Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adrovance (alendronate sodium trihydrate / colecalciferol) – Zāļu apraksts - M05BB03

Updated on site: 11-Jul-2017

Zāļu nosaukumsAdrovance
ATĶ kodsM05BB03
Vielaalendronate sodium trihydrate / colecalciferol
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes

Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Alendronic acid) nātrija trihidrāta veidā un 70 mikrogramu (2800 SV) holekalciferola (Colecalciferol) (D3 vitamīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 62 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā) un 8 mg saharozes.

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes

Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (Alendronic acid) nātrija trihidrāta veidā un140 mikrogramu (5600 SV) holekalciferola (Colecalciferol) (D3 vitamīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 63 mg laktozes (bezūdens laktozes veidā) un 16 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes

Neregulārās kapsulas formas baltas vai pelēkbaltas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘710’.

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes

Neregulārā taisnstūra formas baltas vai pelēkbaltas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts kaula attēls un otrā pusē uzraksts ‘270’.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ADROVANCE indicēts osteoporozes ārstēšanai pēcmenopauzes periodā sievietēm ar D vitamīna nepietiekamības risku. Tas samazina mugurkaula un gūžas kaulu lūzuma risku.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi nedēļā.

Pacienti ir jāinformē par to, ka, ja viņi aizmirsuši iedzert paredzēto ADROVANCE devu, viņiem ir jāiedzer tablete no rīta, pēc tam, kad viņi par to ir atcerējušies. Pacientiem nav jālieto divas tabletes vienā dienā, bet jāatgriežas pie lietošanas shēmas - viena tablete vienu reizi nedēļā viņu izvēlētajā nedēļas dienā.

Ņemot vērā osteoporozes norises procesa veidu, ADROVANCE ir indicēts ilgstošai lietošanai. Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ADROVANCE ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Pacientiem jāsaņem papildus kalcijs, ja tā daudzums uzturā ir nepietiekams (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par papildus D vitamīna lietošanu jāizlemj katram pacientam individuāli, ņemot vērā ar vitamīniem un pārtikas piedevām uzņemto D vitamīna daudzumu.

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes

Nav pētīta ADROVANCE D3 vitamīna devas 2800 SV reizi nedēļā ekvivalence ar D vitamīna dienas devu pa 400 SV.

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes

Nav pētīta ADROVANCE D3 vitamīna devas 5600 SV reizi nedēļā ekvivalence ar D vitamīna dienas devu pa 800 SV.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos nekonstatēja no vecuma atkarīgu alendronāta efektivitātes vai drošuma profila atšķirību. Tāpēc gados vecākiem pacientiem devas korekcija nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min, ADROVANCE neiesaka lietot nepietiekamās pieredzes dēļ. Devas korekcija nav nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu virs 35 ml/min.

Pediatriskā populācija

ADROVANCE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem līdz 18 gadiem, jo dati par alendronskābes un holekalciferola kombinācijas lietošanu nav pieejami. Pašlaik pieejamie dati par alendronskābes lietošanu pediatriskajā populācijā ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Lai nodrošinātu atbilstošu alendronāta absorbciju:

ADROVANCE jālieto, uzdzerot tikai tīru ūdeni (nedrīkst lietot minerālūdeni), vismaz 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai zālēm (tai skaitā antacīdiem līdzekļiem, kalciju saturošiem uztura bagātinātājiem un vitamīniem). Citi dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), ēdieni un dažas zāles, iespējams, samazina alendronāta uzsūkšanos (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Lai samazinātu barības vada kairinājuma un nevēlamo blakusparādību risku, precīzi jāievēro sekojošie norādījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu):

ADROVANCE ir jānorij tikai no rīta pēc piecelšanās, uzdzerot pilnu glāzi ūdens (ne mazāk kā 200 ml).

Pacientiem jānorij tikai vesela ADROVANCE tablete. Pacienti nedrīkst smalcināt vai košļāt tableti, vai pieļaut tabletes izkušanu mutē, jo ir iespējama čūlu veidošanās mutē un rīklē.

Pacienti drīkst apgulties ne ātrāk kā 30 minūtes pēc ADROVANCE lietošanas un ne ātrāk kā pēc pirmās rīta maltītes ieturēšanas.

ADROVANCE nedrīkst lietot pirms gulētiešanas vai pirms piecelšanās no rīta.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barības vada slimības, kas aizkavē barības vada iztukšošanos, piemēram, striktūra vai ahalāzija.

Nespēja nostāvēt vai nosēdēt vertikāli vismaz 30 minūtes.

Hipokalciēmija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alendronāts

Augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Alendronāts var izraisīt kuņģa un zarnu trakta augšdaļas gļotādas vietēju kairinājumu. Ir iespējama blakusslimības pasliktināšanās, tāpēc jāievēro piesardzība, nozīmējot alendronātu pacientiem ar aktīviem kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas traucējumiem, piemēram, disfāgiju, barības vada slimībām, gastrītu, duodenītu, čūlām vai ar nopietnu kuņģa un zarnu trakta slimību nesenā anamnēzē (iepriekšējā gada laikā), piemēram, peptisku čūlu, vai aktīvu kuņģa un zarnu trakta asiņošanu, vai ar ķirurģiskām manipulācijām kuņģa un zarnu trakta augšdaļā, izņemot piloroplastiku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ordinējot zāles pacientiem ar zināmu Bareta barības vada patoloģiju, ārstam jāizvērtē alendronāta lietošanas ieguvums un potenciālais risks katram pacientam individuāli.

Ir bijuši ziņojumi par barības vada reakcijām (dažreiz smagām, kuru terapijai bija nepieciešama hospitalizācija), piemēram, ezofagītu, barības vada čūlu un eroziju, reti ar sekojošām barības vada striktūrām tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši alendronātu. Tādēļ ārstiem ir jāseko jebkādām pazīmēm vai simptomiem, kas varētu norādīt uz iespējamu barības vada kairinājumu, un pacientiem jāiesaka pārtraukt alendronāta lietošanu un griezties pēc medicīniskas palīdzības gadījumos, ja parādās barības vada kairinājuma simptomi, piemēram, disfāgija, sāpes rijot vai retrosternālas sāpes, parādās dedzināšana vai pastiprinās esošā dedzināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu barības vada reakciju risks šķiet lielāks tiem pacientiem, kuri alendronātu nelieto atbilstoši norādījumiem un/vai turpina lietot alendronātu pēc tam, kad parādās simptomi, kas liecina par iespējamu barības vada kairinājumu. Ir ļoti svarīgi, lai pacientam būtu pilnīga lietošanas instrukcija un pacients to saprastu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka šo norādījumu neievērošana var paaugstināt barības vada bojājumu risku.

Lai gan plašos klīniskos pētījumos nekonstatēja paaugstinātu risku, ir bijuši reti (pēc reģistrācijas) ziņojumi par divpadsmitpirkstu zarnas un kuņģa čūlas gadījumiem, no kuriem daži bija smagi un ar komplikācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze

Ir ziņots par žokļa osteonekrozi, parasti saistībā ar zobu ekstrakciju un/vai lokālām infekcijām (tai skaitā osteomielītu) vēža pacientiem, kuru ārstēšanas kursa sastāvā, primāri, ir intravenozi ievadāmie bisfosfonāti. Daudzi no šiem pacientiem saņēma arī ķīmijterapiju un kortikosteroīdus. Par žokļa osteonekrozi ziņots arī osteoporozes pacientiem, kuri bisfosfonātus lietoja iekšķīgi.

Novērtējot žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientam, jāņem vērā šādi riska faktori:

bisfosfonātu iedarbības stiprums (vislielākais ir zoledronskābei), lietošanas veids (skatīt iepriekš) un kumulatīvā deva;

vēzis, ķīmijterapija, staru terapija, kortikosteroīdi, angioģenēzes inhibitori, smēķēšana;

zobu slimība anamnēzē, slikta mutes dobuma higiēna, periodontīts, invazīvas zobārstniecības procedūras un slikti uzstādītas zobu protēzes.

Pacientiem ar sliktu zobu veselības stāvokli pirms ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamiem bisfosfonātiem jānovērtē zobu stāvoklis un atbilstoši jāveic stomatoloģiskie profilakses pasākumi.

Ārstēšanas laikā šiem pacientiem, ja vien iespējams, jāizvairās no invazīvām dentālām procedūrām. Pacientiem, kuriem bisfosfonātu terapijas laikā attīstās žokļa osteonekroze, zobu ķirurģija stāvokli var paasināt. Nav pieejami dati par to, vai ārstēšanas pārtraukšana ar bisfosfonātiem samazina žokļa osteonekrozes risku pacientiem, kuriem nepieciešamas dentālās procedūras. Sastādot terapijas plānu, ārstējošam ārstam jānovērtē pacienta klīniskais stāvoklis, ņemot vērā ieguvumu/risku katram pacientam individuāli.

Terapijas ar bisfosfonātiem laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes, kā arī ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai tūsku.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami sekojoši ar ausi saistīti simptomi kā sāpes vai izdalījumi no auss, vai hroniskas auss infekcijas.

Sāpes skeleta-muskuļu sistēmā

Ir ziņots par kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm pacientiem, kuri lietoja bisfosfonātus. Pēc zāļu reģistrācijas šie simptomi reti ir bijuši smagi un/vai izraisījuši darba nespēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomu sākuma laiks variē no vienas dienas līdz vairākiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu simptomi pārgāja pēc terapijas pārtraukšanas. Simptomi atkārtojās, ja atkārtoti tika lietotas tā pašas zāles vai citi bisfosfonāti.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Nieru darbības traucējumi

ADROVANCE neiesaka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 35 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kaulu un minerālvielu vielmaiņa

Jāapsver, vai osteoporozei nav arī kādi citi cēloņi, ne tikai estrogēnu deficīts un novecošana.

Hipokalciēmija jākoriģē pirms ADROVANCE terapijas uzsākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi minerālu vielmaiņas traucējumi (piemēram, D

vitamīna deficīts un hipoparatireoze). D vitamīna daudzums ADROVANCE nav piemērots D vitamīna deficīta korekcijai. Šādā gadījumā pacientiem ADROVANCE terapijas laikā jākontrolē kalcija līmenis asinīs un hipokalciēmijas simptomi.

Alendronātam piemīt spēja palielināt minerālvielu daudzumu kaulā, tādēļ tas varētu izraisīt nelielu, asimptomātisku kalcija un fosfātu samazināšanos serumā, īpaši pacientiem, kuri lieto glikokortikosteroīdus un kuriem varētu būt samazināta kalcija uzsūkšanās. Parasti tas ir neliels un bez simptomiem. Tomēr ir bijuši reti ziņojumi par simptomātisku hipokalciēmiju, kas reizēm bija smaga un bieži tika novērota pacientiem ar predisponējošiem stāvokļiem (piemēram, ar hipoparatireozi, D vitamīna deficītu un kalcija malabsorbciju) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Holekalciferols

D3 vitamīns var palielināt hiperkalciēmiju un/vai hiperkalciūriju, ja to ordinē pacientiem ar slimībām, kas saistītas ar neregulētu kalcitriola pārprodukciju (piemēram, leikozi, limfomu, sarkoidozi). Šiem pacientiem jākontrolē kalcija līmenis urīnā un serumā.

D3 vitamīns var pienācīgi neuzsūkties pacientiem ar malabsorbciju.

Palīgvielas

Zāles satur laktozi un saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alendronāts

Iespējams, ka ēdiens un dzērieni (ieskaitot minerālūdeni), kalciju saturoši preparāti, antacīdie līdzekļi un citas iekšķīgi lietojamas zāles var ietekmēt alendronāta uzsūkšanos, ja tos lieto vienlaicīgi. Tādēļ pēc alendronāta iedzeršanas, pacientam ir jāpagaida vismaz 30 minūtes un tikai tad var lietot jebkādas citas iekšķīgi lietojamas zāles (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Tā kā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana izraisa kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, lietojot tos kopā ar alendronātu, jāievēro piesardzība.

Holekalciferols

Olestra, minerāleļļas, orlistats un žultsskābju sekvestranti (piemēram, holestiramīns, kolestipols) var traucēt D vitamīna absorbciju.

Pretkrampju līdzekļi, cimetidīns un tiazīdi var palielināt D vitamīna katabolismu. D vitamīna papildus nepieciešamību jāizvērtē individuāli.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

ADROVANCE ir indicēts lietošanai tikai sievietēm pēc menopauzes, un tādēļ to nedrīkst lietot sievietes grūtniecības periodā un barošanas ar krūti laikā.

Grūtniecība

Dati par alendronāta lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai arī šie dati ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti. Alendronāts, ko deva grūsnām žurkām, izraisīja distociju, kas saistīta ar hipokalciēmiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi dzīvniekiem ar lielām D vitamīna devām liecināja par hiperkalciēmiju un reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADROVANCE nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alendronāts/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam vai zīdainim.. Holekalciferols un daži tā aktīvie metabolīti izdalās mātes pienā. ADROVANCE nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bisfosfonāti tiek iekļauti kaulu struktūrā, no kurienes tie pakāpeniski izdalās vairāku gadu laikā. Kaulu struktūrā pieaugušajiem iekļauto bisfosfonātu daudzums, un tādējādi arī iespējamais daudzums, kas nonāk atpakaļ asinsritē, ir tieši saistīts ar bisfosfonātu devu un lietošanas ilgumu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav datu par risku cilvēka auglim. Tomēr, ja sievietei iestājas grūtniecība laikā pēc bisfosfonātu terapijas kursa pabeigšanas, teorētiski pastāv kaitējuma risks auglim, galvenokārt skeleta bojājumiem. Nav pētīta mainīgo parametru ietekme uz risku, piemēram, laiks starp bisfosfonātu terapijas pārtraukšanu un grūtniecības iestāšanos, konkrētu bisfosfonātu lietošanu un lietošanas veidu (intravenozi vai iekšķīgi).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADROVANCE neietekmē, vai arī nedaudz tieši ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem var rasties noteiktas nevēlamas blakusparādības (piemēram, redzes miglošanās, reibonis vai stipras kaulu, muskuļu vai locītavu sāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu)), tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir augšējā kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, tostarp sāpes vēderā, dispepsija, barības vada čūlas, disfāgija, meteorisms un gastroezofageālais atvilnis

(> 1 %).

Blakusparādību apkopojums tabulā

Klīnisko pētījumu un/vai alendronāta lietošanas laikā pēc reģistrācijas ir ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām.

Alendronāta un holekalciferola kombinācijai papildus nav ziņots par citām nevēlamajām blakusparādībām.

Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot nātreni

 

 

un angioneirotisko tūsku

Vielmaiņas un uztures

Reti

simptomātiska hipokalciēmija, bieži saistīta ar

traucējumi

 

veicinošiem stāvokļiem.§

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes, reibonis

 

Retāk

disgeisija

Acu bojājumi

Retāk

acs iekaisums (uveīts, sklerīts vai episklerīts)

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

vertigo

 

Ļoti reti

ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

 

 

klases nevēlamā blakusparādība)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

sāpes vēderā, dispepsija, aizcietējums, caureja,

 

 

meteorisms, barības vada čūla*, disfāgija*,

 

 

vēdera izplešanās, skābas atraugas

 

Retāk

slikta dūša, vemšana, gastrīts, barības vada

 

 

iekaisums*, barības vada erozijas*, melena

 

Reti

barības vada striktūras*, orofaringeālās čūlas*,

 

 

kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas bojājumi

 

 

(perforācijas, čūlas, asiņošana)§

Ādas un zemādas audu

Bieži

alopēcija, nieze

bojājumi

Retāk

izsitumi, eritēma

 

Reti

izsitumi ar paaugstinātu jutību pret gaismu,

 

 

smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa

 

 

Džonsona sindromu un toksisko epidermālo

 

 

nekrolīzi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

skeleta-muskuļu (kaulu, muskuļu vai locītavu)

sistēmas bojājumi

 

sāpes, dažreiz smagas†§

 

Bieži

locītavu pietūkums

 

 

 

 

Reti

žokļa osteonekroze‡§; netipiski subtrohanteri un

 

 

diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu

 

 

klasei raksturīgas blakusparādības)

Vispārējie traucējumi un

Bieži

astēnija, perifērā tūska

reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

pārejoši simptomi, tādi kā akūtās fāzes atbildes

 

 

reakcijas (mialģija, savārgums un reti – drudzis),

 

 

parasti saistīti ar terapijas uzsākšanu

§Skatīt 4.4. apakšpunktu

Biežums klīniskajos pētījumos zāļu un placebo grupās bija līdzīgs. *Skatīt 4.2. un 4..4 apakšpunktu

Šīs blakusparādības tika identificētas pēcreģistrācijas periodā. Biežuma kategorija "reti" tika noteikta, balstoties uz atbilstošiem klīniskajiem pētījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Alendronāts

Simptomi

Iekšķīgas pārdozēšanas gadījumā ir iespējama hipokalciēmija, hipofosfatēmija un blakusparādības kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā, piemēram, kuņģa kairinājums, dedzināšana, ezofagīts, gastrīts vai čūla.

Ārstēšana

Nav pieejama speciāla informācija par alendronāta pārdozēšanas terapiju. ADROVANCE pārdozēšanas gadījumā alendronāta saistīšanai ir jānozīmē piens vai antacīdie līdzekļi. Barības vada kairinājuma riska dēļ nedrīkst izraisīt vemšanu, un pacientam ir jāatrodas vertikāli.

Holekalciferols

Nav dokumentēta D vitamīna toksicitāte ilgstošas terapijas laikā veseliem pieaugušajiem, lietojot mazākas devas par 10000 SV/dienā. Klīniskajos pētījumos līdz pieciem mēnešiem veseliem pieaugušajiem ordinējot D3 vitamīna devas pa 4000 SV dienā netika novērota hiperkalciūrija vai hiperkalciēmija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, kombinācijas, ATĶ kods: M05BB03

Darbības mehānisms

Alendronāts

Alendronāta nātrija trihidrāts ir bisfosfonāts, kas inhibē kaula osteoklastisko resorbciju, tieši neietekmējot kaula veidošanos. Preklīniskos pētījumos konstatēja alendronāta lokalizēšanos galvenokārt aktīvās resorbcijas vietās. Osteoklastu aktivitāte tiek inhibēta, bet osteoklastu migrācija un piesaiste netiek ietekmēta. Ārstēšanas laikā ar alendronātu veidojas normālas kvalitātes kauls.

Holekalciferols (D3 vitamīns)

D3 vitamīns veidojas ādā, ultravioletās gaismas ietekmē pārveidojoties no 7-dehidroholesterīna par D3 vitamīnu. Ja saules gaismas iedarbība ir nepietiekama, D3 vitamīns jāuzņem ar pārtikas piedevām. D3 vitamīns aknās pārveidojas par D3 25-hidroksivitamīnu, kur, kamēr nepieciešams, tas tiek uzglabāts.

Pārveidošanās par aktīvu kalciju-mobilizējošo hormonu D3 1,25-dihidroksivitamīnu (kalcitriolu) notiek nierēs, hidroksilācijas procesā. D3 1,25-dihidroksivitamīns pamatā palielina gan kalcija, gan fosfātu absorbciju zarnās, kā arī regulē kalcija līmeni asinīs, kalcija un fosfātu ekskrēciju, kaulu formāciju un kaulu resorbciju.

D3 vitamīns ir nepieciešams normāla kaula veidošanās procesā. D3 vitamīna deficīts veidojas, kad ir nepietiekama saules gaismas iedarbība, kā arī nepietiekama uzņemšana ar pārtikas produktiem. Vitamīna deficīts izraisa negatīvu kalcija līdzsvaru, kaulu trauslumu, un paaugstina skeleta kaulu lūzumu risku. Smagos gadījumos nepietiekamība izraisa sekundāru hiperparatireozi, hipofosfatēmiju, proksimālo muskuļu vājumu un osteomalāciju, kas palielina negadījumu un lūzumu risku osteoporotiskiem pacientiem. Papildu D vitamīns samazina šos riskus un to sekas.

Osteoporozi definē kā mugurkaula vai gūžas locītavas kaulu minerālvielu blīvuma (KMB ) 2,5 standartnovirzes zem vidējā KMB veselu jaunu cilvēku populācijā vai iepriekšēju lūzumu kaulu trausluma dēļ, neatkarīgi no KMB.

Klīniskā efektivitāte un drošums

ADROVANCE pētījumi

ADROVANCE mazākas devas (alendronāts 70 mg/D3 vitamīns 2800 SV) ietekme uz D vitamīnu tika noteikta 15 nedēļu ilgā, daudznacionālā pētījumā 682 osteoporotiskām sievietēm pēcmenopauzes periodā (D 25-hidroksivitamīna izejas līmenis asinīs: vidējai 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; robežās no 22,5- 225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientes vienu reizi nedēļā saņēma ADROVANCE mazāko devu

(70 mg/2800 SV) (n=350) vai FOSAMAX (alendronāts) 70 mg (n=332); D vitamīna papildus lietošana tika aizliegta. Pēc 15 terapijas nedēļām D 25-hidroksivitamīna līmenis bija būtiski augstāks (26 %) ADROVANCE (70 mg/2800 SV) grupā (56 nmol/l [23 ng/ml], salīdzinot ar alendronāta grupu (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). 15 nedēļu laikā pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25- hidroksivitamīns serumā < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) bija būtiski samazinājies par 62,5 %, lietojot ADROVANCE (70 mg/2800 SV), salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 12 % un 32 %). Pacienšu ar D vitamīna deficītu skaits procentos (D 25-hidroksivitamīns serumā < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml} būtiski samazinājās par 92 %, lietojot ADROVANCE (70 mg/2800 SV) par 92 %, salīdzinot ar alendronātu (attiecīgi 1 % un 13 %). Šajā pētījumā vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis 15. nedēļā pacientēm ar D vitamīna nepietiekamību izejas līmenī (D 25-hidroksivitamīns 22,5 līdz 37,5 nmol/l [9 līdz

< 15 ng/ml]) paaugstinājās no 30 nmol/l (12,1 ng/ml) līdz 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ADROVANCE (70 mg/2800 SV) grupā (n=75) un samazinājās no 30 nmol/l (12,0 ng/ml) izejas līmenī līdz 26 nmol/l (10,4 ng/ml) 15. nedēļā alendronāta grupā (n=70). Netika novērotas atšķirības vidējā kalcija un fosfātu līmenī asinīs, vai kalcija līmenī 24-stundu urīnā abās terapijas grupās.

ADROVANCE mazākās devas (alendronāts 70 mg/ D3 vitamīns 2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna ar kopējo devu 5600 SV (D3 vitamīna daudzums ADROVANCE lielākajā devā) vienu reizi nedēļā iedarbību pētīja 24 nedēļu ilgā pagarinājuma pētījumā, kur piedalījās 619 sievietes ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Pacientes D3 vitamīna 2800 grupā lietoja ADROVANCE

(70 mg/2800 SV) (n=299) un pacientes D3 vitamīna 5600 grupā lietoja ADROVANCE

(70 mg/2800 SV) plus papildus 2800 SV D3 vitamīna (n=309) vienu reizi nedēļā; tika atļauts papildus

lietot D vitamīna pārtikas piedevas. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas vidējais D 25-hidroksivitamīna līmenis serumā bija nozīmīgi augstāks D3 vitamīna 5600 grupā (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) kā D3 vitamīna 2800 grupā (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma pacientu ar D vitamīna nepietiekamību skaits procentos bija 5,4% D3 vitamīna 2800 grupā, salīdzinot ar 3,2% D3 vitamīna 5600 grupā. Pacientu ar D vitamīna deficītu skaits procentos bija 0,3% D3 vitamīna 2800 grupā, salīdzinot - nulle D3 vitamīna 5600 grupā. Abās terapijas grupās vidējais kalcija līmenis, fosfātu līmenis vai 24-stundu kalcija līmenis urīnā bija līdzīgs. Pacientu ar hiperkalciūriju skaits procentos 24 nedēļu pagarinājuma pētījuma beigās starp abām terapijas grupām statistiski neatšķīrās.

Alendronāta pētījumi

Alendronāta 70 mg (n = 519) un alendronāta 10 mg vienu reizi dienā (n = 370) terapeitiskā līdzvērtība tika pierādīta vienu gadu ilgā daudzcentru pētījumā sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā. Vidējie KMB paaugstināšanās lielumi mugurkaula jostas daļā pēc viena gada bija 5,1 % (95 % TI:

4,8; 5,4 %) grupā, kura lietoja 70 mg vienu reizi nedēļā un 5,4 % (95 % TI: 5,0; 5,8 %) grupā, kura lietoja 10 mg dienā. Vidējais KMB pieaugums bija 2,3 % un 2,9 % gūžas kaula kakliņam un 2,9 % un 3,1 % gūžai kopumā, atbilstoši lietojot 70 mg vienu reizi nedēļā un 10 mg dienā. KMB paaugstināšanas arī citās skeleta vietās abām grupām bija līdzīga.

Alendronāta ietekmi uz kaulu masu un lūzumu biežumu sievietēm pēcmenopauzes periodā pārbaudīja divos identiska dizaina (n = 994) sākotnējās efektivitātes pētījumos, kā arī Lūzumu pētījumā

(Fracture Intervention Trial) (FIT: n=6459).

Sākotnējās efektivitātes pētījumos pacientēm, kuras saņēma alendronātu 10 mg/dienā, vidējais KMB pieaugums mugurkaula jostas skriemeļos, gūžas kaula kakliņā un grozītājā pēc trīs gadiem, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi 8,8 %, 5,9 % un 7,8 %. Nozīmīgi paaugstinājās arī kopējais ķermeņa KMB. Ar alendronātu ārstētiem pacientiem par 48 % samazinājās viena vai vairāku vertebrālo lūzumu biežums, salīdzinot ar tiem, kas lietoja placebo (alendronāts 3,2 %, salīdzinot ar placebo 6,2 %). Divus gadus ilgs šo pētījumu pagarinājums parādīja, ka KMB mugurkaulā un grozītājā turpināja pieaugt un KMB gūžas kaula kakliņā un skeletā kopumā saglabājās.

FIT veidoja divi placebo kontrolēti pētījumi, kuros alendronātu lietoja katru dienu (5 mg/dienā divus gadus un 10 mg/dienā vai nu vienu, vai divus papildus gadus):

FIT 1: trīs gadus ilgs pētījums ar 2027 pacientiem, kuriem pirms pētījuma bija bijis vismaz viens mugurkaula (kompresijas) lūzums. Šajā pētījumā katru dienu lietotais alendronāts samazināja ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu par 47 % (alendronāts 7,9 %, salīdzinot ar placebo 15,0 %). Papildus tam, statistiski nozīmīgi samazinājās gūžas lūzumu sastopamības biežums (1,1, salīdzinot ar 2,2 %, samazināšanās par 51 %).

FIT 2: četrus gadus ilgs pētījums ar 4432 pacientiem ar zemu kaulu masu, bet bez mugurkaula lūzuma pirms pētījuma. Šajā pētījumā, analizējot osteoporotisku sieviešu apakšgrupu (37 % no vispārējās pētījuma populācijas, bija definīcijai atbilstoši osteoporozes kritēriji) novēroja būtisku atšķirību starp gūžas lūzumu sastopamības biežumu (alendronāts 1,0 % salīdzinot ar placebo 2,2 %, samazināšanās par 56 %) un ≥1 jauna mugurkaula lūzuma sastopamības biežumu (2,9 %, salīdzinot ar 5,8 %, samazināšanās par 50 %).

Laboratorijas izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos ir novērota asimptomātiska, viegla un pārejoša seruma kalcija un fosfātu līmeņa pazemināšanās attiecīgi aptuveni 18 % un 10 % pacientu, kuri lietoja alendronātu 10 mg/dienā, salīdzinājumā ar aptuveni 12 % un 3 % no placebo lietotājiem. Tomēr seruma kalcija pazemināšanās līdz < 0,8 mg/dl (2,0 mmol/l) un seruma fosfāta pazemināšanās līdz 2,0 mg /dl (0,65 mmol/l) gadījumu biežums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs.

Pediatriskā populācija

Nātrija alendronāts ir pētīts ar nelielu skaitu 18 gadu vecumu nesasniegušu pacientu, kam bija osteogenesis imperfecta. Rezultāti nav pietiekami, lai pamatotu nātrija alendronāta lietošanu bērniem ar osteogenesis imperfecta.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Alendronāts

Uzsūkšanās

Salīdzinot ar intravenozu references devu, alendronāta vidējā perorālā biopieejamība devām robežās no 5 līdz 70 mg sievietēm bija 0,64 %, ja alendronātu lietoja pēc naktsmiera tukšā dūšā divas stundas pirms standartizētām brokastīm. Biopieejamība samazinājās līdzīgi līdz 0,46 % un 0,39 %, ja alendronātu ordinēja stundu vai pusstundu pirms standartizētām brokastīm. Osteoporozes pētījumos alendronāts bija efektīvs, ja to nozīmēja 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai dzēriena.

Alendronāta sastāvdaļa kombinētajās ADROVANCE (70 mg/2800 SV) tabletēs un kombinētajās ADROVANCE (70 mg/5600 SV) tabletēs ir bioekvivalenta alendronāta 70 mg tabletēm.

Biopieejamība bija niecīga, ja alendronātu nozīmēja līdz divām stundām pēc standartizētām brokastīm vai to laikā. Vienlaicīga alendronāta lietošana kopā ar kafiju vai apelsīnu sulu samazināja biopieejamību aptuveni par 60 %.

Veseliem cilvēkiem prednizona lietošana (20 mg trīs reizes dienā, piecas dienas) klīniski nozīmīgi neizmainīja alendronāta perorālo biopieejamību (vidējā paaugstināšanās robežās no 20 % līdz 44 %).

Izkliede

Pētījumi ar žurkām pierādīja, ka alendronāts pārejoši izplatās mīkstos audos pēc 1 mg/kg intravenozas ievadīšanas, bet pēc tam ātri pārvietojas uz kauliem vai izdalās urīnā. Cilvēkiem vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums, neskaitot kaulus, ir vismaz 28 litri. Zāļu koncentrācija plazmā pēc iekšķīgas terapeitiskas devas ir pārāk zema, lai to varētu noteikt analītiski (< 5 ng/ml). Saistīšanās ar proteīniem cilvēka plazmā ir aptuveni 78 %.

Biotransformācija

Nav pierādījumu tam, ka alendronāts dzīvniekos vai cilvēkos metabolizētos.

Eliminācija

Pēc vienreizējas [14C] alendronāta intravenozas devas, aptuveni 50 % no radioaktivitātes izdalās urīnā 72 stundu laikā, fekālijās radioaktivitāti konstatē vai nu maz, vai nemaz. Pēc vienreizējas 10 mg intravenozas devas, renālais alendronāta klīrenss bija 71 ml/min, un sistēmiskais klīrenss nepārsniedza 200 ml/min. Plazmas koncentrācija samazinājās par vairāk kā 95 % 6 stundu laikā pēc intravenozas ievadīšanas. Ir aprēķināts, ka terminālais pusperiods cilvēkiem pārsniedz 10 gadus, atspoguļojot alendronāta izdalīšanos no skeleta. Alendronāts neizdalās caur skābju vai bāzu transporta sistēmām žurku nierēs, tādēļ nav gaidāms, ka tas varētu iejaukties citu zāļu ekskrēcijā caur šīm sistēmām cilvēkiem.

Holekalciferols

Uzsūkšanās

Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-120 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 296,4 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija

5,9 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 12 stundas. ADROVANCE D3 vitamīna 2800 SV biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna 2800 SV biopieejamībai.

Veseliem pieaugušajiem (vīriešiem un sievietēm), lietojot ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes pēc naktsmiera tukšā dūšā un divas stundas pirms brokastīm, vidējais laukums zem seruma koncentrācijas laika līknes (AUC0-80 st.) D3 vitamīnam (nav piemērots endogēnajam D3 vitamīna līmenim) bija 490,2 ng•st./ml. Vidējā maksimālā D3 vitamīna koncentrācija serumā (Cmax) bija 12,2 ng/ml, un mediānais laiks maksimālās seruma koncentrācijas sasniegšanai (Tmax) bija 10,6 stundas. ADROVANCE D3 vitamīna 5600 SV biopieejamība ir līdzīga tikai D3 vitamīna 5600 SV biopieejamībai.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās D3 vitamīns nokļūst asinīs kā daļa no hilomikrona. D3 vitamīns strauji izplatās, galvenokārt aknās, kur metabolizējas par D3 25-hidroksivitamīnu, kas ir galvenā uzkrājuma forma. Mazāks daudzums nokļūst muskuļu un tauku šūnās, un tur uzkrājas D3 vitamīna veidā, lai vēlāk nokļūtu cirkulatorajā sistēmā. Cirkulējošais D3 vitamīns saistās ar D vitamīnu veidojošajām olbaltumvielām.

Biotransformācija

D3 vitamīns aknās strauji metabolizējas par D3 25-hidroksivitamīnu hidroksilācijas ceļā, un pēc tam nierēs metabolizējas par D3 1,25-dihidroksivitamīnu, kas ir bioloģiski aktīvā forma. Tālāka hidroksilācija notiek pirms eliminācijas. Neliels D3 vitamīna daudzums pirms eliminācijas tiek pakļauts glikuronizācijai.

Eliminācija

Ja radioaktīvi iezīmētu D3 vitamīnu ordinēja veseliem cilvēkiem, vidējā radioaktīvi iezīmētās vielas ekskrēcija urīnā pēc 48 stundām bija 2,4 % un vidējā ekskrēcija fekālijās pēc 4 dienām bija 4,9 %. Abos gadījumos izdalītā radioaktivitāte bija gandrīz tikai sākumvielas metabolītu veidā. Vidējais D3 vitamīna eliminācijas pusperiods serumā pēc iekšķīgas ADROVANCE (70 mg/2800 SV) lietošanas ir aptuveni 24 stundas.

Nieru darbības traucējumi

Preklīniskie pētījumi liecina, ka zāles, kas neizgulsnējas kaulos, ātri izdalās urīnā. Dzīvniekiem netika atrasti pierādījumi par kaulu uzņemšanas piesātināšanos pēc pastāvīgas nozīmēšanas ar kumulatīvām intravenozām devām līdz 35 mg/kg. Lai gan nav pieejama klīniska informācija, jādomā, ka tāpat kā dzīvniekiem, alendronāta eliminācija caur nierēm samazināsies arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir iespējama nedaudz lielāka alendronāta uzkrāšanās kaulā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nav veikti neklīniskie pētījumi alendronāta un holekalciferola kombinācijai.

Alendronāts

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumi ar žurkām parādīja, ka ārstēšana ar alendronātu grūtniecības laikā saistās ar distociju mātītēm dzemdību laikā, kas saistāma ar hipokalciēmiju. To žurku, kas pētījumos saņēma lielas devas, augļiem parādījās palielinātas nepilnīgas pārkaulošanās sastopamība. Nozīmība cilvēkiem nav zināma.

Holekalciferols

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota reproduktīvā toksicitāte, ja tika ievadītas devas, kas ievērojami pārsniedz cilvēka terapeitiskās devas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460) Bezūdens laktoze

Vidējas virknes triglicerīdi Želatīns

Kroskarmelozes nātrija sāls Saharoze

Koloidālais silīcija dioksīds Magnija stearāts (E572) Butilēts hidroksitoluols (E321) Modificēta ciete (kukurūzas) Nātrija alumīnija silikāts (E554)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā blisteru iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletes

Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakoti kartona kastē pa 2, 4, 6 vai 12 tabletēm.

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes

Alumīnija/alumīnija blisteri, iepakoti kartona kastē pa 2, 4 vai 12 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

ADROVANCE 70 mg/2800 SV tabletesEU/1/06/364/001 – 2 tabletes EU/1/06/364/002 – 4 tabletes

EU/1/06/364/003 – 6 tabletes EU/1/06/364/004 – 12 tabletes

ADROVANCE 70 mg/5600 SV tabletes

EU/1/06/364/006 – 2 tabletes

EU/1/06/364/007 – 4 tabletes

EU/1/06/364/008 – 12 tabletes

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 21. novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    recepšu zāles uzskaitītas