Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Zāļu apraksts - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ADCETRIS 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 50 mg brentuksimaba vedotīna (brentuximab vedotin).

Pēc sagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu), viens mililitrs satur 5 mg brentuksimaba vedotīna (brentuximab vedotin).

ADCETRIS ir antivielas-zāļu konjugāts, kura sastāvā ietilpst monoklonālā antiviela, kas piesaistās pie CD30 antigēna (rekombinētais himēriskais imūnglobulīns G1 [IgG1], izveidots, izmantojot DNS rekombinantu tehnoloģiju Ķīnas kāmju olnīcu šūnās) kas kovalenti piesaistās antimikrotubulārai vielai monometilauristatīnam E (MMAE).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons satur apmēram 13,2 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts pulvera gabals vai pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ADCETRIS ir indicēts recidivējošas vai refraktāras CD30+ Hodžkina limfomas (HL) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem:

1)pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas (ASCT- autologous stem cell transplant) vai

2)pēc vismaz divām iepriekšējām terapijām, kad ASCT vai ķīmijterapija ar vairākiem līdzekļiem nav izmantojama.

ADCETRIS ir indicēts CD30+ HL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT (skatīt 5.1. apakšpunktu).

ADCETRIS ir indicēts recidivējošas vai refraktāras sistēmiskas anaplastiskas lielšūnu limfomas (sALCL- systemic anaplastic large cell lymphoma) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Brentuksimaba vedotīns jāievada vēža ārstēšanas līdzekļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Ieteicamā deva ir 1,8 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām.

Ieteicamā ārstēšanas atsākšanas sākuma deva pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL, kuriem iepriekš novērota atbildes reakcija uz ADCETRIS terapiju, ir 1,8 mg/kg, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Alternatīvi terapiju var sākt ar pēdējo panesamo devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc 3 nedēļām. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, devu aprēķina, ņemot vērā 100 kg ķermeņa masu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms katras šo zāļu devas ievadīšanas jākontrolē pilna asinsaina (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientus jānovēro infūzijas laikā un pēc infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanu jāturpina tikmēr, kamēr progresē slimība, vai parādās nepieļaujama toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL, kuriem slimība stabilizējas vai novēro uzlabošanos, jāsaņem vismaz 8 ārstēšanas cikli līdz, maksimāli, 16 ārstēšanas cikliem (apmēram 1 gadu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT ārstēšana ar ADCETRIS jāuzsāk pēc atlabšanas no ASCT, pamatojoties uz klīnisko novērtējumu. Šiem pacientiem jāsaņem līdz 16 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Neitropēnija

Ja ārstēšanas laikā attīstās neitropēnija, to nepieciešams kontrolēt, atliekot devas ievadīšanu. Atbilstošos ieteikumus par devām skatīt turpmāk 1. tabulā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Dozēšanas ieteikumi neitropēnijas gadījumos

Neitropēnijas smaguma pakāpe

Dozēšanas grafika

(simptomi un pazīmes [CTCAEa saīsinātais apraksts])

pielāgošana

1. pakāpe 1 (<LLN - 1500/mm3

Ārstēšanu turpina, nemainot

<LLN – 1,5 x 109/l) vai

devu un devu ievadīšanas

2. pakāpe (< 1500 - 1000/mm3

grafiku

< 1,5 – 1,0 x 109/l)

 

3. pakāpe (< 1000 - 500/mm3

Pārtrauc zāļu ievadīšanu,

< 1,0 – 0,5 x 109/l) vai

līdz toksicitāte atgriežas līdz

4. pakāpe (< 500/mm3

≤ 2. pakāpei vai

< 0,5 x 109/l)

sākumstāvoklim, pēc tam

 

ārstēšanu turpina ar tādu

 

pašu devu un devu

 

ievadīšanas grafikub. Jā-

 

apsver augšanas faktora

 

izmantošana (G-CSF vai

 

GM-CSF) sekojošos

 

ārstēšanas ciklos

 

pacientiem, kuriem attīstās

 

3. vai 4. pakāpes

 

neitropēnija.

a.Pakāpju sadalījums pamatojas uz Nacionālā Vēža institūta (NCI - National Cancer

Institute) vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0; skatīt Neitrofilie leikocīti/granulocīti; LLN- lower limit of normal = apakšējā normas robeža.

b.Pacientiem, kuriem attīstās 3. vai 4. pakāpes limfopēnija, var turpināt ārstēšanu bez pārtraukuma.

Perifērā neiropātija

Ja ārstēšanas laikā pēkšņi parādās vai pasliktinās perifērā sensorā vai motorā neiropātija, skatīt atbilstošos ieteikumus par devām turpmāk 2. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Dozēšanas ieteikumi, parādoties vai pasliktinoties perifērajai sensorai vai motorai neiropātijai

Perifērās sensorās vai motorās neiropātijas smagums

Devas un dozēšanas

(simptomi un pazīmes [CTCAEa saīsinātais apraksts])

grafika pielāgošana

1. pakāpe (parestēzija un/vai refleksu zudums, bez funkciju zuduma)

Ārstēšanu turpina, nemainot

 

devu un devu ievadīšanas

 

grafiku

2. pakāpe (funkciju traucējumi, netraucējot ikdienas dzīves

Pārtrauc devu ievadīšanu,

aktivitātēm) vai

kamēr toksicitāte atgriežas

3. pakāpe (ikdienas dzīves aktivitāšu traucējumi)

līdz ≤ 1. pakāpei vai

 

sākumstāvoklim, tad atsāk

 

ārstēšanu ar samazinātu

 

devu 1,2 mg/kg reizi

 

3 nedēļās

4. pakāpe (sensorā neiropātija ar invaliditāti vai dzīvībai bīstama, vai

Ārstēšanu pārtrauc

paralīzi izraisoša motorā neiropātija)

 

a.Pakāpju sadalījums pamatojas uz Nacionālā Vēža institūta (NCI) vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0; skatīt neiropātija: motorā; neiropātija: sensorā; un neiropātijas izraisītas sāpes.

Gados vecāki pacienti

Drošums un efektivitāte, lietojot 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Neklīniskos pētījumos novērots aizkrūts dziedzera izsīkums (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Ieteicamo ADCETRIS devu ievada infūziju veidā 30 minūtēs.

Ieteikumus par zāļu pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Brentuksimaba vedotīnu nedrīkst ievadīt intravenozi strūklas veidā vai bolus injekcijas veidā. Brentuksimaba vedotīnu jāievada, izmantojot tam paredzēto intravenozo sistēmu un to nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm (skatīt 6.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bleomicīna un brentuksimaba vedotīna kombinēta lietošana izraisa plaušu toksicitāti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

Ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu var izsaukt Džona Kaninghema vīrusa (JCV- John Cunningham virus) reaktivācijas izraisītu progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) un nāvi. Par PML ziņots pacientiem, kas saņēma šo ārstēšanu pēc vairāku ķīmijterapijas kursu saņemšanas. PML ir reta un bieži letāla demielinizējoša centrālās nervu sistēmas slimība, kuru izraisa latenta JCV vīrusa reaktivācija.

Pacientus nepieciešams rūpīgi novērot, lai konstatētu jaunu vai esošo neiroloģisko, kognitīvo vai uzvedības pazīmju un simptomu parādīšanos vai pasliktināšanos, kas var liecināt par PML. Brentuksimaba vedotīna devu ievadīšana jāpārtrauc jebkādu aizdomu par PML gadījumā. Ieteicamais PML novērtējums ietver neirologa konsultāciju, smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklēšanu, izmantojot gadolīniju, cerebrospinālā šķidruma analīzes, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju JCV DNS konstatēšanai vai smadzeņu biopsiju JCV apstiprināšanai. Negatīvi JCV polimerāzes ķēdes reakcijas (PCR) rezultāti neizslēdz PML. Ja alternatīva diagnoze nav noteikta, var tikt nodrošināta papildus novērošana vai novērtēšana. Ja PML diagnoze tiek apstiprināta, brentuksimaba vedotīna devu ievadīšanu pilnībā jāpārtrauc.

Ārstam nepieciešams pievērst īpašu uzmanību simptomiem, kas liecina par PML, un kurus pacients var neievērot (piemēram, kognitīvie, neiroloģiskie vai psihiatriskie simptomi).

Pankreatīts

Akūts pankreatīts tika novērots pacientiem, kuri ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu. Ir ziņots par letāliem gadījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās jaunas vai nepastiprinās jau esošas sāpes vēderā, kas var liecināt par akūtu pankreatītu. Pacientu novērtēšana var ietvert fizikālu izmeklēšanu, laboratoriskās analīzes seruma amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšanai, vēdera dobuma izmeklēšanu, piemēram, ar ultraskaņu un citām atbilstošām diagnostiskas metodēm. Aizdomu gadījumā par akūtu pankreatītu jāņem vērā terapija ar brentuksimaba vedotīnu. Terapija ar brentuksimaba vedotīnu jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze.

Plaušu toksicitāte

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu, ir ziņots par plaušu toksicitātes gadījumiem, tostarp pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) un atsevišķiem nāves gadījumiem. Lai gan nav noteikta cēloniskā saistība ar brentuksimaba vedotīnu, plaušu toksicitātes risku nevar izslēgt. Jaunu vai esošu plaušu simptomu saasināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa), nekavējoši jāveic diagnostisks izvērtējums un jānozīmē attiecīga terapija. Nepieciešams apsvērt brentuksimaba vedotīna lietošanas devas apturēšanu izvērtēšanas laikā un, kamēr nenovēro simptomātisku uzlabošanos.

Nopietnas infekcijas un oportūnistiskās infekcijas

Ziņots par nopietnām infekcijām, piemēram, pneimoniju, stafilokoku izraisītu bakterēmiju, sepsi/septisko šoku (ieskaitot letālos iznākumus), herpes zoster, citomegalovīrusu (CMV) (reaktivācija) un oportūnistiskām infekcijām, piemēram, Pneumocystis jiroveci pneimoniju vai mutes kandidozi pacientiem, ārstētiem ar brentuksimaba vedotīnu. Nepieciešama rūpīga pacientu novērošana ārstēšanas laikā, lai konstatētu iespējamās nopietnās vai oportūnistiskās infekcijas.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Ziņotas gan tūlītējas, gan arī vēlīnas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR), tostarp anafilaktiskas reakcijas.

Pacienti rūpīgi jānovēro infūzijas laikā un pēc infūzijas. Ja parādās anafilaktiska reakcija, brentuksimaba vedotīna ievadīšana ir nekavējoties un pilnībā jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medikamentoza ārstēšana.

Ja parādās ISR, infūzija jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša medikamentoza ārstēšana. Pēc simptomu novēršanas infūziju var atsākt, ievadot ar lēnāku ātrumu. Pacientiem, kuriem iepriekš novēroja ISR, pirms turpmākām infūzijām nepieciešams veikt atbilstošu premedikāciju. Premedikāciju var veikt ar paracetamolu, antihistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem.

ISR ir biežākas un smagākas pacientiem, kuriem konstatētas antivielas pret brentuksimaba vedotīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja līzes sindroms

Lietojot brentuksimaba vedotīnu, ziņots par audzēja līzes sindromu (ALS). Audzēja līzes sindroma riska faktori ir strauji proliferējošs audzējs un liela audzēja slodze. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāārstē atbilstoši labākajai medicīnas praksei. ALS terapija ietver agresīvu hidratāciju, nieru funkciju kontroli, elektrolītu noviržu koriģēšanu, paaugstinātās urīnskābes koncentrācijas novēršanu un simptomātisko ārstēšanu.

Perifērā neiropātija

Ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu var izraisīt perifēro neiropātiju — gan sensoro, gan motoro. Brentuksimaba vedotīna ierosināto perifēro neiropātiju parasti izraisa šo zāļu kumulatīva iedarbība, un vairumā gadījumu tā ir atgriezeniska.

Galvenā 2. fāzes pētījuma (SG035-0003 un SG035-0004) populācijā iepriekšējās perifērās neiropātijas sastopamība bija 24 %. Ar terapiju saistīto neiropātiju novēroja 56 % populācijas. Pēdējās novērtēšanas laikā lielākajai daļai pacientu (83 %) novēroja perifērās neiropātijas simptomu samazināšanos vai izzušanu. No pacientiem, kuriem bija perifēra neiropātija, 17 % pārtrauca ārstēšanu ar brentuksimaba vedotīnu, 13 % samazināja devu, un 21 % atlika devas lietošana.

Iepriekšējās perifērās neiropātijas sastopamība pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL, kurus ārstēja ar brentuksimaba vedotīnu, bija 48 %. Ar terapiju saistīto neiropātiju novēroja 69 % populācijas. Pēdējās novērtēšanas laikā lielākajai daļai pacientu, kurus ārstēja atkārtoti un kuriem bija perifērā neiropātija (80 %), novēroja perifērās neiropātijas simptomu samazināšanos vai izzušanu. Perifērās neiropātijas dēļ ārstēšanu pārtrauca 21 %, bet devu mainīja 34 % atkārtoti ārstēto pacientu.

3.fāzes pētījuma populācijā pēdējās novērtēšanas laikā lielākajai daļai pacientu brentuksimaba vedotīna grupā (85 %) novēroja perifērās neiropātijas simptomu samazināšanos vai izzušanu. No pacientiem, kuri ziņoja par perifēru neiropātiju, 23 % bija pārtraukta ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu, 29 % ziņoja par samazinātu devu, un 22 % bija atlikta devas lietošana.

Pacienti jānovēro, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, hipoestēzija, hiperestēzija, parestēzija, diskomforta, dedzinoša sajūtas, neiropātiskas sāpes vai vājums. Pacientiem, kuriem parādās no jauna vai pasliktinās jau esoša perifērā neiropātija, var būt nepieciešama brentuksimaba vedotīna devas ievadīšanas atlikšana vai devas samazināšana, vai ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģiskā toksicitāte

Brentuksimaba vedotīna lietošana var izraisīt 3. vai 4. pakāpes anēmiju, trombocitopēniju un ilgstošu (≥ 1 nedēļu) 3. vai 4. pakāpes neitropēniju. Pirms katras devas ievadīšanas jākontrolē pilna asins aina. Ja attīstās 3. vai 4. pakāpes neitropēnija, skatīt 4.2. apakšpunktu.

Febrila neitropēnija

Ārstējot ar brentuksimaba vedotīnu, ziņots par febrilu neitropēniju (nezināmas izcelsmes drudzi bez klīniski vai mikrobioloģiski dokumentētas infekcijas ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu < 1,0 x 109/l, drudzi ≥ 38,5°C; atsauce CTCAE v3). Pirms katras šo zāļu devas ievadīšanas jākontrolē pilna asins aina. Ja attīstās febrila neitropēnija šie pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu drudzi un ārstētu atbilstoši labākajai medicīnas praksei.

Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze

Lietojot brentuksimaba vedotīnu, ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS - Stevens-Johnson syndrome) un toksisko epidermālo nekrolīzi (TEN). Ir bijuši ziņojumi par letāliem iznākumiem. Ja konstatēts SJS vai TEN, ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medikamentoza ārstēšana.

Kuņģa-zarnu trakta komplikācijas

Pacientiem, ko ārstē ar brentuksimaba vedotīnu, ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta komplikācijām, tostarp zarnu nosprostojumu, ileusu, enterokolītu, neitropēnisku kolītu, eroziju, čūlu, zarnu perforāciju un asiņošanu, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Ja rodas jauni kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumu simptomi vai tie pasliktinās, nekavējoties veiciet to diagnostisko novērtējumu un atbilstošu ārstēšanu.

Hepatotoksicitāte

Lietojot brentuksimaba vedotīnu, ir ziņots par hepatotoksicitāti alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās veidā. Ir novēroti arī smagi hepatotoksicitātes gadījumi ar letālu iznākumu. Iepriekšēja aknu slimība, blakusslimības un vienlaicīgi lietotas zāles arī var paaugstināt risku. Pirms terapijas sākšanas jāpārbauda aknu funkcija, un pacientiem, kuri saņem brentuksimaba vedotīnu, regulāri jānovēro aknu funkcija. Pacientiem, kuriem novēro hepatotoksicitāti, var būt nepieciešama vēlāka brentuksimaba vedotīna lietošana, tā devas izmaiņas vai pārtraukšana.

Hiperglikēmija

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar palielinātu ķermeņa masas indeksu (ĶMI) ar vai bez cukura diabēta anamnēzē ziņots par hiperglikēmiju. Tomēr, jebkuram pacientam, kuram konstatēta hiperglikēmija, rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis serumā. Ja nepieciešams, jāārstē diabēts.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pieredze pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka monometilauristatīna E (MMAE) klīrensu var ietekmēt smagi nieru un aknu funkciju traucējumi, kā arī zemas seruma albumīna koncentrācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs palīgvielās

Šīs zāles satur ne vairāk kā 2,1 mmol (vai 47 mg) nātrija katrā devā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība ar zālēm, kuras tiek metabolizētas CYP3A4 ceļā (CYP3A4 inhibitori/induktori)

Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar ketokonazolu, spēcīgu CYP3A4 un P-gp inhibitoru, palielina antimikrotubulārās vielas MMAE iedarbību par apmēram 73%, un neietekmē brentuksimaba vedotīna iedarbību plazmā. Tādējādi brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem var palielināt neitropēnijas sastopamību. Ja attīstās neitropēnija, skatīt 1. tabulu. Dozēšanas ieteikumi neitropēnijas gadījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A4 induktoru, nemainīja brentuksimaba vedotīna iedarbību plazmā. Lai gan FK dati ir ierobežoti, vienlaicīga rifampicīna lietošana samazināja analizējamo MMAE metabolītu koncentrāciju plazmā.

Brentuksimaba vedotīna ievadīšana kopā ar midazolamu, CYP3A4 substrātu, neietekmēja midazolama metabolismu, tādējādi nav sagaidāms, ka brentuksimaba vedotīns ietekmēs to zāļu iedarbību, kurus metabolizē CYP3A4 enzīmi.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar brentuksimaba vedotīnu un 6 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto divas efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Nav datu par brentuksimaba vedotīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Brentuksimaba vedotīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums mātei neatsver iespējamo risku auglim. Ja grūtniecei nepieciešama ārstēšana ar šīm zālēm, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Skatīt turpmāko apakšpunktu par fertilitāti, kurā doti padomi sievietēm, kuru vīriešu dzimuma partneri tiek ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai brentuksimaba vedotīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdaiņiem.

Lēmums pārtraukt ķrūts barošanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas jāpieņem izvērtējot krūts barošanas iespējamo risku bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos ārstēšana ar brentuksimaba vedotīnu izraisīja testikulāru toksicitāti, un var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Pierādīts, ka MMAE piemīt aneugēniskas īpašības (aneuploīdijai līdzīgi hromosomu traucējumi) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar šīm zālēm ieteicams sasaldēt un uzglabāt spermas paraugu. Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, ieteicams atturēties no bērnu radīšanas ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas ievadīšanas.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Brentuksimaba vedotīns var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

ADCETRIS drošuma profils pamatojas uz pieejamajiem klīnisko pētījumu datiem, zāļu individuālās lietošanas programmu (Named Patient Program, NPP) un līdzšinējo pēcreģistrācijas pieredzi. Zemāk un 3. tabulā aprakstīto nevēlamo blakusparādību biežums tika noteikts, pamatojoties uz datiem no klīniskajiem pētījumiem.

ADCETRIS tika lietots monoterapijā 160 pacientiem divos 2. fāzes pētījumos pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL. Mediānais ārstēšanas ciklu skaits pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL bija 9, bet pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru sALCL bija 7. ADCETRIS monoterapijā tika lietots arī 167 pacientiem no 329 randomizēta, placebo kontrolēta 3. fāzes pētījuma pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT. Mediānais ārstēšanas ciklu skaits abās grupās bija 15.

Pacientiem, kuri ārstēti ar šīm zālēm, ļoti bieži bija nopietnas infekcijas un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). 2. fāzes un 3.fāzes pētījuma populācijā visbiežāk ziņotās oportūnistiskās injekcijas bija herpes zoster un herpes simplex.

Nopietnas zāļu nevēlamās blakusparādības galvenā 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijā bija pneimonija, akūta respiratora distresa sindroms, galvassāpes, neitropēnija, trombocitopēnija, aizcietējums, caureja, vemšana, slikta dūša, drudzis, perifērā motorā neiropātija, perifērā sensorā neiropātija, hiperglikēmija, demielinizējoša polineiropātija, audzēja šūnu līzes sindroms un Stīvensa- Džonsona sindroms.

Visbiežāk novērotās (≥20 %) nevēlamās blakusparādības galvenā 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijā bija perifērā sensorā neiropātija, nogurums, slikta dūša, caureja, augšējo elpceļu infekcija, neitropēnija un klepus. Papildus novērotās (≥20 %) blakusparādības 2.fāzes pētījumos bija vemšana un drudzis, un 3. fāzes pētījuma populācijā tika novērota arī perifērā motorā neiropātija.

Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pārtraukta, konstatēja 23 % un 32 % ar brentuksimaba vedotīnu ārstēto pacientu attiecīgi 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijās. Nopietnas nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pārtraukta, diviem vai vairāk pacientiem vai nu 2. fāzes, vai 3. fāzes pētījuma populācijā bija perifērā sensorā neiropātija, perifērā motorā neiropātija , demielinizējoša polineiropātija , recidivējoša Hodžkina slimība, vemšana un akūta respiratora distresa sindroms. Arī parestēzijas dēļ ārstēšana tika pārtraukta diviem vai vairāk pacientiem vai nu 2. fāzes, vai 3. fāzes pētījuma populācijā.

Dati par drošumu, kas iegūti par pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL, kuri nesaņēma autologo cilmes šūnu transplantātu un bija ārstēti ar ieteicamo devu 1,8 mg/kg ik pēc trim nedēļām vienas grupas 4. fāzes pētījumā (n=60). 1. fāzes devas kāpināšanas un klīniskās farmakoloģijas pētījumos (n = 15 pacienti) un NNP (n = 26 pacienti) (skatīt 5.1. apakšpunktu), atbilda drošuma profilam centrālajos klīniskajos pētījumos.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

ADCETRIS nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un ieteicamajai terminoloģijai (skatīt 3. tabulu). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula. ADCETRIS nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

 

Infekcijaa, augšējo elpceļu infekcija

Bieži

 

Sepse/septiskais šoks, herpes zoster,

 

 

pneimonija, herpes simplex

Retāk

 

Mutes kandidoze, Pneumocystis jiroveci

 

 

pneimonija, stafilokoku izraisīta bakterēmija,

 

 

citomegalovīrusa (CMV) infekcija vai

 

 

reaktivācija

Biežums nav zināms

 

Progresīva multifokāla leikoencefalopātija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Neitropēnija

Bieži

 

Anēmija, trombocitopēnija

Biežums nav zināms

 

Febrīlā neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Biežums nav zināms:

 

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

 

Hiperglikēmija

Retāk

 

Audzēja līzes sindroms

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Perifērā sensorā neiropātija, perifērā motorā

 

 

neiropātija

Bieži

 

Reibonis, demielinizējoša polineiropātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

 

Klepus, aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Caureja, slikta dūša, vemšana, aizcietējums,

 

 

sāpes vēderā

Reti

 

Akūts pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Bieži

 

Paaugstināts alanīna

 

 

aminotransferāzes/aspartāta aminotransferāzes

 

 

(ALAT/ASAT) līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

 

Alopēcija, nieze

Bieži

 

Izsitumi

Reti

 

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā

 

 

epidermālā nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

 

Mialģija, artralģija

Bieži

 

Sāpes mugurā

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

 

Nogurums, drebuļi, drudzis, ar infūzijām

 

 

saistītas reakcijasb

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Samazināts svars

a.Vēlamie termini, kuri tika ietverti infekciju un infestāciju orgānu sistēmu klasē, bija sepse/septiskais šoks, augšējo elpceļu infekcija, herpes zoster un pneimonija.

b.Vēlamie termini, kas saistīti ISR bija galvassāpes, izsitumi, muguras sāpes, vemšana, drebuļi , slikta dūša, aizdusa, nieze un klepus.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neitropēnijas dēļ 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijās attiecīgi 14 % un 22 % pacientu zāļu devas ievadīšanu atlika.

Šīs zāles var izraisīt smagu un ilgstošu (≥ 1 nedēļa) neitropēniju, kas var paaugstināt nopietnu infekciju attīstības risku pacientiem. 2. fāzes pētījuma populācijā mediānais 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas ilgums bija ierobežots (1 nedēļa); 2% pacientu bija 4. pakāpes neitropēnija, kas ilga ≥ 7 dienas. Mazāk kā pusei pacientu galvenā 2. fāzes pētījuma populācijā ar 3. vai 4. pakāpes neitropēniju novēroja īslaicīgi saistītas infekcijas, un lielākā daļa no īslaicīgi saistītajām infekcijām bija 1. vai 2. pakāpes.

3. fāzes pētījuma populācijā par 3. pakāpes neitropēniju tika ziņots 22 % pacientu brentuksimaba vedotīna grupā un par 4. pakāpes neitropēniju tika ziņots 7 % pacientu brentuksimaba vedotīna grupā. Nevienam no pacientiem neitropēnijas dēļ nebija nepieciešama devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

3. fāzes pētījuma populācijā par smagām infekcijām tika ziņots 9 % pacientu brentuksimaba vedotīna grupā. Brentuksimaba vedotīna grupā netika ziņots par bakterēmiju, sepsi vai septisko šoku.

Perifērās sensorās neiropātijas dēļ 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijās attiecīgi 13 % un 16 % pacientu zāļu devas ievadīšanu atlika. Papildus 3. fāzes pētījuma populācijā 6 % pacientu zāļu devas ievadīšanu atlika perifērās motorās neiropātijas un augšējo elpošanas ceļu infekcijas dēļ.

Perifērās sensorās neiropātijas dēļ 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijās attiecīgi 9 % un 22 % pacientu bija nepieciešama zāļu devas samazināšana. Papildus 3. fāzes pētījuma populācijā 6 % pacientu zāļu devas samazināšana bija nepieciešama perifērās motorās neiropātijas dēļ. 2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijās attiecīgi deviņdesmit procenti (90 %) un sešdesmit astoņi procenti (68 %) pacientu turpināja saņemt ieteicamo ārstēšanas devu 1,8 mg/kg.

Perifērās neiropātijas pacientiem 2. fāzes pētījuma populācijā, mediānais novērošanas laiks no ārstēšanas beigām līdz pēdējam novērtējumam bija apmēram 48,9 nedēļas. Pēdējā novērtējumā 83% no 89 pacientiem, kuriem konstatēja perifēro neiropātiju, novēroja perifērās neiropātijas simptomu uzlabošanos vai izzušanu. Mediānais laiks līdz visu parādību simptomu izzušanai vai uzlabojumam bija 16 nedēļas (robežās no 0,3 nedēļām līdz 106,6 nedēļām).

Pacientiem ar perifēru neiropātiju 3.fāzes pētījuma populācijā, mediānais novērošanas laiks no ārstēšanas beigām līdz pēdējam novērtējumam bija apmēram 98 nedēļas. Pēdējā novērtējumā 85 % pacientu, kuriem brentuksimaba vedotīna grupā konstatēja perifēro neiropātiju, novēroja perifērās neiropātijas simptomu uzlabošanos vai izzušanu. Kopumā mediānais laiks līdz visu parādību simptomu izzušanai vai uzlabojumam brentuksimaba vedotīna grupā bija 23,4 nedēļas (robežās no 0,1 nedēļas līdz 138,3 nedēļām).

2. fāzes un 3. fāzes pētījuma populācijās attiecīgi 11 % un 15 % pacientu tika ziņots par ISR. Vai nu 2. fāzes pētījumā, vai 3. fāzes pētījumā blakusparādības, kas biežāk bija saistītas ar ISR, bija viegli līdz mēreni izteiktas (1. vai 2. pakāpe), un tās bija galvassāpes, izsitumi, muguras sāpes, vemšana, drebuļi, slikta dūša, aizdusa, nieze un klepus.

Tika ziņots par anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Anafilaktiskas reakcijas simptomi var ietvert, bet neaprobežojas ar nātreni, angioneirotisko tūsku, hipotensiju, bronhu spazmām un citiem simptomiem.

Tika ziņots par febrilo neitropēniju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri bija iekļauti 1. fāzes devas palielināšanas pētījumā, novēroja 5. pakāpes febrilu neitropēniju pēc vienas brentuksimaba vedotīna 3,6 mg/kg devas ievadīšanas.

Imunogenitāte

Pacienti ar recidivējošu vai refraktāru HL vai sALCL divos galvenajos 2. fāzes pētījumos reizi 3 nedēļās tika testēti, lai konstatētu antivielas pret brentuksimaba vedotīnu, izmantojot augstas jutības elektrohemiluminiscences imūnanalīzi. Pacienti ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT tika testēti arī 3. fāzes pētījumā. Apmēram 7 % pacientu 2. fāzes pētījumos un 6 % pacientu 3. fāzes pētījumā brentuksimaba vedotīna grupā veidojās pastāvīgi pozitīvas pretzāļu antivielas (anti- drug antibodies — ADA). Diviem pacientiem 2. fāzes pētījumos un diviem pacientiem 3. fāzes pētījumā konstatēja nevēlamas blakusparādības, kas atbilst ISR, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.

Antivielu pret brentuksimaba vedotīnu klātbūtne nekorelēja ar klīniski nozīmīgu seruma brentuksimaba vedotīna koncentrāciju samazināšanos un nemazināja brentuksimaba vedotīna efektivitāti. Lai gan antivielu pret brentuksimaba vedotīnu klātbūtne nav obligāti saistīta ar ISR rašanos, tomēr biežāka ISR sastopamība tika novērota pacientiem, kuriem bija pastāvīgi pozitīvi ADA rezultāti attiecībā pret pacientiem ar pārejoši pozitīviem ADA un tiem pacientiem, kuriem nekad netika konstatēta pozitīva ADA reakcija.

Atkārtota ārstēšana

Atkārtotu ārstēšanu ar ADCETRIS nozīmēja 21 pacientam ar recidivējošu vai refraktāru HL un 8 pacientiem ar refraktāru sALCL. Mediānais ciklu skaits bija 7 (diapazonā no 2 līdz 37 cikliem) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientu ziņoto nevēlamo blakusparādību veids un rādītāji ar ADCETRIS atkārtoti ārstētiem pacientiem atbilda tiem, ko novēroja kombinētos galvenajos 2. fāzes pētījumos, izņemot perifēro motoro neiropātiju, kam bija lielāka sastopamība (28 % salīdzinājumā ar 9 % galvenajos 2. fāzes pētījumos), un tā galvenokārt bija 1. vai 2. pakāpes. Pacietiem bija arī lielāka artralģijas, 3. pakāpes anēmijas un muguras sāpju sastopamība, salīdzinot ar pacientiem kombinētos galvenajos 2. fāzes pētījumos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Antidots brentuksimaba vedotīna pārdozēšanas gadījumos nav zināms. Pārdozēšanas gadījumos pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, īpaši neitropēnija, kā arī jānozīmē simptomātiska ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC12

Darbības mehānisms

Brentuksimaba vedotīns ir zāļu-antivielu konjugāts (ADC- antibody drug conjugate), kas piegādā pretaudzēju līdzekli, kas izraisa apoptotisku šūnu bojāeju selektīvi CD30-ekspresējošās audzēja šūnās. Neklīniskie dati liecina, ka brentuksimaba vedotīna bioloģisko aktivitāti nodrošina vairāku stadiju process. Zāļu-antivielu konjugāta (ADC) piesaistīšanās šūnu virsmas CD30 receptoram ierosina ADC-CD30 kompleksa nonākšanu šūnā, kas pēc tam pārvietojas uz lizosomāliem kompartmentiem.

Šūnas iekšienē proteolītiskās sadalīšanās rezultātā atbrīvojas MMAE aktīvais fragments. MMAE piesaistīšanās tubulīnam sagrauj mikrotubulu tīklojumu šūnu iekšienē, izraisot šūnas dalīšanās cikla apstāšanos un CD30-ekspresējošās audzēja šūnas apoptotisku bojāeju.

Klasiski HL un sALCL ekspresē CD30 kā antigēnu uz ļaundabīgo šūnu virsmas. Šī ekspresija ir neatkarīga no slimības stadijas, terapijas kārtas vai transplantācijas statusa. Šīs iezīmes padara CD30 par mērķi, uz ko iedarboties ar terapeitisku iejaukšanos. Tā kā brentuksimaba vedotīns mērķtiecīgi darbojas pret CD30, tas var būt efektīvs arī tad, ja ir rezistence pret ķīmijterapiju, jo sistemātiska CD30 ekspresija vērojama arī pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas uz ķīmijterapiju ar vairākiem līdzekļiem, neatkarīgi no tā, vai iepriekš ir vai nav bijusi transplantācija. Brentuksimaba vedotīna pret CD30 vērstais darbības mehānisms, CD30 sistemātiskā ekspresija klasiskas HL un sALCL gadījumā, terapeitiskais spektrs un klīniskie pierādījumi par diviem CD30-pozitīvas ļaundabīgas slimības gadījumiem pēc vairākām ārstēšanas kārtām veido bioloģisko pamatojumu šo zāļu lietošanai pacientiem ar recidivējošu un refraktāru klasisko HL un sALCL, kuriem iepriekš ir vai nav veikta ACŠT.

Nav izslēgta citu ar antivielām saistīto funkciju loma darbības mehānismā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sirds elektrofizioloģija

No 52 pacientiem, kuri saņēma 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotīna reizi 3 nedēļās 1. fāzes, vienas grupas atklātā, daudzcentru sirds drošuma pētījumā, novērtējami bija četrdesmit seši (46) pacienti ar CD30-ekspresējošām hemotoloģiskām ļaundabīgām slimībām. Primārais mērķis bija novērtēt brentuksimaba vedotīna ietekmi uz sirds kambaru repolarizāciju, un iepriekš noteiktajā primārajā analīzē tika novērtētas QTc intervāla izmaiņas vairākos laika posmos 1. ciklā, salīdzinot ar sākumstāvokli.

90% ticamības intervāla (TI) augstākā robeža ap aritmētiski vidējo ietekmi uz QTc bija < 10 msec visos 1. cikla un 3. cikla laika punktos pēc sākumstāvokļa. Šie dati norāda uz klīniski nozīmīga QT pagarināšanās trūkumu, ievadot brentuksimaba vedotīna devu 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās pacientiem ar CD30-ekspresējošām ļaundabīgām slimībām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hodžkina limfoma

Pētījums SG035-0003

Brentuksimaba vedotīna monoterapijas drošums un efektivitāte tika novērtēta pivotālā, atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā 102 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Hodžkina limfomu (HL). Skatīt turpmāk 4. tabulu, kurā apkopots pacientu un slimības raksturojums sākumstāvoklī.

4. tabula. Pacientu un slimības raksturojums recidivējošas vai refraktāras Hodžkina limfomas (HL)2. fāzes pētījuma sākumstāvoklī

Pacientu raksturojums

 

N = 102

Vecuma mediāna, gadi (diapazons)

 

31 gads (15-77)

Dzimums

 

48 vīr. (47%)/54 siev. (53%)

ECOG stāvoklis

 

 

 

(41%)

(59%)

Pirms ASCT

(100%)

Pirms ķīmijterapijas kursiem

3,5 (1-13)

Laiks no autologo cilmes šūnu transplantācijas (ASCT) līdz

 

6,7 mēneši (0-131)

pirmajam pēctransplantācijas recidīvam

 

 

 

Histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība

(100%)

Slimības raksturojums

 

 

 

Primāri refraktāra pret pirmās izvēles ārstēšanua

 

(71%)

Refraktāra pret pašu nesenāko ārstēšanu

(42%)

B simptomi sākumstāvoklī

(33%)

III stadija sākotnējās diagnozes brīdī

(26%)

IV stadija sākotnējās diagnozes brīdī

(20%)

a.Primāri refraktāra Hodžkina limfoma (HL) ir definēta kā nespēja panākt pilnīgu remisiju vai slimības progresēšana 3 mēnešu laikā pēc pirmās izvēles ārstēšanas pabeigšanas.

Astoņpadsmit (18) pacienti (18%) saņēma 16 brentuksimaba vedotīna terapijas ciklus; mediānais saņemto ciklu skaits bija 9 (robežās no 1 līdz 16).

Ārstēšanas ar brentuksimaba vedotīnu atbildes reakciju novērtēja Neatkarīga pārskata organizācija (IRF), izmantojot Rediģētos atbildes reakcijas kritērijus ļaundabīgās limfomas pacientiem (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika vērtēta, izmantojot krūšu, kakla, vēdera un iegurņa spirāles datortomogrāfiju, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un klīniskos datus. Atbildes reakcijas novērtējumi tika veikti 2., 4., 7., 10., 13., un 16. ciklā, kā arī 4. un 7. Ciklā, izmantojot PET.

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc IRF novērtējuma bija 75 % (76 no 102 pacientiem ārstēšanai paredzētajā [ITT] grupā), un audzēja samazināšanās tika panākta 94% pacientu. Pilnīga remisija (CR- complete remission) bija 33 % (34 no 102 pacientiem ITT grupā). Mediānā kopējā dzīvildze (OS- overall survival) bija 40,5 mēneši (mediānais novērošanas laiks) (laiks līdz nāvei vai pēdējām kontaktam) no pirmās devas ievadīšanas bija 35,1 mēnesis (diapazons 1,8 līdz 72,9+ mēneši). Aprēķinātais kopējās dzīvildzes rādītājs piektajā gadā bija 41 % (95 % TI [31 %, 51 %]). Pētnieka novērtējums kopumā atbilda neatkarīgo skenēšanas izmeklējumu novērtējumam. No ārstētajiem pacientiem 8 pacienti ar atbildes reakciju saņēma alogēno cilmes šūnu transplantātu (SCT). Sīkāki efektivitātes rezultāti apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti recidivējošas vai refraktāras Hodžkina limfomas pacientiem, lietojot brentuksimaba vedotīnu 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās

Vislabākā klīniskā atbildes reakcija

 

Neatkarīga pārskata

 

95 % TI

(N = 102 )

 

organizācija (IRF) N (%)

 

 

 

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

 

76 (75)

 

64,9;

82,6

(pilnīga remisija (CR- Complete

 

 

 

 

 

remission) + daļēja remisija (PR-

 

 

 

 

 

Partial remission))

 

 

 

 

 

Pilnīga remisija (CR)

34 (33)

24,3;

43,4

Daļēja remisija (PR)

42 (41)

 

NI

Slimības kontroles rādītājs (CR + PR

98 (96)

90,3;

98,9

+ SN)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums

 

Mediānais rādītājs,

 

95% TI

 

 

noteikts IRF

 

 

 

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

 

6,7 mēneši

 

3,6; 14,8

(pilnīga remisija (CR) + daļēja

 

 

 

 

 

remisija (PR))a

 

 

 

 

 

Pilnīga remisija (CR)

 

27,9 mēneši

 

10,8; nebija novērtējams

 

 

 

 

(NE)b

Kopējā dzīvildze

 

 

 

95 % TI

Mediāna

 

40,5 mēneši

 

28,7;

61,9

Aprēķinātais 5 gadu OS rādītājs

 

41 %

 

31 %,

51 %

a.Atbildes reakcijas ilguma (DOR) diapazons bija no 1,2+ mēnešiem līdz 43+ mēnešiem un mediānais novērošanas laiks no pirmās devas ievadīšanas pacientiem, kuri sasniedza objektīvo atbildes reakciju (OR-objective response) pēc IRF novērtējuma, bija 9,0 mēneši.

b.Nebija novērtējams.

Pētnieciska katra pacienta analīze liecināja, ka aptuveni 64% pacientu ar HL, kas tika ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu klīniskajā pētījumā SG935-0003, bija novērojama klīniska uzlabošanās, konstatējot ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) salīdzinājumā ar visnesenāko pirmās izvēles ārstēšanu.

No 35 pacientiem (33 %), kuriem novēroja B simptomus sākumstāvoklī, 27 pacientiem (77 %) konstatēja visu B simptomu izzušanu mediāni 0,7 mēnešu laikā sākot no brentuksimaba vedotīna lietošanas.

Dati par HL pacientiem, kas nav cilmes šūnu transplantācijas (SCT) kandidāti

Pētījums C25007

4.fāzes vienas grupas pētījums tika veikts pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL (n=60), kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas shēmu un ārstēšanas uzsākšanas brīdī ar brentuksimaba vedotīnu netika uzskatīti par SCT vai vairāku sastāvdaļu ķīmijterapijas kandidātiem. Mediānais ciklu skaits bija 7 (robežās no 1 līdz 16 cikliem). Pacienti tika ārstēti ar 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotīna ik pēc 3 nedēļām. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc IRF novērtējuma ITT grupā bija 50 % (95 % TI, 37; 63%). Labākā kopējā atbilde CR tika novērota 7 pacientiem (12%); PR tika novērota 23 pacientiem (38%). No šiem 30 pacientiem, mediānais atbildes laiks, kas tika definēts, kā laiks no pirmās devas lietošanas līdz pirmajam PR vai CR, bija 6 nedēļas (robežās no 5 līdz 39 nedēļām). Mediānais laiks līdz labākajai kopējai atbildei, kas tika definēta, kā laiks no pirmās devas lietošanas līdz klīniski labākajai atbildei CR vai PR, bija 11 nedēļas (robežās no 5 līdz 60 nedēļām). Divdesmit astoņi pacienti (47%) pēc mediāni 7 ārstēšanas cikliem ar brentuksimaba vedotīnu (robežās no 4 līdz 16 cikliem) saņēma SCT. 32 pacienti (53%), kuri nesaņēma turpmāk SCT, arī saņēma mediāni 7 ārstēšanas ciklus ar brentuksimaba vedotīnu (robežās no 1 līdz 16 cikliem).

No pētījumā iesaistītiem 60 pacientiem, 49 pacienti (82%) saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju un 11 pacienti (18%) saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju. Pēc IRF novērtējuma,

ORR rādītājs pacientu grupā, kas saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju bija 51 % (95 % TI, [36%; 66%]) un pacientu grupā, kas saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju bija 45 % (95 % TI, [17%; 77%]). Pacientu grupā, kas saņēma > 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju, labākā kopējā atbilde CR tika novērota 6 pacientiem (12%); PR tika novērota 19 pacientiem (39%). Pacientu grupā, kas saņēma 1 iepriekšēju vēža ārstēšanas terapiju CR tika novērota 1 pacientiem (9%); PR tika novērota 4 pacientiem (36%). No 49 pacientiem, kas saņēma > 1 iepriekšējas ārstēšanas kursu, 22 pacienti (45%) saņēma sekojošu SCT; no 11 pacientiem, kas saņēma 1 iepriekšēju ārstēšanu, 6 pacienti (55%) saņēma sekojošu SCT.

Tika apkopoti arī dati par pacientiem (n = 15) 1. fāzes devas kāpināšanas un klīniskās farmakoloģijas pētījumos, un par pacientiem (n = 26) NPP, kuriem bija recidivējoša vai refraktāra HL, nebija veikta ASC, un kas tika ārstēti ar 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotīna ik pēc 3 nedēļām.

Sākotnējais pacientu raksturojums liecināja par vairākām neveiksmīgām iepriekšējām ķīmijterapijas shēmām (mediāna 3, diapazons no 1 līdz 7) pirms pirmās brentuksimaba vedotīna lietošanas reizes. Piecdesmit deviņiem procentiem (59 %) pacientu sākotnējās diagnozes uzstādīšanas laikā bija slimība progresējošā stadijā (III vai IV).

Šī 1. fāzes pētījuma un NPP rezultāti liecina, ka pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru HL, kam iepriekš nav veikta ASCT, var panākt klīniski nozīmīgu atbildes reakciju, uz ko norāda objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pētnieka vērtējumā) 54 % un pilnīgas remisijas rādītājs 22 % pēc vidēji 5 brentuksimaba vedotīna cikliem.

Pētījums SGN35-005

Brentuksimaba vedotīna drošums un efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā 2 grupu daudzcentru pētījumā 329 pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT. Pacienti ar zināmu cerebrālu/meningeālu saslimšanu, ieskaitot PML slimības vēsturē, tika izslēgti no pētījuma. Skatīt 6. tabulu ar pacientu raksturojumiem. No 329pacientiem, 165 pacienti tika iedalīti terapijas grupā, bet 164 pacienti — placebo grupā. Pētījumā pirmo devu pacientiem vajadzēja saņemt pēc atlabšanas no ASCT (starp 30.–45. dienu pēc ASCT). Pacienti tika ārstēti ar 1,8 mg/kg ADCETRIS vai atbilstošu placebo, ievadot intravenozi vismaz 30 minūšu laikā ik pēc 3 nedēļām līdz pat 16 ārstēšanās cikliem.

Piemērotajiem pacientiem bija jābūt vismaz vienam no sekojošiem riska faktoriem:

HL, kas bija refraktāra pirmās izvēles terapijai;

recidivējoša vai progresējoša HL, kas attīstījusies mazāk kā 12 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas beigām;

ekstranodāla izplatība recidīva laikā pirms ASCT, ieskaitot ekstranodālu izplatību ar mezglainām masām tuvu esošajos dzīvībai svarīgos orgānos.

6. tabula. Pacientu un slimības sākumstāvokļa raksturojums 3. fāzes HL pēc ASCT pētījumā

Pacientu raksturojums

Brentuksimaba vedotīna

Placebo

 

grupa

N = 164

 

N = 165

 

 

Vecuma mediāna, gadi (diapazons)

33 gadi (18–71)

32 gadi (18–76)

Dzimums

76 vīr. (46 %)/89 siev.

97 vīr. (59 %)/67 siev.

ECOG stāvoklis

(54 %)

(41 %)

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

Slimības raksturojums

 

 

 

 

 

 

 

Mediānais iepriekš veikto ķīmijterapijas

2 (2–8)

2 (2–7)

kursu skaits (diapazons)

 

 

 

 

Mediānais ilgums no HL

18,7 mēn. (6,1–204,0)

18,8 mēn. (7,4–180,8)

diagnosticēšanas līdz pirmajai devai

 

 

 

 

(diapazons)

 

 

 

 

Slimības stadija HL sākotnējā

 

 

 

 

diagnozes brīdī

 

 

 

 

I stadija

(1 %)

(3 %)

II stadija

(44 %)

(37 %)

III stadija

(29 %)

(27 %)

IV stadija

(26 %)

(31 %)

Nav zināms

 

(1 %)

PET skenēšanas rādītāji pirms ASCT

 

 

 

 

FDG-AVID

(39 %)

(31 %)

FDG-negatīva

(34 %)

(35 %)

Nav veikta

(27 %)

(34 %)

Ekstranodāli veidojumi recidīva laikā

(33 %)

(32 %)

pirms ASCT

 

 

 

 

B simptomia

(28 %)

(24 %)

Labākā atbilde uz glābšanas terapiju

 

 

 

 

pirms ASCTb

 

 

 

 

Pilnīga atbildes reakcija

(37 %)

(38 %)

Daļēja atbildes reakcija

(35 %)

(34 %)

Stabila atbildes reakcija

(28 %)

(28 %)

HL stāvoklis pēc pirmās izvēles

 

 

 

 

standarta ķīmijterapijas b

 

 

 

 

Refraktāra

(60 %)

(59 %)

Refraktāra pēc < 12 mēnešiem

(32 %)

(33 %)

Recidīvs pēc ≥ 12 mēnešiem

13 (8 %)

13 (8 %)

a Refraktārai slimībai, vai progresēšana vai recidīvs pēc pirmās izvēles terapijas. b Stratifikācijas faktori randomizējot.

Efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. Primārais PFS gala uzstādījums tika sasniegts un uzrādīja atšķirību mediānajā PFS par 18,8 mēnešiem par labu terapijas grupai.

7. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar HL un palielinātu recidīva vai progresēšanas risku pēc ASCT, kas saņēma 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotīnu ik pēc 3 nedēļām

 

Brentuksimaba

 

Placebo

Stratificētā riska

 

vedotīna grupa

 

N = 164

 

attiecība

 

 

N = 165

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

 

Mediānais rādītājs, noteikts IRF

 

progresēšanasa

42,9 mēneši

 

24,1 mēneši

 

0,57

 

(95 %

TI [30,4; 42,9])

(95 % TI [11,5; -])

(95 %

TI [0,40; 0,81])

 

 

 

 

 

Stratificētais log-rank

 

 

 

 

 

tests P-0,001

 

 

Mediānais rādītājs, pētnieka noteikts

 

 

Netika sasniegts

 

15,8 mēneši

 

0,5

 

(95 %

TI [26,4; -])

 

(95 % TI [8,5; -])

(95 % TI [0,36; 0,70 ])b

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

Nāves gadījumu skaits (%)

 

 

 

28 (17)

25 (15)

 

1,15

 

 

 

 

 

(95 %

TI [0,67; 1,97 ])

a Uz primārās analīzes brīdi, mediānais pārbaudes laiks abām grupām bija 30 mēneši [diapazons, 0 līdz 50].

b Stratificētais log-rank tests netika veikts, lai noteiktu PFS uz vienu pētnieku.

Iepriekš norādītās apakšgrupas PFS analīze pēc IRF tika veikta pēc pacienta labākās atbildes reakcijas uz glābšanas terapiju pirms ASCT, HL stāvokļa pēc pirmās izvēles terapijas, vecuma, dzimuma, sākotnējās ķermeņa masas, sākotnējā ECOG stāvokļa, terapiju skaita pirms ASCT, ģeogrāfiskās atrašanās vietas, PET stāvokļa pirms ASCT, B simptomu stāvokļa pēc pirmās izvēles terapijas neveiksmes un pirms ASCT ekstranodālās slimības stāvokļa. Analīze konsekventi norādīja uz ieguvumu pacientiem, kas lietoja brentuksimaba vedotīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo, izņemot pacientus, kas ir ≥ 65 gadus veci (n = 8).

Starp terapijas grupu un placebo nenovēroja dzīves kvalitātes atšķirības. Medicīnisko resursu izmantošanas (MRI) analīze norādīja, ka, brentuksimaba vedotīna grupā salīdzinot ar placebo, pacientiem ar HL un palielinātu recidīva risku hospitalizāciju skaits, pacientu vizīšu skaits uz poliklīnikām, kā arī pacientu un aprūpētāju kavēto darba dienu/citu aktivitāšu skaits bija zemāks.

Aktualizētā analīze, kas tika veikta 3 gadus pēc pārbaudes, norādīja uz nepārtrauktu PFS uzlabošanos pēc IRF (Riska attiecība = 0,58 [95 % TI (0,41; 0,81)].

Post-hoc riska faktoru analīze

Post-hoc analīze tika veikta, lai novērtētu palielināta riska ietekmi (riska faktoru skaita) uz klīnisko ieguvumu (8. tabula). Zīmīgākie šo analīžu riska faktori bija:

HL, kas radusies pirms < 12 mēnešiem, vai HL, kas bija refraktāra pret pirmās izvēles terapiju;

labākā daļējas remisijas vai SN atbilde pret pašu nesenāko glābjošo ārstēšanu, kā noteikts klīniskajā pētījumā un/vai PET skenēšana;

ekstranodāla slimība recidīva laikā pirms ASCT;

B simptomi recidīva laikā pirms ASCT;

divas vai vairākas iepriekšējas glābjošās terapijas.

Šo post-hoc analīžu rezultāti norāda uz palielinātu klīnisko ieguvumu pacientiem ar diviem vai vairākiem riska faktoriem, bet nav starpības, ņemot vērā individuālos riska faktorus. Nav novērots ieguvums, runājot par PFS vai OS, pacientiem ar vienu riska faktoru recidīvam vai progresēšanai.

8. tabula. PFS kopsavilkums pēc IRF un OS (kopējā dzīvildze) pēc riska faktoru skaita 3. fāzes HL pētījumā pēc ASCT

PFS, IRF noteikts

 

Riska faktoru skaits

 

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

 

=1

 

 

≥2

 

≥3

 

 

Brentuksimaba

Placebo

Brentuksimaba

Placebo

Brentuksimaba

Placebo

 

vedotīns

N = 28

 

vedotīns

N =136

vedotīns

N = 84

 

N = 21

 

 

N = 144

 

N = 82

 

Pacientu

9 (43)

7 (25)

 

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

skaits ar

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

progresēšanu

 

 

 

 

 

 

 

vai nāvi a

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Stratificētā

1,65

 

 

0,49

 

0,43

 

riska

(95 % TI [0,60; 4,55])b

 

(95 % TI [0,34; 0,71])

(95 % TI [0,27; 0,68])

attiecība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

Riska faktoru skaits

 

Riska faktoru skaits

Riska faktoru skaits

 

=1

 

 

≥2

 

≥3

 

 

Brentuksimaba

Placebo Brentuksimaba

Placebo Brentuksimaba

Placebo

 

vedotīns

N = 28

 

vedotīns

N = 136

vedotīns

N = 84

 

N = 21

 

 

N = 144

 

N = 82

 

Nāves

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

gadījumu

 

 

 

 

 

 

 

skaitsc (%)

 

 

 

 

 

 

 

Stratificētā

7,94

 

0,94

 

0,92

 

riska

(95 % TI [0,93; 68,06])b

 

(95 % TI [0,53; 1,67])

(95 % TI [0,45; 1,88])

attiecība

 

 

 

 

 

 

 

a Nāve bez iepriekšējas slimības progresēšanas vai vairāk kā vienu nokavētu novērtējuma vizīti. b Rezultāti no nestratificētas analīzes.

c Nāve jebkāda iemesla dēļ.

Atjaunotās analīzes laikā (3 gadus pēc pārbaudes) pacientiem ar 2 vai vairāk riska faktoriem PFS riska attiecība, IRF noteikta, bija 0,49 (95 % TI [0,34; 0,71]) un PFS riska attiecība, pētnieka noteikta, bija 0,41 (95 % TI [0,29; 0,58]) (skatīt 1. un 2. shēmu).

1. shēma. Kaplan-Meier PFS shēma, IRF noteikta, pacientiem ar ≥ 2 riska faktoriem

2. shēma. Kaplan-Meier PFS shēma, pētnieka noteikta, pacientiem ar ≥ 2 riska faktoriem

Pētījums SGN35-006 (atkārtotas ārstēšanas pētījums)

Atkārtotas ārstēšanas efektivitāte pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija (CR vai PR) uz brentuksimaba vedotīna terapiju, tika vērtēta 2. fāzes atklātā, daudzcentru pētījumā. 20 pacienti ar recidivējošu vai refraktāru HL saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,8 mg/kg, bet viens pacients saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,2 mg/kg, ko ievadīja intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc

3 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija 7 (diapazonā no 2 līdz 37 cikliem). No 20 vērtējamiem pacientiem ar HL, 6 pacienti (30 %) sasniedza CR un 6 pacienti (30 %) sasniedza PR ar brentuksimaba vedotīna atkārtoto ārstēšanu, ORR esot 60 %. Mediānais atbildes reakcijas ilgums attiecīgi bija 9,2 un 9,4 mēneši pacientiem, kuri sasniedza OR (CR+PR) un CR.

Sistēmiska anaplastiska lielšūnu limfoma

Pētījums SG035-0004

Brentuksimaba vedotīna monoterapijas drošums un efektivitāte tika novērtēta atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā 58 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru sistēmisko anaplastisko lielšūnu limfomu (sALCL). Skatīt turpmāk 9. tabulu, kurā apkopoti pacientu un slimību raksturojumi sākumstāvoklī.

9. tabula. Pacientu un slimības raksturojums recidivējošas vai refraktāras sistēmiskas anaplastiskas lielšūnu limfomas (sALCL) 2. fāzes pētījuma sākumstāvoklī

Pacientu raksturojums

 

N = 58

Vecuma mediāna, gadi (diapazons)

 

52 gadi (14-76)

Dzimums

 

33 vīr. (57 %)/25 siev. (43 %)

ECOG stāvoklisa

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

Pirms cilmes šūnu transplantācijas (ASCT)

15 (26 %)

Pirms ķīmijterapijas kursiem (diapazons)

2 (1-6)

Histoloģiski apstiprināta CD30-ekspresējoša slimība

57 (98 %)

Anaplastiskas limfomas kināzes (ALK)-negatīva slimība

42 (72 %)

Slimības raksturojums

 

 

Primāri refraktāra pret pirmās izvēles ārstēšanub

 

36 (62 %)

Refraktāra pret pašu nesenāko ārstēšanu

29 (50 %)

Recidivējoša pēc pašas nesenākās ārstēšanas

29 (50 %)

B simptomi sākumstāvoklī

17 (29 %)

III stadija sākotnējā diagnozes brīdī

8 (14 %)

IV stadija sākotnējās diagnozes brīdī

21 (36 %)

a.Vienam pacientam ECOG stāvoklis sākumstāvoklī bija 2, kas bija protokolā aizliegts un tika uzskatīts par neatbilstošu pētījuma iekļaušanas kritērijiem.

b.Primāri refraktāra anaplastiskā lielšūnu limfoma (sALCL) ir definēta kā nespēja panākt pilnīgu remisiju vai slimības progresēšana 3 mēnešu laikā pēc pirmās izvēles ārstēšanas pabeigšanas.

Laika mediāna no sākotnējās anaplastisko lielšūnu limfomas (sALCL) diagnozes noteikšanas līdz pirmajai brentuksimaba vedotīna devas ievadīšanai bija 16,8 mēneši.

Desmit (10) pacienti (17 %) saņēma 16 brentuksimaba vedotīna terapijas ciklus; mediānais saņemto ciklu skaits bija 7 (robežas no 1 līdz 16).

Ārstēšanas ar brentuksimaba vedotīnu atbildes reakciju novērtēja Neatkarīga pārskata organizācija (IRF), izmantojot Rediģētos atbildes reakcijas kritērijus ļaundabīgās limfomas pacientiem (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika vērtēta, izmantojot krūšu, kakla, vēdera un iegurņa spirāles datortomogrāfiju, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un klīniskos datus. Atbildes reakcijas novērtējumi tika veikti 2., 4., 7., 10., 13., un 16. ciklā, kā arī 4. un 7. ciklā, izmantojot PET.

Objektīvā atbildes reakcija (ORR) pēc IRF novērtējuma bija 86 % (50 no 58 pacientiem ITT grupā). Pilnīga remisija (CR) tika konstatēta 59 % (34 no 58 pacientiem ITT grupā), un audzēja samazināšanās (jebkādā pakāpē) tika panākta 97 % pacientu. Aprēķinātā kopējā dzīvildze pēc 5 gadiem bija 60 % (95% TI [47%, 73%]). Novērošanas laika mediāna (laiks līdz nāvei vai pēdējām kontaktam) no pirmās devas lietošanas bija 71,4 mēneši. Pētnieka novērtējums kopumā atbilda neatkarīgo skenēšanas izmeklējumu novērtējumam. No ārstētajiem pacientiem 9 pacienti ar atbildes reakciju saņēma alogēno cilmes šūnu transplantu (SCT) un 9 pacienti ar atbildes reakciju saņēma autologo cilmes šūnu transplantu (SCT). Sīkāki efektivitātes rezultāti apkopoti 10. Tabulā un 3.shēmā.

10. tabula. Efektivitātes rezultāti recidivējošas vai refraktāras anaplastiskās lielšūnu limfomas (sALCL) pacientiem, lietojot brentuksimaba vedotīnu 1,8 mg/kg reizi 3 nedēļās

Vislabākā klīniskā atbildes reakcija

 

Neatkarīga pārskata

 

95 %TI

(N = 58 )

 

organizācija (IRF) N (%)

 

 

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

(pilnīga remisija (CR) + daļēja

 

 

 

 

remisija (PR))

 

 

 

 

Pilnīga remisija (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Daļēja remisija (PR)

16 (28)

 

NI

Slimības kontroles rādītājs (CR + PR

52 (90)

78,8; 96,1

+ SN)

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums

 

Mediānas rādītājs, noteikts

 

95 % TI

 

 

IRF

 

 

Objektīvās atbildes reakcija (pilnīga

 

13,2

 

5,7; 26,3

remisija (CR) + daļēja remisija (PR))a

 

 

 

 

Pilnīga remisija (CR)

26,3

 

13,2; nebija novērtējams

 

 

 

 

(NE)b

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

Mediānas rādītājs, noteikts

 

95 % TI

 

 

IRF

 

 

Mediānas rādītājs

 

14,6

 

6,9; 20,6

Kopējā dzīvildze

 

Mediānas rādītājs

 

95 % TI

Mediānas rādītājs

 

Netika panākta

 

21,3, NEb

a.Atbildes reakcijas ilguma (DOR) diapazons bija no 0,1+ mēnešiem līdz 39,1+ mēnešiem un novērošanas laika mediānas rādītājs no pirmās devas ievadīšanas pacientiem, kuri sasniedza objektīvo atbildes reakciju (OR) pēc IRF novērtējuma, bija 15,5 mēneši.

b.Nebija novērtējams.

3. shēma Kaplan-Meier OS shēma

Dzīvo pacientu skaits procentos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediānais

95% TI

 

 

 

N

Notikumi

(Mēneši)

(Mēneši)

ITT pacienti

--

(21.3, --)

 

 

 

 

N riskam pakļautie (notikumi)

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Pētnieciska katra pacienta analīze liecināja, ka aptuveni 69 % pacientu ar sALCL, kas tika ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu klīniskajā pētījumā SG035-0004, bija novērojama klīniska uzlabošanās, konstatējot ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS), salīdzinot ar visnesenāko pirmās izvēles ārstēšanu.

No 17 pacientiem (29 %), kuriem novēroja B simptomus sākumstāvoklī, 14 pacientiem (82 %) konstatēja visu B simptomu izzušanu mediāni 0,7 mēnešu laikā pēc brentuksimaba vedotīna lietošanas uzsākšanas.

Pētījums SGN35-006 (atkārtotas ārstēšanas pētījums)

Atkārtotas ārstēšanas efektivitāte pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija (CR vai PR) uz brentuksimaba vedotīna terapiju, tika vērtēta 2. fāzes atklātā, daudzcentru pētījumā. Septiņi pacienti ar recidivējošu sALCL saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,8 mg/kg, bet viens pacients saņēma ADCETRIS sākuma devu 1,2 mg/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, ik pēc

3 nedēļām. Mediānais ciklu skaits bija 8,5 (diapazonā no 2 līdz 30 cikliem). No astoņiem sALCL pacientiem trīs tika ārstēti atkārtoti — kopā 11 atkārtotas ārstēšanas epizodes. Atkārtotas ārstēšanas ar brentuksimaba vedotīnu rezultātā bija 6 CR (55 %) un 4 PR (36 %), ORR esot 91 %. Mediānais atbildes reakcijas ilgums attiecīgi bija 8,8 un 12,3 mēneši pacientiem, kuri sasniedza OR (CR+PR) un CR.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Adcetris vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās Hodžkina limfomas ārstēšanā un anaplastiskas lielšūnu limfomas ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas saskaņā ar tā dēvēto “apstiprinājumu ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbauda jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjaunina šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Brentuksimaba vedotīna farmakokinētika tika pētīta 1. fāzes pētījumā un analizējot populācijas farmakokinētikas datus 314 pacientiem. Visos klīniskajos pētījumos brentuksimaba vedotīns tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā.

Maksimālās brentuksimaba vedotīna zāļu-antivielas konjugāta (ADC) koncentrācijas parasti tika novērotas infūzijas beigās vai paņemot paraugu tuvu infūzijas beigām. Multieksponenciāla zāļu- antivielas konjugāta (ADC) seruma koncentrāciju samazināšanās tika novērota ar apmēram 4- 6 dienas ilgu terminālo pusperiodu. Iedarbība bija apmēram proporcionāla devai. Minimāla līdz neakumulējoša ADC tika novērota, ievadot vairākas devas ik pa 3 nedēļām, saskaņā ar sagaidāmo terminālo pusperiodu. Parastā ADC Cmax un AUC pēc vienas 1,8 mg/kg devas ievadīšanas 1. fāzes pētījumā bija aptuveni attiecīgi 31,98 μg/ml un 79,41 μg/ml x dienā.

Brentuksimaba vedotīna nozīmīgākais metabolīts ir monometilauristatīns E (MMAE). Mediānas rādītājs MMAE Cmax, AUC un Tmax pēc vienas 1,8 mg/kg ADC 1. fāzes pētījumā bija attiecīgi apmēram 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dienā un 2,09 dienas. Monometilauristatīna E (MMAE) iedarbība pēc vairāku brentuksimaba vedotīna devu ievadīšanas samazinājās par apmēram 50 %- 80 % no pirmās devas iedarbības, novērojot turpmākās devas. MMAE tiek tālāk metabolizēts par vienlīdz spēcīgu metabolītu; tomēr tā iedarbība ir vairākkārt mazāka par MMAE metabolītu. Tādējādi ir maz ticams, ka tam ir būtiska ietekme uz MMAE sistēmisko iedarbību.

Pirmajā ciklā izteiktāka MMAE iedarbība bija saistīta ar neitrofilo leikocītu skaita absolūtu samazinājumu.

Izkliede

In vitro monometilauristatīna E (MMAE) piesaiste cilvēka seruma plazmas proteīniem bija robežās no 68 līdz 82 %. Maz iespējams, ka MMAE var aizstāt vai tikt aizstāts ar zālēm, kas ievērojami piesaista proteīnus. In vitro MMAE darbojās kā P-gp substrāts un klīniskajās koncentrācijās nebija P-gp inhibitors.

Cilvēkiem ADC vidējais (vidējais aritmētiskais) izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija apmēram 6-10 l. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiku, sagaidāmais tipiskais šķietamais MMAE izkliedes tilpums (VM un VMP) attiecīgi bija 7,37 l un 36,4 l.

Biotransformācija

Sagaidāms, ka ADC tiks katabolizēts tāpat kā olbaltumvielas, veidojot aminoskābes, kuras pēc tam tiks pārstrādātas vai eliminētas.

Cilvēku un dzīvnieku in vivo dati liecina, ka tikai neliela no brentuksimaba vedotīna izdalītā MMAE daļa tiek metabolizēta. MMAE metabolītu koncentrācijas cilvēka plazmā nav noteiktas. Vismaz viena MMAE metabolīta aktivitāte ir pierādīta in vitro.

MMAE ir CYP3A4 un, iespējams, CYP2D6 substrāts. In vitro dati norāda, ka primārais MMAE metabolisms norisinās oksidācijas veidā, izmantojot CYP3A4/5. In vitro veiktie cilvēka aknu mikrosomu pētījumi norāda, ka MMAE inhibē CYP3A4/5 tikai koncentrācijas, kas ir daudz augstākās nekā klīniskajā lietošanā sasniegtās. MMAE neinhibē citas izoformas.

MMAE neinducē nozīmīgākos CYP450 enzīmus primārās cilvēka aknu šūnu kultūrās.

Eliminācija

ADC tiek eliminēts kataboliski, ar sagaidāmo tipisko klīrensu (CL) un eliminācijas pusperiodu attiecīgi 1,457 l/dienā un 4-6 dienas.

MMAE elimināciju ierobežo tā izdalīšanās ātrums no ADC; parastais šķietamais klīrenss (CL) un MMAE eliminācijas pusperiods attiecīgi bija 19,99 l/dienā un 3-4 dienas.

Pacientiem, kuri saņēma brentuksimaba vedotīnu 1,8 mg/kg, tika veikts pētījums par izvadīšanu no organisma. Apmēram 24% no kopējā ADC sastāvā ievadītā MMAE (ievadot brentuksimaba vedotīna infūziju) tika konstatēts urīnā un fēcēs 1 nedēļu ilgā periodā. Apmēram 72% no konstatētā MMAE, tika atrasti fēcēs. Mazāks MMAE apjoms (28%) tika izdalīts ar urīnu.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Populācijas farmakokinētikas (FK) analīze liecina, ka seruma albumīna koncentrācija ir būtiska MMAE klīrensa kovariance. Analīze liecina, ka MMAE klīrenss bija divas reizes zemāks pacientiem ar zemu seruma albumīna koncentrāciju, proti, <3,0 g/dl, salīdzinot ar pacientiem, kuriem seruma albumīna koncentrācijas bija normas robežās.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā novērtēta brentuksimaba vedotīna un MMAE farmakokinētika (FK) pēc 1,2 mg/kg ADCETRIS ievadīšanas pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 1), vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 5) un smagiem (C pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas, n = 1) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar normālu aknu darbību MMAE iedarbība palielinājās apmēram 2,3 reizes (90% TI 1,27-4,12 reizes), salīdzinot ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā novērtēta brentuksimaba vedotīna un MMAE farmakokinētika (FK) pēc 1,2 mg/kg ADCETRIS ievadīšanas pacientiem ar viegliem (n = 4), vidēji smagiem (n = 3) un smagiem (n = 3) nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar normālu nieru darbību MMAE iedarbība palielinājās apmēram 1,9 reizes (90% TI 0,85-4,21 reizes), salīdzinot ar pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ietekmi nenovēroja.

Gados vecāki pacienti

Klīniskie pētījumi ar brentuksimaba vedotīnu nav veikti pietiekoši lielam pacientu skaitam vecumā no 65 gadiem un vecākiem, lai noteiktu, vai organisma atbildes reakcija šiem pacientiem atšķiras no gados jaunākiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Klīniskie pētījumi ar brentuksimaba vedotīnu nav veikti pietiekoši lielam pacientu skaitam vecumā līdz 18 gadiem, lai noteiktu, vai šo zāļu farmakokinētiskās (FK) īpašības šiem pacientiem atšķiras no pieaugušiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām veiktajos kaulu smadzeņu mikrokodolu pētījumos in vivo MMAE tika konstatētas aneugēniskas īpašības (aneuploīdijai līdzīgi hromosomu traucējumi). Šie rezultāti saskanēja ar MMAE farmakoloģisko iedarbību uz šūnu mitotisko aparātu (mikrotubulu tīklojuma sagraušana).

Brentuksimaba vedotīna ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav pētīta. Tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām liecina par iespējamu negatīvu brentuksimaba vedotīna ietekmi uz vīriešu reproduktīvo funkciju un fertilitāti. Sēklinieku atrofija un deģenerācija bija daļēji atgriezeniska pēc 16 nedēļu ilga perioda, kurā ārstēšana netika veikta.

Brentuksimaba vedotīns izraisīja embriju-augļu letalitāti grūsnām žurkām.

Neklīniskajos pētījumos tika novērots limfoīdo audu izsīkums un aizkrūts dziedzera masas samazinājums, kas atbilst no brentuksimaba vedotīna izdalītā MMAE izraisītajai farmakoloģiskajai mikrotubulu sagraušanai.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Citronskābes monohidrāts Nātrija citrāta dihidrāts α,α-trehalozes dihidrāts Polisorbāts 80

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6. apakšpunktā.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

No mikrobioloģijas viedokļa zāles pēc sagatavošanas/ atšķaidīšanas ir jālieto nekavējoties. Tomēr ir pierādīta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas apstākļos 24 stundu garumā 2°C-8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons ar butilkaučuka aizbāzni un alumīnija/plastmasas uzspiežamu vāciņu, kas satur 50 mg pulvera.

Iepakojumā 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārēji piesardzības pasākumi

Jāievēro noteikumi par pareizu rīkošanos ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu.

Rīkojoties ar šīm zālēm, jāievēro atbilstoši aseptikas noteikumi.

Norādījumi par sagatavošanu

Katrā flakonā vienreizējai lietošanai jāpievieno 10,5 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 5 mg/ml. Katrs flakons satur 10% virspildījumu, nodrošinot 55 mg ADCETRIS flakonā un kopējo sagatavoto tilpumu 11 ml.

1.Vērsiet strūklu pret flakona sieniņām, nevis tieši pret pulvera masu.

2.Viegli paskaliniet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. NEKRATĪT.

3.Pagatavotais šķīdums flakonā ir dzidrs līdz viegli opalescējošs šķīdums bez krāsas, kura galīgā pH vērtība ir 6,6.

4.Pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tajā nav svešķermeņu un/vai krāsas pārmaiņu. Ja konstatēta kāda no minētajām pazīmēm, zāles jāiznīcina.

Šķīduma infūzijām pagatavošana

No flakona(–iem) jāpaņem atbilstošais daudzums pagatavotā ADCETRIS un jāpievieno infūziju maisam ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai iegūtu galīgo ADCETRIS koncentrāciju 0,4–1,2 mg/ml. Ieteicamais atšķaidīšanai izmantotā šķīduma tilpums ir 150 ml. Jau pagatavoto ADCETRIS var atšķaidīt arī ar 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.

Uzmanīgi apgrieziet maisu, lai sajauktu ADCETRIS saturošo šķīdumu. NESAKRATĪT.

Pēc atšķaidīšanai paredzētā daudzuma paņemšanas flakonā atlikusī daļa jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.

Nepievienojiet citas zāles pagatavotajam ADCETRIS šķīdumam infūzijām vai intravenozo infūziju komplektam. Infūziju līnija pēc lietošanas jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, 5 % dekstrozes šķīdumu injekcijām vai Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.

Pēc atšķaidīšanas nekavējoties ievadiet ADCETRIS šķīduma infūzijas veidā ar ieteikto infūzijas ātrumu.

Kopējais uzglabāšanas laiks no pagatavošanas līdz infūzijai nedrīkst pārsniegt 24 stundas.

Devas apjoma noteikšana

Turpmāk atšķaidāmās kopējās ADCETRIS devas (ml) aprēķināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu):

Piezīme: ja pacienta ķermeņa masa pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masu. Maksimālā ieteicamā deva ir 180 mg.

Nepieciešamā ADCETRIS flakonu kopējā skaita aprēķins:

11. tabula. Aprēķinu piemēri pacientiem ar ķermeņa masu robežās no 60 kg līdz 120 kg, kuri saņem ADCETRIS ieteicamo devu 1,8 mg/kg

Pacienta

Kopējā deva =

Kopējais atšķaidāmais

Nepieciešamo flakonu

masa

Pacienta masas

tilpumsb = kopējā deva

skaits =

(kg)

reizinājums ar

dalīta ar atšķaidītā flakona

kopējais atšķaidāmais

 

ieteicamo devu

koncentrāciju [5 mg/ml])

tilpums dalīts ar flakona

 

[1,8 mg/kga])

 

kopējo tilpumu

 

 

 

[10 ml/flakons])

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 flakoni

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 flakoni

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 flakoni

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 flakoni

a.Samazinātas devas aprēķināšanai izmantojiet 1,2 mg/kg.

b.Jāizšķīdina 150 ml atšķaidītāja un jāievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

c.Ja pacienta svars pārsniedz 100 kg, deva jāaprēķina uz 100 kg ķermeņa masas.

d.Maksimālā ieteicamā deva ir 180 mg.

Iznīcināšana

ADCETRIS paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/794/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.25. oktobris

Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2016.21. oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas