Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Zāļu apraksts - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Accofil 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma satur 60 miljonus vienību (MV) (atbilst 600 mikrogramiem [μg]) filgrastīma (filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 30 MV (atbilst 300 mikrogramiem) filgrastīma 0,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastīms ir rekombinants metionil cilvēka granulocītu koloniju stimulējošs faktors, iegūts no Escherichia coli (BL21) ar rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml šķīduma satur 50 mg sorbīta (E420)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Accofil ir paredzēts neitropēnijas ilguma un febrilas neitropēnijas rašanās biežuma mazināšanai pacientiem, kuriem ar vispāratzītu citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kuri saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un ir pakļauti paaugstinātam ilgstošas un smagas neitropēnijas riskam. Accofil drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Accofil ir paredzēts perifērisko asins cilmes šūnu (peripheral blood progenitor cells, PBPC) mobilizācijai.

Pieaugušiem pacientiem vai bērniem ar smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, paredzēta ilgstoša Accofil lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu sastopamību un ilgumu.

Accofil ir paredzēts pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 109/l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai samazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas ārstēšanas iespējas nav piemērotas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Accofil terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze hematoloģijā un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (granulocytecolony stimulating factor, G-CSF) izmantošanā ārstēšanā, kā arī nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asins cilmes šūnu kontroli.

Devas

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Ieteicamā filgrastīma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā). Accofil pirmo devu nedrīkst lietot ātrāk par 24 stundām pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika lietota subkutāna deva 230 mikrogrami/m2/dienā (4,0-8,4 mikrogrami/kg/dienā).

Filgrastīma lietošana katru dienu jāturpina, kamēr nav pārsniegts zemākais prognozētais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis normas diapazonu. Pēc ķīmijterapijas ierobežotu audzēju, limfomas vai limfoleikozes ārstēšanai paredzamais terapijas ilgums, kāds vajadzīgs šo kritēriju izpildei, būs līdz 14 dienām. Ārstēšanas ilgums pēc akūtas mieloleikozes indukcijas un konsolidācijas terapijas var būt ievērojami garāks (līdz 38 dienām), atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, parasti 1-2 dienas pēc filgrastīma terapijas uzsākšanas novēro neitrofilo leikocītu skaita pārejošu palielināšanos. Tomēr, lai panāktu ilgtspējīgu terapeitisko atbildes reakciju, filgrastīma terapiju nedrīkst pārtraukt, kamēr nav pārsniegts prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits un neitrofilo leikocītu skaits atjaunojies normas robežās. Priekšlaicīga filgrastīma terapijas pārtraukšana, pirms neitrofilo leikocītu skaits ir samazinājies līdz zemākajam prognozētajam skaitam, nav ieteicama.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastīma pirmo devu jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un vismaz 24 stundas pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Tiklīdz pārsniegts zemākais neitrofilo leikocītu skaits, filgrastīma dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, kā norādīts turpmāk.

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC)

Filgrastīma devas pielāgošana

ANC > 1,0 x 109/l 3 dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā (5

 

mikrogrami/kg/dienā)

Tad, ja ANC saglabājas > 1 x 109/l vēl 3

Pārtraukt filgrastīma lietošanu

dienas pēc kārtas

 

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109/l, filgrastīma deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Perifērisko asins cilmes šūnu (PBPC) mobilizācija

Pacienti, kuri saņem mielosupresīvo vai mieloablatīvo terapiju, kam seko autologu PBPC transplantācija

Ieteicamā filgrastīma monoterapijas deva PBPC mobilizācijai ir 1,0 MV/kg/dienā (10

mikrogrami/kg/dienā), 5-7 dienas pēc kārtas. Leikoferēzes laiks: bieži vien pietiek ar 1 vai 2 leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Filgrastīma lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Ieteicamā filgrastīma deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), katru dienu, sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās.

Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

PBPC mobilizēšana veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem filgrastīms jālieto devā 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā) 4-5 dienas pēc kārtas. 5. dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz 6. dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Iedzimta neitropēnija

Ieteicamā sākuma deva ir 1,2 MV/kg/dienā (12 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija

Ieteicamā sākuma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana: filgrastīms jālieto subkutānas injekcijas veidā katru dienu, līdz sasniegts un noturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109/l. Pēc atbildes reakcijas sasniegšanas jānosaka minimālā efektīvā deva šī līmeņa uzturēšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, nepieciešama ilgstoša lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākotnējo devu var dubultot vai samazināt uz pusi. Pēc tam devu var individuāli pielāgot ik pēc 1-2 nedēļām, lai vidējo neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x 109/l. Pacientiem, kuriem ir smagas infekcijas, var apsvērt straujāku devas palielināšanu. Klīniskajos pētījumos 97% pacientu, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga, lietojot devu ≤ 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastīma lietošanas drošums ilgtermiņā, ja to pacientiem ar SHN lieto devā virs 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā), nav pierādīts.

HIV pacientiem

Neitropēnijas novēršanai

Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 0,1MV/kg/dienā (1 mikrograms kg/dienā) katru dienu, un maksimālā titrējamā deva ir 0,4 MV/kg/dienā (4 mikrogrami/kg/dienā), Līdz normāla neitrofilo skaits ir sasniegts un to var uzturēt (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos, vairāk nekā 90% pacientu bija atbildes reakcija, lietojot šīs devas, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās. Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā).

Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai. Ieteicams pielāgot sākuma devu, pārejot uz lietošanu katru otro dienu devā 30 MV/dienā

(300 mikrogrami/kg/dienā). Iespējams, ka devu vēlāk vajadzēs vēlreiz pielāgot, atbilstoši pacienta ANC, lai neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija nepieciešama deva 30 MV/dienā (300 mikrogrami/dienā) 1-7 dienas nedēļā, vidēji 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Filgrastīma klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits gados vecāku pacientu, taču speciāli pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru/aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastīma lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastīma farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir līdzīga kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Lietošana pediatriskiem pacientiem SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pacientu SHN izpētes programmā ar filgrastīmu bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šai vecuma grupai, kurā pārsvarā bija iekļauti pacienti ar iedzimtu neitropēniju, bija skaidra. Nekonstatēja drošuma atšķirības SHN dēļ ārstētiem bērniem.

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastīma drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Ieteicamās devas pediatrijas pacientiem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

Lietošanas veids

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Filgrastīmu var lietot katru dienu subkutānu injekciju veidā vai alternatīvi intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā, atšķaidot ar glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu pirms infūzijas skatīt 6.6. apakšpunktā. Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai lietošanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži pierādījumi par to, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz vairāku devu lietošanu nav noskaidrota. Zāļu lietošanas veida izvēlei jāpamatojas uz individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota deva 23 MV/m2/dienā (230 mikrogrami/m2/dienā) vai drīzāk 4-8,4 mikrogrami/kg/dienā, ko lietoja subkutāni.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Filgrastīmu lieto īslaicīgas 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai ilgstošas 24 stundu subkutānas vai intravenozas infūzijas veidā; katrā gadījumā tas jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma. Sīkāku informāciju par atšķaidīšanu pirms infūzijas ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pacientiem ar PBPC mobilizāciju

Filgrastīms PBPC mobilizēšanai, lietojot monoterapijas veidā:

filgrastīmu var ievadīt nepārtrauktas 24 stundu subkutānas infūzijas veidā vai subkutānas injekcijas veidā. Infūzijām filgrastīms jāatšķaida ar 20 ml 5% glikozes šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Filgrastīms PBPC mobilizēšanai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas:

filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

Filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar SHN infekciju

Iedzimta, idiopātiska vai cikliska neitropēnija: filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

HIV pacientiem

Neitropēnijas novēršanai un normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai pacientiem ar HIV, filgrastīmu lieto subkutāni.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Filgrastīmu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām.

Filgrastīmu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, kuriem rodas leikoze vai ir pierādījumi par leikozes attīstību.

Ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātu jutību, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, kas rodas ārstēšanas sākumā vai pēc tās. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu paaugstinātu jutību filgrastīma lietošana pavisam jāpārtrauc. Nelietot filgrastīmu pacientiem, kuriem anamnēzē ir paaugstināta jutība pret filgrastīmu vai pegfilgrastīmu.

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Antivielu paaudžu proporcija pret filgrastīmu parasti ir maza. Kā paredzēts, saistošās antivielas rodas tāpat kā visu biozāļu gadījumā, tomēr pašlaik tās nav saistītas ar neitralizējošo aktivitāti.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML)

Ļaundabīgo šūnu augšana

G-CSF var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām nemieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi, nav pierādīti. Tādēļ filgrastīms nav paredzēts šādu stāvokļu ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai hroniskas mieloleikozes saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloleikozes.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošumu un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastīms jālieto piesardzīgi. Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem vecumā līdz 55 gadiem ar labu citoģenētiku [t (8; 21), t (15; 17) un inv (16)], nav pierādīta.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastīma terapiju vairāk nekā 6 mēnešus, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu pneimoniju. Pacientiem, kuriem anamnēzē nesen bijuši infiltrāti plaušās vai pneimonija, var būt lielāks risks. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, drudža un aizdusas sākums saistībā ar rentgenoloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu darbības pasliktināšanos var būt pieaugušo respiratorā distresa sindroma (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sākotnējās pazīmes. Tādos gadījumos jāpārtrauc filgrastīma lietošana un jānozīmē atbilstoša ārstēšana.

Ir ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, šo sindromu raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un asiņu sabiezēšana. Pacienti, kuriem rodas kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma simptomi, ir rūpīgi jāvēro un jāsaņem standarta simptomātiskā ārstēšana, kas var ietvert intensīvo terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar vēzi

Pēc filgrastīma ievadīšanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Indivīdi, kuri saņem filgrastīmu un kuriem ziņots par sāpēm vēdera kreisajā augšdaļā un/vai pleca galā, jāizvērtē attiecībā uz palielinātu liesu vai liesas plīsumu.

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk nekā 5% pacientu, kuri saņēma filgrastīmu devās virs 0,3 MSV/kg/dienā (3 µg/kg/dienā). Ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām, kas tieši saistītas ar šādu leikocitozes pakāpi, nav saņemti. Tomēr, ņemot vērā iespējamo risku saistībā ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laikā regulāri jānosaka leikocītu skaits. Ja pēc prognozētā zemākā leikocītu skaita sasniegšanas to skaits pārsniedz 50 x 109/l, filgrastīma lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijai, filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina tad, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts labāks iznākums saistībā ar audzēju, bet intensīvas ķīmijterapijas līdzekļu devas var izraisīt pastiprinātu toksicitāti, tajā skaitā kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (skatīt izmantoto ķīmijterapijas līdzekļu nozīmēšanas informāciju).

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvas ķīmijterapijas dēļ. Ja pacients saņem lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas noteiktajā shēmā), viņam var būt paaugstināts trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastīma mobilizētās PBPC samazina trombocitopēnijas smaguma pakāpi un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pētījumi par filgrastīma iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav veikti. Filgrastīms primāri darbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, palielinot neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (piemēram, pacientiem, kuri ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju ar audzēju) var būt pavājināta neitrofilo leikocītu atbildes reakcija.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tajā skaitā vēnu oklūziju un šķidruma tilpuma traucējumiem pacientiem, kuri saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko transplantācija.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc

alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Augšanas faktora terapijas rezultātā paaugstināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte ir bijusi saistīta ar pārejošām patoloģiskām atradnēm kaulu radioloģiskos izmeklējumos. Tas jāņem vērā, interpretējot kaulu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu rezultātus.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar PBPC mobilizāciju

PBPC mobilizācija

Prospektīvi, randomizēti divu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastīms monoterapijā vai kombinācijā ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu populācijā nav pieejami. Mainības pakāpe starp pacientiem un CD34+ šūnu laboratorijas raudzēm liecina, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Šī iemesla dēļ ir grūti ieteikt optimālāko metodi. Mobilizācijas metodes izvēlei jāpamatojas uz vispārējiem ārstēšanas mērķiem katram individuālam pacientam.

Iepriekšēja citotoksisku līdzekļu lietošana

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteicamo minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asins cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai karmustīns (BCNU) lietošana kopā ar filgrastīmu. Ja paredzama perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēšanu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

Cilmes šūnu skaita novērtēšana

Nosakot iegūto cilmes šūnu skaitu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitatīvās noteikšanas metodei. Nosakot CD34+ šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var ievērojami atšķirties atkarībā no izmantotās metodoloģijas precizitātes, un tādēļ ieteikumi par skaitu, pamatojoties uz citās laboratorijās veiktiem pētījumiem, interpretējami piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot reinfuzēto CD34+ šūnu skaita un trombocītu atjaunošanās ātruma pēc lielām ķīmijterapijas devām savstarpējo sakarību, liecina par komplicētu, taču stabilu savstarpējo sakarību.

Ieteiktais minimālais skaits ≥ 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Par minimālo skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos; savukārt mazāks skaits – ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem donoriem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsverama vienīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, lai kļūtu par cilmes šūnu donoru. Īpaša uzmanība jāpievērš

hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām. Filgrastīma drošums un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēti.

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, ļoti bieži ziņots par trombocitopēniju. Tādēļ rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits.

35% pētīto pacientu pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tajā skaitā divos gadījumos tika ziņots par trombocītu skaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru. Ja nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti aferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz >70 x 109/l. Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas patoloģijas. Šo izmaiņu nozīmīgums nav zināms. Tomēr nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risku. Aferēzes centrā ieteicams veikt cilmes šūnu donoru sistemātisku reģistrēšanu un izsekošanu vismaz 10 gadus, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma kontroli.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., ar klīniskas izmeklēšanas vai ultraskaņas palīdzību). Donoriem un/vai pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē vai pleca galā, jāapsver liesas plīsuma diagnoze.

Veseliem donoriem bieži ziņots par aizdusu un citām plaušu blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās un hipoksija). Gadījumā, kad pastāv aizdomas par pulmonālām blakusparādībām, vai tās jau ir konstatētas, jāapsver filgrastīma terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās palīdzības sniegšana.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuri saņem ar filgrastīmu mobilizētas alogēnas PBPC

Pašreiz pieejamie dati liecina, ka imunoloģiska mijiedarbība starp alogēnajiem PBPC transplantātiem un recipienta organismu var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas un hroniskas transplantāta tremes risku, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar SHN

Asins šūnu skaits

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, bieži ziņots par trombocitopēniju. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt filgrastīma lietošanu vai samazināt filgrastīma devu.

Rodas arī citas asins šūnu izmaiņas, tajā skaitā anēmija un mieloīdo cilmes šūnu skaita pārejošs pieaugums, kuru gadījumā jākontrolē šūnu skaits.

Transformācija leikozē vai mielodisplastiskajā sindromā

Nosakot SHN diagnozi, īpaši jāuzmanās, lai atšķirtu to no citiem asinsrades traucējumiem, piemēram, aplastiskas anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, kā arī jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips.

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, un kurus ārstēja ar filgrastīmu, samērā reti (aptuveni 3% gadījumu) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) vai leikozi. To novēroja vienīgi pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas un to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12% pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā novērtējuma rezultāti bija normas robežās, vēlāk atkārtoti novērtējot, tika konstatētas patoloģijas, tajā skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar SHN rodas patoloģiski citoģenētiskie rādītāji, rūpīgi jāizvērtē filgrastīma terapijas radītais risks un ieguvumi; ja rodas MDS vai leikoze, filgrastīma terapija jāpārtrauc. Šobrīd nav skaidrs, vai ar SHN slimojošu pacientu ilgstoša ārstēšana paaugstina citoģenētisku patoloģiju, MDS vai leikozes rašanās risku. Pacientiem ieteicams regulāri (aptuveni reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģiskās un citoģenētiskās analīzes.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija.

Pēc filgrastīma ievadīšanas ļoti bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem un bieži ziņots par liesas plīsuma gadījumiem. Indivīdi, kuri saņem filgrastīmu un kuriem ziņots par sāpēm vēdera kreisajā augšdaļā un/vai pleca galā, jāizvērtē attiecībā uz palielinātu liesu vai liesas plīsumu.

Filgrastīma terapijas tieša ietekme ir splenomegālija. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta izpalpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta liesas tilpuma palielināšanās radās filgrastīma terapijas sākumā, un tai bija tendence sasniegt līdzsvara stāvokli terapiju turpinot. Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Hematūrija bija bieža, un nelielam skaitam pacientu radās proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošums un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav pierādīta.

Īpaši piesardzības pasākumi HIV pacientiem

Pēc filgrastīma ievadīšanas bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem. Indivīdi, kuri saņem filgrastīmu un kuriem ziņots par sāpēm vēdera kreisajā augšdaļā un/vai pleca galā, jāizvērtē attiecībā uz palielinātu liesu vai liesas plīsumu.

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē ANC, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Dažiem pacientiem var būt ļoti strauja atbildes reakcija uz filgrastīma sākuma devu, kad novēro neitrofilo leikocītu skaita būtisku pieaugumu. Filgrastīma lietošanas pirmajās 2 - 3 dienās ieteicams noteikt ANC. Pēc tam pirmajās divās nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk uzturošās terapijas laikā - reizi nedēļā vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastīmu devā 30 MV (300 mikrogrami)/dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, asins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastīma lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvu līdzekļu devām

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvu līdzekļu dēļ. Ja pacients kopā ar filgrastīma terapiju saņem lielākas šādu līdzekļu devas vai vairākus šādus līdzekļus, trombocitopēnijas un anēmijas risks viņam var būt paaugstināts. Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu (skatīt iepriekš).

Infekcijas un ļaundabīgi procesi, kas izraisa mielosupresiju

Neitropēniju var izraisīt oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium kompleksa infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Ja ir zināms, ka pacientiem ir infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīga slimība, papildus filgrastīma lietošanai, lai novērstu neitropēniju, jāapsver piemērota terapija pamatslimības ārstēšanai. Filgrastīma ietekme uz neitropēniju, kuras cēlonis ir kaulu smadzenes infiltrējoša infekcija vai ļaundabīga slimība, nav pilnībā apstiprināta.

Īpaši piesardzības pasākumi sirpjveida anēmijas gadījumā

Lietojot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Apsverot iespēju lietot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, jāievēro piesardzība un rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvumi.

Visi pacienti

Accofil kā palīgvielu satur sorbītu (E420) 50 mg/ml koncentrācijā. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (lateksa atvasinājumu), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Lai uzlabotu granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) izsekojamību, lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums skaidri jāreģistrē pacienta medicīniskajā dokumentācijā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīti. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastīmu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaicīgi ārstējot ar filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastīma darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav pētīta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastīma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Trušiem novērota embriju zaudēšanas gadījumu skaita palielināšanās, lietojot atkārtotas lielas klīniskās devas un pastāvot mātītes toksicitātei (skatīt 5.3. apakšpunktu). Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastīma spēja šķērsot placentāro barjeru grūtnieces organismā.

Filgrastīmu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastīms/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no filgrastīma terapijas jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Filgrastīms neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvo funkciju vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu)..

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos vēža slimniekiem, kurus ārstēja ar filgrastīmu, biežākā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai vidēji smagas skeleta-muskuļu sāpes, attiecīgi 10% un 3% pacientu.

Ziņots arī par transplantāta tremi (Graft versus Host Disease, GvHD).

Veicot PBPC mobilizāciju veseliem donoriem, visbiežāk ziņotā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes. Donoriem novēroja arī leikocitozi un trombocitopēniju pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes. Ziņots arī par splenomegāliju un liesas plīsumu. Dažiem liesas plīsuma gadījumiem bijis letāls iznākums.

Pacientiem ar SHN biežāk sastopamās filgrastīma blakusparādības bija sāpes kaulos, vispārējas skeleta-muskuļu sāpes un splenomegālija. Pacientiem ar iedzimtu neitropēniju ziņots par mielodisplastiskā sindroma (MDS) vai leikozes attīstību pēc filgrastīma lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vēža pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju, un veseliem donoriem, kuriem veic perifērisko asins cilmes šūnu mobilizāciju pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu, kas, ja nav savlaicīgi ārstēts, var būt dzīvībai bīstams (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos, lietojot filgrastīmu HIV pacientiem, vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuru varēja pamatoti uzskatīt par saistītu ar filgrastīma terapiju, bija skeleta-muskuļu sāpes, sāpes kaulos un muskuļos sāpes.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulās zemāk norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Dati norādīti atsevišķi vēža slimniekiem, veseliem donoriem pēc PBPC mobilizācijas, SHN pacientiem un HIV pacientiem, atspoguļojot atšķirīgo nevēlamo blakusparādību profilu šajās populācijās.

Nevēlamo blakusparādību novērtējums pamatojas uz šādiem biežuma datiem:

ļoti bieži: ≥ 1/10;

bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10; retāk: ≥ 1/1 000 līdz < 1/100; reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000; ļoti reti: < 1/10 000;

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Pacienti ar vēzi

MedDRA

Nevēlamās blakusparādības

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

Sirpjveida šūnu

 

 

limfātiskās

 

 

krīzea

 

 

sistēmas

 

 

Splenomegālijaa

 

 

traucējumi

 

 

Liesas plīsumsa

 

 

Imūnās

 

Paaugstināta

Transplantāta

 

 

sistēmas

 

jutība pret

tremeb

 

 

traucējumi

 

zālēma

 

 

 

Vielmaiņas

Paaugstināts urīnskābes

 

Pseidopodagrab

 

 

un uztures

līmenis asinīs

 

 

 

 

traucējumi

Paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgribaa

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpesa

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipotensija

Vēnu oklūzijad

 

 

sistēmas

 

 

Šķidruma

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

tilpuma

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Kapilāru

 

 

 

 

 

pastiprinātas

 

 

 

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

 

sindromsa

 

 

Elpošanas

Orofaringeālas sāpesa

Asiņu

Akūts

 

 

sistēmas

Klepusa

atkrēpošanae

respiratorā

 

 

traucējumi,

 

distresa

 

 

krūšu

Aizdusa

 

sindromsa

 

 

kurvja un

 

Elpošanas

 

 

videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

mazspējaa

 

 

 

 

 

Plaušu tūskaa

 

 

 

 

 

Intersticiāla

 

 

 

 

 

plaušu slimībaa

 

 

 

 

 

Plaušu infiltrātia

 

 

 

 

 

Plaušu

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

Kuņģa-

Caurejaa

 

 

 

 

zarnu

Vemšanaa

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

traucējumi

Aizcietējumia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slikta dūšaa

 

 

 

 

Aknu

Paaugstināts

 

 

 

 

un/vai žults

gammaglutamiltransferāzes

 

 

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

izvades

līmenis

 

 

 

 

sistēmas

Paaugstināts sārmainās

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

fosfatāzes līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un

Izsitumia

 

Svīta sindroms

 

 

zemādas

Alopēcijaa

 

Ādas vaskulīts

 

 

audu

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu sāpesc

 

Reimatoīdā

 

 

muskuļu un

 

 

artrīta

 

 

saistaudu

 

 

saasinājums

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Dizūrija

Patoloģisks

 

 

urīnizvades

 

 

urīns

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnijaa

Sāpes krūšu

Sāpesa

 

 

traucējumi

Nogurumsa

kurvīa

 

 

 

un

 

 

 

 

reakcijas

Gļotādas iekaisumsa

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

aSkatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bZiņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts).

cIetver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

dŠie gadījumi tika novēroti pēcreģistrācijas periodā, lietojot filgrastīmu pacientiem, kuriem veica kaulu smadzeņu transplantāciju vai PBPC mobilizāciju.

eŠie gadījumi tika novēroti klīniskajos pētījumos, lietojot filgrastīmu.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopēnija

Splenomegālijaa

Liesas plīsums

 

 

limfātiskās

Leikocitoze

 

Sirpjveida šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

Anafilaktiska reakcija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

 

Paaugstināts

Hiperurikēmija

 

 

un uztures

 

laktātdehidrogenāzes

(paaugstināts urīnskābes

 

 

traucējumi

 

līmenis asinīs

līmenis asinīs)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Kapilāru pastiprinātas

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

caurlaidības sindromsa

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Aizdusa

Plaušu asiņošana

 

 

sistēmas

 

 

Asiņu atkrēpošana

 

 

traucējumi,

 

 

Plaušu infiltrāti

 

 

krūšu kurvja

 

 

Hipoksija

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

žults izvades

 

sārmainās

aspartātaminotransferāzes

 

 

sistēmas

 

fosfatāzes līmenis

līmenis

 

 

traucējumi

 

asinīs

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

 

Reimatoīdā artrīta

 

 

muskuļu un

sāpes*

 

saasinājums

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

aSkatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

*Ietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar SHN

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

Splenomegālija

Trombocitopēnija

Sirpjveida

 

 

limfātiskās

Anēmija

Liesas plīsums

šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hiperurikēmija

 

 

 

 

uztures

Pazemināts glikozes

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

Deguna asiņošana

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

Hepatomegālija

 

 

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

žults izvades

Paaugstināts

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un

Izsitumi

Ādas vaskulīts

 

 

 

zemādas audu

 

Alopēcija

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

Osteoporoze

 

 

 

muskuļu un

sāpes*

 

 

 

 

saistaudu

Sāpes locītavās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Hematūrija

Proteīnūrija

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Reakcija injekcijas

 

 

 

traucējumi un

 

vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

aSkatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

*ietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar HIV

MedDRA orgānu

 

Nevēlamās blakusparādības

 

sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

Splenomegālija

Sirpjveida

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

šūnu krīzea

 

 

Skeleta-muskuļu un

Skeleta-

 

 

 

 

saistaudu sistēmas

muskuļu

 

 

 

 

bojājumi

sāpes*

 

 

 

 

aSkatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

*ietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ziņots par GvHD un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF terapiju pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem saistībā ar granulocītu koloniju stimulējošā faktora lietošanu. Parasti tie radās pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām, sepsi un kuri lieto vairākas ķīmijterapijas zāles vai saņem plazmaferēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vēzi

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastīms nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Šajos klīniskajos pētījumos ar

filgrastīmu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti ar vēzi vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju, mukozītu, galvassāpēm, izsitumiem, sāpēm krūtīs, vispārēju nespēku, rīkles iekaisumu, aizcietējumu un sāpēm.

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastīmu, ziņots par ādas vaskulītu. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, nav zināms. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par Svīta sindroma (akūtas febrilas dermatozes) gadījumiem. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu plaušu slimību, plaušu tūsku un plaušu infiltrātiem, kā rezultātā dažkārt radusies elpošanas mazspēja vai akūta respiratorā distresa sindroms (RDS), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc filgrastīma ievadīšanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā anafilakse, izsitumi, nātrene, angioneirotiskā tūska, aizdusa un hipotensija radās sākotnējās vai turpmākās terapijas laikā. Kopumā biežāk šādi ziņojumi saņemti pēc intravenozas zāļu ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi no jauna parādījušies, atsākot zāļu lietošanu, kas ļauj domāt par cēloņsakarību. Pacientiem, kuriem rodas spēcīga alerģiska reakcija, filgrastīma lietošana jāpārtrauc pilnīgi.

Pēcreģistrācijas periodā atsevišķos gadījumos ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi pacientiem ar sirpjveida anēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Ziņots par pseidopodagras gadījumiem pacientiem ar vēzi, kuri ārstēti ar filgrastīmu, un biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

Pēc filgrastīma lietošanas ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un retākiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par pulmonālām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, asiņu atkrēpošanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, aizdusu un hipoksiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk ziņots par artrīta simptomu pastiprināšanos.

Pēc filgrastīma lietošanas 41% donoru novēroja leikocitozi (leikocītu skaits > 50 x 109/l) un pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l) un leikoferēze konstatēta 35% donoru.

Pacientiem ar SHN

Nevēlamās blakusparādības bija splenomegālija, kas dažos gadījumos bija progresējoša, un trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar filgrastīma terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas radās < 2% pacientu ar SHN, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, hepatomegālija, artralģija, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Pēc ilgstošas lietošanas 2% SHN pacientu ziņots par ādas vaskulītu.

HIV pacientiem

Mazāk nekā 3% pacientu, kuri lietoja filgrastīmu, konstatēta splenomegālija. Visos liesas palielināšanās gadījumos HIV pacientiem, veicot fizikālo izmeklēšanu, tika konstatēts, ka tā ir viegla vai vidēji smaga, un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms, kā arī netika veikta splenektomija. Tā kā liesas palielināšanos ar HIV inficētiem pacientiem novēro samērā bieži un to dažādā smaguma pakāpē novēro vairumam pacientu ar AIDS, šīs parādības saistība ar filgrastīma lietošanu ir neskaidra (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz filgrastīma lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastīma drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi, kas liek domāt, nav nepastāv ar vecumu saistītas filgrastīma farmakokinētikas atšķirības. Vienīgā atkārtoti ziņotā nevēlamā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes, kas neatšķīrās no pieredzes pieaugušo populācijā.

Dati, lai sīkāk novērtētu filgrastīma izmantošanu pediatrijas pacientiem, nav pietiekami.

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Kopumā drošuma vai efektivitātes atšķirības cilvēkiem vecumā virs 65 gadiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem (> 18 gadus veciem), kuri saņēma citotoksisku ķīmijterapiju nenovēroja, un klīniskajā pieredzē nav atklātas atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Dati, lai novērtētu Accofil lietošanu gados vecākiem pacientiem citās apstiprinātās Accofil indikācijās, nav pietiekami.

Pediatrijas pacienti ar SHN

Samazināta kaulu blīvuma un osteoporozes gadījumi ziņoti pediatrijas pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, kuri saņem ilgstošu terapiju ar filgrastīmu. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem ir novērtēts kā „bieži”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

Accofil pārdozēšanas ietekme nav noteikta. Pārtraucot filgrastīma terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā parasti samazinās par 50%, bet pēc tam 1 - 7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citokīni, ATĶ kods: L03AA02

Accofil ir līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Accofil, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastīms), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastīms var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem pirms ārstēšanas jau var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastīma lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normālu vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā samazinās par 50%, un pēc tam 1 - 7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastīma lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastīmu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un dokumentēto infekciju sastopamības samazināšanās nav konstatēta nevienā gadījumā. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastīma lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asins cilmes šūnas perifēriskajās asinīs. Šādas autologas PBPC var iegūt un infūzijas ceļā ievadīt pēc lielām citotoksiskas terapijas devām, kaulu smadzeņu transplantācijas vietā vai kā papildinājumu tai. PBPC infūzija paātrina asinsrades atjaunošanos, tā mazinot ar asiņošanu saistītu komplikāciju riska ilgumu un nepieciešamību pēc trombocītu pārliešanas. Ar filgrastīmu mobilizētu alogēnu PBPC recipientiem novēroja ievērojami straujāku hematoloģisku atveseļošanos, kā rezultātā būtiski saīsinājās laiks, kādā bez atbalsta atjaunojās trombocītu funkcija, salīdzinot ar alogēnu kaulu smadzeņu transplantāciju.

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF lietošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas akūtas leikozes pacientiem liecina par paaugstinātu transplantāta tremes risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality, TRM) un mirstību pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā akūtas vai hroniskas mieloleikozes pacientiem netika konstatēta ietekme uz transplantāta tremes, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem, 8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma-kontroles pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta tremes vai ar ārstēšanu saistītas agrīnas mirstības risku.

Transplantāta tremes un TRM relatīvais risks (95% TI)

pēc G-CSF lietošanas pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācija

Pētījuma

 

N

Akūta II-IV

Hroniska

TRM

 

periods

 

 

pakāpes

transplantāta

 

 

 

 

 

transplantāta

treme

 

 

 

 

 

treme

 

 

Metaanalīze

1986 - 2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Eiropas

1992 - 2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektīvais

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

pētījums (2004)

 

 

 

 

 

 

Starptautiskais

1995 - 2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektīvais

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

pētījums (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnalīzē tika ietverti kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi šajā periodā; dažos pētījumos tika izmantots granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors (granulocyte-macrophage colony- stimulating factor, GM-CSF).

bAnalīzē tika ietverti pacienti, kuri šajā periodā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu.

Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC

Veseliem donoriem subkutāni ievadīta deva 10 mikrogrami/kg/dienā 4-5 dienas pēc kārtas ļauj iegūt ≥ 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas no vairākuma donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām.

Filgrastīma lietošana pieaugušajiem ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju) inducē ilgstošu ANC skaita palielināšanos perifēriskajās asinīs un infekciju un ar to saistīto traucējumu samazināšanos.

Filgrastīma lietošana HIV pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu terapiju grafiku. Pierādījumu, ka HIV pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, pastiprinātos HIV replicēšanās, nav.

G-CSF (granulocītu koloniju stimulējošajam faktoram), tāpat kā citiem hematopoētiskajiem augšanas faktoriem, in vitro ir novērotas cilvēka endotēlija šūnas stimulējošas īpašības.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc ieteicamās devas subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8-16 stundas.

Izkliede

Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Eliminācija

Pēc subkutānas, vai intravenozas ievadīšanas filgrastīma klīrenss notika pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastīma eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta, 28 dienu ilga Accofil infūzija pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, neradīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu.

Linearitāte

Novērota pozitīva lineāra korelācija starp filgrastīma devu un koncentrāciju serumā gan pēc intravenozas, gan subkutānas ievadīšanas. Pēc ieteikto devu subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā > 10 ng/ml saglabājās 8 līdz 16 stundas. Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Filgrastīms tika pētīts līdz 1 gadu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kas atklāja uz paredzamo farmakoloģisko darbību attiecināmas izmaiņas, ieskaitot leikocītu skaita palielināšanos, mieloīdo hiperplāziju kaulu smadzenēs, ekstramedulāro granulopoēzi un liesas palielināšanos. Visas šīs izmaiņas bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Filgrastīma ietekme uz prenatālo attīstību pētīta žurkām un trušiem. Intravenoza (80 µg/kg/dienā) filgrastīma ievadīšana trušiem organoģenēzes periodā bija toksiska mātītēm un palielināja spontāno abortu skaitu, pēcimplantācijas zudumu, un tika novērots samazināts vidējais dzīvā metiena lielums un augļa svars.

Pamatojoties uz ziņotajiem datiem par Accofil līdzīgām citām filgrastīmu saturošām zālēm, tika novērotas salīdzināmas atrades un palielināts augļa anomāliju daudzums, lietojot 100 µg/kg/dienā, kas ir mātītei toksiska deva un atbilst apmēram 50-90 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā,

kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu 5 µg/kg/dienā. Nenovērotais nevēlamās iedarbības līmenis embrija-augļa toksicitātei šajā pētījumā bija 10 µg/kg/dienā, kas atbilda apmēram 3-5 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu.

Grūsnām žurkām, lietojot devas līdz 575 µg/kg/dienā, mātītes vai augļa toksicitāte netika novērota. Žurku pēcnācējiem, kuriem filgrastīms tika ievadīts perinatālā un laktācijas laikā, bija novēlota ārējā diferenciācija un aizkavēta augšana (≥20 µg/kg/dienā), kā arī nedaudz samazināts dzīvildzes rādītājs (100 µg/kg/dienā).

Filgrastīmam netika novērota ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Accofil nedrīkst atšķaidīt ar fizioloģiskajiem šķīdumiem.

Atšķaidītu filgrastīmu var adsorbēt stikls un plastmasa.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

36 mēneši.

Ir pierādīts, ka atšķaidīts šķīdums infūzijām ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C līdz 8 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbild lietotājs un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un šim nolūkam paredzētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Nesasaldēt.

Nejauša sasaldēšana nelabvēlīgi neietekmē Accofil stabilitāti. Ja sasaldēšana bijusi ilgāka nekā 24 stundas vai notikusi vairāk nekā vienu reizi, tad Accofil NEDRĪKST lietot.

Zāļu uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var tās izņemt no ledusskapja un vienu reizi uzglabāt istabas temperatūrā (ne augstākā par 25°C) līdz 15 dienām. Pēc šī perioda beigām zāles nedrīkst likt atpakaļ ledusskapī, tās jālikvidē.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce ar injekcijas adatu un adatas aizsargu vai bez tā.

Iepakojums satur vienu, trīs, piecas, septiņas vai desmit pilnšļirces blistera iepakojumā vai bez tā un spirtu saturošas salvetes. Iepakojumi bez blistera ir bez adatas aizsarga. Blistera iepakojumos atrodas individuālas šļirces ar piestiprinātu adatas aizsargu. Pilnšļirces ir izgatavotas no I klases stikla ar galā piestiprinātu nerūsējošā tērauda adatu. Uz pilnšļirces korpusa ir uzdrukātas 1/40 iedaļas no 0,1 ml līdz 1 ml. Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Katrā pilnšļircē ir 0,5 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja nepieciešams, Accofil var atšķaidīt ar 5% glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidīt līdz koncentrācijai, kas gatavajam šķīdumam mazāka par 0,2 MV (2 μg) ml.

Pirms lietošanas Accofil šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot vienīgi dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai kas mazāka par 1,5 MV (15 μg) ml, jāpievieno cilvēka seruma albumīns, lai galīgā koncentrācija būtu 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastīma kopējā deva ir mazāka par 30 MV (300 μg), tas jālieto kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20%) cilvēka albumīnu šķīdumu.

Accofil nesatur konservantus. Ņemot vērā iespējamo mikrobioloģisko piesārņojumu, Accofil pilnšļirces ir paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ja Accofil ir atšķaidīts ar 5% glikozes šķīdumu, tas ir saderīgs ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tajā skaitā PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimēru) un polipropilēnu.

Pilnšļirces ar adatas aizsargu izmantošana

Adatas aizsargs pārklāj adatu pēc injekcijas, lai nepieļautu saduršanos ar adatu. Tas neietekmē šļirces darbību. Lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turot virzuli nospiestu, izvelciet šļirci no pacienta injekcijas vietas. Adatas aizsargs pārklās adatu, kad tiks atlaists virzulis.

Pilnšļirces bez adatas aizsarga izmantošana

Ievadiet devu, atbilstoši standarta protokolam.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 18.09.2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Accofil 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma satur 96 miljonus vienību (MV) (atbilst 960 mikrogramiem [μg]) filgrastīma (filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 48 MV (atbilst 480 mikrogramiem) filgrastīma 0,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastīms ir rekombinants metionil cilvēka granulocītu koloniju stimulējošs faktors, iegūts no Escherichia coli (BL21) ar rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml šķīduma satur 50 mg sorbīta (E420)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Accofil ir paredzēts neitropēnijas ilguma un febrilas neitropēnijas rašanās biežuma mazināšanai pacientiem, kuriem ar vispāratzītu citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kuri saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un ir pakļauti paaugstinātam ilgstošas un smagas neitropēnijas riskam. Accofil drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Accofil ir paredzēts perifērisko asins cilmes šūnu (peripheral blood progenitor cells, PBPC) mobilizācijai.

Pieaugušiem pacientiem vai bērniem ar smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, paredzēta ilgstoša Accofil lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu sastopamību un ilgumu.

Accofil ir paredzēts pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 109/l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas ārstēšanas iespējas nav piemērotas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Accofil terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze hematoloģijā un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (granulocytecolony stimulating factor, G-CSF) izmantošanā ārstēšanā, kā arī nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asins cilmes šūnu kontroli.

Devas

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Ieteicamā filgrastīma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā). Accofil pirmo devu nedrīkst lietot ātrāk par 24 stundām pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika lietota subkutāna deva 230 mikrogrami/m2/dienā (4,0-8,4 mikrogrami/kg/dienā).

Filgrastīma lietošana katru dienu jāturpina, kamēr nav pārsniegts zemākais prognozētais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis normas diapazonu. Pēc ķīmijterapijas ierobežotu audzēju, limfomas vai limfoleikozes ārstēšanai paredzamais terapijas ilgums, kāds vajadzīgs šo kritēriju izpildei, būs līdz 14 dienām. Ārstēšanas ilgums pēc akūtas mieloleikozes indukcijas un konsolidācijas terapijas var būt ievērojami garāks (līdz 38 dienām), atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, parasti 1-2 dienas pēc filgrastīma terapijas uzsākšanas novēro neitrofilo leikocītu skaita pārejošu palielināšanos. Tomēr, lai panāktu ilgtspējīgu terapeitisko atbildes reakciju, filgrastīma terapiju nedrīkst pārtraukt, kamēr nav pārsniegts prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits un neitrofilo leikocītu skaits atjaunojies normas robežās. Priekšlaicīga filgrastīma terapijas pārtraukšana, pirms neitrofilo leikocītu skaits ir samazinājies līdz zemākajam prognozētajam skaitam, nav ieteicama.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastīma pirmo devu jāievada vismaz 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un vismaz 24 stundas pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Tiklīdz pārsniegts zemākais neitrofilo leikocītu skaits, filgrastīma dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, kā norādīts turpmāk.

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC)

Filgrastīma devas pielāgošana

ANC > 1,0 x 109/l 3 dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā (5

 

mikrogrami/kg/dienā)

Tad, ja ANC saglabājas > 1 x 109/l vēl 3

Pārtraukt filgrastīma lietošanu

dienas pēc kārtas

 

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109/l, filgrastīma deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Perifērisko asins cilmes šūnu (PBPC) mobilizācija

Pacienti, kuri saņem mielosupresīvo vai mieloablatīvo terapiju, kam seko autologu PBPC transplantācija

Ieteicamā filgrastīma monoterapijas deva PBPC mobilizācijai ir 1,0 MV/kg/dienā (10

mikrogrami/kg/dienā), 5-7 dienas pēc kārtas. Leikoferēzes laiks: bieži vien pietiek ar 1 vai 2 leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Filgrastīma lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Ieteicamā filgrastīma deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), katru dienu, sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās.

Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

PBPC mobilizēšana veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem filgrastīms jālieto devā 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā) 4-5 dienas pēc kārtas. 5. dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz 6. dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Iedzimta neitropēnija

Ieteicamā sākuma deva ir 1,2 MV/kg/dienā (12 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija

Ieteicamā sākuma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 mikrogrami/kg/dienā), vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana: filgrastīms jālieto subkutānas injekcijas veidā katru dienu, līdz sasniegts un noturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109/l. Pēc atbildes reakcijas sasniegšanas jānosaka minimālā efektīvā deva šī līmeņa uzturēšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, nepieciešama ilgstoša lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākotnējo devu var dubultot vai samazināt uz pusi. Pēc tam devu var individuāli pielāgot ik pēc 1-2 nedēļām, lai vidējo neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x 109/l. Pacientiem, kuriem ir smagas infekcijas, var apsvērt straujāku devas palielināšanu. Klīniskajos pētījumos 97% pacientu, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga, lietojot devu ≤ 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastīma lietošanas drošums ilgtermiņā, ja to pacientiem ar SHN lieto devā virs 2,4 MV/kg/dienā (24 mikrogrami/kg/dienā), nav pierādīts.

HIV pacientiem

Neitropēnijas novēršanai

Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 0,1 MV/kg/dienā (1 mikrograms kg/dienā) katru dienu, un maksimālā titrējamā deva ir 0,4 MV/kg/dienā (4 mikrogrami/kg/dienā), Līdz normāla neitrofilo skaits ir sasniegts un to var uzturēt (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos, vairāk nekā 90% pacientu bija atbildes reakcija, lietojot šīs devas, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās. Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV/kg/dienā (10 mikrogrami/kg/dienā).

Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skaita

uzturēšanai. Ieteicams pielāgot sākuma devu, pārejot uz lietošanu katru otro dienu devā 30 MV/dienā (300 mikrogrami/kg/dienā). Iespējams, ka devu vēlāk vajadzēs vēlreiz pielāgot, atbilstoši pacienta ANC, lai neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija nepieciešama deva 30 MV/dienā (300 mikrogrami/dienā), kas tika lietota 1-7 dienas nedēļā, vidēji 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Filgrastīma klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits gados vecāku pacientu, taču speciāli pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru/aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastīma lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastīma farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir identiska kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Lietošana pediatriskiem pacientiem SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pacientu SHN izpētes programmā ar filgrastīmu bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šai vecuma grupai, kurā pārsvarā bija iekļauti pacienti ar iedzimtu neitropēniju, bija skaidra. Nekonstatēja drošuma atšķirības SHN dēļ ārstētiem bērniem.

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastīma drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi.

Ieteicamās devas pediatrijas pacientiem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

Lietošanas veids

Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija

Filgrastīmu var lietot katru dienu subkutānu injekciju veidā vai alternatīvi intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā, atšķaidot ar glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu pirms infūzijas skatīt 6.6. apakšpunktā. Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai lietošanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži pierādījumi par to, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz vairāku devu lietošanu nav noskaidrota. Zāļu lietošanas veida izvēlei jāpamatojas uz individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota deva 23 MV/m2/dienā (230 mikrogrami/m2/dienā) vai drīzāk 4-8,4 mikrogrami/kg/dienā, ko lietoja subkutāni.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Filgrastīmu lieto īslaicīgas 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai ilgstošas 24 stundu subkutānas vai intravenozas infūzijas veidā; katrā gadījumā tas jāatšķaida ar 20 ml glikozes 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma. Sīkāku informāciju par atšķaidīšanu pirms infūzijas ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pacientiem ar PBPC mobilizāciju

Filgrastīms PBPC mobilizēšanai, lietojot monoterapijas veidā:

filgrastīmu var ievadīt nepārtrauktas 24 stundu subkutānas infūzijas veidā vai subkutānas injekcijas veidā. Infūzijām filgrastīms jāatšķaida ar 20 ml 5% glikozes šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Filgrastīms PBPC mobilizēšanai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas: filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas

Filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Pacientiem ar SHN infekciju

Iedzimta, idiopātiska vai cikliska neitropēnija: filgrastīms jāievada subkutānas injekcijas veidā.

HIV pacientiem

Neitropēnijas novēršanai un normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai pacientiem ar HIV, filgrastīmu lieto subkutāni.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Filgrastīmu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām.

Filgrastīmu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, kuriem rodas leikoze vai ir pierādījumi par leikozes attīstību.

Ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātu jutību, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas, kas rodas ārstēšanas sākumā vai pēc tās. Pacientiem ar klīniski nozīmīgu paaugstinātu jutību filgrastīma lietošana pavisam jāpārtrauc. Nelietot filgrastīmu pacientiem, kuriem anamnēzē ir paaugstināta jutība pret filgrastīmu vai pegfilgrastīmu.

Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, pastāv imunogenitātes potenciāls. Antivielu paaudžu proporcija pret filgrastīmu parasti ir maza. Kā paredzēts, saistošās antivielas rodas tāpat kā visu biozāļu gadījumā, tomēr pašlaik tās nav saistītas ar neitralizējošo aktivitāti.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar akūtu mieloleikozi (AML)

Ļaundabīgo šūnu augšana

G-CSF var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām nemieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi, nav pierādīti. Tādēļ filgrastīms nav paredzēts šādu stāvokļu ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai hroniskas mieloleikozes saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloleikozes.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošumu un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastīms jālieto piesardzīgi. Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem vecumā līdz 55 gadiem ar labu citoģenētiku [t (8; 21), t (15; 17) un inv (16)], nav pierādīta.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastīma terapiju vairāk nekā 6 mēnešus, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu pneimoniju. Pacientiem, kuriem anamnēzē nesen bijuši infiltrāti plaušās vai pneimonija, var būt lielāks risks. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, drudža un aizdusas sākums saistībā ar rentgenoloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu darbības pasliktināšanos var būt pieaugušo respiratorā distresa sindroma (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sākotnējās pazīmes. Tādos gadījumos jāpārtrauc filgrastīma lietošana un jānozīmē atbilstoša ārstēšana.

Ir ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, šo sindromu raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un asiņu sabiezēšana. Pacienti, kuriem rodas kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma simptomi, ir rūpīgi jānovēro un jāsaņem standarta simptomātiskā ārstēšana, kas var ietvert intensīvo terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar vēzi

Pēc filgrastīma ievadīšanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Indivīdi, kuri saņem filgrastīmu un kuriem ziņots par sāpēm vēdera kreisajā augšdaļā un/vai pleca galā, jāizvērtē attiecībā uz palielinātu liesu vai liesas plīsumu.

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk nekā 5% pacientu, kuri saņēma filgrastīmu devās virs 0,3 MSV/kg/dienā (3 µg/kg/dienā). Ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām, kas tieši saistītas ar šādu leikocitozes pakāpi, nav saņemti. Tomēr, ņemot vērā iespējamo risku saistībā ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laikā regulāri jānosaka leikocītu skaits. Ja pēc prognozētā zemākā leikocītu skaita sasniegšanas to skaits pārsniedz 50 x 109/l, filgrastīma lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijai, filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina tad, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts labāks iznākums saistībā ar audzēju, bet intensīvas ķīmijterapijas līdzekļu devas var izraisīt pastiprinātu toksicitāti, tajā skaitā kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (skatīt izmantoto ķīmijterapijas līdzekļu nozīmēšanas informāciju).

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvas ķīmijterapijas dēļ. Ja pacients saņem lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas noteiktajā shēmā), viņam var būt paaugstināts trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastīma mobilizētās PBPC samazina trombocitopēnijas smaguma pakāpi un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pētījumi par filgrastīma iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav veikti. Filgrastīms primāri darbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, palielinot neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (piemēram, pacientiem, kuri ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju ar audzēju) var būt pavājināta neitrofilo leikocītu atbildes reakcija.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tajā skaitā vēnu oklūziju un šķidruma tilpuma traucējumiem pacientiem, kuri saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko transplantācija.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Augšanas faktora terapijas rezultātā paaugstināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte ir bijusi saistīta ar pārejošām patoloģiskām atradnēm kaulu radioloģiskos izmeklējumos. Tas jāņem vērā, interpretējot kaulu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu rezultātus.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar PBPC mobilizāciju

PBPC mobilizācija

Prospektīvi, randomizēti divu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastīms monoterapijā vai kombinācijā ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu populācijā nav pieejami. Mainības pakāpe starp pacientiem un CD34+ šūnu laboratorijas raudzēm liecina, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Šī iemesla dēļ ir grūti ieteikt optimālāko metodi. Mobilizācijas metodes izvēlei jāpamatojas uz vispārējiem ārstēšanas mērķiem katram individuālam pacientam.

Iepriekšēja citotoksisku līdzekļu lietošana

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteicamo minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asins cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai karmustīns (BCNU) lietošana kopā ar filgrastīmu. Ja paredzama perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēšanu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

Cilmes šūnu skaita novērtēšana

Nosakot iegūto cilmes šūnu skaitu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitatīvās noteikšanas metodei. Nosakot CD34+ šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var ievērojami atšķirties atkarībā no izmantotās metodoloģijas precizitātes un tādēļ ieteikumi par skaitu, pamatojoties uz citās laboratorijās veiktiem pētījumiem, interpretējami piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot reinfuzēto CD34+ šūnu skaita un trombocītu atjaunošanās ātruma pēc lielām ķīmijterapijas devām savstarpējo sakarību, liecina par komplicētu, taču stabilu savstarpējo sakarību.

Ieteiktais minimālais skaits ≥ 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Par minimālo skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos; savukārt mazāks skaits - ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem donoriem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama

vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsverama vienīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, lai kļūtu par cilmes šūnu donoru. Īpaša uzmanība jāpievērš hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām. Filgrastīma drošums un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēti.

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, ļoti bieži ziņots par trombocitopēniju. Tādēļ rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits.

35% pētīto pacientu pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tajā skaitā divos gadījumos tika ziņots par trombocītu skaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru. Ja nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti aferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz >70 x 109/l. Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas patoloģijas. Šo izmaiņu nozīmīgums nav zināms. Tomēr nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risku. Aferēzes centrā ieteicams veikt cilmes šūnu donoru sistemātisku reģistrēšanu un izsekošanu vismaz 10 gadus, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma kontroli.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., ar klīniskas izmeklēšanas vai ultraskaņas palīdzību). Donoriem un/vai pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē vai pleca galā, jāapsver liesas plīsuma diagnoze.

Veseliem donoriem bieži ziņots par aizdusu un citām plaušu blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās un hipoksija) tika ziņots. Gadījumā, kad pastāv aizdomas par pulmonālām blakusparādībām, vai tās jau ir konstatētas, jāapsver filgrastīma terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās palīdzības sniegšana.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuri saņem ar filgrastīmu mobilizētas alogēnas PBPC

Pašreiz pieejamie dati liecina, ka imunoloģiska mijiedarbība starp alogēnajiem PBPC transplantātiem un recipienta organismu var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas un hroniskas transplantāta tremes risku, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar SHN

Asins šūnu skaits

Pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, bieži ziņots par trombocitopēniju. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt filgrastīma lietošanu vai samazināt filgrastīma devu.

Rodas arī citas asins šūnu izmaiņas, tajā skaitā anēmija un mieloīdo cilmes šūnu skaita pārejošs pieaugums, kuru gadījumā jākontrolē šūnu skaits.

Transformācija leikozē vai mielodisplastiskajā sindromā

Nosakot SHN diagnozi, īpaši jāuzmanās, lai atšķirtu to no citiem asinsrades traucējumiem,

piemēram, aplastiskas anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, kā arī jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips.

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, un kurus ārstēja ar filgrastīmu, samērā reti (aptuveni 3% gadījumu) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) vai leikozi. To novēroja vienīgi pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas un to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12% pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā novērtējuma rezultāti bija normas robežās, vēlāk atkārtoti novērtējot, tika konstatētas patoloģijas, tajā skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar SHN rodas patoloģiski citoģenētiskie rādītāji, rūpīgi jāizvērtē filgrastīma terapijas radītais risks un ieguvumi; ja rodas MDS vai leikoze, filgrastīma terapija jāpārtrauc. Šobrīd nav skaidrs, vai ar SHN slimojošu pacientu ilgstoša ārstēšana paaugstina citoģenētisku patoloģiju, MDS vai leikozes rašanās risku. Pacientiem ieteicams regulāri (aptuveni reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģiskās un citoģenētiskās analīzes.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija.

Pēc filgrastīma ievadīšanas ļoti bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem un bieži ziņots par liesas plīsuma gadījumiem. Indivīdi, kuri saņem filgrastīmu un kuriem ziņots par sāpēm vēdera kreisajā augšdaļā un/vai pleca galā, jāizvērtē attiecībā uz palielinātu liesu vai liesas plīsumu.

Filgrastīma terapijas tieša ietekme ir splenomegālija. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta izpalpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta liesas tilpuma palielināšanās radās filgrastīma terapijas sākumā, un tai bija tendence sasniegt līdzsvara stāvokli terapiju turpinot. Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Hematūrija bija bieža, un nelielam skaitam pacientu radās proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošums un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav pierādīta.

Īpaši piesardzības pasākumi HIV pacientiem

Pēc filgrastīma ievadīšanas bieži ziņots par splenomegālijas gadījumiem. Indivīdi, kuri saņem filgrastīmu un kuriem ziņots par sāpēm vēdera kreisajā augšdaļā un/vai pleca galā, jāizvērtē attiecībā uz palielinātu liesu vai liesas plīsumu.

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē ANC, jo īpaši filgrastīma terapijas pirmajās nedēļās. Dažiem pacientiem var būt ļoti strauja atbildes reakcija uz filgrastīma sākuma devu, kad novēro neitrofilo leikocītu skaita būtisku pieaugumu. Filgrastīma lietošanas pirmajās 2 līdz 3 dienās ieteicams noteikt ANC. Pēc tam pirmajās divās nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk uzturošās terapijas laikā - reizi nedēļā vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastīmu devā 30 MV (300 mikrogrami)/dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, asins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastīma lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvu līdzekļu devām

Filgrastīma monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvu līdzekļu dēļ. Ja pacients kopā ar filgrastīma terapiju saņem lielākas šādu līdzekļu devas vai vairākus šādus līdzekļus, trombocitopēnijas un anēmijas risks viņam var būt paaugstināts. Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu (skatīt iepriekš).

Infekcijas un ļaundabīgi procesi, kas izraisa mielosupresiju

Neitropēniju var izraisīt oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium kompleksa infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Ja ir zināms, ka pacientiem ir infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīga slimība, papildus filgrastīma lietošanai, lai novērstu neitropēniju, jāapsver piemērota terapija pamatslimības ārstēšanai. Filgrastīma ietekme uz neitropēniju, kuras cēlonis ir kaulu smadzenes infiltrējoša infekcija vai ļaundabīga slimība, nav pilnībā apstiprināta.

Īpaši piesardzības pasākumi sirpjveida anēmijas gadījumā

Lietojot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Apsverot iespēju lietot filgrastīmu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, jāievēro piesardzība un rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvumi.

Visi pacienti

Accofil kā palīgvielu satur sorbītu (E420) 50 mg/ml koncentrācijā. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (lateksa atvasinājumu), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Lai uzlabotu granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) izsekojamību, lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums skaidri jāreģistrē pacienta medicīniskajā dokumentācijā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastīma drošums un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīti. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastīmu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaicīgi ārstējot ar filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastīma darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav pētīta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastīma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Trušiem novērota embriju zaudēšanas gadījumu skaita palielināšanās, lietojot atkārtotas lielas klīniskās devas un pastāvot mātītes toksicitātei (skatīt 5.3. apakšpunktu). Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastīma spēja šķērsot placentāro barjeru grūtnieces organismā.

Filgrastīmu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastīms/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no filgrastīma terapijas jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas

sievietei.

Fertilitāte

Filgrastīms neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu reproduktīvo funkciju vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos vēža slimniekiem, kurus ārstēja ar filgrastīmu, biežākā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai vidēji smagas skeleta-muskuļu sāpes, attiecīgi 10% un 3% pacientu.

Ziņots arī par transplantāta tremi (Graft versus Host Disease, GvHD).

Veicot PBPC mobilizāciju veseliem donoriem, visbiežāk ziņotā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes. Donoriem novēroja arī leikocitozi un trombocitopēniju pēc filgrastīma lietošanas un leikoferēzes. Ziņots arī par splenomegāliju un liesas plīsumu. Dažiem liesas plīsuma gadījumiem bijis letāls iznākums.

Pacientiem ar SHN biežāk sastopamās filgrastīma blakusparādības bija sāpes kaulos, vispārējas skeleta-muskuļu sāpes un splenomegālija. Pacientiem ar iedzimtu neitropēniju ziņots par mielodisplastiskā sindroma (MDS) vai leikozes attīstību pēc filgrastīma lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vēža pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju, un veseliem donoriem, kuriem veic perifērisko asins cilmes šūnu mobilizāciju pēc granulocītu koloniju stimulējošā faktora ievadīšanas, retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu, kas, ja nav savlaicīgi ārstēts, var būt dzīvībai bīstams (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos, lietojot filgrastīmu HIV pacientiem, vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuru varēja pamatoti uzskatīt par saistītu ar filgrastīma terapiju, bija skeleta-muskuļu sāpes, sāpes kaulos un muskuļos sāpes.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tabulās zemāk norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Dati norādīti atsevišķi vēža slimniekiem, veseliem donoriem pēc PBPC mobilizācijas, SHN pacientiem un HIV pacientiem, atspoguļojot atšķirīgo nevēlamo blakusparādību profilu šajās populācijās.

Nevēlamo blakusparādību novērtējums pamatojas uz šādiem biežuma datiem:

ļoti bieži: ≥ 1/10;

bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10; retāk: ≥ 1/1 000 līdz < 1/100; reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000; ļoti reti: < 1/10 000;

nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Pacienti ar vēzi

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Sirpjveida šūnu

 

 

limfātiskās

 

 

 

krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

Splenomegālijaa

 

 

traucējumi

 

 

 

Liesas plīsumsa

 

 

Imūnās

 

 

Paaugstināta

Transplantāta

 

 

sistēmas

 

 

jutība pret

tremeb

 

 

traucējumi

 

 

zālēma

 

 

 

Vielmaiņas

Paaugstināts urīnskābes

 

 

Pseidopodagrab

 

 

un uztures

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

traucējumi

Paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgribaa

 

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpesa

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Hipotensija

Vēnu oklūzijad

 

 

sistēmas

 

 

 

Šķidruma

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tilpuma

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Kapilāru

 

 

 

 

 

 

pastiprinātas

 

 

 

 

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

 

 

sindromsa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

Orofaringeālas sāpesa

 

Asiņu

Akūts

 

 

sistēmas

Klepusa

 

atkrēpošanae

respiratorā

 

 

traucējumi,

 

 

distresa

 

 

krūšu kurvja

Aizdusa

 

 

sindromsa

 

 

un videnes

 

 

Elpošanas

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mazspējaa

 

 

 

 

 

 

Plaušu tūskaa

 

 

 

 

 

 

Intersticiāla

 

 

 

 

 

 

plaušu slimībaa

 

 

 

 

 

 

Plaušu infiltrātia

 

 

 

 

 

 

Plaušu

 

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

Kuņģa-

Caurejaa

 

 

 

 

 

zarnu trakta

Vemšanaa

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Aizcietējumia

 

 

 

 

 

 

Slikta dūšaa

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

Paaugstināts

 

 

 

 

žults izvades

gammaglutamiltransferāzes

 

 

 

 

sistēmas

līmenis

 

 

 

 

traucējumi

Paaugstināts sārmainās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatāzes līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un

Izsitumia

 

Svīta sindroms

 

 

zemādas

Alopēcijaa

 

Ādas vaskulīts

 

 

audu

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu sāpesc

 

Reimatoīdā

 

 

muskuļu un

 

 

artrīta

 

 

saistaudu

 

 

saasinājums

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Dizūrija

Patoloģisks

 

 

urīnizvades

 

 

urīns

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnijaa

Sāpes krūšu

Sāpesa

 

 

traucējumi

Nogurumsa

kurvīa

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

Gļotādas iekaisumsa

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

aSkat 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

bZiņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts).

cIetver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

dŠie gadījumi tika novēroti pēcreģistrācijas periodā, lietojot filgrastīmu pacientiem, kuriem veica kaulu smadzeņu transplantāciju vai PBPC mobilizāciju.

eŠie gadījumi tika novēroti klīniskajos pētījumos, lietojot filgrastīmu.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopēnija

Splenomegālijaa

Liesas plīsums

 

 

limfātiskās

Leikocitoze

 

Sirpjveida šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

Anafilaktiska reakcija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

 

Paaugstināts

Hiperurikēmija

 

 

un uztures

 

laktātdehidrogenāzes

(paaugstināts urīnskābes

 

 

traucējumi

 

līmenis asinīs

līmenis asinīs)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

 

Kapilāru pastiprinātas

 

 

sistēmas

 

 

caurlaidības sindromsa

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Aizdusa

Plaušu asiņošana

 

 

sistēmas

 

 

Asiņu atkrēpošana

 

 

traucējumi,

 

 

Plaušu infiltrāti

 

 

krūšu

 

 

Hipoksija

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

žults izvades

 

sārmainās fosfatāzes

aspartātaminotransferāzes

 

 

sistēmas

 

līmenis asinīs

līmenis

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

 

Reimatoīdā artrīta

 

 

muskuļu un

sāpes*

 

saasinājums

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

aSkatīt 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

*Ietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar SHN

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un

Splenomegālija

Trombocitopēnija

Sirpjveida

 

 

limfātiskās

Anēmija

Liesas plīsums

šūnu krīzea

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hiperurikēmija

 

 

 

 

uztures

Pazemināts glikozes

 

 

 

 

traucējumi

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

Deguna asiņošana

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

Hepatomegālija

 

 

 

 

MedDRA

 

Nevēlamās blakusparādības

 

 

orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti

sistēmu

 

 

 

 

reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

žults izvades

Paaugstināts

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Ādas un

Izsitumi

Ādas vaskulīts

 

 

 

zemādas audu

 

Alopēcija

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-

Skeleta-muskuļu

Osteoporoze

 

 

 

muskuļu un

sāpes*

 

 

 

 

saistaudu

Sāpes locītavās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Hematūrija

Proteīnūrija

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Reakcija injekcijas

 

 

 

traucējumi un

 

vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

aSkat 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

*ietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Pacienti ar HIV

MedDRA orgānu

 

Nevēlamās blakusparādības

 

sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

Splenomegālija

Sirpjveida

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

šūnu krīzea

 

 

Skeleta-muskuļu un

Skeleta-

 

 

 

 

saistaudu sistēmas

muskuļu

 

 

 

 

bojājumi

sāpes*

 

 

 

 

aSkat 4.8. apakšpunktu – Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts.

*ietver sāpes kaulos, sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, skeleta- muskuļu sāpes krūtīs, sāpes kaklā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ziņots par GvHD un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF terapiju pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas laikā ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumiem saistībā ar granulocītu koloniju stimulējošā faktora lietošanu. Parasti tie radās pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām, sepsi un kuri lieto vairākas ķīmijterapijas zāles vai saņem plazmaferēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vēzi

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastīms nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Šajos klīniskajos pētījumos ar filgrastīmu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti ar vēzi vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju,

mukozītu, galvassāpēm, izsitumiem, sāpēm krūtīs, vispārēju nespēku, rīkles iekaisumu, aizcietējumu un sāpēm.

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastīmu, ziņots par ādas vaskulītu. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kuri saņem filgrastīmu, nav zināms. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par Svīta sindroma (akūtas febrilas dermatozes) gadījumiem. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā retāk”.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tajā skaitā intersticiālu plaušu slimību, plaušu tūsku un plaušu infiltrātiem, kā rezultātā dažkārt radusies elpošanas mazspēja vai akūta respiratorā distresa sindroms (RDS), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc filgrastīma ievadīšanas retāk ziņots par splenomegālijas un liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā anafilakse, izsitumi, nātrene, angioneirotiskā tūska, aizdusa un hipotensija radās sākotnējās vai turpmākās terapijas laikā. Kopumā biežāk šādi ziņojumi saņemti pēc intravenozas zāļu ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi no jauna parādījušies, atsākot zāļu lietošanu, kas ļauj domāt par cēloņsakarību. Pacientiem, kuriem rodas spēcīga alerģiska reakcija, filgrastīma lietošana jāpārtrauc pilnīgi.

Pēcreģistrācijas periodā atsevišķos gadījumos ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi pacientiem ar sirpjveida anēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

Ziņots par pseidopodagras gadījumiem pacientiem ar vēzi, kuri ārstēti ar filgrastīmu, un biežums pēc klīnisko pētījumu datiem novērtēts kā „retāk”.

PBPC mobilizācija veseliem donoriem

Pēc filgrastīma lietošanas ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un retākiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par pulmonālām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, asiņu atkrēpošanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, aizdusu un hipoksiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk ziņots par artrīta simptomu pastiprināšanos.

Pēc filgrastīma lietošanas 41% donoru novēroja leikocitozi (leikocītu skaits > 50 x 109/l) un pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l) un leikoferēze konstatēta 35% donoru.

Pacientiem ar SHN

Nevēlamās blakusparādības bija splenomegālija, kas dažos gadījumos bija progresējoša, un trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar filgrastīma terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas radās < 2% pacientu ar SHN, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, hepatomegālija, artralģija, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Pēc ilgstošas lietošanas 2% SHN pacientu ziņots par ādas vaskulītu.

HIV pacientiem

Mazāk nekā 3% pacientu, kuri lietoja filgrastīmu, konstatēta splenomegālija. Visos liesas palielināšanās gadījumos HIV pacientiem, veicot fizikālo izmeklēšanu, tika konstatēts, ka tā ir viegla vai vidēji smaga, un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms, kā arī netika veikta splenektomija. Tā kā liesas palielināšanos ar HIV inficētiem pacientiem novēro samērā bieži un to dažādā smaguma pakāpē novēro vairumam pacientu ar AIDS, šīs parādības saistība ar filgrastīma lietošanu ir neskaidra (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz filgrastīma lietošanu pediatrijas pacientiem liecina, ka filgrastīma drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgi, kas liek domāt, nav nepastāv ar vecumu saistītas filgrastīma farmakokinētikas atšķirības. Vienīgā atkārtoti ziņotā nevēlamā blakusparādība bija skeleta-muskuļu sāpes, kas neatšķīrās no pieredzes pieaugušo populācijā.

Dati, lai sīkāk novērtētu filgrastīma izmantošanu pediatrijas pacientiem, nav pietiekami.

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Kopumā drošuma vai efektivitātes atšķirības cilvēkiem vecumā virs 65 gadiem, salīdzinot ar jaunākiem pieaugušajiem (> 18 gadus veciem), kuri saņēma citotoksisku ķīmijterapiju nenovēroja, un klīniskajā pieredzē nav atklātas atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Dati, lai novērtētu Accofil lietošanu gados vecākiem pacientiem citās apstiprinātās Accofil indikācijās, nav pietiekami.

Pediatrijas pacienti ar SHN

Samazināta kaulu blīvuma un osteoporozes gadījumi ziņoti pediatrijas pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, kuri saņem ilgstošu terapiju ar filgrastīmu. Biežums pēc klīnisko pētījumu datiem ir novērtēts kā „bieži”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Accofil pārdozēšanas ietekme nav noteikta. Pārtraucot filgrastīma terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā parasti samazinās par 50%, bet pēc tam 1 - 7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citokīni, ATĶ kods: L03AA02

Accofil ir līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Accofil, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastīms), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastīms var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem pirms ārstēšanas jau var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastīma lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normālu vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1 - 2 dienu laikā samazinās par 50%, un pēc tam 1 - 7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastīma lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastīmu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un dokumentēto infekciju sastopamības samazināšanās nav konstatēta nevienā gadījumā. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastīma lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asins cilmes šūnas perifēriskajās asinīs. Šādas autologas PBPC var iegūt un infūzijas ceļā ievadīt pēc lielām citotoksiskas terapijas devām, kaulu smadzeņu transplantācijas vietā vai kā papildinājumu tai. PBPC infūzija paātrina asinsrades atjaunošanos, tā mazinot ar asiņošanu saistītu komplikāciju riska ilgumu un nepieciešamību pēc trombocītu pārliešanas. Ar filgrastīmu mobilizētu alogēnu PBPC recipientiem novēroja ievērojami straujāku hematoloģisku atveseļošanos, kā rezultātā būtiski saīsinājās laiks, kādā bez atbalsta atjaunojās trombocītu funkcija, salīdzinot ar alogēnu kaulu smadzeņu transplantāciju.

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF lietošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas akūtas leikozes pacientiem liecina par paaugstinātu transplantāta tremes risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality, TRM) un mirstību pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā akūtas vai hroniskas mieloleikozes pacientiem netika konstatēta ietekme uz transplantāta tremes, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem, 8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma-kontroles pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta tremes vai ar ārstēšanu saistītas agrīnas mirstības risku.

Transplantāta tremes un TRM relatīvais risks (95% TI)

pēc G-CSF lietošanas pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācija

Pētījuma

 

N

Akūta II-IV

Hroniska

TRM

 

periods

 

 

pakāpes

transplantāta

 

 

 

 

 

transplantāta

treme

 

 

 

 

 

treme

 

 

Metaanalīze

1986 - 2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,31)

Eiropas

1992 - 2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektīvais

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30;

 

 

 

pētījums (2004)

 

 

 

 

 

2,32)

Starptautiskais

1995 - 2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektīvais

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95;

 

 

 

pētījums (2006)

 

 

 

 

 

1,67)

aAnalīzē tika ietverti kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi šajā periodā; dažos pētījumos tika izmantots granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors(granulocyte-macrophage colony- stimulating factor, GM-CSF).

bAnalīzē tika ietverti pacienti, kuri šajā periodā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu.

Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas PBPC transplantācijas.

Veseliem donoriem subkutāni ievadīta deva 10 mikrogrami/kg/dienā 4-5 dienas pēc kārtas ļauj iegūt ≥ 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas no vairākuma donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām.

Filgrastīma lietošana vai pieaugušajiem ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju) inducē ilgstošu ANC skaita palielināšanos perifēriskajās asinīs un infekciju un ar to saistīto traucējumu samazināšanos.

Filgrastīma lietošana HIV pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu terapiju grafiku. Pierādījumu, ka HIV pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, pastiprinātos HIV replicēšanās, nav.

G-CSF (granulocītu koloniju stimulējošajam faktoram), tāpat kā citiem hematopoētiskajiem augšanas faktoriem, in vitro ir novērotas cilvēka endotēlija šūnas stimulējošas īpašības.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc ieteicamās devas subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8-16 stundas.

Izkliede

Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Eliminācija

Pēc subkutānas, vai intravenozas ievadīšanas filgrastīma klīrenss notika pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastīma eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta, 28 dienu ilga Accofil infūzija pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, neradīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu.

Linearitāte

Novērota pozitīva lineāra korelācija starp filgrastīma devu un koncentrāciju serumā gan pēc intravenozas, gan subkutānas ievadīšanas. Pēc ieteikto devu subkutānas ievadīšanas koncentrācija serumā > 10 ng/ml saglabājās 8 līdz 16 stundas. Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Filgrastīms tika pētīts līdz 1 gadu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kas atklāja uz paredzamo farmakoloģisko darbību attiecināmas izmaiņas, ieskaitot leikocītu skaita palielināšanos, mieloīdo hiperplāziju kaulu smadzenēs, ekstramedulāro granulopoēzi un liesas palielināšanos. Visas šīs izmaiņas bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Filgrastīma ietekme uz prenatālo attīstību pētīta žurkām un trušiem. Intravenoza (80 µg/kg/dienā) filgrastīma ievadīšana trušiem organoģenēzes periodā bija toksiska mātītēm un palielināja spontāno abortu skaitu, pēcimplantācijas zudumu, un tika novērots samazināts vidējais dzīvā metiena lielums un augļa svars.

Pamatojoties uz ziņotajiem datiem par Accofil līdzīgām citām filgrastīmu saturošām zālēm, tika novērotas salīdzināmas atrades un palielināts augļa anomāliju daudzums, lietojot 100 µg/kg/dienā, kas ir mātītei toksiska deva un atbilst apmēram 50-90 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā,

kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu 5 µg/kg/dienā. Nenovērotais nevēlamās iedarbības līmenis embrija-augļa toksicitātei šajā pētījumā bija 10 µg/kg/dienā, kas atbilda apmēram 3-5 reizes lielākai sistēmiskai iedarbībai nekā tā, kas novērota pacientiem, kuri ārstēti ar klīnisko devu.

Grūsnām žurkām, lietojot devas līdz 575 µg/kg/dienā, mātītes vai augļa toksicitāte netika novērota. Žurku pēcnācējiem, kuriem filgrastīms tika ievadīts perinatālā un laktācijas laikā, bija novēlota ārējā diferenciācija un aizkavēta augšana (≥20 µg/kg/dienā), kā arī nedaudz samazināts dzīvildzes rādītājs (100 µg/kg/dienā).

Filgrastīmam netika novērota ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2 Nesaderība

Accofil nedrīkst atšķaidīt ar fizioloģiskajiem šķīdumiem.

Atšķaidītu filgrastīmu var adsorbēt stikls un plastmasa.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3 Uzglabāšanas laiks

36 mēneši.

Ir pierādīts, ka atšķaidīts šķīdums infūzijām ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C līdz 8 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un šim nolūkam paredzētos aseptiskos apstākļos.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C-8 °C). Nesasaldēt.

Nejauša sasaldēšana nelabvēlīgi neietekmē Accofil stabilitāti. Ja sasaldēšana bijusi ilgāka nekā 24 stundas vai notikusi vairāk nekā vienu reizi, tad Accofil NEDRĪKST lietot.

Zāļu uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var tās izņemt no ledusskapja un vienu reizi uzglabāt istabas temperatūrā (ne augstākā par 25°C) līdz 15 dienām. Pēc šī perioda beigām zāles nedrīkst likt atpakaļ ledusskapī, likvidētās jālikvidē.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce ar injekcijas adatu un adatas aizsargu vai bez tā. Iepakojums satur vienu, trīs, piecas, septiņas vai desmit pilnšļirces blistera iepakojumā vai bez tā un spirtu saturošas salvetes. Iepakojumi bez blistera ir bez adatas aizsarga. Blistera iepakojumos atrodas individuālas šļirces ar piestiprinātu adatas aizsargu. Pilnšļirces ir izgatavotas no I klases stikla ar galā piestiprinātu nerūsējošā tērauda adatu. Uz pilnšļirces korpusa ir uzdrukātas 1/40 iedaļas no 0,1 ml līdz 1 ml. Pilnšļirces adatas vāciņš satur sausu dabisko gumiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Katrā pilnšļircē ir 0,5 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja nepieciešams, Accofil var atšķaidīt ar 5% glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidīt līdz koncentrācijai, kas gatavajam šķīdumam ir mazāka par 0,2 MV (2 μg) ml.

Pirms lietošanas Accofil šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot vienīgi dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Pacientiem, kurus ārstē ar filgrastīmu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai kas mazāka par 1,5 MV (15 μg) ml, jāpievieno cilvēka seruma albumīns, lai galīgā koncentrācija būtu 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastīma kopējā deva ir mazāka par 30 MV (300 μg), tas jālieto kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20%) cilvēka albumīnu šķīdumu.

Accofil nesatur konservantus. Ņemot vērā iespējamo mikrobioloģisko piesārņojumu, Accofil pilnšļirces ir paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ja Accofil ir atšķaidīts ar 5% glikozes šķīdumu, tas ir saderīgs ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tajā skaitā PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimēru) un polipropilēnu.

Pilnšļirces ar adatas aizsargu izmantošana

Adatas aizsargs pārklāj adatu pēc injekcijas, lai nepieļautu saduršanos ar adatu. Tas neietekmē šļirces darbību. Lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turot virzuli nospiestu, izvelciet šļirci no pacienta injekcijas vietas. Adatas aizsargs pārklās adatu, kad tiks atlaists virzulis.

Pilnšļirces bez adatas aizsarga izmantošana

Ievadiet devu, atbilstoši standarta protokolam.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 18.09.2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    recepšu zāles uzskaitītas