Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actelsar HCT (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Zāļu apraksts - C09DA07

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsActelsar HCT
ATĶ kodsC09DA07
Vielatelmisartan / hydrochlorothiazide
RažotājsActavis Group hf

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas un abpusēji izliektas tabletes, kas vienā pusē marķētas ar „TH“, un to izmērs ir 6,55 x 13,6 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Actelsar HCT fiksēto devu kombinācija (40 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) indicēta pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Actelsar HCT jālieto pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

-Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg var lietot vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar 40 mg telmisartāna

Actelsar HCT ir pieejams arī sekojošos stiprumos 80 mg/12,5 mg un 80 mg/25 mg

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicams regulāri novērot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nedrīkst pārsniegt Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg vienu reizi dienā. Actelsar HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiazīdu grupas līdzekļi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Actelsar HCT drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Nav pieejama informācija.

Lietošanas veids

Actelsar HCT tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, tās jānorij, uzdzerot šķidrumu un tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

-Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds ir sulfonamīdu atvasinājums).

-Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

-Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min).

-Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Actelsar HCT vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams uzsākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Actelsar HCT nedrīkst lietot pacienti ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns izdalās galvenokārt caur žulti. Šiem pacientiem var būt samazināts telmisartāna aknu klīrenss.

Turklāt, Actelsar HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību, jo mazākās izmaiņas šķidruma un elektrolītu līdzsvarā var paātrināt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskās pieredzes par Actelsar HCT lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Renovaskulāra hipertensija

Pacientiem ar bilaterālu nieru artērijas stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi, kuri saņem zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, pastāv palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Actelsar HCT nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze par valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, tāpēc regulāri jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama azotēmija, kas saistīta ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanu.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem, kuriem pēc intensīvas terapijas ar diurētiskajiem līdzekļiem, sāls ierobežošanas pārtikā, caurejas vai vemšanas konstatē samazinātu šķidruma tilpumu un/vai nātrija deficītu, var novērot simptomātisku hipotensiju, it īpaši pēc pirmās devas lietošanas. Šāds stāvoklis jākoriģē pirms Actelsar HCT nozīmēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuriem asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiontenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, tajā skaitā nieru artērijas stenozi), terapija ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāru aldosteronismu hipotensīvie līdzekļi, kuru darbības mehānisma pamatā ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas nomākšana, parasti ir neefektīvi. Tāpēc Actelsar HCT lietošana šādos gadījumos nav ieteicama.

Aortas un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Pacientiem ar aortas vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, šīs zāles, tāpat kā citus vazodilatatorus, ieteicams lietot piesardzīgi.

Metaboliskie un endokrīnie efekti

Tiazīdu grupas līdzekļu lietošana var pasliktināt glikozes panesamību, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai pretdiabēta vienlaicīgi ar telmisartānu. Tāpēc šiem pacientiem jāapsver nepieciešamība veikt glikozes līmeņa kontroli asinīs; var būt neieciešams pielāgot insulīna vai pretdiabēta zāļu devu. Tiazīdu grupas līdzekļu lietošanas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt par imanifestu.

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Actelsar HCT saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to neietekmē vai arī

ietekme ir ļoti neliela. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdu grupas līdzekļiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras saasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Tāpat kā jebkuram pacientam, kurš lieto diurētiskos līdzekļus, regulāri, ar atbilstošiem intervāliem jānosaka elektrolītu koncentrācija serumā.

Tiazīdu grupas līdzekļi, tajā skaitā hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (tajā skaitā hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu neadekvātu elektrolītu uzņemšanu iekšķīgi, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Tam pretēji, Actelsar HCT sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izraisīt hiperkaliēmiju. Lai gan saistībā ar Actelsar HCT nav novēroti klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru mazspēja un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Kāliju saudzējoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji vienlaicīgi ar Actelsar HCT jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiska alkaloze

Nav pierādījumu, ka Actelsar HCT samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts pārsvarā gadījumu ir viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdu grupas līdzekļi var samazināt kalcija daudzumu izdalītajā urīnā un izraisīt intermitējošu un nelielu kalcija līmeņa palielināšanos serumā, kas rodas gadījumos, kad nav diagnosticēti kalcija vielmaiņas traucējumi. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms veikt paravairogdziedzera darbības analīzes, jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

-Hipomagniēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdu grupas līdzekļi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagniēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns acīmredzami melnās rases pārstāvjiem pazemina asinsspiedienu mazāk efektīvi nekā baltajiem, iespējams, to var izskaidrot ar mazo renīna aktivitāti, ko biežāk novēro hipertensīvajiem melnās rases pārstāvjiem.

Citi

Līdzīgi kā ar citiem hipotensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārīgi

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, kas biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, tajā skaitā hidrohlortiazīdu, ziņots par sistēmas sarkanās vilkēdes saasināšanos vai aktivizēšanos.

Saistībā ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanu ziņots par fotosensitivitātes reakciju gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā rodas fotosensitivātes reakcija, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiskā līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (sulfonamīds) var izraisīt idiosinkrastiskas reakcijas, kā rezultātā iespējama, akūta, pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Iespējamie simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai acu sāpes, kas parasti rodas dažu stundu līdz dažu nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var izraisīt neatgriezenisku redzes zudumu. Primārā terapija ir hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana pēc iespējas ātrāk, Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var apsvērt neatliekamu medicīnisku vai ķirurģisku iejaukšanos. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori ir alerģija pret sulfonamīdiem vai penicilīnu anamnēzē.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Lietojot litiju vienlaicīgi ar angiotenzīna konvertējošo enzīmu inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Retos gadījumos par to ziņots, lietojot angiotenzīna II receptoru antagonistus tajā skaitā telmisartānu/hidrohlortiazīdu). Nav ieteicams lietot vienlaicīgi litiju un Actelsar HCT (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, vienlaicīgas lietošanas gadījumā rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kālijurētiskie diurētiskie līdzekļi, caureju izraisoši līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs zāles tiek nozīmētas lietošanai kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams novērot kālija līmeni plazmā. Šīs zāles var pastiprināt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju saudzējošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, piemēram, heparīna nātrija sāls).

Ja šīs zāles plānots nozīmēt lietošanai vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams novērot kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi par citām zālēm, kas ietekmē renīna- angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, var paaugstināt kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā

Lietojot Actelsar HCT vienlaicīgi ar zālēm, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), un zemāk minētajām zālēs, kuras izraisa torsades de pointes (tajā skaitā daži antiaritmiskie līdzekļi) (hipokaliēmija ir torsades de pointes predisponējošs stāvoklis), ieteicams periodiski novērot kālija līmeni serumā un EKG.

-Ia klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds)

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds)

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols)

-citi (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, intravenozi ievadāms eritromicīns, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, intravenozi ievadāms vinkamīns)

Sirds glikozīdi

Tiazīdu grupas līdzekļu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Lietojot telmisartānu vienlaicīgi ar digoksīnu, tika novērota vidējās digoksīna plazmas koncentrācijas (49%) un minimālās koncentrācijas (20%) paaugstināšanās. Uzsākot, pielāgojot vai pārtraucot telmisartāna terapiju, jānovēro digoksīna koncentrācija, lai saglabātu koncentrāciju terapeitiskajās robežās.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo iedarbību.

Pretdiabēta līdzekļi (iekšķīgi lietojami un insulīns)

Bar būt nepieciešams pielāgot pretdiabēta līdzekļa devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jālieto piesardzīgi: laktacidozes risks, ko izraisa iespējama funkcionāla nieru mazspēja, kas saistīta ar hidrohlortiazīda lietošanu.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda uzsūkšanās.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe, lietojot pretiekaisuma terapijas devas, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvu iedarbību, kā arī angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi nomācošu līdzekļu lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības traucējumu pastiprināšanos, arī iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jālieto atbilstošs šķidruma daudzums un jāapsver nieru darbības kontroles nepieciešamība uzsākot terapiju un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila kombinēta terapija izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos līdz pat 2,5 reizēm. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Presorie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Var samazināties presoro amīnu iedarbība.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un allopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešams atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietojot tiazīdu grupas līdzekļus vienlaicīgi ar allopurinolu, var palielināties allopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju sastopamības biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, kam pamatā ir samazināta izdalīšanās. Ja jānozīmē kalciju saturošas piedevas, jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

Beta-blokatori un diazoksīds

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt beta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību, pavājinot kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un palēninot kuņģa iztukšošanās ātrumu.

Amantadīns

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt amantadīna izraisītās blakusparādības.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdu grupas līdzekļi var samazināt citotoksisko līdzekļu izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo līdzekļu, tajā skaitā telmisartāna, hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns. Turklāt, ortostatisko hipotensiju var saasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav adekvātu datu par Actelsar HCT lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nav iespējams izslēgt nelielu riska palielināšanos. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogenitātes risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie

dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, līdzšinējā terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā cilvēkiem izraisa fetotoksicitāti (nieru darbības pasliktināšanos, oligohidramniju, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi angiotenzīna II receptoru antagonistus, ieteicams veikt augļa nieru darbības un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, rūpīgi jānovēro hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pieejama ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, it īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt feto-placentāro perfūziju un auglim un jaundzimušajam izraisīt tādus traucējumus, kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija. Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku bez labvēlīgas ietekmes uz slimības gaitu, hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos. Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Tā kā trūkst informācija par telmisartāna lietošanu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, Actelsar HCT lietošana nav ieteicama un ieteicams piemeklēt alternatīvu terapijas veidu ar labāk zināmu drošības profilu lietošanai zīdīšanas periodā, it īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdu grupas līdzekļus lietošana lielās devās izraisa intensīvu diurēzi, kas var nomākt piena veidošanos. Hidrohlortiazīda lietošana nav ieteicama mātēm, kuras baro bērnu ar krūti. Lietojot hidrohlortiazīdu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nav novērota telmisartāna un hidrohlortiazīda ietekme uz vīriešu vai sieviešu auglību.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka antihipertensīvās terapijas laikā, piemēram, lietojot Actelsar HCT, atsevišķos gadījumos var rasties reibonis vai miegainība.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna angioneirotiskā tūska rodas retos gadījumos (≥1/10000 līdz <1/1000).

Kopējo blakusparādību, par kurām ziņots, lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu, sastopamības biežumu var salīdzināt ar telmisartāna monoterapijas izraisītajām blakusparādībām, par kurām ziņots randomizētos, kontrolētos pētījumos, kuros piedalījās 1471 pacients, kuri tika randomizēti, lai saņemtu

telmisartānu + hidrohlortiazīdu (835) vai vienu pašu telmisartānu (636). Netika pierādītā lietotās devas lieluma saistībā ar blakusparādībām un tās nav saistītas ar pacienta dzimumu, vecumu vai ādas krāsu.

Blakusparādību apkopojums tabulas formā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos klīniskajos pētījumos, un kas radās biežāk (p ≤0,05), lietojot telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, nekā placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu grupām. Blakusparādības, kas novērotas, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var rasties Actelsar HCT terapijas laikā.

Blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

sistēmas sarkanās vilkēdes saasinājums vai aktivizēžanās1

Reti:

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Retāk:

Hipokaliēmija

Reti:

Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Trauksme

Reti:

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Reibonis

Retāk:

Ģībonis, parestēzija

Reti:

Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

 

Reti:

redzes traucējumi, akūta miopija, neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk:

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Aizdusa

Reti:

Respiratora distresa sindroms (tajā skaitā pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Retāk:

Caureja, sausums mutē, meteorisms

Reti:

Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti:Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:Angioneirotiskā tūska (tajā skaitā ar letālu iznākumu), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk:

Muguras sāpes, muskuļu spazmas, mialģija

Reti:

Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk:

Erektila disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Sāpes krūškurvī

Reti:

Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

 

Retāk:

Palielināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1Pēcreģistrācijas pieredze

2Sīkāku aprakstu skatīt sadaļu “Izvēlēto blakusparādību apraksts

Papildus informācija par katru sastāvdaļu

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, var būt arī iespējamas blakusparādības, lietojot Actelsar HCT, arī tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns

Blakusparādības, kuru sastopamības biežums bija līdzīgs placebo un telmisartānu saņēmušiem pacientiem.

Placebo kontrolētos pētījumos kopējais blakusparādību sastopamības biežums, par kurām ziņots, lietojot telimsartānu (41,4 %), parasti bija salīdzināms ar placebo (43,9 %). Zemāk minētās blakusparādības ziņotas visos klīniskajos pētījumos, ārstējot pacientiem paaugstinātu asinsspiedienu ar telmisartānu, vai pacientiem, kuri vecāki par 50 gadiem ar sirds un asinsvadus sistēmas riska faktoriem.

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk:

Augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, tajā skaitā cistīts

Reti:

Sepse, tajā skaitā ar letālu iznākumu3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

Anēmija

Reti:

Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk:

Hiperkaliēmija

Reti:

Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti:

Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Klepus

Ļoti reti:

Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Reti:

Nepatīkama sajūta vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:

Zāļu izraisīti izsitumi, toksiski izsitumi uz ādas

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti:

Artroze, cīpslu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

Nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Astēnija

Izmeklējumi

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis

3 Sīkāku aprakstu skatīt sadaļu “Izvēlēto blakusparādību apraksts”.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai saasināt hipovolēmiju, kas savukārt var izraisīt elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nezināma sastopamības biežuma blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā, ir:

Infekcijas un infestācijas

 

Nav zināmi:

Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu mazspēja,

 

leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Nepietiekama cukura diabēta kontrole

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Nav zināmi:

Anoreksija, samazināta apetīte, elektrolītu līdzsvara traucējumi,

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

 

Nav zināmi:

Nemiers

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Apdullums

Acu bojājumi

 

Nav zināmi:

Ksantopsija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Nav zināmi:

Pankreatīts, nepatīkama sajūta vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Hepatocelulāra dzelte, holestatiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensitivātes reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi:

Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Intersticiāls nefrīts, nieru darbības traucējumi, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi:

Drudzis

Izmeklējumi

 

Nav zināmi:

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Izvēlēto blakusparādību apraksts

Izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu izcelsmes pacientiem. Japāņu izcelsmes pacientiem ir iespējams lielāks šo blakusparādību risks.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots palielināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pēcreģistrācijas pieredzē saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu, ir novēroti intersticiālas plaušu slimības gadījumi. Tomēr cēloniska saistība nav pierādīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pieejama ierobežota informācija par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkiem. Nav zināms, cik daudz hidrohlortiazīda iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

Simptomi

Pamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Pacients rūpīgi jānovēro un terapijai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika, kas pagājis pēc zāļu lietošanas, un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai veikt kuņģa skalošanu. Pārdozēšanas ārstēšanai var būt noderīga aktivētās ogles lietošana. Nepieciešams bieži kontrolēt kreatinīna un elektrolītu līmeni serumā. Ja attīstās hipotensija, pacientu jānogulda un ātri jāievada sāls un šķidruma aizvietotāji.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07

Actelsar HCT ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista (telmisartāna) un tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa (hidrohlortiazīda) līdzeklis. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katra sastāvdaļa atsevišķi. Actelsar HCT lietošana vienu reizi dienā nodrošina efektīvu un vienmērīgu asinsspiediena pazemināšanos visu terapeitisko devu robežās.

Telmisartāns, lietojot iekšķīgi, ir aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1.apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā piesaistes vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, kas atbild par zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartānam nepiemīt daļēja agonista aktivitāte uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1n receptoriem. Piesaiste ir ilgstoša. Telmisartānam nav afinitātes pret citiem receptoriem, tajā skaitā AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Nav zināma šo receptoru funkcionālā loma, kā arī to iespējamās superstimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina telmisartāns. Telmisartāns samazina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (kinināzi II) (enzīms, kas arī noārda bradikinīnu). Tāpēc nav sagaidāms, ka telmisartāns varētu pastiprināt ar bradikinīnu saistītos nevēlamos efektus.

Cilvēkam 80 mg telmisartāna deva gandrīz pilnīgi nomāc angiotenzīna II izraisīto asinsspiediena paaugstināšanos. Nomācošā iedarbība saglabājas ilgāk kā 24 stundas, to var novērot līdz pat

48 stundas.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālā asinsspiediena pazemināšanās parasti tiek sasniegta 4-8 nedēļās pēc terapijas sākuma un tā saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvā iedarbība stabili saglabājas ilgāk nekā 24 stundas pēc devas lietošanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākošās devas; tas pierādīts veicot ambulatorus asinsspiediena mērījumus. To pierāda mērījumi, kas veikti maksimālās iedarbības punktā un ‘tūlīt pirms nākamās devas lietošanas (minimālā un maksimālā attiecība placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devu lietošanas konstanti turējās virs 80%.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna hipotensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu antihipertensīvo līdzekļu grupu zāļu hipotensīvo iedarbību (to pierāda klīniskie pētījumi, kuros salīdzināti telmisartāns ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Pēkšņi pārtraucot terapiju ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairāku dienu laikā atgriežas pirmsterapijas līmenī, bez novērotas atsitiena efekta hipertensijas.

Klīniskajā pētījumā, kurā tieši salīdzināja divus hipotensīvās terapijas veidus, konstatēja, ka sauss klepus daudz retāk bija sastopams telmisartāna grupā nekā angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupā.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) klīniskajā pētījumā salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, pārejoša išēmiska lēkme, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus randomizēti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai80 mg telmisartāna un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais novērošanas laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro kombinēto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas riska attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults) [, kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga 0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais novērošanas ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Netika novērota statistiski nozīmīgas primārā kombinētā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Salīdzinot ar placebo grupu, tika iegūti pierādījumi par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru kombinēto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – notiekošais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds - asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, turpretim novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna pētījums pacientiem ar 2. tipa diabētu, izmantojot sirds - asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds - asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja gan kardiovaskulāras nāves, gan insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Turklāt kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots palielināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, attiecīgi 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00-2,06)]; letālas sepses sastopamības biežums bija lielāks telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) salīdzinājumā ar placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 % (95 % ticamības intervāls 1,14-3,76)]. Novērotais palielinātais sepses gadījumu sastopamības biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdu grupas līdzekļi ietekmē elektrolītu reabsorbcijas nieru tubulāro mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos, aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības rezultātā samazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, ar sekojošu kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazinās kālija koncentrācija serumā. Iespējams, renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas blokādes dēļ, lietojot šo diurētisko līdzekli vienlaicīgi ar telmisartānu, tiek novērsts kālija zudums, ko izraisa diurētiskie līdzekļi. Hidrohlortiazīda diurētiskais efekts iestājas apmēram 2 stundu laikā, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-

12 stundas.

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības risku.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Tiek uzskatīts, ka vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna lietošana veseliem indivīdiem neietekmēja vienas vai otras vielas farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5- 1,5 stundu laikā pēc devas lietošanas. 40 mg un 160 mg telmisartāna devu absolūtā biopieejamība ir

attiecīgi 42 % un 58 %. Uzturs nedaudz samazina telmisartāna biopieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg tabletei un apmēram par 19 % 160 mg devai. 3 stundas pēc telmisartāna lietošanas plazmas koncentrācija bija līdzīga, neatkarīgi no tā, vai zāles lietotas tukšā dūšā vai ēdienreizes laikā. Nav sagaidāms, ka nelielais AUC samazinājums pasliktinās terapeitisko efektivitāti. Lietojot iekšķīgi 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Lietojot atkārtoti, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu iekšķīgi, maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta 1,0-3,0 stundu laikā pēc devas lietošanas. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo izdalīšanos caur nierēm, absolūtā biopieejamība bija apmēram 60 %.

Sadalījums

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 l, kas liecina par papildus saistīšanos ar audiem.

68 % hidrohlortiazīda saistās ar plazmas olbaltumvielām un šķietamais izkliedes tilpums ir 0.83-1.14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas rezultātā, veidojot farmakoloģiski neaktīvu acilglikuronīdu. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko konstatēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C-iezīmēta telmisartāna devas lietošanas glikuronīdi sastādīja apmēram 11 % no plazmā noteiktās radioaktivitātes. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīti citohroma P450 izoenzīmi. Hidrohlortiazīds netiek metabolizēts cilvēka organismā.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai iekšķīgas ar 14C-iezīmēta telmisartāna lietošanas lielākā daļa (>97 %) izdalās ar izkārnījumiem žults ekskrēcijas rezultātā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc iekšķīgas telmisartāna lietošanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods bija >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz pilnībā izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % no iekšķīgi lietotās devas izdalās 48 stundu laikā. Nieru klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kuri jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna koncentrācija plazmā sievietēm ir 2-3 reizes lielāka nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena atbildes reakciju vai ortostatiskās hipotensijas sastopamības biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir novērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka tam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Nieru darbības traucējumi

Izdalīšanās caur nierēm neietekmē telmisartāna klīrensu. Pamatojoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-

60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir lēnāka hidrohlortiazīda eliminācija. Tipiskā pētījumā pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pierādīja, ka absolūtā biopieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nemainās.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūta papildus informācija, kas iegūta jau par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem terapeitiskajā praksē cilvēkiem nav svarīga nozīme.

Neklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu rādītājiem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu paplašināšanās un atrofija. Uzskata, ka šie atklājumi ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr toksisku telmisartāna devu lietošanas gadījumā tika novērota ietekme uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, mazāka ķermeņa masa un novēlota acu atvēršanās.

In vitro pētījumos netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu uzrādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze ar cilvēkiem, lietojot hidrohlortiazīdu, nepierādīja saistību starp tā lietošanu un audzēju sastopamības biežuma palielināšanos.

Informāciju par telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas fetotoksisko potenciālu skatīt 4.6. apakšpunktā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Magnija stearāts (E470b)

Kālija hidroksīds

Meglumīns

Povidons

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Mikrokristāliskā celuloze

Mannīts (E421)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

Al/Al blisteri un ABPE tablešu trauciņi: 2 gadi.

Al/PVH/PVDH blisteri: 1 gads.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Al/Al blisteri un ABPE tablešu trauciņi:

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Al/PVH/PVDH blisteri:

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri, Al/PVH/PVDH blisteri un ABPE tablešu trauciņi ar ZBPE vāciņu un ABPE desikantu ar silīcija dioksīda pildījumu.

Al/Al blisteri: 14, 28, 30, 56, 84, 90 un 98 tabletes

Al/PVH/PVDH blisteri: 28, 56, 84, 90 un 98 tabletes

Tablešu trauciņi: 30, 90 un 250 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013.gada 13.marts.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, kapsulas formas tabletes, kas abās pusēs marķētas ar “TH 12,5”, un to izmērs ir 9,0 x 17,0 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Actelsar HCT fiksēto devu kombinācija (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) indicēta pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Actelsar HCT jālieto pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

-Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg var lietot vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar 80 mg telmisartāna

Actelsar HCT ir pieejams arī sekojošos stiprumos 40 mg/12,5 mg un 80 mg/25 mg

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicams regulāri novērot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nedrīkst pārsniegt Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg vienu reizi dienā. Actelsar HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiazīdu grupas līdzekļi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Actelsar HCT drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Nav pieejama informācija.

Lietošanas veids

Actelsar HCT tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, tās jānorij, uzdzerot šķidrumu un tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3 Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

-Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds ir sulfonamīdu atvasinājums).

-Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

-Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min).

-Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Actelsar HCT vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams uzsākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Actelsar HCT nedrīkst lietot pacienti ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns izdalās galvenokārt caur žulti. Šiem pacientiem var būt samazināts telmisartāna aknu klīrenss.

Turklāt, Actelsar HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību, jo mazākās izmaiņas šķidruma un elektrolītu līdzsvarā var paātrināt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskās pieredzes par Actelsar HCT lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Renovaskulāra hipertensija

Pacientiem ar bilaterālu nieru artērijas stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi, kuri saņem zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, pastāv palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Actelsar HCT nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze par valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, tāpēc regulāri jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama azotēmija, kas saistīta ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanu.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem, kuriem pēc intensīvas terapijas ar diurētiskajiem līdzekļiem, sāls ierobežošanas pārtikā, caurejas vai vemšanas konstatē samazinātu šķidruma tilpumu un/vai nātrija deficītu, var novērot simptomātisku hipotensiju, it īpaši pēc pirmās devas lietošanas. Šāds stāvoklis jākoriģē pirms Actelsar HCT nozīmēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuriem asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiontenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, tajā skaitā nieru artērijas stenozi), terapija ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāru aldosteronismu hipotensīvie līdzekļi, kuru darbības mehānisma pamatā ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas nomākšana, parasti ir neefektīvi. Tāpēc Actelsar HCT lietošana šādos gadījumos nav ieteicama.

Aortas un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Pacientiem ar aortas vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, šīs zāles, tāpat kā citus vazodilatatorus, ieteicams lietot piesardzīgi.

Metaboliskie un endokrīnie efekti

Tiazīdu grupas līdzekļu lietošana var pasliktināt glikozes panesamību, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai pretdiabēta vienlaicīgi ar telmisartānu. Tāpēc šiem pacientiem jāapsver nepieciešamība veikt glikozes līmeņa kontroli asinīs; var būt neieciešams pielāgot insulīna vai pretdiabēta zāļu devu. Tiazīdu grupas līdzekļu lietošanas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt par imanifestu.

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Actelsar HCT saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to neietekmē vai arī

ietekme ir ļoti neliela. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdu grupas līdzekļiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras saasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Tāpat kā jebkuram pacientam, kurš lieto diurētiskos līdzekļus, regulāri, ar atbilstošiem intervāliem jānosaka elektrolītu koncentrācija serumā.

Tiazīdu grupas līdzekļi, tajā skaitā hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (tajā skaitā hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu neadekvātu elektrolītu uzņemšanu iekšķīgi, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Tam pretēji, Actelsar HCT sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izraisīt hiperkaliēmiju. Lai gan saistībā ar Actelsar HCT nav novēroti klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru mazspēja un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Kāliju saudzējoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji vienlaicīgi ar Actelsar HCT jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiska alkaloze

Nav pierādījumu, ka Actelsar HCT samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts pārsvarā gadījumu ir viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdu grupas līdzekļi var samazināt kalcija daudzumu izdalītajā urīnā un izraisīt intermitējošu un nelielu kalcija līmeņa palielināšanos serumā, kas rodas gadījumos, kad nav diagnosticēti kalcija vielmaiņas traucējumi. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms veikt paravairogdziedzera darbības analīzes, jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

-Hipomagniēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdu grupas līdzekļi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagniēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns acīmredzami melnās rases pārstāvjiem pazemina asinsspiedienu mazāk efektīvi nekā baltajiem, iespējams, to var izskaidrot ar mazo renīna aktivitāti, ko biežāk novēro hipertensīvajiem melnās rases pārstāvjiem.

Citi

Līdzīgi kā ar citiem hipotensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārīgi

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, kas biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, tajā skaitā hidrohlortiazīdu, ziņots par sistēmas sarkanās vilkēdes saasināšanos vai aktivizēšanos.

Saistībā ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanu ziņots par fotosensitivitātes reakciju gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā rodas fotosensitivātes reakcija, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiskā līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (sulfonamīds) var izraisīt idiosinkrastiskas reakcijas, kā rezultātā iespējama, akūta, pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Iespējamie simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai acu sāpes, kas parasti rodas dažu stundu līdz dažu nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var izraisīt neatgriezenisku redzes zudumu. Primārā terapija ir hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana pēc iespējas ātrāk, Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var apsvērt neatliekamu medicīnisku vai ķirurģisku iejaukšanos. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori ir alerģija pret sulfonamīdiem vai penicilīnu anamnēzē.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Lietojot litiju vienlaicīgi ar angiotenzīna konvertējošo enzīmu inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Retos gadījumos par to ziņots, lietojot angiotenzīna II receptoru antagonistus tajā skaitā telmisartānu/hidrohlortiazīdu). Nav ieteicams lietot vienlaicīgi litiju un Actelsar HCT (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, vienlaicīgas lietošanas gadījumā rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kālijurētiskie diurētiskie līdzekļi, caureju izraisoši līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs zāles tiek nozīmētas lietošanai kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams novērot kālija līmeni plazmā. Šīs zāles var pastiprināt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju saudzējošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, piemēram, heparīna nātrija sāls).

Ja šīs zāles plānots nozīmēt lietošanai vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams novērot kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi par citām zālēm, kas ietekmē renīna- angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, var paaugstināt kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā

Lietojot Actelsar HCT vienlaicīgi ar zālēm, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), un zemāk minētajām zālēs, kuras izraisa torsades de pointes (tajā skaitā daži antiaritmiskie līdzekļi) (hipokaliēmija ir torsades de pointes predisponējošs stāvoklis), ieteicams periodiski novērot kālija līmeni serumā un EKG.

-Ia klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds)

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds)

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols)

-citi (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, intravenozi ievadāms eritromicīns, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, intravenozi ievadāms vinkamīns)

Sirds glikozīdi

Tiazīdu grupas līdzekļu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Lietojot telmisartānu vienlaicīgi ar digoksīnu, tika novērota vidējās digoksīna plazmas koncentrācijas (49%) un minimālās koncentrācijas (20%) paaugstināšanās. Uzsākot, pielāgojot vai pārtraucot telmisartāna terapiju, jānovēro digoksīna koncentrācija, lai saglabātu koncentrāciju terapeitiskajās robežās.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo iedarbību.

Pretdiabēta līdzekļi (iekšķīgi lietojami un insulīns)

Bar būt nepieciešams pielāgot pretdiabēta līdzekļa devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jālieto piesardzīgi: laktacidozes risks, ko izraisa iespējama funkcionāla nieru mazspēja, kas saistīta ar hidrohlortiazīda lietošanu.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda uzsūkšanās.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe, lietojot pretiekaisuma terapijas devas, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvu iedarbību, kā arī angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi nomācošu līdzekļu lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības traucējumu pastiprināšanos, arī iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jālieto atbilstošs šķidruma daudzums un jāapsver nieru darbības kontroles nepieciešamība uzsākot terapiju un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila kombinēta terapija izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos līdz pat 2,5 reizēm. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Presorie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Var samazināties presoro amīnu iedarbība.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un allopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešams atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietojot tiazīdu grupas līdzekļus vienlaicīgi ar allopurinolu, var palielināties allopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju sastopamības biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, kam pamatā ir samazināta izdalīšanās. Ja jānozīmē kalciju saturošas piedevas, jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

Beta-blokatori un diazoksīds

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt beta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību, pavājinot kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un palēninot kuņģa iztukšošanās ātrumu.

Amantadīns

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt amantadīna izraisītās blakusparādības.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdu grupas līdzekļi var samazināt citotoksisko līdzekļu izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo līdzekļu, tajā skaitā telmisartāna, hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns. Turklāt, ortostatisko hipotensiju var saasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav adekvātu datu par Actelsar HCT lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nav iespējams izslēgt nelielu riska palielināšanos. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogenitātes risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie

dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, līdzšinējā terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā cilvēkiem izraisa fetotoksicitāti (nieru darbības pasliktināšanos, oligohidramniju, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi angiotenzīna II receptoru antagonistus, ieteicams veikt augļa nieru darbības un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, rūpīgi jānovēro hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pieejama ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, it īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt feto-placentāro perfūziju un auglim un jaundzimušajam izraisīt tādus traucējumus, kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija. Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku bez labvēlīgas ietekmes uz slimības gaitu, hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos. Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Tā kā trūkst informācija par telmisartāna lietošanu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, Actelsar HCT lietošana nav ieteicama un ieteicams piemeklēt alternatīvu terapijas veidu ar labāk zināmu drošības profilu lietošanai zīdīšanas periodā, it īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdu grupas līdzekļus lietošana lielās devās izraisa intensīvu diurēzi, kas var nomākt piena veidošanos. Hidrohlortiazīda lietošana nav ieteicama mātēm, kuras baro bērnu ar krūti. Lietojot hidrohlortiazīdu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nav novērota telmisartāna un hidrohlortiazīda ietekme uz vīriešu vai sieviešu auglību.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka antihipertensīvās terapijas laikā, piemēram, lietojot Actelsar HCT, atsevišķos gadījumos var rasties reibonis vai miegainība.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna angioneirotiskā tūska rodas retos gadījumos (≥1/10000 līdz <1/1000).

Kopējo blakusparādību, par kurām ziņots, lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu, sastopamības biežumu var salīdzināt ar telmisartāna monoterapijas izraisītajām blakusparādībām, par kurām ziņots randomizētos, kontrolētos pētījumos, kuros piedalījās 1471 pacients, kuri tika randomizēti, lai saņemtu

telmisartānu + hidrohlortiazīdu (835) vai vienu pašu telmisartānu (636). Netika pierādītā lietotās devas lieluma saistībā ar blakusparādībām un tās nav saistītas ar pacienta dzimumu, vecumu vai ādas krāsu.

Blakusparādību apkopojums tabulas formā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos klīniskajos pētījumos, un kas radās biežāk (p ≤0,05), lietojot telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, nekā placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu grupām. Blakusparādības, kas novērotas, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var rasties Actelsar HCT terapijas laikā.

Blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

sistēmas sarkanās vilkēdes saasinājums vai aktivizēžanās1

Reti:

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Retāk:

Hipokaliēmija

Reti:

Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Trauksme

Reti:

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Reibonis

Retāk:

Ģībonis, parestēzija

Reti:

Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

 

Reti:

redzes traucējumi, akūta miopija, neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk:

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Aizdusa

Reti:

Respiratora distresa sindroms (tajā skaitā pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Retāk:

Caureja, sausums mutē, meteorisms

Reti:

Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti:Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:Angioneirotiskā tūska (tajā skaitā ar letālu iznākumu), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk:

Muguras sāpes, muskuļu spazmas, mialģija

Reti:

Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk:

Erektila disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Sāpes krūškurvī

Reti:

Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

 

Retāk:

Palielināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1Pēcreģistrācijas pieredze

2Sīkāku aprakstu skatīt sadaļu “Izvēlēto blakusparādību apraksts

Papildus informācija par katru sastāvdaļu

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, var būt arī iespējamas blakusparādības, lietojot Actelsar HCT, arī tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns

Blakusparādības, kuru sastopamības biežums bija līdzīgs placebo un telmisartānu saņēmušiem pacientiem.

Placebo kontrolētos pētījumos kopējais blakusparādību sastopamības biežums, par kurām ziņots, lietojot telimsartānu (41,4 %), parasti bija salīdzināms ar placebo (43,9 %). Zemāk minētās blakusparādības ziņotas visos klīniskajos pētījumos, ārstējot pacientiem paaugstinātu asinsspiedienu ar telmisartānu, vai pacientiem, kuri vecāki par 50 gadiem ar sirds un asinsvadus sistēmas riska faktoriem.

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk:

Augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, tajā skaitā cistīts

Reti:

Sepse, tajā skaitā ar letālu iznākumu3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

Anēmija

Reti:

Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk:

Hiperkaliēmija

Reti:

Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti:

Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Klepus

Ļoti reti:

Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Reti:

Nepatīkama sajūta vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:

Zāļu izraisīti izsitumi, toksiski izsitumi uz ādas

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti:

Artroze, cīpslu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

Nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Astēnija

Izmeklējumi

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis

3 Sīkāku aprakstu skatīt sadaļu “Izvēlēto blakusparādību apraksts”.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai saasināt hipovolēmiju, kas savukārt var izraisīt elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nezināma sastopamības biežuma blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā, ir:

Infekcijas un infestācijas

 

Nav zināmi:

Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu mazspēja,

 

leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Nepietiekama cukura diabēta kontrole

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Nav zināmi:

Anoreksija, samazināta apetīte, elektrolītu līdzsvara traucējumi,

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

 

Nav zināmi:

Nemiers

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Apdullums

Acu bojājumi

 

Nav zināmi:

Ksantopsija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Nav zināmi:

Pankreatīts, nepatīkama sajūta vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Hepatocelulāra dzelte, holestatiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensitivātes reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi:

Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Intersticiāls nefrīts, nieru darbības traucējumi, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi:

Drudzis

Izmeklējumi

 

Nav zināmi:

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Izvēlēto blakusparādību apraksts

Izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu izcelsmes pacientiem. Japāņu izcelsmes pacientiem ir iespējams lielāks šo blakusparādību risks.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots palielināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pēcreģistrācijas pieredzē saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu, ir novēroti intersticiālas plaušu slimības gadījumi. Tomēr cēloniska saistība nav pierādīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pieejama ierobežota informācija par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkiem. Nav zināms, cik daudz hidrohlortiazīda iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

Simptomi

Pamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Pacients rūpīgi jānovēro un terapijai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika, kas pagājis pēc zāļu lietošanas, un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai veikt kuņģa skalošanu. Pārdozēšanas ārstēšanai var būt noderīga aktivētās ogles lietošana. Nepieciešams bieži kontrolēt kreatinīna un elektrolītu līmeni serumā. Ja attīstās hipotensija, pacientu jānogulda un ātri jāievada sāls un šķidruma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07

Actelsar HCT ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista (telmisartāna) un tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa (hidrohlortiazīda) līdzeklis. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katra sastāvdaļa atsevišķi. Actelsar HCT lietošana vienu reizi dienā nodrošina efektīvu un vienmērīgu asinsspiediena pazemināšanos visu terapeitisko devu robežās.

Telmisartāns, lietojot iekšķīgi, ir aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1.apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā piesaistes vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, kas atbild par zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartānam nepiemīt daļēja agonista aktivitāte uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1n receptoriem. Piesaiste ir ilgstoša. Telmisartānam nav afinitātes pret citiem receptoriem, tajā skaitā AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Nav zināma šo receptoru funkcionālā loma, kā arī to iespējamās superstimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina telmisartāns. Telmisartāns samazina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (kinināzi II) (enzīms, kas arī noārda bradikinīnu). Tāpēc nav sagaidāms, ka telmisartāns varētu pastiprināt ar bradikinīnu saistītos nevēlamos efektus.

Cilvēkam 80 mg telmisartāna deva gandrīz pilnīgi nomāc angiotenzīna II izraisīto asinsspiediena paaugstināšanos. Nomācošā iedarbība saglabājas ilgāk kā 24 stundas, to var novērot līdz pat

48 stundas.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālā asinsspiediena pazemināšanās parasti tiek sasniegta 4-8 nedēļās pēc terapijas sākuma un tā saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvā iedarbība stabili saglabājas ilgāk nekā 24 stundas pēc devas lietošanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākošās devas; tas pierādīts veicot ambulatorus asinsspiediena mērījumus. To pierāda mērījumi, kas veikti maksimālās iedarbības punktā un ‘tūlīt pirms nākamās devas lietošanas (minimālā un maksimālā attiecība placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devu lietošanas konstanti turējās virs 80%.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna hipotensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu antihipertensīvo līdzekļu grupu zāļu hipotensīvo iedarbību (to pierāda klīniskie pētījumi, kuros salīdzināti telmisartāns ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Pēkšņi pārtraucot terapiju ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairāku dienu laikā atgriežas pirmsterapijas līmenī, bez novērotas atsitiena efekta hipertensijas.

Klīniskajā pētījumā, kurā tieši salīdzināja divus hipotensīvās terapijas veidus, konstatēja, ka sauss klepus daudz retāk bija sastopams telmisartāna grupā nekā angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupā.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) klīniskajā pētījumā salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, pārejoša išēmiska lēkme, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus randomizēti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai80 mg telmisartāna un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais novērošanas laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro kombinēto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas riska attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults) [, kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga 0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais novērošanas ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Netika novērota statistiski nozīmīgas primārā kombinētā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Salīdzinot ar placebo grupu, tika iegūti pierādījumi par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru kombinēto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – notiekošais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds - asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, turpretim novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna pētījums pacientiem ar 2. tipa diabētu, izmantojot sirds - asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds - asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja gan kardiovaskulāras nāves, gan insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Turklāt kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots palielināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, attiecīgi 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00-2,06)]; letālas sepses sastopamības biežums bija lielāks telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) salīdzinājumā ar placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 % (95 % ticamības intervāls 1,14-3,76)]. Novērotais palielinātais sepses gadījumu sastopamības biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdu grupas līdzekļi ietekmē elektrolītu reabsorbcijas nieru tubulāro mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos, aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības rezultātā samazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, ar sekojošu kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazinās kālija koncentrācija serumā. Iespējams, renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas blokādes dēļ, lietojot šo diurētisko līdzekli vienlaicīgi ar telmisartānu, tiek novērsts kālija zudums, ko izraisa diurētiskie līdzekļi. Hidrohlortiazīda diurētiskais efekts iestājas apmēram 2 stundu laikā, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-

12 stundas.

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības risku.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Tiek uzskatīts, ka vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna lietošana veseliem indivīdiem neietekmēja vienas vai otras vielas farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5- 1,5 stundu laikā pēc devas lietošanas. 40 mg un 160 mg telmisartāna devu absolūtā biopieejamība ir

attiecīgi 42 % un 58 %. Uzturs nedaudz samazina telmisartāna biopieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg tabletei un apmēram par 19 % 160 mg devai. 3 stundas pēc telmisartāna lietošanas plazmas koncentrācija bija līdzīga, neatkarīgi no tā, vai zāles lietotas tukšā dūšā vai ēdienreizes laikā. Nav sagaidāms, ka nelielais AUC samazinājums pasliktinās terapeitisko efektivitāti. Lietojot iekšķīgi 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Lietojot atkārtoti, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu iekšķīgi, maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta 1,0-3,0 stundu laikā pēc devas lietošanas. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo izdalīšanos caur nierēm, absolūtā biopieejamība bija apmēram 60 %.

Sadalījums

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 l, kas liecina par papildus saistīšanos ar audiem.

68 % hidrohlortiazīda saistās ar plazmas olbaltumvielām un šķietamais izkliedes tilpums ir 0.83-1.14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas rezultātā, veidojot farmakoloģiski neaktīvu acilglikuronīdu. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko konstatēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C-iezīmēta telmisartāna devas lietošanas glikuronīdi sastādīja apmēram 11 % no plazmā noteiktās radioaktivitātes. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīti citohroma P450 izoenzīmi. Hidrohlortiazīds netiek metabolizēts cilvēka organismā.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai iekšķīgas ar 14C-iezīmēta telmisartāna lietošanas lielākā daļa (>97 %) izdalās ar izkārnījumiem žults ekskrēcijas rezultātā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc iekšķīgas telmisartāna lietošanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods bija >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz pilnībā izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % no iekšķīgi lietotās devas izdalās 48 stundu laikā. Nieru klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kuri jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna koncentrācija plazmā sievietēm ir 2-3 reizes lielāka nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena atbildes reakciju vai ortostatiskās hipotensijas sastopamības biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir novērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka tam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Nieru darbības traucējumi

Izdalīšanās caur nierēm neietekmē telmisartāna klīrensu. Pamatojoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-

60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir lēnāka hidrohlortiazīda eliminācija. Tipiskā pētījumā pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pierādīja, ka absolūtā biopieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nemainās.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūta papildus informācija, kas iegūta jau par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem terapeitiskajā praksē cilvēkiem nav svarīga nozīme.

Neklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu rādītājiem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu paplašināšanās un atrofija. Uzskata, ka šie atklājumi ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr toksisku telmisartāna devu lietošanas gadījumā tika novērota ietekme uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, mazāka ķermeņa masa un novēlota acu atvēršanās.

In vitro pētījumos netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu uzrādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze ar cilvēkiem, lietojot hidrohlortiazīdu, nepierādīja saistību starp tā lietošanu un audzēju sastopamības biežuma palielināšanos.

Informāciju par telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas fetotoksisko potenciālu skatīt 4.6. apakšpunktā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Magnija stearāts (E470b)

Kālija hidroksīds

Meglumīns

Povidons

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Mikrokristāliskā celuloze

Mannīts (E421)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

Al/Al blisteri un ABPE tablešu trauciņi: 2 gadi.

Al/PVH/PVDH blisteri: 1 gads.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Al/Al blisteri un ABPE tablešu trauciņi:

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Al/PVH/PVDH blisteri:

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri, Al/PVH/PVDH blisteri un ABPE tablešu trauciņi ar ZBPE vāciņu un ABPE desikantu ar silīcija dioksīda pildījumu.

Al/Al blisteri: 14, 28, 30, 56, 84, 90 un 98 tabletes

Al/PVH/PVDH blisteri: 14, 28, 56, 84, 90 un 98 tabletes

Tablešu trauciņi: 30, 90 un 250 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013.gada 13.marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, kas vienā pusē marķētas ar “TH” un otrā pusē ar “25”, un to izmērs ir 9,0 x 17,0 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Actelsar HCT fiksēto devu kombinācija (80 mg telmisartāna/25 mg hidrohlortiazīda) indicēta pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg

(80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda), vai arī pieaugušajiem, kuru asinsspiediens pirms tam stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Actelsar HCT jālieto pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

-Actelsar HCT 80 mg/25 mg var lietot vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg vai arī pacientiem, kuru asinsspiediens pirms tam stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.

Actelsar HCT ir pieejams arī sekojošos stiprumos 40 mg/12,5 mg un 80 mg/12,5 mg

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicams regulāri novērot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nedrīkst pārsniegt Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg vienu reizi dienā. Actelsar HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem

aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiazīdu grupas līdzekļi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Actelsar HCT drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Nav pieejama informācija.

Lietošanas veids

Actelsar HCT tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, tās jānorij, uzdzerot šķidrumu un tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3 Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

-Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds ir sulfonamīdu atvasinājums).

-Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

-Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min).

-Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Actelsar HCT vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams uzsākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Actelsar HCT nedrīkst lietot pacienti ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns izdalās galvenokārt caur žulti. Šiem pacientiem var būt samazināts telmisartāna aknu klīrenss.

Turklāt, Actelsar HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību, jo mazākās izmaiņas šķidruma un elektrolītu līdzsvarā var paātrināt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskās pieredzes par Actelsar HCT lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Renovaskulāra hipertensija

Pacientiem ar bilaterālu nieru artērijas stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi, kuri saņem zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, pastāv palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Actelsar HCT nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze par valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, tāpēc regulāri jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama azotēmija, kas saistīta ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanu.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem, kuriem pēc intensīvas terapijas ar diurētiskajiem līdzekļiem, sāls ierobežošanas pārtikā, caurejas vai vemšanas konstatē samazinātu šķidruma tilpumu un/vai nātrija deficītu, var novērot simptomātisku hipotensiju, it īpaši pēc pirmās devas lietošanas. Šāds stāvoklis jākoriģē pirms Actelsar HCT nozīmēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuriem asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiontenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, tajā skaitā nieru artērijas stenozi), terapija ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāru aldosteronismu hipotensīvie līdzekļi, kuru darbības mehānisma pamatā ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas nomākšana, parasti ir neefektīvi. Tāpēc Actelsar HCT lietošana šādos gadījumos nav ieteicama.

Aortas un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Pacientiem ar aortas vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, šīs zāles, tāpat kā citus vazodilatatorus, ieteicams lietot piesardzīgi.

Metaboliskie un endokrīnie efekti

Tiazīdu grupas līdzekļu lietošana var pasliktināt glikozes panesamību, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai pretdiabēta vienlaicīgi ar telmisartānu. Tāpēc šiem pacientiem jāapsver

nepieciešamība veikt glikozes līmeņa kontroli asinīs; var būt neieciešams pielāgot insulīna vai pretdiabēta zāļu devu. Tiazīdu grupas līdzekļu lietošanas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt par imanifestu.

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Actelsar HCT saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to neietekmē vai arī ietekme ir ļoti neliela. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdu grupas līdzekļiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras saasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Tāpat kā jebkuram pacientam, kurš lieto diurētiskos līdzekļus, regulāri, ar atbilstošiem intervāliem jānosaka elektrolītu koncentrācija serumā.

Tiazīdu grupas līdzekļi, tajā skaitā hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (tajā skaitā hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu neadekvātu elektrolītu uzņemšanu iekšķīgi, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Tam pretēji, Actelsar HCT sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izraisīt hiperkaliēmiju. Lai gan saistībā ar Actelsar HCT nav novēroti klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru mazspēja un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Kāliju saudzējoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji vienlaicīgi ar Actelsar HCT jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiska alkaloze

Nav pierādījumu, ka Actelsar HCT samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts pārsvarā gadījumu ir viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdu grupas līdzekļi var samazināt kalcija daudzumu izdalītajā urīnā un izraisīt intermitējošu un nelielu kalcija līmeņa palielināšanos serumā, kas rodas gadījumos, kad nav diagnosticēti kalcija vielmaiņas traucējumi. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms veikt paravairogdziedzera darbības analīzes, jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

-Hipomagniēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdu grupas līdzekļi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagniēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns acīmredzami melnās rases pārstāvjiem pazemina asinsspiedienu mazāk efektīvi nekā baltajiem, iespējams, to var izskaidrot ar mazo renīna aktivitāti, ko biežāk novēro hipertensīvajiem melnās rases pārstāvjiem.

Citi

Līdzīgi kā ar citiem hipotensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārīgi

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, kas biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, tajā skaitā hidrohlortiazīdu, ziņots par sistēmas sarkanās vilkēdes saasināšanos vai aktivizēšanos.

Saistībā ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanu ziņots par fotosensitivitātes reakciju gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā rodas fotosensitivātes reakcija, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiskā līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (sulfonamīds) var izraisīt idiosinkrastiskas reakcijas, kā rezultātā iespējama, akūta, pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Iespējamie simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai acu sāpes, kas parasti rodas dažu stundu līdz dažu nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var izraisīt neatgriezenisku redzes zudumu. Primārā terapija ir hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana pēc iespējas ātrāk, Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var apsvērt neatliekamu medicīnisku vai ķirurģisku iejaukšanos. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori ir alerģija pret sulfonamīdiem vai penicilīnu anamnēzē.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Lietojot litiju vienlaicīgi ar angiotenzīna konvertējošo enzīmu inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Retos gadījumos par to ziņots, lietojot angiotenzīna II receptoru antagonistus tajā skaitā telmisartānu/hidrohlortiazīdu). Nav ieteicams lietot vienlaicīgi litiju un Actelsar HCT (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, vienlaicīgas lietošanas gadījumā rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kālijurētiskie diurētiskie līdzekļi, caureju izraisoši līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs zāles tiek nozīmētas lietošanai kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams novērot kālija līmeni plazmā. Šīs zāles var pastiprināt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju saudzējošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, piemēram, heparīna nātrija sāls).

Ja šīs zāles plānots nozīmēt lietošanai vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams novērot kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi par citām zālēm, kas ietekmē renīna- angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, var paaugstināt kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā

Lietojot Actelsar HCT vienlaicīgi ar zālēm, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), un zemāk minētajām zālēs, kuras izraisa torsades

de pointes (tajā skaitā daži antiaritmiskie līdzekļi) (hipokaliēmija ir torsades de pointes predisponējošs stāvoklis), ieteicams periodiski novērot kālija līmeni serumā un EKG.

-Ia klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds)

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds)

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols)

-citi (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, intravenozi ievadāms eritromicīns, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, intravenozi ievadāms vinkamīns)

Sirds glikozīdi

Tiazīdu grupas līdzekļu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Lietojot telmisartānu vienlaicīgi ar digoksīnu, tika novērota vidējās digoksīna plazmas koncentrācijas (49%) un minimālās koncentrācijas (20%) paaugstināšanās. Uzsākot, pielāgojot vai pārtraucot telmisartāna terapiju, jānovēro digoksīna koncentrācija, lai saglabātu koncentrāciju terapeitiskajās robežās.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo iedarbību.

Pretdiabēta līdzekļi (iekšķīgi lietojami un insulīns)

Bar būt nepieciešams pielāgot pretdiabēta līdzekļa devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jālieto piesardzīgi: laktacidozes risks, ko izraisa iespējama funkcionāla nieru mazspēja, kas saistīta ar hidrohlortiazīda lietošanu.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda uzsūkšanās.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe, lietojot pretiekaisuma terapijas devas, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvu iedarbību, kā arī angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi nomācošu līdzekļu lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības traucējumu pastiprināšanos, arī iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jālieto atbilstošs šķidruma daudzums un jāapsver nieru darbības kontroles nepieciešamība uzsākot terapiju un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila kombinēta terapija izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos līdz pat 2,5 reizēm. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Presorie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Var samazināties presoro amīnu iedarbība.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un allopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešams atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietojot tiazīdu grupas līdzekļus vienlaicīgi ar allopurinolu, var palielināties allopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju sastopamības biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, kam pamatā ir samazināta izdalīšanās. Ja jānozīmē kalciju saturošas piedevas, jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

Beta-blokatori un diazoksīds

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt beta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību, pavājinot kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un palēninot kuņģa iztukšošanās ātrumu.

Amantadīns

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt amantadīna izraisītās blakusparādības.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdu grupas līdzekļi var samazināt citotoksisko līdzekļu izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo līdzekļu, tajā skaitā telmisartāna, hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns. Turklāt, ortostatisko hipotensiju var saasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav adekvātu datu par Actelsar HCT lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nav iespējams izslēgt nelielu riska palielināšanos. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogenitātes risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, līdzšinējā terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā cilvēkiem izraisa fetotoksicitāti (nieru darbības pasliktināšanos, oligohidramniju, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi angiotenzīna II receptoru antagonistus, ieteicams veikt augļa nieru darbības un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, rūpīgi jānovēro hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pieejama ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, it īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt feto-placentāro perfūziju un auglim un jaundzimušajam izraisīt tādus traucējumus, kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija. Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku bez labvēlīgas ietekmes uz slimības gaitu, hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos. Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Tā kā trūkst informācija par telmisartāna lietošanu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, Actelsar HCT lietošana nav ieteicama un ieteicams piemeklēt alternatīvu terapijas veidu ar labāk zināmu drošības profilu lietošanai zīdīšanas periodā, it īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdu grupas līdzekļus lietošana lielās devās izraisa intensīvu diurēzi, kas var nomākt piena veidošanos. Hidrohlortiazīda lietošana nav ieteicama mātēm, kuras baro bērnu ar krūti. Lietojot hidrohlortiazīdu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nav novērota telmisartāna un hidrohlortiazīda ietekme uz vīriešu vai sieviešu auglību.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka antihipertensīvās terapijas laikā, piemēram, lietojot Actelsar HCT, atsevišķos gadījumos var rasties reibonis vai miegainība.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna angioneirotiskā tūska rodas retos gadījumos (≥1/10000 līdz <1/1000).

Kopējais blakusparādību, par kurām ziņots, lietojot 80 mg/25 mg telmisartāna/hidrohlortiazīda, sastopamības biežums un profils, bija salīdzināms ar 80 mg/12,5 mg telmisartāna/hidrohlortiazīda izraisītajām blakusparādībām. Netika pierādītā lietotās devas lieluma saistībā ar blakusparādībām un tās nav saistītas ar pacienta dzimumu, vecumu vai ādas krāsu.

Blakusparādību apkopojums tabulas formā

Blakusparādības, par kurām ziņots visos klīniskajos pētījumos, un kas radās biežāk (p ≤0,05), lietojot telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, nekā placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu grupām. Blakusparādības, kas novērotas, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var rasties Actelsar HCT terapijas laikā.

Blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

sistēmas sarkanās vilkēdes saasinājums vai aktivizēžanās1

Reti:

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Retāk:

Hipokaliēmija

Reti:

Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Trauksme

Reti:

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Reibonis

Retāk:

Ģībonis, parestēzija

Reti:

Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

 

Reti:

redzes traucējumi, akūta miopija, neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk:

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Aizdusa

Reti:

Respiratora distresa sindroms (tajā skaitā pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Retāk:

Caureja, sausums mutē, meteorisms

Reti:

Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti:

Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:Angioneirotiskā tūska (tajā skaitā ar letālu iznākumu), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk:

Muguras sāpes, muskuļu spazmas, mialģija

Reti:

Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk:

Erektila disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Sāpes krūškurvī

Reti:

Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

 

Retāk:

Palielināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1Pēcreģistrācijas pieredze

2Sīkāku aprakstu skatīt sadaļu “Izvēlēto blakusparādību apraksts

Papildus informācija par katru sastāvdaļu

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, var būt arī iespējamas blakusparādības, lietojot Actelsar HCT, arī tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns

Blakusparādības, kuru sastopamības biežums bija līdzīgs placebo un telmisartānu saņēmušiem pacientiem.

Placebo kontrolētos pētījumos kopējais blakusparādību sastopamības biežums, par kurām ziņots, lietojot telimsartānu (41,4 %), parasti bija salīdzināms ar placebo (43,9 %). Zemāk minētās blakusparādības ziņotas visos klīniskajos pētījumos, ārstējot pacientiem paaugstinātu asinsspiedienu ar telmisartānu, vai pacientiem, kuri vecāki par 50 gadiem ar sirds un asinsvadus sistēmas riska faktoriem.

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk:

Augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, tajā skaitā cistīts

Reti:

Sepse, tajā skaitā ar letālu iznākumu3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

Anēmija

Reti:

Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk:

Hiperkaliēmija

Reti:

Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti:

Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Klepus

Ļoti reti:

Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Reti:

Nepatīkama sajūta vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:

Zāļu izraisīti izsitumi, toksiski izsitumi uz ādas

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti:

Artroze, cīpslu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

Nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Astēnija

Izmeklējumi

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis

3 Sīkāku aprakstu skatīt sadaļu “Izvēlēto blakusparādību apraksts”.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai saasināt hipovolēmiju, kas savukārt var izraisīt elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nezināma sastopamības biežuma blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā, ir:

Infekcijas un infestācijas

 

Nav zināmi:

Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu mazspēja,

 

leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Nepietiekama cukura diabēta kontrole

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Nav zināmi:

Anoreksija, samazināta apetīte, elektrolītu līdzsvara traucējumi,

 

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

 

Nav zināmi:

Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Apdullums

Acu bojājumi

 

Nav zināmi:

Ksantopsija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Nav zināmi:

Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Nav zināmi:

Pankreatīts, nepatīkama sajūta vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Hepatocelulāra dzelte, holestatiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi:

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensitivātes reakcijas, ādas

 

vaskulīts, toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi:

Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Intersticiāls nefrīts, nieru darbības traucējumi, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi:

Drudzis

Izmeklējumi

 

Nav zināmi:

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Izvēlēto blakusparādību apraksts

Izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk izmainīta aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu izcelsmes pacientiem. Japāņu izcelsmes pacientiem ir iespējams lielāks šo blakusparādību risks.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots palielināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pēcreģistrācijas pieredzē saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu, ir novēroti intersticiālas plaušu slimības gadījumi. Tomēr cēloniska saistība nav pierādīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pieejama ierobežota informācija par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkiem. Nav zināms, cik daudz hidrohlortiazīda iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

Simptomi

Pamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Pacients rūpīgi jānovēro un terapijai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika, kas pagājis pēc zāļu lietošanas, un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai veikt kuņģa skalošanu. Pārdozēšanas ārstēšanai var būt noderīga aktivētās ogles lietošana. Nepieciešams bieži kontrolēt kreatinīna un elektrolītu līmeni serumā. Ja attīstās hipotensija, pacientu jānogulda un ātri jāievada sāls un šķidruma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07

Actelsar HCT ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista (telmisartāna) un tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa (hidrohlortiazīda) līdzeklis. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katra sastāvdaļa atsevišķi. Actelsar HCT lietošana vienu reizi dienā nodrošina efektīvu un vienmērīgu asinsspiediena pazemināšanos visu terapeitisko devu robežās.

Telmisartāns, lietojot iekšķīgi, ir aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1.apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā piesaistes vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, kas atbild par zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartānam nepiemīt daļēja agonista aktivitāte uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1n receptoriem. Piesaiste ir ilgstoša. Telmisartānam nav afinitātes pret citiem receptoriem, tajā skaitā AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Nav zināma šo receptoru funkcionālā loma, kā arī to iespējamās superstimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina telmisartāns. Telmisartāns samazina

aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (kinināzi II) (enzīms, kas arī noārda bradikinīnu). Tāpēc nav sagaidāms, ka telmisartāns varētu pastiprināt ar bradikinīnu saistītos nevēlamos efektus.

Cilvēkam 80 mg telmisartāna deva gandrīz pilnīgi nomāc angiotenzīna II izraisīto asinsspiediena paaugstināšanos. Nomācošā iedarbība saglabājas ilgāk kā 24 stundas, to var novērot līdz pat

48 stundas.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālā asinsspiediena pazemināšanās parasti tiek sasniegta 4-8 nedēļās pēc terapijas sākuma un tā saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvā iedarbība stabili saglabājas ilgāk nekā 24 stundas pēc devas lietošanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākošās devas; tas pierādīts veicot ambulatorus asinsspiediena mērījumus. To pierāda mērījumi, kas veikti maksimālās iedarbības punktā un ‘tūlīt pirms nākamās devas lietošanas (minimālā un maksimālā attiecība placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devu lietošanas konstanti turējās virs 80%.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna hipotensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu antihipertensīvo līdzekļu grupu zāļu hipotensīvo iedarbību (to pierāda klīniskie pētījumi, kuros salīdzināti telmisartāns ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Dubultmaskētā kontrolētā klīniskajā pētījumā (n=687 pacientiem vērtēta efektivitāte) cilvēkiem bez atbildes reakcijas uz 80 mg/12,5 mg kombināciju sākotnējais 80 mg/25 mg kombinācijas asinsspiedienu pazeminošais efekts, salīdzinot ar turpmāku 80 mg/25 mg kombinācijas lietošanu, bija 2,7/1,6 mmHg (SAS/DAS) (pielāgoto vidējo pārmaiņu atšķirība, salīdzinot ar sākuma stāvokli). Novērošanas pētījumā ar 80 mg/25 mg kombināciju, asinsspiediens turpināja pazemināties (veidojot kopējo pazeminājumu par 11,5/9,9 mmHg (SAS/DAS)).

Apkopotā divu līdzīgu 8 nedēļu dubultmaskētu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu salīdzinājumā ar valsartānu/hidrohlortiazīdu 160 mg/25 mg (n=2121 pacientiem vērtēta efektivitāte) analīzē nozīmīgi lielāka asinsspiediena pazemināšanās par 2,2/1,2 mmHg (SAS/DAS) (attiecīgi pielāgoto vidējo pārmaiņu no sākuma stāvokļa atšķirība) par labu telmisartāna/hidrohlortiazīda 80 mg/25 mg kombinācijai).

Pēkšņi pārtraucot terapiju ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairāku dienu laikā atgriežas pirmsterapijas līmenī, bez novērotas atsitiena efekta hipertensijas.

Klīniskajā pētījumā, kurā tieši salīdzināja divus hipotensīvās terapijas veidus, konstatēja, ka sauss klepus daudz retāk bija sastopams telmisartāna grupā nekā angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupā.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) klīniskajā pētījumā salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, pārejoša išēmiska lēkme, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus randomizēti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai80 mg telmisartāna un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais novērošanas laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro kombinēto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas riska attiecība bija 1,01

(97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults) [, kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga 0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais novērošanas ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Netika novērota statistiski nozīmīgas primārā kombinētā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Salīdzinot ar placebo grupu, tika iegūti pierādījumi par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru kombinēto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – notiekošais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds - asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, turpretim novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna pētījums pacientiem ar 2. tipa diabētu, izmantojot sirds - asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds - asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja gan kardiovaskulāras nāves, gan insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Turklāt kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots palielināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, attiecīgi 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00-2,06)]; letālas sepses sastopamības biežums bija lielāks telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) salīdzinājumā ar placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 % (95 % ticamības intervāls 1,14-3,76)]. Novērotais palielinātais sepses gadījumu sastopamības biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdu grupas līdzekļi ietekmē elektrolītu reabsorbcijas nieru tubulāro mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos, aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības rezultātā samazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, ar sekojošu kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazinās kālija koncentrācija serumā. Iespējams, renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas blokādes dēļ, lietojot šo diurētisko līdzekli vienlaicīgi ar telmisartānu, tiek novērsts kālija zudums, ko izraisa diurētiskie līdzekļi. Hidrohlortiazīda diurētiskais efekts iestājas apmēram 2 stundu laikā, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-

12 stundas.

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības risku.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Tiek uzskatīts, ka vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna lietošana veseliem indivīdiem neietekmēja vienas vai otras vielas farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5- 1,5 stundu laikā pēc devas lietošanas. 40 mg un 160 mg telmisartāna devu absolūtā biopieejamība ir

attiecīgi 42 % un 58 %. Uzturs nedaudz samazina telmisartāna biopieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg tabletei un apmēram par 19 % 160 mg devai. 3 stundas pēc telmisartāna lietošanas plazmas koncentrācija bija līdzīga, neatkarīgi no tā, vai zāles lietotas tukšā dūšā vai ēdienreizes laikā. Nav sagaidāms, ka nelielais AUC samazinājums pasliktinās terapeitisko efektivitāti. Lietojot iekšķīgi 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Lietojot atkārtoti, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu iekšķīgi, maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta 1,0-3,0 stundu laikā pēc devas lietošanas. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo izdalīšanos caur nierēm, absolūtā biopieejamība bija apmēram 60 %.

Sadalījums

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 l, kas liecina par papildus saistīšanos ar audiem.

68 % hidrohlortiazīda saistās ar plazmas olbaltumvielām un šķietamais izkliedes tilpums ir 0.83-1.14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas rezultātā, veidojot farmakoloģiski neaktīvu acilglikuronīdu. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko konstatēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C-iezīmēta telmisartāna devas lietošanas glikuronīdi sastādīja apmēram 11 % no plazmā noteiktās radioaktivitātes. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīti citohroma P450 izoenzīmi. Hidrohlortiazīds netiek metabolizēts cilvēka organismā.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai iekšķīgas ar 14C-iezīmēta telmisartāna lietošanas lielākā daļa (>97 %) izdalās ar izkārnījumiem žults ekskrēcijas rezultātā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc iekšķīgas telmisartāna lietošanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods bija >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz pilnībā izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % no iekšķīgi lietotās devas izdalās 48 stundu laikā. Nieru klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kuri jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna koncentrācija plazmā sievietēm ir 2-3 reizes lielāka nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena atbildes reakciju vai ortostatiskās hipotensijas sastopamības biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir novērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka tam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Nieru darbības traucējumi

Izdalīšanās caur nierēm neietekmē telmisartāna klīrensu. Pamatojoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-

60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir lēnāka hidrohlortiazīda eliminācija. Tipiskā pētījumā pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pierādīja, ka absolūtā biopieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nemainās.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūta papildus informācija, kas iegūta jau par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem terapeitiskajā praksē cilvēkiem nav svarīga nozīme.

Nav veikti papildus neklīniskie pētījumi ar šo zāļu fiksētās devas 80 mg/25 mg kombināciju. Līdzšinējos neklīniskajos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūta papildus informācija, kas iegūta jau par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem terapeitiskajā praksē cilvēkiem nav svarīga nozīme.

Neklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu rādītājiem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu paplašināšanās un atrofija. Uzskata, ka šie atklājumi ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr toksisku telmisartāna devu lietošanas gadījumā tika novērota ietekme uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, mazāka ķermeņa masa un novēlota acu atvēršanās.

In vitro pētījumos netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu uzrādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze ar cilvēkiem, lietojot hidrohlortiazīdu, nepierādīja saistību starp tā lietošanu un audzēju sastopamības biežuma palielināšanos.

Informāciju par telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas fetotoksisko potenciālu skatīt 4.6. apakšpunktā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Magnija stearāts (E470b)

Kālija hidroksīds

Meglumīns

Povidons

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Mikrokristāliskā celuloze

Mannīts (E421)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

Al/Al blisteri un ABPE tablešu trauciņi: 2 gadi.

Al/PVH/PVDH blisteri: 1 gads.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Al/Al blisteri un ABPE tablešu trauciņi:

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Al/PVH/PVDH blisteri:

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri, Al/PVH/PVDH blisteri un ABPE tablešu trauciņi ar ZBPE vāciņu un ABPE desikantu ar silīcija dioksīda pildījumu.

Al/Al blisteri: 14, 28, 30, 56, 84, 90 un 98 tabletes

Al/PVH/PVDH blisteri: 28, 56, 84, 90 un 98 tabletes

Tablešu trauciņi: 30, 90 un 250 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013.gada 13.marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas