Adasuve (loxapine) – Zāļu apraksts - N05AH01

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ADASUVE 4,5 mg inhalācijas pulveris, dalīts

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs vienas devas inhalators satur 5 mg loksapīna un izdala 4,5 mg loksapīna.

3.ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, dalīts (inhalācijas pulveris).

Balta ierīce ar iemutni vienā galā un no otra gala izvirzītu izvelkamu plāksnīti.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ADASUVE ir indicēts vieglas līdz vidējas trauksmes ātrai kontrolei pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju vai bipolāriem traucējumiem. Pacientiem jāsaņem regulāra ārstēšana uzreiz pēc akūto trauksmes simptomu kontroles.

4.2.Devas un lietošanas veids

ADASUVE drīkst lietot tikai slimnīcas apstākļos veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā.

Jābūt pieejamiem īslaicīgas darbības beta-agonistu grupas bronhodilatatoriem iespējamu smagu respiratoro blakusparādību (bronhu spazmu) ārstēšanai.

Devas

ADASUVE ieteicamā sākumdeva ir 9,1 mg. Otro devu var lietot pēc divām stundām, ja nepieciešams. Nevajadzētu lietot vairāk par divām devām.

Var lietot mazāku devu – 4,5 mg, ja pacients iepriekš nav panesis 9,1 mg devu vai ja ārsts ir izlēmis, ka mazāka deva ir piemērotāka.

Pirmajā stundā pēc katras devas lietošanas jāvēro, vai pacientam nerodas bronhu spazmu pazīmes vai simptomi.

Gados vecāki cilvēki

ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem vecākiem par 65 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Nieru un/vai aknu mazspēja

ADASUVE nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju. Dati nav pieejami.

Pediatriskā populācija

ADASUVE drošums un efektivitāte bērniem (vecumā līdz 18 gadiem) gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Inhalēšanai. Zāles ir iepakotas aizzīmogotā maisiņā. Svarīgi: zālēm jābūt maisiņā līdz lietošanai.

Kad nepieciešams, zāles jāizņem no maisiņa. Kad izvelkamā plāksnīte ir izņemta, iedegas zaļa gaismiņa, kas liecina, ka zāles ir gatavas lietošanai (piezīme: zāles jāizlieto 15 minūšu laikā pēc plāksnītes izvilkšanas). Lai zāles izdalītos, pacients inhalē, caur iemutni veicot vienmērīgu, dziļu ieelpu. Pabeidzot inhalāciju, pacients izņem iemutni no mutes un uz neilgu laiku aiztur elpu. Zāles ir izdalījušās, kad zaļā gaismiņa nodziest. Ierīces ārpuse lietošanas laikā var sasilt. Tas ir normāli.

Pilnīgi norādījumi par ADASUVE lietošanu atrodami lietošanas instrukcijas daļā, kas paredzēta veselības aprūpes speciālistiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai pret amoksapīnu.

Pacientiem ar akūtām respiratorām izpausmēm/simptomiem (piemēram, sēcošu elpošanu) vai ar aktīvām elpceļu slimībām (piemēram, pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību [HOPS] (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ir svarīgi lietot ADASUVE inhalatoru pareizi, lai ievadītu pilnu loksapīna devu. Veselības aprūpes speciālistiem jānodrošina, lai pacients lietotu inhalatoru pareizi.

ADASUVE efektivitāte var samazināties, ja pacienti vienlaikus lieto citas zāles, galvenokārt citus antipsihotiskus līdzekļus.

Bronhu spazmas

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar astmu va HOPS, bronhu spazmas novēroja ļoti bieži. Parasti tika ziņots par to rašanos 25 minūtes pēc devas lietošanas, tādēļ pacienti, kuri saņem ADASUVE, pēc devas lietošanas atbilstoši jānovēro. ADASUVE nav pētīts pacientiem ar citām plaušu slimību formām. Ja pēc ADASUVE lietošanas rodas bronhu spazmas, tās var ārstēt ar īslaicīgas darbības beta- agonistu grupas bronhodilatatoriem, piemēram, salbutamolu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus). ADASUVE nedrīkst atkārtoti lietot pacientiem, kuriem rodas jebkādas respiratoras izpausmes/simptomi (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Hipoventilācija

Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS), ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar elpošanas traucējumiem, piemēram, pacientiem ar samazinātu modrību vai pacientiem ar CNS nomākumu, ko izraisījis alkohols vai citas centrālas iedarbības zāles, piemēram, anksiolītiski līdzekļi, lielākā daļa antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļi, opiāti u. c. (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar demences izraisītu psihozi

ADASUVE nav pētīts gados vecākiem pacientiem, ieskaitot pacientus ar demences izraisītu psihozi. Klīniskos pētījumos ar atipiskām un tradicionālām antipsihotiskām zālēm ir pierādīts, ka gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi ir paaugstināts nāves risks salīdzinājumā ar placebo grupu. ADASUVE nav indicēts terapijai pacientiem ar demences izraisītu psihozi.

Ekstrapiramidāli simptomi

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot akūtu distoniju) ir zināma antipsihotisko līdzekļu grupas ietekme. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar ekstrapiramidāliem simptomiem anamnēzē.

Tardīvā diskinēzija

Ja ar loksapīnu ārstētiem pacientiem rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver terapijas pārtraukšana. Šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat var rasties pēc terapijas pārtraukšanas.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (Neuroleptic malignant syndrome – NMS)

NMS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiskā stāvokļa izmaiņas un veģetatīvas nestabilitātes pazīmes (neregulārs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, svīšana un sirds ritma traucējumi). Papildu pazīmes var būt paaugstināts kreatīnfisfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās pazīmes un simptomi, kas liecina par NMS, vai rodas neizskaidrojami augsta ķermeņa temperatūra bez papildu NMS klīniskajām izpausmēm, ADASUVE lietošana jāpārtrauc.

Hipotensija

Par vieglas pakāpes hipotensiju tika ziņots īslaicīgos (24 stundu), placebo kontrolētos pētījumos, pacientiem ar trauksmi lietojot ADASUVE. Ja ir nepieciešama vazopresora terapija, priekšroka dodama noradrenalīnam vai fenilefrīnam. Adrenalīnu nevajadzētu lietot, jo beta-adrenoceptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju loksapīna izraisītas alfa-adrenoceptoru blokādes apstākļos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Nav pieejami dati par ADASUVE lietošanu pacientiem ar kardiovaskulārām pamatslimībām. ADASUVE nav ieteicams pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām (ja anamnēzē ir miokarda infarkts vai sirds išēmiskā slimība, sirds mazspēja vai vadīšanas traucējumi), cerebrovaskulārām slimībām vai stāvokļiem, kas varētu radīt pacientiem noslieci uz hipotensiju (dehidratācija, hipovolēmija un terapija ar antihipertensīvām zāles).

QT intervāls

Klīniski nozīmīga QT pagarināšanās nerodas saistībā ar vienu vai atkārtotām ADASUVE devām. Jāievēro piesardzība, ja ADASUVE lieto pacientiem ar zināmām kardiovaskulārām slimībām vai QT pagarināšanos ģimenes anamnēzē, kā arī vienlaikus lietojot citas zāles, kas pagarina QT intervālu. QTc pagarināšanās iespējamais risks mijiedarbības dēļ ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, nav zināms.

Krampji / konvulsijas

Loksapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar krampjiem anamnēzē, jo tas pazemina krampju slieksni. Ir ziņots par krampjiem pacientiem, kuri perorāli saņem loksapīna antipsihotisku devu līmenī, un krampji var rasties epilepsijas pacientiem, pat ja viņi joprojām saņem parasto pretkrampju līdzekļu terapiju (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Antiholīnerģiskā darbība

Antiholīnerģiskās darbības dēļ ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar glaukomu vai noslieci uz urīna retenci, jo īpaši, vienlaikus lietojot antiholīnerģiskā tipa pretparkinsonisma līdzekļus.

Intoksikācija vai fiziska slimība (delīrijs)

Nav novērtēts ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem ar intoksikācijas vai fiziskas slimības (delīrija) izraisītu trauksmi. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar intoksikāciju vai delīriju (skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Benzodiazepīnu vai citu hipnosedatīvu vai elpošanu nomācošu līdzekļu vienlaicīga lietošana var būt saistīta ar pārmērīgu sedāciju un elpošanas nomākumu vai elpošanas mazspēju. Ja uzskata, ka, lietojot loksapīnu, nepieciešama benzodiazepīnu terapija, jāvēro, vai pacientiem nerodas pārmērīga sedācija un ortostatiska hipotensija.

Pētījumā par kombinētu loksapīna inhalācijās un intramuskulāru 1mg lorazepāma lietošanu nekonstatēja nekādu nozīmīgu ietekmi uz elpošanas frekvenci, pulsa oksimetriju, asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, salīdzinot ar atsevišķu šo zāļu lietošanu. Netika veikti pētījumi ar augstākām lorazepāma devām. Kombinācijas ietekme uz sedāciju bija papildinoša.

Iespējamība, ka ADASUVE ietekmēs citu zāļu iedarbību

Nav gaidāma klīniski nozīmīga loksapīna farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko vai nu metabolizē citohroma P450 (CYP450) izozīmi vai glikuronizē cilvēka uridīna 5'–difosfoglikuronoziltransferāze (UGT’s).

Jāievēro piesardzība, kombinējot loksapīnu ar citām zālēm, kas pazemina krampju slieksni, piemēram, fenotiazīnu vai butirofenoniem, klozapīnu, tricikliskajiem antidepresantiem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), tramadolu, meflokīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro pētījumi liecināja, ka loksapīns nav P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, bet inhibē P-gp. Tomēr terapeitiskās koncentrācijās nav gaidāms, ka tas klīniski nozīmīgā veidā inhibēs P-gp mediēto citu zāļu transportu.

Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz CNS, ADASUVE piesardzīgi jālieto kombinācijā ar alkoholu vai citām centrālas iedarbības zālēm, piemēram, anksiolītiskiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļiem, opiātiem u. c. Loksapīna lietošana pacientiem ar alkohola vai zāļu intoksikāciju (ārsta izrakstītu vai nelegālo zāļu) nav novērtēta. Loksapīns var izraisīt smagu elpošanas nomākumu, ja to kombinē ar citiem CNS depresantiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iespējamība, ka citas zāles ietekmēs ADASUVE iedarbību

Loksapīns ir flavīnu saturošo mono-oksigenāžu (FMOs) un vairāku CYP450 izozīmu substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ metaboliskas mijiedarbības risks, ko izraisa ietekme uz atsevišķu izoformu, ir

ierobežots. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaikus saņem terapiju ar citām zālēm, kas ir šo enzīmu inhibitori vai induktori, īpaši tad, ja vienlaikus lietotās zāles inhibē vai inducē vairākus no loksapīna metabolismā iesaistītajiem enzīmiem. Šādas zāles var mainīt ADASUVE efektivitāti un drošumu neregulārā veidā. Ja iespējams, jāizvairās no CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna, enoksacīna, propranolola un refekoksiba) vienlaicīgas lietošanas.

Adrenalīns

Loksapīna un adrenalīna vienlaicīga lietošana var pastiprināt hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Jaundzimušajiem, kuri atkārtoti tikuši pakļauti antipsihotisku līdzekļu iedarbībai grūtniecības trešā trimestra laikā, pēc dzemdībām ir blakusparādību risks, ieskaitot ekstrapiramidālus un/vai pārtraukšanas simptomus, kas var būt dažādas smaguma pakāpes un ilguma. Ir ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jāapsver jāundzimušo novērošana.

ADASUVE grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

1. tabula: Blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija/miegainība Bieži: reibonis

Retāk: distonija, diskinēzija, okulogirācija, trīce, akatīzija/nemiers

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: rīkles kairinājums

Retāk: bronhu spazmas (arī elpas trūkums)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: garšas sajūtas pārmaiņas Bieži: sausa mute

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: nogurums

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Bronhu spazmas

Īslaicīgos (24 stundu) placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar trauksmi, kas saistīta ar šizofrēniju, vai bipolāriem traucējumiem bez aktīvas elpceļu slimības, bronhu spazmas (kas ietvēra arī ziņojumus par sēcošu elpošanu, elpas trūkumu vai klepu) retāk radās pacientiem, kurus ārstēja ar ADASUVE. Tomēr placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar vieglas līdz vidējas pakāpes persistējošu astmu vai vidējas līdz smagas pakāpes HOPS par bronhu spazmām kā blakusparādību ziņoja ļoti bieži. Lielāka daļa šo reakciju radās 25 minūšu laikā pēc devas lietošanas, bija vieglas līdz vidējas intensitātes, un tās varēja novērst ar bronhodilatatora inhalāciju.

Blakusparādības, kas konstatētas, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu

Blakusparādības, par kurām ziņots, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu, ir sedācija un miegainība, ekstrapiramidāli simptomi (piemēram, trīce, akatīzija, rigiditāte un distonija), kardiovaskulāras reakcijas (piemēram, tahikardija, hipotensija, hipertensija, ortostatiska hipotensija, reibonis un sinkope) un antiholīnerģiskas reakcijas (piemēram, acu sausums, neskaidra redze un urīna aizture).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav ziņots par ADASUVE pārdozēšanu.

Netīšas pārdozēšanas gadījumā pazīmes un simptomi ir atkarīgi no lietoto devu vienību skaita un pacienta individuālās panesības. Saistībā ar loksapīna farmakoloģisko darbību klīniskā aina var variēt no viegla CNS un kardiovaskulārās sistēmas nomākuma līdz dziļai hipotensijai, elpošanas nomākumam un bezsamaņai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāpatur prātā ekstrapiramidālu simptomu un/vai krampju rašanās iespējamība. Ir ziņots arī par nieru mazspēju pēc perorālas loksapīna pārdozēšanas.

Pārdozēšanas ārstēšana pamatā ir simptomātiska un uzturoša. Iespējama smaga hipotensija pēc noradrenalīna vai fenilefrīna ievadīšanas. Adrenalīnu nedrīkst lietot, jo tā lietošana pacieniem ar daļēju adrenerģisku blokādi var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Smagas ekstrapiramidālas reakcijas jāārstē, ievadot antiholīnerģiskus antiparkinsonisma līdzekļus vai difenhidramīna hidrohlorīdu un

vajadzības gadījumā uzsākot pretkrampju terapiju. Papildu pasākumi ir skābekļa ieelpošana un intravenoza šķidrumu ievadīšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, antipsihotiski līdzekļi; ATĶ kods: N05AH01

Pastāv pieņēmums, ka loksapīna efektivitāte ir saistīta ar dopamīna D2 receptoru un serotonīna 5-HT2A receptoru augstu afinitātes antagonismu. Loksapīns piesaistās noradrenerģiskiem, histamīnerģiskiem un holīnerģiskiem receptoriem, un mijiedarbība ar šīm sistēmām var ietekmēt tā farmakoloģiskās iedarbības spektru.

Vairākām dzīvnieku sugām ir novērotas uzbudināmības pārmaiņas zemgarozas kavēšanas centros, kas saistītas ar nomierinošo iedarbību un agresīvas uzvedības nomākšanu.

Klīniskā efektivitāte

Divos 3. fāzes pētījumos iekļāva pacientus ar akūtu trauksmi vismaz vidējā līmenī (14 vai vairāk atbilstoši pozitīvā un negatīvā sindroma skalai (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) un uzbudinājuma komponenta (Excited Component – PEC) skalai (vāja impulsu kontrole, spriedze, naidīgums, nevēlēšanās sadarboties un uzbudinājums). Iekļaušanai pētījumā 004-301 bija nepieciešama šizofrēnijas diagnoze.

Iekļaušanai pētījumā 004-302 bija nepieciešama bipolāru traucējumu diagnoze (pašreizēja mānijas vai jaukta epizode). Pacientiem bija būtiska un ilgstoša psihiatriska slimība (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdevums (DSM-IV)), pamatojoties uz gadiem ilgu slimību kopš diagnozes noteikšanas un iepriekšējām hospitalizācijām. Pacientus nejaušināja placebo, ADASUVE 4,5 mg un ADASUVE 9,1 mg grupās.

Nejaušināto pacientu vidējais vecums bija 43,1 gadi pētījumā 004-301 un 40,8 gadi pētījumā 004-302; jauni pieaugušie (18-25 gadu vecumā) bija nedaudz (7,3 %) pārstāvēti katrā pētījumā. Sievietes šizofrēnijas pētījumā bija nedaudz pārstāvētas (26,5 %), un apmēram puse pacientu pētījumā 004-302 bija vīrieši

(49,7 %). Apmēram 35 % pacientu ar šizofrēniju devas saņemšanas laikā vienlaikus lietoja antipsihotiskus līdzekļus, un apmēram 13 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem lietoja šīs zāles. Lielākā daļa pacientu abos 3. fāzes pētījumos bija smēķētāji, un apmēram 82 % pacientu ar šizofrēniju un 74 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem attiecīgajā laikā smēķēja.

Pēc pirmās devas otrā deva tika ievadīta vismaz divas stundas pēc tam, kad trauksme nebija pietiekami novērsta. Trešo devu vajadzības gadījumā ievadīja vismaz četras stundas pēc otrās devas. Glābšanas terapija (intramuskulāri lorazepāms) tika ievadīta medicīnisku indikāciju gadījumā. Galvenais rādītājs bija PEC punktu absolūtā izmaiņa no sākotnējā lieluma līdz divām stundām pēc pirmās devas attiecībā uz abām ADASUVE devām salīdzinājumā ar placebo. Citi rādītāji bija PEC un klīnisko vispārējo ietekmi – uzlabošanos (Clinical Global Impression – Improvement – CGI-I) uzrādījušie pacienti divas stundas pēc pirmās devas un kopējais pacientu skaits katrā grupā, kas saņēma 1, 2, vai 3 devas pētījuma terapijas ietvaros ar glābšanas terapiju un bez tās. Par reaģējušiem pacientiem uzskatīja pacientus ar kopējo PEC punktu

≥40 % palielināšanos no sākotnējā līmeņa vai pacientus ar CGI-I novērtējuma punktu 1 (ļoti ievērojama uzlabošanās) vai 2 (ievērojama uzlabošanās).

Samazināta trauksme tika konstatēta 10 minūtes pēc pirmās devas pirmās novērtēšanas laikā, un visās turpmākajās novērtēšanās 24 stundu novērtēšanas periodā, lietojot gan 4,5 mg, gan 9,1 mg devas gan šizofrēnijas, gan bipolāru traucējumu pacientiem.

Populācijas apakšgrupu (vecuma, rases un dzimuma) pārbaude neatklāja atšķirīgu reaktivitāti šajās apakšgrupās.

Svarīgākie rezultāti attēloti nākamajā tabulā.

Galveno efektivitātes pētījumu svarīgākie rezultāti: ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg un placebo salīdzinājums

PEC reaģējušie = > 40 % izmaiņas no PEC sākotnējā līmeņa;

CGI-I reaģējušie = novērtējuma punkti 1 (ļoti ievērojama uzlabošanās) vai 2 (ievērojama uzlabošanās) PBO = placebo SN =standartnovirze

Atbalstošā 2. fāzes vienas devas pētījumā tika iekļauti 129 pacienti ar šizofrēniju un šizoafektīviem traucējumiem. PEC izmaiņu samazināšanās pēc divām stundām bija: -5,0 placebo grupai, -6,7 ADASUVE 4,5 mg grupai un -8,6 (p<0,001) ADASUVE 9,1 mg grupai. Glābšanas terapija tika izmantota attiecīgi 32,6 %, 11,1 % un 14,6 % pacientu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 12 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 10 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no 12 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no

10 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ievadot ADASUVE, loksapīns ātri uzsūcas ar maksimālās koncentrācijas plazmā vidējo laiku (Tmax) divas minūtes. Loksapīna iedarbība pirmajās divās stundas pēc ievadīšanas (AUC0-2h, agrīns iedarbības rādītājs, kas ir būtisks attiecībā uz terapeitiskā efekta sākumu) bija 25,6 ng*h/ml attiecībā uz 4,5 mg devu un

66,7 ng*h/ml attiecībā uz 9,1 mg devu veseliem cilvēkiem.

Loksapīna farmakokinētiskos rādītājus noteica cilvēkiem, kuri saņēma ilgstošu, stabilu antipsihotisko terapiju, pēc atkārtotas ADASUVE ievadīšanas reizi četrās stundās, pavisam trīs devas (4,5 mg vai 9,1 mg). Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija līdzīga pēc ADASUVE pirmās un trešās devas, kas liecina par minimālu akumulāciju, ievadot devas ar četru stundu intervālu.

Sadalījums

Loksapīns ātri izdalās no plazmas un nokļūst audos. Pētījumi ar dzīvniekiem pēc perorālas ievadīšanas liecina, ka vispirms tas nokļūst plaušās, smadzenēs, liesā, sirdī un nierēs. 96,6 % loksapīna piesaistās cilvēka plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Loksapīns intensīvi metabolizējas aknās, kur veidojas vairāki metabolīti. Galvenais metabolisma mehānisms ir hidroksilācija, veidojoties 8-OH-loksapīnam un 7-OH-loksapīnam, N-oksidācija, veidojoties loksapīna N- oksīdam, un demetilācija, veidojoties amoksapīnam. Attiecībā uz ADASUVE cilvēka organismā novērotā metabolītu secība (pamatojoties uz sistēmisko iedarbību) bija 8-OH-loksapīns >> loksapīna N oksīds > 7- OH-loksapīns > amoksapīns, un 8-OH-loksapīna līmenis plazmā bija līdzīgs sākotnējā savienojuma līmenim. 8-OH-loksapīns nav farmakoloģiski aktīvs pie D2 receptoriem, bet mazākā apjomā esošajam metabolītam, 7- OH-loksapīnam, ir augsta piesaistīšanās afinitāte pie D2 receptoriem.

Loksapīns ir vairāku CYP450 izozīmu substrāts; in vitro pētījumi parādīja, ka 7-OH-loksapīnu veido galvenokārt CYPs 3A4 un 2D6, 8-OH-loksapīnu veido galvenokārt CYP1A2, amoksapīnu veido galvenokārt CYP3A4, 2C19, un 2C8, un loksapīna N-oksīdu veido FMOs.

Loksapīna un tā metabolītu (amoksapīna, 7-OH-loksapīna, 8-OH-loksapīna un loksapīna-N-oksīda) spēja inhibēt CYP450-mediēto zāļu metabolismu tika pārbaudīta in vitro attiecībā uz CYPs 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Netika novērota būtiska inhibēšana. In vitro pētījumi rāda, ka loksapīns un 8-OH-loksapīns nav CYP 1A2, 2B6 vai 3A4 enzīmu induktori klīniski nozīmīgās koncentrācijās. Turklāt, in vitro pētījumi rāda, ka loksapīns un 8-OH-loksapīns nav UTG1A1, 1a3, 1A4, 2B7 un 2B15 inhibitori.

Eliminācija

Loksapīna ekskrēcija notiek galvenokārt pirmajās 24 stundās. Metabolīti konjugātu veidā tiek izvadīti ar urīnu un nekonjugētā veidā ar izkārnījumiem. Terminālais eliminācijas pusperiods (T½) ir no sešām līdz astoņām stundām.

Linearitāte/nelinearitāte

Loksapīna vidējā koncentrācija plazmā pēc ADASUVE ievadīšanass bija lineāra virs klīniskā devu diapazona. AUC0-2h, AUCinf, un Cmax palielinājās no devas atkarīgā veidā.

Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās

Smēķētāji

Populācijas farmakokinētikas analīze, kurā salīdzināja iedarbību smēķētājiem un nesmēķētājiem, liecināja, ka smēķēšana, kas inducē CYP1A2, minimāli ietekmē ADASUVE iedarbību. Smēķēšanas dēļ devu nav nepieciešams pielāgot.

Sievietēm smēķētājām ADASUVE un tā aktīvā metabolīta 7-OH-loksapīna iedarbība (AUCinf) ir mazāka nekā sievietēm, kuras nesmēķē (7-OH-loksapīna/loksapīna attiecība ir attiecīgi 84 % un 109 %), kas, iespējams, ir saistīts ar loksapīna klīrensa palielināšanos smēķētājām.

Demogrāfija

Pēc ADASUVE ievadīšanas nebija būtiskas atšķirības loksapīna iedarbībā un sadalījumā atkarībā no vecuma, dzimuma, rases ķermeņa masas vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot izmaiņas reproduktīvajos audos saistībā ar loksapīna paplašināto farmakoloģisko iedarbību. Līdzīgas izmaiņas, piemēram, ginekomastija, ir zināmas arī cilvēkiem, bet tikai pēc ilgstošas zāļu lietošanas, kas izraisa hiperprolaktinēmiju.

Žurku mātītes nepārojās persistējošu pārošanās cikla traucējumu dēļ pēc perorālas terapijas ar loksapīnu. Embrija/augļa attīstības un perinatālie pētījumi liecināja par aizkavētu attīstību (samazināts svars, aizkavēta osifikācija, hidronefroze, hidroureters, un/vai paplašinātas nieru bļodiņas ar samazinātām nieru kārpiņām vai bez tām) kā arī lielāks perinatālā un neonatālā periodā mirušo mazuļu skaits žurkām, kas, sākot no no grūtniecības vidus posma, saņēma perorālās devas, kas bija mazākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo ADASUVE devu uz mg/m2 (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nav.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā maisiņā līdz zāļu lietošanai, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas temperatūras apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ADASUVE tiek piegādāts aizzīmogotā vairākslāņu alumīnija folijas maisiņā. ADASUVE 4,5 mg tiek piegādāts kastītē, kurā ir 1 vai 5 inhalatori.

Baltais inhalators (korpuss) ir pagatavots no medicīnā izmantojama polikarbonāta.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/823/001 (5 vienas devas inhalatori)

EU/1/13/823/003 (1 vienas devas inhalators)

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20. februāris 2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADASUVE 9,1mg inhalācijas pulveris, dalīts

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs vienas devas inhalators satur 10 mg loksapīna un izdala 9,1 mg loksapīna .

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, dalīts (inhalācijas pulveris).

Balta ierīce ar iemutni vienā galā un no otra gala izvirzītu izvelkamu plāksnīti.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ADASUVE ir indicēts vieglas līdz vidējas trauksmes ātrai kontrolei pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju vai bipolāriem traucējumiem. Pacientiem jāsaņem regulāra ārstēšana uzreiz pēc akūto trauksmes simptomu kontroles.

4.2.Devas un lietošanas veids

ADASUVE drīkst lietot tikai slimnīcas apstākļos veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā.

Jābūt pieejamiem īslaicīgas darbības beta-agonistu grupas bronhodilatatoriem iespējamu smagu respiratoro blakusparādību (bronhu spazmu) ārstēšanai.

Devas

ADASUVE ieteicamā sākumdeva ir 9,1 mg. Otro devu var lietot pēc divām stundām, ja nepieciešams. Nevajadzētu lietot vairāk par divām devām.

Var lietot mazāku devu – 4,5 mg, ja pacients iepriekš nav panesis 9,1 mg devu vai ja ārsts ir izlēmis, ka mazāka deva ir piemērotāka.

Pirmajā stundā pēc katras devas lietošanas jāvēro, vai pacientam nerodas bronhu spazmu pazīmes vai simptomi.

Gados vecāki cilvēki

ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem vecākiem par 65 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Nieru un/vai aknu mazspēja

ADASUVE nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju. Dati nav pieejami.

Pediatriskā populācija

ADASUVE drošums un efektivitāte bērniem (vecumā līdz 18 gadiem) gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Inhalēšanai. Zāles ir iepakotas aizzīmogotā maisiņā. Svarīgi: zālēm jābūt maisiņā līdz lietošanai.

Kad nepieciešams, zāles jāizņem no maisiņa. Kad izvelkamā plāksnīte ir izņemta, iedegas zaļa gaismiņa, kas liecina, ka zāles ir gatavas lietošanai (piezīme: zāles jāizlieto 15 minūšu laikā pēc plāksnītes izvilkšanas). Lai zāles izdalītos, pacients inhalē, caur iemutni veicot vienmērīgu, dziļu ieelpu. Pabeidzot inhalāciju, pacients izņem iemutni no mutes un uz neilgu laiku aiztur elpu. Zāles ir izdalījušās, kad zaļā gaismiņa nodziest. Ierīces ārpuse lietošanas laikā var sasilt. Tas ir normāli.

Pilnīgi norādījumi par ADASUVE lietošanu atrodami lietošanas instrukcijas daļā, kas paredzēta veselības aprūpes speciālistiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai pret amoksapīnu.

Pacientiem ar akūtām respiratorām izpausmēm/simptomiem (piemēram, sēcošu elpošanu) vai ar aktīvām elpceļu slimībām (piemēram, pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību [HOPS] (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ir svarīgi lietot ADASUVE inhalatoru pareizi, lai ievadītu pilnu loksapīna devu. Veselības aprūpes speciālistiem jānodrošina, lai pacients lietotu inhalatoru pareizi.

ADASUVE efektivitāte var samazināties, ja pacienti vienlaikus lieto citas zāles, galvenokārt citus antipsihotiskus līdzekļus.

Bronhu spazmas

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar astmu va HOPS, bronhu spazmas novēroja ļoti bieži. Parasti tika ziņots par to rašanos 25 minūtes pēc devas lietošanas, tādēļ pacienti, kuri saņem ADASUVE, pēc devas lietošanas atbilstoši jānovēro. ADASUVE nav pētīts pacientiem ar citām plaušu slimību formām. Ja pēc ADASUVE lietošanas rodas bronhu spazmas, tās var ārstēt ar īslaicīgas darbības beta- agonistu grupas bronhodilatatoriem, piemēram, salbutamolu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus). ADASUVE nedrīkst atkārtoti lietot pacientiem, kuriem rodas jebkādas respiratoras izpausmes/simptomi (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Hipoventilācija

Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS), ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar elpošanas traucējumiem, piemēram, pacientiem ar samazinātu modrību vai pacientiem ar CNS nomākumu, ko izraisījis alkohols vai citas centrālas iedarbības zāles, piemēram, anksiolītiski līdzekļi, lielākā daļa antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļi, opiāti u. c. (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar demences izraisītu psihozi

ADASUVE nav pētīts gados vecākiem pacientiem, ieskaitot pacientus ar demences izraisītu psihozi. Klīniskos pētījumos ar atipiskām un tradicionālām antipsihotiskām zālēm ir pierādīts, ka gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi ir paaugstināts nāves risks salīdzinājumā ar placebo grupu. ADASUVE nav indicēts terapijai pacientiem ar demences izraisītu psihozi.

Ekstrapiramidāli simptomi

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot akūtu distoniju) ir zināma antipsihotisko līdzekļu grupas ietekme. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar ekstrapiramidāliem simptomiem anamnēzē.

Tardīvā diskinēzija

Ja ar loksapīnu ārstētiem pacientiem rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver terapijas pārtraukšana. Šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat var rasties pēc terapijas pārtraukšanas.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (Neuroleptic malignant syndrome – NMS)

NMS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiskā stāvokļa izmaiņas un veģetatīvas nestabilitātes pazīmes (neregulārs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, svīšana un sirds ritma traucējumi). Papildu pazīmes var būt paaugstināts kreatīnfisfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās pazīmes un simptomi, kas liecina par NMS, vai rodas neizskaidrojami augsta ķermeņa temperatūra bez papildu NMS klīniskajām izpausmēm, ADASUVE lietošana jāpārtrauc.

Hipotensija

Par vieglas pakāpes hipotensiju tika ziņots īslaicīgos (24 stundu), placebo kontrolētos pētījumos, pacientiem ar trauksmi lietojot ADASUVE. Ja ir nepieciešama vazopresora terapija, priekšroka dodama noradrenalīnam vai fenilefrīnam. Adrenalīnu nevajadzētu lietot, jo beta-adrenoceptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju loksapīna izraisītas alfa-adrenoceptoru blokādes apstākļos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Nav pieejami dati par ADASUVE lietošanu pacientiem ar kardiovaskulārām pamatslimībām. ADASUVE nav ieteicams pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām (ja anamnēzē ir miokarda infarkts vai sirds išēmiskā slimība, sirds mazspēja vai vadīšanas traucējumi), cerebrovaskulārām slimībām vai stāvokļiem, kas varētu radīt pacientiem noslieci uz hipotensiju (dehidratācija, hipovolēmija un terapija ar antihipertensīvām zāles).

QT intervāls

Klīniski nozīmīga QT pagarināšanās nerodas saistībā ar vienu vai atkārtotām ADASUVE devām. Jāievēro piesardzība, ja ADASUVE lieto pacientiem ar zināmām kardiovaskulārām slimībām vai QT pagarināšanos ģimenes anamnēzē, kā arī vienlaikus lietojot citas zāles, kas pagarina QT intervālu. QTc pagarināšanās iespējamais risks mijiedarbības dēļ ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, nav zināms.

Krampji / konvulsijas

Loksapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar krampjiem anamnēzē, jo tas pazemina krampju slieksni. Ir ziņots par krampjiem pacientiem, kuri perorāli saņem loksapīna antipsihotisku devu līmenī, un krampji var rasties epilepsijas pacientiem, pat ja viņi joprojām saņem parasto pretkrampju līdzekļu terapiju (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Antiholīnerģiskā darbība

Antiholīnerģiskās darbības dēļ ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar glaukomu vai noslieci uz urīna retenci, jo īpaši, vienlaikus lietojot antiholīnerģiskā tipa pretparkinsonisma līdzekļus.

Intoksikācija vai fiziska slimība (delīrijs)

Nav novērtēts ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem ar intoksikācijas vai fiziskas slimības (delīrija) izraisītu trauksmi. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar intoksikāciju vai delīriju (skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Benzodiazepīnu vai citu hipnosedatīvu vai elpošanu nomācošu līdzekļu vienlaicīga lietošana var būt saistīta ar pārmērīgu sedāciju un elpošanas nomākumu vai elpošanas mazspēju. Ja uzskata, ka, lietojot loksapīnu, nepieciešama benzodiazepīnu terapija, jāvēro, vai pacientiem nerodas pārmērīga sedācija un ortostatiska hipotensija.

Pētījumā par kombinētu loksapīna inhalācijās un intramuskulāru 1mg lorazepāma lietošanu nekonstatēja nekādu nozīmīgu ietekmi uz elpošanas frekvenci, pulsa oksimetriju, asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, salīdzinot ar atsevišķu šo zāļu lietošanu. Netika veikti pētījumi ar augstākām lorazepāma devām. Kombinācijas ietekme uz sedāciju bija papildinoša.

Iespējamība, ka ADASUVE ietekmēs citu zāļu iedarbību

Nav gaidāma klīniski nozīmīga loksapīna farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko vai nu metabolizē citohroma P450 (CYP450) izozīmi vai glikuronizē cilvēka uridīna 5'–difosfoglikuronoziltransferāze (UGT’s).

Jāievēro piesardzība, kombinējot loksapīnu ar citām zālēm, kas pazemina krampju slieksni, piemēram, fenotiazīnu vai butirofenoniem, klozapīnu, tricikliskajiem antidepresantiem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), tramadolu, meflokīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro pētījumi liecināja, ka loksapīns nav P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, bet inhibē P-gp. Tomēr terapeitiskās koncentrācijās nav gaidāms, ka tas klīniski nozīmīgā veidā inhibēs P-gp mediēto citu zāļu transportu.

Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz CNS, ADASUVE piesardzīgi jālieto kombinācijā ar alkoholu vai citām centrālas iedarbības zālēm, piemēram, anksiolītiskiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļiem, opiātiem u. c. Loksapīna lietošana pacientiem ar alkohola vai zāļu intoksikāciju (ārsta izrakstītu vai nelegālo zāļu) nav novērtēta. Loksapīns var izraisīt smagu elpošanas nomākumu, ja to kombinē ar citiem CNS depresantiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iespējamība, ka citas zāles ietekmēs ADASUVE iedarbību

Loksapīns ir flavīnu saturošo mono-oksigenāžu (FMOs) un vairāku CYP450 izozīmu substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ metaboliskas mijiedarbības risks, ko izraisa ietekme uz atsevišķu izoformu, ir

ierobežots. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaikus saņem terapiju ar citām zālēm, kas ir šo enzīmu inhibitori vai induktori, īpaši tad, ja vienlaikus lietotās zāles inhibē vai inducē vairākus no loksapīna metabolismā iesaistītajiem enzīmiem. Šādas zāles var mainīt ADASUVE efektivitāti un drošumu neregulārā veidā. Ja iespējams, jāizvairās no CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna, enoksacīna, propranolola un refekoksiba) vienlaicīgas lietošanas.

Adrenalīns

Loksapīna un adrenalīna vienlaicīga lietošana var pastiprināt hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Jaundzimušajiem, kuri atkārtoti tikuši pakļauti antipsihotisku līdzekļu iedarbībai grūtniecības trešā trimestra laikā, pēc dzemdībām ir blakusparādību risks, ieskaitot ekstrapiramidālus un/vai pārtraukšanas simptomus, kas var būt dažādas smaguma pakāpes un ilguma. Ir ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jāapsver jāundzimušo novērošana.

ADASUVE grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

1. tabula: Blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija/miegainība Bieži: reibonis

Retāk: distonija, diskinēzija, okulogirācija, trīce, akatīzija/nemiers

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: rīkles kairinājums

Retāk: bronhu spazmas (arī elpas trūkums)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: garšas sajūtas pārmaiņas Bieži: sausa mute

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: nogurums

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Bronhu spazmas

Īslaicīgos (24 stundu) placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar trauksmi, kas saistīta ar šizofrēniju, vai bipolāriem traucējumiem bez aktīvas elpceļu slimības, bronhu spazmas (kas ietvēra arī ziņojumus par sēcošu elpošanu, elpas trūkumu vai klepu) retāk radās pacientiem, kurus ārstēja ar ADASUVE. Tomēr placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar vieglas līdz vidējas pakāpes persistējošu astmu vai vidējas līdz smagas pakāpes HOPS par bronhu spazmām kā blakusparādību ziņoja ļoti bieži. Lielāka daļa šo reakciju radās 25 minūšu laikā pēc devas lietošanas, bija vieglas līdz vidējas intensitātes, un tās varēja novērst ar bronhodilatatora inhalāciju.

Blakusparādības, kas konstatētas, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu

Blakusparādības, par kurām ziņots, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu, ir sedācija un miegainība, ekstrapiramidāli simptomi (piemēram, trīce, akatīzija, rigiditāte un distonija), kardiovaskulāras reakcijas (piemēram, tahikardija, hipotensija, hipertensija, ortostatiska hipotensija, reibonis un sinkope) un antiholīnerģiskas reakcijas (piemēram, acu sausums, neskaidra redze un urīna aizture).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav ziņots par ADASUVE pārdozēšanu.

Netīšas pārdozēšanas gadījumā pazīmes un simptomi ir atkarīgi no lietoto devu vienību skaita un pacienta individuālās panesības. Saistībā ar loksapīna farmakoloģisko darbību klīniskā aina var variēt no viegla CNS un kardiovaskulārās sistēmas nomākuma līdz dziļai hipotensijai, elpošanas nomākumam un bezsamaņai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāpatur prātā ekstrapiramidālu simptomu un/vai krampju rašanās iespējamība. Ir ziņots arī par nieru mazspēju pēc perorālas loksapīna pārdozēšanas.

Pārdozēšanas ārstēšana pamatā ir simptomātiska un uzturoša. Iespējama smaga hipotensija pēc noradrenalīna vai fenilefrīna ievadīšanas. Adrenalīnu nedrīkst lietot, jo tā lietošana pacieniem ar daļēju adrenerģisku blokādi var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Smagas ekstrapiramidālas reakcijas jāārstē, ievadot antiholīnerģiskus antiparkinsonisma līdzekļus vai difenhidramīna hidrohlorīdu un

vajadzības gadījumā uzsākot pretkrampju terapiju. Papildu pasākumi ir skābekļa ieelpošana un intravenoza šķidrumu ievadīšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, antipsihotiski līdzekļi; ATĶ kods: N05AH01

Pastāv pieņēmums, ka loksapīna efektivitāte ir saistīta ar dopamīna D2 receptoru un serotonīna 5-HT2A receptoru augstu afinitātes antagonismu. Loksapīns piesaistās noradrenerģiskiem, histamīnerģiskiem un holīnerģiskiem receptoriem, un mijiedarbība ar šīm sistēmām var ietekmēt tā farmakoloģiskās iedarbības spektru.

Vairākām dzīvnieku sugām ir novērotas uzbudināmības pārmaiņas zemgarozas kavēšanas centros, kas saistītas ar nomierinošo iedarbību un agresīvas uzvedības nomākšanu.

Klīniskā efektivitāte

Divos 3. fāzes pētījumos iekļāva pacientus ar akūtu trauksmi vismaz vidējā līmenī (14 vai vairāk atbilstoši pozitīvā un negatīvā sindroma skalai (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) un uzbudinājuma komponenta (Excited Component – PEC) skalai (vāja impulsu kontrole, spriedze, naidīgums, nevēlēšanās sadarboties un uzbudinājums). Iekļaušanai pētījumā 004-301 bija nepieciešama šizofrēnijas diagnoze.

Iekļaušanai pētījumā 004-302 bija nepieciešama bipolāru traucējumu diagnoze (pašreizēja mānijas vai jaukta epizode). Pacientiem bija būtiska un ilgstoša psihiatriska slimība (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdevums (DSM-IV)), pamatojoties uz gadiem ilgu slimību kopš diagnozes noteikšanas un iepriekšējām hospitalizācijām. Pacientus nejaušināja placebo, ADASUVE 4,5 mg un ADASUVE 9,1 mg grupās.

Nejaušināto pacientu vidējais vecums bija 43,1 gadi pētījumā 004-301 un 40,8 gadi pētījumā 004-302; jauni pieaugušie (18-25 gadu vecumā) bija nedaudz (7,3 %) pārstāvēti katrā pētījumā. Sievietes šizofrēnijas pētījumā bija nedaudz pārstāvētas (26,5 %), un apmēram puse pacientu pētījumā 004-302 bija vīrieši

(49,7 %). Apmēram 35 % pacientu ar šizofrēniju devas saņemšanas laikā vienlaikus lietoja antipsihotiskus līdzekļus, un apmēram 13 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem lietoja šīs zāles. Lielākā daļa pacientu abos 3. fāzes pētījumos bija smēķētāji, un apmēram 82 % pacientu ar šizofrēniju un 74 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem attiecīgajā laikā smēķēja.

Pēc pirmās devas otrā deva tika ievadīta vismaz divas stundas pēc tam, kad trauksme nebija pietiekami novērsta. Trešo devu vajadzības gadījumā ievadīja vismaz četras stundas pēc otrās devas. Glābšanas terapija (intramuskulāri lorazepāms) tika ievadīta medicīnisku indikāciju gadījumā. Galvenais rādītājs bija PEC punktu absolūtā izmaiņa no sākotnējā lieluma līdz divām stundām pēc pirmās devas attiecībā uz abām ADASUVE devām salīdzinājumā ar placebo. Citi rādītāji bija PEC un klīnisko vispārējo ietekmi – uzlabošanos (Clinical Global Impression – Improvement – CGI-I) uzrādījušie pacienti divas stundas pēc pirmās devas un kopējais pacientu skaits katrā grupā, kas saņēma 1, 2, vai 3 devas pētījuma terapijas ietvaros ar glābšanas terapiju un bez tās. Par reaģējušiem pacientiem uzskatīja pacientus ar kopējo PEC punktu

≥40 % palielināšanos no sākotnējā līmeņa vai pacientus ar CGI-I novērtējuma punktu 1 (ļoti ievērojama uzlabošanās) vai 2 (ievērojama uzlabošanās).

Samazināta trauksme tika konstatēta 10 minūtes pēc pirmās devas pirmās novērtēšanas laikā, un visās turpmākajās novērtēšanās 24 stundu novērtēšanas periodā, lietojot gan 4,5 mg, gan 9,1 mg devas gan šizofrēnijas, gan bipolāru traucējumu pacientiem.

Populācijas apakšgrupu (vecuma, rases un dzimuma) pārbaude neatklāja atšķirīgu reaktivitāti šajās apakšgrupās.

Svarīgākie rezultāti attēloti nākamajā tabulā.

Galveno efektivitātes pētījumu svarīgākie rezultāti: ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg un placebo salīdzinājums

PEC reaģējušie = > 40 % izmaiņas no PEC sākotnējā līmeņa;

CGI-I reaģējušie = novērtējuma punkti 1 (ļoti ievērojama uzlabošanās) vai 2 (ievērojama uzlabošanās) PBO = placebo SN =standartnovirze

Atbalstošā 2. fāzes vienas devas pētījumā tika iekļauti 129 pacienti ar šizofrēniju un šizoafektīviem traucējumiem. PEC izmaiņu samazināšanās pēc divām stundām bija: -5,0 placebo grupai, -6,7 ADASUVE 4,5 mg grupai un -8,6 (p<0,001) ADASUVE 9,1 mg grupai. Glābšanas terapija tika izmantota attiecīgi 32,6 %, 11,1 % un 14,6 % pacientu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 12 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 10 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no 12 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no

10 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ievadot ADASUVE, loksapīns ātri uzsūcas ar maksimālās koncentrācijas plazmā vidējo laiku (Tmax) divas minūtes. Loksapīna iedarbība pirmajās divās stundas pēc ievadīšanas (AUC0-2h, agrīns iedarbības rādītājs, kas ir būtisks attiecībā uz terapeitiskā efekta sākumu) bija 25,6 ng*h/ml attiecībā uz 4,5 mg devu un

66,7 ng*h/ml attiecībā uz 9,1 mg devu veseliem cilvēkiem.

Loksapīna farmakokinētiskos rādītājus noteica cilvēkiem, kuri saņēma ilgstošu, stabilu antipsihotisko terapiju, pēc atkārtotas ADASUVE ievadīšanas reizi četrās stundās, pavisam trīs devas (4,5 mg vai 9,1 mg). Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija līdzīga pēc ADASUVE pirmās un trešās devas, kas liecina par minimālu akumulāciju, ievadot devas ar četru stundu intervālu.

Sadalījums

Loksapīns ātri izdalās no plazmas un nokļūst audos. Pētījumi ar dzīvniekiem pēc perorālas ievadīšanas liecina, ka vispirms tas nokļūst plaušās, smadzenēs, liesā, sirdī un nierēs. 96,6 % loksapīna piesaistās cilvēka plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Loksapīns intensīvi metabolizējas aknās, kur veidojas vairāki metabolīti. Galvenais metabolisma mehānisms ir hidroksilācija, veidojoties 8-OH-loksapīnam un 7-OH-loksapīnam, N-oksidācija, veidojoties loksapīna N- oksīdam, un demetilācija, veidojoties amoksapīnam. Attiecībā uz ADASUVE cilvēka organismā novērotā metabolītu secība (pamatojoties uz sistēmisko iedarbību) bija 8-OH-loksapīns >> loksapīna N oksīds > 7- OH-loksapīns > amoksapīns, un 8-OH-loksapīna līmenis plazmā bija līdzīgs sākotnējā savienojuma līmenim. 8-OH-loksapīns nav farmakoloģiski aktīvs pie D2 receptoriem, bet mazākā apjomā esošajam metabolītam, 7- OH-loksapīnam, ir augsta piesaistīšanās afinitāte pie D2 receptoriem.

Loksapīns ir vairāku CYP450 izozīmu substrāts; in vitro pētījumi parādīja, ka 7-OH-loksapīnu veido galvenokārt CYPs 3A4 un 2D6, 8-OH-loksapīnu veido galvenokārt CYP1A2, amoksapīnu veido galvenokārt CYP3A4, 2C19, un 2C8, un loksapīna N-oksīdu veido FMOs.

Loksapīna un tā metabolītu (amoksapīna, 7-OH-loksapīna, 8-OH-loksapīna un loksapīna-N-oksīda) spēja inhibēt CYP450-mediēto zāļu metabolismu tika pārbaudīta in vitro attiecībā uz CYPs 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Netika novērota būtiska inhibēšana. In vitro pētījumi rāda, ka loksapīns un 8-OH-loksapīns nav CYP 1A2, 2B6 vai 3A4 enzīmu induktori klīniski nozīmīgās koncentrācijās. Turklāt, in vitro pētījumi rāda, ka loksapīns un 8-OH-loksapīns nav UTG1A1, 1a3, 1A4, 2B7 un 2B15 inhibitori.

Eliminācija

Loksapīna ekskrēcija notiek galvenokārt pirmajās 24 stundās. Metabolīti konjugātu veidā tiek izvadīti ar urīnu un nekonjugētā veidā ar izkārnījumiem. Terminālais eliminācijas pusperiods (T½) ir no sešām līdz astoņām stundām.

Linearitāte/nelinearitāte

Loksapīna vidējā koncentrācija plazmā pēc ADASUVE ievadīšanass bija lineāra virs klīniskā devu diapazona. AUC0-2h, AUCinf, un Cmax palielinājās no devas atkarīgā veidā.

Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās

Smēķētāji

Populācijas farmakokinētikas analīze, kurā salīdzināja iedarbību smēķētājiem un nesmēķētājiem, liecināja, ka smēķēšana, kas inducē CYP1A2, minimāli ietekmē ADASUVE iedarbību. Smēķēšanas dēļ devu nav nepieciešams pielāgot.

Sievietēm smēķētājām ADASUVE un tā aktīvā metabolīta 7-OH-loksapīna iedarbība (AUCinf) ir mazāka nekā sievietēm, kuras nesmēķē (7-OH-loksapīna/loksapīna attiecība ir attiecīgi 84 % un 109 %), kas, iespējams, ir saistīts ar loksapīna klīrensa palielināšanos smēķētājām.

Demogrāfija

Pēc ADASUVE ievadīšanas nebija būtiskas atšķirības loksapīna iedarbībā un sadalījumā atkarībā no vecuma, dzimuma, rases ķermeņa masas vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot izmaiņas reproduktīvajos audos saistībā ar loksapīna paplašināto farmakoloģisko iedarbību. Līdzīgas izmaiņas, piemēram, ginekomastija, ir zināmas arī cilvēkiem, bet tikai pēc ilgstošas zāļu lietošanas, kas izraisa hiperprolaktinēmiju.

Žurku mātītes nepārojās persistējošu pārošanās cikla traucējumu dēļ pēc perorālas terapijas ar loksapīnu. Embrija/augļa attīstības un perinatālie pētījumi liecināja par aizkavētu attīstību (samazināts svars, aizkavēta osifikācija, hidronefroze, hidroureters, un/vai paplašinātas nieru bļodiņas ar samazinātām nieru kārpiņām vai bez tām) kā arī lielāks perinatālā un neonatālā periodā mirušo mazuļu skaits žurkām, kas, sākot no no grūtniecības vidus posma, saņēma perorālās devas, kas bija mazākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo ADASUVE devu uz mg/m2 (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nav.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā maisiņā līdz zāļu lietošanai, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas temperatūras apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ADASUVE tiek piegādāts aizzīmogotā vairākslāņu alumīnija folijas maisiņā. ADASUVE 9,1 mg tiek piegādāts kastītē, kurā ir 1 vai 5inhalatori.