Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasYervoy
ATC kodasL01XC11
Sudėtisipilimumab
GamintojasBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

YERVOY 5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml koncentrato yra 5 mg ipilimumabo.

Viename 10 ml flakone yra 50 mg ipilimumabo.

Viename 40 ml flakone yra 200 mg ipilimumabo.

Ipilimumabas – tai grynai žmoginiai anti-CTLA-4 monokloniniai antikūnai (IgG1κ), gaminami kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelėse rekombinacinės DNR technologijos būdu.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekviename ml koncentrato yra 0,1 mmol (2,3 mg) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas).

Skaidrus ar truputį opalescuojantis, bespalvis ar blyškiai gelsvas skystis, kuriame gali būti šiek tiek smulkių dalelių. Jo pH yra 7,0; osmolariškumas – 260-300 mOsm/kg.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

YERVOY vartojamas suaugusiųjų progresavusiai (neoperuojamai ar metastazavusiai) melanomai gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir stebėti turi specializuotas gydytojas, turintis vėžio gydymo patirties.

Dozavimas

Indukcijai rekomenduojama infuzuoti po 3 mg/kg YERVOY į veną per 90 min. kas 3 savaites, iš viso 4 dozes. Jei pacientas toleruoja, reikia suleisti visas 4 indukcijos dozes (neatsižvelgiant į naujų naviko židinių atsiradimą ar esamų augimą). Naviko reakciją reikia vertinti tik baigus indukcinį gydymą.

Prieš infuzuojant pirmą ir kiekvieną kitą YERVOY dozę reikia atlikti kepenų ir skydliaukės funkcijos tyrimus. Be to, gydymo YERVOY metu reikia stebėti, ar nėra kokių nors su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų požymių ar simptomų, ypač viduriavimo ir kolito (žr. 1A ir 1B lenteles bei 4.4 skyrių).

Gydymo nutraukimas visam laikui ar dozių atidėjimas

Su imunitetu susijusioms nepageidaujamoms reakcijoms palengvinti gali tekti atidėti eilinę dozę arba visam laikui nutraukti YERVOY vartojimą ir skirti sisteminio veikimo kortikosteroidų didelėmis

dozėmis. Kai kuriais atvejais gali būti apsvarstytas kito imunosupresinio gydymo pridėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Mažinti dozės nerekomenduojama.

Rekomendacijos kada visam laikui nutraukti gydymą ir kada atidėti dozių vartojimą, pateiktos 1A ir 1B lentelėse. Išsamios su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų koregavimo rekomendacijos pateiktos 4.4 skyriuje.

1A lentelė. Kada visam laikui nutraukti YERVOY vartojimą

Visam laikui nutraukti YERVOY vartojimą reikia pasireiškus žemiau nurodytų nepageidaujamų reakcijų. Be to, nustačius ar įtarus šių nepageidaujamų reakcijų ryšį su imunitetu, joms palengvinti gali reikėti didelių sisteminio veikimo kortikosteroidų dozių (išsamios rekomendacijos pateiktos 4.4 skyriuje).

Sunkios ar pavojingos gyvybei nepageidaujamos

 

NCI-CTCAE v3 laipsnisa

reakcijos

 

 

Virškinimo trakto

 

 

Sunkūs simptomai (pilvo skausmas, stiprus viduriavimas ar

3 ar 4 laipsnio viduriavimas arba

reikšmingai pakitęs tuštinimosi dažnumas, kraujas išmatose,

 

kolitas

kraujavimas virškinimo trakte, virškinimo trakto

 

 

 

perforacija)

 

 

Kepenų

 

AST arba ALT > 8 x VNR

Ryškus aspartato aminotransferazės (AST), alanino

aminotransferazės (ALT) ar bendro bilirubino

 

arba

koncentracijos padidėjimas arba hepatotoksinio poveikio

Bendro bilirubino > 5 x VNR

simptomai

 

 

Odos

 

 

Gyvybei pavojingas odos išbėrimas (Stevens-Johnson

4 laipsnio išbėrimas arba 3 laipsnio

sindromas arba toksinė epidermio nekrolizė) arba sunkus

 

niežulys

plačiai išplitęs niežulys, kuris trikdo kasdienę veiklą arba

 

 

 

kurį reikia gydyti

 

 

Neurologinės

 

3 ar 4 laipsnio motorinė ar

Naujai pasireiškusi arba pasunkėjusi sunki motorinė ar

sensorinė neuropatija

 

sensorinė neuropatija

 

 

 

Kitų organų sistemųb

≥ 3 laipsnio su imunitetu susijusios

(Pvz., nefritas, pneumonitas, pankreatitas, neinfekcinis

 

reakcijosc

miokarditas)

≥ 2 laipsnio su imunitetu susiję

 

 

akių sutrikimai, jei

 

 

NEVEIKSMINGI vietiškai

 

 

vartojami imunosupresantai

aToksinio poveikio laipsniai nurodomi pagal Nacionalinio vėžio instituto (National Cancer Institute) nepageidaujamų reiškinių bendruosius terminologijos kriterijus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versija 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bVisų kitų nepageidaujamų reakcijų, kurių ryšys su imunitetu nustatytas arba įtariamas, laipsnį reikia nustatyti pagal CTCAE. Sprendimas dėl YERVOY vartojimo nutraukimo priimamas atsižvelgiant į jų sunkumą.

cPacientus, kuriems pasireiškė sunki (3 ar 4 laipsnio) endokrinopatija, kontroliuojama pakaitine hormonų terapija,

galima gydyti toliau. VNR – viršutinė normos riba.

1B lentelė. Kada atidėti YERVOY dozę

Atidėti YERVOY dozęa reikia pasireiškus žemiau nurodytų su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų (išsamios rekomendacijos pateiktos 4.4 skyriuje).

Lengvos ar vidutinio sunkumo nepageidaujamos reakcijos

Veiksmai

 

 

Virškinimo trakto

1. Atidėti dozę, kol nepageidaujama

Vidutinio sunkumo viduriavimas ar kolitas, jeigu jų nepavyksta

reakcija praeis (liks 1 ar 0 laipsnio

suvaldyti vaistiniais preparatais arba jeigu jie tęsiasi (5-7 paras)

arba būklė pasidarys tokia kaip iki

ar atsinaujina

gydymo).

Kepenų

2. Jeigu sutrikimai praeina, tęsti

Vidutinis transaminazių (AST ar ALT nuo > 5 iki ≤ 8 VNR)

gydymą.d

arba bendro bilirubino (nuo > 3 iki ≤ 5 VNR) koncentracijos

3. Jeigu sutrikimai nepraeina, dozes

padidėjimas

atidėti tol, kol jie praeis, o paskui

 

tęsti gydymą.d

Odos

Vidutinis ar sunkus (3 laipsnio)b odos išbėrimas arba plačiai

4. Jeigu nepageidaujama reakcija

išplitęs / intensyvus niežulys, nepriklausomai nuo priežasties

nepraeina (nepalengvėja iki 1 ar 0

 

laipsnio arba būklė nepasidaro

 

kaip iki gydymo), YERVOY

Endokrininės

Sunkios endokrininių liaukų nepageidaujamos reakcijos, pvz.,

vartojimą nutraukti.

hipofizitas ar tiroiditas, kurių adekvačiai nekontroliuoja

 

pakeičiamasis gydymas hormonais arba didelės

 

imunosupresantų dozės

 

Neurologinės

 

Vidutinė (2 laipsnio)b neaiškios kilmės motorinė neuropatija,

 

raumenų silpnumas arba sensorinė neuropatija, trunkantys

 

ilgiau kaip 4 dienas

 

Kitos vidutinės su imunitetu susijusios nepageidaujamos

 

reakcijosc

 

aMažinti YERVOY dozės nerekomenduojama.

bToksinio poveikio laipsniai nurodomi pagal Nacionalinio vėžio instituto (National Cancer Institute) nepageidaujamų reiškinių bendruosius terminologijos kriterijus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versija 3.0) (NCI-CTCAE v3).

cVisų kitų organų sistemų nepageidaujamų reakcijų, laikomų susijusiomis su imunitetu, laipsnį reikia nustatyti pagal CTCAE. Sprendimas dėl dozės atidėjimo priimamas atsižvelgiant į jų sunkumą.

dKol bus suvartotos visos 4 dozės arba po pirmosios dozės praeis 16 savaičių (iki ankstesnio iš šių 2 įvykių).

VNR – viršutinė normos riba.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

YERVOY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra. Vaikams ir paaugliams iki 18 metų YERVOY vartoti negalima.

Senyviems pacientams

Bendrų saugumo ir veiksmingumo skirtumų senyviems (≥ 65 metų ir vyresniems) bei jaunesniems (iki 65 metų) pacientams nenustatyta. Specifiškai koreguoti dozės šiai populiacijai nereikia.

Inkstų funkcijos sutrikimas

YERVOY saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems sutrikusi inkstų veikla,, netirtas. Remiantis populiacinės farmakokinetikos duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų pakenkimas, specifiškai koreguoti dozės nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

YERVOY saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, netirtas. Populiacinės farmakokinetikos duomenimis, dėl lengvai sutrikusios kepenų funkcijos specifiškai

koreguoti dozės nereikia (žr. 5.2 skyrių). Jeigu iki gydymo transaminazių koncentracijos ≥ 5 x VNR arba bilirubino koncentracija > 3 x VNR, YERVOY skiriama atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Vartojimo metodas

YERVOY yra skirtas leisti į veną. Rekomenduojama infuzijos trukmė – 90 min.

YERVOY galima leisti į veną neskiestą arba atskiestą natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu arba gliukozės 50 mg/ml (5 %) injekciniu tirpalu, kad jo butų 1-4 mg/ml.

YERVOY negalima greitai švirkšti į veną.

Nurodymai, kaip paruošti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Su imunitetu susijusios reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireiškė uždegiminių nepageidaujamų reakcijų dėl sustiprėjusio ar per stipraus imuninės sistemos aktyvumo (su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų). Manoma, kad jos yra susijusios su šio vaistinio preparato veikimo mechanizmu. Su imunitetu susijusios nepageidaujamos gali būti sunkios ar pavojingos gyvybei bei pažeisti virškinimo traktą, kepenis, odą, nervų, endokrininę ir kitas organų sistemas. Dauguma su imunitetu susijusių nepageidaujamų reiškinių pasireiškė taikant indukcinę terapiją, tačiau kai kuriais atvejais jie prasidėjo praėjus keliems mėnesiams po paskutinės ipilimumabo dozės. Nenustačius kitos priežasties viduriavimą, padažnėjusį tuštinimąsi, kraujingas išmatas, padidėjusius kepenų funkcijos rodiklius, išbėrimą ir endokrinopatiją reikia laikyti pasireiškusiais dėl uždegimo ir susijusiais su ipilimumabu. Norint sumažinti gyvybei pavojingas komplikacijas, labai svarbu anksti nustatyti diagnozę ir tinkamai gydyti.

Sunkioms su imunitetu susijusioms nepageidaujamoms reakcijoms slopinti gali reikėti gydymo didelėmis sisteminio veikimo kortikosteroidų dozėmis kartu su kitais imunosupresantais ar be jų. Žemiau pateikiamos specialios rekomendacijos kaip gydyti, jei vartojant ipilimumabą pasireiškia su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų.

Su imunitetu susijusios virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireiškė sunkių su imunitetu susijusių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie mirties dėl virškinimo trakto perforacijos atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Progresavusia (neoperuojama ar metastazavusia) melanoma sirgusiems pacientams, 3 fazės tyrimo (MDX010-20, žr. 5.1 skyrių) metu vartojusiems ipilimumabo 3 mg/kg dozę monoterapijai, laikotarpio iki sunkių ar mirtinų (3-5 laipsnio) su imunitetu susijusių nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų pasireiškimo mediana buvo 8 savaitės (diapazonas – 5-13 savaičių) nuo gydymo pradžios. Gydant pagal tyrimo protokolo rekomendacijas, dauguma (90 %) atvejų šie sutrikimai praėjo (t. y. palengvėjo iki lengvo [1] laipsnio arba pasidarė lengvesni negu buvo iki gydymo), o laikotarpio nuo jų pasireiškimo iki praėjimo mediana buvo 4 savaitės (diapazonas – 0,6-22 savaitės).

Reikia stebėti pacientus dėl galimų virškinimo trakto sutrikimų požymių ir simptomų, kurie gali rodyti su imunitetu susijusį kolitą ar virškinimo trakto perforaciją. Tai gali būti viduriavimas, padažnėjęs tuštinimasis, pilvo skausmas ar hematochezija su karščiavimui ar be jo. Jeigu, pradėjus vartoti ipilimumabą, prasideda viduriavimas arba kolitas, tai reikia nedelsiant ištirti, ar jis nėra infekcinės arba dar kitokios kilmės. Klinikinių tyrimų metu su imunitetu susijęs kolitas pasireikšdavo gleivinės uždegimo (su opomis ar be jų) reiškiniais bei limfocitų ir neutrofilų infiltracija.

Viduriavimo ar kolito gydymo rekomendacijos priklauso nuo jo simptomų sunkumo laipsnio pagal NCI-CTCAE v3 klasifikaciją. Jeigu pasireiškė lengvo arba vidutinio (1 ar 2 laipsnio) viduriavimas (iki

6 kartų per parą padažnėjęs tuštinimasis) arba įtariamas lengvo ar vidutinio laipsnio kolitas (pvz., skauda pilvą arba pasirodė kraujo išmatose), ipilimumabą galima vartoti toliau. Tokiu atveju rekomenduojamas simptominis gydymas (pvz., loperamidas, skysčių kiekio papildymas) ir atidus stebėjimas. Jeigu lengvo arba vidutinio laipsnio simptomai atsinaujina arba trunka 5-7 paras, reikia atidėti eilinę ipilimumabo dozę ir skirti kortikosteroidų (pvz., 1 mg/kg prednizono arba atitinkamą kito preparato dozę per burną 1 kartą per parą). Jeigu sutrikimai palengvėja iki 0-1 laipsnio arba pasidaro kokie buvo iki gydymo, ipilimumabo vartojimą galima tęsti (žr. 4.2 skyrių).

Jeigu pasireiškia sunkus (3 ar 4 laipsnio) viduriavimas arba kolitas (žr. 4.2 skyrių), būtina nedelsiant visam laikui nutraukti ipilimumabo vartojimą ir skirti gydymą didelėmis sisteminio poveikio kortikosteroidų dozėmis į veną (klinikinių tyrimų metu skirta 2 mg/kg metilprednizolono per parą). Sureguliavus viduriavimą ir kitus simptomus sprendimas dėl kortikosteroido dozės mažinimo priimamas atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Klinikinių tyrimų metu vartojimą nutraukus greitai (greičiau negu per 1 mėn.) kai kuriems pacientams viduriavimas ar kolitas atsinaujino. Be to, reikia ištirti, ar nėra virškinimo trakto perforacijos arba peritonito.

Kortikosteroidams atsparaus viduriavimo ar kolito gydymo klinikinių tyrimų patirties yra nedaug. Vis dėlto gali būti tikslinga kartu su kortikosteroidu skirti kito imunosupresanto. Klinikinių tyrimų metu tais atvejais, kai nebuvo kontraindikacijų, papildomai skirta viena 5 mg/kg infliksimabo dozė. Infliksimabo negalima skirti įtarus virškinimo trakto perforaciją arba sepsį (žr. infliksimabo „Preparato charakteristikų santrauką“).

Su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkus su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis. Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie mirties dėl kepenų nepakankamumo atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Vartojant 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai MDX010-20 tyrimo metu, vidutinio sunkumo, sunkus ar mirtinas (2-5 laipsnio) su imunitetu susijęs toksinis poveikis kepenims pasireiškė praėjus

3-9 savaitėms nuo gydymo pradžios. Gydant pagal tyrimo protokolo rekomendacijas, šie sutrikimai praeidavo per 0,7-2 savaites.

Prieš kiekvienos ipilimumabo dozės vartojimą reikia patikrinti kepenų transaminazių ir bilirubino koncentraciją, kadangi ankstyvi laboratoriniai pokyčiai gali rodyti prasidedantį su imunitetu susijusį hepatitą (žr. 4.2 skyrių). Kepenų funkcijos rodikliai gali būti padidėję nesant klinikinių simptomų. Nustačius AST ir ALT arba bendro bilirubino koncentracijos padidėjimą, reikia atlikti tyrimus, kad būtų galima atmesti kitas galimas kepenų pažeidimo priežastis (infekcijas, naviko progresavimą ar kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį) ir stebėti šiuos rodiklius, kol toksinis poveikis praeis. Atlikus pacientų, kuriems pasireiškė su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis, kepenų biopsijas, rasta ūminio uždegimo požymių (neutrofilų, limfocitų ir makrofagų).

Nustačius, kad AST ar ALT koncentracija yra nuo > 5 iki ≤ 8 VNR arba bendro bilirubino – nuo > 3 iki ≤ 5 VNR ir įtarus, kad jis susijęs su ipilimumabu, reikia atidėti kitą ipilimumabo dozę ir stebėti kepenų funkcijos rodiklius, kol sutrikimai praeis. Kepenų funkcijos rodiklių koncentracijai sumažėjus (AST ir ALT ≤ 5 VNR, bendro bilirubino ≤ 3 VNR) ipilimumabo vartojimą galima tęsti (žr. 4.2 skyrių).

Nustačius, kad AST arba ALT yra > 8 VNR arba bilirubino > 5 VNR ir įtarus, kad šis padidėjimas susijęs su ipilimumabu, reikia visam laikui nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.2 skyrių) ir nedelsiant skirti sisteminio veikimo kortikosteroido didelėmis dozėmis (pvz., 2 mg/kg metilprednizolono per parą arba atitinkamą kito preparato dozę) į veną. Tokių pacientų kepenų funkcijos rodiklius reikia stebėti tol, kol jie sunormalės. Praėjus simptomams ir kepenų funkcijos rodikliams pradėjus stabiliai normalizuotis arba pasidarius kaip iki gydymo, sprendimas dėl kortikosteroido dozės mažinimo priimamas atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Dozės mažinimas iki visiško vartojimo nutraukimo turi trukti bent 1 mėn. Jeigu mažinant dozę padidėja kepenų funkcijos rodikliai, galima padidinti kortikosteroido dozę ir paskui ją mažinti lėčiau.

Jeigu reikšmingam kepenų funkcijos rodiklių padidėjimui mažinti kortikosteroidai neveiksmingi, galima svarstyti kito imunosupresanto vartojimo kartu tikslingumą. Klinikinių tyrimų metu jei

organizmas nereagavo į gydymą kortikosteroidu arba jei kepenų funkcijos rodikliai padidėjo mažinant kortikosteroido dozę ir paskui nereagavo į jos padidinimą, buvo skiriama mikofenolato mofetilo (žr. mikofenolato mofetilo „Preparato charakteristikų santrauką“).

Su imunitetu susijusios odos nepageidaujamos reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkių odos nepageidaujamų reakcijų, galimai susijusių su imunitetu. Klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką gauta pranešimų apie toksinę epidermio nekrolizę (buvo ir mirties atvejų) bei reakciją į vaistinį preparatą su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (žr. 4.8 skyrių).

DRESS pasireiškia išbėrimu, eozinofilija ir vienu ar daugiau iš šių sutrikimų: karščiavimas, limfadenopatija, veido edema, vidaus organų (kepenų, inkstų, plaučių) pažeidimas. DRESS latentinis periodas gali būti ilgas (ši liga gali pasireikšti praėjus 2-8 savaitėms po vaistinio preparato pavartojimo).

Galimybę skirti Yervoy pacientui, kuris anksčiau patyrė stipriai išreikštą arba gyvybei pavojingą odos nepageidaujamą reakciją į imunitetą stimuliuojantį vaistinį preparatą nuo vėžio, reikia atidžiai apsvarstyti.

Ipilimumabo sukeltas išbėrimas ir niežulys paprastai būdavo lengvas arba vidutinio sunkumo (1 arba 2 laipsnio) ir palengvėdavo nuo simptominio gydymo. Pacientams, vartojusiems 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai MDX010-20 tyrimo metu, laikotarpio iki vidutinio sunkumo ar sunkių ar mirtinų

(2-5 laipsnio) odos nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo trukmės mediana buvo 3 savaitės (diapazonas – 0,9-16 savaičių) nuo gydymo pradžios. Gydant pagal tyrimo protokolo rekomendacijas, dauguma (87 %) atvejų šie sutrikimai praeidavo, o laikotarpio nuo jų pasireiškimo iki praėjimo mediana buvo 5 savaitės (diapazonas – 0,6-29 savaitės).

Ipilimumabo sukeltą išbėrimą ir niežulį reikia gydyti priklausomai nuo jo sunkumo. Jeigu odos nepageidaujamos reakcijos yra lengvos arba vidutinio (1 ar 2 laipsnio) sunkumo, galima toliau vartoti ipilimumabą kartu pradėjus simptominį gydymą (pvz., antihistamininiais vaistiniais preparatais). Jeigu lengvas ar vidutinio sunkumo išbėrimas arba niežulys išlieka 1-2 savaites ir nepalengvėja nuo vietinio veikimo kortikosteroidų, tai reikia pradėti gydymą geriamaisiais kortikosteroidais (pvz., 1 mg/kg prednizono arba atitinkama kito preparato doze 1 kartą per parą).

Jeigu pasireiškė sunki (3 laipsnio) odos nepageidaujama reakcija, reikia atidėti eilinę ipilimumabo dozę. Jeigu pradiniai simptomai palengvėja iki lengvų (1 laipsnio) arba praeina, ipilimumabo vartojimą galima tęsti (žr. 4.2 skyrių).

Pasireiškus labai sunkiam (4 laipsnio) išbėrimui arba sunkiam (3 laipsnio) niežuliui, reikia nedelsiant visam laikui nutraukti ipilimumabo vartojimą (žr. 4.2 skyrių) ir skirti sisteminio veikimo kortikosteroidų didelėmis dozėmis (pvz., 2 mg/kg metilprednizolono per parą) į veną. Praėjus išbėrimui ar niežuliui sprendimas dėl kortikosteroido dozės mažinimo priimamas atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Dozės mažinimas iki visiško vartojimo nutraukimo turi trukti bent 1 mėn.

Su imunitetu susijusios neurologinės nepageidaujamos reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkių su imunitetu susijusių neurologinių nepageidaujamų reakcijų. Klinikinių tyrimų metu užfiksuota mirties dėl Guillain-Barré sindromo atvejų. Gauta pranešimų apie panašių į sunkiosios miastenijos simptomų pasireiškimą (žr. 4.8 skyrių). Be to, gali pasireikšti raumenų silpnumas, sensorinė neuropatija.

Be aiškios priežasties pasireiškusią motorinę neuropatiją, raumenų silpnumą ar sensorinę neuropatiją, kurie trunka ilgiau kaip 4 dienas, būtina ištirti ir atmesti neuždegiminių priežasčių (pvz., ligos progresavimo, infekcijų, metabolinių sindromų, kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikio) galimybę. Jeigu pasireiškė vidutinio sunkumo (2 laipsnio) neuropatija (motorinė su sensorine arba be jos), tikėtinai susijusi su ipilimumabu, reikia atidėti kitą jo dozę. Jeigu neurologiniai simptomai pasidaro tokie kaip iki gydymo, ipilimumabo vartojimą galima tęsti (žr. 4.2 skyrių).

Pasireiškus sunkiai (3 ar 4 laipsnio) sensorinei neuropatijai ir įtarus, kad ji susijusi su ipilimumabu, reikia visam laikui nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.2 skyrių). Tokiu atveju reikia gydyti pagal institucijos sensorinės neuropatijos gydymo rekomendacijas ir nedelsiant skirti kortikosteroidų didelėmis dozėmis (pvz., 2 mg/kg per parą metilprednizolono) į veną.

Progresuojančius motorinės neuropatijos požymius reikia laikyti susijusiais su imunitetu ir atitinkamai gydyti. Pasireiškus sunkiai (3 ar 4 laipsnio) motorinei neuropatijai (nepriklausomai nuo priežasties), reikia visam laikui nutraukti ipilimumabo vartojimą (žr. 4.2 skyrių).

Su imunitetu susijusi endokrinopatija

Ipilimumabas gali sukelti endokrininės sistemos organų uždegimą, pasireiškiantį hipofizitu, hipopituitarizmu, antinksčių nepakankamumu ir hipotiroze (žr. 4.8 skyrių) bei galintį sukelti nespecifinių simptomų, kurie gali būti panašūs į atsiradusius dėl kitų priežasčių, pvz., metastazių kepenyse ar pagrindinės ligos. Dažniausi klinikiniai reiškiniai yra galvos skausmas ir nuovargis. Kiti galimi simptomai yra regos laukų defektai, elgesio pokyčiai, elektrolitų koncentracijos sutrikimai ir hipotenzija. Būtina ištirti, ar pasireiškusių simptomų priežastis nėra antinksčių krizė. Su ipilimumabu susijusios endokrinopatijos klinikinės patirties yra nedaug.

Pacientams, MDX010-20 tyrimo metu vartojusiems 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai, laikotarpio iki nuo vidutinio sunkumo iki labai sunkios (2-4 laipsnio) su imunitetu susijusios endokrinopatijos pasireiškimo diapazonas buvo nuo 7 iki beveik 20 savaičių nuo gydymo pradžios. Klinikinių tyrimų metu stebėtai su imunitetu susijusiai endokrinopatijai gydyti paprastai būdavo veiksmingas gydymas imunosupresantais ir pakeičiamasis gydymas hormonais.

Jeigu yra antinksčių krizės požymių, pvz., sunki dehidracija, hipotenzija arba šokas, rekomenduojama nedelsiant leisti į veną kortikosteroidų, turinčių mineralkortikoidinio aktyvumo. Be to, reikia ištirti, ar nėra sepsio arba infekcijos. Jei yra antinksčių nepakankamumo požymių, tačiau antinksčių krizės nėra, svarstytinas tolesnių tyrimų, įskaitant laboratorinius ir vizualizacijos tyrimus, tikslingumas.

Laboratorinių endokrininės funkcijos tyrimų duomenis galima vertinti paėmus mėginius prieš skiriant kortikosteroidų. Jeigu vizualizacijos ar laboratorinių hipofizės endokrininės funkcijos tyrimų duomenys yra nenormalūs, rekomenduojama skirti trumpą didelių kortikosteroidų dozių (pvz., po

4 mg deksametazono kas 6 val. arba atitinkamą kito preparato dozę) kursą pažeistos liaukos uždegimui gydyti. Be to, reikia atidėti kitą ipilimumabo dozę (žr. 4.2 skyrių). Kol kas nežinoma, ar gydymas kortikosteroidais sugrąžina liaukos funkciją. Be to, reikia pradėti tinkamą pakeičiamąjį gydymą hormonais, kurio poreikis gali būti ilgalaikis.

Sureguliavus simptomus ar laboratorinius pokyčius ir pastebėjus bendros paciento būklės pagerėjimą, ipilimumabo vartojimą galima tęsti nuo kitos numatytos dozės, o sprendimas dėl kortikosteroido dozės mažinimo priimamas atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Jo dozės mažinimas iki visiško vartojimo nutraukimo turi trukti bent 1 mėn.

Kitos su imunitetu susijusios nepageidaujamos reakcijos

Vartojant 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai MDX010-20 tyrimo metu, taip pat pasireiškė šių nepageidaujamų reakcijų, įtariamai susijusių su imunitetu: uveitas, eozinofilija, padidėjusi lipazės koncentracija ir glomerulonefritas. Be to, MDX010-20 tyrimo metu 3 mg/kg ipilimumabo kartu su gp100 peptido vakcina vartojusiems pacientams pasireiškė iritas, hemolizinė anemija, amilazės koncentracijos padidėjimas, daugelio organų nepakankamumas ir pneumonitas. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie Vogt-Koyanagi-Harada sindromo atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu šios reakcijos yra sunkios (3 ar 4 laipsnio), gali tekti nedelsiant gydyti didelėmis sisteminio poveikio kortikosteroidų dozėmis ir nutraukti ipilimumabo vartojimą (žr. 4.2 skyrių). Pasireiškus su ipilimumabu susijusiam uveitui, iritui ar episkleritui, esant reikalui svarstytinas kortikosteroidų akių lašų vietinio vartojimo tikslingumas.

Ypatingos populiacijos

Pacientai, sirgę akių melanoma, pirmine CNS melanoma ar turėję aktyvių metastazių smegenyse, į pagrindinį klinikinį tyrimą nebuvo įtraukti (žr. 5.1 skyrių).

Su infuzija susijusios reakcijos

Klinikinių tyrimų metu gauta pavienių pranešimų apie sunkias su infuzija susijusias reakcijas. Pasireiškus sunkiai su infuzija susijusiai reakcijai, reikia nutraukti ipilimumabo infuziją ir atitinkamai gydyti. Pasireiškus lengvai ar vidutinei su infuzija susijusiai reakcijai, ipilimumabą galima toliau vartoti atidžiai stebint pacientą. Galima taikyti premedikaciją antipiretiniais ir antihistaminiais vaistiniais preparatais.

Pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis

Pacientai, kurių anamnezėje yra autoimuninė liga (išskyrus vitiligą ir tinkamai kontroliuojamus endokrininius nepakankamumus, pvz., hipotirozę), įskaitant tuos, kuriems dėl aktyvios autoimuninės ligos arba transplantuotam organui apsaugoti reikia gydymo sisteminio veikimo imunosupresantais, klinikinių tyrimų metu nebuvo tirti. Ipilimumabas stiprina T ląstelių veiklą, sudaro sąlygas imuniniam atsakui (žr. 5.1 skyrių) ir gali trikdyti imunosupresantų poveikį, todėl gali paūmėti liga ar padidėti transplantato atmetimo rizika. Ipilimumabo negalima skirti sunkiomis aktyviomis autoimuninėmis ligomis sergantiems pacientams, jeigu papildomas imuninės sistemos aktyvinimas gali sukelti pavojų gyvybei. Kitiems pacientams, kurių anamnezėje yra autoimuninė liga, ipilimumabo skiriama atsargiai, kruopščiai įvertinus individualų galimos rizikos ir naudos santykį.

Pacientams, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis

Kiekviename šio vaistinio preparato ml yra 0,1 mmol (2,3 mg) natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis dietoje.

Vartojimas kartu su vemurafenibu

I fazės tyrimo metu 3 mg/kg ipilimumabo vartojus kartu su 960 mg arba 720 mg vemurafenibo 2 kartus per parą, nustatytas nesimptominis 3 laipsnio transaminazių (ALT/AST > 5 VNR) ir

bilirubino (bendrojo bilirubino > 3 VNR) koncentracijos padidėjimas. Remiantis šiais preliminariais duomenimis, ipilimumabo ir vemurafenibo kartu vartoti nerekomenduojama.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ipilimumabas – tai žmoginiai monokloniniai antikūnai, kurių nemetabolizuoja nei citochromo P450 fermentai (CYP), nei kiti vaistus metabolizuojantys fermentai.

Atliktas su CYP izofermentais (ypač CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 ir CYP3A4) susijusios sąveikos progresavusia anksčiau negydyta melanoma sergančių pacientų organizme tyrimas (ipilimumabas buvo vartojamas atskirai arba kartu su chemoterapiniais vaistiniais preparatais – dakarbazinu ar paklitakselio ir karboplatinos deriniu). Klinikai reikšmingos farmakokinetinės ipilimumabo sąveikos su paklitakselio ir karboplatinos deriniu, dakarbazinu ar jo metabolitu (5-aminoimidazol, 4-karboksamidu) nenustatyta.

Kitokia sąveika

Kortikosteroidai

Prieš ipilimumabo vartojimą nereikėtų skirti sisteminio veikimo kortikosteroidų, kadangi jie gali trikdyti ipilimumabo farmakodinaminį poveikį ir mažinti jo veiksmingumą. Vis dėlto pradėjus ipilimumabo vartojimą galima skirti sisteminio veikimo kortikosteroidų ir kitų imunosupresantų su imunitetu susijusiems nepageidaujamoms reakcijoms gydyti. Nėra nustatyta, kad sisteminio veikimo kortikosteroidai, pradėti vartoti po ipilimumabo, mažintų pastarojo veiksmingumą.

Antikoaguliantai

Antikoaguliantai didina kraujavimo virškinimo trakte riziką. Kraujavimas virškinimo trakte yra ipilimumabo nepageidaujama reakciją (žr. 4.8 skyrių), todėl pacientus, kuriems tenka kartu vartoti antikoaguliantus, reikia atidžiai stebėti.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie ipilimumabo vartojimą nėštumo metu nėra. Poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Žmogaus IgG1 praeina placentos barjerą. Galimas pavojus besivystančiam vaisiui nežinomas. YERVOY nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nevartoja veiksmingų kontracepcijos priemonių, išskyrus atvejus, kai laukiama klinikinė nauda yra didesnė už galimą pavojų.

Žindymas

Rasta labai maža ipilimumabo koncentracija cynomolgus beždžionių piene leidžiant joms šio vaistinio preparato nėštumo laikotarpiu. Nežinoma, ar ipilimumabo išsiskiria į motinos pieną. IgG į moters pieną paprastai išskiriama nedaug, jo biologinis prieinamumas yra mažas. Reikšmingos žindomo naujagimio ar kūdikio sisteminės ekspozicijos ir poveikio jam nereikėtų tikėtis. Vis dėlto dėl žindomam kūdikiui galimų nepageidaujamų reakcijų reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar YERVOY vartojimą atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą moteriai.

Vaisingumas

Ipilimumabo poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta, todėl ipilimumabo poveikis vyrų ir moterų vaisingumui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

YERVOY gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų, pvz., nuovargio (žr. 4.8 skyrių) pacientams reikia patarti, jog atsargiai vairuotų ir valdytų mechanizmus, kol įsitikins, kad ipilimumabas netrukdo to daryti.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų programos metu tiriant įvairių dozių vartojimą įvairiems navikams gydyti, ipilimumabą vartojo maždaug 10 000 pacientų. Jei kitaip nenurodyta, tai žemiau pateikiami duomenys gauti vartojant ipilimumabo 3 mg/kg dozę melanomos klinikinių tyrimų metu. 3 fazės MDX010-20 tyrimo metu dozių skaičiaus mediana buvo 4 (nuo 1 iki 4) (žr. 5.1 skyrių).

Vartojant ipilimumabą dažniausiai nepageidaujamų reakcijų pasireiškia dėl sustiprėjusio ar per stipraus imuninės sistemos aktyvumo. Dauguma tokių reakcijų, įskaitant sunkias, praeidavo pradėjus atitinkamą gydymą ar nutraukus ipilimumabo vartojimą (kaip gydyti su imunitetu susijusias nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.4 skyriuje).

Pacientams, vartojusiems 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai MDX010-20 tyrimo metu, dažniausiai (≥ 10 % pacientų) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, išbėrimas, niežulys, nuovargis, pykinimas, vėmimas, sumažėjęs apetitas ir pilvo skausmas. Dauguma jų buvo lengvos ar vidutinės (1 arba 2 laipsnio). Dėl nepageidaujamų reakcijų ipilimumabo vartojimą nutraukė 10 % pacientų.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, klinikinių tyrimų metu nustatytos progresavusia melanoma sergantiems pacientams (n = 767) vartojant 3 mg/kg ipilimumabo dozes, pateikiamos 2 lentelėje.

Nepageidaujamos reakcijos sugrupuotos pagal organų sistemas ir dažnį. Atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų dažnis

HLA-A2*0201 teigiamiems pacientams, vartojusiems ipilimumabą MDX010-20 tyrimo metu, buvo panašus kaip visos klinikinių tyrimų programos metu.

Išnagrinėjus bendrus anksčiau chemoterapiniais vaistiniais preparatais negydytų pacientų 2 ir 3 fazės klinikinių tyrimų (jų metu ipilimumabo vartojo 75 pacientai) duomenis bei dviejų retrospektyvinių anksčiau negydytų pacientų stebėjimo tyrimų duomenis (N = 273 ir N = 157), nustatytas panašus ipilimumabo 3 mg/kg saugumas kaip anksčiau gydyta progresavusia melanoma sergantiems pacientams.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos progresavusia melanoma sirgusiems pacientams, vartojusiems 3 mg/kg ipilimumabo (n = 767)a

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni

sepsisb, sepsinis šokasb, šlapimo takų infekcija, kvėpavimo takų

 

infekcija

Gerybiniai,

piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Dažni

naviko skausmas

Nedažni

paraneoplazinis sindromas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni

anemija, limfopenija

Nedažni

hemolizinė anemijab, trombocitopenija, eozinofilija,

 

neutropenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

padidėjęs jautrumas

Labai reti

anafilaksinė reakcija

Endokrininiai

sutrikimai

Dažni

hipopituitarizmas (įskaitant hipofizitą)c, hipotirozėc

Nedažni

antinksčių nepakankamumasc, antrinis antinksčių

 

nepakankamumasd, hipertirozėc, hipogonadizmas

Reti

autoimuninis tiroiditasd, tiroiditasd

Metabolizmo

ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

sumažėjęs apetitas

Dažni

dehidratacija, hipokalemija

Nedažni

hiponatremija, alkalozė, hipofosfatemija, naviko irimo

 

sindromas, hipokalcemijad

Psichikos sutrikimai

Dažni

konfūzinė būklė

Nedažni

pakitusi psichinė būklė, depresija, sumažėjęs lytinis potraukis

Nervų sistemos

sutrikimai

Dažni

periferinė sensorinė neuropatija, galvos svaigimas, galvos

 

skausmas, letargija

Nedažni

Guillain-Barré sindromasb,c, meningitas (aseptinis), autoimuninė

 

centrinė neuropatija (encefalitas)d, sinkopė, galvos neuropatija,

 

smegenų edema, periferinė neuropatija, ataksija, drebulys,

 

mioklonija, dizartrija

Reti

generalizuota miastenijad

Akių sutrikimai

 

Dažni

neryškus matymas, akies skausmas

Nedažni

uveitasc, kraujavimas į stiklakūnį, iritasc, akies edemad,

 

blefaritasd, sumažėjęs regos aštrumas, svetimkūnio akyse

 

pojūtis, konjunktyvitas

Dažnis

Vogt-Koyanagi-Harada sindromase

nežinomas

 

Širdies sutrikimai

Nedažni

aritmija, prieširdžių virpėjimas

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

hipotenzija, paraudimas priplūdus kraujo, karščio pylimas

Nedažni

vaskulitas, angiopatijab, periferinė išemija, ortostatinė

 

hipotenzija

Reti

temporalinis arteritasd

Kvėpavimo

sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

dusulys, kosulys

Nedažni

kvėpavimo nepakankamumas, ūminis kvėpavimo distreso

 

sindromasb, plaučių infiltracija, plaučių edema, pneumonitas,

 

alerginė sloga

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

viduriavimasc, vėmimas, pykinimas

Dažni

kraujavimas virškinimo trakte, kolitasb,c, vidurių užkietėjimas,

 

refliukso iš skrandžio į stemplę liga, pilvo skausmas, gleivinės

 

uždegimasd

Nedažni

virškinimo trakto perforacijab,c, storosios žarnos perforacijab,c,

 

žarnų perforacijab,c, peritonitasb, gastroenteritas, divertikulitas,

 

pankreatitas, enterokolitas, skrandžio opa, storosios žarnos opa,

 

ezofagitas, žarnų nepraeinamumasd

Reti

proktitasd

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni

sutrikusi kepenų funkcija

Nedažni

kepenų nepakankamumasb,c, hepatitas, hepatomegalija, gelta

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

išbėrimasc, niežulysc

Dažni

dermatitas, eritema, vitiligas, dilgėlinė, egzemad, alopecija,

 

prakaitavimas naktį, sausa oda

Nedažni

toksinė epidermio nekrolizėb,c, leukocitoklastinis vaskulitas,

 

odos eksfoliacija, pakitusi plaukų spalvad

Reti

daugiaformė eritemad, psoriazėd, reakcija į vaistinį preparatą su

 

eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)d

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

artralgija, mialgija, skeleto raumenų skausmas, raumenų

 

spazmai

Nedažni

reumatinė polimialgija, miozitasd, artritas, raumenų silpnumasd

Reti

polimiozitasd

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

inkstų nepakankamumasb, glomerulonefritasc, autoimuninis

 

nefritasd, inkstų kanalėlių acidozė, hematurijad

Reti

proteinurijad

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni

amenorėja

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

nuovargis, reakcija injekcijos vietoje, karščiavimas

Dažni

šaltkrėtis, astenija, edema, skausmas, panašus į gripą

 

negalavimasd

Nedažni

daugelio organų nepakankamumasb,c, sisteminės uždegiminės

 

reakcijos sindromasd, su infuzija susijusi reakcija

Tyrimai

 

Dažni

padidėjusi alanino aminotransferazės koncentracijac, padidėjusi

 

aspartato aminotransferazės koncentracijac, padidėjęs šarminės

 

fosfatazės aktyvumas kraujyjed, padidėjusi bilirubino

 

koncentracija kraujyje, sumažėjęs svoris

 

Nedažni

padidėjęs gama glutamiltransferazės aktyvumas kraujyjed,

 

padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjusi

 

skydliaukę stimuliuojančio hormono koncentracija kraujyje,

 

sumažėjusi kortizolio koncentracija kraujyje, sumažėjusi

 

kortikotropino koncentracija kraujyje, padidėjusi lipazės

 

koncentracijac, padidėjusi amilazės koncentracija kraujyjec,

 

teigiama antikūnų prieš branduolius reakcijad, sumažėjusi

 

testosterono koncentracija kraujyje

Reti

sumažėjusi skydliaukę stimuliuojančio hormono koncentracija

 

kraujyjed, sumažėjusi tiroksino koncentracijad, nenormali

 

prolaktino koncentracija kraujyjed

aDažniai apskaičiuoti remiantis bendrais 9 klinikinių tyrimų, kurių metu tirtas 3 mg/kg ipilimumabo dozės vartojimas melanomai gydyti, duomenimis.

bBuvo mirties atvejų.

cDaugiau informacijos apie šias galimai uždegimines nepageidaujamas reakcijas pateikiama skyrelyje „Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas” ir 4.4 skyriuje. Ten daugiausia pateikiami duomenys, gauti 3 fazės tyrimo MDX010-20 metu.

dNustatant dažnį, atsižvelgta ne vien į 9 baigtų melanomos klinikinių tyrimų, bet ir kitus duomenis.

eReiškinys, apie kurį duomenų gauta po vaistinio preparato pateikimo į rinką (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu melanomai gydyti vartojant kitokias (didesnes arba mažesnes kaip 3 mg/kg) ipilimumabo dozes, mažiau kaip < 1 % pacientų pasireiškė ir kitų, 2 lentelėje nenurodytų, nepageidaujamų reakcijų – tai meningizmas, miokarditas, perikardo efuzija, kardiomiopatija, autoimuninis hepatitas, mazginė eritema, autoimuninis pankreatitas, hiperpituitarizmas, hipoparatirozė, infekcinis peritonitas, episkleritas, skleritas, Raynaud fenomenas, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, citokinų atpalaidavimo sindromas, sarkoidozė, sumažėjęs gonadotropino kiekis kraujyje, leukopenija, policitemija, limfocitozė, akių miozitas ir neurosensorininis dalinis klausos netekimas.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Išskyrus atvejus, kai nurodyta kitaip, žemiau pateikiami nepageidaujamų reakcijų duomenys gauti vartojant 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai (n = 131) arba 3 mg/kg ipilimumabo kartu su gp100 vakcina (n = 380) 3 fazės progresavusios (neoperuojamos ar metastazavusios) melanomos tyrimo MDX010-20 metu (žr. 5.1 skyrių). Šių nepageidaujamų reakcijų gydymo rekomendacijos pateikiamos 4.4 skyriuje.

Su imunitetu susijusios virškinimo trakto reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkių su imunitetu susijusių virškinimo trakto reakcijų. Mažiau kaip 1 % 3 mg/kg ipilimumabo kartu su gp100 vakcina vartojusių pacientų mirė dėl virškinimo trakto perforacijos.

Viduriavimas ir įvairaus sunkumo kolitas pasireiškė atitinkamai 27 % ir 8 % ipilimumabo 3 mg/kg monoterapijos grupės pacientų. Sunkus (3 ar 4 laipsnio) viduriavimas ir sunkus (3 ar 4 laipsnio) kolitas pasireiškė po 5 % pacientų. Laikotarpio iki sunkių ar mirtinų (3-5 laipsnio) su imunitetu susijusių virškinimo trakto reakcijų pasireiškimo mediana buvo 8 savaitės (diapazonas 5-13 savaičių) nuo gydymo pradžios. Gydant pagal tyrimo protokolo rekomendacijas, dauguma (90 %) atvejų šie sutrikimai praėjo (t.y. palengvėjo iki lengvo [1] laipsnio arba pasidarė tokie kaip iki gydymo ar lengvesni), o laikotarpio nuo jų pasireiškimo iki praėjimo mediana buvo 4 savaitės (diapazonas – 0,6-22 savaitės). Klinikinių tyrimų metu su imunitetu susijęs kolitas pasireikšdavo gleivinės uždegimo (su opomis ar be jų) reiškiniais bei limfocitų ir neutrofilų infiltracija.

Su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkus su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis. Mažiau kaip 1 % 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai vartojusių pacientų mirė dėl kepenų nepakankamumo.

Įvairaus sunkumo AST ir ALT koncentracijos padidėjimas nustatytas atitinkamai 1 % ir 2 % pacientų. Pranešimų apie sunkų (3 ar 4 laipsnio) AST ar ALT koncentracijos padidėjimą negauta. Laikotarpio

iki vidutinio, sunkaus ar mirtino (2-5 laipsnio) su imunitetu susijusio hepatotoksinio poveikio pasireiškimo diapazonas buvo 3-9 savaitės nuo gydymo pradžios. Gydant pagal tyrimo protokolo rekomendacijas, šie sutrikimai praeidavo per 0,7-2 savaites. Klinikinių tyrimų metu atlikus pacientų, kuriems pasireiškė su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis, kepenų biopsijas, rasta ūminio uždegimo požymių (neutrofilų, limfocitų ir makrofagų).

Vartojant didesnę negu rekomenduojama ipilimumabo dozę kartu su dakarbazinu, su imunitetu susijęs hepatotoksinis poveikis pasireiškė dažniau, negu taikant monoterapiją 3 mg/kg ipilimumabo doze.

Su imunitetu susijusios odos nepageidaujamos reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkių odos nepageidaujamų reakcijų, galimai susijusių su imunitetu. Mažiau kaip 1 % ipilimumabą kartu su gp100 vakcina vartojusių pacientų mirė dėl toksinės epidermio nekrolizės (žr. 5.1 skyrių). Vartojant ipilimumabą klinikinių tyrimų metu ir jį pateikus į rinką, gauta retų pranešimų apie reakciją į vaistinį preparatą su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS).

Įvairaus sunkumo išbėrimas ir niežulys pasireiškė 26 % ipilimumabo 3 mg/kg monoterapijos grupės pacientų. Ipilimumabo sukeltas išbėrimas ir niežulys paprastai būdavo lengvas (1 laipsnio) ar vidutinis (2 laipsnio) ir palengvėdavo nuo simptominio gydymo. Laikotarpio iki vidutinių, sunkių ar mirtinų (2-5 laipsnio) odos nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo mediana buvo 3 savaitės nuo gydymo pradžios (diapazonas – 0,9-16 savaičių). Gydant pagal tyrimo protokolo rekomendacijas, dauguma (87 %) atvejų šie sutrikimai praeidavo, o laikotarpio nuo jų pasireiškimo iki praėjimo mediana buvo 5 savaitės (diapazonas – 0,6-29 savaitės).

Su imunitetu susijusios neurologinės reakcijos

Vartojant ipilimumabą pasireikšdavo sunkių su imunitetu susijusių neurologinių reakcijų. Mažiau kaip 1 % 3 mg/kg ipilimumabo kartu su gp100 vakcina vartojusių pacientų mirė dėl Guillain-Barré sindromo. Be to, mažiau kaip 1 % pacientų, klinikinių tyrimų metu vartojusių didesnes ipilimumabo dozes, pasireiškė panašių į sunkiosios miastenijos simptomų.

Su imunitetu susijusi endokrinopatija

Įvairaus sunkumo hipopituitarizmas pasireiškė 4 % ipilimumabo 3 mg/kg monoterapijos grupės pacientų. Įvairaus sunkumo antinksčių nepakankamumas, hipertirozė ir hipotirozė pasireiškė po 2 % pacientų. Sunkus (3 ar 4 laipsnio) hipopituitarizmas pasireiškė 3 % pacientų. Pranešimų apie sunkius ar labai sunkius (3 ar 4 laipsnio) antinksčių nepakankamumą, hipertirozę ar hipotirozę negauta. Laikotarpio iki nuo vidutinės iki labai sunkios (2-4 laipsnio) su imunitetu susijusios endokrinopatijos pasireiškimo diapazonas buvo nuo 7 iki beveik 20 savaičių nuo gydymo pradžios. Klinikinių tyrimų metu stebėtai su imunitetu susijusiai endokrinopatijai gydyti paprastai būdavo veiksmingas pakeičiamasis gydymas hormonais.

Kitos su imunitetu susijusios nepageidaujamos reakcijos

Mažiau kaip 2 % pacientų, vartojusių 3 mg/kg ipilimumabo monoterapijai, taip pat pasireiškė šių nepageidaujamų reakcijų, įtariamai susijusių su imunitetu: uveitas, eozinofilija, padidėjusi lipazės koncentracija ir glomerulonefritas. Be to, 3 mg/kg ipilimumabo kartu su gp100 peptido vakcina vartojusiems pacientams pasireiškė iritas, hemolizinė anemija, amilazės koncentracijos padidėjimas, daugelio organų nepakankamumas ir pneumonitas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didžiausia toleruojama ipilimumabo dozė nenustatyta. Klinikinių tyrimų pacientams vartojant iki 20 mg/kg akivaizdaus toksinio poveikio nepasireiškė.

Perdozavus reikia atidžiai stebėti pacientą dėl galimų nepageidaujamų reakcijų požymių ir simptomų bei skirti atitinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antineoplaziniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01XC11.

Veikimo mechanizmas

Citotoksinių T limfocitų antigenas-4 (CTLA-4) yra svarbiausias T ląstelių aktyvumo reguliatorius. Ipilimumabas yra CTLA-4 imuninės kontrolės punkto inhibitorius, kuris blokuoja per CTLA-4 perduodamus T ląsteles slopinančius signalus, todėl padidina reaktyvių T efektorinių ląstelių skaičių – tuomet pastarosios mobilizuojamos tiesioginiam T ląstelių imuniniam atsakui prieš navikines ląsteles. Be to, užblokavus CTLA-4 gali susilpnėti reguliacinių T ląstelių funkcija, o tai gali sustiprinti imuninį atsaką prieš naviką. Ipilimumabas taip pat gali selektyviai sumažinti reguliacinių T ląstelių skaičių navike ir dėl to padidinti T efektorinių bei T reguliacinių ląstelių santykį jame, o tai skatina navikinių ląstelių žuvimą.

Farmakodinaminis poveikis

Melanoma sergančių pacientų, vartojusių ipilimumabą, vidutiniai absoliutūs limfocitų skaičiai (ALC, absolute lymphocyte counts) periferiniame kraujyje indukcijos laikotarpiu didėjo. 2 fazės tyrimų metu nustatyta jų didėjimo priklausomybė nuo dozės. MDX010-20 tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių) 3 mg/kg ipilimumabo, vartotas kartu su gp100 vakcina ar be jos, sukėlė ALC padidėjimą indukcijos metu. Reikšmingo ALC pokyčio kontrolinės grupės pacientams, vartojusiems gp100 vakciną monoterapijai, nenustatyta.

Melanoma sergančių pacientų, pavartojusių ipilimumabo, periferiniame kraujyje nustatytas padidėjęs vidutinis suaktyvėjusių HLA-DR+ CD4+ ir CD8+ T ląstelių procentas (šie duomenys atitinka veikimo mechanizmą). Centrinių atminties (CCR7+ CD45RA-) CD4+ ir CD8+ T ląstelių kiekio vidutinis padidėjimas buvo mažesnis, bet reikšmingas. Be to, pavartojus ipilimumabo, nustatytas vidutinio efektorinių atminties (CCR7- CD45RA-) CD8+ T ląstelių procento padidėjimas.

Imunogeniškumas

Mažiau kaip 2 % progresavusia melanoma sirgusių pacientų, vartojusių ipilimumabo 2 ir 3 fazės klinikinių tyrimų metu, susidarė antikūnų prieš ipilimumabą. Su infuzija susijusių ar periinfuzinių padidėjusio jautrumo ar anafilaksinių reakcijų nė vienam pacientui nepasireiškė. Ipilimumabą neutralizuojančių nerasta. Bendrai paėmus, ryšio tarp antikūnų susidarymo ir nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.

Klinikiniai tyrimai

3 fazės tyrimas MDX010-20 parodė ilgesnį bendrą anksčiau nuo progresavusios (neoperuojamos ar metastazavusios) melanomos- gydytų pacientų išgyvenimą vartojant rekomenduojamą 3 mg/kg ipilimumabo dozę. Pacientai, kurie serga akių melanoma, pirmine CNS melanoma, turi aktyvių smegenų metastazių, serga žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV), hepatito B ar hepatito C viruso infekcija į pagrindinį klinikinį tyrimą nebuvo įtraukti. Be to, į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, kurių būklė pagal ECOG vertinta > 1, taip pat sirgę gleivinės melanoma. Taip pat nebuvo įtraukiami kepenų metastazių neturėję pacientai, kurių AST daugiau kaip 2,5 karto viršijo VNR; kepenų metastazių turėję pacientai, kurių AST daugiau kaip 5 karto viršijo VNR; pacientai, kuriems nustatyta 3 ar daugiau didesnė už VNR bendro bilirubino koncentracija.

Apie pacientus, kurių anamnezėje yra autoimuninė liga, taip pat žr. 4.4 skyrių.

MDX010-20

Į 3 fazės dvigubos maskuotės tyrimą buvo įtraukti progresavusia (neoperuojama ar metastazavusia) melanoma sirgę pacientai, kuriems anksčiau taikytas gydymas, sudarytas iš vieno ar kelių iš šių vaistinių preparatų: IL-2, dakarbazinas, temozolomidas, fotemustinas, karboplatina. Pacientai buvo randomizuoti santykiu 3:1:1 ipilimumabo 3 mg/kg ir tiriamosios gp100 peptido vakcinos (gp100) deriniui, monoterapijai 3 mg/kg ipilimumabo arba monoterapijai gp100 vakcina. Visi pacientai buvo HLA-A2*0201 tipo, kuris atitinką gp100 vakcinos imuninę prezentaciją. Jų įtraukimas nepriklausė nuo BRAF mutacijos buvimo pradžioje. Pacientai vartojo 4 ipilimumabo dozes kas 3 savaites indukcijai, kiek toleravo. Pacientams, kuriems nustatytas navikinės masės didėjimas iki pasibaigiant indukcijos laikotarpiui, indukcija buvo tęsiama, jei jie toleravo gydymą ir leido jų bendra būklė. Naviko reakcija į ipilimumabą buvo vertinama maždaug po 12 savaičių, baigus indukciją. Papildomas (pakartotinis) gydymas ipilimumabu buvo siūlomas pacientams, kurių liga pradėjo progresuoti po pradinio klinikinio atsako (PR ar CR) arba ilgiau kaip 3 mėn. po pirmojo naviko vertinimo trukusio stabilizavimosi (pagal modifikuotus PSO kriterijus). Pagrindinis vertinamosios baigties rodiklis buvo bendras išgyvenimas (overall survival, OS) ipilimumabo ir gp100 vakcinos derinio grupėje palyginus su gp100 grupe. Antriniai vertinamosios baigties rodikliai buvo bendras išgyvenimas ipilimumabo ir gp100 vakcinos derinio grupėje palyginus monoterapijos ipilimumabo grupe bei monoterapijos ipilimumabo grupėje palyginus su gp100 vakcinos grupe.

Iš viso randomizuoti 676 pacientai: 137 – į monoterapijos ipilimumabo grupę, 403 – į ipilimumabo ir gp100 vakcinos derinio grupę ir 136 – į monoterapijos gp100 vakcina grupę. Dauguma jų suvartojo visas 4 indukcijos dozes. 32 pacientai (8 monoterapijos ipilimumabo grupės, 23 ipilimumabo ir gp100 vakcinos derinio grupės ir 1 monoterapijos gp100 vakcina grupės) gydyti dar kartą. Vėlesnis stebėjimas truko iki 55 mėn. Pacientų savybės iki įtraukimo į tyrimą tarp gydymo grupių buvo subalansuotos, jų amžiaus mediana buvo 57 metai. Dauguma (71-73 %) pacientų sirgo M1c stadijos liga, 37-40 % iki tyrimo buvo padidėjusi laktato dehidrogenazės (LDH) koncentracija. Iš viso

77 pacientai anksčiau buvo gydyti nuo metastazių smegenyse.

Nustatyta, kad schemos, kurių sudėtyje yra ipilimumabo, yra statistikai reikšmingai pranašesnės už gp100 vakcinos kontrolinę grupę pagal bendrą išgyvenimą. Santykinė rizika (HR) lyginant ipilimumabo monoterapijos grupės ir gp100 vakcinos grupės pacientų bendrą išgyvenimą buvo 0,66 (95 % PI – 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Pogrupių analizė parodė panašiai pailgėjusį daugumos pogrupių pacientų bendrą išgyventą laikotarpį (šie pogrupiai buvo sudaryti pagal M [metastazių] stadiją, ankstesnį interleukino-2 vartojimą, LDH aktyvumą iki gydymo, amžių, lytį, ankstesnio gydymo pobūdį ir kiek kartų jis taikytas). Vis dėlto duomenų, rodančių palankų ipilimumabo poveikį vyresnių kaip 50 metų moterų bendram išgyventam laikotarpiui yra nedaug. Dėl to ipilimumabo veiksmingumas vyresnėms kaip 50 metų moterims yra neaiškus. Vis dėlto iš šių duomenų negalima daryti galutinių išvadų, kadangi į pogrupių analizę buvo įtraukta nedaug pacientų.

Bendro išgyvento laikotarpio medianos ir apskaičiuoto bendro išgyvenimo po 1 metų ir 2 metų duomenys pateikiami 3 lentelėje.

 

3 lentelė.

Bendras išgyvenimas MDX010-20 tyrimo metu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumabas 3 mg/kg

 

gp100 a

 

 

 

n = 137

 

n = 136

 

Mediana, mėn. (95 % PI)

10 mėn.

 

6 mėn.

 

(8,0, 13,8)

 

(5,5, 8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 metų OS % (95 % PI)

46 % (37,0, 54,1)

 

25 % (18,1, 32,9)

 

 

 

 

 

 

2 metų OS % (95 % PI)

24 % (16,0, 31,5)

 

14 % (8,0, 20,0)

 

 

 

 

 

a

gp100 peptido vakcina yra eksperimentinė kontrolė.

 

 

 

 

 

 

Ipilimumabo 3 mg/kg monoterapijos grupės pacientų, kurių liga stabilizavosi, bendro išgyvento laikotarpio mediana buvo 22 mėn., o kurių liga progresavo – 8 mėn. Analizės dieną bendro išgyvento laikotarpio mediana pacientams, kuriems pasireiškė pilnutinis ar dalinis atsakas, nebuvo pasiekta.

Pacientų, kuriems reikėjo pakartotinio gydymo, BORR ipilimumabo monoterapijos grupėje buvo 38 % (3 iš 8 pacientų), gp100 grupėje – 0 %. Atvejų, kai ligos eiga buvo kontroliuota, dalis (DCR, apibūdinama kaip CR+PR+SD) buvo atitinkamai 75 % (6 iš 8 pacientų) ir 0 %. Vis dėlto į analizę buvo įtraukta nedaug pacientų, todėl negalima daryti galutinių išvadų apie pakartotinio gydymo ipilimumabu veiksmingumą.

Klinikinio aktyvumo pasireiškimas ar išlikimo po gydymo ipilimumabu buvo panašus tiek vartojant sisteminio veikimo kortikosteroidų, tiek jų nevartojant.

Kiti tyrimai

Bendras išgyvenimas taikant monoterapiją 3 mg/kg ipilimumabo doze chemoterapiniais vaistiniais preparatais negydytiems pacientams bendrais 2 ir 3 fazės klinikinių tyrimų duomenimis (randomizuoti 78 pacientai) bei dviejų retrospektyvinių anksčiau negydytų pacientų stebėjimo tyrimų duomenimis (N = 273 ir N = 157), buvo apskritai panašus. Atitinkamai 12,1 % ir 33,1 % dviejuose stebėjimo tyrimuose dalyvavusių pacientų turėjo metastazių smegenyse nustatant progresavusios melanomos diagnozę. Apskaičiuotas 1 metų išgyvenimas buvo atitinkamai 59,2 % (95 % PI – 53-64,8 ) ir 46,7 % (95 % PI – 38,1-54,9). Apskaičiuotas 1 metų, 2 metų ir 3 metų išgyvenimas anksčiau chemoterapiniais vaistiniais preparatais negydytiems pacientams (iš viso randomizuoti 78) bendrais 2 ir 3 fazės klinikinių tyrimų duomenimis buvo atitinkamai 54,1 % (95 % PI – 42,5-65,6), 31,6 % (95 % PI – 20,7-42,9) ir 23,7 % (95 % PI – 14,3-34,4).

Ilgalaikis palankus gydymo ipilimumabu (3 mg/kg doze) poveikis išgyvenamumui įrodytas atlikus apibendrintą klinikinių tyrimų OS analizę (vertinti anksčiau gydyti ir negydyti progresavusia melanoma sergantys pacientai) (N = 965). Kaplan-Meier OS kreivė parodė gulsčiosios kreivės dalies (plateau) pradžią maždaug 3-iaisiais metais (OS dažnis = 21% [95% PI: 17-24]), kuri kai kuriems pacientams tęsėsi iki 10 metų (žr 1 paveikslą).

1 paveikslas. Bendras išgyvenimas vartojant 3 mg/kg ipilimumabo dozę, apibendrinta analizė

3,0

mg/kg

Bendras išgyvenimas (dalis)

Pacientų, kuriems yra rizika, skaičius

 

 

 

 

 

 

 

3,0

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti YERVOY tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant melanomą (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Ipilimumabo farmakokinetika tirta 785 pacientų, sirgusių progresavusia melanoma, organizme. Šiems pacientams buvo suleistos 4 indukcijos dozės po 0,3-10 mg/kg kas 3 savaites. Nustatyta, kad tirto ipilimumabo dozių diapazono Cmax, Cmin ir AUC yra proporcingi dozei, o kartotinai kas 3 savaites vartojamo ipilimumabo klirensas nepriklauso nuo laiko. Be to, pastebėta minimali sisteminė ipilimumabo akumuliacija (jos rodiklis buvo 1,5 karto ar mažesnis). Ipilimumabo pusiausvyrinė koncentracija susidarė suleidus 3 dozes. Atlikus populiacinę farmakokinetikos analizę, gauti tokie vidutiniai (skliausteliuose nurodomas variacijos koeficientas) ipilimumabo rodikliai: terminalinis pusinis laikas – 15,4 dienų (34,4 %), sisteminis klirensas – 16,8 ml/val. (38,1 %), pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris – 7,47 litro (10,1 %). Vidutinė pusiausvyrinė ipilimumabo Cmin vartojant 3 mg/kg indukcijos dozę buvo 19,4 μg/ml (variacijos koeficientas – 74,6 %).

Ipilimumabo klirensas buvo didesnis iki tyrimo buvus didesniam kūno svoriui ir didesnei LDH koncentracijai. Vis dėlto dėl padidėjusios LDH koncentracijos ar didesnio kūno svorio dozės, apskaičiuotos mg/kg, koreguoti nereikia. Amžius (tirtas -23-88 metų diapazonas), lytis, kartu vartojamas budezonidas ar dakarbazinas, bendra būklė, HLA-A2*0201 būklė, lengvai sutrikusi kepenų funkcija, sutrikusi inkstų funkcija, imunogeniškumas ir ankstesnis vėžio gydymas įtakos klirensui neturėjo. Rasės poveikis netirtas, kadangi nepakako kitų negu kaukaziečių etninių grupių duomenų. Kontroliuojamų ipilimumabo farmakokinetikos vaikų, taip pat inkstų ar kepenų nepakankamumu sergančių pacientų organizme tyrimų neatlikta.

Išanalizavus 497 progresavusia melanoma sirgusių pacientų ryšio tarp ekspozicijos ir reakcijos duomenis nustatyta, kad bendras išgyventas laikotarpis nepriklauso nuo anksčiau taikyto vėžio gydymo, tačiau būna ilgesnis esant didesnei minimaliai pusiausvyrinei ipilimumabo koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, sergančių metastazavusia melanoma, klinikinių tyrimų duomenų populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad iš anksčiau esantis lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas ipilimumabo klirenso neveikia. Pacientams, kuriems iš anksčiau yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, klinikinių ir farmakokinetikos duomenų yra nedaug, galimo poreikio koreguoti dozę įvertinti negalima.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, sergančių metastazavusia melanoma, klinikinių tyrimų duomenų populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad iš anksčiau esantis lengvas kepenų funkcijos sutrikimas ipilimumabo klirenso neveikia. Pacientams, kuriems iš anksčiau yra vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas, klinikinių ir farmakokinetikos duomenų yra nedaug, galimo poreikio koreguoti dozę įvertinti negalima. Pacientai, kuriems iš anksčiau yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, klinikiniuose tyrimuose nenustatyti.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartojamų intraveninių dozių toksikologinių tyrimų metu beždžionės dažniausiai gerai toleruodavo ipilimumabą. Su imunitetu susijusių nepageidaujamų reakcijų pastebėta nedažnai (apie 3 %) – tai buvo kolitas (vienu atveju mirtinas), dermatitas ir su infuzija susijusi reakcija (galbūt dėl ūminio citokinų atsipalaidavimo, kurį sukėlė greita injekcija). Vieno tyrimo metu nustatytas sumažėjęs skydliaukės ir sėklidžių svoris, tačiau histologinių patologinių pokyčių nerasta, o klinikinė reikšmė nežinoma.

Atliktas ipilimumabo poveikio cynomolgus beždžionių prenataliniam ir ponataliniam vystymuisi tyrimas. Vaikingoms beždžionėms nuo organogenezės pradžios pirmąjį trimestrą iki atsivedimo kas

3 savaites buvo leidžiama ipilimumabo, kurio ekspozicija (AUC) buvo panaši į susidarančią vartojant klinikinę 3 mg/kg ipilimumabo dozę ar didesnė. Per pirmuosius 2 vaikingumo trimestrus su vaistiniu preparatu susijusio nepageidaujamo poveikio reprodukcijai nenustatyta. Pradedant trečiuoju trimestru abiejose ipilimumabo grupėse, palyginus su kontroline, padaugėjo persileidimų, negyvagimių, priešlaikinių atsivedimų (jaunikliai atitinkamai buvo mažesnio svorio), daugiau atsivestų jauniklių nudvėsė; šie pokyčiai priklausė nuo dozės. Be to, rasta dviejų ipilimumabo in utero paveiktų jauniklių išorinių ar vidinių urogenitalinės sistemos vystymosi anomalijų: kairiojo inksto ir šlapimtakio (vienpusė) agenezė vienai patelei bei šlaplės angos atrezija su susijusia šlapimo takų obstrukcija ir poodine kapšelio edema vienam patinėliui. Šių apsigimimų ryšys su vaistinio preparato vartojimu neaiškus.

Galimo ipilimumabo mutageniškumo ir kancerogeniškumo tyrimų neatlikta. Taip pat neatlikta poveikio vaisingumui tyrimų.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Trishidrochloridas (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propanediolo hidrochloridas) Natrio chloridas

Manitolis (E421)

Penteto rūgštis (dietilenetriaminopentaacto rūgštis) Polisorbatas 80

Natrio hidroksidas (pH koregavimui) Vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui) Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai 3 metai

Po atidarymo

Mikrobiologijos požiūriu atidarius flakoną vaistinį preparatą reikia infuzuoti arba atskiesti ir infuzuoti nedelsiant. Neatskiesto arba atskiesto (nuo 1 iki 4 mg/ml) koncentrato cheminės ir fizinės savybės

25 °C ir 2 °C-8 °C temperatūroje išlieka stabilios 24 val. Nedelsiant nesuvartotą neskiestą arba atskiestą infuzinį tirpalą galima laikyti iki 24 val. šaldytuve (2 °C-8 °C) arba kambario temperatūroje (20 °C-25 °C).

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C-8 °C).

Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Pirmą kartą atidaryto ar praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml koncentrato I tipo stiklo flakone su butilo guma padengtu kamščiu ir nuplėšiama aliuminine plomba. Pakuotėje yra 1 flakonas.

40 ml koncentrato I tipo stiklo flakone su butilo guma padengtu kamščiu ir nuplėšiama aliuminine plomba. Pakuotėje yra 1 flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Šį vaistinį preparatą ruošti vartojimui turi įgudęs personalas, laikydamasis geros praktikos taisyklių, ypač dėl aseptikos.

Dozės apskaičiavimas

Pacientui paskirta dozė išreiškiama mg/kg. Pagal paskirtą dozę apskaičiuokite reikiamą dozę ml. Visai dozei gali reikėti daugiau kaip vieno YERVOY koncentrato flakono.

Kiekviename 10 ml YERVOY koncentrato flakone yra 50 mg ipilimumabo, o kiekviename 40 ml flakone – 200 mg ipilimumabo.

Reikiama ipilimumabo dozė mg yra lygi paciento kūno svoriui kg, padaugintam iš paskirtos dozės mg/kg.

YERVOY koncentrato tūris reikiamai dozei (ml) paruošti yra lygus reikiamai dozei mg, padalintai iš 5 (YERVOY sterilaus koncentrato stiprumas yra 5 mg/ml).

Infuzinio tirpalo ruošimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų, ruošdami infuzinį tirpalą. Infuzinį tirpalą reikia ruošti laminarinės srovės spintoje arba apsaugotame kabinete laikantis įprastų darbo su intraveniniais preparatais saugos taisyklių.

YERVOY galima leisti į veną:

neskiestą (prieš tai tinkamu steriliu švirkštu suleidus į infuzinę talpyklę); arba

atskiestą iki 5 kartus didesnio tūrio negu gamintojo pateikto koncentrato (t.y. vienai koncentrato daliai galima naudoti iki 4 skiediklio dalių). Galutinė koncentracija turi būti 1-4 mg/ml. YERVOY koncentratą galima skiesti:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu; arba

gliukozės 50 mg/ml (5 %) injekciniu tirpalu.

1 ŽINGSNIS

Palaikykite reikiamą kiekį YERVOY flakonų kambario temperatūroje maždaug 5 min.

Apžiūrėkite, ar YERVOY koncentrate nesimato dalelių, ar nepakitusi jo spalva. YERVOY koncentratas yra skaidrus ar truputį opalescuojantis, bespalvis ar blyškiai gelsvas skystis, kuriame gali būti šiek tiek smulkių dalelių. Koncentrato vartoti negalima, jeigu jame yra neįpratai daug dalelių, pakitusi jo spalva.

Tinkamu steriliu švirkštu ištraukite reikiamą YERVOY koncentrato tūrį. 2 ŽINGSNIS

Suleiskite koncentratą į sterilų buteliuką, iš kurio pašalintas oras, arba intraveninį (PVC ar ne PVC) maišelį.

Jei taip nuspręsta, atskieskite reikiamu natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) arba gliukozės 50 mg/ml (5 %) injekcinio tirpalo tūriu. Rankose švelniai pasukiokite buteliuką ar maišelį, kad infuzinis tirpalas susimaišytų.

Vartojimas

YERVOY tirpalo negalima greitai leisti arba švirkšti į veną.

YERVOY reikia infuzuoti į veną per 90 min.

YERVOY negalima infuzuoti ta pačia intravenine sistema kartu su kitais vaistais. Infuzavimui naudokite atskirą infuzinę sistemą.

Reikia naudoti infuzijos rinkinį ir intralinijinį sterilų, nepirogenišką, mažai baltymus prijungiantį filtrą, kurio porų dydis yra nuo 0,2 µm iki 1,2 µm.

YERVOY infuzinis tirpalas yra suderinamas su:

PVC vartojimo į veną rinkiniais;

polieterio sulfono (nuo 0,2 µm iki 1,2 µm) ir nailono (0,2 µm) intralinijiniais filtrais.

Baigiant infuziją infuzavimo sistemą reikia praplauti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) arba gliukozės 50 mg/ml (5 %) injekciniu tirpalu.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/698/001-002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. liepos 13 d.

Paskutinio perregistravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai