Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Zāļu apraksts - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes

Adempas 1 mg apvalkotās tabletes

Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes

Adempas 2 mg apvalkotās tabletes

Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Adempas 0,5 mg: Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg riociguata (Riociguatum). Adempas 1 mg: Katra apvalkotā tablete satur 1 mg riociguata (Riociguatum). Adempas 1,5 mg: Katra apvalkotā tablete satur 1,5 mg riociguata (Riociguatum). Adempas 2 mg: Katra apvalkotā tablete satur 2 mg riociguata (Riociguatum). Adempas 2,5 mg: Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg riociguata (Riociguatum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra 0,5 mg apvalkotā tablete satur 37,8 mg laktozes (monohidrāta veidā). Katra 1 mg apvalkotā tablete satur 37,2 mg laktozes (monohidrāta veidā). Katra 1,5 mg apvalkotā tablete satur 36,8 mg laktozes (monohidrāta veidā). Katra 2 mg apvalkotā tablete satur 36,3 mg laktozes (monohidrāta veidā). Katra 2,5 mg apvalkotā tablete satur 35,8 mg laktozes (monohidrāta veidā). Skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Adempas ir apvalkotā tablete.

0,5 mg tablete: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 0.5 un „R” atzīmi otrā pusē.

1 mg tablete: gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 1 un „R” atzīmi otrā pusē.

1,5 mg tablete: dzeltenīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 1.5 un „R” atzīmi otrā pusē.

2 mg tablete: gaiši oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 2 un „R” atzīmi otrā pusē.

2,5 mg tablete: sarkanīgi oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, 6 mm lielas tabletes ar Bayer krusta simbolu vienā pusē un 2.5 un „R” atzīmi otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniska trombemboliska pulmonālā hipertensija (HTEPH)

Adempas ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar II-III funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sekojošām slimībām:

neoperējamu HTEPH,

HTEPH, kas saglabājas vai recidivē pēc ķirurģiskas ārstēšanas, lai uzlabotu slodzes toleranci (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pulmonālā arteriālā hipertensija (PAH)

Adempas ir paredzēts lietošanai monoterapijā vai tās kombinācijā ar endotelīna receptoru antagonistiem pieaugušiem pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (PAH) ar slimības II-III funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas, lai uzlabotu slodzes toleranci.

Efektivitāte tika novērota pacientiem ar PAH, tai skaitā idiopātisku vai iedzimtu PAH vai PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi HTEPH vai PAH ārstēšanā.

Devas

Devas palielināšana

Ieteicamā sākuma deva ir 1 mg trīs reizes dienā 2 nedēļas. Tabletes jālieto trīs reizes dienā, ievērojot aptuveni 6 līdz 8 stundu intervālu starp devām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Deva jāpalielina par 0,5 mg trīs reizes dienā ik pēc divām nedēļām līdz maksimālajai devai 2,5 mg trīs reizes dienā, ja sistoliskais asinsspiediens ir ≥ 95 mmHg un pacientam nav hipotensijas pazīmju vai simptomu. Dažiem PAH pacientiem 6 minūšu staigāšanas tests (6MWD–6-minute walk distance) pietiekami uzlabojas, lietojot 1,5 mg devu trīs reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja sistoliskais asinsspiediens samazinās zem 95 mmHg, jāturpina lietot esošā deva, ja vien pacientam nav hipotensijas pazīmju vai simptomu. Ja devas palielināšanas laikā sistoliskais asinsspiediens samazinās zem 95 mmHg un pacientam novēro hipotensijas pazīmes vai simptomus, esošā deva jāsamazina par 0,5 mg trīs reizes dienā.

Uzturošā deva

Jāturpina lietot izvēlētā individuālā deva, ja vien neparādās hipotensijas pazīmes un simptomi. Maksimālā kopējā dienas deva ir 7,5 mg, tas ir 2,5 mg 3 reizes dienā. Ja deva tiek izlaista, ārstēšana jāturpina, lietojot nākamo devu ieplānotajā laikā.

Ja devas panesība ir slikta, jebkurā laikā var apsvērt devas samazināšanu.

Uzturs

Tabletes var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. Pacientiem ar noslieci uz hipotensiju nerekomendē mainīt Adempas lietošanu tukšā dūšā uz lietošanu pēc ēšanas, jo, lietojot riociguatu ēšanas laikā, tā līmenis plazmā paaugstinās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Ja ārstēšana jāpārtrauc uz 3 dienām vai ilgāku laika periodu, atsāk ārstēšanu ar 1 mg trīs reizes dienā 2 nedēļas un turpina ārstēšanu ar iepriekš aprakstīto devas palielināšanas shēmu.

Īpašas pacientu grupas

Izmantojot individuālu devas palielināšanu (IPD) ārstēšanas sākumā, devu iespējams pielāgot pacienta vajadzībām.

Pediatriskā populācija

Riociguata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami. Neklīniskie dati uzrāda nevēlamu ietekmi un augošiem kauliem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizvairās no riociguata lietošanas bērniem un pusaudžiem, kuriem turpinās augšana, kamēr nav pieejami sīkāki dati par šīs atradnes ietekmi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) pastāv paaugstināts hipotensijas risks, tāpēc individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) pētījumi nav veikti, tāpēc šiem pacientiem Adempas lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) konstatēta lielāka šo zāļu iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro individuālās devas palielināšanas laikā.

Nieru darbības traucējumi

Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir nepietiekami, un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Tāpēc Adempas lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50-30 ml/min) konstatēta lielāka šo zāļu iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pastāv lielāks hipotensijas risks, tāpēc individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība.

Smēķētāji

Aktīviem smēķētājiem jāiesaka atmest smēķēšanu, jo pastāv vājākas atbildes reakcijas risks. Riociguata koncentrācija plazmā smēķētājiem ir mazāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Smēķējošiem pacientiem vai pacientiem, kuri uzsāk smēķēšanu ārstēšanas laikā, var būt nepieciešama devas palielināšana līdz maksimālajai dienas devai – 2,5 mg trīs reizes dienā (skatīt

4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri atmet smēķēšanu, var būt nepieciešama devas samazināšana.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Sasmalcinātas tabletes

Pacientiem, kuri nespēj norīt veselas tabletes, Adempas tabletes var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai mīkstu uzturu, piemēram, ābolu biezeni tieši pirms lietošanas un lietot iekšķīgi (skatīt

5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

-Vienlaicīga lietošana ar PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas).

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

-Vienlaicīga lietošana ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu) jebkādā zāļu formā, tai skaitā rekreācijas (izklaides) vielām – tā sauktiem „poperiem” (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Pacienti, kuriem ārstēšanas sākumā sistoliskais asinsspiediens ir < 95 mmHg.

-Pacienti ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Riociguats galvenokārt pētīts pulmonālās arteriālās hipertensijas pacientiem ar idiopātisku vai iedzimtu PAH un PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība. Riociguata citu PAH formu ārstēšanai nav pētīta, lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hroniskas trombemboliskas pulmonālās hipertensijas gadījumā izvēles terapija ir pulmonālā endarterektomija, jo tai ir iespējams ārstējošs efekts. Atbilstoši vispārpieņemtai medicīnas praksei speciālistam jāizvērtē operācijas iespēja pirms riociguata terapijas uzsākšanas.

Pulmonāla venookluzīva slimība

Pulmonālie vazodilatatori var būtiski pasliktināt kardiovaskulāro stāvokli pacientiem ar pulmonālu venookluzīvu slimību (PVOS). Tāpēc riociguata lietošana šiem pacientiem nav ieteicama. Ja parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver iespējama saistība ar PVOS un ārstēšana ar riociguatu jāpārtrauc.

Asiņošana no elpceļiem

Pulmonālās hipertensijas pacientiem ir paaugstināts elpceļu asiņošanas risks, īpaši pacientiem, kuri lieto antikoagulantus. Pacientus, kas lieto antikoagulantus, ieteicams rūpīgi uzraudzīt atbilstoši vispārpieņemtai praksei.

Lietojot riociguatu, var palielināties nopietnu un letālu elpceļu asiņošanu risks, īpaši pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, nesenām nopietnām asins atklepošanas epizodēm, tai skaitā epizodēm, kuras tika ārstētas ar bronhiālo artēriju embolizāciju. Riociguatu nevajadzētu lietot pacientiem ar nopietnu asins atklepošanu anamnēzē vai pacientiem ar bronhiālo artēriju embolizāciju anamnēzē. Elpceļu asiņošanas gadījumā ārstējošajam ārstam regulāri jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība.

Nopietna asiņošana radās 2,4% (12/490) pacientu riociguata lietotāju grupā salīdzinājumā ar 0/214 pacientiem placebo grupā. Nopietna asins atklepošana radās 1% (5/490) pacientu riociguata

lietotāju grupā salīdzinājumā ar 0/214 pacientiem placebo grupā, tai skaitā bija viens letāls iznākums. Par nopietnas asiņošanas gadījumiem tika uzskatīti arī vagināla asiņošana 2 pacientiem, asiņošana katetera vietā 2 pacientiem un pa 1 gadījumam subdurāla hematoma, asins atvemšana un intraabdomināla hemorāģija.

Hipotensija

Riociguatam piemīt vazodilatatora īpašības, kas var izpausties kā asinsspiediena pazemināšanās. Pirms riociguata izrakstīšanas ārstam rūpīgi jāizvērtē, vai vazodilatācija nevēlami neietekmēs pacientus ar atsevišķām blakusslimībām (piemēram, pacientus, kas lieto antihipertensīvu terapiju, vai pacientus ar hipotensiju miera stāvoklī, hipovolēmiju, smagu kreisā kambara izejas trakta obstrukciju vai autonomās nervu sistēmas disfunkciju).

Riociguatu nedrīkst lietot pacienti, kuriem sistoliskais asinsspiediens ir zemāks par 95 mmHg (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir augstāks hipotensijas risks. Tāpēc, nozīmējot riociguatu šiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Ir ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min), un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem riociguata lietošana nav ieteicama. Pivotālajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Šiem pacientiem riociguata iedarbība pastiprinās (skatīt

5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem ir hipotensijas risks, individuālās devas palielināšanas laikā jāievēro īpaša piesardzība.

Grūtniecība/kontracepcija

Adempas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3.apakšpunktu). Tāpēc sieviešu dzimuma pacientēm, kurām ir iespējams grūtniecības risks, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Tiek rekomendēts veikt grūtniecības testus katru mēnesi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) dati nav iegūti; šiem pacientiem riociguata lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atbilstoši FK datiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) konstatēja lielāku riociguata iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro individuālās devas palielināšanas laikā.

Klīniskā pieredze par riociguata lietošanu pacientiem ar paaugstinātu aknu aminotransferāžu koncentrāciju (> 3 x pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)) vai palielinātu tiešā bilirubīna koncentrāciju (> 2 x pārsniedz NAR) pirms ārstēšanas uzsākšanas nav iegūta; šiem pacientiem riociguata lietošana nav ieteicama.

Smēķētāji

Smēķētājiem riociguata koncentrācija plazmā ir samazināta salīdzinājumā ar nesmēķētājiem. Pacientiem, kuri riociguata terapijas laikā uzsāk vai pārtrauc smēķēšanu, var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Nav ieteicama vienlaicīga riociguata lietošana ar spēcīgiem vairāku citohroma P450 (CYP) grupas enzīmu un P-glikoproteīna (P-gp)/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP–Breast Cancer Resistance Protein) inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru), jo izteikti palielinās riociguata iedarbība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga riociguata lietošana ar spēcīgiem CYP1A1 inhibitoriem, piemēram, tirozīna kināzes inhibitoru erlotinibu, un spēcīgiem P-glikoproteīna (P-gp)/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitoriem, piemēram, imūnsupresīvu līdzekli A ciklosporīnu, var palielināt riociguata iedarbību (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Šīs zāles jālieto piesardzīgi. Jākontrolē asinsspiediens un jāapsver riociguata devas samazināšana.

Pediatriskā populācija

Riociguata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami. Neklīniskie dati uzrāda nevēlamu ietekmi uz augošiem kauliem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizvairās no riociguata lietošanas bērniem un pusaudžiem, kuriem turpinās augšana, kamēr nav pieejami sīkāki dati par šīs atradnes ietekmi.

Informācija par palīgvielām

Katra 0,5 mg apvalkotā tablete satur 37,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 1 mg apvalkotā tablete satur 37,2 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 1,5 mg apvalkotā tablete satur 36,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 2 mg apvalkotā tablete satur 36,3 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra 2,5 mg apvalkotā tablete satur 35,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Nitrāti

Veicot klīnisku pētījumu, tika konstatēts, ka vislielākā Adempas deva (2,5 mg tabletes trīs reizes dienā) potencē sublingvāli 4 un 8 stundas pēc Adempas lietošanas lietota nitroglicerīna (0,4 mg) asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Tāpēc vienlaicīga Adempas lietošana ar nitrātiem vai slāpekļa oksīda veidotājiem (piemēram, amilnitrītu), jebkādā zāļu formā, tai skaitā rekreācijas (izklaides) vielām – tā sauktiem „poperiem”, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

PDE-5 inhibitori

Preklīniskajos pētījumos ar dzīvnieku modeļiem tika konstatēta papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kombinējot riociguatu ar sildenafilu vai vardenafilu. Palielinot devas, dažos gadījumos konstatēja lielāku nekā papildinošu ietekmi uz sistēmisko asinsspiedienu.

Veicot mijiedarbības pilotpētījumu 7 pacientiem ar PAH, kas lietoja stabilu sildenafila devu (20 mg trīs reizes dienā), vienreizēju riociguata devu nozīmēšana (secīga 0,5 mg un 1 mg lietošana) izraisīja papildu hemodinamisko iedarbību. Šajā pētījumā netika pētītas devas, kas lielākas par 1 mg.

18 pacientiem ar PAH tika veikts 12 nedēļu ilgs kombinēts pētījums, kurā salīdzināja stabilas sildenafila devas (20 mg trīs reizes dienā) un riociguata (no 1,0 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā) lietošanu ar sildenafila monoterapijas lietošanu. Ilgstošā šī pētījuma pagarinājumā (nekontrolētā) vienlaicīga sildenafila un riociguata lietošana radīja biežāku pētījuma pārtraukšanu, galvenokārt hipotensijas dēļ. Pierādījumi par zāļu kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību pētītajā populācijā netika iegūti.

Vienlaicīga riociguata lietošana ar PDE-5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Varfarīns/fenprokumons

Vienlaicīga ārstēšana ar riociguatu un varfarīnu neizraisīja papildu ietekmi uz protrombīna laiku. Tāpat nav paredzams, ka vienlaicīga riociguata un citu kumarīna atvasinājumu (piemēram, fenprokumona) lietošana ietekmēs protrombīna laiku.

Pierādīts, ka in vivo nepastāv farmakokinētiskā mijiedarbība starp riociguatu un CYP2C9 substrātu varfarīnu.

Acetilsalicilskābe

Riociguats nepotencēja acetilsalicilskābes radīto asins tecēšanas laika pagarināšanos, kā arī neietekmēja trombocītu agregāciju cilvēkiem.

Citu zāļu ietekme uz riociguatu

Riociguata klīrensu no organisma nodrošina oksidatīvais metabolisms, kuru galvenokārt veic citohroma P450 enzīmi (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), neizmainīta riociguata tieša ekskrēcija žultī/fēcēs un neizmainīta riociguata izdale caur nierēm glomerulārās filtrācijas ceļā.

Konstatēts, ka ketokonazols, kas ir spēcīgs CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitors, iesaistoties riociguata metabolismā un ekskrēcijā, in vitro darbojas kā vairāku CYP grupas enzīmu un P-gp/krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitors (skatīt 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīga 400 mg ketokonazola lietošana vienu reizi dienā izraisīja riociguata vidējā AUC palielināšanos par 150% (diapazons līdz 370%) un vidējā Cmax palielināšanos par 46%. Terminālais eliminācijas pusperiods palielinājās no 7,3 stundām līdz 9,2 stundām, un kopējais organisma klīrenss samazinājās no 6,1 l/h līdz 2,4 l/h.

Tāpēc nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem vairāku CYP grupas enzīmu un P-gp/BCRP inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas spēcīgi inhibē P-gp/BCRP, piemēram, imūnsupresīvais līdzeklis ciklosporīns A, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

UDP-glikoziltransferāzes (UGT) 1A1 un 1A9 inhibitori var palielināt riociguata metabolīta M-1, kas ir farmakoloģiski aktīva viela (farmakoloģiskā aktivitāte: no 10 līdz 3 reizēm vājāks nekā riociguats), iedarbību.

In vitro pētot rekombinantās CYP izoformas, konstatēts, ka visefektīvāk riociguata galvenā metabolīta veidošanos katalizē CYP1A1. Tirozīna kināzes inhibitoru grupa pieder pie spēcīgiem CYP1A1 inhibitoriem, un erlotinibs un gefitinibs uzrāda visspēcīgāko inhibējošo darbību in vitro. Tāpēc savstarpējas zāļu mijiedarbības rezultātā, notiekot CYP1A1 inhibīcijai, var palielināties riociguata iedarbība, īpaši smēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Spēcīgi CYP1A1 inhibitori jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Riociguatam pazeminās šķīdība vidē ar neitrālu pH salīdzinājumā ar skābu vidi. Lietojot vienlaicīgi zāles, kas palielina augšējā kuņģa-zarnu trakta pH, var samazināties perorālā biopieejamība.

Vienlaicīgi lietojot antacīdu alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu, riociguata vidējais AUC samazinājās par 34% un vidējais Cmax–par 56% (skatīt 4.2. apakšpunktu). Antacīdi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc riociguata lietošanas.

Bosentāns, kas ir vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, PAH pacientiem izraisīja riociguata līdzsvara koncentrācijas samazināšanos plazmā par 27% (skatīt 4.1. un 5.1. apakšpunktu).

Riociguata vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) arī var samazināt riociguata koncentrāciju plazmā.

Smēķēšana

Cigarešu smēķētājiem riociguata iedarbība samazinās par 50-60% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem ieteicams atmest smēķēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Riociguata ietekme uz citām zālēm

Riociguats un tā galvenais metabolīts terapeitiskās plazmas koncentrācijās in vitro nedarbojas kā galveno CYP izoformu (tai skaitā CYP3A4) vai transporta sistēmu (piemēram, P-gp/BCRP) inhibitori vai induktori.

Adempas terapijas laikā nav pieļaujama grūtniecība (skatīt 4.3.apakšpunktu). Riociguatam (2,5 mg trīs reizes dienā) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz levonorgestrelu un etinilestradiolu saturošu kombinēto kontracepcijas līdzekļu līmeni plazmā, lietojot tos vienlaikus veselām sievietēm. Ņemot vērā šo pētījumu, kā arī to, ka riociguats nav neviena atbilstoša metaboliskā enzīma inducētājs, nav paredzama farmakokinētiskā mijiedarbība ar citiem hormonālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem.

Riociguats un tā galvenais metabolīts ir spēcīgi CYP1A1 inhibitori in vitro. Tāpēc nevar izslēgt klīniski būtisku savstarpēju zāļu mijiedarbību ar zālēm, kuru klīrensā būtiska loma ir CYP1A1 nodrošinātai biotransformācijai, piemēram, erlotinibu vai granisetronu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par riociguata lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un placentārās barjeras šķērsošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc Adempas

ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tiek rekomendēts katru mēnesi veikt grūtniecības testu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Adempas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Dati par riociguata lietošanu krūts barošanas laikā nav pieejami. Dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka riociguats izdalās pienā. Tā kā ir nopietnu blakusparādību rašanās risks zīdaiņiem, Adempas nav ieteicams barošanas ar krūti laikā. Nevar izslēgt risku bērnam, kas tiek barots ar krūti. Terapijas laikā ar šīm zālēm barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti īpaši pētījumi, lai izvērtētu riociguata ietekmi uz fertilitāti. Reproduktivitātes toksicitātes pētījumā žurkām konstatēja samazinātu sēklinieku masu, bet ietekme uz fertilitāti netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atradnes nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Adempas mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par reiboni, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas pacientiem vajadzētu pārliecināties par savu reakciju pēc šo zāļu lietošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Adempas drošumu izvērtēja III fāzes pētījumos vairāk nekā 681 pacientam ar HTEPH un PAH, kas saņēma vismaz vienu riociguata devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairums nevēlamo blakusparādību izraisīja gludo muskuļu šūnu relaksācija asinsvados vai kuņģa- zarnu traktā.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja visbiežāk un kuras novēroja ≥ 10% pacientu Adempas terapijas grupā (līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), bija galvassāpes, reibonis, dispepsija, perifēra tūska, slikta dūša, caureja un vemšana.

HTEPH un PAH pacientiem, kuri lietoja Adempas, novērota nopietna asins atklepošana un plaušu asiņošana, tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Konstatētais HTEPH un PAH pacientu Adempas lietošanas drošuma profils ir līdzīgs, tāpēc nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas 12 un 16 nedēļas ilgajos placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos, ir apvienotas un kopējais sastopamības biežums attēlots turpmākajā tabulā (skatīt 1. tabulu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmākajā tabulā, atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam, uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Adempas. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja Adempas III fāzes pētījumos

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

orgānu sistēmu

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

 

Gastroenterīts

 

infestācijas

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

Anēmija (tai skaitā

 

sistēmas traucējumi

 

atbilstošie laboratorijas

 

 

 

rādītāji)

 

Nervu sistēmas

Reibonis

 

 

traucējumi

Galvassāpes

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Asins atklepošana

Plaušu asiņošana*

traucējumi, krūšu

 

Deguna asiņošana

 

kurvja un videnes

 

Aizlikts deguns

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Dispepsija

Gastrīts

 

traucējumi

Caureja

Gastroezofageālā

 

 

Slikta dūša

refluksa slimība

 

 

Vemšana

Disfāgija

 

 

 

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

traktā un sāpes vēderā

 

 

 

Aizcietējumi

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

Vispārēji traucējumi

Perifēra tūska

 

 

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

* nekontrolētos ilgstošos pētījumu pagarinājumos ziņots par letālu plaušu asiņošanu

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par nejaušu pārdozēšanu, lietojot kopējās riociguata dienas devas no 9 līdz 25 mg 2 līdz

32 dienas ilgi. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas blakusparādībām pēc mazāku devu lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pārdozēšanas gadījumā pēc nepieciešamības jālieto standarta simptomātiska terapija.

Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva kardiovaskulārās sistēmas atbalsta terapija. Ņemot vērā izteikto saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, nav paredzams, ka riociguatu no organisma varētu izdalīt ar dialīzes palīdzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ATĶ kods: C02KX05

Darbības mehānisms

Riociguats ir šķīstošās guanilātciklāzes (sGC – soluble guanylate cyclase) – kadiopulmonālās sistēmas enzīma, un slāpekļa oksīda (NO – nitric oxide) receptora stimulētājs. NO piesaistās sGC, enzīms katalizē cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) signālmolekulas sintēzi. Intracelulārajam cGMF ir būtiska loma asinsvadu tonusa, proliferācijas, fibrozes un iekaisuma procesu regulācijā.

Pulmonālā hipertensija ir saistīta ar endotēlija disfunkciju, traucētu NO sintēzi un nepietiekamu NO-sGC-cGMF ceļa stimulāciju.

Riociguatam piemīt divējāda darbība. Tas palielina sGC jutību pret endogēno NO, stabilizējot NO-sGC saistīšanos. Riociguats arī neatkarīgi no NO tieši stimulē sGC.

Riociguats atjauno NO-sGC-cGMF ceļu un palielina cGMF veidošanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Riociguats atjauno NO-sGC-cGMF ceļu, kas būtiski uzlabo plaušu asinsvadu hemodinamiku un palielina slodzes toleranci.

Pastāv tieša saistība starp riociguata plazmas koncentrāciju un hemodinamikas rādītājiem, piemēram, sistēmisko un plaušu asinsvadu pretestību, sistolisko asinsspiedienu un sirds izsviedi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Efektivitāte HTEPH pacientiem

261 pieaugušam pacientam ar neoperējamu hronisku trombembolisku pulmonālo hipertensiju (HTEPH) (72%) vai HTEPH, kas saglabājusies vai recidivējusi pēc pulmonālas endarterektomijas (PEA; 28%), tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts, III fāzes pētījums (CHEST-1). Pirmo 8 nedēļu laikā riociguata devu palielināja ik pēc 2 nedēļām atbilstoši pacienta sistoliskajam asinsspiedienam un hipotensijas pazīmēm vai simptomiem līdz optimālai individuālai devai (diapazonā no 0,5 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), ko pēc tam saglabāja nemainīgu nākamās 8 nedēļas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu staigāšanas testā (6MWD–6-minute walk distance) pēdējā vizītē (16. nedēļa) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, kas koriģēts attiecībā pret placebo.

Pēdējā vizītē konstatētais 6MWD palielinājums pacientiem riociguata grupā bija 46 m (95% ticamības intervāls (TI): no 25 m līdz 67 m; p< 0,0001) salīdzinājumā ar placebo. Rezultāti bija konsekventi galvenajās izvērtētajās apakšgrupās (ITT analīze, skatīt 2. tabulu).

2. tabula.

Riociguata ietekme uz 6MWD pētījuma CHEST-1 pēdējā vizītē

Visu pacientu populācija

Riociguats

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

-6

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

[SD]

[79]

 

[84]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

95% TI, [p vērtība]

no 25 līdz 67 [< 0,0001]

FC III pacientu populācija

Riociguats

 

Placebo

 

(n=107)

 

(n=60)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

-17

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

[SD]

[75]

 

[95]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

95% TI, [p vērtība]

 

no 29 līdz 83

FC III pacientu populācija

Riociguats

 

Placebo

 

(n=55)

 

(n=25)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

[SD]

[82]

 

[51]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

95% TI, [p vērtība]

 

no -10 līdz 61

Neoperējamo pacientu populācija

Riociguats

 

Placebo

 

(n=121)

 

(n=68)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

-8

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

[SD]

[84]

 

[88]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

95% TI

 

No 29 līdz 79

HTEPH pēc PEA pacientu

Riociguats

 

Placebo

populācija

(n=52)

 

(n=20)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

1,8

sākotnējo rādītāju (m) [SD]

[68]

 

[73]

atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

95% TI

 

no-10 līdz 63

Slodzes tolerances uzlabošanās kombinējās ar vairāku klīniski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos. Šīs atradnes bija saskaņā ar vēl citiem hemodinamikas rādītāju uzlabojumiem.

3. tabula.

Riociguata ietekme uz PVR, NT-proBNP un funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas pētījuma CHEST-1 pēdējā vizītē

PVR

Riociguats

 

Placebo

(n=151)

 

(n=82)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs

790,7

 

779,3

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

-225,7

 

23,1

sākotnējo rādītāju (dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

Atšķirība, koriģēta pret placebo

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

95% TI, [p vērtība]

no -303,3 līdz -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguats

 

Placebo

 

(n=150)

 

(n=73)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs

1508,3

 

1705,8

(ng/l)

 

 

 

[SD]

[2337,8]

 

[2567,2]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

-290,7

 

76,4

sākotnējo rādītāju (ng/l) [SD]

[1716,9]

 

[1446,6]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (ng/l)

 

-444,0

95% TI, [p vērtība]

no -843,0 līdz -45,0 [< 0,0001]

Izmaiņas funkcionālajā klasē pēc

Riociguats

 

Placebo

PVO klasifikācijas

(n=173)

 

(n=87)

Uzlabošanās

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Stabila

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Pasliktināšanās

9 (5,2%)

 

(6,9%)

p vērtība

 

0,0026

 

PVR= pulmonālā vaskulārā rezistence

 

 

 

 

NT-proBNP=N-termināla smadzeņu prohormona natriurētiskais peptīds

Nevēlami notikumi, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, vienlīdz bieži radās abās terapijas grupās (riociguata individuālās devas palielināšana (IPD) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%).

Ilgstoša ārstēšana

Atklātā pētījuma pagarinājumā (CHEST-2) tika iekļauti 237 pacienti, kas bija pabeiguši CHEST-1. Pētījumā CHEST-2 visi pacienti saņēma individuāli pielāgotu riociguata devu līdz 2,5 mg trīs reizes dienā.

Vidējās izmaiņas pētījuma CHEST-2 (28 nedēļas pētījumos CHEST-1 + CHEST-2) 12. nedēļā (pēdējais novērojums līdz 12. nedēļai) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 63 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-2,5 mg riociguata, un 35 m grupā, kas iepriekš lietoja placebo.

Dzīvildzes iespējamība pēc 1 gada bija 97%, pēc 2 gadiem – 94% un pēc 3 gadiem – 88%. Dzīvildze pacientiem ar II funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sākuma stāvoklī pēc 1, 2 un 3 gadiem bija atbilstoši 97%, 94% un 88% un ar III funkcionālo klasi bija atbilstoši 97%, 94% un 87%.

Efektivitāte PAH pacientiem

443 pieaugušiem pacientiem ar PAH tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts, III fāzes pētījums (PATENT-1) (individuāla riociguata devas palielināšana līdz 2,5 mg trīs reizes dienā: n=254, placebo: n=126, riociguata devas palielināšana līdz „fiksētai” 1,5 mg devai (izpētes devas grupa, netika veikta statistiskā analīze; n=63)). Pacienti vai nu iepriekš nebija saņēmuši nekādu ārstēšanu (50%), vai arī iepriekš bija ārstēti ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA; 43%) vai prostaciklīna analogu (inhalējamu, perorālu vai subkutānu; 7%), un viņiem bija diagnosticēta

idiopātiska vai iedzimta PAH (63,4%), PAH, ko izraisījusi saistaudu sistēmas slimība (25,1%) un iedzimta sirds slimība (7,9%).

Pirmo 8 nedēļu laikā riociguata devu palielināja ik pēc 2 nedēļām atbilstoši pacienta sistoliskajam asinsspiedienam un hipotensijas pazīmēm vai simptomiem līdz optimālai individuālai devai (diapazonā no 0,5 mg līdz 2,5 mg trīs reizes dienā), ko pēc tam saglabāja nemainīgu nākamās

4 nedēļas. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija izmaiņas 6MWD pēdējā vizītē (12. nedēļa) salīdzinājuma ar sākuma stāvokli, kas koriģēts attiecībā pret placebo.

Pēdējā vizītē 6MWD pieaugums grupā, kur izmantoja individuālo devas palielināšanu (IPD), bija 36 m (95% TI: no 20 m līdz 52 m; p 0,0001) salīdzinājumā ar placebo. Pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n=189), pieaugums bija 38 m, bet pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu–36 m (ITT analīze, skatīt 4. tabulu). Veicot apakšgrupu izpētes analīzi, iepriekš ar ERA

ārstētiem pacientiem (n=167) konstatēja uzlabošanos par 26 m (95% TI: no 5 m līdz 46 m) un iepriekš ar prostaciklīna analogiem ārstētiem pacientiem (n=27)–uzlabošanos par 101 m (95% TI: no 27 m līdz 176 m).

4. tabula.

Riociguata ietekme uz 6MWD pētījuma PATENT-1 pēdējā vizītē

 

 

 

 

 

 

Visu pacientu populācija

Riociguata

 

Placebo

Riociguata devas

 

IPD

 

(n=126)

fiksēta

 

(n=254)

 

 

palielināšana (FP)

 

 

 

 

(n=63)

Sākotnējāstāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

-6

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

 

 

95% TI, [p vērtība]

no 20

līdz 52 [< 0,0001]

 

 

 

 

 

 

FC III pacientu populācija

Riociguata

 

Placebo

Riociguata devas

 

IPD

 

(n=58)

fiksēta

 

(n=140)

 

 

palielināšana (FP)

 

 

 

 

(n=39)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar [

 

-27

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

 

 

95% TI, [p vērtība]

no 35 līdz 81

 

 

 

 

 

 

FC II pacientu populācija

Riociguata

 

Placebo

Riociguata devas

 

IPD

 

(n=60)

fiksēta

 

(n=108)

 

 

palielināšana (FP)

 

 

 

 

(n=19)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

 

 

95% TI, [p vērtība]

 

no -11 līdz 31

 

 

 

 

 

 

Iepriekš neārstētu pacientu

Riociguata

 

Placebo

Riociguata FP

populācija

IPD

 

(n=66)

(n=32)

 

(n=123)

 

 

 

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

-6

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

 

 

95% TI

no 14 līdz 62

 

Iepriekš ārstētu pacientu

Riociguata

 

Placebo

Riociguata FP

populācija

IPD

 

(n=60)

(n=31)

 

(n=131)

 

 

 

Sākotnējā stāvokļa rādītājs(m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

 

-5

sākotnējo rādītāju (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Atšķirība, koriģēta pret placebo (m)

 

 

 

95% TI

 

no 15 līdz 56

 

Slodzes tolerances uzlabošanās kombinējās ar konsekventu vairāku klīniski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos. Šī atradne atbilda vēl citu hemodinamikas rādītāju uzlabojumam (skatīt 5. tabulu).

5. tabula.

Riociguata ietekme uz PVR un NT-proBNP pētījuma PATENT-1 pēdējā vizītē

 

Riociguata IPD

 

Placebo

Riociguata FP

PVR

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs

 

834,1

847,8

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

-223

 

-8,9

-167,8

sākotnējo rādītāju PVR

 

 

 

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Atšķirība, koriģēta pret placebo

-225,7

 

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95% TI, [p vērtība]

no-281,4 līdz-170,1 [< 0,0001]

 

NT-proBNP

Riociguata IPD

 

Placebo

Riociguata FP

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Sākotnējā stāvokļa rādītājs

1026,7

 

1228,1

1189,7

ng/l)

 

 

 

 

[SD]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

-197,9

 

232,4

-471,5

sākotnējo rādītāju (ng/l)

 

 

 

 

[SD]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Atšķirība, koriģēta pret placebo

-431,8

 

 

(ng/l)

no -781,5 līdz -82,1 [< 0,0001]

 

95% TI, [p vērtība]

 

 

 

 

Izmaiņas funkcionālajā klasē pēc

Riociguata IPD

Placebo

Riociguata FP

PVO klasifikācijas

(n=254)

(n=125)

(n=63)

Uzlabošanās

53 (20,9%)

18 (14,4%)

(23,8%)

Stabila

192 (75,6%)

89 (71,2%)

(68,3%)

Pasliktināšanās

9 (3,6%)

18 (14,4%)

(7,9%)

p vērtība

0,0033

 

 

Pacientiem riociguata grupā laiks līdz klīniskai pasliktināšanai bija būtiski ilgāks salīdzinājumā ar pacientiem placebo grupā (p = 0,0046; stratificēts log-ranga tests) (skatīt 6. tabulu).

6. tabula.

Riociguata ietekme uz klīniskās pasliktināšanās gadījumiem pētījumā PATENT-1

Klīniskās pasliktināšanās gadījumi

Riociguata IPD

Placebo

Riociguata FP

 

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Pacienti ar klīnisku pasliktināšanos

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)*

Nāve

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Hospitalizācija PH dēļ

1 (0,4%)

4 (3,2%)

6MWD samazināšanās PH dēļ

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

Nepārtraukta funkcionālās klases

1 (0,8%)

pasliktināšanās PH dēļ

 

 

 

Jaunas PH terapijas uzsākšana

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

Pacientiem riociguata grupā novēroja būtisku Borg CR 10 dispnojas skalas uzlabojumu (vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD): riociguats -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Nevēlami notikumi, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, retāk radās abās riociguata terapijas grupās nekā placebo grupā (riociguata IPD 1,0-2,5 mg 3,1%; riociguata FP 1,6%; placebo 7,1%).

Ilgstoša ārstēšana

Atklātā pētījuma pagarinājumā (PATENT-2) tika iekļauti 363 pacienti, kas pētījuma beigu datumā bija pabeiguši pētījumu PATENT-1. Pētījumā PATENT-2 visi pacienti saņēma individuālu riociguata devu līdz 2,5 mg trīs reizes dienā. Vidējās izmaiņas pētījuma PATENT-2 (24 nedēļas pētījumos PATENT-1 + PATENT-2) 12. nedēļā (pēdējais novērojums līdz 12. nedēļai) salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 53 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-2,5 mg riociguata, 42 m grupā, kas iepriekš lietoja placebo, un

54 m grupā, kas iepriekš lietoja 1,0-1,5 mg riociguata.

Dzīvildzes iespējamība pēc 1 gada bija 97%, pēc 2 gadiem – 93% un pēc 3 gadiem – 91%. Dzīvildze pacientiem ar II funkcionālo klasi pēc PVO klasifikācijas sākuma stāvoklī pēc 1, 2 un 3 gadiem bija atbilstoši 98%, 96% un 96% un ar III funkcionālo klasi bija atbilstoši 96%, 91% un 87%.

Pacienti ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP)

Randomizētais, dubultmaskētais, placebo kontrolētais II fāzes klīniskais pētījums (RISE-IIP), kurā bija jānosaka riociguata lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar simptomātisku pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (PH-IIP), tika agri pārtraukts. Pacientiem, kuri saņēma riociguatu, starprezultāti uzrādīja paaugstinātu mirstības un nopietnu nevēlamo blakusparādību risku salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Pieejamie dati neliecina par klīniski nozīmīgu ieguvumu šiem pacientiem no ārstēšanas ar riociguatu.

Tāpēc riociguats ir kontrindicēts pacientiem ar pulmonālu hipertensiju saistībā ar idiopātisku intersticiālo pneimoniju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Adempas vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pulmonālās hipertensijas ārstēšanai.

Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Riociguatam ir augsta absolūtā biopieejamība (94%). Riociguats strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) no 1 līdz 1,5 stundām pēc tabletes lietošanas. Lietošana ēšanas laikā neietekmē riociguata AUC. Cmax nedaudz samazinājās (35%).

Sasmalcinātas Adempas tabletes biopieejamība (AUC un Cmax), lietojot iekšķīgi, suspendējot ābolu biezenī vai ūdenī, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu, ir līdzīga (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Cilvēkam novēro izteiktu saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām aptuveni 95% apmērā, saistīšanās notiek galvenokārt ar seruma albumīnu un alfa 1 skābo glikoproteīnu. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir vidēji liels – 30 l.

Metabolisms

Riociguata galvenais biotransformācijas ceļš ir N-demetilēšanās, ko katalizē CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 un CYP2J2, izveidojot galveno aktīvo cirkulējošo metabolītu M-1 (farmakoloģiskā aktivitāte: no 10 līdz 3 reizēm vājāks nekā riociguats), kas vēlāk tiek metabolizēts līdz farmakoloģiski neaktīvajam N-glikuronīdam.

CYP1A1 katalizē riociguata galvenā metabolīta veidošanos aknās un plaušās, un, kā zināms, to var inducēt policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži, kas, piemēram, ir sastopami cigarešu dūmos.

Eliminācija

Viss riociguats (neizmanīta zāļu viela un metabolīti) izdalās gan caur nierēm (33-45%), gan žulti/fēcēm (48-59%). Aptuveni 4-19% no ievadītās riociguata devas izdalās neizmainītā veidā caur nierēm. Aptuveni 9-44% ievadītās riociguata devas tika konstatēta neizmainītā veidā fēcēs. Atbilstoši in vitro datiem, riociguats un tā galvenie metabolīti it transportolbaltumvielu P-gp

(P-glikoproteīna) un BCRP (krūts vēža rezistences proteīna) substrāti. Ņemot vērā sistēmisko klīrensu 3-6 l/h, riociguatu var uzskatīt par zālēm ar lēnu klīrensu. Veselām personām eliminācijas pusperiods ir aptuveni 7 stundas, bet pacientiem – 12 stundas.

Linearitāte

Riociguatam piemīt lineāra farmakokinētika, lietojot devas no 0,5 līdz 2,5 mg. Riociguata iedarbības (AUC) atšķirības dažādām personām (CV) visās devu grupās ir aptuveni 60%.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums

Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām riociguata iedarbības atšķirībām dažādiem dzimumiem.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem nav veikti pētījumi, lai izvērtētu riociguata farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) novēroja lielākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības gados vecākiem pacientiem bija aptuveni par 40% lielākas, galvenokārt samazinātā (šķietamā) kopējā un renālā klīrensa dēļ.

Atšķirības starp etniskajām grupām

Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām atšķirībām starp etniskajām grupām.

Atšķirības pacientiem ar dažādu ķermeņa masu

Farmakokinētiskie dati neliecina par būtiskām riociguata iedarbības atšķirībām pacientiem ar dažādu ķermeņa masu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi (nesmēķētājiem) un viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child Pugh klasifikācijas) riociguata vidējais AUC palielinājās par 35% salīdzinājumā ar veselu personu kontroles grupu. Pacientiem ar cirozi (nesmēķētājiem) un vidēji smagiem aknu darbības

traucējumiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) riociguata vidējais AUC palielinājās par 51% salīdzinājumā ar veselu personu kontroles grupu. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child Pugh klasifikācijas) nav pieejami.

Pētījumos netika iekļauti pacienti, kuru ALAT > 3 x pārsniedza NAR un bilirubīns > 2 x pārsniedza NAR (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Kopumā vidējās riociguata iedarbības vērtības, kas koriģētas attiecībā pret devu un ķermeņa masu, bija lielākas personām ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar personām ar normālu nieru funkciju. Atbilstošās galvenā metabolīta vērtības bija augstākas personām ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veselām personām. Nesmēķējošām personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 80-50 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss < 50-30 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem riociguata plazmas koncentrācija (AUC) palielinājās par attiecīgi 53%, 139% vai 54%.

Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min ir nepietiekami, un nav datu par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Tāpēc pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 30 ml/min vai kuriem tiek veikta dialīze.

Ņemot vērā izteikto riociguata saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, nav paredzams, ka to no organisma varētu izdalīt ar dialīzes palīdzību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, vienreizēju devu toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotu devu pētījumos novēroto iedarbību radīja galvenokārt riociguata pārmērīgā farmakodinamiskā aktivitāte (hemodinamiskā iedarbība un ietekme uz gludo muskuļu relaksāciju).

Augošām juvenīlām un nenobriedušām žurkām novēroja ietekmi uz kaulu veidošanos. Juvenīlām žurkām konstatēja trabekulāro kaulaudu sabiezēšanos un kaulu metafīžu un diafīžu hiperostozi un remodelāciju, bet nenobriedušām žurkām konstatēja vispārēju kaulu masas pieaugumu. Šādu iedarbību nenovēroja pieaugušām žurkām.

Fertilitātes pētījumā žurkām, lietojot devas, kas aptuveni 7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkam, konstatēja sēklinieku masas samazināšanos, bet nekonstatēja ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti. Novēroja vidēji izteiktu placentārās barjeras šķērsošanu. Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem konstatēta riociguata reproduktīvā toksicitāte. Lietojot devas, kas mātītei aptuveni 7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkam (2,5 mg trīs reizes dienā), žurkām konstatēja palielinātu sirds malformāciju skaitu, kā arī samazinātu augļu skaitu agrīnas resorbcijas dēļ. Trušiem ar sākotnēju sistēmisko iedarbību, kas aptuveni 3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam (2,5 mg trīs reizes dienā), novēroja abortus un augļa toksicitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze krospovidons hipromeloze

magnija stearāts laktozes monohidrāts nātrija laurilsulfāts

Apvalks*: hidroksipropilceluloze hipromeloze propilēnglikols

titāna dioksīds (E 171)

*dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 1 mg, 1,5 mg, 2 mg un 2,5 mg tabletēm) *sarkanais dzelzs oksīds (E 172) (tikai 2 mg un 2,5 mg tabletēm)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PP/alumīnija folijas blisters.

Iepakojuma lielumi: 42, 84, 90 vai 294 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Adempas 0,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 27. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    recepšu zāles uzskaitītas