartodavo maisto, jų svoris buvo mažesnis, pasireiškė rujos ciklo sutrikimai, sumažėjo gimstančių gyvų jauniklių skaičius ir palikuonių išgyvenamumo rodikliai, sulėtėjo palikuonių augimas, esant sisteminės ekspozicijos (AUC) dydžiui, atitinkančiam maksimalią klinikinę ekspoziciją. Embriotoksiškumo tyrimo su triušiais metu, esant mažesnei nei maksimali klinikinė sisteminei ekspozicijai (AUC), buvo nustatytas didesnis širdies ir kraujagyslių bei skeleto apsigimimų dažnis. Kito tyrimo metu, tiriant didesnių kitos duloksetino druskos dozių skyrimą, nebuvo nustatyta jokių apsigimimų. Prenatalinio ir postnatalinio toksiškumo klinikinio tyrimo su žiurkėmis metu duloksetinas palikuoniams sukėlė nepageidaujamų elgesio reiškinių, esant mažesnėms nei maksimali klinikinė sisteminėms ekspozicijoms (AUC).

Tyrimai su žiurkių jaunikliais parodė trumpalaikį poveikį nervų sistemai ir elgsenai, o taip pat reikšmingą kūno masės sumažėjimą ir mažesnį maisto suvartojimą, kepenų fermentų sužadinimą bei kepenų ląstelių vakuolizaciją vartojant 45 mg/kg kūno svorio per parą dozes. Bendrasis duloksetino toksinio poveikio žiurkių jaunikliams pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusioms žiurkėms. Buvo nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos susidaro vartojant 20 mg/kg kūno svorio dozę per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Kapsulės turinys

Hipromeliozė

Hipromeliozės acetato sukcinatas Sacharozė

Cukriniai rutuliukai Talkas

Titano dioksidas (E171) Trietilo citratas

Kapsulės korpusas

Želatina

Natrio laurilsulfatas Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132)

Raudonasis geležies oksidas (E172) Geltonasis geležies oksidas (E172) Valgomieji juodieji dažai

Valgomieji dažai

Sintetinis juodasis geležies oksidas (E172) Propilenglikolis

Šelakas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polivinilchlorido (PVC), polietileno (PE) ir polichlortrifluoretileno (PCTFE) lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija.

Pakuotėje yra 28, 56, 98, 140 arba 196 (2 × 98) kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nyderlandai.

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. rugpjūčio mėn. 11 d. Rinkodaros teisė paskutinė kartą atnaujinta 2009 m. birželio mėn. 24 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

YENTREVE 20 mg kietos skrandyje neirios kapsulės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 20 mg duloksetino (duloksetino hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje gali būti iki 37 mg sacharozės

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta skrandyje neiri kapsulė.

Kapsulių korpusas yra mėlynas, nepermatomas, su įspaustu užrašu „20 mg“, kapsulių dangtelis mėlynas, nepermatomas su įspaustu skaitmeniu „9544“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Moterų vidutinio sunkumo arba sunkaus šlapimo nelaikymo nuo įtampos gydymas (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama YENTREVE dozė yra 40 mg du kartus per parą, neatsižvelgiant į valgį. Po 2-4 gydymo savaičių pacientės turi būti tiriamos pakartotinai, norint įvertinti gydymo naudą ir jo

toleravimą. Kai kurioms pacientėms gali būti naudinga pradėti gydymą dvi savaites vartojant 20 mg du kartus per parą prieš didinant dozę iki rekomenduojamos 40 mg per parą dozės. Dozės didinimas gali sumažinti, tačiau visai nepašalina pykinimo ir svaigimo rizikos.

Yra ir 20 mg kapsulių. Tačiau yra nedaug duomenų, įrodančių, kad YENTREVE yra efektyvus vartojant 20 mg du kartus per parą.

YENTREVE veiksmingumas nebuvo įvertintas ilgesnių nei 3 mėn. placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. Gydymo nauda turi būti reguliariai iš naujo įvertinama.

YENTREVE derinimas su dubens dugno raumenų treniravimu (DDRT) gali būti veiksmingesnis negu tik vienas arba kitas gydymo būdas. Rekomenduojama apsvarstyti galimybę kartu taikyti DDRT.

Kepenų funkcijos sutrikimas

YENTREVE negalima vartoti moterims, sergančioms kepenų ligomis, sukeliančiomis kepenų pažeidimą (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml/min.), dozę keisti nebūtina. Pacientes, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), YENTREVE gydyti negaliama.

Vaikų populiacija

Duloksetino saugumas ir veiksmingumas gydant diabetinės periferinės neuropatijos sukeltą skausmą arba generalizuoto nerimo sutrikimą neištirti. Duomenų nėra.

Specialių populiacijų pacientės

Senyvos pacientės

Gydant senyvas pacientes reikia paisyti atsargumo priemonių.

Gydymo nutraukimas

Kad sumažėtų nutraukimo reakcijų pasireiškimo rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius), dozę reikia palaipsniui sumažinti ne greičiau kaip per 1-2 savaites. Jeigu sumažinus dozę ar staigiai nutraukus medikamento vartojimą atsiranda netoleruojamų simptomų, svarstytinas gydymo anksčiau vartota doze atnaujinimas. Vėliau gydytojas dozę vėl gali mažinti, tačiau tą reikia daryti palaipsniškiau.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kepenų liga, sukelianti kepenų pažeidimą (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

YENTREVE negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais, negrįžtamo veikimo monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) (žr. 4.5 skyrių).

YENTREVE negalima vartoti kartu su CYP1A2 inhibitoriais, tokiais kaip fluvoksaminas, ciprofloksacinas arba enoksacinas, kadangi vartojant juos kartu padidėja duloksetino koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių.)

Pacientų, sergančių nesukontroliuota hipertenzija, pradėti gydyti YENTREVE negalima, kadangi gali kilti hipertenzinės krizės rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Manija ir traukuliai

YENTREVE reikia atsargiai skirti pacientėms, kuriems praeityje buvo diagnozuota manija arba bipolinis sutrikimas ir (arba) pasireiškė traukuliai.

Vartojimas kartu su antidepresantais

YENTREVE vartoti kartu su antidepresantais (ypač su SSRI, SNRI ir grįžtamo veikimo MAOI) nerekomenduojama (žr. žemiau “Depresija, savižudiškos mintys ir elgesys” ir 4.5 skyrių).

Paprastosios jonažolės

YENTREVE vartojant kartu su augaliniais preparatais, kurių sudėtyje yra paprastosios jonažolės

(Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos.

Midriazė

Buvo nustatyta, kad midriazė gali būti susijusi su duloksetino vartojimu, todėl reikia būti atsargiems skiriant duloksetino pacientams, kuriems yra padidėjęs akispūdis arba yra ūminės uždaro kampo glaukomos atsiradimo pavojus.

Kraujo spaudimas ir širdies susitraukimų dažnis

Kai kuriems pacientams duloksetino vartojimas buvo susijęs su kraujo spaudimo padidėjimu ir klinikai reikšminga hipertenzija. Toks pokytis galimas dėl noradrenerginio medikamento poveikio. Gydant duloksetinu, buvo hipertenzinės krizės atvejų, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hipertenzija. Vadinasi, pacientams, sergantiems hipertenzija ir (arba) kita širdies liga, rekomenduojama stebėti kraujo spaudimą, ypač pirmą gydymo mėnesį. Pacientus, kurių būklė dėl širdies susitraukimų dažnio ar kraujo spaudimo padidėjimo gali tapti pavojinga, duloksetinu reikia gydyti atsargiai. Atsarga būtina ir duloksetino vartojant kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais trikdyti jo metabolizmą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems gydymo duloksetinu metu pasireiškia ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas, svarstytinas dozės mažinimas arba palaipsnis gydymo šiuo preparatu nutraukimas (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kurių hipertenzija nesukontroliuota, pradėti gydyti duloksetinu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems taikoma hemodializė

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), padidėja duloksetino koncentracija plazmoje. Informacijos apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, pateikta 4.3 skyriuje. Informacija apie pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pateikta

4.2 skyriuje.

Kraujavimas

Yra buvę atvejų, kai vartojantiems selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) arba serotonino – noradrenalino reabsorbcijos inhibitorių (SNRI), įskaitant duloksetiną, pasireiškė kraujavimas– ekchimozės, purpura bei virškinimo trakto kraujavimas. Rekomenduojama atsargiai skirti preparato pacientams, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) medikamentų, veikiančių trombocitų funkciją (pvz., NVNU arba acetilsalicilo rūgšties), ir tiems pacientams, kuriems yra nustatytas polinkis kraujuoti.

Gydymo nutraukimas

Gydymą nutraukus, ypač staiga, dažnai atsiranda nutraukimo simptomų (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu staigiai nutraukus YENTREVE vartojimą nepageidaujamų reiškinių atsirado 44 % pacientų, staigiai nutraukus placebo vartojimą 24 %.

SSRI arba SNRI sukeliamų nutraukimo simptomų rizika gali priklausyti nuo kelių veiksnių, įskaitant gydymo trukmę, vartotą dozę ir jos mažinimo greitį. Dažniausiai pasireiškusios reakcijos išvardytos 4.8 skyriuje. Pasireiškę simptomai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs. Dažniausiai tokių simptomų atsiranda pirmas kelias dienas po gydymo nutraukimo, tačiau labai retais atvejais jų atsirasdavo ir pacientams, kurie praleisdavo dozę. Paprastai tokie simptomai būna trumpalaikiai ir dažniausiai per 2 savaites išnyksta, tačiau kai kuriems pacientams jie gali išsilaikyti ilgai (2-3 mėn. arba ilgiau). Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti ne greičiau kaip per 2 savaites palaipsniui mažinant dozę ir atsižvelgiant į paciento būklę (žr. 4.2 skyrių).

Hiponatremija

Buvo pranešta apie hiponatremiją vartojant YENTREVE , įskaitant mažesnės kaip 110 mmol/l natrio koncentracijos serume atvejus. Hiponatremija gali atsirasti dėl antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromo (ADHSSS). Dauguma praneštų hiponatremijos atvejų pasireiškė senyviems pacientams, ypač kai jiems neseniai buvo pasireiškęs skysčių pusiausvyros organizme sutrikimas arba buvo būklių, skatinančių skysčių pusiausvyros pokyčius. Reikia laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi hiponatremijos rizika, pavyzdžiui, senyvus, sergančius kepenų ciroze, patyrusius dehidrataciją arba gydomus diuretikais.

Depresija, savižudiškos mintys ir elgesys

Nors YENTREVE nėra patvirtintas depresijos gydymui, jo veiklioji medžiaga (duloksetinas) taip pat egzistuoja kaip vaistinis preparatas nuo depresijos. Depresija susijusi su minčių apie savižudybę, savęs

žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika yra tol, kol pasireiškia žymus pagerėjimas. Pagerėjimo gali nebūti keletą pirmų gydymo savaičių ar ilgiau, taigi pacientus reikia atidžiai prižiūrėti, kol šis pagerėjimas pasireikš. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti. Žinoma, kad pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba kurie prieš pradedant gydymą daug galvoja apie savižudybę, su savižudybe susijusių minčių ar savižudiško elgesio rizika yra didesnė, taigi juos gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Klinikinių placebu kontroliuojamųjų psichikos sutrikimų gydymo antidepresantais tyrimų metaanalizė rodo, kad jaunesniems nei 25 metų ligoniams, vartojantiems antidepresantų, palyginti su placebu, savižudiško elgesio rizika yra didesnė.

Gydantis duloksetinu arba netrukus po gydymo nutraukimo nustatyta savižudiškų minčių ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.8 skyrių). Gydytojai turi paraginti pacientus visada pranešti apie bet kokias kankinančias mintis ar jausmus, ar depresijos simptomus. Jei vartojant YENTREVE pacientui atsiranda sujaudinimas ar depresijos simptomų, turi būti kreipiamasi specialios medicininės pagalbos, nes depresija yra rimta medicininė būklė. Jei nusprendžiama pradėti farmakologinį gydymą antidepresantais, rekomenduojama palaipsniui nutraukti gydymą YENTREVE (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų YENTREVE vartoti draudžiama. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad vartojusiems antidepresantų vaikams ir paaugliams dažniau atsirasdavo elgesys siejamas su savižudišku elgesiu (bandymai nusižudyti, savižudiškos mintys) bei priešiškumas (daugiausiai agresija, opozicinis neklusnumas, pyktis), nei vartojusiems placebo. Jei remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama taikyti gydymą šiuo vaistiniu preparatu, pacientę reikia atidžiai nuolat stebėti dėl polinkio į savižudybę apraiškų. Be to, nepakanka ilgalaikių saugumo duomenų apie preparato poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui, pažinimo ir elgsenos vystymuisi.

Vaistiniai preparatai, kuriuose yra duloksetino

Skirtingais prekiniais pavadinimais duloksetinas skiriamas kelioms indikacijoms (skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymui, didžiosios depresijos sutrikimų, generalizuoto nerimo sutrikimo gydymui ir šlapimo nelaikymo dėl įtampos gydymui). Negalima vartoti daugiau kaip vieno šių preparatų vienu metu.

Hepatitas bei kepenų fermentų kiekio padidėjimas

Buvo pranešimų apie duloksetino vartojimo metu atsiradusį kepenų pažeidimą, įskaitant ryškų kepenų fermentų kiekio padidėjimą (> 10 kartų daugiau normos), hepatitą, geltą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma šių reiškinių atsirado pirmaisiais gydymo mėnesiais. Dominavo hepatoceliuliarinis kepenų pažeidimas.

Reikia laikytis atsargumo priemonių skiriant duloksetiną kartu su kitais siejamais su kepenų pažeidimu vaistiniais preparatais.

Akatizija, psichomotorinis neramumas

Duloksetino vartojimas siejamas su akatizijos, pasireiškiančios subjektyviai suvokiamu nemaloniu arba varginančiu neramumu ir poreikiu judėti, kuris dažnai būna susijęs su negalėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Dažniausiai ji tikėtina pirmas gydymo savaites. Jeigu šių simptomų atsiranda, dozės didinimas gali būti kenksmingas paciento sveikatai.

Sacharozė

YENTREVE kietose skrandyje neiriose kapsulėse yra sacharozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ar sacharazės ir izomaltazės trūkumas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI). Kadangi yra serotonino sindromo pasireiškimo rizika, duloksetino negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais nepraeinančio poveikio monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) ir mažiausiai 14 dienų po jų vartojimo nutraukimo. Remiantis duloksetino pusinės eliminacijos laiku, turi praeiti mažiausiai 5 dienos nuo gydymo YENTREVE nutraukimo iki gydymo MAOI pradžios (žr. 4.3 skyrių).

CYP1A2 inhibitoriai. Duloksetino metabolizmą veikia CYP1A2, todėl tikėtina, kad vartojant duloksetiną kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, padidės duloksetino koncentracijos. Stiprus CYP1A2 inhibitorius fluvoksaminas (100 mg vieną kartą per parą) sumažino menamą duloksetino klirensą iš plazmos maždaug 77 % ir 6 kartus padidino AUC0-t. Todėl YENTREVE negalima vartoti kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, pavyzdžiui, fluvoksaminu (žr. 4.3 skyrių).

CNS veikiantys vaistiniai preparatai. YENTREVE vartoti kartu su kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais ar medžiagomis, įskaitant alkoholį ir sedaciją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz.: benzodiazepinus, morfinomimetikus, antipsichozinius vaistinius preparatus, fenobarbitalį, sedaciją sukeliančius antihistamininius preparatus), rekomenduojama atsargiai.

Serotoninerginis sindromas. Buvo pranešta apie retus serotonino sindromo atvejus pacientams, kurie vartojo SSRI kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais. Nerekomenduojama vartoti YENTREVE kartu su serotoninerginiais antidepresantais (tokiais kaip SSRI), tricikliais antidepresantais (tokiais kaip klomipraminas ar amitriptilinas), venlafaksinu arba triptanais, tramadoliu ir triptofanu.

Duloksetino įtaka kitiems vaistiniams preparatams

CYP1A2 metabolizuojami vaistai. Teofilino – CYP1A2 substrato – farmakokinetikos kartu skiriamas duloksetinas (60 mg du kartus per parą) smarkiai nepaveikė.

CYP2D6 metabolizuojami preparatai. Duloksetinas yra vidutinio stiprumo CYP 2D6 inhibitorius.

Kartu su 2 kartus per parą vartojama 60 mg duloksetino doze išgėrus vieną CYP 2D6 substrato dezimipramino dozę, pastarojo preparato AUC padidėjo 3 kartus. Duloksetinas (40 mg du kartus per parą), skiriamas kartu su tolterodinu (2 mg du kartus per parą), padidina 71 % pastarojo pusiausvyrinės koncentracijos AUC, tačiau neveikia jo aktyvaus 5-hidroksilinto metabolito farmakokinetikos, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama. Patartina atsargiai skirti duloksetino kartu su medikamentais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP2D6 (risperidonu ar tricikliais antidepresantais, pvz., nortriptilinu, amitriptilinu ar imipraminu), ypač tais, kurių siauras terapinis indeksas (pvz., flekainidu, propafenonu ar metoprololiu).

Geriamieji kontraceptikai ir kiti steroidiniai preparatai. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad duloksetinas neskatina katalizinio CYP3A aktyvumo. Specifinių vaistų sąveikos tyrimų in vivo nebuvo atlikta.

Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai vaistiniai preparatai. Duloksetinu kartu su geriamaisiais antikoaguliantais arba antitrombocitiniais preparatais reikia gydyti atsargiai, kadangi gali padidėti kraujavimo rizika, paaiškinama farmakodinamine sąveika. Be to, pacientus gydant duloksetinu ir kartu varfarinu, buvo TNS padidėjimo atvejų. Tačiau duloksetino skiriant kartu su varfarinu sveikiems savanoriams klinikinio farmakologinio poveikio tyrimo metu, kai kraujyje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, kliniškai svarbių TNS pokyčių nuo normos, ar R- ar S- varfarino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Kitų vaistų įtaka duloksetinui

Antacidiniai vaistai ir H2 blokatoriai. YENTREVE skyrimas kartu su antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliuminio ir magnio, bei su famotidinu neturėjo žymaus poveikio išgerto 40 mg duloksetino rezorbcijos greičiui ir apimčiai.

CYP1A2 induktoriai. Populiacijos farmakokinetikos tyrimų analizė parodė, kad rūkalių duloksetino koncentracija kraujo plazmoje yra beveik 50 % mažesnė nei nerūkančių asmenų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Duloksetinas neveikė vyrų vaisingumo, o poveikis moterims pastebėtas tik vartojant dozes, kurios sukelia toksinį poveikį.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie duloksetino vartojimą nėštumo metų nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai esant mažesnei sisteminei duloksetino ekspozicijai (AUC) nei maksimali klinikinė (žr. 5.3 skyrių).

Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Epidemiologiniai duomenys parodė, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač vėlyvuoju periodu, naujagimiams gali didinti persistuojančios plautinės hipertenzijos (angl. persistent pulmonary hypertension in the newborn – PPHN) riziką. Nors PPHN pasireiškimo ryšio su gydymu SNRI tyrimų neatlikta, duloksetino vartojimo metu galimos rizikos atmesti negalima dėl jo veikimo mechanizmo (serotonino reabsorbcijos slopinimo).

Prieš gimdymą moteriai vartojus duloksetino, kaip ir kitokių serotoninerginių vaistinių preparatų, jos naujagimiui gali pasireikšti nutraukimo simptomų. Nutraukimo simptomai, susiję su duloksetino vartojimo nutraukimu, gali būti hipotonija, tremoras, nervingumas, maitinimosi pasunkėjimas, kvėpavimo distresas ir traukuliai. Daugumas tokių atvejų pasitaikė arba gimimo metu, arba per pirmąsias kelias dienas po gimimo.

Nėštumo metu YENTREVE vartoti draudžiama, nebent jei galima nauda pateisina galimą riziką vaisiui. Moterims reikia patarti, kad jos pasakytų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti gydymo duloksetinu metu.

Žindymo laikotarpis

Remiantis 6 moterų, kurios pieno išsiskyrimo laikotarpiu kūdikio krūtimi nemaitino, tyrimų duomenimis, su motinos pienu duloksetino išsiskiria labai mažai. Apskaičiuota, į kūdikio organizmą

per parą patenkanti dozė mg/kg kūno svorio, yra 0,14 % motinos pavartotos dozės (žr. 5.2 skyrių). Kadangi duloksetino saugumas kūdikiams nežinomas, žindymo laikotarpiu YENTREVE vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. YENTREVE vartojimas gali būti susijęs su sedacija ir galvos svaigimu. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus sedacijai arba galvos svaigimui, reikia vengti galimai pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo savybių santrauka

Šlapimo nelaikymo nuo įtampos (ŠNNĮ) ir apatinių šlapimo takų sutrikimų klinikinių tyrimų metu YENTREVE vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškė šie nepageidaujami reiškiniai: pykinimas, burnos džiūvimas, nuovargis ir vidurių užkietėjimas. Išanalizavus gautus iš keturių 12 savaičių placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų su ŠNNĮ pacientais (958 iš jų buvo gydyti

duloksetinu, o 955 – placebu) duomenis paaiškėjo, kad nurodyti nepageidaujami reiškiniai paprastai pasireikšdavo pirmąją gydymo savaitę. Tačiau dauguma šių dažniausių nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo ir praeidavo per 30 dienų nuo pasireiškimo pradžios (pvz., pykinimas).

b. Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

1-ojoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaninių pranešimų metu bei kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Dažnio apibūdinimas: labai dažni (1/10), dažni (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

Laringitas

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

Padidėjusio

Anafilaksinė reakcija

 

 

 

jautrumo sutrikimas

 

 

Endokrininiai sutrikimai

 

 

 

 

 

Hipotirozė

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Apetito

Dehidracija

Hiperglikemija (pastebėta

 

 

sumažėjimas

 

daugiausiai cukriniu

 

 

 

 

diabetu sergantiems

 

 

 

 

pacientams)

 

 

 

 

Hiponatremija

 

 

 

 

ADHSSS 6

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

Nemiga

Dantų griežimas

Savižudiškas elgesys 5,6

 

 

Ažitacija

Dezorientacija

Savižudiškos mintys 5,7

 

 

Lytinio

Apatija

Manija 6

 

 

potraukio

Orgazmo sutrikimas

Haliucinacijos

 

 

sumažėjimas

Nenormalūs

Agresija ir pyktis 4,6

 

 

Nerimas

sapnai

 

 

 

Miego

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Galvos

Nervingumas

Serotonino sindromas 6

 

 

skausmas

Dėmesio sutrikimas

Konvulsijos 1,6

 

 

Galvos

Disgeuzija

Mioklonusas,

 

 

svaigimas

Bloga miego

Akatizija 6

 

 

Letargija

kokybė

Psichomotorinis

 

 

Somnolencija

 

neramumas 6

 

 

Tremoras

 

Ekstrapiramidiniai

 

 

Parestezija

 

simptomai 6

 

 

 

 

Diskinezija,

 

 

 

 

Neramių kojų sindromas

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

Neryškus

Midriazė

Glaukoma

 

 

matymas

Regos sutrikimas

 

 

 

 

Sausos akys

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimas

 

 

 

 

Spengimas

Galvos sukimasis 1

 

 

 

ausyse 1

Ausies skausmas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Palpitacijos

Supraventrikulinė

 

 

 

Tachikardija

aritmija, daugiausiai

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimas

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

 

Hipertenzija 3

Sinkopė 2

Hipertenzinė krizė 3,6

 

 

,7

Kraujospūdžio

Ortostatinė hipotenzija 2

 

 

Veido ir

padidėjimas3

Šaltos galūnės

 

 

kaklo

 

 

 

 

 

paraudimas

 

 

 

 

 

su karščio

 

 

 

 

 

pojūčiu

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Žiovulys

Gerklės veržimas

 

 

 

 

Epistaksė

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Pykinimas

Viduriavimas

Kraujavimas iš

Hematochezija

 

Burnos

Pilvo

virškinimo trakto7

Mikroskopinis kolitas9

 

džiūvimas

skausmas

Gastroenteritas

 

 

 

Vidurių

Vėmimas

Stomatitas

 

 

 

užkietėjima

Dispepsija

Raugulys

 

 

 

s

 

Gastritas

 

 

 

 

 

Disfagija

 

 

 

 

 

Dujų susikaupimas

 

 

 

 

 

Blogas kvapas

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

Hepatitas 3

Kepenų

 

 

 

 

Kepenų fermentų

nepakankamumas 6

 

 

 

 

(ALT, AST,

Gelta 6

 

 

 

 

šarminės fosfatazės)

 

 

 

 

 

kiekio padidėjimas

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

Ūminė kepenų

 

 

 

 

 

pažaida

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Prakaitavimo

Išbėrimas

Stivenso ir Džonsono

 

Odos vaskulitas

 

padidėjimas

Prakaitavimas naktį

sindromas 6

 

 

 

 

Dilgėlinė

Angioneurozinė edema 6

 

 

 

 

Kontaktinis

Padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

dermatitis

šviesai reakcijos

 

 

 

 

Šaltas prakaitas

 

 

 

 

 

Polinkio į

 

 

 

 

 

kraujosruvas

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

Kaulų ir raumenų

Raumenų trūkčiojimas

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

 

Raumenų

 

 

 

 

 

įtempimas

 

 

 

 

 

Raumenų spazmas

 

 

 

 

 

Trizmas

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

Užsilaikymas

Šlapimo susilaikymas

 

 

 

 

pradedant šlapintis

Poliurija

 

 

 

 

Dizurija

Šlapimo srovės

 

 

 

 

Nikturija

sumažėjimas

 

 

 

 

Dažnas šlapinimasis

 

 

 

 

 

Nenormalus

 

 

 

 

 

šlapimo kvapas

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Kraujavimas iš

Mėnesinių sutrikimas

 

 

 

moters lytinių

Seksualinės funkcijos

 

 

 

organų

sutrikimas

 

 

 

Menopauzės

Galaktorėja

 

 

 

simptomai

Hiperprolaktinemija

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Nuovargis

Astenija

Krūtinės skausmas 7

Eisenos sutrikimas

 

 

Šalčio

Griuvimas 8

 

 

 

krėtimas

Nenormali savijauta

 

 

 

 

Šalčio pojūtis

 

 

 

 

Troškulys

 

 

 

 

Negalavimas

 

 

 

 

Karščio pojūtis

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

Kūno svorio

Kalio kiekio kraujyje

 

 

 

sumažėjimas

padidėjimas

 

 

 

Kūno svorio

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Cholesterolio kiekio

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Fosfokreatinkinazės

 

 

 

 

kiekio kraujyje

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

1Traukulių ir spengimo ausyse atvejų buvo ir nutraukus gydymą.

2Buvo ortostatinės hipotenzijos ir sinkopės atvejų, ypač gydymo pradžioje.

3Žr. 4.4 skyrių.

4Buvo agresijos ir pykčio atvejų, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu arba gydymą nutraukus.

5Gydymo duloksetinu metu arba greitai po gydymo nutraukimo buvo minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

6Dažnis nustatytas pagal stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką nepageidaujamų reakcijų duomenis. Šių nepageidaujamų reakcijų nebuvo pastebėta placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu.

7Statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo.

8Senyviems (65 metų) pacientams griuvimo dažnis buvo didesnis.

9Nustatytas dažnis, remiantis visų klinikinių tyrimų duomenimis. c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Duloksetino vartojimo nutraukimas, ypač staigus, dažnai lemia nutraukimo simptomų atsiradimą. Dažniausiai pasireiškiančios reakcijos yra galvos svaigimas, jutimų sutrikimas (įskaitant paresteziją, į elektros šoko poveikį panašų pojūtį, ypač galvoje), miego sutrikimas (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), nuovargis, somnolencija, ažitacija ar nerimas, pykinimas ir (ar) vėmimas, tremoras, galvos skausmas, mialgija, dirglumas, viduriavimas, per stiprus prakaitavimas ir galvos sukimasis.

Su SSRI ar SNRI vartojimu susiję minėti reiškiniai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo ir laikini, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs ir (arba) ilgalaikiai. Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti palaipsniui mažinant dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Duloksetinu gydomų pacientų QT intervalas , koreguotas pagal širdies ritmą, nesiskyrė nuo vartojusių placebo. Duloksetinu ar placebu gydomų pacientų QT, PR, QRS bei QTcB reikšmės kliniškai reikšmingai nesiskyrė.

Trijų klinikinių tyrimų ūminės 12 savaičių fazės metu duloksetinu gydomiems pacientams, besiskundžiantiems diabetinės neuropatijos skausmu, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai, padidėjo gliukozės kiekis kraujyje nevalgius. HbA1c kiekis nekito nei duloksetinu gydomų, nei placebo

vartojusių tiriamųjų organizme. Šio tyrimo tęstinės gydymo fazės, trukusios ne ilgiau kaip 52 savaites, metu HbA1c kiekis padidėjo ir duloksetinu, ir įprastiniu būdu gydomiems tiriamiesiems, tačiau duloksetino vartojusiems pacientams vidutinis padidėjimas buvo 0,3% didesnis. Be to, duloksetinu gydomų tiriamųjų kraujyje šiek tiek padidėjo gliukozės kiekis nevalgius ir bendro cholesterolio kiekis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo atvejų buvo pacientams, išgėrusiems 5 400 mg duloksetino (vieno arba kartu su kitais vaistiniais preparatais) dozę. Keli pacientai mirė, daugiausiai perdozavę kelis medikamentus, tačiau mirties atvejų buvo ir pacientams, išgėrusiems vien duloksetino, maždaug 1 000 mg jo dozę.

Perdozavimo (tiek vien duloksetino, tiek jo kartu su kitais vaistiniais preparatais) požymiai ir simptomai yra somnolencija, koma, serotoninerginis sindromas, traukuliai, vėmimas ir tachikardija.

Specifinis duloksetino priešnuodis nežinomas. tačiau pasireiškus serotonino sindromui, specifinis gydymas (pvz., ciproheptadinu ir (arba) temperatūros reguliavimu) galimas. Reikia užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą. Rekomenduojama pastoviai tikrinti širdies veiklą ir gyvybines funkcijas kartu taikant atitinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Skrandžio plovimas gali būti naudingas, jeigu jis atliekamas netrukus po vaisto išgėrimo arba tuo atveju, jeigu pacientui pasireiškia simptomai. Gali padėti aktyvinta anglis, nes ji sumažina absorbciją. Duloksetino pasiskirstymo tūris yra didelis, todėl mažai tikėtina, kad būtų naudinga forsuota diurezė, hemoperfuzija ir pakeičiamoji perfuzija.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX21.

Veikimo mechanizmas

Duloksetinas yra jungtinis serotonino (5-HT) ir noradrenalino (NA) reabsorbcijos inhibitorius. Jis silpnai slopina dopamino reabsorbciją ir neturi stipraus afiniteto histaminerginiams, dopaminerginiams, cholinerginiams ir adrenerginiams receptoriams.

Farmakodinaminis poveikis

Atlikus gyvūnų tyrimus nustatyta, kad dėl 5-HT ir NE kiekio padidėjimo kryžmeninėje nugaros smegenų dalyje padidėja šlaplės tonusas, nes stipriau stimuliuojamas (per n. pudendus) šlaplės rauko skersaruožis raumuo, tai pasireiškia tik tuomet, kai yra šlapimo kaupimo fazė. Manoma, kad moterims dėl panašaus mechanizmo sustiprėja šlaplės rauko tonusas šlapimo laikymo (kaupimo pūslėje) metu esant fizinei įtampai, tai paaiškina duloksetino veiksmingumą gydant moteris, kurioms nustatytas ŠNNĮ.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Duloksetino (40 mg dozės, skiriamos du kartus per parą) veiksmingumas gydant ŠNNĮ buvo patvirtintas atlikus keturis dvigubai aklus, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamus tyrimus; juose dalyvavo 1 913 moterų (nuo 22 iki 83 metų), kurioms buvo ŠNNĮ; 958 iš šių moterų atsitiktiniu būdu buvo atrinktos į duloksetinu gydomų pacienčių grupę, o 955 – į placebo grupę. Pagrindiniai veiksmingumo vertinimo kriterijai buvo šlapimo nesulaikymo epizodų dažnumas (ŠNED), kuris buvo registruojamas dienoraščiuose, ir šlapimo nelaikymo įtakojamos gyvenimo kokybės (ŠN-GK) įvertinimas anketų pagalba.

Šlapimo nesulaikymo epizodų dažnumas. Visų keturių tyrimų metu duloksetinu gydomų pacienčių grupėse ŠNED sumažėjo vidutiniškai 50 % ar daugiau, tuo tarpu placebo grupėje – 33 %. ŠNED sumažėjimas buvo pastebėtas kiekvieno apsilankymo metu: nuo gydymo pradžios praėjus 4 savaitėms (duloksetino grupėje – 54 %, placebo – 22 %), 8 savaitėm (duloksetino grupėje – 52 %, placebo –

29 %) ir 12 savaičių (duloksetino grupėje – 52 %, placebo – 33 %).

Papildomo tyrimo metu, tiriant tik tuos ligonius, kuriems buvo diagnozuotas sunkus ŠNNĮ, reakcija į gydymą duloksetinu buvo pasiekta per 2 gydymo savaites.

YENTREVE veiksmingumas nebuvo įvertintas daugiau nei 3 mėnesius trunkančių placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. Klinikinė YENTREVE nauda lyginant su placebu nebuvo įrodyta lengvu ŠNNĮ, kurių ŠNED atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose buvo < 14, sergančioms moterims. Šioms moterims YENTREVE gali nesuteikti daugiau naudos nei konservatyvesnės gyvensenos reguliavimo priemonės.

Gyvenimo kokybė (ŠN-GK). Duloksetinu gydytų pacienčių šlapimo nelaikymo įtakojamos gyvenimo kokybės anketų rezultatai pagerėjo žymiai labiau lyginant su placebo grupės duomenimis (pagerėjimo balai 9,2 ir 5,9, p < 0,001). Naudojant bendrojo pagerėjimo skalę (BPS) žymiai daugiau moterų, vartojusių duloksetino, vertindamos savo šlapimo nelaikymo dėl įtampos simptomus nurodė pagerėjimą, lyginant su gavusiomis placebo (64,6 % ir 50,1 %, p < 0,001).

YENTREVE ir prieš tai taikytas chirurginis šlapimo nelaikymo gydymas. Yra nedaug duomenų, rodančių, kad YENTREVE nauda sergančioms šlapimo nelaikymu dėl įtampos moterims po operacijos dėl šlapimo nelaikymo nesumažėja.

YENTREVE ir dubens dugno raumenų treniravimas (DDRT). 12 savaičių trukmės aklo, atsitiktinių imčių, kontroliuojamojo tyrimo metu nustatyta, kad duloksetinas, lyginant su placebu arba vien tik

DDRT, labiau sumažino ŠNED. Gydymo derinys (duloksetinas + DDRT) labiau pagerino ligonių būklę (kuri įvertinta remiantis įklotų naudojimo praktika ir esamos gyvenimo kokybės tyrimo rezultatais) negu gydymas vien tik duloksetinu arba vien tik DDRT.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti šlapimo nelaikymo nuo įtampos gydymo

YENTREVE tyrimų su visais vaikų pogrupiais duomenis, (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Duloksetinas vartojamas kaip atskiras enantiomeras. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas oksiduojančių fermentų (CYP1A2 ir polimorfinio CYP2D6), vėliau konjuguojamas. Duloksetino farmakokinetikai būdingas labai didelis kintamumas tarp tiriamųjų (bendrai 50-60 %), iš dalies dėl lyties, amžiaus, rūkymo ir CYP2D6 aktyvumo būklės.

Absorbcija. Išgertas duloksetinas yra gerai rezorbuojamas, preparato išgėrus Cmax susidaro po

6 valandų. Absoliutus geriamojo duloksetino biologinis pasisavinimas svyruoja nuo 32 % iki 80 % (vidurkis 50 %; N = 8 asmenys). Dėl maisto vartojimo pailgėja (nuo 6 iki 10 valandų) laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija ir nedaug sumažėja rezorbcijos apimtis (maždaug 11 %).

Pasiskirstymas. Maždaug 96 % duloksetino susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Duloksetinas jungiasi tiek su albuminu, tiek su rūgščiuoju α-1 glikoproteinu. Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas neįtakoja jungimosi su baltymais.

Biotransformacija. Duloksetinas smarkiai metabolizuojamas, o metabolitai pašalinami daugiausia su šlapimu. Tiek CYP2D6, tiek CYP1A2 katalizuoja dviejų pagrindinių metabolitų – 4- hidroksiduloksetino gliukuronido konjugato ir 5-hidroksi,6-metoksiduloksetino sulfato konjugato – susidarymą. Remiantis in vitro tyrimais, cirkuliuojantys duloksetino metabolitai yra farmakologiškai neveiklūs. Duloksetino farmakokinetika pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs, nebuvo

specialiai tirta. Ribotas duomenų kiekis leidžia manyti, kad šių pacientų kraujo plazmoje susidaro didesnė duloksetino koncentracija.

Eliminacija. Išgerto duloksetino pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 8 iki 17 valandų (vidurkis 12 valandų). Suleidus į veną, duloksetino plazmos klirensas svyruoja nuo 22 l/val. iki 46 l/val. (vidurkis 36 l/val.). Išgėrus vaisto, duloksetino plazmos klirensas yra 33-261 l/val. (vidurkis

101 l/val.).

Specialių grupių pacientai

Lytis. Nustatyta, kad vyrų ir moterų organizme farmakokinetika skiriasi: moterų kraujo plazmoje

klirensas yra maždaug 50% mažesnis. Remiantis daliniu klirenso sutapimu, dėl nuo lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų nėra pagrindo rekomenduoti moteris gydyti mažesne doze.

Amžius. Buvo nustatyta skirtumų tarp jaunesnių ir vyresnio amžiaus (≥ 65 metų) moterų duloksetino farmakokinetikos (vyresniųjų moterų AUC yra maždaug 25 % didesnis, o pusinės eliminacijos laikas – maždaug 25 % ilgesnis), tačiau šie pokyčiai nėra tokie dideli, kad reikėtų koreguoti dozę.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurie serga paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir yra dializuojami, duloksetino Cmax ir AUC buvo 2 kartus didesni lyginant su sveikų asmenų atitinkamais duomenimis. Duloksetino farmakokinetikos duomenų pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų sutrikimas, yra nepakankamai.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Dėl vidutinio sunkumo kepenų ligos (B klasė pagal Child-Pugh) pakito duloksetino farmakokinetika. Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, tariamasis duloksetino plazmos klirensas buvo 79 % mažesnis, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas – 2,3 karto ilgesnis, o AUC – 3,7 karto didesnis negu sveikų asmenų. Duloksetino ir jo metabolitų farmakokinetika lengvu arba vidutiniu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nebuvo tirta.

Žindyvės. Duloksetino farmakokinetika tirta 6 žindyvių, kurioms po gydymo buvo praėję ne mažiau kaip 12 savaičių, organizme. Nustatyta, kad į moters pieną duloksetino patenka. Moters piene jo koncentracija tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, būna ketvirtadalis tos koncentracijos, kokia yra jos kraujo plazmoje. Moters, vartojančios 40 mg dozę 2 kartus per parą, piene duloksetino kiekis būna maždaug 7 mikrogramai/parą. Žindymas duloksetino farmakokinetikai įtakos nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus įprastinius tyrimus genotoksinio poveikio nenustatyta, preparatas nebuvo kancerogeniškas žiurkėms. Žiurkių kancerogeniškumo tyrimo metu buvo aptikta daugiabranduolių kepenų ląstelių, kitų histopatologinių pokyčių nenustatyta. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas ir klinikinė reikšmė nėra

žinoma.

Pelėms patelėms, kurioms 2 metus buvo duodamos didelės duloksetino dozės (144 mg/kg per parą), padidėjo kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų atvejų skaičius, tačiau manoma, kad tai yra antrinė pasekmė dėl kepenų mikrosominių fermentų sužadinimo. Ar šių pelių tyrimų duomenys reikšmingi žmonėms, nežinoma. Žiurkių patelės, kurioms prieš poravimąsi, poravimosi ir ankstyvo nėštumo metu buvo skiriama duloksetino, mažiau suvartodavo maisto, jų svoris buvo mažesnis, pasireiškė rujos ciklo sutrikimai, sumažėjo gimstančių gyvų jauniklių skaičius ir palikuonių išgyvenamumo rodikliai, sulėtėjo palikuonių augimas, esant sisteminės ekspozicijos (AUC) dydžiui, atitinkančiam maksimalią klinikinę ekspoziciją. Embriotoksiškumo tyrimo su triušiais metu, esant mažesnei nei maksimali klinikinė sisteminei ekspozicijai (AUC), buvo nustatytas didesnis širdies ir kraujagyslių bei skeleto apsigimimų dažnis. Kito tyrimo metu, tiriant didesnių kitos duloksetino druskos dozių skyrimą, nebuvo nustatyta jokių apsigimimų. Prenatalinio ir postnatalinio toksiškumo klinikinio tyrimo su žiurkėmis metu duloksetinas palikuoniams sukėlė nepageidaujamų elgesio reiškinių, esant mažesnėms nei maksimali klinikinė sisteminėms ekspozicijoms (AUC).

Vaikų populiacija. Duloksetino farmakokinetikos savybės vaikų populiacijos pacientų nuo 7 iki 17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, organizmuose po 20-120 mg dozės

vieną kartą per parą pavartojimo per burną buvo nustatytos naudojant populiacijos modeliavimo analizę, pagrįstą 3 tyrimų duomenimis. Pagal modelį numatytos duloksetino pusiausvyros apykaitos koncentracijos vaikų populiacijos pacientų plazmoje daugiausia buvo suaugusiems pacientams išmatuotų koncentracijų ribose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Kapsulės turinys

Hipromeliozė

Hipromeliozės acetato sukcinatas Sacharozė

Cukriniai rutuliukai Talkas

Titano dioksidas (E171) Trietilo citratas

Kapsulės korpusas

Želatina

Natrio laurilsulfatas Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132) Valgomieji juodieji dažai

Valgomųjų juodų dažų sudėtyje yra:

Sintetinis juodasis geležies oksidas (E172) Propilenglikolis

Šelakas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polivinilchlorido (PVC), polietileno (PE) ir polichlortrifluoretileno (PCTFE) lizdinės plokštelės padengtos aliuminio folija.

Pakuotėje yra 28, 56 arba 98 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nyderlandai.

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9.RINODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. rugpjūčio mėn. 11 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. birželio mėn. 24 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsamią informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai