Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasZaltrap
ATC kodasL01XX44
Sudėtisaflibercept
GamintojasSanofi-Aventis Groupe

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ZALTRAP 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 25 mg aflibercepto*.

Viename 4 ml koncentrato flakone yra 100 mg aflibercepto.

Viename 8 ml koncentrato flakone yra 200 mg aflibercepto.

* Afliberceptas pagamintas kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių (KŽK) K-1 žinduolių ekspresinėje sistemoje DNR rekombinacinės technologijos būdu.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas).

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis ar šviesiai geltonas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

ZALTRAP kartu su irinotekano/5-fluorouracilo/folino rūgšties (FOLFIRI) chemoterapija vartojamas rezistentiškam arba progresavusiam po gydymo, kuriame vienas iš vartotų vaistinių preparatų buvo oksaliplatina, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui (MGTŽV) gydyti suaugusiems pacientams.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

ZALTRAP turi būti skiriamas prižiūrint gydytojui, turinčiam antineoplastinių vaistinių preparatų vartojimo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama per 1 valandą infuzuoti į veną 4 mg/kg kūno svorio ZALTRAP dozę, po to vartoti

FOLFIRI. Tai yra laikoma vienu gydymo ciklu.

FOLFIRI chemoterapija skiriama taip: 1 dieną tuo pačiu metu, naudojant Y tipo infuzinę sistemą, per 90 minučių į veną infuzuojama 180 mg/m2 irinotekano dozė ir per 2 valandas - 400 mg/m² folino rūgšties (dl raceminio preparato) dozė, po to į veną sušvirkščiama 400 mg/m² smūginė 5-fluorouracilo (5-FU) dozė ir 46 valandas nuolatinės infuzijos būdu infuzuojama 2400 mg/m² 5-FU dozė.

Gydymo ciklas yra kartojamas kas 2 savaites.

Gydymą ZALTRAP reikia ręsti tol, kol pasireiškia ligos progresavimas ar nepriimtinas toksinis poveikis.

Dozės modifikavimas

Gydymą ZALTRAP būtina nutraukti, jei atsirado (žr. 4.4 skyrių):

sunki hemoragija;

virškinimo trakto (VT) perforacija;

fistulė;

hipertenzija, kuri nėra tinkamai kontroliuojama antihipertenziniais vaistiniais preparatais, hipertenzinė krizė ar hipertenzinė encefalopatija;

širdies nepakankamumas ir išstūmimo frakcijos sumažėjimas;

arterinės tromboembolijos reiškinių (ATR);

4 laipsnio veninės tromboembolijos reiškinių (įskaitant plaučių emboliją);

nefrozinis sindromas ar trombinė mikroangiopatija (TMA);

sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų (įskaitant bronchų spazmą, dispnėją, angioneurozinę edemą ir anafilaksiją) (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius);

žaizdos gijimo sutrikimas, dėl kurio būtina medicininė intervencija;

užpakalinės laikinosios encefalopatijos sindromas (ULES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (dar vadinamas laikinosios užpakalinės encefalopatijos sindromu, LUES).

Prieš planinę operaciją ZALTRAP vartojimą būtina laikinai (mažiausiai 4 savaitėms) sustabdyti (žr. 4.4 skyrių).

ZALTRAP/FOLFIRI vartojimo atidėjimas ar dozės modifikavimas

Neutropenija ar trombocitopenija

ZALTRAP/FOLFIRI vartojimą reikia atidėti iki tol, kol

(žr. 4.4 ir 4.8 skyrius)

neutrofilų kiekis taps ≥1,5 x 109/l ar trombocitų kiekis

 

≥75 x 109/l.

Febrili neutropenija ar neutropeninis

Kitų ciklų metu irinotekano dozę reikia sumažinti 15-20%.

sepsis

Jei minėtas poveikis atsinaujina, kitų ciklų metu smūginę ir

 

 

infuzuojamą 5-FU dozę reikia sumažinti 20%.

 

Jei minėtas poveikis atsinaujina ir po irinotekano bei 5-FU

 

dozės sumažinimo, galima apsvarstyti ZALTRAP dozės

 

sumažinimą iki 2 mg/kg kūno svorio.

 

Galima apsvarstyti granulocitų kolonijas stimuliuojančio

 

faktoriaus (G-KSF) vartojimą.

Lengva ar vidutinio sunkumo

Infuziją reikia laikinai sustabdyti, kol reakcija išnyks. Jei yra

padidėjusio jautrumo reakcija į

klinikinių indikacijų, galima skirti kortikosteroidų ir (arba)

ZALTRAP (įskaitant veido ir kaklo

antihistamininių preparatų.

paraudimą, išbėrimą, dilgėlinę ir

 

niežulį)

Galima apsvarstyti parengtinio gydymo kortikosteroidais ir

(žr. 4.4 skyrių)

(arba) antihistamininiais preparatais skyrimą kitų ciklų metu.

Sunki padidėjusio jautrumo reakcija

Reikia nutraukti ZALTRAP/FOLFIRI vartojimą ir skirti

(įskaitant bronchų spazmą, dispnėją,

tinkamą gydymą.

angioneurozinę edemą ir anafilaksiją)

 

(žr. 4.3 ir 4.4 skyrius)

 

ZALTRAP vartojimo atidėjimas ar dozės modifikavimas

Hipertenzija

ZALTRAP vartojimą reikia laikinai sustabdyti, kol bus

(žr. 4.4 skyrių)

pasiekta hipertenzijos kontrolė.

 

Jei, nepaisant optimalaus gydymo, pasireiškia pasikartojanti

 

medicininiu požiūriu reikšminga ar sunki hipertenzija,

 

gydymą ZALTRAP reikia sustabdyti iki kol hipertenzija taps

 

kontroliuojama, be to, kitų ciklų metu dozę reikia sumažinti

 

 

iki 2 mg/kg kūno svorio.

Proteinurija

Jei proteinurija yra ≥2 gramai per 24 valandas, ZALTRAP

(žr. 4.4 skyrių)

vartojimą reikia laikinai sustabdyti ir atnaujinti tada, kai

 

proteinurija bus <2 gramai per 24 valandas.

 

Jei proteinurija atsinaujina, gydymą reikia laikinai

 

sustabdyti, kol proteinurija taps <2 gramai per 24 valandas, ir

 

vartojamą dozę sumažinti iki 2 mg/kg kūno svorio.

Kartu su ZALTRAP taikomos FOLFIRI chemoterapijos dozės modifikavimas

Sunkus stomatitas ir delnų-padų

Reikia 20% sumažinti ir smūginę, ir infuzuojamą 5-FU dozę.

eritrodizestezijos sindromas

 

Sunkus viduriavimas

Irinotekano dozę reikia sumažinti 15-20%.

 

Jei kito ciklo metu sunkus viduriavimas atsinaujina, taip pat

 

reikia 20% sumažinti smūginę ir infuzuojamą 5-FU dozę.

 

Jei sunkus viduriavimas išlieka ir po abiejų dozės

 

sumažinimų, gydymą FOLFIRI reikia nutraukti.

 

Pagal poreikį galima skirti gydymą vaistiniais preparatais

 

nuo viduriavimo ir rehidrataciją.

Duomenų apie papildomą su irinotekanu, 5-FU ar folino rūgštimi susijusį toksinį poveikį pateikiama atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyvi žmonės

Pagrindinio MGTŽV tyrimo metu 28,2% pacientų buvo ≥65 ir <75 metų, 5,4% pacientų buvo ≥75 metų. Senyviems žmonėms ZALTRAP dozės koreguoti nereikia.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Oficialių ZALTRAP tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta (žr. 5.2 skyrių). Klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, aflibercepto dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie aflibercepto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Oficialių ZALTRAP tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės aflibercepto dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie aflibercepto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, yra labai nedaug, todėl tokius pacientus reikia gydyti labai atsargiai.

Vaikų populiacija

ZALTRAP nėra skirtas vaikų populiacijai metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio indikacijai.

Vartojimo metodas

ZALTRAP galima tik infuzuoti į veną, infuzija turi trukti 1 valandą. ZALTRAP koncentratas yra hiperosmosinis (1000 mosmol/kg), todėl neskiesto ZALTRAP koncentrato leisti į veną ar infuzuoti kaip smūginę dozę negalima. ZALTRAP į stiklakūnį švirkšti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kiekvieną koncentrato infuziniam tirpalui flakoną galima vartoti tik vieną kartą (jame yra viena dozė).

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant ir vartojimui skirtų infuzijos rinkinių instrukcijos pateikiamos 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas afliberceptui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas ant akių ar į stiklakūnį dėl hiperosmosinių ZALTRAP savybių (žr. 4.4 skyrių).

Duomenų apie su FOLFIRI preparatais (irinotekanu, 5-FU ir folino rūgštimi) susijusias kontraindikacijas pateikiama atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hemoragija

Gauta pranešimų apie afliberceptu gydytiems pacientams padidėjusią hemoragijos riziką, įskaitant sunkios ir kartais mirtinos hemoragijos atsiradimą (žr. 4.8 skyrių).

Pacientus būtina stebėti, ar neatsiranda virškinimo trakto (VT) kraujavimo ir kitokio sunkaus kraujavimo požymių ir simptomų. Aflibercepto negalima skirti pacientams, kuriems yra sunki hemoragija (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, buvo trombocitopenijos atvejų. Gydymo pradžioje, prieš kiekvieną aflibercepto vartojimo ciklą bei jei yra klinikinis poreikis, rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą (ang. complete blood count, CBC), įskaitant trombocitų kiekio nustatymą. ZALTRAP/FOLFIRI vartojimą reikia atidėti iki tol, kol trombocitų kiekis taps

75 x 109/l (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto perforacija

Afliberceptu gydytiems pacientams buvo VT perforacijos, įskaitant mirtiną VT perforaciją, atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Pacientus būtina stebėti, ar neatsiranda VT perforacijos požymių ir simptomų. Jei pacientui pasireiškia VT perforacija, gydymą afliberceptu būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Fistulės susidarymas

Afliberceptu gydytiems pacientams buvo fistulių atsiradimo VT ir ne VT atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Jei pacientui atsiranda fistulė, gydymą afliberceptu būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija

Pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, padidėjo 3-4 laipsnio hipertenzijos (įskaitant hipertenziją ir vieną pirminės hipertenzijos atvejį) atsiradimo rizika (žr. 4.8 skyrių).

Prieš gydymą esanti hipertenzija turi būti tinkamai kontroliuojama prieš aflibercepto vartojimo pradžią. Jei hipertenzijos tinkamai kontroliuoti negalima, gydymo afliberceptu pradėti negalima.

Kraujospūdį gydymo afliberceptu metu rekomenduojama matuoti kas dvi savaites, prieš kiekvieną aflibercepto vartojimą bei jei yra klinikinis poreikis. Jei gydymo afliberceptu metu pasireiškia hipertenzija, kraujospūdį reikia kontroliuoti tinkamais antihipertenziniais vaistiniais preparatais bei nuolat stebėti. Jei, nepaisant optimalaus gydymo, pasireiškia pasikartojanti medicininiu požiūriu reikšminga ar sunki hipertenzija, gydymą afliberceptu reikia sustabdyti iki kol hipertenzija taps kontroliuojama, be to, kitų ciklų metu aflibercepto dozę reikia sumažinti iki 2 mg/kg kūno svorio. Jei hipertenzijos tinkamais antihipertenziniais preparatais arba aflibercepto dozės mažinimu tinkamai kontroliuoti negalima arba jei pasireiškia hipertenzinė krizė ar hipertenzinė encefalopatija, aflibercepto vartojimą būtina nutraukti visam laikui (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija gali sukelti kitų širdies ir kraujagyslių ligų paūmėjimą. Atsargiai ZALTRAP būtina gydyti pacientus, kurie yra sirgę kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga, pvz., vainikinės arterijos liga ar staziniu širdies nepakankamumu. Pacientų, kuriems yra III ar IV klasės pagal NYHA stazinis širdies nepakankamumas, ZALTRAP gydyti negalima.

Širdies nepakankamumas ir išstūmimo frakcijos sumažėjimas

Gauta pranešimų apie ZALTRAP gydytiems pacientams pasireiškusį širdies nepakankamumą ir išstūmimo frakcijos sumažėjimą. Būtina apsvarstyti ZALTRAP gydomų pacientų kairiojo skilvelio funkcijos ištyrimo reikalingumą prieš gydymo pradžią bei periodiškai gydymo metu. Pacientus būtina stebėti, ar neatsiranda širdies nepakankamumo ir išstūmimo frakcijos sumažėjimo požymių ir simptomų. Pacientams, kuriems pasireiškia širdies nepakankamumas ir sumažėja išstūmimo frakcija,

ZALTRAP vartojimą reikia nutraukti.

Tromboziniai ir emboliniai reiškiniai

Arterijų tromboembolijos reiškiniai (ATR)

Afliberceptu gydytiems pacientams buvo ATR (įskaitant praeinantį išemijos priepuolį, smegenų kraujagyslių įvykį, krūtinės anginą, intrakardinę trombozę, miokardo infarktą, arterijų emboliją ir išeminį kolitą) atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Jei pacientui atsiranda ATR, gydymą afliberceptu būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Venų tromboembolijos reiškiniai (VTR)

Afliberceptu gydytiems pacientams buvo VTR, įskaitant giliųjų venų trombozę (GVT) ir plaučių emboliją (nedažnai mirtiną), atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Pacientų, kuriems atsiranda gyvybei pavojingų (4 laipsnio) tromboembolijos reiškinių (įskaitant plaučių emboliją), gydymą ZALTRAP būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Esant klinikinei būtinybei, pacientus, kuriems yra 3 laipsnio GVT, būtina gydyti antikoaguliantais, o gydymą afliberceptu reikia tęsti. Jei nepaisant tinkamo gydymo antikoaguliantais tokie reiškiniai kartojasi, gydymą afliberceptu reikia nutraukti. Pacientus, kuriems yra 3 laipsnio ar lengvesnių tromboembolijos reiškinių, būtina atidžiai stebėti.

Proteinurija

Afliberceptu gydytiems pacientams buvo sunkios proteinurijos, nefrozinio sindromo ir trombinės mikroangiopatijos (TMA) atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Prieš kiekvieną aflibercepto vartojimą, siekiant, kad neatsirastų ar nepasunkėtų proteinurija, reikia atlikti proteinurijos tyrimus: šlapimo juostelės mėginį ir (arba) baltymo bei kreatinino santykio šlapime (BKSŠ) nustatymą. Jei šlapimo testo juostelėmis nustatytas baltymo kiekis yra ≥ 2+ arba jei BKSŠ yra >1, arba baltymo ir kreatinino santykis (BKS) > 100 mg/mmol, reikia rinkti tokių pacientų

24 valandų šlapimą.

Jei 24 valandų proteinurija yra ≥2 gramai, aflibercepto vartojimą reikia sustabdyti ir jį atnaujinti, kai 24 valandų proteinurija taps <2 gramai. Jei minėta proteinurija pasireiškia vėl, aflibercepto vartojimą reikia sustabdyti ir jį atnaujinti, kai 24 valandų proteinurija taps <2 gramai, ir tada dozę sumažinti iki 2 mg/kg kūno svorio. Jei atsiranda nefrozinis sindromas ar TMA, gydymą afliberceptu būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Neutropenija ir neutropeninės komplikacijos

Pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, dažniau atsirado neutropeninių komplikacijų (įskaitant febrilią neutropeniją ir neutropeninę infekciją) (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo pradžioje bei prieš kiekvieną aflibercepto vartojimo ciklą rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT), įskaitant skirtingų rūšių leukocitų kiekio nustatymą. ZALTRAP/FOLFIRI vartojimą reikia atidėti iki tol, kol neutrofilų kiekis taps ≥1,5 x 109/l (žr. 4.2 skyrių). Gydymą G-KSF galima svarstyti, kai pirmą kartą atsiranda ≥3 laipsnio neutropenija, antrinę profilaktiką – tuo atveju, jei pacientui yra didesnė neutropeninių komplikacijų rizika.

Viduriavimas ir dehidratacija

Pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, dažniau atsirado sunkus viduriavimas (žr. 4.8 skyrių).

Reikia modifikuoti FOLFIRI dozę (žr. 4.2 skyrių) ir pagal poreikį skirti vaistinių preparatų nuo viduriavimo ir rehidrataciją.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Pagrindinio MGTŽV tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, buvo sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Jei atsiranda sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų (įskaitant bronchų spazmą, dispnėją, angioneurozinę edemą ir anafilaksiją), būtina nutraukti aflibercepto vartojimą ir skirti tinkamą gydymą

(žr. 4.2 skyrių).

Jei pasireiškia lengva ar vidutinio sunkumo padidėjusio jautrumo ZALTRAP reakcija (įskaitant veido ir kaklo paraudimą, išbėrimą, dilgėlinę ir niežėjimą), aflibercepto infuziją reikia laikinai sustabdyti, kol reakcija išnyks. Jei yra klinikinių indikacijų, galima skirti kortikosteroidų ir (arba) antihistamininių preparatų. Galima apsvarstyti parengtinio gydymo kortikosteroidais ir (arba) antihistamininiais preparatais skyrimą kitų ciklų metu (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems buvo atsiradę padidėjusio jautrumo reakcijų, gydymą afliberceptu reikia atnaujinti atsargiai, kadangi kai kuriems pacientams atsirado kartotinių padidėjusio jautrumo reakcijų nepaisant profilaktikos, įskaitant kortikosteroidų vartojimą.

Žaizdų gijimo sutrikimas

Gyvūnų demonstracinių tyrimų metu afliberceptas blogino žaizdų gijimą (žr. 5.3 skyrių).

Gauta duomenų, kad vartojant aflibercepto gali blogėti žaizdų gijimas (pasireikšti žaizdos atsivėrimas ar anastomozės nesandarumas) (žr. 4.8 skyrių).

Aflibercepto vartojimą reikia sustabdyti iki planinės operacijos likus mažiausiai 4 savaitėms.

Po didelės apimties operacijos gydymo afliberceptu rekomenduojama nepradėti mažiausiai 4 savaites bei tol, kol visiškai neužgis chirurginė žaizda. Po nedidelės apimties operacijos, pvz., centrinės venos prieigos jungties suformavimo, biopsijos ir danties ištraukimo, gydymą afliberceptu galima pradėti ar atnaujinti po visiško chirurginės žaizdos užgijimo. Jei pacientui yra sutrikęs žaizdos gijimas ir dėl to būtina chirurginė intervencija, aflibercepto vartojimą būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė (ŽO)

Pranešta apie ŽO atvejus ZALTRAP gydytiems vėžiu sergantiems pacientams, keli iš jų anksčiau arba tuo pat metu buvo gydomi į veną leidžiamais bisfosfonatais (ŽO yra identifikuota su bisfosfonatų vartojimu susijusi rizika). Jeigu ZALTRAP ir į veną leidžiamų bisfosfonatų vartojama kartu arba vienas po kito, būtinas atsargumas.

Invazinės dantų procedūros taip pat yra identifikuotas rizikos veiksnys. Prieš pradedant gydymą ZALTRAP būtina apsvarstyti dantų ištyrimo ir tinkamų profilaktinių odontologinių procedūrų reikalingumą. Pacientams, gydomiems Zaltrap ir tiems, kurie anksčiau vartojo arba šiuo metu vartoja į veną leidžiamų bisfosfonatų, jeigu įmanoma, reikia vengti invazinių dantų procedūrų (žr. 4.8 skyrių).

Užpakalinės laikinosios encefalopatijos sindromas (ULES)

Pagrindinio III fazės MGTŽV sergančių pacientų tyrimo metu pranešimų apie ULES atvejus negauta. Kitų tyrimų metu gauta pranešimų apie ULES atsiradimą pacientams, kurie buvo gydomi vien afliberceptu arba juo ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių).

ULES gali pasireikšti psichinės būklės pokyčiais, traukuliais, pykinimu, vėmimu, galvos skausmu ar regos sutrikimais. ULES diagnozė patvirtinama atlikus branduolinio magnetinio rezonanso (BMR) tyrimą.

Jei pacientui atsiranda ULES, gydymą afliberceptu būtina nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms (≥65 metų) buvo didesnė viduriavimo, svaigulio, astenijos, kūno svorio mažėjimo ir dehidratacijos rizika. Rekomenduojamas atidus paciento būklės stebėjimas, kad būtų galima greitai nustatyti ir gydyti viduriavimo ir dehidratacijos požymius bei simptomus ir taip sumažinti galimą riziką (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą afliberceptu yra labai nedaug. Aflibercepto dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Funkcinė būklė ir gretutinės ligos

Pacientams, kurių ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcinės būklės įvertinimas yra ≥2 ar kurie serga kitomis reikšmingomis ligomis, gali būti didesnė blogų klinikinių baigčių rizika, todėl juos būtina atidžiai stebėti, kad būtų galima anksti nustatyti klinikinės būklės blogėjimą.

Vartojimas į stiklakūnį ne pagal indikacijas

ZALTRAP yra hiperosmosinis tirpalas, kuris nėra sukurtas taip, kad būtų suderinamas su vidine akies terpe. ZALTRAP leisti į stiklakūnį negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Populiacijos farmakokinetikos analizės ir kelių tyrimų duomenų palyginimo metu farmakokinetinės aflibercepto ir FOLFIRI preparatų sąveikos nenustatyta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Moterų ir vyrų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti gydymo ZALTRAP laikotarpiu nepastoti, be to, jas reikia informuoti apie galimą žalą vaisiui. Vaisingo amžiaus moterys ir vaisingi vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu mažiausiai 6 mėnesius po paskutinės dozės suvartojimo.

Nėštumas

Duomenų apie aflibercepto vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Angiogenezė yra kritinis vaisiaus vystymosi etapas, todėl po ZALTRAP pavartojimo pasireiškiantis angiogenezės slopinimas gali sukelti nepageidaujamą poveikį nėštumo eigai. ZALTRAP nėštumo laikotarpiu galima vartoti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už galimą riziką. Jeigu pacientė gydymo ZALTRAP laikotarpiu pastoja, ją reikia informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Žindymas

ZALTRAP poveikio pieno susidarymui, aflibercepto buvimo motinos piene ar poveikio krūtimi maitinamam vaikui tyrimų neatlikta.

Nežinoma, ar afliberceptas išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/ kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo ZALTRAP.

Vaisingumas

Remiantis tyrimų su beždžionėmis metu gautais duomenimis, tikėtina, kad gydymo afliberceptu metu gali sumažėti vyrų ir moterų vaisingumas (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ZALTRAP gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Jei pacientui atsiranda simptomų, kurie veikia regą arba gebėjimą susikaupti ar reaguoti, jam būtina patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Gydymo ZALTRAP derinyje su FOLFIRI saugumas tirtas III fazės tyrimo metu analizuojant

1216 pacientų, sirgusių jau gydytu metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, duomenis (611 pacientų kas dvi savaites (vienas ciklas) buvo infuzuojama 4 mg/kg kūno svorio ZALTRAP dozė, 605 pacientų vartojo placebo/FOLFIRI). ZALTRAP/FOLFIRI vartojimo ciklų skaičiaus mediana buvo 9.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (bet kokio laipsnio, dažnis ≥20%) pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, atsiradusios mažiausiai 2% dažniau, nei gydytiems naudojant placebo/FOLFIRI schemą, buvo (dažnio mažėjimo tvarka) leukopenija, viduriavimas, neutropenija, proteinurija, aspartataminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas, stomatitas, nuovargis, trombocitopenija, alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas, hipertenzija, kūno svorio sumažėjimas, apetito sumažėjimas, epistaksė, pilvo skausmas, disfonija, kreatinino kiekio serume padidėjimas ir galvos skausmas (žr. 1 lentelę).

Dažniausios 3-4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥5%), atsiradusios mažiausiai 2% dažniau, nei gydytiems naudojant placebo/FOLFIRI schemą, buvo (dažnio mažėjimo tvarka) neutropenija, viduriavimas, hipertenzija, leukopenija, stomatitas, nuovargis, proteinurija ir astenija (žr. 1 lentelę).

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo visiškai nutraukti gydymą ≥1% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, buvo kraujagyslių ligos (3,8%), įskaitant hipertenziją (2,3%), infekcijos (3,4%), astenija ar nuovargis (1,6%, 2,1%), viduriavimas (2,3%), dehidratacija (1%), stomatitas (1,1%), neutropenija (1,1%), proteinurija (1,5%) ir plaučių embolija (1,1%).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos ir nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys, atsiradę pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, palyginti su pacientais, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą, išvardyti 1 lentelėje ir suskirstyti pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. 1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos yra priskiriamos tiek prie visų nepageidaujamų klinikinių reakcijų, tiek prie laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimų, kurie pasireiškia

≥ 2% didesniu dažniu (visų sunkumo laipsnių) vartojančiųjų afliberceptą grupėje, palyginti su vartojančiųjų placebą grupe, MGTŽV tyrimo metu, įskaitant ribinės reikšmės neviršijusias, bet VEGF

(angl. Vascular endothelial growth factor ) blokatorių klasei priskiriamas reakcijas, kurios buvo nustatytos bent vieno aflibercepto klinikinio tyrimo metu. Nepageidaujamų reakcijų sunkumas suskirstytas pagal NCI CTC (ang. National Cancer Institut Common Toxicity Criteria) 3.0 versiją

(≥3 laipsnio = G≥3). Dažnis remiasi duomenimis apie bet kokio laipsnio atvejus ir apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo

≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, atsiradusios pacientams, kurie buvo gydomi naudojant

ZALTRAP/FOLFIRI schemą MGTŽV tyrimo metu

Organų sistemų klasė

 

Nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

 

 

Dažnio kategorija

 

Bet kokio laipsnio

 

≥3 laipsnio

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

Labai dažni

 

Infekcija (1)

 

Infekcija (1)

Dažni

 

Neutropeninė infekcija/sepsis (1)

 

Neutropeninė infekcija/sepsis (1)

 

 

Šlapimo takų infekcija

 

 

 

 

Nazofaringitas

 

 

Nedažni

 

 

 

Šlapimo takų infekcija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

 

Leukopenija (2)

 

Leukopenija (2)

 

 

Neutropenija (1),(2)

 

Neutropenija (2)

 

 

Trombocitopenija (2)

 

 

Dažni

 

Febrili neutropenija

 

Febrili neutropenija

 

 

 

 

Trombocitopenija (2)

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Dažni

 

Jautrumo padidėjimas (1)

 

 

Nedažni

 

 

 

Jautrumo padidėjimas (1)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

 

Apetito sumažėjimas

 

 

 

 

Kūno svorio sumažėjimas

 

 

Dažni

 

Dehidratacija (1)

 

Dehidratacija (1)

 

 

 

 

Apetito sumažėjimas

 

 

 

 

Kūno svorio sumažėjimas

Širdies sutrikimai

 

 

 

Nedažni

 

Širdies nepakankamumas

 

 

Reti

 

Išstūmimo frakcijos sumažėjimas

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

 

Galvos skausmas

 

 

Dažni

 

 

 

Galvos skausmas

Nedažni

 

ULES (1), (4)

 

ULES (1), (4)

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

 

Hipertenzija (1)

 

Hipertenzija

 

 

Hemoragija (1)

 

 

Dažni

 

Arterijų tromboembolija (1)

 

Arterijų tromboembolija (1)

 

 

Venų tromboembolija (1)

 

Venų tromboembolija (1)

 

 

 

 

Hemoragija (1)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Labai dažni

 

Dispnėja

 

 

 

 

Epistaksė

 

 

 

 

Disfonija

 

 

 

 

 

 

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

Dažnio kategorija

Bet kokio laipsnio

≥3 laipsnio

 

 

 

Dažni

Burninės ryklės dalies skausmas

 

 

Rinorėja

 

Nedažni

 

Dispnėja

 

 

Epistaksė

 

 

Disfonija

 

 

Burninės ryklės dalies skausmas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Viduriavimas (1)

Viduriavimas (1)

 

Stomatitas

Stomatitas

 

Pilvo skausmas

 

 

Viršutinės pilvo dalies skausmas

 

Dažni

Tiesiosios žarnos hemoragija

Pilvo skausmas

 

Fistulė (1)

Viršutinės pilvo dalies skausmas

 

Aftinis stomatitas

 

 

Hemorojus

 

 

Proktalgija

 

 

Dantų skausmas

 

Nedažni

VT perforacija (1)

VT perforacija (1)

 

 

Tiesiosios žarnos hemoragija

 

 

Fistulė (1)

 

 

Aftinis stomatitas

 

 

Proktalgija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

Labai dažni

AST aktyvumo padidėjimas (2)

 

 

ALT aktyvumo padidėjimas (2)

 

 

 

 

Dažni

 

AST aktyvumo padidėjimas (2)

 

 

ALT aktyvumo padidėjimas (2)

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Delnų-padų eritrodizestezijos

 

 

sindromas

 

Dažni

Odos hiperpigmentacija

Delnų-padų eritrodizestezijos

 

 

sindromas

Nedažni

Žaizdų gijimo sutrikimas (1)

Žaizdų gijimo sutrikimas (1)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Nedažni

Žandikaulio osteonekrozė (ŽO)

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Labai dažni

Proteinurija (1),(3)

 

 

Kreatinino kiekio serume padidėjimas

 

Dažni

 

Proteinurija (1),(3)

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

Dažnio kategorija

Bet kokio laipsnio

≥3 laipsnio

 

 

 

Nedažni

Nefrozinis sindromas (1)

Nefrozinis sindromas (1)

 

Trombinė mikroangiopatija (1)

Trombinė mikroangiopatija (1)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

Labai dažni

Asteninės būsenos

Asteninės būsenos

 

 

 

Pastaba. Nepageidaujamos reakcijos raportuotos naudojant MedDRA versiją MEDDRA13.1 ir suskirstytos pagal sunkumą naudojant NCI CTC 3.0 versiją

(1) Žr. „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ šiame skyriuje

(2) Remiantis laboratorinių tyrimų rodmenimis (procentinė dalis paskaičiuota vertinant pacientų, kuriems buvo atlikti laboratoriniai tyrimai, duomenis)

(3) Klinikinių ir laboratorinių duomenų kompiliacija

(4) MGTŽV tyrimo metu pranešimų negauta. Vis dėlto buvo pranešta, kad ULES pasireiškė pacientams, kuriems kituose tyrimuose buvo taikyta monoterapija afliberceptu arba afliberceptas buvo vartotas kartu su kitokia nei gydymas FOLFIRI chemoterapija.

Pagrindinio MGTŽV tyrimo metu ≥ 20% pacientų atsirado anemija, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, alopecija, šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas ir hiperbilirubinemija. Tokie rodmenys visose grupėse buvo panašūs: vertinant pacientų, kurie buvo gydomi naudojant

ZALTRAP/FOLFIRI schemą, rodmenis, dažnis nebuvo ≥2% didesnis, palyginti su kitų grupių duomenimis.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Hemoragija

ZALTRAP gydomiems pacientams padidėja hemoragijos, įskaitant sunkius ir kartais mirtinus hemoragijos atvejus, riziką. Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu kraujavimo/hemoragijos epizodų (bet kokio laipsnio) atsirado 37,8% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 19,0% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Dažniausiai pasireiškusi kraujavimo forma buvo nedidelė (1-2 laipsnio) epistaksė, kuri pasireiškė 27,7% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio hemoragija, įskaitant VT hemoragiją, hematuriją ir hemoragiją po procedūros, atsirado 2,9% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 1,7% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Kitų tyrimų metu ZALTRAP gydytiems pacientams atsirado sunki hemoragija į kaukolės ertmę ir plaučių hemoragija/hemoptizė, įskaitant mirtinus atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto perforacija

ZALTRAP gydomiems pacientams buvo VT perforacijos atvejų, įskaitant mirtiną VT perforaciją. Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu VT perforacija (bet kokio laipsnio) atsirado 3 iš

611 pacientų (0,5%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 3 iš 605 pacientų

(0,5%), kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio VT perforacijos reiškinių iš viso atsirado 3 pacientams (0,5%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 2 pacientams (0,3%), kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Trijų

III fazės kontroliuojamų klinikinių tyrimų (gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kasos ir plaučių vėžiu sergančių pacientų) metu VT perforacija (bet kokio laipsnio) atsirado 0,8% ZALTRAP gydytų pacientų ir 0,3% placebo vartojusių pacientų. 3-4 laipsnio VT perforacija atsirado 0,8% ZALTRAP gydytų pacientų ir 0,2% placebo vartojusių pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Fistulių atsiradimas

ZALTRAP gydytiems pacientams atsirado su VT susijusių ir su VT nesusijusių fistulių. Pagrindinio

MGTŽV pacientų tyrimo metu fistulių (analinių, enterovezikalinių, enterokutaninių, kolovaginalinių bei žarnyno) atsirado 9 iš 611 pacientų (1,5%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 3 iš 605 pacientų (0,5%), kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą.

3 laipsnio VT fistulių atsirado 2 ZALTRAP gydytiems pacientams (0,3%) ir 1 placebo vartojusiam pacientui (0,2%). Visų trijų III fazės placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų (pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnų, kasos ir plaučių vėžiu, populiacijos) duomenimis, fistulių atsiradimo dažnis (visų sunkumo laipsnių) pacientams, vartojusiems ZALTRAP, buvo 1,1%, o pacientams, vartojusiems placebą – 0,2%. Trečiojo ar ketvirtojo (3-4) sunkumo laipsnio fistulės pasireiškė 0,2% pacientų, vartojusių ZALTRAP ir 0,1% pacientų, vartojusių placebą (žr. 4.4 skyrių).

Hipertenzija

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu hipertenzija (bet kokio laipsnio) atsirado 41,2% ZALTRAP/FOLFIRI gydytų pacientų ir 10,7% placebo/FOLFIRI vartojusių pacientų. Pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, nustatytas 3-4 laipsnio hipertenzijos (įskaitant hipertenziją ir vieną pirminės hipertenzijos atvejį) rizikos padidėjimas. 3 laipsnio hipertenzija (dėl kurios reikėjo koreguoti antihipertenzinį gydymą ar pradėti gydyti daugiau kaip vienu vaistiniu preparatu) atsirado 1,5% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą, ir 19,1% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą. 4 laipsnio hipertenzija (hipertenzinė krizė) atsirado 1 pacientui (0,2%), kuris buvo gydomas naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą. Iš pacientų, kuriems gydymo naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą metu pasireiškė

3-4 laipsnio hipertenzija, 54% toks poveikis pasireiškė pirmųjų dviejų gydymo ciklų metu (žr. 4.4 skyrių).

Tromboziniai ir emboliniai reiškiniai

Arterijų tromboembolijos reiškiniai

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu, ATR (įskaitant praeinantį smegenų išemijos priepuolį, smegenų kraujagyslių įvykį, krūtinės anginą, intrakardinę trombozę, miokardo infarktą, arterijų emboliją ir išeminį kolitą) atsirado 2,6% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 1,5% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio reiškinių atsirado 11 pacientų (1,8%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 3 pacientams (0,5%), kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Visų trijų III fazės placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų (pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnų, kasos ir plaučių vėžiu, populiacijos) duomenimis, ATR atsiradimo dažnis (visų sunkumo laipsnių) pacientams, vartojusiems ZALTRAP, buvo 2,3%, o pacientams, vartojusiems placebą – 1,7%. Trečiojo ar ketvirtojo (3–4) sunkumo laipsnio ATR pasireiškė 1,7% pacientų, vartojusių ZALTRAP ir 1% pacientų, vartojusių placebą (žr. 4.4 skyrių).

Venų tromboembolijos reiškiniai

Venų tromboembolijos reiškiniams (VTR) priklauso giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija.

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu bet kokio laipsnio VTR atsirado 9,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 7,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio VTR atsirado 7,9% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 6,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Plaučių embolija atsirado 4,6% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 3,5% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Trijų III fazės kontroliuojamų klinikinių tyrimų (gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kasos ir plaučių vėžiu sergančių pacientų) metu VTR (bet kokio laipsnio) atsirado 7,1% ZALTRAP gydytų pacientų ir 7,1% placebo vartojusių pacientų.

Proteinurija

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu, proteinurija (vertinta sukompiliavus klinikinius ir laboratorinius duomenis) atsirado 62,2% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 40,7% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio proteinurija atsirado 7,9% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 1,2% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Nefrozinis sindromas atsirado 2 pacientams (0,5%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir neatsirado nė vienam pagal placebo/FOLFIRI schemą gydytam ligoniui. Vienam pacientui, kuris buvo gydomas naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą ir kuriam buvo proteinurija ir hipertenzija, diagnozuota trombinė mikroangiopatija (TMA). Visų trijų III fazės placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų (pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnų, kasos ir plaučių vėžiu, populiacijos) duomenimis, nefrozinio sindromo atsiradimo dažnis pacientams, vartojusiems ZALTRAP, buvo 0,5%, o pacientams, vartojusiems placebą – 0,1% (žr. 4.4 skyrių).

Neutropenija ir neutropeninės komplikacijos

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu neutropenija (bet kokio laipsnio) atsirado 67,8% ZALTRAP/FOLFIRI gydytų pacientų ir 56,3% placebu/FOLFIRI gydytų pacientų. 3-4 laipsnio neutropenija atsirado 36,7% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 29,5% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Dažniausia 3-4 laipsnio neutropeninė komplikacija buvo febrili neutropenija, atsiradusi 4,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 1,7% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio neutropeninė infekcija/sepsis atsirado 1,5% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 1,2% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą (žr. 4.4 skyrių).

Infekcijos

Infekcija, įskaitant šlapimo takų infekciją, nazofaringitą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, pneumoniją, kateterio vietos infekciją ir dantų infekciją, dažniau atsirado pagal ZALTRAP/FOLFIRI schemą gydytiems pacientams (bet kokio laipsnio - 46,2%, 3-4 laipsnio – 12,3%), nei pagal placebo/FOLFIRI schemą gydytiems pacientams (bet kokio laipsnio – 32,7%, 3-4 laipsnio – 6,9%).

Viduriavimas ir dehidratacija

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu viduriavimas (bet kokio laipsnio) atsirado 69,2% pacientų, gydytų ZALTRAP/FOLFIRI, ir 56,5% pacientų, gydytų placebu/FOLFIRI. Dehidratacija (bet kokio laipsnio) atsirado 9,0% pacientų, gydytų ZALTRAP/FOLFIRI, ir 3,0% pacientų, gydytų placebu/FOLFIRI. 3-4 laipsnio viduriavimas atsirado 19,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 7,8% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3-4 laipsnio dehidratacija atsirado 4,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 1,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą (žr. 4.4 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų atsirado 0,3% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 0,5% pacientų, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą (žr. 4.4 skyrių).

Žaizdų gijimo sutrikimas

Gydymas ZALTRAP yra susijęs su galimu žaizdų gijimo blogėjimu (gali pasireikšti žaizdos atsivėrimas ar anastomozės nesandarumas). Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu žaizdų gijimas sutriko 3 pacientams (0,5%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir 5 pacientams (0,8%), kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą. 3 laipsnio žaizdų gijimo sutrikimas atsirado 2 pacientams (0,3%), kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, ir neatsirado nė vienam pacientui, kuris buvo gydomas naudojant placebo/FOLFIRI schemą. Visų trijų III fazės placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų (pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnų, kasos ir plaučių vėžiu, populiacijos) duomenimis, žaizdų gijimo sutrikimo dažnis (visų sunkumo laipsnių) pacientams, vartojusiems ZALTRAP, buvo 0,5%, o pacientams, vartojusiems placebą –

0,4%. Trečiojo ar ketvirtojo (3–4) sunkumo laipsnio žaizdų gijimo sutrikimas pasireiškė 0,2% pacientų, gydytų ZALTRAP, pacientams vartojusiems placebą – nepasireiškė (žr. 4.4 skyrių).

Užpakalinės laikinosios encefalopatijos sindromas (ULES)

Pagrindinio III fazės MGTŽV tyrimo metu pranešimų apie ULES atvejus negauta. Kitų tyrimų metu pranešta apie ULES atsiradimą pacientams, kurie buvo gydomi vien ZALTRAP (0,5%) arba juo ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių).

Papildomos nepageidaujamos reakcijos ir nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys (bet kokio laipsnio), ≥5% dažniau atsiradę pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, palyginti su pacientais, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys (bet kokio laipsnio), ≥5% dažniau atsiradę pacientams, kurie buvo gydomi naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą, palyginti su pacientais, kurie buvo gydomi naudojant placebo/ZALTRAP schemą

(mažėjančio dažnio tvarka): leukopenija (78,3% ir 72,4% - bet kokio laipsnio, 15,6% ir 12,2% - 3- 4 laipsnio), AST aktyvumo padidėjimas (57,5% ir 50,2% - bet kokio laipsnio, 3,1% ir 1,7% - 3-

4 laipsnio), stomatitas (50,1% ir 32,9% - bet kokio laipsnio, 12,8% ir 4,6% - 3-4 laipsnio), nuovargis (47,8% ir 39,0% - bet kokio laipsnio, 12,6% ir 7,8% - 3-4 laipsnio), trombocitopenija (47,4% ir 33,8% - bet kokio laipsnio, 3,3% ir 1,7% - 3-4 laipsnio), ALT aktyvumo padidėjimas (47,3% ir 37,1% - bet kokio laipsnio, 2,7% ir 2,2% - 3-4 laipsnio), apetito sumažėjimas (31,9% ir 23,8% - bet kokio laipsnio, 3,4% ir 1,8% - 3-4 laipsnio), kūno svorio sumažėjimas (31,9% ir 14,4% - bet kokio laipsnio, 2,6% ir 0,8% - 3-4 laipsnio), disfonija (25,4% ir 3,3% - bet kokio laipsnio, 0,5% ir – 0 - 3-4 laipsnio), galvos skausmas (22,3% ir 8,8% - bet kokio laipsnio, 1,6% ir 0,3% - 3-4 laipsnio), astenija (18,3% ir 13,2% - bet kokio laipsnio, 5,1% ir 3,0% - 3-4 laipsnio), delnų-padų eritrodizestezijos sindromas (11,0% ir 4,3% - bet kokio laipsnio, 2,8% ir 0,5% - 3-4 laipsnio) ir odos hiperpigmentacija (8,2% ir 2,8% - bet kokio laipsnio, 0 ir 0 - 3-4 laipsnio).

Vaikų populiacija

Vaistinio preparato saugumas vaikų populiacijos pacientams nenustatytas.

Kitos ypatingos pacientų populiacijos

Senyvi žmonės

Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu iš 611 pacientų, kurie buvo gydomi naudojant

ZALTRAP/FOLFIRI schemą, 172 (28,2%) buvo ≥65 ir <75 metų, o 33 (5,4%) - ≥75 metų. Senyviems

(≥65 metų) žmonėms nepageidaujamų reakcijų rizika yra didesnė. Viduriavimo, svaigulio, astenijos, kūno svorio mažėjimo ir dehidratacijos dažnis senyviems žmonėms buvo ≥5% didesnis, palyginti su jaunesniais pacientais. Senyvus žmones būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda viduriavimas ir galima dehidratacija (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Išanalizavus trijų III fazės placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu ZALTRAP vartojusių pacientų duomenis, nustatyta, kad pacientams, kuriems prieš gydymą buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (N=352), pasireiškusios neapgeidaujamos reakcijos buvo panašios į atsiradusias pacientams, kuriems inkstų funkcijos sutrikimo nebuvo (N=642). ZALTRAP buvo gydyta nedaug pacientų, kuriems prieš gydymą buvo vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (N=49). Tokiems pacientams su inkstais nesusijusių reiškinių dažnis buvo panašus, palyginti su pacientais, kuriems inkstų funkcijos sutrikimo nebuvo, išskyrus nustatytą >10% didesnį dehidratacijos (bet kokio laipsnio) dažnį (žr.

4.4 skyrių).

Imunogeniškumas

Kaip ir vartojant bet kokių gydomąjį poveikį sukeliančių baltymų, gydymo ZALTRAP metu gali pasireikšti imunogeninis poveikis.

Visų klinikinių onkologijos tyrimų metu tiriant vaistinių preparatų antikūnų (VPA) kiekį, nedidelio VPA titro reakcija (po gydymo pradžios) panašiai dažnai atsirado ir placebo, ir ZALTRAP vartojusiems pacientams (atitinkamai 3,3% ir 3,8%). Didelio titro aflibercepto antikūnų reakcijos neatsirado nė vienam pacientui. Septyniolikai (17) ZALTRAP gydytų pacientų (1,6 %) ir dviem (2) placebu gydytiems pacientams (0,2%) buvo teigiamas ir neutralizuojančiųjų antikūnų mėginys. Pagrindinio MGTŽV pacientų tyrimo metu teigiama VPA tyrimo reakcija dažniau atsirado pacientams, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą [18/526 (3,4%)], palyginti su pacientais, kurie gydyti naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą [8/521 (1,5%)]. Pagrindinio MGTŽV tyrimo metu teigiami neutralizuojamųjų antikūnų mėginio rezultatai buvo dažnesni pacientams, kurie buvo gydomi naudojant placebo/FOLFIRI schemą [2/526 (0,38%)], palyginti su pacientais, kurie gydyti naudojant ZALTRAP/FOLFIRI schemą [1/521 (0,19%)]. Pacientų, kurių imunogeniškumo mėginys buvo teigiamas, organizme aflibercepto farmakokinetinės savybės nepakito.

Atsižvelgiant į panašius VPA mėginio rezultatus placebo ir ZALTRAP vartojusiems pacientams, tikėtina, kad tikrasis imunogeninės reakcijos vartojant ZALTRAP dažnis yra mažesnis, nei nustatytas minėtų mėginių metu.

Su imunogenine reakcija susiję duomenys labai priklauso nuo tyrimo jautrumo ir specifiškumo. Be to, mėginių metu nustatytam teigiamos antikūnų reakcijos dažniui įtaką gali daryti keli veiksniai, įskaitant darbą su mėginiu, mėginio ėmimo laiką, kitus vartojamus vaistinius preparatus ir kitas ligas. Dėl šių priežasčių antikūnų atsiradimo dažnio vartojant ZALTRAP ir kitus vaistinius preparatus palyginimas gali būti klaidinantis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie didesnėmis nei 7 mg/kg kūno svorio kas 2 savaites ar 9 mg/kg kūno svorio kas 3 savaites dozėmis vartojamo aflibercepto saugumą nėra. Vartojant minėtas dozes atsiradusios nepageidaujamos reakcijos buvo panašios į nustatytas vartojant gydomąją dozę.

ZALTRAP perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavimo atveju reikia skirti tinkamą palaikomąjį gydymą, ypač atkreipiant dėmesį į hipertenzijos bei proteinurijos stebėjimą ir gydymą. Pacientui būtina atidi medicininė priežiūra stebint, ar neatsiranda bet kokių nepageidaujamų reakcijų

(žr. 4.8 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XX44.

Veikimo mechanizmas

Kraujagyslių endotelio augimo faktorius A ir B (angl. Vascular endothelial growth factor A and B,VEGF-A, VEGF-B) ir placentos augimo faktorius (angl. placental growth factor, PlGF) yra VEGF angiogeninių faktorių grupės nariai, kurie endotelio ląstelėse gali veikti kaip stiprų poveikį sukeliantys mitogeniniai, chemotaksiniai ir kraujagyslių laidumą veikiantys faktoriai. VEGF-A veikia per dvi receptoriaus tirozino kinazes VEGFR-1 ir VEGFR-2, kurių yra endotelių ląstelių paviršiuje. PlGF ir VEGF-B jungiasi tik prie VEGFR-1, kurių yra ir leukocitų paviršiuje. VEGF-A sukeliamas per stiprus

šių receptorių suaktyvinimas gali sukelti patologinę neovaskuliarizaciją ir per didelį kraujagyslių pralaidumą. PlGF taip pat yra susijęs su patologine neovaskuliarizacija ir uždegimo ląstelių patekimu į

naviką.

Afliberceptas, mokslinėje literatūroje dar vadinamas VEGF TRAP, yra rekombinacinis sulietas baltymas, kurį sudaro žmogaus VEGF receptorių 1 ir 2 ekstraceliulinės srities VEGF dalis, sulieta su žmogaus IgG1 Fc dalimi. Afliberceptas gaminamas DNR rekombinantinės technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių (KŽK) K-1 žinduolių ekspresinėje sistemoje. Afliberceptas yra dimerinis glikoproteinas, kurio baltymo molekulinė masė yra 97 kilodaltonai (kDa) ir kurio sudėtyje yra glikozilinė dalis, sudaranti 15% nuo bendrosios molekulinės masės (bendroji molekulinė masė yra 115 kDa).

Afliberceptas veikia kaip tirpus receptorius – „jaukas“, kuris jungiasi prie VEGF-A (jungimosi afinitetas yra didesnis nei natūralių receptorių) bei susijusių ligandų PlGF ir VEGF-B. Veikdamas kaip ligandus sulaikanti sistema, afliberceptas neleidžia endogeniniams ligandams jungtis prie jų atpažįstamų receptorių ir todėl blokuojamas receptoriaus sukeliamas signalo perdavimas.

Afliberceptas blokuoja VEGF receptorių aktyvinimą ir endotelio ląstelių proliferaciją, todėl slopinamas naujų kraujagyslių, naviko audinius aprūpinančių deguonimi ir maistinėmis medžiagomis, augimas.

Afliberceptas jungiasi prie žmogaus VEGF-A (pusiausvyros disociacijos konstanta KD yra 0,5 pM

VEGF-A165 ir 0,36 pM VEGF-A121), žmogaus PlGF (KD 39 pM PlGF-2) ir žmogaus VEGF-B (KD 1,92 pM), susidaro stabilus inertiškas kompleksas, kurio biologinio aktyvumo nenustatyta.

Farmakodinaminis poveikis

Afliberceptas pelėms, kurioms buvo persodintas ksenogeninis ar alogeninis navikas, slopino įvairių tipų vėžio augimą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

ZALTRAP veiksmingumas ir saugumas analizuotas atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuoto tyrimo, kuriame dalyvavo metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgę ir anksčiau oksaliplatina paremta chemoterapija su bevacizumabu arba be jo gydyti pacientai, metu. Iš viso 1226 pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis (santykiu 1:1) ir vartojo arba ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg kūno svorio dozę, kuri 1 dieną buvo infuzuojama į veną per 1 valandą) arba placebo (N=614), kartu buvo vartojama 5-fluorouracilo ir irinotekano [FOLFIRI: 1 dieną tuo pačiu metu, naudojant Y tipo infuzinę sistemą, per 90 minučių į veną infuzuojama 180 mg/m2 irinotekano dozė ir per 2 valandas - 400 mg/m² folino rūgšties (dl raceminio preparato) dozė, po to į veną sušvirkščiama

400 mg/m² smūginė 5-FU dozė ir 46 valandas nuolatinės infuzijos būdu infuzuojama 2400 mg/m² 5-FU dozė]. Abiejose grupėse gydymo ciklai buvo kartojami kas 2 savaites. Pacientai buvo gydomi tol, kol liga pradėdavo progresuoti ar pasireikšdavo nepriimtinas toksinis poveikis. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo bendras išgyvenamumas. Priskyrimas gydymo grupei buvo stratifikuojamas pagal ECOG funkcinę būklę (0 arba 1 arba 2) ir pagal ankstesnį gydymą bevacizumabu (taip arba ne).

Demografiniai duomenys (amžius, rasė, ECOG funkcinė būklė ir ankstesnis gydymas bevacizumabu) gydymo grupėse buvo labai panašūs. 1226 tyrimo metu į atsitiktines imtis suskirstytų pacientų amžiaus mediana buvo 61 metai, 58,6% buvo vyrai, 97,8% pradinis ECOG funkcinės būklės (FB)

įvertinimas buvo 0 arba 1 ir 2,2% pradinis ECOG funkcinės būklės (FB) įvertinimas buvo 2. Iš 1226 į atsitiktines imtis suskirstytų pacientų, kurių metastazavusi/progresavusi liga jau buvo gydyta oksaliplatina paremta chemoterapija, 89,4% ir 90,2% buvo gydomi naudojant atitinkamai placebo/FOLFIRI ir ZALTRAP/FOLFIRI schemą. Maždaug 10% pacientų (10,4% ir 9,8%, gydytų naudojant atitinkamai placebo/FOLFIRI ir ZALTRAP/FOLFIRI schemą) anksčiau buvo skirta oksaliplatina paremta adjuvantinė chemoterapija ir ligos progresavimas pasireiškė adjuvantinės chemoterapijos metu ar per 6 mėnesius po jos pabaigos. Oksaliplatina paremtos chemoterapijos metu 373 pacientai (30,4%) kartu vartojo bevacizumabo.

Bendri gydymo veiksmingumo naudojant ZALTRAP/FOLFIRI ir placebo/FOLFIRI schemą rezultatai apibendrinti 1 paveiksle ir 2 lentelėje.

1 paveikslas. Bendras išgyvenamumas (mėnesiais), Kaplan-Meier kreivės pagal gydymo grupes (ITT [intent to treat] populiacija)

2 lentelė. Pagrindinės veiksmingumo baigtysa (ITT populiacija)

 

Placebas/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Bendras išgyvenamumas (BI)

 

 

Mirties atvejų skaičius, n (%)

460 (74,9%)

403 (65,8%)

Bendro išgyvenamumo mediana (95% CI)

 

 

(mėnesiai)

12,06 (11,07-13,08)

13,50 (12,52-14,95)

Stratifikuotas rizikos santykis (95%

0,817 (0,714-0,935)

 

PI)

 

Stratifikuotas log-rank testo p

 

 

rodmuo

0,0032

 

Išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP)b

 

 

Reiškinių skaičius, n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

IBLP mediana (95% PI) (mėnesiai)

4,67 (4,21-5,36)

6,90 (6,51-7,20)

Stratifikuotas rizikos santykis (95%

0,758 (0,661-0,869)

 

PI)

 

Stratifikuoto log-rank testo p rodmuo

0,00007

 

Bendras reakcijos dažnis (CR+PR) (95% PI) (%)c

11,1 (8,5-13,8)

19,8 (16,4-23,2)

Stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel

 

 

testo p rodmuo

0,0001

 

aStratifikuota pagal ECOG funkcinę būklę (0 arba 1 arba 2) ir ankstesnį bevacizumabo vartojimą (taip arba ne)

bIBLP (remiantis naviko vertinimu pagal IRC): nustatytas reikšmingumo slenkstis - 0,0001

cBendras objektyvios reakcijos dažnis pagal IRC

Buvo atliktos bendro išgyvenamumo (BI) ir išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) analizės.

Buvo pranešta apie mažesnį poveikio BI skaitinės išraiškos dydį gydant pagal ZALTRAP/FOLFIRI schemą pacientus, kurie anksčiau buvo gydyti bevacizumabu, palyginti su pacientais, kurie anksčiau nebuvo gydyti bevacizumabu, negauta gydomojo poveikio įvairiapusiškumo įrodymų (nereikšmingos sąveikos mėginys). Ankstesnės bevacizumabo ekspozicijos duomenų santrauka pateikta 3 lentelėje.

3 lentelė. BI ir IBLP ankstesnės bevacizumabo ekspozicijos metu (ITT populiacija)

 

Placebas/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Bendras išgyvenamumas

 

 

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti bevacizumabu

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(n [%])

 

 

BI mediana (95% PI) (mėnesiais)

11.7 (9,96 - 13.77)

12.5 (10,78 - 15,47)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,862 (0,676 - 1,100)

Pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti

427 (69.5%)

426 (69.6%)

bevacizumabu (n [%])

 

 

BI mediana (95% PI) (mėnesiais)

12.4 (11,17 - 13,54)

13,9 (12,72 - 15,64)

Rizikos santykis (95% PI)

0,788 (0,671 - 0,925)

Išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti

187 (30,5%)

186 (30,4%)

bevacizumabu (n [%])

 

 

IBLP mediana (95% PI) (mėnesiais)

3,9 (3,02 - 4,30)

6,7 (5,75 - 8,21)

Rizikos santykis (95% PI)

0,661 (0,512 - 0,852)

Pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti

 

 

bevacizumabu (n [%])

427 (69,5%)

426 (69,6%)

IBLP mediana (95% PI) (mėnesiais)

5,4 (4,53 - 5,68)

6,9 (6,37 - 7,20)

Rizikos santykis (95% PI)

0,797 (0,679 - 0,936)

a Kaip nustatyta naudojant IVRS

 

 

Taip pat buvo atliktos BI ir IBLP analizės, atsižvelgiant į funkcinę būklę pagal ECOG skalę. Bendro išgyvenamumo rizikos santykis yra 0,77 (0,64-0,93), kai ECOG funkcinės būklės įvertinimas buvo 0, ir 0,87 (0,71-1,06), kai ECOG funkcinės būklės įvertinimas buvo 1. Išgyvenamumo be ligos progresavimo rizikos santykis yra 0,76 (0,761-0,91), kai ECOG funkcinės būklės įvertinimas buvo 0, ir 0,75 (0,61-0,92), kai ECOG funkcinės būklės įvertinimas buvo 1.

Pacientų (anksčiau gydytų arba negydytų bevacizumabu) post-hoc analizės rezultatai (neįtraukiant pacientų, kurių liga progresavo adjuvantinės terapijos metu ar jos 6 mėnesių laikotarpiu, duomenų) analizės rezultatai apibendrinti 4 lentelėje.

4 lentelė. Post-hoc analizė, neįtraukiant duomenų pacientų, kuriems taikytas adjuvantinis gydymasa

 

Placebas/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=550)

(N=552)

Anksčiau bevacizumabu gydyti ligoniai (išskyrus

179 (32,5%)

177 (32,1%)

 

Placebas/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=550)

(N=552)

pacientus, kuriems taikytas adjuvantinis gydymas) (n

 

 

(%))

 

 

Bendrojo išgyvenamumo mediana (95% CI)

11,7 (9,66-13,27)

13,8 (11,01-15,87)

(mėnesiai)

 

 

Rizikos santykis (95% PI)

0,812 (0,634-1,042)

IBLP mediana (95% PI) (mėnesiai)

3,9 (3,02-4,30)

6,7 (5,72-8,21)

Rizikos santykis (95% PI)

0,645 (0,498-0,835)

Anksčiau bevacizumabu negydyti pacientai (išskyrus

371 (67,5%)

375 (67,9%)

pacientus, kuriems taikytas adjuvantinis gydymas) (n

 

 

(%))

 

 

Bendrojo išgyvenamumo mediana (95% CI)

12,4 (11,17-13,54)

13,7 (12,71-16,03)

(mėnesiai)

 

 

Rizikos santykis (95% PI)

0,766 (0,645-0,908)

IBLP mediana (95% PI) (mėnesiai)

5,3 (4,50-5,55)

6,9 (6,24-7,20)

Rizikos santykis (95% PI)

0,777 (0,655-0,921)

aKaip nustatyta naudojant IVRS

bBendrojo išgyvenimo ITT populiacijoje, išskyrus pacientus, kurių liga progresavo per 6 adjuvantinio gydymo mėnesius arba po 6 adjuvantinio gydymo mėnesių, rizikos santykis buvo (95 % PI) 0,78 (nuo 0,68 iki 0,90) [BI mediana (95 % PI) vartojant placebą/FOLFIRI – 11,9 mėnesiai (nuo 10,88 iki 13,01) ir vartojant ZALTRAP/FOLFIRI – 13,8 mėnesiai (nuo 12,68 iki 15,44)].

Bendro išgyvenamumo ir išgyvenamumo be ligos progresavimo analizė kituose pogrupiuose, pacientus suskirsčius pagal amžių (<65, ≥65), lytį, ankstesnį bevacizumabo vartojimą, metastazių tik kepenyse buvimą, buvusią hipertenziją ir pažeistų organų skaičių, parodė, kad gydomasis poveikis, vartojant ZALTRAP/FOLFIRI, yra stipresnis, nei vartojant placebo/FOLFIRI.

Išanalizavus bendrą išgyvenamumą pogrupiuose, nustatyta, kad stabilus palankus poveikis vartojant ZALTRAP/FOLFIRI pasireiškė ir <65 metų, ir ≥65 metų pacientams.

VELOUR tyrimo metu buvo atlikta žvalgomoji biožymenų analizė, apėmusi RAS mutacijos būklės nustatymą 482 iš 1226 pacientų (240 iš aflibercepto grupės ir 242 iš placebo grupės). Pacientų, kurių navikas buvo RAS laukinio tipo, bendrojo išgyvenamumo (BI) RS (95% PI) buvo 0,7 (0,5-1,0), BI mediana buvo 16,0 mėnesių pacientų, gydytų afliberceptu grupėje ir 11,7 mėnesio pacientų, vartojusių placebą grupėje. Atitinkamai pacientų, kuriems buvo RAS mutavusio tipo navikas, BI RS buvo 0,9 (0,7-1,2), BI mediana buvo 12,6 mėnesio aflibercepto grupėje ir 11,2 mėnesio placebo grupėje. Šie duomenys yra žvalgomieji, jų statistinės sąveikos testas buvo nereikšmingas (trūko duomenų gydymo poveikio heterogeniškumui RAS laukinio tipo ir RAS mutavusio tipo pogrupiuose įrodyti).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ZALTRAP tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenokarcinomos indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Didžioji dalis toliau pateikiamų farmakokinetinių duomenų gauta populiacijos farmakokinetinės analizės tyrimo, kuriame panaudoti 1507 įvairių tipų progresavusiu vėžiu sirgusių pacientų duomenys, metu.

Absorbcija

Ikiklinikinių navikų modelių tyrimų metu biologinį poveikį sukeliančios aflibercepto dozės atitiko dozes, kurių reikia, kad kraujyje atsirastų laisvo aflibercepto, t. y. kad ne visas afliberceptas būtų prisijungęs prie VEGF. Didinant aflibercepto dozę, su VEGF susijungusio aflibercepto koncentracija kraujyje didėja tol, kol prijungiama didžioji dalis VEGF. Dar labiau didinant aflibercepto dozę,

kraujyje didėja laisvo aflibercepto koncentracija (toks didėjimas priklauso nuo dozės), o su VEGF susijungusio aflibercepto koncentracija didėja nedaug.

Pacientams kas dvi savaites į veną infuzuojama 4 mg/kg kūno svorio ZALTRAP dozė, ir tokiu atveju kraujyje būna laisvojo aflibercepto perteklius, lyginant su prie VEGF prisijungusiu afliberceptu.

Kas dvi savaites vartojant rekomenduojamą 4 mg/kg kūno svorio dozę, laisvojo aflibercepto koncentracija prieš antrąjį gydymo ciklą beveik atitiko pusiausvyrinę koncentraciją, vaistinio preparato beveik nesikaupė (kaupimosi santykis nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai buvo 1,2, palyginti su pirmojo pavartojimo rodmeniu).

Pasiskirstymas

Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, laisvojo aflibercepto pasiskirstymo tūris yra maždaug

8 litrai.

Biotransformacija

Afliberceptas yra baltymas, todėl metabolizmo tyrimų neatlikta. Manoma, kad afliberceptas skyla į mažus peptidus ir atskiras aminorūgštis.

Eliminacija

Laisvasis afliberceptas daugiausia eliminuojamas jam jungiantis prie endogeninio VEGF ir susidarant stabiliam neaktyviam kompleksui. Kaip ir vartojant kitų didelių baltymų, manoma, kad ir laisvas, ir prisijungęs afliberceptas yra eliminuojamas (tik lėčiau) ir kitais biologiniais mechanizmais, pvz., vykstant proteoliziniam katabolizmui.

Kai vartota didesnė kaip 2 mg/kg kūno svorio dozė, laisvojo aflibercepto klirensas buvo maždaug 1,0 l per parą, o galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 6 dienos.

Didelės molekulinės masės baltymai nešalinami pro inkstus, todėl manoma, kad aflibercepto eliminacija pro inkstus yra minimali.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vartojant mažesnę kaip 2 mg/kg kūno svorio dozę, laisvojo aflibercepto klirensas būna mažesnis

(netiesinis pobūdis) (tai atitinka su taikiniu susijusią vaistinio preparato dispoziciją) ir tai tikriausiai lemia didelis aflibercepto jungimosi prie endogeninio VEGF afinitetas. Vartojant 2-9 mg/kg kūno svorio dozę nustatytas tiesinis klirensas tikriausiai yra susijęs su neįsotinamais biologiniais eliminacijos mechanizmais, tokiais kaip baltymų katabolizmas.

Kitos ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės

Amžius poveikio laisvojo aflibercepto farmakokinetikai nesukelia.

Rasė

Atlikus populiacijos analizę, su rase susijusio poveikio nenustatyta.

Lytis

Lytis buvo labiausiai reikšmingas kintamasis, paaiškinantis laisvojo aflibercepto klirenso ir pasiskirstymo tūrio svyravimus: vyrų organizme klirensas buvo 15,5%, pasiskirstymo tūris – 20,6% didesnis nei moterų organizme. Toks skirtumas neturi įtakos ekspozicijai, kadangi dozė skaičiuojama pagal kūno svorį, ir dozės keisti atsižvelgiant į lytį nereikia.

Kūno svoris

Kūno svoris daro įtaką laisvojo aflibercepto klirensui ir pasiskirstymo tūriui: ≥100 kg sveriančio paciento organizme aflibercepto ekspozicija padidėja 29%.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Oficialių ZALTRAP tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta. Iš 1507 įvairių tipų progresavusiu vėžiu sirgusių ir ZALTRAP (su chemoterapija arba be jos) gydytų pacientų, kurių duomenys buvo įtraukti į populiacijos farmakokinetinę analizę, ZALTRAP vartojo 63 pacientai, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (bendrojo bilirubino kiekis >1,0 x – 1,5 x VNR (viršutinė normos riba) ir bet koks AST aktyvumo padidėjimas) ir 5 pacientai, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (bendrojo bilirubino kiekis >1,5 x – 3 x VNR ir bet koks kiekio padidėjimas). Pacientams, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, poveikio aflibercepto klirensui nebuvo. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (bendrojo bilirubino kiekis >3 x VNR ir bet koks AST aktyvumo padidėjimas), nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Oficialių ZALTRAP tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta. Iš 1507 įvairių tipų progresavusiu vėžiu sirgusių ir ZALTRAP (su chemoterapija arba be jos) gydytų pacientų, kurių duomenys buvo įtraukti į populiacijos farmakokinetinę analizę, 549 pacientams buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR 50-80 ml/min.), 96 – vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR 30-50 ml/min.) ir 5 – sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR <30 ml/min.). Šios populiacijos farmakokinetinės analizės metu nustatyta, kad po 4 mg/kg kūno svorio ZALTRAP dozės pavartojimo jokio kliniškai reikšmingo laisvojo aflibercepto klirenso ar sisteminės ekspozicijos (AUC) skirtumo pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, organizme, palyginti su tirtos bendrosios populiacijos rodmenimis, nebūna. Su pacientais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, susijusių išvadų daryti negalima, kadangi duomenų yra labai nedaug. Išanalizavus kelių pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, duomenis, nustatyta, kad vaistinio preparato ekspozicija buvo panaši į būnančią pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis ir farmakologinis poveikis gyvūnams

Iki 6 mėnesių kas savaitę ar kas dvi savaites į veną vartojamas afliberceptas cynomolgus beždžionėms sukėlė kaulų (pasireiškė poveikis augimo plokštelei bei ašiniam skeletui ir galūnių kaulams), nosies ertmės, inkstų, kiaušidžių ir antinksčių pokyčių. Dauguma su afliberceptu susijusių pokyčių pastebėta vartojant mažiausią tirtą dozę, kai ekspozicija plazmoje buvo panaši į būnančią pacientams vartojant gydomąją dozę. Didžioji dalis su afliberceptu susijusio poveikio (išskyrus skeleto ir nosies ertmės pokyčius) išnyko po 5 mėnesių vaistinio preparato nevartojimo laikotarpio. Laikoma, kad didžioji dalis nustatytų pokyčių yra susiję farmakologiniu aflibercepto poveikiu.

Aflibercepto vartojimas lėtino žaizdų gijimą triušiams. Tyrimų su visų sluoksnių ekscizijos sukeltų ir pjautinių žaizdų modeliais metu afliberceptas mažino fibrino reakciją, neovaskuliarizaciją, epidermio hiperplaziją ir reepitelizaciją ir tempimo jėgą. Afliberceptas didino kraujospūdį graužikams, kuriems jis buvo normalus.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Kancerogeninio ir mutageninio aflibercepto poveikio vertinimo tyrimų neatlikta.

Vaisingumo sumažėjimas

Specifinių aflibercepto poveikio vislumui tyrimų su gyvūnais neatlikta.

Vis dėlto toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimo metu gauti duomenys rodo, kad afliberceptas gali trikdyti reprodukcinę funkciją ir mažinti vislumą. Gauta duomenų apie lytiškai subrendusių cynomolgus beždžionių patelių kiaušidžių funkcijos ir folikulų vystymosi slopinimą. Be to, minėtiems gyvūnams išnyko normalus menstruacijų ciklas. Lytiškai subrendusiems cynomolgus beždžionių patinams sumažėjo spermatozoidų judrumas ir padaugėjo morfologinių spermatozoidų sutrikimų. Su tokiu poveikiu susijusios ekspozicijos pacientų organizme ribos nenustatyta. Minėtas poveikis visiškai išnyko po paskutinės injekcijos praėjus 8-18 savaičių.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Vaikingoms triušių patelėms organogenezės laikotarpiu (6-18 gestacijos dieną) kas 3 dienas dozėmis, maždaug 1-15 kartų didesnėmis nei žmonėms kas 2 savaites skiriama 4 mg/kg kūno svorio dozė, vartojamas afliberceptas sukėlė embriotoksinį ir teratogeninį poveikį. Pasireiškė patelės kūno svorio sumažėjimas ir vaisiaus rezorbcijos bei išorinių, vidinių organų ir skeleto malformacijų atvejų padažnėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Natrio chloridas

Natrio citratas dihidratas

Citrinų rūgštis monohidratas

Polisorbatas 20

Dinatrio fosfatas heptahidratas

Natrio-divandenilio fosfatas monohidratas

Natrio hidroksidas ir (arba) vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais ir tirpikliais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas 3 metai

Po atskiedimo infuzijų maišelyje

Nustatyta, kad cheminiu ir fizikiniu požiūriu infuzinis tirpalas 2°C – 8°C temperatūroje išlieka stabilus ne ilgiau kaip 24 valandas, 25°C temperatūroje – ne ilgiau kaip 8 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu infuzinį tirpalą būtina vartoti nedelsiant.

Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas, tačiau paprastai infuzinį

tirpalą ilgiau negu 24 val. 2°C – 8°C temperatūroje laikyti negalima, nebent skiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C – 8°C).

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

4 ml koncentrato 5 ml skaidraus borosilikato stiklo (I tipo) flakone, uždarytame kamščiu su antbriauniu, lengvai nuimamu dangteliu ir įkištu dengtu sandarinamuoju disku. Pakuotėje yra

1flakonas arba 3 flakonai.

8 ml koncentrato 10 ml skaidraus borosilikato stiklo (I tipo) flakone, uždarytame kamščiu su antbriauniu, lengvai nuimamu dangteliu ir įkištu dengtu sandarinamuoju disku. Pakuotėje yra

1flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ZALTRAP yra sterilus nepirogeninis tirpalas, kuriame nėra konservantų, todėl sveikatos priežiūros specialistas infuzinį tirpalą turi ruošti naudodamas saugaus darbo procedūras ir aseptinę techniką.

Su ZALTRAP reikia dirbti atsargiai, naudojant apsaugomuosius prietaisus ir asmens apsaugines priemones (pvz., pirštines) bei laikantis ruošimo procedūrų.

Infuzinio tirpalo ruošimas

Prieš vartojimą ZALTRAP flakoną reikia apžiūrėti. Tirpalo koncentratas turi būti skaidrus ir be dalelių.

Atsižvelgiant į pacientui reikiamą dozę, iš flakono ištraukiamas reikiamas ZALTRAP tūris. Gali prireikti daugiau kaip vieno flakono infuziniam tirpalui paruošti.

Reikiamas koncentrato tūris praskiedžiamas 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido arba 5% gliukozės infuziniu tirpalu. Aflibercepto koncentracija galutiniame į veną vartojamame ZALTRAP infuziniame tirpale turi būti nuo 0,6 mg/ml iki 8 mg/ml.

Turi būti naudojami PVC, kuriame yra DEHF, infuzijų maišeliai arba poliolefino infuzijų maišeliai.

Praskiestas tirpalas prieš vartojimą turi būti apžiūrėtas, ar jame nėra dalelių ir ar nepasikeitė spalva. Jei atsirado bet kokių spalvos pokyčių ar dalelių, praskiestą tirpalą būtina sunaikinti.

ZALTRAP tiekiamas vienkartinio vartojimo flakonais. Po pradinio pradūrimo flakono dangtelio dar kartą pradurti negalima. Nesuvartotą koncentratą reikia sunaikinti.

Infuzinio tirpalo vartojimas

Praskiestą ZALTRAP tirpalą reikia infuzuoti naudojant infuzijų rinkinį su 0,2 mikrono polietersulfono filtru.

Turi būti naudojamas vienos iš išvardytų medžiagų infuzijos rinkinys:

polivinilchlorido (PVC), kuriame yra bis(2-etilheksil) ftalato (DEHF);

PVC, kuriame nėra DEHF, bet yra trioktiltrimelitato (TOTM);

polipropileno;

PVC dengto polietileno;

poliuretano.

Negalima naudoti polivinilideno fluorido (PVDF) ar nailonų filtro.

Tvarkymas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 m. vasario mėn. 01 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai