Raksts satur
- 1. ZĀĻU NOSAUKUMS
- 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
- 3. ZĀĻU FORMA
- 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
- 4.1. Terapeitiskās indikācijas
- 4.2. Devas un lietošanas veids
- 4.3. Kontrindikācijas
- 4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
- 4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
- 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
- 4.8. Nevēlamās blakusparādības
- 1. tabula: Blakusparādības
- 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
- 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
- 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
- 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
- 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
1.ZĀĻU NOSAUKUMS
ADASUVE 4,5 mg inhalācijas pulveris, dalīts
2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs vienas devas inhalators satur 5 mg loksapīna un izdala 4,5 mg loksapīna.
3.ZĀĻU FORMA
Inhalācijas pulveris, dalīts (inhalācijas pulveris).
Balta ierīce ar iemutni vienā galā un no otra gala izvirzītu izvelkamu plāksnīti.
4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
ADASUVE ir indicēts vieglas līdz vidējas trauksmes ātrai kontrolei pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju vai bipolāriem traucējumiem. Pacientiem jāsaņem regulāra ārstēšana uzreiz pēc akūto trauksmes simptomu kontroles.
4.2.Devas un lietošanas veids
ADASUVE drīkst lietot tikai slimnīcas apstākļos veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā.
Jābūt pieejamiem īslaicīgas darbības
Devas
ADASUVE ieteicamā sākumdeva ir 9,1 mg. Otro devu var lietot pēc divām stundām, ja nepieciešams. Nevajadzētu lietot vairāk par divām devām.
Var lietot mazāku devu – 4,5 mg, ja pacients iepriekš nav panesis 9,1 mg devu vai ja ārsts ir izlēmis, ka mazāka deva ir piemērotāka.
Pirmajā stundā pēc katras devas lietošanas jāvēro, vai pacientam nerodas bronhu spazmu pazīmes vai simptomi.
Gados vecāki cilvēki
ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem vecākiem par 65 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Nieru un/vai aknu mazspēja
ADASUVE nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju. Dati nav pieejami.
Pediatriskā populācija
ADASUVE drošums un efektivitāte bērniem (vecumā līdz 18 gadiem) gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Inhalēšanai. Zāles ir iepakotas aizzīmogotā maisiņā. Svarīgi: zālēm jābūt maisiņā līdz lietošanai.
Kad nepieciešams, zāles jāizņem no maisiņa. Kad izvelkamā plāksnīte ir izņemta, iedegas zaļa gaismiņa, kas liecina, ka zāles ir gatavas lietošanai (piezīme: zāles jāizlieto 15 minūšu laikā pēc plāksnītes izvilkšanas). Lai zāles izdalītos, pacients inhalē, caur iemutni veicot vienmērīgu, dziļu ieelpu. Pabeidzot inhalāciju, pacients izņem iemutni no mutes un uz neilgu laiku aiztur elpu. Zāles ir izdalījušās, kad zaļā gaismiņa nodziest. Ierīces ārpuse lietošanas laikā var sasilt. Tas ir normāli.
Pilnīgi norādījumi par ADASUVE lietošanu atrodami lietošanas instrukcijas daļā, kas paredzēta veselības aprūpes speciālistiem.
4.3.Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai pret amoksapīnu.
Pacientiem ar akūtām respiratorām izpausmēm/simptomiem (piemēram, sēcošu elpošanu) vai ar aktīvām elpceļu slimībām (piemēram, pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību [HOPS] (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ir svarīgi lietot ADASUVE inhalatoru pareizi, lai ievadītu pilnu loksapīna devu. Veselības aprūpes speciālistiem jānodrošina, lai pacients lietotu inhalatoru pareizi.
ADASUVE efektivitāte var samazināties, ja pacienti vienlaikus lieto citas zāles, galvenokārt citus antipsihotiskus līdzekļus.
Bronhu spazmas
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar astmu va HOPS, bronhu spazmas novēroja ļoti bieži. Parasti tika ziņots par to rašanos 25 minūtes pēc devas lietošanas, tādēļ pacienti, kuri saņem ADASUVE, pēc devas lietošanas atbilstoši jānovēro. ADASUVE nav pētīts pacientiem ar citām plaušu slimību formām. Ja pēc ADASUVE lietošanas rodas bronhu spazmas, tās var ārstēt ar īslaicīgas darbības beta- agonistu grupas bronhodilatatoriem, piemēram, salbutamolu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus). ADASUVE nedrīkst atkārtoti lietot pacientiem, kuriem rodas jebkādas respiratoras izpausmes/simptomi (skatīt
4.3. apakšpunktu).
Hipoventilācija
Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS), ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar elpošanas traucējumiem, piemēram, pacientiem ar samazinātu modrību vai pacientiem ar CNS nomākumu, ko izraisījis alkohols vai citas centrālas iedarbības zāles, piemēram, anksiolītiski līdzekļi, lielākā daļa antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļi, opiāti u. c. (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti ar demences izraisītu psihozi
ADASUVE nav pētīts gados vecākiem pacientiem, ieskaitot pacientus ar demences izraisītu psihozi. Klīniskos pētījumos ar atipiskām un tradicionālām antipsihotiskām zālēm ir pierādīts, ka gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi ir paaugstināts nāves risks salīdzinājumā ar placebo grupu. ADASUVE nav indicēts terapijai pacientiem ar demences izraisītu psihozi.
Ekstrapiramidāli simptomi
Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot akūtu distoniju) ir zināma antipsihotisko līdzekļu grupas ietekme. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar ekstrapiramidāliem simptomiem anamnēzē.
Tardīvā diskinēzija
Ja ar loksapīnu ārstētiem pacientiem rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver terapijas pārtraukšana. Šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat var rasties pēc terapijas pārtraukšanas.
Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (Neuroleptic malignant syndrome – NMS)
NMS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiskā stāvokļa izmaiņas un veģetatīvas nestabilitātes pazīmes (neregulārs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, svīšana un sirds ritma traucējumi). Papildu pazīmes var būt paaugstināts kreatīnfisfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās pazīmes un simptomi, kas liecina par NMS, vai rodas neizskaidrojami augsta ķermeņa temperatūra bez papildu NMS klīniskajām izpausmēm, ADASUVE lietošana jāpārtrauc.
Hipotensija
Par vieglas pakāpes hipotensiju tika ziņots īslaicīgos (24 stundu), placebo kontrolētos pētījumos, pacientiem ar trauksmi lietojot ADASUVE. Ja ir nepieciešama vazopresora terapija, priekšroka dodama noradrenalīnam vai fenilefrīnam. Adrenalīnu nevajadzētu lietot, jo
Kardiovaskulārā sistēma
Nav pieejami dati par ADASUVE lietošanu pacientiem ar kardiovaskulārām pamatslimībām. ADASUVE nav ieteicams pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām (ja anamnēzē ir miokarda infarkts vai sirds išēmiskā slimība, sirds mazspēja vai vadīšanas traucējumi), cerebrovaskulārām slimībām vai stāvokļiem, kas varētu radīt pacientiem noslieci uz hipotensiju (dehidratācija, hipovolēmija un terapija ar antihipertensīvām zāles).
QT intervāls
Klīniski nozīmīga QT pagarināšanās nerodas saistībā ar vienu vai atkārtotām ADASUVE devām. Jāievēro piesardzība, ja ADASUVE lieto pacientiem ar zināmām kardiovaskulārām slimībām vai QT pagarināšanos ģimenes anamnēzē, kā arī vienlaikus lietojot citas zāles, kas pagarina QT intervālu. QTc pagarināšanās iespējamais risks mijiedarbības dēļ ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, nav zināms.
Krampji / konvulsijas
Loksapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar krampjiem anamnēzē, jo tas pazemina krampju slieksni. Ir ziņots par krampjiem pacientiem, kuri perorāli saņem loksapīna antipsihotisku devu līmenī, un krampji var rasties epilepsijas pacientiem, pat ja viņi joprojām saņem parasto pretkrampju līdzekļu terapiju (skatīt
4.5. apakšpunktu).
Antiholīnerģiskā darbība
Antiholīnerģiskās darbības dēļ ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar glaukomu vai noslieci uz urīna retenci, jo īpaši, vienlaikus lietojot antiholīnerģiskā tipa pretparkinsonisma līdzekļus.
Intoksikācija vai fiziska slimība (delīrijs)
Nav novērtēts ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem ar intoksikācijas vai fiziskas slimības (delīrija) izraisītu trauksmi. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar intoksikāciju vai delīriju (skatīt
4.5. apakšpunktu).
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Benzodiazepīnu vai citu hipnosedatīvu vai elpošanu nomācošu līdzekļu vienlaicīga lietošana var būt saistīta ar pārmērīgu sedāciju un elpošanas nomākumu vai elpošanas mazspēju. Ja uzskata, ka, lietojot loksapīnu, nepieciešama benzodiazepīnu terapija, jāvēro, vai pacientiem nerodas pārmērīga sedācija un ortostatiska hipotensija.
Pētījumā par kombinētu loksapīna inhalācijās un intramuskulāru 1mg lorazepāma lietošanu nekonstatēja nekādu nozīmīgu ietekmi uz elpošanas frekvenci, pulsa oksimetriju, asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, salīdzinot ar atsevišķu šo zāļu lietošanu. Netika veikti pētījumi ar augstākām lorazepāma devām. Kombinācijas ietekme uz sedāciju bija papildinoša.
Iespējamība, ka ADASUVE ietekmēs citu zāļu iedarbību
Nav gaidāma klīniski nozīmīga loksapīna farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko vai nu metabolizē citohroma P450 (CYP450) izozīmi vai glikuronizē cilvēka uridīna
Jāievēro piesardzība, kombinējot loksapīnu ar citām zālēm, kas pazemina krampju slieksni, piemēram, fenotiazīnu vai butirofenoniem, klozapīnu, tricikliskajiem antidepresantiem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), tramadolu, meflokīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
In vitro pētījumi liecināja, ka loksapīns nav
Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz CNS, ADASUVE piesardzīgi jālieto kombinācijā ar alkoholu vai citām centrālas iedarbības zālēm, piemēram, anksiolītiskiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļiem, opiātiem u. c. Loksapīna lietošana pacientiem ar alkohola vai zāļu intoksikāciju (ārsta izrakstītu vai nelegālo zāļu) nav novērtēta. Loksapīns var izraisīt smagu elpošanas nomākumu, ja to kombinē ar citiem CNS depresantiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iespējamība, ka citas zāles ietekmēs ADASUVE iedarbību
Loksapīns ir flavīnu saturošo
ierobežots. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaikus saņem terapiju ar citām zālēm, kas ir šo enzīmu inhibitori vai induktori, īpaši tad, ja vienlaikus lietotās zāles inhibē vai inducē vairākus no loksapīna metabolismā iesaistītajiem enzīmiem. Šādas zāles var mainīt ADASUVE efektivitāti un drošumu neregulārā veidā. Ja iespējams, jāizvairās no CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna, enoksacīna, propranolola un refekoksiba) vienlaicīgas lietošanas.
Adrenalīns
Loksapīna un adrenalīna vienlaicīga lietošana var pastiprināt hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Grūtniecība
Jaundzimušajiem, kuri atkārtoti tikuši pakļauti antipsihotisku līdzekļu iedarbībai grūtniecības trešā trimestra laikā, pēc dzemdībām ir blakusparādību risks, ieskaitot ekstrapiramidālus un/vai pārtraukšanas simptomus, kas var būt dažādas smaguma pakāpes un ilguma. Ir ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jāapsver jāundzimušo novērošana.
ADASUVE grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Loksapīna vai tā metabolītu izdalīšanās apjoms mātes pienā cilvēkiem nav zināms. Tomēr ir konstatēts, ka loksapīns un tā metabolīti nonāk pienā suņiem laktācijas periodā. Pacientēm jāiesaka nebarot bērnu ar krūti 48 stundas pēc loksapīna lietošanas un izliet šajā laikā radušos pienu.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par loksapīna ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Ir zināms, ka cilvēkiem ilgstoša terapija ar antipsihotiskiem līdzekļiem var izraisīt libido zudumu un amenoreju. Žurku mātītēm ir novērota ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par loksapīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās sedācijas/miegainības, noguruma vai reiboņa dēļ pacienti nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp mehāniskus transportlīdzekļus, līdz viņi nav pilnīgi droši, ka loksapīns viņus nav nevēlami ietekmējis (skatīt 4.8. apakšpunktu). ADASUVE būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Blakusparādību novērtējums pēc klīnisko pētījumu datiem pamatojas uz diviem 3. fāzes un vienu 2A fāzes īslaicīgiem (24 stundu) placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros tika iekļauti 524 pieauguši pacienti ar trauksmi, kas saistīta ar šizofrēniju (tostarp 27 pacienti ar šizoafektīviem traucējumiem) vai bipolāriem traucējumiem, kuri tika ārstēti ar ADASUVE 4,5 mg (265 pacienti) vai ADASUVE 9,1 mg (259 pacienti).
Pētījumos pacientiem ar trauksmi retāk ziņoja par bronhu spazmām, bet kā par smagu blakusparādību cilvēkiem ar aktīvu elpceļu slimību parasti tika ziņots par bronhu spazmām, un to gadījumos bieži bija nepieciešama ārstēšana ar īslaicīgas darbības
Blakusparādību apkopojums tabulā
Turpmāk uzskaitītās blakusparādības iedalītas atbilstoši šādai klasifikācijai: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

1. tabula: Blakusparādības
MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: sedācija/miegainība Bieži: reibonis
Retāk: distonija, diskinēzija, okulogirācija, trīce, akatīzija/nemiers
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: hipotensija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži: rīkles kairinājums
Retāk: bronhu spazmas (arī elpas trūkums)
Ļoti bieži: garšas sajūtas pārmaiņas Bieži: sausa mute
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži: nogurums
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Bronhu spazmas
Īslaicīgos (24 stundu) placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar trauksmi, kas saistīta ar šizofrēniju, vai bipolāriem traucējumiem bez aktīvas elpceļu slimības, bronhu spazmas (kas ietvēra arī ziņojumus par sēcošu elpošanu, elpas trūkumu vai klepu) retāk radās pacientiem, kurus ārstēja ar ADASUVE. Tomēr placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar vieglas līdz vidējas pakāpes persistējošu astmu vai vidējas līdz smagas pakāpes HOPS par bronhu spazmām kā blakusparādību ziņoja ļoti bieži. Lielāka daļa šo reakciju radās 25 minūšu laikā pēc devas lietošanas, bija vieglas līdz vidējas intensitātes, un tās varēja novērst ar bronhodilatatora inhalāciju.
Blakusparādības, kas konstatētas, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu
Blakusparādības, par kurām ziņots, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu, ir sedācija un miegainība, ekstrapiramidāli simptomi (piemēram, trīce, akatīzija, rigiditāte un distonija), kardiovaskulāras reakcijas (piemēram, tahikardija, hipotensija, hipertensija, ortostatiska hipotensija, reibonis un sinkope) un antiholīnerģiskas reakcijas (piemēram, acu sausums, neskaidra redze un urīna aizture).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nav ziņots par ADASUVE pārdozēšanu.
Netīšas pārdozēšanas gadījumā pazīmes un simptomi ir atkarīgi no lietoto devu vienību skaita un pacienta individuālās panesības. Saistībā ar loksapīna farmakoloģisko darbību klīniskā aina var variēt no viegla CNS un kardiovaskulārās sistēmas nomākuma līdz dziļai hipotensijai, elpošanas nomākumam un bezsamaņai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāpatur prātā ekstrapiramidālu simptomu un/vai krampju rašanās iespējamība. Ir ziņots arī par nieru mazspēju pēc perorālas loksapīna pārdozēšanas.
Pārdozēšanas ārstēšana pamatā ir simptomātiska un uzturoša. Iespējama smaga hipotensija pēc noradrenalīna vai fenilefrīna ievadīšanas. Adrenalīnu nedrīkst lietot, jo tā lietošana pacieniem ar daļēju adrenerģisku blokādi var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Smagas ekstrapiramidālas reakcijas jāārstē, ievadot antiholīnerģiskus antiparkinsonisma līdzekļus vai difenhidramīna hidrohlorīdu un
vajadzības gadījumā uzsākot pretkrampju terapiju. Papildu pasākumi ir skābekļa ieelpošana un intravenoza šķidrumu ievadīšana.
5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, antipsihotiski līdzekļi; ATĶ kods: N05AH01
Pastāv pieņēmums, ka loksapīna efektivitāte ir saistīta ar dopamīna D2 receptoru un serotonīna
Vairākām dzīvnieku sugām ir novērotas uzbudināmības pārmaiņas zemgarozas kavēšanas centros, kas saistītas ar nomierinošo iedarbību un agresīvas uzvedības nomākšanu.
Klīniskā efektivitāte
Divos 3. fāzes pētījumos iekļāva pacientus ar akūtu trauksmi vismaz vidējā līmenī (14 vai vairāk atbilstoši pozitīvā un negatīvā sindroma skalai (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) un uzbudinājuma komponenta (Excited Component – PEC) skalai (vāja impulsu kontrole, spriedze, naidīgums, nevēlēšanās sadarboties un uzbudinājums). Iekļaušanai pētījumā
Iekļaušanai pētījumā
Nejaušināto pacientu vidējais vecums bija 43,1 gadi pētījumā
(49,7 %). Apmēram 35 % pacientu ar šizofrēniju devas saņemšanas laikā vienlaikus lietoja antipsihotiskus līdzekļus, un apmēram 13 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem lietoja šīs zāles. Lielākā daļa pacientu abos 3. fāzes pētījumos bija smēķētāji, un apmēram 82 % pacientu ar šizofrēniju un 74 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem attiecīgajā laikā smēķēja.
Pēc pirmās devas otrā deva tika ievadīta vismaz divas stundas pēc tam, kad trauksme nebija pietiekami novērsta. Trešo devu vajadzības gadījumā ievadīja vismaz četras stundas pēc otrās devas. Glābšanas terapija (intramuskulāri lorazepāms) tika ievadīta medicīnisku indikāciju gadījumā. Galvenais rādītājs bija PEC punktu absolūtā izmaiņa no sākotnējā lieluma līdz divām stundām pēc pirmās devas attiecībā uz abām ADASUVE devām salīdzinājumā ar placebo. Citi rādītāji bija PEC un klīnisko vispārējo ietekmi – uzlabošanos (Clinical Global Impression – Improvement –
≥40 % palielināšanos no sākotnējā līmeņa vai pacientus ar
Samazināta trauksme tika konstatēta 10 minūtes pēc pirmās devas pirmās novērtēšanas laikā, un visās turpmākajās novērtēšanās 24 stundu novērtēšanas periodā, lietojot gan 4,5 mg, gan 9,1 mg devas gan šizofrēnijas, gan bipolāru traucējumu pacientiem.
Populācijas apakšgrupu (vecuma, rases un dzimuma) pārbaude neatklāja atšķirīgu reaktivitāti šajās apakšgrupās.
Svarīgākie rezultāti attēloti nākamajā tabulā.
Galveno efektivitātes pētījumu svarīgākie rezultāti: ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg un placebo salīdzinājums
|
| Pētījums |
|
|
|
| |||
|
| Pacienti |
| Šizofrēnija | Bipolāri traucējumi | ||||
|
| Terapija | PBO |
| 4,5 m | 9,1 mg | PBO | 4,5 mg | 9,1 mg |
|
|
| g | ||||||
|
| N |
| ||||||
|
|
| |||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Sākotnējais | 17,4 |
| 17,8 | 17,6 | 17,7 | 17,4 | 17,3 |
| PEC izmaiņas | līmenis |
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| Pārmaiņas 2 h |
| |||||||
|
| pēc devas |
|
|
|
|
|
|
|
|
| SN | 4,9 |
| 5,2 | 4,4 | 4,8 | 4,9 | 4,7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| PEC reaģējušie | 30 min. pēc | 27,8 |
| 46,6 | 57,1 % | 23,8 % | 59,6 % | 61,9 % |
| 2 h pēc devas | 38,3 |
| 62,9 | |||||
|
| 69,6 % | 27,6 % | 62,5 % | 73,3 % | ||||
|
| devas | % |
| % |
|
|
|
|
|
|
| % |
| % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | 35,7 |
| 57,4 | 67,0 % | 27,6 % | 66,3 % | 74,3 % | |
|
|
| |||||||
|
| reaģējušie | % |
| % | ||||
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| devas | Viena | 46,1 |
| 54,4 | 60,9 % | 26,7 % | 41,3 % | 61,5 % |
| % |
| % | ||||||
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
| nepieciešamās | Divas | 29,6 |
| 30,7 | 26,4 % | 41,0 % | 44,2 % | 26,0 % |
| 15,6 |
| % | ||||||
|
|
| % |
|
|
|
|
| |
|
| Trīs | 8,7 % |
| 8,8 % | 7,3 % | 11,4 % | 5,8 % | 3,8 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| glābšana | % |
| 6,1 % | 5,4 % | 21,0 % | 8,6 % | 8,6 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
*= p<0,0001 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+= p<0,01 |
|
|
|
|
|
|
|
PEC reaģējušie = > 40 % izmaiņas no PEC sākotnējā līmeņa;
Atbalstošā 2. fāzes vienas devas pētījumā tika iekļauti 129 pacienti ar šizofrēniju un šizoafektīviem traucējumiem. PEC izmaiņu samazināšanās pēc divām stundām bija:
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 12 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 10 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no 12 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no
10 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Ievadot ADASUVE, loksapīns ātri uzsūcas ar maksimālās koncentrācijas plazmā vidējo laiku (Tmax) divas minūtes. Loksapīna iedarbība pirmajās divās stundas pēc ievadīšanas
66,7 ng*h/ml attiecībā uz 9,1 mg devu veseliem cilvēkiem.
Loksapīna farmakokinētiskos rādītājus noteica cilvēkiem, kuri saņēma ilgstošu, stabilu antipsihotisko terapiju, pēc atkārtotas ADASUVE ievadīšanas reizi četrās stundās, pavisam trīs devas (4,5 mg vai 9,1 mg). Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija līdzīga pēc ADASUVE pirmās un trešās devas, kas liecina par minimālu akumulāciju, ievadot devas ar četru stundu intervālu.
Sadalījums
Loksapīns ātri izdalās no plazmas un nokļūst audos. Pētījumi ar dzīvniekiem pēc perorālas ievadīšanas liecina, ka vispirms tas nokļūst plaušās, smadzenēs, liesā, sirdī un nierēs. 96,6 % loksapīna piesaistās cilvēka plazmas proteīniem.
Biotransformācija
Loksapīns intensīvi metabolizējas aknās, kur veidojas vairāki metabolīti. Galvenais metabolisma mehānisms ir hidroksilācija, veidojoties
Loksapīns ir vairāku CYP450 izozīmu substrāts; in vitro pētījumi parādīja, ka
Loksapīna un tā metabolītu (amoksapīna,
Eliminācija
Loksapīna ekskrēcija notiek galvenokārt pirmajās 24 stundās. Metabolīti konjugātu veidā tiek izvadīti ar urīnu un nekonjugētā veidā ar izkārnījumiem. Terminālais eliminācijas pusperiods (T½) ir no sešām līdz astoņām stundām.
Linearitāte/nelinearitāte
Loksapīna vidējā koncentrācija plazmā pēc ADASUVE ievadīšanass bija lineāra virs klīniskā devu diapazona.
Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās
Smēķētāji
Populācijas farmakokinētikas analīze, kurā salīdzināja iedarbību smēķētājiem un nesmēķētājiem, liecināja, ka smēķēšana, kas inducē CYP1A2, minimāli ietekmē ADASUVE iedarbību. Smēķēšanas dēļ devu nav nepieciešams pielāgot.
Sievietēm smēķētājām ADASUVE un tā aktīvā metabolīta
Demogrāfija
Pēc ADASUVE ievadīšanas nebija būtiskas atšķirības loksapīna iedarbībā un sadalījumā atkarībā no vecuma, dzimuma, rases ķermeņa masas vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI).
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot izmaiņas reproduktīvajos audos saistībā ar loksapīna paplašināto farmakoloģisko iedarbību. Līdzīgas izmaiņas, piemēram, ginekomastija, ir zināmas arī cilvēkiem, bet tikai pēc ilgstošas zāļu lietošanas, kas izraisa hiperprolaktinēmiju.
Žurku mātītes nepārojās persistējošu pārošanās cikla traucējumu dēļ pēc perorālas terapijas ar loksapīnu. Embrija/augļa attīstības un perinatālie pētījumi liecināja par aizkavētu attīstību (samazināts svars, aizkavēta osifikācija, hidronefroze, hidroureters, un/vai paplašinātas nieru bļodiņas ar samazinātām nieru kārpiņām vai bez tām) kā arī lielāks perinatālā un neonatālā periodā mirušo mazuļu skaits žurkām, kas, sākot no no grūtniecības vidus posma, saņēma perorālās devas, kas bija mazākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo ADASUVE devu uz mg/m2 (skatīt 4.6. apakšpunktu).
6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Nav.
6.2.Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3.Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālajā maisiņā līdz zāļu lietošanai, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas temperatūras apstākļi.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
ADASUVE tiek piegādāts aizzīmogotā vairākslāņu alumīnija folijas maisiņā. ADASUVE 4,5 mg tiek piegādāts kastītē, kurā ir 1 vai 5 inhalatori.

Baltais inhalators (korpuss) ir pagatavots no medicīnā izmantojama polikarbonāta.
6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Ferrer Internacional, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94
08028- Barcelona
Spānija
8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/13/823/001 (5 vienas devas inhalatori)
EU/1/13/823/003 (1 vienas devas inhalators)
9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 20. februāris 2013
10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
- Dutrebis
- Somac control
- Memantine merz
- Ebymect
- Saxenda
- Tadalafil generics
Recepšu zāles uzskaitītas:
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADASUVE 9,1mg inhalācijas pulveris, dalīts
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs vienas devas inhalators satur 10 mg loksapīna un izdala 9,1 mg loksapīna .
3. ZĀĻU FORMA
Inhalācijas pulveris, dalīts (inhalācijas pulveris).
Balta ierīce ar iemutni vienā galā un no otra gala izvirzītu izvelkamu plāksnīti.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
ADASUVE ir indicēts vieglas līdz vidējas trauksmes ātrai kontrolei pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju vai bipolāriem traucējumiem. Pacientiem jāsaņem regulāra ārstēšana uzreiz pēc akūto trauksmes simptomu kontroles.
4.2.Devas un lietošanas veids
ADASUVE drīkst lietot tikai slimnīcas apstākļos veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā.
Jābūt pieejamiem īslaicīgas darbības
Devas
ADASUVE ieteicamā sākumdeva ir 9,1 mg. Otro devu var lietot pēc divām stundām, ja nepieciešams. Nevajadzētu lietot vairāk par divām devām.
Var lietot mazāku devu – 4,5 mg, ja pacients iepriekš nav panesis 9,1 mg devu vai ja ārsts ir izlēmis, ka mazāka deva ir piemērotāka.
Pirmajā stundā pēc katras devas lietošanas jāvēro, vai pacientam nerodas bronhu spazmu pazīmes vai simptomi.
Gados vecāki cilvēki
ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem vecākiem par 65 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Nieru un/vai aknu mazspēja
ADASUVE nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju. Dati nav pieejami.
Pediatriskā populācija
ADASUVE drošums un efektivitāte bērniem (vecumā līdz 18 gadiem) gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Inhalēšanai. Zāles ir iepakotas aizzīmogotā maisiņā. Svarīgi: zālēm jābūt maisiņā līdz lietošanai.
Kad nepieciešams, zāles jāizņem no maisiņa. Kad izvelkamā plāksnīte ir izņemta, iedegas zaļa gaismiņa, kas liecina, ka zāles ir gatavas lietošanai (piezīme: zāles jāizlieto 15 minūšu laikā pēc plāksnītes izvilkšanas). Lai zāles izdalītos, pacients inhalē, caur iemutni veicot vienmērīgu, dziļu ieelpu. Pabeidzot inhalāciju, pacients izņem iemutni no mutes un uz neilgu laiku aiztur elpu. Zāles ir izdalījušās, kad zaļā gaismiņa nodziest. Ierīces ārpuse lietošanas laikā var sasilt. Tas ir normāli.
Pilnīgi norādījumi par ADASUVE lietošanu atrodami lietošanas instrukcijas daļā, kas paredzēta veselības aprūpes speciālistiem.
4.3.Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai pret amoksapīnu.
Pacientiem ar akūtām respiratorām izpausmēm/simptomiem (piemēram, sēcošu elpošanu) vai ar aktīvām elpceļu slimībām (piemēram, pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību [HOPS] (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ir svarīgi lietot ADASUVE inhalatoru pareizi, lai ievadītu pilnu loksapīna devu. Veselības aprūpes speciālistiem jānodrošina, lai pacients lietotu inhalatoru pareizi.
ADASUVE efektivitāte var samazināties, ja pacienti vienlaikus lieto citas zāles, galvenokārt citus antipsihotiskus līdzekļus.
Bronhu spazmas
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar astmu va HOPS, bronhu spazmas novēroja ļoti bieži. Parasti tika ziņots par to rašanos 25 minūtes pēc devas lietošanas, tādēļ pacienti, kuri saņem ADASUVE, pēc devas lietošanas atbilstoši jānovēro. ADASUVE nav pētīts pacientiem ar citām plaušu slimību formām. Ja pēc ADASUVE lietošanas rodas bronhu spazmas, tās var ārstēt ar īslaicīgas darbības beta- agonistu grupas bronhodilatatoriem, piemēram, salbutamolu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus). ADASUVE nedrīkst atkārtoti lietot pacientiem, kuriem rodas jebkādas respiratoras izpausmes/simptomi (skatīt
4.3. apakšpunktu).
Hipoventilācija
Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS), ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar elpošanas traucējumiem, piemēram, pacientiem ar samazinātu modrību vai pacientiem ar CNS nomākumu, ko izraisījis alkohols vai citas centrālas iedarbības zāles, piemēram, anksiolītiski līdzekļi, lielākā daļa antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļi, opiāti u. c. (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti ar demences izraisītu psihozi
ADASUVE nav pētīts gados vecākiem pacientiem, ieskaitot pacientus ar demences izraisītu psihozi. Klīniskos pētījumos ar atipiskām un tradicionālām antipsihotiskām zālēm ir pierādīts, ka gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi ir paaugstināts nāves risks salīdzinājumā ar placebo grupu. ADASUVE nav indicēts terapijai pacientiem ar demences izraisītu psihozi.
Ekstrapiramidāli simptomi
Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot akūtu distoniju) ir zināma antipsihotisko līdzekļu grupas ietekme. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar ekstrapiramidāliem simptomiem anamnēzē.
Tardīvā diskinēzija
Ja ar loksapīnu ārstētiem pacientiem rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver terapijas pārtraukšana. Šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat var rasties pēc terapijas pārtraukšanas.
Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (Neuroleptic malignant syndrome – NMS)
NMS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiskā stāvokļa izmaiņas un veģetatīvas nestabilitātes pazīmes (neregulārs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, svīšana un sirds ritma traucējumi). Papildu pazīmes var būt paaugstināts kreatīnfisfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam attīstās pazīmes un simptomi, kas liecina par NMS, vai rodas neizskaidrojami augsta ķermeņa temperatūra bez papildu NMS klīniskajām izpausmēm, ADASUVE lietošana jāpārtrauc.
Hipotensija
Par vieglas pakāpes hipotensiju tika ziņots īslaicīgos (24 stundu), placebo kontrolētos pētījumos, pacientiem ar trauksmi lietojot ADASUVE. Ja ir nepieciešama vazopresora terapija, priekšroka dodama noradrenalīnam vai fenilefrīnam. Adrenalīnu nevajadzētu lietot, jo
Kardiovaskulārā sistēma
Nav pieejami dati par ADASUVE lietošanu pacientiem ar kardiovaskulārām pamatslimībām. ADASUVE nav ieteicams pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām (ja anamnēzē ir miokarda infarkts vai sirds išēmiskā slimība, sirds mazspēja vai vadīšanas traucējumi), cerebrovaskulārām slimībām vai stāvokļiem, kas varētu radīt pacientiem noslieci uz hipotensiju (dehidratācija, hipovolēmija un terapija ar antihipertensīvām zāles).
QT intervāls
Klīniski nozīmīga QT pagarināšanās nerodas saistībā ar vienu vai atkārtotām ADASUVE devām. Jāievēro piesardzība, ja ADASUVE lieto pacientiem ar zināmām kardiovaskulārām slimībām vai QT pagarināšanos ģimenes anamnēzē, kā arī vienlaikus lietojot citas zāles, kas pagarina QT intervālu. QTc pagarināšanās iespējamais risks mijiedarbības dēļ ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, nav zināms.
Krampji / konvulsijas
Loksapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar krampjiem anamnēzē, jo tas pazemina krampju slieksni. Ir ziņots par krampjiem pacientiem, kuri perorāli saņem loksapīna antipsihotisku devu līmenī, un krampji var rasties epilepsijas pacientiem, pat ja viņi joprojām saņem parasto pretkrampju līdzekļu terapiju (skatīt
4.5. apakšpunktu).
Antiholīnerģiskā darbība
Antiholīnerģiskās darbības dēļ ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar glaukomu vai noslieci uz urīna retenci, jo īpaši, vienlaikus lietojot antiholīnerģiskā tipa pretparkinsonisma līdzekļus.
Intoksikācija vai fiziska slimība (delīrijs)
Nav novērtēts ADASUVE drošums un efektivitāte pacientiem ar intoksikācijas vai fiziskas slimības (delīrija) izraisītu trauksmi. ADASUVE piesardzīgi jālieto pacientiem ar intoksikāciju vai delīriju (skatīt
4.5. apakšpunktu).
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Benzodiazepīnu vai citu hipnosedatīvu vai elpošanu nomācošu līdzekļu vienlaicīga lietošana var būt saistīta ar pārmērīgu sedāciju un elpošanas nomākumu vai elpošanas mazspēju. Ja uzskata, ka, lietojot loksapīnu, nepieciešama benzodiazepīnu terapija, jāvēro, vai pacientiem nerodas pārmērīga sedācija un ortostatiska hipotensija.
Pētījumā par kombinētu loksapīna inhalācijās un intramuskulāru 1mg lorazepāma lietošanu nekonstatēja nekādu nozīmīgu ietekmi uz elpošanas frekvenci, pulsa oksimetriju, asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu, salīdzinot ar atsevišķu šo zāļu lietošanu. Netika veikti pētījumi ar augstākām lorazepāma devām. Kombinācijas ietekme uz sedāciju bija papildinoša.
Iespējamība, ka ADASUVE ietekmēs citu zāļu iedarbību
Nav gaidāma klīniski nozīmīga loksapīna farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko vai nu metabolizē citohroma P450 (CYP450) izozīmi vai glikuronizē cilvēka uridīna
Jāievēro piesardzība, kombinējot loksapīnu ar citām zālēm, kas pazemina krampju slieksni, piemēram, fenotiazīnu vai butirofenoniem, klozapīnu, tricikliskajiem antidepresantiem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), tramadolu, meflokīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
In vitro pētījumi liecināja, ka loksapīns nav
Ņemot vērā loksapīna galveno ietekmi uz CNS, ADASUVE piesardzīgi jālieto kombinācijā ar alkoholu vai citām centrālas iedarbības zālēm, piemēram, anksiolītiskiem līdzekļiem, lielāko daļu antipsihotisko līdzekļu, miega līdzekļiem, opiātiem u. c. Loksapīna lietošana pacientiem ar alkohola vai zāļu intoksikāciju (ārsta izrakstītu vai nelegālo zāļu) nav novērtēta. Loksapīns var izraisīt smagu elpošanas nomākumu, ja to kombinē ar citiem CNS depresantiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iespējamība, ka citas zāles ietekmēs ADASUVE iedarbību
Loksapīns ir flavīnu saturošo
ierobežots. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaikus saņem terapiju ar citām zālēm, kas ir šo enzīmu inhibitori vai induktori, īpaši tad, ja vienlaikus lietotās zāles inhibē vai inducē vairākus no loksapīna metabolismā iesaistītajiem enzīmiem. Šādas zāles var mainīt ADASUVE efektivitāti un drošumu neregulārā veidā. Ja iespējams, jāizvairās no CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna, enoksacīna, propranolola un refekoksiba) vienlaicīgas lietošanas.
Adrenalīns
Loksapīna un adrenalīna vienlaicīga lietošana var pastiprināt hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Grūtniecība
Jaundzimušajiem, kuri atkārtoti tikuši pakļauti antipsihotisku līdzekļu iedarbībai grūtniecības trešā trimestra laikā, pēc dzemdībām ir blakusparādību risks, ieskaitot ekstrapiramidālus un/vai pārtraukšanas simptomus, kas var būt dažādas smaguma pakāpes un ilguma. Ir ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jāapsver jāundzimušo novērošana.
ADASUVE grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Loksapīna vai tā metabolītu izdalīšanās apjoms mātes pienā cilvēkiem nav zināms. Tomēr ir konstatēts, ka loksapīns un tā metabolīti nonāk pienā suņiem laktācijas periodā. Pacientēm jāiesaka nebarot bērnu ar krūti 48 stundas pēc loksapīna lietošanas un izliet šajā laikā radušos pienu.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par loksapīna ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Ir zināms, ka cilvēkiem ilgstoša terapija ar antipsihotiskiem līdzekļiem var izraisīt libido zudumu un amenoreju. Žurku mātītēm ir novērota ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par loksapīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās sedācijas/miegainības, noguruma vai reiboņa dēļ pacienti nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp mehāniskus transportlīdzekļus, līdz viņi nav pilnīgi droši, ka loksapīns viņus nav nevēlami ietekmējis (skatīt 4.8. apakšpunktu). ADASUVE būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Blakusparādību novērtējums pēc klīnisko pētījumu datiem pamatojas uz diviem 3. fāzes un vienu 2A fāzes īslaicīgiem (24 stundu) placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros tika iekļauti 524 pieauguši pacienti ar trauksmi, kas saistīta ar šizofrēniju (tostarp 27 pacienti ar šizoafektīviem traucējumiem) vai bipolāriem traucējumiem, kuri tika ārstēti ar ADASUVE 4,5 mg (265 pacienti) vai ADASUVE 9,1 mg (259 pacienti).
Pētījumos pacientiem ar trauksmi retāk ziņoja par bronhu spazmām, bet kā par smagu blakusparādību cilvēkiem ar aktīvu elpceļu slimību parasti tika ziņots par bronhu spazmām, un to gadījumos bieži bija nepieciešama ārstēšana ar īslaicīgas darbības
Blakusparādību apkopojums tabulā
Turpmāk uzskaitītās blakusparādības iedalītas atbilstoši šādai klasifikācijai: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

1. tabula: Blakusparādības
MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: sedācija/miegainība Bieži: reibonis
Retāk: distonija, diskinēzija, okulogirācija, trīce, akatīzija/nemiers
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: hipotensija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži: rīkles kairinājums
Retāk: bronhu spazmas (arī elpas trūkums)
Ļoti bieži: garšas sajūtas pārmaiņas Bieži: sausa mute
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži: nogurums
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Bronhu spazmas
Īslaicīgos (24 stundu) placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar trauksmi, kas saistīta ar šizofrēniju, vai bipolāriem traucējumiem bez aktīvas elpceļu slimības, bronhu spazmas (kas ietvēra arī ziņojumus par sēcošu elpošanu, elpas trūkumu vai klepu) retāk radās pacientiem, kurus ārstēja ar ADASUVE. Tomēr placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar vieglas līdz vidējas pakāpes persistējošu astmu vai vidējas līdz smagas pakāpes HOPS par bronhu spazmām kā blakusparādību ziņoja ļoti bieži. Lielāka daļa šo reakciju radās 25 minūšu laikā pēc devas lietošanas, bija vieglas līdz vidējas intensitātes, un tās varēja novērst ar bronhodilatatora inhalāciju.
Blakusparādības, kas konstatētas, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu
Blakusparādības, par kurām ziņots, ilgstoši perorāli lietojot loksapīnu, ir sedācija un miegainība, ekstrapiramidāli simptomi (piemēram, trīce, akatīzija, rigiditāte un distonija), kardiovaskulāras reakcijas (piemēram, tahikardija, hipotensija, hipertensija, ortostatiska hipotensija, reibonis un sinkope) un antiholīnerģiskas reakcijas (piemēram, acu sausums, neskaidra redze un urīna aizture).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju
4.9.Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nav ziņots par ADASUVE pārdozēšanu.
Netīšas pārdozēšanas gadījumā pazīmes un simptomi ir atkarīgi no lietoto devu vienību skaita un pacienta individuālās panesības. Saistībā ar loksapīna farmakoloģisko darbību klīniskā aina var variēt no viegla CNS un kardiovaskulārās sistēmas nomākuma līdz dziļai hipotensijai, elpošanas nomākumam un bezsamaņai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāpatur prātā ekstrapiramidālu simptomu un/vai krampju rašanās iespējamība. Ir ziņots arī par nieru mazspēju pēc perorālas loksapīna pārdozēšanas.
Pārdozēšanas ārstēšana pamatā ir simptomātiska un uzturoša. Iespējama smaga hipotensija pēc noradrenalīna vai fenilefrīna ievadīšanas. Adrenalīnu nedrīkst lietot, jo tā lietošana pacieniem ar daļēju adrenerģisku blokādi var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Smagas ekstrapiramidālas reakcijas jāārstē, ievadot antiholīnerģiskus antiparkinsonisma līdzekļus vai difenhidramīna hidrohlorīdu un
vajadzības gadījumā uzsākot pretkrampju terapiju. Papildu pasākumi ir skābekļa ieelpošana un intravenoza šķidrumu ievadīšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, antipsihotiski līdzekļi; ATĶ kods: N05AH01
Pastāv pieņēmums, ka loksapīna efektivitāte ir saistīta ar dopamīna D2 receptoru un serotonīna
Vairākām dzīvnieku sugām ir novērotas uzbudināmības pārmaiņas zemgarozas kavēšanas centros, kas saistītas ar nomierinošo iedarbību un agresīvas uzvedības nomākšanu.
Klīniskā efektivitāte
Divos 3. fāzes pētījumos iekļāva pacientus ar akūtu trauksmi vismaz vidējā līmenī (14 vai vairāk atbilstoši pozitīvā un negatīvā sindroma skalai (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) un uzbudinājuma komponenta (Excited Component – PEC) skalai (vāja impulsu kontrole, spriedze, naidīgums, nevēlēšanās sadarboties un uzbudinājums). Iekļaušanai pētījumā
Iekļaušanai pētījumā
Nejaušināto pacientu vidējais vecums bija 43,1 gadi pētījumā
(49,7 %). Apmēram 35 % pacientu ar šizofrēniju devas saņemšanas laikā vienlaikus lietoja antipsihotiskus līdzekļus, un apmēram 13 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem lietoja šīs zāles. Lielākā daļa pacientu abos 3. fāzes pētījumos bija smēķētāji, un apmēram 82 % pacientu ar šizofrēniju un 74 % pacientu ar bipolāriem traucējumiem attiecīgajā laikā smēķēja.
Pēc pirmās devas otrā deva tika ievadīta vismaz divas stundas pēc tam, kad trauksme nebija pietiekami novērsta. Trešo devu vajadzības gadījumā ievadīja vismaz četras stundas pēc otrās devas. Glābšanas terapija (intramuskulāri lorazepāms) tika ievadīta medicīnisku indikāciju gadījumā. Galvenais rādītājs bija PEC punktu absolūtā izmaiņa no sākotnējā lieluma līdz divām stundām pēc pirmās devas attiecībā uz abām ADASUVE devām salīdzinājumā ar placebo. Citi rādītāji bija PEC un klīnisko vispārējo ietekmi – uzlabošanos (Clinical Global Impression – Improvement –
≥40 % palielināšanos no sākotnējā līmeņa vai pacientus ar
Samazināta trauksme tika konstatēta 10 minūtes pēc pirmās devas pirmās novērtēšanas laikā, un visās turpmākajās novērtēšanās 24 stundu novērtēšanas periodā, lietojot gan 4,5 mg, gan 9,1 mg devas gan šizofrēnijas, gan bipolāru traucējumu pacientiem.
Populācijas apakšgrupu (vecuma, rases un dzimuma) pārbaude neatklāja atšķirīgu reaktivitāti šajās apakšgrupās.
Svarīgākie rezultāti attēloti nākamajā tabulā.
Galveno efektivitātes pētījumu svarīgākie rezultāti: ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg un placebo salīdzinājums
|
| Pētījums |
|
|
|
| |||
|
| Pacienti |
| Šizofrēnija | Bipolāri traucējumi | ||||
|
| Terapija | PBO |
| 4,5 m | 9,1 mg | PBO | 4,5 mg | 9,1 mg |
|
|
| g | ||||||
|
| N |
| ||||||
|
|
| |||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Sākotnējais | 17,4 |
| 17,8 | 17,6 | 17,7 | 17,4 | 17,3 |
| PEC izmaiņas | līmenis |
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| Pārmaiņas 2 h |
| |||||||
|
| pēc devas |
|
|
|
|
|
|
|
|
| SN | 4,9 |
| 5,2 | 4,4 | 4,8 | 4,9 | 4,7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| PEC reaģējušie | 30 min. pēc | 27,8 |
| 46,6 | 57,1 % | 23,8 % | 59,6 % | 61,9 % |
| 2 h pēc devas | 38,3 |
| 62,9 | |||||
|
| 69,6 % | 27,6 % | 62,5 % | 73,3 % | ||||
|
| devas | % |
| % |
|
|
|
|
|
|
| % |
| % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | 35,7 |
| 57,4 | 67,0 % | 27,6 % | 66,3 % | 74,3 % | |
|
|
| |||||||
|
| reaģējušie | % |
| % | ||||
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| devas | Viena | 46,1 |
| 54,4 | 60,9 % | 26,7 % | 41,3 % | 61,5 % |
| % |
| % | ||||||
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
| nepieciešamās | Divas | 29,6 |
| 30,7 | 26,4 % | 41,0 % | 44,2 % | 26,0 % |
| 15,6 |
| % | ||||||
|
|
| % |
|
|
|
|
| |
|
| Trīs | 8,7 % |
| 8,8 % | 7,3 % | 11,4 % | 5,8 % | 3,8 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| glābšana | % |
| 6,1 % | 5,4 % | 21,0 % | 8,6 % | 8,6 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
*= p<0,0001 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+= p<0,01 |
|
|
|
|
|
|
|
PEC reaģējušie = > 40 % izmaiņas no PEC sākotnējā līmeņa;
Atbalstošā 2. fāzes vienas devas pētījumā tika iekļauti 129 pacienti ar šizofrēniju un šizoafektīviem traucējumiem. PEC izmaiņu samazināšanās pēc divām stundām bija:
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 12 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no dzimšanas līdz mazāk nekā 10 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt ADASUVE pētījumu rezultātus pediatriskās populācijas apakšgrupā no 12 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par šizofrēnijas terapiju un apakšgrupā no
10 gadu līdz mazāk nekā 18 gadu vecumam par bipolāru traucējumu terapiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Ievadot ADASUVE, loksapīns ātri uzsūcas ar maksimālās koncentrācijas plazmā vidējo laiku (Tmax) divas minūtes. Loksapīna iedarbība pirmajās divās stundas pēc ievadīšanas
66,7 ng*h/ml attiecībā uz 9,1 mg devu veseliem cilvēkiem.
Loksapīna farmakokinētiskos rādītājus noteica cilvēkiem, kuri saņēma ilgstošu, stabilu antipsihotisko terapiju, pēc atkārtotas ADASUVE ievadīšanas reizi četrās stundās, pavisam trīs devas (4,5 mg vai 9,1 mg). Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija līdzīga pēc ADASUVE pirmās un trešās devas, kas liecina par minimālu akumulāciju, ievadot devas ar četru stundu intervālu.
Sadalījums
Loksapīns ātri izdalās no plazmas un nokļūst audos. Pētījumi ar dzīvniekiem pēc perorālas ievadīšanas liecina, ka vispirms tas nokļūst plaušās, smadzenēs, liesā, sirdī un nierēs. 96,6 % loksapīna piesaistās cilvēka plazmas proteīniem.
Biotransformācija
Loksapīns intensīvi metabolizējas aknās, kur veidojas vairāki metabolīti. Galvenais metabolisma mehānisms ir hidroksilācija, veidojoties
Loksapīns ir vairāku CYP450 izozīmu substrāts; in vitro pētījumi parādīja, ka
Loksapīna un tā metabolītu (amoksapīna,
Eliminācija
Loksapīna ekskrēcija notiek galvenokārt pirmajās 24 stundās. Metabolīti konjugātu veidā tiek izvadīti ar urīnu un nekonjugētā veidā ar izkārnījumiem. Terminālais eliminācijas pusperiods (T½) ir no sešām līdz astoņām stundām.
Linearitāte/nelinearitāte
Loksapīna vidējā koncentrācija plazmā pēc ADASUVE ievadīšanass bija lineāra virs klīniskā devu diapazona.
Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās
Smēķētāji
Populācijas farmakokinētikas analīze, kurā salīdzināja iedarbību smēķētājiem un nesmēķētājiem, liecināja, ka smēķēšana, kas inducē CYP1A2, minimāli ietekmē ADASUVE iedarbību. Smēķēšanas dēļ devu nav nepieciešams pielāgot.
Sievietēm smēķētājām ADASUVE un tā aktīvā metabolīta
Demogrāfija
Pēc ADASUVE ievadīšanas nebija būtiskas atšķirības loksapīna iedarbībā un sadalījumā atkarībā no vecuma, dzimuma, rases ķermeņa masas vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI).
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot izmaiņas reproduktīvajos audos saistībā ar loksapīna paplašināto farmakoloģisko iedarbību. Līdzīgas izmaiņas, piemēram, ginekomastija, ir zināmas arī cilvēkiem, bet tikai pēc ilgstošas zāļu lietošanas, kas izraisa hiperprolaktinēmiju.
Žurku mātītes nepārojās persistējošu pārošanās cikla traucējumu dēļ pēc perorālas terapijas ar loksapīnu. Embrija/augļa attīstības un perinatālie pētījumi liecināja par aizkavētu attīstību (samazināts svars, aizkavēta osifikācija, hidronefroze, hidroureters, un/vai paplašinātas nieru bļodiņas ar samazinātām nieru kārpiņām vai bez tām) kā arī lielāks perinatālā un neonatālā periodā mirušo mazuļu skaits žurkām, kas, sākot no no grūtniecības vidus posma, saņēma perorālās devas, kas bija mazākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo ADASUVE devu uz mg/m2 (skatīt 4.6. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Nav.
6.2.Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3.Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālajā maisiņā līdz zāļu lietošanai, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas temperatūras apstākļi.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
ADASUVE tiek piegādāts aizzīmogotā vairākslāņu alumīnija folijas maisiņā. ADASUVE 9,1 mg tiek piegādāts kastītē, kurā ir 1 vai 5inhalatori.

Baltais inhalators (korpuss) ir pagatavots no medicīnā izmantojama polikarbonāta.
6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Ferrer Internacional, S.A.
Gran Vía Carlos III, 94
08028- Barcelona
Spānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS
EU/1/13/823/002 (5 vienas devas inhalatori)
EU/1/13/823/004 (1 vienas devas inhalators)
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 20. februāris 2013
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Komentārus