Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Zāļu apraksts - M04AA03

Updated on site: 11-Jul-2017

Zāļu nosaukumsAdenuric
ATĶ kodsM04AA03
Vielafebuxostat
RažotājsMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg febuksostata (Febuxostatum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 76,50 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "80".

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšana, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra).

ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

ADENURIC ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg ADENURIC lietošanu vienu reizi dienā.

ADENURIC darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6 mg/dl (357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C klase) nav pētīts.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Pediatriskā populācija

ADENURIC drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ADENURIC jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi

Ārstēšana ar febuksostatu nav ieteicama pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai sastrēguma sirds mazspēju.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas jeb APTC formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne- letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret 0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto APTC notikumu sastopamība febuksostata un allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai sastrēguma sirds mazspēja.

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcijas pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem. Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti, kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi. Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse, lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, zāļu lietošana nav jāpārtrauc. Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tā kā pieredzes par febuksostata lietošanu nav, ārstējot šādus cilvēkus, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar merkaptopurīnu/azatioprīnu. Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Merkaptopurīna vai azatioprīna devas ieteicams samazināt, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0 %), tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši ilgstoši (5,5 %) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos. Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Laktoze

Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes- galaktozes malabsorbcija.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā un izraisīt toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm, kuras tiek metabolizētas ar XO, nav veikti.

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti. Datu par febuksostata drošumu citotoksiskas terapijas laikā nav.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka in vitro febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu, nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona

farmakokinētiku, kas liecina, ka in vivo febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu 400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem. Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (Cmax 28 %, AUC 41 % un t1/2 26 %). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar klīniski nozīmīgu nevēlamu parādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti. Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti.

In vitro konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors. Veseliem indivīdiem, kas lietoja 120 mg ADENURIC QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22 %, tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru in vivo. Tāpēc, febuksostatu lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32 % samazina Cmax, taču būtiskas AUC izmaiņas nav novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot zīdīšanas laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietojot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADENURIC ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi. Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka ADENURIC neietekmēs sniegumu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1 000 līdz

< 1/100) un retas (no 1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu ārstētiem pacientiem.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē

Asins un limfātiskās sistēmas

Reti

traucējumi

Pancitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

 

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

 

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

 

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

 

Podagras uzliesmojumi

 

Retāk

 

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

 

masas palielināšanās

 

Reti

 

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

 

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

 

Reti

 

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

 

Galvassāpes

 

Retāk

 

 

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

 

pārmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

 

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

 

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

 

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

 

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

 

Caureja**, slikta dūša

 

Retāk

 

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

 

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

 

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

 

Reti

 

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

sistēmas traucējumi

Aknu darbības novirzes**

 

Retāk

 

Holelitiāze

 

Reti

 

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

 

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

 

skatīt tālāk)

 

Retāk

 

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

 

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

 

izsitumi

 

Reti

 

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

 

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

 

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

 

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

 

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

 

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk

sistēmas bojājumi

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

 

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

 

Reti

 

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

traucējumi

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

 

Reti

 

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

traucējumi un krūts slimības

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

ievadīšanas vietā

Tūska

 

Retāk

 

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

 

Reti

 

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

 

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs*

*Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

**Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes.

***Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi, sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā. Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9.Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns

ksantīns urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO). Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP- SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki) in vitro ir mazāka par vienu nanomolu. Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi, orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101 pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā, kura rezultāti kļuva pieejami pēc ADENURIC reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (1 reizi dienā) (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija > 1,5 mg/dl un 2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols , (FACT) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

 

 

 

 

Allopurinols

 

 

Pētījums

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

 

 

80 mg QD

120 mg QD

100 mg QD1

 

 

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

 

 

(28 nedēļas)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

 

 

FACT

53 %*

62 %*

21 %

 

 

(52 nedēļas)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

 

 

Kombinētie

51 %*

63 %*, #

22 %

 

 

rezultāti

(n=517)

(n=519)

(n=519)

 

 

1 analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

 

 

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un

 

 

2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

 

 

 

 

* p < 0,001 pret allopurinolu, # p < 0.001 pret 80 mg

 

līmeņa

ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes

serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

ā(mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

is serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmeņ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinola

 

 

 

 

ābes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īnsk

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ējais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Piebilde: 509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un < 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).

Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269 pacienti tika randomizēti ADENURIC 40 mg QD (n = 757), ADENURIC 80 mg QD (n = 756) vai allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65 % pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa 40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45 %, 67 % un 42 %.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD. ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD) un 60 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika 0 % gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu) febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40 % pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥10 mg/dl. Šajā apakšgrupā ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva sasniegt 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) un 66 % (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9 %, bet placebo lietotāju grupā - 0 % gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija 10 mg/dl, daļa, kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās, kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (28 %), 300 mg allopurinola (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55 % pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. - 28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14 % 300 mg allopurinola devu un 20 % placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (22 %) un 300 mg allopurinola (22 %) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70 % indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11 % 300 mg allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no 20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās bija attiecīgi 31 un 25 %. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem, kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti 1086 pacienti, kuri saņēma 80 mg ADENURIC QD (n = 649), 120 mg Adenuric QD (n = 292) vai 300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4 % pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96 % pacientu saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums, lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg febuksostata QD. 62 % pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81 – 100 %).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0 % pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu ar allopurinolu (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5 % pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8 % pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laiks, kurā zāles saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta. Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD ADENURIC. Kopumā šajās analīzēs konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (tmax ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84 %). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām Cmax bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0- 5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās attiecīgi par 49 % un 38 %, bet AUC - par 18 % un 16 %. Tomēr testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29- 75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2 % febuksostata, un šī proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91 % aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un 1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar 14C- iezīmēta febuksostata, apmēram 49 % devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (30 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13 %) un nezināmu metabolītu veidā (3 %). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45 % devas izdalījās izkārnījumos neizmanīta febuksostata (12 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (1 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (25 %) un nezināmu metabolītu veidā (7 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata Cmax bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru

funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 g h/ml indivīdiem

ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 g.h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai vidēji smagu nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, Cmax un AUC bija attiecīgi par

24 % un 12 % augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās cilvēkiem paredzētās devas.

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Nātrija kroskarmelozes sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur:

Polivinilspirtu

Titāna dioksīdu (E171)

Makrogolu 3350

Talku

Dzelzs oksīdu, dzelteno (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisters, kas satur 14 tablešu.

ADENURIC 80 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 21. aprīlis, 2008.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris, 2012.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 120 mg febuksostata (Febuxostatum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

katra tablete satur 114,75 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "120".

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ADENURIC paredzēts hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšanai, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra).

ADENURIC paredzēts hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapiju.

ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Podagras gadījumā: ADENURIC ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg ADENURIC lietošanu vienu reizi dienā.

ADENURIC darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6 mg/dl (357 µmol/l).

Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroma gadījumā: ADENURIC ieteicamā deva ir 120 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēšanas.

ADENURIC jāsāk lietot divas dienas pirms citotoksiskās terapijas sākšanas un jāturpina vismaz

7 dienas; ārstēšanu var pagarināt līdz 9 dienām saskaņā ar klīniski novērtēto ķīmijterapijas ilgumu.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.

Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C klase) nav pētīts.

Podagras gadījumā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.

Tumora līzes sindroma gadījumā no dalības 3. fāzes klīniskajā pamatpētījumā (FLORENCE) tika izslēgtas tikai pētāmās personas ar smagu aknu mazspēju. Aknu darbības pārmaiņu dēļ pētījumā iekļautajiem pacientiem deva nebija jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

ADENURIC drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ADENURIC jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana

Ārstēšana ar febuksostatu nav ieteicama pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai sastrēguma sirds mazspēju.

APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas jeb APTC formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un ne- letāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret 0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto APTC notikumu sastopamība febuksostata un allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai sastrēguma sirds mazspēja.

Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku

Pacientiem, kam veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma risku) ķīmijterapiju un kas tiek ārstēti ar ADENURIC, atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāveic sirdsdarbības uzraudzība.

Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība

Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā

febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem. Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti, kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas anafilaktiskas reakcijas/šoks.

Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi)

Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi. Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse, lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, preparāta lietošana nav jāpārtrauc. Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.

Ksantīna uzkrāšanās

Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tas netika novērots ADENURIC klīniskajā pamatpētījumā, ārstējot tumora līzes sindromu. Tā kā pieredzes par febuksostata lietošanu nav, ārstējot pacientus ar Leša-Nihana sindromu, zāles izmantot nav ieteicams.

Merkaptopurīns/azatioprīns

Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar merkaptopurīnu/azatioprīnu. Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Merkaptopurīna vai azatioprīna devas ieteicams samazināt, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Orgānu transplantātu recipienti

Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Teofilīns

Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0 %), tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši ilgstoši (5,5 %) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos. Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Laktoze

Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes- galaktozes malabsorbcija.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Merkaptopurīns/azatioprīns

Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā un izraisīt toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm, kuras tiek metabolizētas ar XO, nav veikti.

Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti. Tumora līzes sindroma pamatpētījumā pacienti, kuriem tika veikta dažādu shēmu ķīmijterapija, arī ar monoklonālām antivielām, saņēma 120 mg febuksostata dienā. Taču zāļu-zāļu un zāļu-slimības mijiedarbība šajā pētījumā netika pārbaudīta. Tāpēc nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar jebkuru vienlaikus lietotu citotoksisku līdzekli.

Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti

Pierādīts, ka in vitro febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu, nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona farmakokinētiku, kas liecina, ka in vivo febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.

Teofilīns

Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu 400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.

Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori

Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem. Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (Cmax 28 %, AUC 41 % un t1/2 26 %). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar klīniski nozīmīgu nevēlamu parādību sastopamības pieaugumu.

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.

Glikuronizācijas inducētāji

Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti. Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata līmenis plazmā.

Kolhicīns/indometacīns/hidrohlorotiazīds/varfarīns

Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru zāļu devu.

Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.

Desipramīns/CYP2D6 substrāti.

In vitro konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors. Veseliem indivīdiem, kas lietoja 120 mg ADENURIC QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22 %, tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru in vivo. Tāpēc, febuksostatu lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.

Antacīdi

Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata

absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32 % samazina Cmax, taču būtiskas AUC izmaiņas nav novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot zīdīšanas laikā.

Fertilitāte

Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietotjot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADENURIC ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi. Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka ADENURIC neietekmēs sniegumu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar podagru klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100) un retas (no 1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu ārstētiem pacientiem.

Sastopamības biežums norādīts, ņemot vērā pētījumu rezultātus un pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi pacientiem ar podagru.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem ar podagru

Asins un limfātiskās sistēmas

Reti

traucējumi

Pancitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

 

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

 

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

 

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži***

 

Podagras uzliesmojumi

 

Retāk

 

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

 

masas palielināšanās

 

Reti

 

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

 

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

 

Reti

 

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

 

Galvassāpes

 

Retāk

 

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

 

izmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

 

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

 

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes, kreisās

 

kājiņas zaru blokāde (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu),

 

sinusa tahikardija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

 

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi, hemorāģija (skatīt sadaļā

 

par tumora līzes sindromu)

Elpošanas sistēmas traucējumi

Retāk

 

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

 

Caureja**, slikta dūša

 

Retāk

 

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

 

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

 

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

 

Reti

 

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

sistēmas traucējumi

Aknu darbības novirzes**

 

Retāk

 

Holelitiāze

 

Reti

 

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

 

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

 

skatīt tālāk)

 

Retāk

 

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

 

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

 

izsitumi

 

Reti

 

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

 

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

 

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

 

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

 

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

 

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk

sistēmas bojājumi

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

 

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

 

Reti

 

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

traucējumi

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

 

Reti

 

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

traucējumi un krūts slimības

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

ievadīšanas vietā

Tūska

 

Retāk

 

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

 

Reti

 

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

 

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

 

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

 

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

 

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

 

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

 

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

 

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

 

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

 

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

 

Reti

 

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

 

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

 

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

 

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

 

paaugstināšanās asinīs*

*Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

**Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes.

***Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi,

sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā. Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroms

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Randomizētā, dubultmaskētā, 3. fāzes pamatpētījumā FLORENCE (FLO-01), kur tika salīdzināts febuksostats un allopurinols (346 pacienti, kuriem tika veikta ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapija), kopumā tikai 22 (6,4%) pacientiem bija blakusparādības, proti, 11 (6,4%) pacientiem katrā ārstēšanas grupā. Vairums blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas.

FLORENCE pētījumā kopumā netika konstatēti īpaši ar drošumu saistīti apsvērumi papildus jau iepriekš ar ADENURIC pieredzētajiem, ārstējot podagru, izņemot trīs blakusparādības, kas minētas 1. tabulā iepriekš.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: kreisās kājiņas zaru blokāde, sinusa tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hemorāģija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9.Pārdozēšana

Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ kods: M04AA03

Darbības mehānisms

Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīnsksantīns urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO). Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP- SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki) in vitro ir mazāka par vienu nanomolu. Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi, orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Podagra

ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101 pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā, kura rezultāti kļuva pieejami pēc ADENURIC reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

APEX pētījums: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (1 reizi dienā) (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija

> 1,5 mg/dl un 2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).

APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2.tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols , (FACT) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

 

 

 

Allopurinols

Pētījums

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

80 mg QD

120 mg QD

100 mg QD1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 nedēļas)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 nedēļas)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

51 %*

63 %*, #

22 %

rezultāti

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un 2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).

* p < 0,001 pret allopurinolu, # p < 0.001 pret 80 mg.

ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

ā(mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

is serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmeņ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinola

 

 

 

 

ābes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īnsk

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ējais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Piebilde: 509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un < 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).

Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko ieteicamo devu.

CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269 pacienti tika randomizēti ADENURIC 40 mg QD (n = 757), ADENURIC 80 mg QD (n = 756) vai allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65 % pacientu bija viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.

Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa 40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45 %, 67 % un 42 %.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD. ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD) un 60 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika 0 % gadījumu.

Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar smagiem nieru funkciju traucējumiem).

CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu) febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg lielām allopurinola devām.

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

Apmēram 40 % pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva sasniegt 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) un 66 % (240 mg QD) pacientu, savukārt

300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9 %, bet placebo lietotāju grupā - 0 % gadījumu.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija 10 mg/dl, daļa, kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās, kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).

Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums

APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (28 %), 300 mg allopurinola (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55 % pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. līdz

28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14 % 300 mg allopurinola devu un 20 % placebo grupas indivīdu.

FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (22 %) un 300 mg allopurinola (22 %) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70 % indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11 % 300 mg allopurinola devu grupas indivīdu.

To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no 20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.

CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās bija attiecīgi 31 un 25 %. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.

Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi

EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem, kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti

1 086 pacienti, kuri saņēma 80 mg ADENURIC QD (n = 649), 120 mg Adenuric QD (n = 292) vai 300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.

Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).

Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4 % pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96 % pacientu saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.

46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu izgulsnējumi.

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums, lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg febuksostata QD. 62 % pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.

Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81 – 100 %).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0 % pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu ar allopurinolu (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5 % pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8 % pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tumora līzes sindroms

ADENURIC efektivitāti un lietošanas drošumu tumora līzes sindroma profilaksē un ārstēšanā vērtēja FLORENCE (FLO-01) pētījumā. ADENURIC konstatēja labāku un ātrāku urātu līmeni pazeminošu iedarbību nekā allopurinolam.

FLORENCE bija randomizēts (1:1), dubultmaskēts, 3. fāzes pamatpētījums, kurā tika salīdzināta ADENURIC pa 120 mg reizi dienā un allopurinola pa 200 – 600 mg dienā (vidējā allopurinola dienas deva [+ standarta novirze]: 349,7 + 112,90 mg) spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā. Piemērotiem pacientiem bija jābūt kandidātiem uz allopurinola terapiju vai nebija jābūt pieejamai rasburikāzei. Primārie mērķa kritēriji bija urīnskābes zemlīknes laukums serumā (AUC sUA1-8) un seruma kreatinīna (sC) līmeņa pārmaiņa no sākumstāvokļa līdz 8. dienai.

Kopumā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgiem asins šūnu audzējiem, kam tiek veikta ķīmijterapija, un vidēju/lielu tumora līzes sindroma risku. Lietojot ADENURIC, vidējais AUC sUA1-8 (mg x h/dl) bija nozīmīgi mazāks (514,0 ± 225,71, salīdzinot ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: -196,794 [95% ticamības intervāls: -238,600; -154,988]; p < ,0001). Turklāt, lietojot ADENURIC, pirmajās 24 ārstēšanas stundās un jebkurā brīdī vēlāk vidējais urīnskābes līmenis serumā bija nozīmīgi zemāks. ADENURIC un allopurinola lietošanas gadījumā nebija nozīmīgu vidējā seruma kreatinīna līmeņa pārmaiņu atšķirību (%) (attiecīgi -0,83 ± 26,98, salīdzinot ar -4.92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: 4,0970 [95% ticamības

intervāls: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem – nekonstatēja ne nozīmīgu laboratoriska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 8,1% un 9,2% febuksostata un allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,875 [95% ticamības intervāls: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), ne klīniska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 1,7% un 1,2% ADENURIC un allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,994 [95% ticamības intervāls: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Kopējais ārstēšanas izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums bija 67,6%, salīdzinot ar 64,7%, un 6,4%, salīdzinot ar 6,4%, attiecīgi ADENURIC un allopurinola lietošanas gadījumā. FLORENCE pētījumā ADENURIC pierādīta labāka spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā nekā allopurinolam pacientiem, kas pretendē uz ārstēšanu ar allopurinolu. pašlaik nav ADENURIC un rasburikāzi salīdzinošu datu. Febuksostata lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar smagu TLS, piemēram, pacientiem, kam cita urātu līmeni pazeminoša terapija bijusi neveiksmīga, nav noskaidrots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laiks, kurā zāles saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta. Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 5-8 stundas.

Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD ADENURIC. Kopumā šajās analīzēs konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras slimnieku organismā.

Uzsūkšanās

Febuksostats tiek absorbēts strauji (tmax ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84 %). Pēc vienas vai vairākām

perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām Cmax bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0- 5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.

Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar

ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās attiecīgi par 49 % un 38 %, bet AUC - par 18 % un 16 %. Tomēr testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika

konstatētas. Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 29- 75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2 % febuksostata, un šī proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91 % aktīvo metabolītu.

Biotransformācija

Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un 1A9.

Eliminācija

Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar 14C- iezīmēta febuksostata, apmēram 49 % devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (30 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13 %) un nezināmu metabolītu veidā (3 %). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45 % devas izdalījās izkārnījumos

neizmanīta febuksostata (12 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (1 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (25 %) un nezināmu metabolītu veidā (7 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata Cmax bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 g h/ml indivīdiem ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 g.h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai vidēji smaga nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.

Aknu darbības traucējumi

Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.

Vecums

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.

Dzimums

Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, Cmax un AUC bija attiecīgi par

24 % un 12 % augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana

atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās cilvēkiem paredzētās devas.

Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi

Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.

Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.

Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.

Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Nātrija kroskarmelozes sāls

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur:

Polivinilspirtu

Titāna dioksīdu (E171)

Makrogolu 3350

Talku

Dzelzs oksīdu, dzelteno (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisters, kas satur 14 tablešu. ADENURIC 120 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 21. aprīlis, 2008.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris, 2012.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    recepšu zāles uzskaitītas