Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zykadia (ceritinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasZykadia
ATC kodasL01XE
Sudėtisceritinib
GamintojasNovartis Europharm Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zykadia 150 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 150 mg ceritinibo (Ceritinibum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Kapsulę, kurioje yra baltų arba beveik baltų miltelių, sudaro baltas nepermatomas korpusas ir mėlynas nepermatomas dangtelis su „LDK 150MG“ įrašu ant dangtelio ir „NVR“ įrašu ant korpuso.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Zykadia skirtas gydyti suaugusiesiems, sergantiems teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) atžvilgiu išplitusiu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV), kai anksčiau jau buvo skirtas gydymas krizotinibu.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Zykadia turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis vaistinių preparatų nuo vėžio skyrimo patirties.

ALK tyrimas

Atrenkant ALK teigiamu NSLPV sergančius pacientus būtina atlikti tikslius ir patvirtintus ALK nustatymo mėginius (žr. 5.1 skyrių).

ALK teigiamo NSLPV diagnozę reikia nustatyti prieš pradedant skirti gydymą Zykadia. ALK nustatymo mėginiai turi būti atlikti laboratorijose, turinčiose patirties naudoti specifinę technologiją.

Dozavimas

Rekomenduojama Zykadia dozė yra 750 mg, ši dozė vartojama per burną kartą per parą kasdien tuo pačiu metu.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra 750 mg per parą. Gydymą reikia tęsti tol, kol stebima klinikinė nauda.

Praleidus dozę, pacientas turi ją išgerti, nebent iki kitos dozės vartojimo liko mažiau kaip 12 valandų.

Zykadia vartojimą reikia nutraukti tiems pacientams, kurie netoleruoja 300 mg paros dozės.

Dozės koregavimas dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų

Atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą, gali tekti laikinai nutraukti vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinti Zykadia dozę. Jeigu dozę reikia mažinti dėl pasireiškusios bet kurios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), tai reikia daryti dozę mažinant po 150 mg per parą. Reikia apsvarstyti būtinybę anksti nustatyti NRV ir jas gydyti įprastomis palaikomosiomis priemonėmis.

Maždaug 54 % pacientų, kurie pradėjo gydymą vartodami rekomenduojamą 750 mg dozę, dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų bent kartą reikėjo koreguoti vaistinio preparato dozę, o laikotarpio iki pirmojo dozės sumažinimo mediana buvo maždaug 7 savaitės.

1 lentelėje apibendrintos laikino vaistinio preparato vartojimo nutraukimo, dozės mažinimo ar gydymo

Zykadia nutraukimo visam laikui rekomendacijos pasireiškus tam tikroms NRV.

1 lentelė. Zykadia dozės koregavimas ir NRV valdymo rekomendacijos

Kriterijai

Zykadia dozavimas

Alanino aminotransferazės (ALT) ar

Laikinai nutraukti Zykadia vartojimą, kol ALT ar AST

aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumo

aktyvumas atsistatys iki pradinio lygmens arba iki

padidėjimas >5 kartų virš viršutinės normos

≤3 kartų virš VNR, tuomet atnaujinti vaistinio

ribos (VNR) kartu su bendrojo bilirubino

preparato vartojimą sumažinus dozę 150 mg.

koncentracija ≤2 kartus virš VNR

 

ALT ar AST aktyvumo padidėjimas >3 kartų

Visam laikui nutraukti Zykadia.

virš VNR kartu su bendrojo bilirubino

 

koncentracijos padidėjimu >2 kartus virš

 

VNR (nesant cholestazės ar hemolizės)

 

Bet kurio sunkumo laipsnio su gydymu

Visam laikui nutraukti Zykadia.

susijęs pneumonitas

 

Pagal širdies susitraukimų dažnį koreguotas

Laikinai nutraukti Zykadia vartojimą, kol atsistatys iki

QT intervalas (QTc) >500 ms bent

pradinių reikšmių ar kol QTc intervalas bus ≤480 ms,

2 skirtingose elektrokardiogramose (EKG)

ištirti ir prireikus koreguoti elektrolitų kiekius, tuomet

 

atnaujinti vaistinio preparato vartojimą sumažinus

 

dozę 150 mg.

QTc intervalas >500 ms ar >60 ms pokytis

Visam laikui nutraukti Zykadia.

nuo pradinių reikšmių ir pasireiškę torsade

 

de pointes ar polimorfinė skilvelių

 

tachikardija arba sunkios aritmijos požymiai

 

ar simptomai

 

Bradikardijaa (simptominė, gali būti sunki ir

Laikinai nutraukti Zykadia vartojimą, kol atsistatys iki

mediciniškai reikšminga, gali reikėti

asimptominės (≤1 laipsnio) bradikardijos arba iki

medicininių intervencijų)

širdies susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar

 

 

dažnesnio.

 

 

Įvertinti kartu vartojamus vaistinius preparatus, kurie

 

 

sukelia bradikardiją, taip pat vaistinius preparatus nuo

 

 

hipertenzijos.

 

 

Jeigu nustatomas įtakos turintis kartu vartojamas

 

 

vaistinis preparatas ir jo vartojimas nutraukiamas ar

 

 

koreguojama jo dozė, reikia atnaujinti ankstesnės

 

 

Zykadia dozės vartojimą, kai būklė pagerės iki

 

 

asimptominės bradikardijos arba iki širdies

 

 

susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar dažnesnio.

 

 

Jeigu nenustatoma kito įtakos turinčio kartu vartojamo

 

 

vaistinio preparato arba jeigu jo vartojimas

 

 

nenutraukiamas ar nekoreguojama jo dozė, reikia

 

 

atnaujinti Zykadia vartojimą sumažinus dozę 150 mg,

 

 

kai būklė pagerės iki asimptominės bradikardijos arba

 

 

iki širdies susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar

 

 

dažnesnio.

Bradikardijaa (lemianti pavojų gyvybei kai

Visam laikui nutraukti Zykadia vartojimą, jeigu

gali reikėti skubių intervencijų)

nenustatoma įtakos turinčio kartu vartojamo vaistinio

 

 

preparato.

 

 

Jeigu nustatomas įtakos turintis kartu vartojamas

 

 

vaistinis preparatas ir jo vartojimas nutraukiamas ar

 

 

koreguojama jo dozė, reikia atnaujinti Zykadia

 

 

vartojimą sumažinus dozę 300 mg, kai būklė pagerės

 

 

iki asimptominės bradikardijos arba iki širdies

 

 

susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar dažnesnio,

 

 

bei dažnai stebėti paciento būklęb.

Sunkūs (3-iojo laipsnio) ar netoleruojami

Laikinai nutraukti Zykadia vartojimą, kol būklė

pykinimas, vėmimas ar viduriavimas,

pagerės, tuomet atnaujinti Zykadia vartojimą

nepaisant skiriamo optimalaus gydymo nuo

sumažinus dozę 150 mg.

pykinimo ar viduriavimo

 

Pastovi hiperglikemija, didesnė nei

Laikinai nutraukti Zykadia vartojimą, kol

250 mg/dl, nepaisant skiriamo optimalaus

hiperglikemija bus tinkamai kontroliuojama, tuomet

gliukozės kiekį mažinančio gydymo

atnaujinti Zykadia vartojimą sumažinus dozę 150 mg.

 

 

Jeigu paskyrus optimalų gydymą tinkamos gliukozės

 

 

koncentracijos kontrolės pasiekti negalima, reikia

 

 

visam laikui nutraukti Zykadia vartojimą.

Lipazės ir amilazės kiekis ≥3

Laikinai nutraukti Zykadia vartojimą, kol lipazės ar

 

 

amilazės kiekis taps ≤1, tuomet vėl pradėti gydymą

 

 

sumažinus dozę 150 mg.

a

Širdies susitraukimų dažnis mažesnis kaip 60 kartų per minutę

 

b

Visam laikui nutraukti gydymą pasireiškus pakartotinai.

 

Gydymo Zykadia metu reikia vengti kartu skirti stiprių CYP3A inhibitorių (žr. 4.5 skyrių). Jeigu stipraus CYP3A inhibitoriaus vartojimo kartu išvengti negalima, Zykadia dozę reikia sumažinti maždaug trečdaliu (dozė nebuvo kliniškai patvirtinta), suapvalinant iki artimiausios 150 mg stiprumo tabletėmis pasiekiamos dozės. Dėl galimų saugumo ypatumų pacientų būklę reikia atidžiai stebėti.

Jeigu stipraus CYP3A inhibitoriaus būtina kartu vartoti ilgai ir pacientas gerai toleruoja sumažintą dozę, siekiant išvengti galimo nepakankamo gydomojo poveikio šią dozę galima vėl didinti bei atidžiai stebėti paciento būklę dėl galimų saugumo ypatumų.

Nutraukus stipraus CYP3A inhibitoriaus vartojimą, reikia vėl paskirti ankstesnę Zykadia dozę, kuri buvo skirta prieš pradedant vartoti stipraus CYP3A inhibitoriaus.

Specialiosios pacientų grupės

Inkstų veiklos sutrikimas

Specialių farmakokinetikos tyrimų pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, neatlikta. Tačiau remiantis turimais duomenimis, ceritinibo eliminacija pro inkstus yra nereikšminga. Todėl pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi ceritinibo skyrimo patirties šiai populiacijai nėra (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Specialių farmakokinetikos tyrimų pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi, neatlikta. Remiantis turimais duomenimis, ceritinibas daugiausia šalinamas pro kepenis. Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, ceritinibo vartoti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams (≥65 metų)

Riboti duomenys apie ceritinibo saugumą ir veiksmingumą 65 metų ir vyresniems pacientams nerodo, kad senyviems pacientams reikėtų koreguoti dozę (žr. 5.2 skyrių). Neturima duomenų apie vaistinio preparato vartojimą vyresniems kaip 85 metų pacientams.

Vaikų populiacija

Ceritinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Zykadia skirtas vartoti per burną. Kapsules reikia vartoti kartą per parą kasdien tuo pačiu metu. Kapsules reikia nuryti nepažeistas užgeriant vandeniu, jų negalima kramtyti ar smulkinti. Kapsules būtina vartoti nevalgius, o valgyti negalima mažiausiai dvi valandas iki ir dvi valandas po vaistinio preparato dozės vartojimo (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hepatotoksinis poveikis

Hepatotoksinio poveikio atvejų pasireiškė mažiau kaip 1 % pacientų, kuriems buvo skiriama ceritinibo klinikinių tyrimų metu. 3-iojo ar 4-ojo laipsnių ALT aktyvumo padidėjimo atvejų pastebėta 25 % pacientų. Dauguma šių atvejų buvo valdomi laikinai nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus vaistinio preparato dozę. Keliais atvejais reikėjo visam laikui nutraukti gydymą.

Pacientų būklę reikėtų stebėti atliekant laboratorinius kepenų veiklos tyrimus (įskaitant ALT, AST ir bendrojo bilirubino koncentracijas) prieš pradedant skirti gydymą, kas 2 savaites pirmojo gydymo mėnesio metu ir vėliau kas mėnesį. Pacientams, kuriems padidėja transaminazių aktyvumas, reikia dažniau tirti kepenų transaminazių aktyvumą ir bendrojo bilirubino koncentraciją, kai kliniškai indikuotina (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Ceritinibo nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Intersticinė plaučių liga ar pneumonitas

Pacientams, kuriems buvo skiriama ceritinibo klinikinių tyrimų metu, pastebėta sunkių, gyvybei pavojų ar mirtį lemiančių intersticinės plaučių ligos (IPL) ar pneumonito atvejų. Nutraukus gydymą daugeliu atvejų būklė pagerėjo ar atsistatė.

Reikia stebėti pacientus, ar jiems nepasireiškia pneumonitą rodančių plaučių veiklos sutrikimo simptomų. Pacientams, kuriems diagnozuojamas su gydymu susijęs pneumonitas, reikia atmesti kitas galimas šios ligos priežastis ir visam laikui nutraukti Zykadia vartojimą (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių tyrimų metu ceritinibo vartojusiems pacientams buvo stebėtas QTc intervalo pailgėjimas (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius), dėl kurio gali padidėti skilvelių tachiaritmijų (pvz., torsade de pointes) ar staigios mirties rizika.

Reikėtų vengti Zykadia skirti pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas. Prieš pradedant gydymą reikia apsvarstyti galimą gydymo ceritinibu naudą bei riziką, kai pacientams prieš paskiriant vaistinio preparato jau yra bradikardija (mažesnis kaip 60 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnis), kai pacientams buvo anksčiau nustatytas ar yra polinkis pasireikšti pailgėjusiam QTc intervalui, kai pacientai vartoja antiaritminių vaistinių preparatų ar kitokių QT intervalą galinčių pailginti vaistinių preparatų bei kai pacientams nustatyta tiesiogiai susijusių širdies ligų ir (arba) elektrolitų sutrikimų. Šiems pacientams rekomenduojama reguliariai registruoti EKG bei tirti elektrolitų (pvz., kalio) koncentraciją. Jeigu pasireiškia vėmimas, viduriavimas, dehidracija ar sutrikusi inkstų funkcija, reikia koreguoti elektrolitų kiekį, kai kliniškai indikuotina. Gydymą Zykadia reikia visam laikui nutraukti tiems pacientams, kuriems nustatomas QTc intervalas >500 ms ar >60 ms pokytis nuo pradinių reikšmių ir pasireiškę torsade de pointes ar polimorfinė skilvelių tachikardija arba sunkios aritmijos požymiai ar simptomai. Zykadia vartojimą reikia laikinai nutraukti tiems pacientams, kuriems nustatomas QTc intervalas >500 ms bent dvejose skirtingose EKG, kol atsistatys iki pradinių reikšmių ar kol QTc intervalas bus ≤480 ms, tuomet atnaujinti vaistinio preparato vartojimą sumažinus dozę 150 mg (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Bradikardija

Simptomų nesukėlusios bradikardijos (mažesnio kaip 60 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnio) atvejų pastebėta 10 iš 525 (1,9 %) pacientų, kurie vartojo ceritinibo klinikinių tyrimų metu.

Reikia kiek įmanoma vengti vartoti Zykadia kartu su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz., beta adrenoblokatoriais, ne dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriais, klonidinu ir digoksinu). Reikia reguliariai stebėti širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį. Pasireiškus simptominei bradikardijai, kuri nekelia pavojaus gyvybei, Zykadia vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol atsistatys iki asimptominės bradikardijos arba iki širdies susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar dažnesnio, taip pat reikia įvertinti kartu vartojamus vaistinius preparatus ir prireikus koreguoti Zykadia dozę. Pasireiškus pavojų gyvybei lemiančiai bradikardijai, gydymą Zykadia reikia visam laikui nutraukti, jeigu nenustatoma kito įtakos turinčio kartu vartojamo vaistinio preparato; tačiau jeigu bradikardija susijusi su kitu šį reiškinį ar hipotenziją sukeliančiu kartu vartojamu vaistiniu preparatu, Zykadia vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol atsistatys iki asimptominės bradikardijos arba iki širdies susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar dažnesnio. Jeigu kartu vartojamo vaistinio preparato dozę galima koreguoti ar jo vartojimą nutraukti, reikia atnaujinti Zykadia vartojimą sumažinus dozę

300 mg, kai būklė pagerės iki asimptominės bradikardijos arba iki širdies susitraukimų dažnio 60 kartų per minutę ar dažnesnio, bei dažnai stebėti paciento būklę (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Klinikinių tyrimų su ceritinibu metu labai dažnai pranešta apie pasireiškusius viduriavimo, pykinimo ir vėmimo atvejus; 3-4-ojo laipsnių viduriavimo, pykinimo ar vėmimo reiškinių pasireiškė 12,2 % pacientų.

Pacientų būklę reikia stebėti ir juos gydyti naudojant įprastas medicinine priemones, įskaitant preparatus nuo viduriavimo ar nuo pykinimo arba skysčių atstatymą, kai kliniškai indikuotina. Prireikus reikia svarstyti laikino vaistinio preparato vartojimo nutraukimo ir dozės mažinimo galimybę (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Jeigu pavartojus vaistinio preparato pasireiškia vėmimas, pacientui nereikia gerti papildomos dozės, jis turi vartoti kitą dozę įprastu laiku.

Hiperglikemija

Hiperglikemijos (visų sunkumo laipsnių) atvejų nustatyta mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo skirta ceritinibo; 3-4-ojo laipsnių hiperglikemijos atvejų pastebėta 5 % pacientų. Hiperglikemijos pasireiškimo rizika buvo didesnė tiems pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu ir (arba) kartu vartojo steroidų.

Pacientams reikia nustatyti gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius prieš pradedant gydymą Zykadia ir periodiškai vėliau, kai kliniškai indikuotina. Prireikus reikia paskirti gliukozės kiekį mažinančių vaistinių preparatų ar optimizuoti jų vartojimą (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Lipazės ir (ar) amilazės kiekio padidėjimas

Klinikinių tyrimų metu pacientams, gydomiems ceritinibu, pasireiškė lipazės ir (ar) amilazės kiekio padidėjimas. Pacientai turi būti stebimi dėl lipazės ir amilazės kiekio padidėjimo prieš pradedant gydymą Zykadia ir periodiškai gydymo metu, atsižvelgiant į klinikinius nurodymus (žr. 4.2 ir

4.8 skyrius). Gauta pranešimų apie pankreatito atvejus ceritinibu gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Preparatai, kurie gali didinti ceritinibo koncentracijas plazmoje

Sveikiems savanoriams asmenims paskyrus vienkartinę 450 mg ceritinibo dozę kartu su stipriu CYP3A/P-gp inhibitoriumi ketokonazolu (po 200 mg du kartus per parą 14 dienų), ceritinibo AUCinf ir Cmax rodikliai padidėjo, atitinkamai, 2,9 karto ir 1,2 karto, lyginant su šiais rodikliais, kai buvo skiriama vien ceritinibo. Modeliuojant sąlygas numanomas ceritinibo AUC rodiklis, mažesnes vaistinio preparato dozes skiriant kartu su ketokonazolu (po 200 mg du kartus per parą 14 dienų) ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, būtų panašus į pusiausvyrinės apykaitos AUC rodiklį skiriant vien ceritinibo. Jeigu neįmanoma išvengti stiprių CYP3A inhibitorių (įskaitant, tačiau neapsiribojant, šiais preparatais: ritonaviro, sakvinaviro, telitromicino, ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolo, posakonazolo ir nefazodono) skyrimo kartu, ceritinibo dozę reikia sumažinti maždaug trečdaliu, suapvalinant iki artimiausios 150 mg stiprumo tabletėmis pasiekiamos dozės. Nutraukus stipraus CYP3A inhibitoriaus vartojimą, reikia vėl paskirti ankstesnę ceritinibo dozę, kuri buvo skirta prieš pradedant vartoti stipraus CYP3A4 inhibitoriaus.

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, ceritinibas yra vaistinių preparatų šalinimo pernašos baltymo P-glikoproteino (P-gp) substratas. Jeigu ceritinibo skiriama kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina P-gp, tikėtinas ceritinibo koncentracijos padidėjimas. Skiriant kartu su vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais, reikia laikytis atsargumo priemonių ir atidžiai stebėti dėl NRV pasireiškimo.

Preparatai, kurie gali mažinti ceritinibo koncentracijas plazmoje

Sveikiems savanoriams asmenims paskyrus vienkartinę 750 mg ceritinibo dozę kartu su stipriu CYP3A/P-gp induktoriumi rifampicinu (po 600 mg per parą 14 dienų), ceritinibo AUCinf ir Cmax rodikliai sumažėjo, atitinkamai, 70 % ir 44 %, lyginant su šiais rodikliais, kai buvo skiriama vien ceritinibo. Ceritinibo skiriant kartu su stipriais CYP3A/P-gp induktoriais, sumažėja ceritinibo koncentracija plazmoje. Reikia vengti kartu skirti stiprių CYP3A induktorių, įskaitant, tačiau neapsiribojant, šiais preparatais: karbamazepino, fenobarbitalio, fenitoino, rifabutino, rifampicino ir jonažolės (Hypericum perforatum) preparatų. Skiriant kartu su P-gp induktoriais, reikia laikytis atsargumo priemonių.

In vitro tyrimų metu nustatyta, kad ceritinibo tirpumas priklauso nuo pH ir didėjant pH jis blogai tirpsta. Rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai (pvz., protonų siurblio inhibitoriai, H2 receptorių blokatoriai, antacidiniai preparatais) gali sutrikdyti ceritinibo tirpumą ir sumažinti jo biologinį prieinamumą. Sveikiems savanoriams asmenims paskyrus vienkartinę 750 mg ceritinibo dozę kartu su 40 mg protonų siurblio inhibitoriumi (ezomeprazolu) kartą per parą 6 dienas, ceritinibo AUC ir Cmax rodikliai nevalgius sumažėjo atitinkamai 76 % ir 79 %. Specialaus tyrimo, siekiant įvertinti skrandžio rūgštingumą mažinančių vaistinių preparatų poveikį ceritinibo biologiniam prieinamumui esant pusiausvyrinei apykaitai, neatlikta. Atsargiai vartoti kartu su protonų siurblio inhibitoriais, nes gali sumažėti ceritinibo poveikis. Nėra duomenų apie vartojimą kartu su H2 blokatoriais ar antacidiniais preparatais. Vis dėl to kliniškai reikšmingas biologinis ceritinibo prieinamumas yra galimai mažesnis, nei skiriant kartu su H2 blokatoriais, jei skiriama 10 valandų prieš arba 2 valandas po ceritinibo dozės vartojimo; o kartu vartojant su antacidiniais vaistiniais preparatais, jei skiriama 2 valandas prieš valgį arba 2 valandas po ceritinibo dozės vartojimo.

Preparatai, kurių koncentracijas plazmoje gali keisti ceritinibo vartojimas

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, ceritinibas konkurenciniu būdu slopina CYP3A substrato midazolamo bei CYP2C9 substrato diklofenako metabolizmą. Taip pat pastebėtas nuo laiko priklausomas CYP3A slopinimas. Skiriant rekomenduojamą klinikinę 750 mg paros dozę ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai susidaranti ceritinibo Cmax reikšmė gali viršyti Ki konstantos reikšmę CYP3A ir CYP2C9 fermentams, o tai rodo, kad susidarant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms ceritinibas gali slopinti šių fermentų metabolizuojamų kitų vaistinių preparatų klirensą. Gali reikėti mažinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie daugiausia metabolizuojami CYP3A ir CYP2C9 fermentų, dozes. Reikėtų vengti ceritinibo skirti kartu su CYP3A substratais, kurie turi siaurą terapinio poveikio indeksą (pvz., astemizolu, cisapridu, ciklosporinu, ergotaminu, fentaniliu, pimozidu, chinidinu, takrolimuzu, alfentaniliu ir sirolimuzu), bei kartu su CYP2C9 substratais, kurie turi siaurą terapinio poveikio indeksą (pvz., fenitoinu ir varfarinu).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, susidarant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms ceritinibas taip pat slopina CYP2A6 ir CYP2E1 fermentus. Todėl vartojant ceritinibo gali padidėti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie daugiausia metabolizuojami šių fermentų, koncentracijos plazmoje. Skiriant kartu su CYP2A6 ir CYP2E1 substratais, reikia laikytis atsargumo priemonių ir atidžiai stebėti dėl NRV pasireiškimo.

Negalima visiškai atmesti rizikos, kad be CYP3A4 bus skatinami ir kiti PXR reguliuojami fermentai. Gali susilpnėti kartu vartojamų geriamųjų kontraceptikų veiksmingumas.

Preparatai, kurie yra pernašos baltymų substratai

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, susidarant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms ceritinibas neslopina viršutinės membranos vaistinių preparatų šalinimo pernašos baltymo MRP2, kepenų ląstelių įsiurbimo pernašos baltymų OATP1B1 ar OATP1B3, inkstų organinių anijonų įsiurbimo pernašos baltymų OAT1 ir OAT3 arba organinių katijonų įsiurbimo pernašos baltymų OCT1 ar OCT2. Todėl nesitikima, kad gali pasireikšti klinikinė vaistinių preparatų sąveika dėl su ceritinibu susijusio šių pernašos baltymų substratų slopinimo. Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis manoma, kad susidarant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms ceritinibas slopina žarnų P-gp ir BCRP. Todėl ceritinibas gali didinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kuriuos perneša šie baltymai, koncentracijas plazmoje. Ceritinibo reikia atsargiai skirti kartu su BCRP substratais (pvz., rozuvastatinu, topotekanu, sulfasalazinu) ir su P-gp substratais (digoksinu, dabigatranu, kolchicinu, pravastatinu) bei atidžiai stebėti dėl NRV pasireiškimo.

Farmakodinaminė sąveika

Klinikinių tyrimų metu ceritinibo vartojusiems pacientams pastebėta QT intervalo pailgėjimo atvejų. Todėl ceritinibo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra pailgėjęs arba gali pailgėti QT intervalas, įskaitant tuos pacientus, kurie vartoja antiaritminių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, I klasės

(pvz., chinidino, prokainamido, dizopiramido) ar III klasės (pvz., amjodarono, sotalolio, dofetilido, ibutilido) antiaritminių preparatų arba kitų vaistinių preparatų, kurie gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, tokių kaip astemizolas, domperidonas, droperidolis, chlorokvinas, halofantrinas, klaritromicinas, haloperidolis, metadonas, cisapridas ir moksifloksacinas. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu tikslinga stebėti QT intervalą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sąveika su maistu ar gėrimais

Biologinis ceritinibo prieinamumas didėja jo vartojant su maistu, priklausomai nuo riebalų kiekio maiste (žr. 5.2 skyrių). Ceritinibo reikia vartoti nevalgius. Valgyti negalima mažiausiai dvi valandas iki ir dvi valandas po vaistinio preparato dozės vartojimo.

Pacientams reikia nurodyti, kad vengtų vartoti greipfrutų ir greipfrutų sulčių, kadangi jie gali slopinti žarnų sienelėse esantį CYP3A fermentą ir gali didinti biologinį ceritinibo prieinamumą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą Zykadia vartojimo metu ir iki 3 mėnesių po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Duomenų apie ceritinibo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Zykadia nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti ceritinibu.

Žindymas

Nežinoma, ar ceritinibas/metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Rizikos naujagimiui ar kūdikiui atmesti negalima.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Zykadia (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Nežinoma, ar Zykadia gali sukelti vyrų ir moterų nevaisingumą (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Zykadia gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Gydymo metu vairuoti ar valdyti mechanizmus reikia atsargiai, kadangi pacientams gali pasireikšti nuovargis ar sutrikusi rega.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Toliau pateikti duomenys atspindi Zykadia ekspoziciją 525 pacientams, kuriems nustatyti augliai ir patvirtinti genetiniai pakitimai ALK gene (515 ALK teigiamu NSLPV sergančių pacientų ir 10 ne NSLPV sergančių pacientų) bei kuriems skirtas gydymas 750 mg vaistinio preparato doze keturių atvirųjų, vienos šakos klinikinių tyrimų metu.

Zykadia ekspozicijos trukmės mediana buvo 33,0 savaitės (svyravo nuo 0,3 iki 106,1 savaičių).

NRV, kurių pasireiškimo dažnis ≥10 %, buvo viduriavimas, pykinimas, vėmimas, nuovargis, pakitę kepenų funkcijos laboratoriniai rodikliai, pilvo skausmas, sumažėjęs apetitas, vidurių užkietėjimas, bėrimas, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, stemplės sutrikimas ir anemija.

3-4-ojo laipsnių NRV, kurių pasireiškimo dažnis ≥5 %, buvo pakitę kepenų funkcijos laboratoriniai rodikliai, nuovargis, viduriavimas, pykinimas ir hiperglikemija.

NRV sąrašas lentelėje

2 lentelėje nurodyta NRV, apie kurias pranešta keturių klinikinių tyrimų metu pacientams paskyrus pradinę 750 mg Zykadia dozę, pasireiškimo dažnio kategorija.

NRV išvardytos pagal MedDRA klasifikacijos organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje NRV išvardytos pagal dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias reakcijas. Be to, kiekvienai NRV nurodyta atitinkama dažnio kategorija naudojant tokius apibūdinimus (pagal CIOMS III): labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki

<1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

2 lentelė. 750 mg Zykadia dozę vartojusiems pacientams pasireiškusios NRV

Organų sistemų klasė

Zykadia

Dažnio kategorija

Pirmenybinis terminas

N=525

 

 

%

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

Anemija

11,4

Labai dažni

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

Sumažėjęs apetitas

41,1

Labai dažni

Hiperglikemija

7,8

Dažni

Hipofosfatemija

5,3

Dažni

Akių sutrikimai

 

 

Sutrikusi regaa

7,4

Dažni

Širdies sutrikimai

 

 

Perikarditasb

5,9

Dažni

Bradikardijac

1,9

Dažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Pneumonitasd

 

3,2

Dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

Viduriavimas

 

83,8

Labai dažni

Pykinimas

 

79,8

Labai dažni

Vėmimas

 

62,9

Labai dažni

Pilvo skausmase

 

48,2

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas

 

25,1

Labai dažni

Stemplės sutrikimasf

 

15,0

Labai dažni

Pankreatitas

 

0,4

Nedažni

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

Pakitę kepenų funkcijos tyrimų

 

2,1

Dažni

rodikliaig

 

 

 

Hepatotoksinis poveikish

 

0,6

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

Bėrimasi

 

19,0

Labai dažni

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

Inkstų nepakankamumasj

 

2,1

Dažni

Inkstų veiklos sutrikimask

 

1,3

Dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Nuovargisl

 

50,5

Labai dažni

Tyrimai

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

 

50,5

Labai dažni

laboratoriniai rodikliaim

 

 

 

Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje

 

17,7

Labai dažni

Pailgėjęs QT intervalas

 

6,5

Dažni

elektrokardiogramoje

 

 

 

Padidėjęs lipazės aktyvumas

 

4,6

Dažni

Padidėjęs amilazės kiekis

 

4,6

Dažni

Įskaitant atvejus, apie kuriuos pranešta naudojant apibendrintus terminus:

aSutrikusi rega (regos sutrikimas, neryškus matymas, fotopsija, „skraidančios muselės“ regėjimo lauke, sumažėjęs regos aštrumas, akomodacijos sutrikimas, presbiopija).

bPerikarditas (skystis perikardo ertmėje, perikarditas).

cBradikardija (bradikardija, sinusinė bradikardija).

dPneumonitas (intersticinė plaučių liga, pneumonitas).

ePilvo skausmas (pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, diskomforto pojūtis pilve, diskomforto pojūtis epigastriume).

fStemplės sutrikimas (dispepsija, gastroezofaginio refliukso liga, disfagija).

gPakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai (pakitusi kepenų funkcija, hiperbilirubinemija).

hHepatotoksinis poveikis (vaistinių preparatų sukeltas kepenų pažeidimas, cholestazinis hepatitas, kepenų ląstelių pažeidimas, hepatotoksinis poveikis).

iBėrimas (bėrimas, akneforminis dermatitas, makulopapulinis bėrimas).

jInkstų nepakankamumas (ūminis inkstų nepakankamumas, inkstų nepakankamumas).

kInkstų veiklos sutrikimas (azotemija, inkstų veiklos sutrikimas).

lNuovargis (nuovargis, astenija).

mPakitę kepenų funkcijos laboratoriniai rodikliai (padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs gama-glutamiltransferazės aktyvumas, padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje, padidėjęs transaminazių aktyvumas, padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai).

Senyviems pacientams (≥65 metų)

Visų keturių klinikinių tyrimų duomenimis, 89 iš 525 pacientų (17,0 %), kuriems buvo skiriama Zykadia, buvo 65 metų ar vyresni. Šiems pacientams saugumo duomenų pobūdis buvo panašus į šių duomenų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams (žr. 4.2 skyrių). Duomenų apie vaistinio preparato saugumo pobūdį vyresniems kaip 85 metų pacientams nėra.

Hepatotoksinis poveikis

Klinikinių tyrimų metu skiriant ceritinibo, ALT aktyvumo padidėjimas daugiau kaip 3× VNR kartu su bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimu daugiau kaip 2× VNR, bet be padidėjusio šarminės fosfatazės aktyvumo pasireiškė mažiau kaip 1 % pacientų. 3-iojo ar 4-ojo laipsnių ALT aktyvumo padidėjimo atvejų pastebėta 25 % pacientų, kuriems buvo skiriama ceritinibo. 34,3 % pacientų hepatotoksinio poveikio atvejai buvo valdomi laikinai nutraukus vaistinio preparato vartojimą arba sumažinus vaistinio preparato dozę. Klinikinių ceritinibo tyrimų metu mažiau kaip 1 % pacientų reikėjo visam laikui nutraukti vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.4 skyrių). Ceritinibo nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Laboratorinius kepenų veiklos tyrimus (įskaitant ALT, AST aktyvumo ir bendrojo bilirubino koncentracijos) reikia atlikti prieš pradedant skirti gydymą, kas 2 savaites pirmojo gydymo mėnesio metu ir vėliau kas mėnesį, o pacientams, kuriems nustatoma 2-ojo, 3-iojo ar 4-ojo laipsnių šių rodiklių padidėjimas, tyrimus reikia atlikti dažniau. Pacientų būklę reikia stebėti dėl laboratorinių kepenų veiklos tyrimų rodmenų pakitimų bei atitinkamai gydyti, kaip rekomenduojama 4.2 ir 4.4 skyriuose.

Poveikis virškinimo traktui

Dažniausiai pasireiškę virškinimo trakto sutrikimai buvo pykinimas, viduriavimas ir vėmimas. 3-iojo ar 4-ojo laipsnių viduriavimo, pykinimo ar vėmimo atvejų pasireiškė 12,2 % pacientų. Virškinimo traktos sutrikimai pirmiausia buvo slopinami ar gydomi paskyrus kitų vaistinių preparatų, įskaitant preparatus nuo pykinimo ar nuo viduriavimo (84,8 % pacientų) ir (arba) sumažinus ceritinibo dozę ar laikinai nutraukus jo vartojimą (33,0 % pacientų). Vaistinio preparato vartojimą dėl pasireiškusių virškinimo trakto sutrikimų nutraukė 0,6 % pacientų. Pacientus reikia gydyti, kaip rekomenduojama 4.2 ir 4.4 skyriuose.

QT intervalo pailgėjimas

Ceritinibo vartojusiems pacientams buvo stebėtas QTc intervalo pailgėjimas. Keturių klinikinių tyrimų metu 6,5 % ceritinibo vartojusių pacientų nustatyta QT intervalo pailgėjimo atvejų (visų sunkumo laipsnių), įskaitant pasireiškusius 3-iojo ar 4-ojo laipsnių atvejus 0,8 % pacientų. Pasireiškus QT intervalo pailgėjimui, vaistinio preparato dozę sumažinti ar laikinai nutraukti jo vartojimą reikėjo 1 % pacientų, o visam laikui nutraukti jo vartojimą – 0,2 % pacientų.

Ceritinibo nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba kurie vartoja QTc intervalą galinčių pailginti vaistinių preparatų (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Ypatingai atsargiai ceritinibo reikia skirti tiems pacientams, kuriems QTc intervalą ilginančių vaistinių preparatų vartojimo metu yra padidėjusi polimorfinės skilvelių tachikardijos (torsade de pointes) pasireiškimo rizika.

Pacientų būklę reikia stebėti dėl QT intervalo pailgėjimo bei atitinkamai gydyti, kaip rekomenduojama 4.2 ir 4.4 skyriuose.

Bradikardija

Keturių klinikinių tyrimų metu bradikardijos ir (arba) sinusinės bradikardijos (mažesnio kaip 60 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnio) atvejų (visi jie buvo 1-ojo laipsnio) nustatyta 1,9 % pacientų. Nė vienu iš šių atvejų neprireikė mažinti ceritinibo dozės arba laikinai ar visam laikui nutraukti jo vartojimo. Reikia atidžiai įvertinti gretutinių vaistinių preparatų, susijusių su bradikardijos pasireiškimu, vartojimą. Pacientus, kuriems pasireiškia simptominė bradikardija, reikia gydyti, kaip rekomenduojama 4.2 ir 4.4 skyriuose.

Intersticinė plaučių liga ar pneumonitas

Ceritinibo vartojusiems pacientams pastebėta sunkių, gyvybei pavojų ar mirtį lemiančių intersticinės plaučių ligos (IPL) ar pneumonito atvejų. Keturių klinikinių tyrimų metu bet kurio sunkumo laipsnio IPL ar pneumonito atvejų nustatyta 3,2 % pacientų, kuriems buvo skiriama ceritinibo, o 3-iojo ar 4-ojo laipsnių atvejų nustatyta 1,9 % pacientų. Dėl šių reiškinių pasireiškimo vaistinio preparato dozę sumažinti ar laikinai nutraukti jo vartojimą reikėjo 1,9 % pacientų, o visam laikui nutraukti jo vartojimą – 1,1 % pacientų. Reikia stebėti pacientų, kuriems pasireiškia IPL ar pneumonitą rodančių plaučių veiklos sutrikimo simptomų, būklę. Taip pat reikia atmesti kitas galimas IPL ar pneumonitą sukeliančias priežastis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Hiperglikemija

Hiperglikemijos (visų sunkumo laipsnių) atvejų nustatyta 7,8 % pacientų, kuriems keturių klinikinių tyrimų metu buvo skirta ceritinibo; 3-iojo ar 4-ojo laipsnių hiperglikemijos atvejų pastebėta 5,0 % pacientų. Dėl šių reiškinių pasireiškimo vaistinio preparato dozę sumažinti ar laikinai nutraukti jo vartojimą reikėjo 1,3 % pacientų, o visam laikui nutraukti jo vartojimą – 0,2 % pacientų. Hiperglikemijos pasireiškimo rizika buvo didesnė tiems pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu ir (arba) kartu vartojo steroidų. Pacientams reikia nustatyti gliukozės koncentraciją serume nevalgius prieš pradedant gydymą ceritinibu ir periodiškai vėliau, kai kliniškai indikuotina. Prireikus reikia paskirti gliukozės kiekį mažinančių vaistinių preparatų ar optimizuoti jų vartojimą (žr. 4.2 ir

4.4 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie vaistinio preparato perdozavimo atvejus žmonėms neturima. Visais perdozavimo atvejais reikia skirti bendrąsias palaikomojo gydymo priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai ir imunomoduliuojantys preparatai, ATC kodas – L01XE28.

Veikimo mechanizmas

Ceritinibas yra per burną vartojamas labai selektyvus ir stiprus ALK inhibitorius. Ceritinibas tiek in vitro, tiek in vivo slopina ALK autofosforilinimą, ALK skatinamą signalus perduodančių baltymų fosforilinimą ir nuo ALK priklausomų vėžinių ląstelių proliferaciją.

ALK translokacija lemia susidarančių fuzijos baltymų ekspresiją ir dėl to pakitusį ALK signalų perdavimo mechanizmą sergantiesiems NSLPV. Daugeliu NSLPV atvejų EML4 yra ALK translokacijos partneris; dėl to gaminamas EML4-ALK fuzijos baltymas, kuriame ALK proteinų kinazės domenas yra susijungęs su EML4N-terminaline dalimi. Nustatyta, kad ceritinibas veikia slopindamas EML4-ALK aktyvumą NSLPV ląstelių kultūroje (H2228), todėl slopinama ląstelių proliferacija in vitro bei sumažėja pelėms ir žiurkėms įsodinto iš H2228 linijos ksenotransplantato kilę augliai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Zykadia poveikis gydant ALK teigiamu NSLPV sergančius pacientus, kuriems anksčiau jau buvo skirtas gydymas ALK inhibitoriumi, buvo tirtas atlikus du tarptautinius, daugiacentrius, atvirus, vienos

šakos tyrimus (Tyrimą A ir Tyrimą B). Palyginamųjų veiksmingumo duomenų iš atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų kol kas dar neturima.

Minėtų tyrimų pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo bendrasis atsako dažnis (BAD); šis rodiklis buvo apibrėžiamas kaip pacientų dalis, kuriems nustatytas geriausias atsakas buvo visiškas atsakas (VA) ar dalinis atsakas (DA), patvirtinti atlikus kartotinį vertinimą praėjus ne mažiau kaip

4 savaitėms po to, kai pirmą kartą buvo pasiekti atsako kriterijai. Papildomai buvo vertinami atsako trukmė (AT), tyrėjo ir koduoto nepriklausomo peržiūros komiteto (KNPK) nustatytas išgyvenimas ligai neprogresuojant (ILNP) bei bendrasis išgyvenimas (BI). Augliai buvo vertinami pagal Solidinių navikų atsako vertinimo kriterijus (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST); Tyrimo A metu buvo naudojami RECIST 1.0 kriterijai, o Tyrimo B metu buvo naudojami RECIST 1.1 kriterijai.

Tyrimas A buvo I fazės tyrimas, kurį sudarė dozės didinimo fazė ir tęstinė fazė, skiriant rekomenduojamą 750 mg dozę. Visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams buvo nustatytas vietiškai išplitęs ar metastazavęs vėžys, kuris progresavo nepaisant skirto standartinio gydymo. Iš viso

246 pacientams, kuriems nustatytas ALK teigiamas NSLPV, tyrimo metu buvo skirtas gydymas 750 mg Zykadia doze: 163 pacientams iš jų anksčiau buvo skirtas gydymas ALK inhibitoriumi, o 83 pacientams pastarasis gydymas anksčiau skirtas nebuvo.

Tarp 163 pacientų, kuriems nustatytas ALK teigiamas NSLPV ir kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas ALK inhibitoriumi, jų amžiaus mediana buvo 52 metai (svyravo nuo 24 iki 80 metų); 86,5 % pacientų buvo jaunesni kaip 65 metų. Iš viso 54 % pacientų buvo moteriškosios lyties. Dauguma šių pacientų buvo baltaodžiai (66,3 %) ar azijiečiai (28,8 %). Daugeliui pacientų nustatyta adenokarcinoma (93,3 %) ir jie nebuvo rūkantys arba buvo rūkę anksčiau (96,9 %). Visi šie pacientai iki įtraukimo į tyrimą buvo gydyti bent viena gydymo schema, 16,0 % pacientų skirta viena schema, o 84 % – dvi ar daugiau gydymo schemų.

Tyrimas B buvo II fazės tyrimas, skirtas įvertinti 750 mg ceritinibo dozės veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems nustatytas vietiškai išplitęs ar metastazavęs ALK teigiamas NSLPV. Į Tyrimą B buvo įtraukta 140 pacientų, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas 1-3 eilių citotoksine chemoterapija, o vėliau gydymas krizotinibu, bei kuriems liga progresavo nepaisant skiriamo krizotinibo.

Tyrime B dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 51 metai (svyravo nuo 29 iki 80 metų); 87,1 % pacientų buvo jaunesni kaip 65 metų. Iš viso 50,0 % pacientų buvo moteriškosios lyties. Dauguma šių pacientų buvo baltaodžiai (60,0 %) ar azijiečiai (37,9 %). Daugeliui pacientų nustatyta adenokarcinoma (92,1 %).

Svarbiausi Tyrimų A ir B veiksmingumo rezultatai

Svarbiausi abiejų tyrimų veiksmingumo duomenys apibendrinti 3 lentelėje. Pateikti Tyrimo B galutiniai bendrojo išgyvenimo (BI) duomenys. Tyrimo A BI rezultatų analizės duomenų dar buvo nepakankamai.

3 lentelė. ALK teigiamas išplitęs NSLPV – Tyrimų A ir B veiksmingumo rezultatų apžvalga

 

Tyrimas A

Tyrimas B

 

ceritinibas 750 mg

ceritinibas 750 mg

 

N=163

N=140

Stebėjimo trukmė

10,2

14,1

Mediana (mėn.) (min – max)

(0,1 – 24,1)

(0,1 – 35,5)

Bendrojo atsako dažnis

 

 

Tyrėjo vertinimu

 

 

n (%)

92 (56,4)

57 (40,7)

(95 % PI)

(48,5, 64,2)

(32,5, 49,3)

KNPK vertinimu

 

 

n (%)

75 ( 46,0)

50 (35,7)

(95 % PI)

(38,2, 54,0)

(27,8, 44,2)

Atsako trukmė*

 

 

Tyrėjo vertinimu

 

 

Mediana (mėn.)

8,3

10,6

(95 % PI)

(6,8, 9,7)

(7,4 14,7)

KNPK vertinimu

 

 

Mediana (mėn.)

8,8

12,9

(95 % PI)

(6,0, 13,1)

(9,3, 18,4)

Išgyvenimas ligai neprogresuojant

 

 

Tyrėjo vertinimu

 

 

Mediana (mėn.)

6,9

5,8

(95 % PI)

(5,6, 8,7)

(5,4, 7,6)

KNPK vertinimu

 

 

Mediana (mėn.)

7,0

7,4

(95 % PI)

(5,7, 8,6)

(5,6, 10,9)

Bendrasis išgyvenimas

 

 

Mediana (mėn.)

16,7

15,6

(95 % PI)

(14,8, NĮ)

(13,6, 24,2)

NĮ – neįvertinamas.

 

 

Tyrimas A: atsakai įvertinti naudojant RECIST 1.0 kriterijus. Tyrimas B: atsakai įvertinti naudojant RECIST 1.1 kriterijus. *Įskaitant tik pacientus, kuriems patvirtintas VA, DA.

Pacientai, kuriems nustatyta metastazių galvos smegenyse

Tyrimų A ir B duomenimis, metastazių galvos smegenyse nustatyta, atitinkamai, 60,1 % ir 71,4 % pacientų. KNPK (įvertinti BAD), AT ir ILNP rodikliai pacientams, kuriems prieš pradedant tyrimus nustatyta metastazių galvos smegenyse, atitiko bendrojoje šių tyrimų populiacijoje nustatytus minėtus rodiklius.

Ne adenokarcinomai būdingi histologiniai pokyčiai

Informacijos apie vaistinio preparato poveikį ALK teigiamu NSLPV sergantiems pacientams, kuriems nustatyti ne adenokarcinomai būdingi histologiniai pokyčiai, yra nedaug.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams veiksmingumo duomenys yra riboti. Neturima vaistinio preparato veiksmingumo duomenų vyresniems kaip 85 metų pacientams.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Zykadia tyrimų su visais plaučių karcinoma (smulkialąsteline ir nesmulkialąsteline karcinoma) sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis

(vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Sąlyginės rinkodaros teisės

Šio vaistinio preparato rinkodaros teisės yra sąlyginės. Tai reiškia, kad laukiama tolesnių duomenų apie šį vaistinį preparatą.

Europos vaistų agentūra bent kartą per metus peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Pacientams preparato pavartojus per burną, didžiausia ceritinibo koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro maždaug po 4-6 valandų. Apskaičiuota, kad per burną suvartoto preparato absorbcija yra

≥25 %, remiantis metabolito procentine dalimi išmatose. Absoliutus biologinis ceritinibo prieinamumas nenustatytas.

Sisteminė ceritinibo ekspozicija didėja vartojant kartu su maistu. Ceritinibo AUCinf reikšmės buvo maždaug 58 % ir 73 % didesnės (Cmax reikšmės apytiksliai 43 % ir 41 % didesnės), kai preparato buvo skiriama, atitinkamai, su nedaug riebalų turinčiu maistu ir daug riebalų turinčiu maistu.

Pacientams paskyrus vienkartinę ceritinibo dozę per burną, ceritinibo ekspozicija plazmoje, vertinant Cmax ir AUClast reikšmes, didėjo proporcingai dozei nuo 50 mg iki 750 mg dozių ribose. Priešingai nei skiriant vienkartinę dozę, nustatyta, kad kasdien paskyrus kartotines dozes koncentracijos prieš dozės vartojimą (Cmin) reikšmės didėjo labiau nei būtų proporcinga dozei.

Pasiskirstymas

Ceritinibo jungimosi su žmogaus plazmos baltymais rodiklis in vitro yra maždaug 97 % ir tai nepriklauso nuo susidarančios koncentracijos nuo 50 ng/ml iki 10 000 ng/ml ribose. Ceritinibas taip pat šiek tiek labiau pasiskirsto raudonosiose kraujo ląstelėse nei plazmoje, o vidutinis in vitro pasiskirstymo kraujyje ir plazmoje santykis yra 1,35. In vitro tyrimų duomenys rodo, kad ceritinibas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, tačiau nėra krūties vėžio atsparumo baltymo (angl. breast cancer resistance protein – BCRP) ar daugialypio atsparumo baltymo 2 (angl. multi-resistance protein 2 – MRP2) substratas. Nustatyta, kad in vitro menama pasyvi ceritinibo skvarba yra nedidelė.

Tyrimų su žiurkėmis metu nustatyta, kad ceritinibas praeina nepažeistą kraujo ir smegenų barjerą, o ekspozicijos smegenyse ir kraujyje (AUCinf) santykis yra maždaug 15 %. Duomenų apie ekspozicijos smegenyse ir kraujyje santykį žmonių organizme nėra.

Biotransformacija

In vitro tyrimai rodo, kad CYP3A yra svarbiausias fermentas, dalyvaujantis ceritinibo metaboliniame klirense.

Per burną pavartojus vienkartinę 750 mg radioaktyviuoju izotopu žymėto ceritinibo dozę, ceritinibas buvo pagrindinis žmogaus plazmoje cirkuliuojantis komponentas. Plazmoje nustatyta iš viso

11 metabolitų, tačiau jų koncentracijos buvo nedidelės, o kiekvieno metabolito vidutinė įtaka radioaktyvumo AUC buvo ≤2,3 %. Sveikiems savanoriams asmenims nustatyti svarbiausi biotransformacijos mechanizmai yra mono-oksigenacija, O-dealkilinimas ir N-formilinimas. Antriniai biotransformacijos mechanizmai, kuriuose dalyvauja pirminės biotransformacijos produktai, yra gliukuronidizavimas ir dehidrogenizavimas. Taip pat pastebėtas tiolo grupės prijungimas prie O-dealkilinto ceritinibo.

Eliminacija

Per burną pavartojus vienkartinę ceritinibo dozę, menamo galutinio ceritinibo pusinės eliminacijos periodo plazmoje (T½) geometrinis vidurkis svyravo nuo 31 valandos iki 41 valandos pacientams, kuriems buvo skirta nuo 400 mg iki 750 mg dozė. Kasdien skiriant kartotines ceritinibo dozes per burną, pusiausvyrinė apykaita nusistovi apytiksliai po 15 dienų ir vėliau išlieka stabili, o po 3 savaičių trukmės preparato vartojimo kasdien akumuliacijos santykio geometrinis vidurkis buvo 6,2. Menamo ceritinibo klirenso (CL/F) geometrinis vidurkis buvo mažesnis nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai vartojant po 750 mg dozę kasdien (33,2 litrų per val.) nei pavartojus per burną vienkartinę 750 mg dozę (88,5 litrų per val.), o tai rodo, kad ceritinibui būdinga nelinijinė farmakokinetika laiko atžvilgiu.

Pagrindinis ceritinibo ir jo metabolitų ekskrecijos būdas yra su išmatomis. Išmatose aptinkamas nepakitęs ceritinibas vidutiniškai atitinka 68 % per burną suvartotos dozės. Tik 1,3 % per burną skirtos dozės aptinkama šlapime.

Specialiosios populiacijos

Kepenų veiklos sutrikimas

Specialių farmakokinetikos tyrimų pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi, neatlikta. Remiantis turimais duomenimis, ceritinibas daugiausia šalinamas pro kepenis. Todėl pacientams, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas, gali didėti ceritinibo koncentracija plazmoje.

Remiantis populiacijos farmakokinetikos duomenų analize ir įvertinus 48 pacientų, kuriems buvo nesunkus kepenų veiklos sutrikimas (bendrojo bilirubino kiekis ≤VNR ir AST >VNR arba bendrojo bilirubino kiekis nuo >1,0 iki 1,5 karto virš VNR ir bet koks AST aktyvumas), bei 254 pacientų, kurių kepenų funkcija buvo normali (bendrojo bilirubino kiekis ≤VNR ir AST ≤VNR), duomenis nustatyta, kad ceritinibo ekspozicija buvo panaši tiek pacientams, kuriems buvo nesunkus kepenų veiklos sutrikimas, tiek tiems asmenims, kurių kepenų funkcija buvo normali. Remiantis populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nerekomenduojama. Ceritinibo farmakokinetika nebuvo tirta pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas. Šiems pacientams ceritinibo vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų veiklos sutrikimas

Specialių farmakokinetikos tyrimų pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, neatlikta. Remiantis turimais duomenimis, ceritinibo eliminacija pro inkstus yra nereikšminga (1,3 % vienkartinės per burną vartotos dozės).

Remiantis populiacijos farmakokinetikos duomenų analize ir įvertinus 97 pacientų, kuriems buvo nesunkus inkstų veiklos sutrikimas (KrKl nuo 60 iki <90 ml/min.), 22 pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas (KrKl nuo 30 iki <60 ml/min.), bei 183 pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali (KrKl ≥90 ml/min.), duomenis nustatyta, kad ceritinibo ekspozicija buvo panaši tiek pacientams, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, tiek tiems asmenims, kurių inkstų funkcija buvo normali, o tai rodo, kad pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientai, kuriems buvo sunkus inkstų veiklos sutrikimas (KrKl <30 ml/min.), nebuvo įtraukiami į Zykadia klinikinius tyrimus (žr. 4.2 skyrių).

Amžiaus, lyties ir rasės įtaka

Populiacijos farmakokinetikos duomenų analizė rodo, kad amžius, lytis ir rasė neturi kliniškai reikšmingos įtakos ceritinibo ekspozicijai.

Širdies elektrofiziologija

Ceritinibo įtaka QT intervalo pailgėjimui buvo tirta keturių Zykadia klinikinių tyrimų metu. Eilė EKG buvo registruota po vienkartinės dozės vartojimo bei nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai bei vertintas ceritinibo poveikis QT intervalui. Centralizuotos EKG duomenų analizės metu vienam pacientui (0,2 %) naujai nustatytas QTc intervalo pailgėjimas >500 ms. 23 pacientams (4,4 %) pastebėtas QTc intervalo pailgėjimas >60 ms nuo pradinių reikšmių. Tyrimo A metu surinktų duomenų pagrindu atlikta koncentracijos ir QTc intervalo atsako analizė parodė, kad nusistovėjus vidutinei pusiausvyrinei koncentracijai, viršutinė dvikrypčio 90 % PI QTc intervalo pailgėjimo nuo pradinių reikšmių riba buvo 16 ms skiriant 750 mg Zykadia dozę. Farmakokinetikos analizė rodo, kad ceritinibas sukelia nuo koncentracijos priklausomą QTc intervalo pailgėjimą (žr. 4.4 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Farmakologinio saugumo tyrimai rodo, kad nesitikima ceritinibo įtakos gyvybinėms kvėpavimo ir centrinės nervų sistemos funkcijoms. In vitro atliktų tyrimų duomenys rodo, kad ceritinibo slopinamojo poveikio hERG kalio kanalams IC50 rodiklis yra 0,4 mikromolių. Su beždžionėmis atlikto in vivo telemetrijos tyrimo duomenys rodo, kad paskyrus didžiausią ceritinibo dozę 1 iš

4 gyvūnų vidutiniškai pailgėjo QT intervalas. EKG tyrimai beždžionėms rodo, kad ceritinibo skiriant 4 savaites ar 13 savaičių QT intervalo pailgėjimo ar EKG pakitimų nenustatyta.

Mikrobranduolių testas TK6 ląstelių linijoje buvo teigiamas. Kituose in vitro ir in vivo atliktuose genotoksiškumo tyrimuose nepastebėta jokių ceritinibo mutageninio ar klastogeninio poveikio požymių. Todėl genotoksinio poveikio rizikos žmonėms nesitikima.

Kancerogeninio ceritinibo poveikio tyrimų neatlikta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų (t. y., poveikio embrionų ir vaisių vystymuisi tyrimai) vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms duomenimis, ceritinibo skiriant organogenezės laikotarpiu fetotoksinio poveikio ar teratogeninio poveikio nenustatyta; tačiau ekspozicija patelių plazmoje buvo mažesnė nei stebėtoji ekspozicija klinikinių tyrimų metu skiriant rekomenduojamą 750 mg dozę. Formalių ikiklinikinių galimo ceritinibo poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

Pagrindinis su ceritinibo skyrimu žiurkėms ir beždžionėms susijęs toksinis poveikis buvo ekstrahepatinių tulžies latakų uždegimas ir su tuo susijęs padidėjęs neutrofilų skaičius periferiniame kraujyje. Skiriant didesnes dozes, mišrių ląstelių ar neutrofilų sukeltas ekstrahepatinių tulžies latakų uždegimas išplito į kasą ir (arba) dvylikapirštę žarną. Abiejų rūšių gyvūnams pastebėtas toksinis poveikis virškinimo traktui, kuriam buvo būdingas kūno svorio mažėjimas, sumažėjęs maisto ėdimas, vėmimas (beždžionėms), viduriavimas, ir, skiriant dideles dozes, histopatologiniai pokyčiai, įskaitant erozijas, gleivinių uždegimą bei putotus makrofagus dvylikapirštės žarnos liaukose ir pogleiviniame sluoksnyje. Abiejų rūšių gyvūnams taip pat buvo pažeistos kepenys, kai susidariusios ekspozicijos buvo maždaug lygios klinikinėms ekspozicijoms žmogui, susidarančioms skiriant rekomenduojamą 750 mg dozę, ir pasireiškė kaip minimaliai padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas keliems gyvūnams bei intrahepatinių tulžies latakų epitelio vakuolizacija. Žiurkių plaučiuose nustatyta putotų makrofagų alveolėse (patvirtinta fosfolipidozė), tačiau šių pakitimų nenustatyta beždžionėms, o abiejų rūšių gyvūnams limfmazgiuose rasta makrofagų agregatų. Nustatyta, kad preparato poveikis organams taikiniams yra iš dalies ar visiškai grįžtamas.

Nustatytas poveikis tiek žiurkių skydliaukei (nedaug padidėjo tirotropinio hormono aktyvumas ir trijodtironino bei tiroksino T3/T4 koncentracijos be mikroskopinių audinio pokyčių), tiek beždžionių skydliaukei (4 savaičių trukmės tyrimo metu nustatytas sumažėjęs koloidinių pūslelių kiekis patinams bei 13 savaičių trukmės tyrimo metu vienai didelę preparato dozę vartojusiai beždžionei nustatyti difuzinė folikulinių ląstelių hiperplazija ir padidėjęs tirotropinio hormono aktyvumas). Kadangi šie ikiklinikinių tyrimų metu nustatyti poveikiai buvo neryškūs, kintami ir nepastovūs, ryšys tarp ceritinibo vartojimo bei gyvūnų skydliaukės pokyčių lieka neaiškus.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Mikrokristalinė celiuliozė

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kapsulės dangalas Želatina

Indigotinas (E132) Titano dioksidas (E171)

Spausdinimo rašalas

Šelakas (balintas, be vaško) 45 % Juodasis geležies oksidas (E172)

Propilenglikolis

Amonio hidroksidas 28 %

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/polichlorotrifluoroetileno (PCTFE) ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra po 10 kietųjų kapsulių.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 150 (3 pakuotės po 50) kietųjų kapsulių ir vienetinės pakuotės, kuriose yra 40 kietųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/999/001-002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Registravimo data 2015 m. gegužės 6 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. kovo 22 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai