Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Zāļu apraksts - L04AD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Advagraf 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 0,5 mg takrolīma (Tacrolimus) (monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 51,09 mg laktozes.

Kapsulu marķēšanai lietotā apdrukas tinte satur nelielu daudzumu sojas lecitīna (0,48% no kopējā apdrukas tintes sastāva).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības cietā kapsula.

Želatīna kapsulas ar sarkanu uzrakstu ”0.5 mg” uz gaiši dzeltenā kapsulas vāciņa un ” 647” uz oranžā kapsulas korpusa, satur baltu pulveri.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Advagraf ir vienreiz dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Terapijai ar Advagraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvājā terapijā un pacientu, kuriem veikta orgānu transplantācija, kontrolē.

Neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolīma sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta atgrūšanu vai palielināt blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolīma sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.

Devas

Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai vadlīnijām. Advagraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no ordinētās imūnsupresīvās terapijas un to var mainīt. Advagraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju de novo, takrolīma AUC0-24 līmenis Advagraf pirmajā lietošanas dienā bija attiecīgi par 30% un 50% zemāks, salīdzinot ar ekvivalentām ātras darbības kapsulu (Prograf) devām. Pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem 4.dienā novēroja līdzīgu sistēmisko ekspozīciju, nosakot minimālo koncentrāciju abām zāļu formām. Ieteicama rūpīga un pastāvīga takrolīma minimālās koncentrācijas novērošana pirmajās divās nedēļās pēc transplantācijas, lietojot Advagraf, lai pārliecinātos par adekvātu zāļu iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolīms ir savienojums ar zemu klīrensu, Advagraf devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamas terapijas ilgumu.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa pārmaiņas periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolīma farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aknu transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 12-18 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolīma farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Pāreja no Prograf uz Advagraf

Pacientiem ar allotransplantātu, kuri saņem balstterapiju ar Prograf kapsulām divreiz dienā, bet vēlas lietot Advagraf kapsulas vienreiz dienā, pāreja jāveic izvēloties analoģisku diennakts devu 1:1 (mg:mg). Advagraf jālieto no rīta.

Stabiliem pacientiem pāreja no Prograf kapsulām (divreiz dienā) uz Advagraf (vienreiz dienā) 1:1 (mg:mg) summāru pamata dienas devu, takrolīma sistēmiskā ekspozīcija (AUC0-24) Advagraf lietošanas gadījumā bija zemāka par 10% nekā lietojot Prograf. Takrolīma attiecība starp minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmiskās ekspozīcijas (AUC0-24) līmeņiem ir vienāda gan Advagraf, gan Prograf gadījumos. Pārejas gadījumā no Prograf kapsulām uz Advagraf nepieciešama minimālās koncentrācijas novērošana pirms pāriešanas, un divu nedēļu laikā pēc pāriešanas. Pēc pāriešanas jānovēro takrolīma minimālā koncentrācija un, ja tas nepieciešams, jāpielāgo deva, lai uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolīmu

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolīms, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus). Nav ieteicama vienlaicīga ciklosporīna un takrolīma lietošana. Pirms uzsākt terapiju ar Advagraf, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolīmu tiek uzsākta 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolīma devas, papildus kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro toksicitātes pazīmes

(piemēram, smagas blakusparādības – skatīt 4.8. apakšpunktu), var rasties nepieciešamība mazināt

Advagraf devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas

Lai citu imūnsupresijas līdzekli nomainītu uz Advagraf vienreiz dienā, terapija jāsāk iekšķīgi ar sākuma devu, kas ieteicama nieru un aknu transplantācijas gadījumā attiecīgi, transplantāta tremes profilaksei.

Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas

Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Advagraf, sākuma deva jāordinē iekšķīgi 0,15 mg/kg/diennaktī vienreiz dienā no rīta.

Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas

Kaut gan nav pieejami klīniskie dati par Advagraf lietošanu pacientiem ar plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu transplantātiem, pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf kapsulas lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10-0,15 mg/kg/diennaktī, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/diennaktī, pēc zarnu transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/diennaktī.

Zāļu lietošanas kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolīma koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic literatūrā publicēto koncentrāciju rūpīga salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses radītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Pašlaik klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolīma minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmisku ekspozīciju (AUC0-24) ir vienāda diviem formulējumiem Advagraf un Prograf.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolīma minimālā koncentrācija asinīs. Takrolīma minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Advagraf lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas pastāvīga novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā divu nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolīma minimālais līmenis asinīs stingri jākontrolē pēc pārejas no Prograf uz Advagraf, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolīma koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolīms ir viela ar zemu klīrensu, pēc Advagraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolīma minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs aknu transplantācijas gadījumā parasti ir robežās no 5 līdz 20 ng/ml un no 10 līdz 20 ng/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to balstterapijas laikā koncentrācija asinīs pacientiem pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas parasti ir 5 – 15 ng/ml.

Īpašās pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolīma farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolīma nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas

kontrole (t.i. regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolīma devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Dzimums

Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Gados vecāki cilvēki

Pašreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskās populācijas pacienti

Advagraf drošība un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Ierobežoti dati ir pieejami, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Advagraf ir reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Advagraf dienas devu lietot vienreiz dienā no rīta. Advagraf ilgstošās darbības cietās kapsulas jāieņem nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Pacients jābrīdina, ka nedrīkst norīt adsorbentu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni). Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Advagraf parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 – 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja aizmirsta rīta deva, tā jāieņem, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nedrīkst ieņemt dubultu devu nākamā rītā.

Pacientiem, kuri uzreiz pēc transplantācijas nespēj lietot zāles iekšķīgi, takrolīmu var ievadīt intravenozi (skatīt Prograf 5 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstu) devā, kas veido apmēram 1/5 daļu no atbilstošai indikācijai paredzētās ieteicamās iekšķīgās devas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret takrolīmu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta atgrūšanu vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolīma iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Advagraft nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un/vai efektivitāti.

Nav pieejami klīniskie dati par Advagraf ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes terapijai, kas bija rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnosupresijas līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

Pētījumu dati nav pieejami par Advagraf lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds allotransplantāta recipientiem.

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.

Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) – īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kopā ar takrolīmu, jākontrolē tā līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolīma devu nemainīga takrolīma iedarbības nodrošināšanai.

Advagraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolīma lietošanas, takrolīms jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolīma kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolīmu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolīma līmenis asinīs var būtiski mainīties, to laikā ieteicama papildus takrolīma koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Prograf lietošanas laikā retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas, un tās iespējamas arī Advagraf lietošanas laikā. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolīma minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Advagraf devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolīms var pagarināt QT intervālu un spēj izraisītTorsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kam ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolīma iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferācijas traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar imūnosupresīviem līdzekļiem, tādām kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferācijas traucējumus. Pacientiem ar negatīvu EBV- Vīrusa Kapsīda Antigēna (VCA) testu, tāpat paaugstina limfoproliferācijas traucējumu attīstīšanos. Līdz ar to, šai pacientu grupai obligāti jānoteic EBV-VCA serumā līdz ārstēšanas sākumam ar Advagraf. Ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tās nav limfoproliferācijas slimības vai limfomas norādošs faktors.

Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Advagraf, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam. To starpā iespējama nefropātija, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (JC) vīrusu. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuriem vērojama nieru funkcijas pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi.

Ziņots, ka ar takrolīmu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolīmu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolīma lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.

Sarkanās rindas šūnu aplāzija

Ārstējot pacientus ar takrolīmu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (RBC anēmijas) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi RBC anēmijas rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaikus zāļu lietošana, kas saistīta ar RBC anēmiju.

Īpašas pacientu grupas

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar palielinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies – PRA)).

Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Advagraf kapsulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Advagraf kapsulu apdrukai lietotā tinte satur sojas lecitīnu. Pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, jāsamēro paaugstinātas jutības risks un smagums pret labvēlīgu ietekmi no Advagraf lietošanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolīms metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī gastrointestināls metabolisms, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolīma metabolisms un līdz ar to samazināties vai palielināties takrolīma koncentrācija asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolīma koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolīma līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolīma lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolīma iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs paaugstina:

Izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai CHV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama takrolīma devas samazināšana. Farmakokinētiskie pētījumi norāda, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolīma perorālas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodarons, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu,nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu.

In vitro novērots, ka iespējami takrolīma metabolisma inhibitori ir:

bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil) oleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula palielina takrolīma koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās.

Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolīma CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolīma kopēju koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Takrolīms plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolīma ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var samazināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs samazina:

Spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolīma deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva samazina takrolīma līmeni asinīs.

Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var palielināt vai samazināt takrolīma līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolīma koncentrāciju.

Takrolīma ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolīms ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolīma un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.

Lietojot vienlaikus ar takrolīmu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolīma lietošana nav ieteicama un pacientiem, kam tiek ordinēts takrolīms un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Konstatēja, ka takrolīms palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.

Tā kā takrolīms var mazināt steroīdu kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, kas var radīt pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei.

Nav pieejams pietiekams daudzums informācijas par mijiedarbību starp takrolīmu un statīniem. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolīmu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolīms var iespējami pazemināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarināt to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolīma vienlaikus lietošana ar zālēm, kam zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.

Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolīmu.

Tā kā takrolīma terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai paaugstināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kālija aizturošu diurētiku (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju pret vakcināciju, kas takrolīma terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms var šķērsot placentu. Dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par palielinātu nevēlamu blakusparādību skaitu uz grūtniecību vai tās iznākumu risku takrolīma lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ja nepieciešama ārstēšana, takrolīma lietošanu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolīma ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolīma nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas.

Žurkām un trušiem takrolīms radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kam pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto Advagraf, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolīma ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Takrolīms var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolīmu lieto vienlaikus ar alkoholu.

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu takrolīma (Advagraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Imūnsupresīvo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.

Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru bojājums, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolīmu, bieži ir palielināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas.

Pacientiem, kuri lietojuši imūnosupresantus, ieskaitot Advagraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolīma terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski sarkano asins šūnu analīžu

 

rezultāti, leikocitoze

retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

 

analīžu rezultāti

reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija

nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem takrolīmu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

reti:

hirsūtisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija

bieži:

metaboliskā acidoze, citas elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

 

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

 

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

 

hipofosfatēmija

retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži:

bezmiegs

bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

 

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi

retāk:

psihotiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

galvassāpes, trīce

bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

 

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi

retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

 

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija

reti:

hipertonija

ļoti reti:

miastēnija

Acu bojājumi

 

bieži:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija

retāk:

katarakta

reti:

aklums

Ausu un labirinta bojājumi

bieži:

troksnis ausīs

retāk:

pavājināta dzirde

reti:

neirosensors kurlums

ļoti reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

bieži:išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija

retāk:sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves

reti:perikarda izsvīdums ļoti reti: Torsades de Pointes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

hipertensija

bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

 

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

bieži: plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, pleiras izsvīdums, klepus, faringīts, aizlikts deguns un iekaisums

retāk:elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma reti:akūts respiratorā distresa sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži:

caureja, slikta dūša

bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

 

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

 

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

 

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

 

distensija, mīksti izkārnījumi

retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība,

 

kuņģa iztukšošanās traucējumi

reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži:

žults plūsmas traucējumi, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte

reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze

ļoti reti:

aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana

retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte

reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)

ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

retāk:

locītavu bojājumi

reti:

samazinātas kustību spējas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi

bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

 

urīna patoloģiskas pārmaiņas, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi

retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija

ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski traucējumi, tūska, ķermeņa

 

temperatūras uztveres traucējumi

retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

 

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība

reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes

ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums

Izmeklējumi

 

ļoti bieži:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes

bieži:

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa

retāk:

paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības

 

ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts

 

laktātdehidrogināzes līmenis asinīs

ļoti reti:

patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās

 

elektrokardiogrammā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas bieži:primāra transplantāta disfunkcija

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta atgrūšanas gadījumiem (sastopamības biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Vairākos nejaušas takrolīma pārdozēšanas gadījumos ir ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, palielināts urīnvielas slāpekļa saturs asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Nav pieejams specifisks antidots terapijai ar takrolīmu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulārmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolīms netiek izvadīts ar dialīzi. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms

Molekulārā līmenī takrolīma darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīgs par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolīma komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.

Takrolīms ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte eksperimentos in vitro un in vivo.

Takrolīms galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir visvairāk atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolīms nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Klīnisko pētījumu rezultāti, kas veikti, lietojot takrolīmu Advagraf vienu reizi dienā Aknu transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 471 pirmreizējiem aknu transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 32,6% (N=237) un Prograf grupā 29,3% (N=234). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,3% (95% ticamības intervāls [-5,7%, 12,3%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 89,2% Advagraf grupā un 90,8% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira 25 pacienti (14 sievietes, 11 vīrieši) un Prograf grupā nomira 24 pacienti (5 sievietes, 19 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 85,3% Advagraf grupā un 85,6% Prograf grupā.

Nieru transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 667 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Pirmajās

24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 18,6% (N=331) un Prograf grupā 14,9% (N=336). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,8% (95% ticamības intervāls [-2,1%, 9,6%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 96,9% Advagraf grupā un 97,5% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira

10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un Prograf grupā nomira 8 pacienti (3 sievietes, 5 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 91,5% Advagraf grupā un 92,8% Prograf grupā.

Prograf, ciklosporīna un Advagraf efektivitāte un drošība, visiem kombinācijā ar baziliksimaba antivielu indukciju, MMF un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 638 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Efektivitātes trūkuma sastopamības biežums pēc 12 mēnešiem (definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, ar biopsiju apstiprināta akūta atgrūšana vai kontaktu pazaudēšana apsekošanas laikā) bija 14,0% Advagraf grupā (N=214), 15,1% Prograf grupā (N=212) un 17,0% ciklosporīna grupā (n=212). Atšķirība ārstēšanā starp Advagraf un ciklosporīna grupām bija -3,0% (Advagraf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-9,9%, 4,0%]) un starp Prograf un ciklosporīna grupām -1,9% (Prograf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-8,9%, 5,2%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 98,6% Advagraf grupā, 95,7% Prograf grupā un 97,6% ciklosporīna grupā; Advagraf grupā nomira 3 pacienti (visi vīrieši), Prograf grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes,

7 vīrieši) un ciklosporīna grupā nomira 6 pacienti (3 sievietes, 3 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 96,7% Advagraf grupā, 92,9% Prograf grupā un 95,7% ciklosporīna grupā.

Divreiz dienā lietotu Prograf kapsulu klīniskā efektivitāte un drošums primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams Prograf tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama Prograf lietošanas drošība bija līdzīga tai, kāda tika novērota lielos pētījumos, kur Prograf tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.

Plaušu transplantācija

Nesen veikta daudzcentru pētījuma starpposma analīze par iekšķīgi lietojamo Prograf formu. Pētījumos izvērtēja 110 pacientus, kuri tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolīmu, vai ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,01 – 0,03 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,05 – 0,3 mg/kg devu dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu rašanos takrolīmam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5% pret 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86% pret 8,57%) sastopamību. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas takrolīma grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.

Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kuri lietoja takrolīmu, un 67 pacienti, kuri lietoja ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,025 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,15 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 83% takrolīma grupā un 71% ciklosporīna grupā, dzīvildze 2 gadus pēc transplantācijas bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolīma grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolīma grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolīmu nekā ar takrolīmu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg

1995;60:580).

Papildus divu centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolīma grupā un 24 pacienti ciklosporīna grupā. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,05 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,1- 0,3 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 73,1% takrolīma grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolīma grupā 6 mēnešus (57,7% pret 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50% pret 33,3%).

Trīs pētījumi liecināja par līdzīgu dzīvildzi. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolīmu visos trīs pētījumos un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolīmu.

Aizkuņģa dziedzera transplantācija

Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuri Prograf lietoja iekšķīgi, tiem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija un tie tika randomizēti takrolīma (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolīma deva bija 0,2 mg/kg dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 ng/ml līdz 5.dienai un 5 –

10 ng/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija stipri pārāka takrolīmam: 91,3% pret 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolīmu, bet tikai 6 takrolīma terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.

Zarnu transplantācija

No viena klīniskā centra publicētā klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamu Prograf lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskā dzīvildze 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 multiviscerāliem transplantātiem), kuri saņēma takrolīmu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolīma sākumdeva bija 0,3 mg/kg dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei

ilgāk par 11 gadu kursu. Jaunievedumu dažādība, piemēram, tehnika agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu pārstādīšana, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolīma devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 –

15 ng/ml, un visjaunākais – allotransplantāta iradiācija, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šai indikācijai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem pierādīts, ka takrolīms uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolīms parasti uzsūcas ātri. Advagraf, ir takrolīma ilgstošās iedarbības zāļu forma ar garāku absorbcijas profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālās koncentrācijas asinīs (Cmax) sasniegšanai

apmēram 2 stundas (tmax).

Absorbcija ir mainīga un vidējā iekšķīgi lietojama takrolīma biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf) ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6% - 43%). Advagraf, iekšķīgi lietojama biopieejamība samazinājās, to lietojot pēc ēšanas. Lietojot ēšanas laikā, samazinājās gan Advagraf absorbcijas apjoms, gan ātrums.

Žults izdalīšanās neietekmē takrolīma absorbciju, tāpēc terapiju ar Advagraf, var sākt iekšķīgi.

Pastāv spēcīga korelācija starp Advagraf, zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

Izkliede

Cilvēkam takrolīma izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskā asinsritē takrolīms spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā zāles ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu.

Takrolīms plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums, līdzsvara stāvoklī, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolīms tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolīms tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imunitāti nomācoša iedarbība, līdzīga kā takrolīmam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imunitāti nomācoša aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolīma farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolīms ir zāles ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/h. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu, tika novēroti attiecīgi 4,1 l/h, 6,7 l/h un 3,9 l/h rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolīma frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas. Takrolīma eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas.

Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolīma lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% nepārmainīta takrolīma tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolīms tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolīma toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku ietekmi uz acīm un nervu sistēmu. Trušiem pēc takrolīma intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Ievadot takrolīmu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 ng/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Advagraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas.Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu.

Žurkām novēroja takrolīma negatīvu ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hipromeloze

Etilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks:

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Nātrija laurilsulfāts

Želatīns

Apdrukas tinte (Opacode S-1-15083): Šellaka

Lecitīns (sojas)

Simetikons

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Hidroksipropilceluloze

6.2.Nesaderība

Takrolīmam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu). Sistēmas, šļirces un citi no Advagraf kapsulu satura pagatavojamai suspensijai izmantojamie materiāli nedrīkst saturēt PVH.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc alumīnija apvalka noņemšanas: 1 gads.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/PVDH alumīnija blisteris vai perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā, kurš iesaiņots alumīnija apvalkā ar adsorbentu.

1 blisterī 10 kapsulas.

Iepakojuma lielumi: 30, 50 un 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas blisteros vai 30x1, 50x1 un 100x1 ilgstošās darbības cietās kapsulas perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 23. aprīlis

Pārreģistrācijas datums: 2012. gada 13. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Advagraf 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 1 mg takrolīma (Tacrolimus) (monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 102,17 mg laktozes.

Kapsulu marķēšanai lietotā apdrukas tinte satur nelielu daudzumu sojas lecitīna (0,48% no kopējā apdrukas tintes sastāva).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības cietā kapsula

Želatīna kapsulas ar sarkanu uzrakstu ”1 mg” uz baltā kapsulas vāciņa un ” 677”uz oranžā kapsulas korpusa, satur baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Advagraf ir vienreiz dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Terapijai ar Advagraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un pacientu, kuriem veikta orgānu transplantācija, kontrolē.

Neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolīma sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta atgrūšanu vai palielināt blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolīma sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.

Devas

Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai vadlīnijām. Advagraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no ordinētās imūnsupresīvās terapijas un to var mainīt. Advagraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju de novo, takrolīma AUC0-24 līmenis Advagraf pirmajā lietošanas dienā bija attiecīgi par 30% un 50% zemāks, salīdzinot ar ekvivalentām ātras darbības kapsulu (Prograf) devām. Pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem 4. dienā novēroja līdzīgu sistēmisko ekspozīciju, nosakot minimālo koncentrāciju abām zāļu formām. Ieteicama rūpīga un pastāvīga takrolīma minimālās koncentrācijas novērošana pirmajās divās nedēļās pēc transplantācijas, lietojot Advagraf, lai pārliecinātos par adekvātu zāļu iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolīms ir savienojums ar zemu klīrensu, Advagraf devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamas terapijas ilgumu.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa pārmaiņas periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolīma farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aknu transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 12-18 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolīma farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Pāreja no Prograf uz Advagraf

Pacientiem ar allotransplantātu, kuri saņem balstterapiju ar Prograf kapsulām divreiz dienā, bet vēlas lietot Advagraf kapsulas vienreiz dienā, pāreja jāveic izvēloties analoģisku diennakts devu 1:1 (mg:mg). Advagraf jālieto no rīta.

Stabiliem pacientiem pāreja no Prograf kapsulām (divreiz dienā) uz Advagraf (vienreiz dienā) 1:1 (mg:mg) summāru pamata dienas devu, takrolīma sistēmiskā ekspozīcija (AUC0-24) Advagraf lietošanas gadījumā bija zemāka par 10% nekā lietojot Prograf. Takrolīma attiecība starp minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmiskās ekspozīcijas (AUC0-24) līmeņiem ir vienāda gan Advagraf, gan Prograf gadījumos. Pārejas gadījumā no Prograf kapsulām uz Advagraf nepieciešama minimālās koncentrācijas novērošana pirms pāriešanas, un divu nedēļu laikā pēc pāriešanas. Pēc pāriešanas jānovēro takrolīma minimālā koncentrācija un, ja tas nepieciešams, jāpielāgo deva, lai uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolīmu

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolīms, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus). Nav ieteicama vienlaicīga ciklosporīna un takrolīma lietošana. Pirms uzsākt terapiju ar Advagraf, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolīmu tiek uzsākta 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolīma devas, papildus kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro toksicitātes pazīmes

(piemēram, smagas blakusparādības – skatīt 4.8. apakšpunktu), var rasties nepieciešamība mazināt

Advagraf devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas

Lai citu imūnsupresijas līdzekli nomainītu uz Advagraf vienreiz dienā, terapija jāsāk iekšķīgi ar sākuma devu, kas ieteicama nieru un aknu transplantācijas gadījumā attiecīgi, transplantāta tremes profilaksei.

Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas

Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Advagraf, sākuma deva jāordinē iekšķīgi 0,15 mg/kg/diennaktī vienreiz dienā no rīta.

Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas

Kaut gan nav pieejami klīniskie dati par Advagraf lietošanu pacientiem ar plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu transplantātiem, pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf kapsulas lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10-0,15 mg/kg/diennaktī, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/diennaktī, pēc zarnu transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/diennaktī.

Zāļu lietošanas kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolīma koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic literatūrā publicēto koncentrāciju rūpīga salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses radītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Pašlaik klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolīma minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmisku ekspozīciju (AUC0-24) ir vienāda diviem formulējumiem Advagraf un Prograf.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolīma minimālā koncentrācija asinīs. Takrolīma minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Advagraf lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas pastāvīga novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā divu nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolīma minimālais līmenis asinīs stingri jākontrolē pēc pārejas no Prograf uz Advagraf, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolīma koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolīms ir viela ar zemu klīrensu, pēc Advagraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolīma minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs aknu transplantācijas gadījumā parasti ir robežās no 5 līdz 20 ng/ml un no 10 līdz 20 ng/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to balstterapijas laikā koncentrācija asinīs pacientiem pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas parasti ir 5 – 15 ng/ml.

Īpašās pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolīma farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolīma nefrotoksisko ietekmi ieteicama rūpīga nieru funkcijas

kontrole (t.i., regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolīma devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Dzimums

Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Gados vecāki cilvēlki

Pašlaik nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskās populācijas pacienti

Advagraf drošība un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Ierobežoti dati ir pieejami, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Advagraf ir reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Advagraf dienas devu lietot vienreiz dienā no rīta. Advagraf ilgstošās darbības cietās kapsulas jāieņem nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Pacients jābrīdina, ka nedrīkst norīt adsorbentu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni). Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Advagraf parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 – 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja aizmirsta rīta deva, tā jāieņem, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nedrīkst ieņemt dubultu devu nākamā rītā.

Pacientiem, kuri uzreiz pēc transplantācijas nespēj lietot zāles iekšķīgi, takrolīmu var ievadīt intravenozi (skatīt Prograf 5 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstu) devā, kas veido apmēram 1/5 daļu no atbilstošai indikācijai paredzētās ieteicamās iekšķīgās devas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret takrolīmu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta t ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta atgrūšanu vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolīma iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Advagraft nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un/vai efektivitāti.

Nav pieejami klīniskie dati par Advagraf ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes terapijai, kas bija rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnosupresijas līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

Pētījumu dati nav pieejami par Advagraf lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds allotransplantāta recipientiem.

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošna.

Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) – īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kopā ar takrolīmu, jākontrolē tā līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolīma devu nemainīga takrolīma iedarbības nodrošināšanai.

Advagraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolīma lietošanas, takrolīms jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktus).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolīma kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolīmu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolīma līmenis asinīs var būtiski mainīties, to laikā ieteicama papildus takrolīma koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Prograf lietošanas laikā retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas, un tās iespējamas arī Advagraf lietošanas laikā. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolīma minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Advagraf devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolīms var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kam ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolīma iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferācijas traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar imūnosupresīviem līdzekļiem, tādiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV-saistītu limfoproliferācijas traucējumus. Pacientiem ar negatīvu EBV- Vīrusa Kapsīda Antigēna (VCA) testu tāpat paaugstina limfoproliferācijas traucējumu attīstīšanos. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti jānoteic EBV-VCA serumā līdz ārstēšanas sākumam ar Advagraf. Ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus, un tas nav limfoproliferācijas slimības vai limfomas norādošs faktors.

Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Advagraf, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam. To starpā iespējama nefropātija, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (JC) vīrusu. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuriem vērojama nieru funkcijas pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi.

Ziņots, ka ar takrolīmu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolīmu lietojošiem pacientiem rodas par

PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolīma lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.

Sarkanās rindas šūnu aplāzija

Ārstējot pacientus ar takrolīmu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (RBC anēmijas) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi RBC anēmijas rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaikus zāļu lietošana, kas saistīta ar RBC anēmiju.

Īpašas pacientu grupas

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar palielinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies - PRA)).

Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Advagraf kapsulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Advagraf kapsulu apdrukai lietotā tinte satur sojas lecitīnu. Pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, jāsamēro paaugstinātas jutības risks un smagums pret labvēlīgu ietekmi no Advagraf lietošanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolīms metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī gastrointestināls metabolisms, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolīma metabolisms un līdz ar to samazināties vai palielināties takrolīma koncentrācija asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolīma koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolīma līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolīma lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolīma iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs paaugstina:

Izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai CHV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama takrolīma devas samazināšana. Farmakokinētiskie pētījumi norāda, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolīma perorālas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu.

In vitro novērots, ka iespējami takrolīma metabolisma inhibitori ir:

bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil) oleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula palielina takrolīma koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās.

Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolīma CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolīma kopēju koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Takrolīms plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolīma ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var samazināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs samazina:

Spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolīma deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva samazina takrolīma līmeni asinīs.

Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var palielināt vai samazināt takrolīma līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolīma koncentrāciju.

Takrolīma ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolīms ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolīma un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.

Lietojot vienlaikus ar takrolīmu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolīma lietošana nav ieteicama un pacientiem, kam tiek ordinēts takrolīms un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Konstatēja, ka takrolīms palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.

Tā kā takrolīms var mazināt steroīdu kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, kas var radīt pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei.

Nav pieejams pietiekams daudzums informācijas par mijiedarbību starp takrolīmu un statīniem. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolīmu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolīms var iespējami pazemināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarinot to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolīma vienlaikus lietošana ar zālēm, kam zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.

Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolīmu.

Tā kā takrolīma terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai paaugstināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kālija aizturošu diurētiku (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju pret vakcināciju, kas takrolīma terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms var šķērsot placentu. Dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par palielinātu nevēlamu blakusparādību skaitu uz grūtniecību vai tās iznākumu risku takrolīma lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ja nepieciešama ārstēšana, takrolīma lietošanu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolīma ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolīma nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas.

Žurkām un trušiem takrolīms radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kam pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto Advagraf, nedrīkst barot bērnu ar krūtu.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolīma ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Takrolīms var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolīmu lieto vienlaikus ar alkoholu.

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu takrolīma (Advagraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Imūnsupresīvo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.

Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru bojājums, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolīmu, bieži ir palielināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas.

Pacientiem, kuri lietojuši imūnosupresantus, ieskaitot Advagraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolīma terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski sarkano asins šūnu analīžu

 

rezultāti, leikocitoze

retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

 

analīžu rezultāti

reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija

nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem takrolīmu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

reti:

hirsūtisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija

bieži:

metaboliskā acidoze, citas elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

 

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

 

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

 

hipofosfatēmija

retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži:

bezmiegs

bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

 

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi

retāk:

psihotiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

galvassāpes, trīce

bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

 

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi

retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

 

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija

reti:

hipertonija

ļoti reti:

miastēnija

Acu bojājumi

 

bieži:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija

retāk:

katarakta

reti:

aklums

Ausu un labirinta bojājumi

bieži:

troksnis ausīs

retāk:

pavājināta dzirde

reti:

neirosensors kurlums

ļoti reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

bieži:išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija

retāk:sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves

reti:perikarda izsvīdums ļoti reti: Torsades de Pointes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

hipertensija

bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

 

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

bieži: plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, pleiras izsvīdums, klepus, faringīts, aizlikts deguns un iekaisums

retāk:elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma reti:akūts respiratorā distresa sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži:

caureja, slikta dūša

bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

 

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

 

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

 

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

 

distensija, mīksti izkārnījumi

retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība,

 

kuņģa iztukšošanās traucējumi

reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži:

žults plūsmas traucējumi, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte

reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze

ļoti reti:

aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana

retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte

 

 

 

 

reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)

 

 

 

ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

 

retāk:

locītavu bojājumi

 

 

 

 

reti:

samazinātas kustību spējas

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi

 

 

 

 

bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

 

urīna patoloģiskas pārmaiņas, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi

retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija

 

 

 

ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski traucējumi, tūska, ķermeņa

 

temperatūras uztveres traucējumi

 

 

 

 

retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

 

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība

 

reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes

 

 

 

ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes

 

 

 

bieži:

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa

retāk:

paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības

 

ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogināzes līmenis asinīs

 

 

 

 

ļoti reti:

patoloģiska

ehokardiogrāfiskā

aina,

QT

intervāla

pagarināšanās

elektrokardiogrammā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas bieži:primāra transplantāta disfunkcija

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta atgrūšanas gadījumiem (sastopamības biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Vairākos nejaušas takrolīma pārdozēšanas gadījumos ir ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, palielināts urīnvielas slāpekļa saturs asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Nav pieejams specifisks antidots terapijai ar takrolīmu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulārmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolīms netiek izvadīts ar dialīzi. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1, Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms

Molekulārā līmenī takrolīma darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīgs par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolīma komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.

Takrolīms ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte eksperimentos in vitro un in vivo.

Takrolīms galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir visvairāk atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolīms nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Klīnisko pētījumu rezultāti, kas veikti, lietojot takrolīmu Advagraf vienu reizi dienā Aknu transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 471 pirmreizējiem aknu transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 32,6% (N=237) un Prograf grupā 29,3% (N=234). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,3% (95% ticamības intervāls [-5,7%, 12,3%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 89,2% Advagraf grupā un 90,8% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira 25 pacienti (14 sievietes, 11 vīrieši) un Prograf grupā nomira 24 pacienti (5 sievietes, 19 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 85,3% Advagraf grupā un 85,6% Prograf grupā.

Nieru transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 667 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Pirmajās

24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 18,6% (N=331) un Prograf grupā 14,9% (N=336). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,8% (95% ticamības intervāls [-2,1%, 9,6%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 96,9% Advagraf grupā un 97,5% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira

10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un Prograf grupā nomira 8 pacienti (3 sievietes, 5 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 91,5% Advagraf grupā un 92,8% Prograf grupā.

Prograf, ciklosporīna un Advagraf efektivitāte un drošība, visiem kombinācijā ar baziliksimaba antivielu indukciju, MMF un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 638 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Efektivitātes trūkuma sastopamības biežums pēc 12 mēnešiem (definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, ar biopsiju apstiprināta akūta atgrūšana vai kontaktu pazaudēšana apsekošanas laikā) bija 14,0% Advagraf grupā (N=214), 15,1% Prograf grupā (N=212) un 17,0% ciklosporīna grupā (n=212). Atšķirība ārstēšanā starp Advagraf un ciklosporīna grupām bija -3,0% (Advagraf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-9,9%, 4,0%]) un starp Prograf un ciklosporīna grupām -1,9% (Prograf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-8,9%, 5,2%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 98,6% Advagraf grupā, 95,7% Prograf grupā un 97,6% ciklosporīna grupā; Advagraf grupā nomira 3 pacienti (visi vīrieši), Prograf grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes,

7 vīrieši) un ciklosporīna grupā nomira 6 pacienti (3 sievietes, 3 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 96,7% Advagraf grupā, 92,9% Prograf grupā un 95,7% ciklosporīna grupā.

Divreiz dienā lietotu Prograf kapsulu klīniskā efektivitāte un drošums primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams Prograf tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama Prograf lietošanas drošība bija līdzīga tai, kāda tika novērota lielos pētījumos, kur Prograf tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.

Plaušu transplantācija

Nesen veikta daudzcentru pētījuma starpposma analīze par iekšķīgi lietojamo Prograf formu. Pētījumos izvērtēja 110 pacientus, kuri tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolīmu, vai ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,01 – 0,03 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,05 – 0,3 mg/kg devu dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu rašanos takrolīmam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5% pret 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86% pret 8,57%) sastopamību. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas takrolīma grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.

Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kuri lietoja takrolīmu, un 67 pacienti, kuri lietoja ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,025 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,15 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 83% takrolīma grupā un 71% ciklosporīna grupā, dzīvildze 2 gadus pēc transplantācijas bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolīma grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolīma grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolīmu nekā ar takrolīmu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Papildus divu centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolīma grupā un 24 pacienti ciklosporīna grupā. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,05 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,1- 0,3 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 73,1% takrolīma grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolīma grupā 6 mēnešus (57,7% pret 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50% pret 33,3%).

Trīs pētījumi liecināja par līdzīgu dzīvildzi. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolīmu visos trīs pētījumos un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolīmu.

Aizkuņģa dziedzera transplantācija

Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuri Prograf lietoja iekšķīgi, tiem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija un tie tika randomizēti takrolīma (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolīma deva bija 0,2 mg/kg dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 ng/ml līdz 5.dienai un 5 –

10 ng/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija stipri pārāka takrolīmam: 91,3% pret 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolīmu, bet tikai 6 takrolīma terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.

Zarnu transplantācija

No viena klīniskā centra publicētā klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamu Prograf lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskā dzīvildze 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 multiviscerāliem transplantātiem), kuri saņēma takrolīmu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolīma sākumdeva bija 0,3 mg/kg dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei

ilgāk par 11 gadu kursu. Jaunievedumu dažādība, piemēram, tehnika agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu pārstādīšana, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolīma devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 –

15 ng/ml, un visjaunākais – allotransplantāta iradiācija, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šai indikācijai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem pierādīts, ka takrolīms uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolīms parasti uzsūcas ātri. Advagraf, ir takrolīma ilgstošās iedarbības zāļu forma ar garāku absorbcijas profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālās koncentrācijas asinīs (Cmax) sasniegšanai

apmēram 2 stundas (tmax).

Absorbcija ir mainīga un vidējā iekšķīgi lietojama takrolīma biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf) ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6% - 43%). Advagraf, iekšķīgi lietojama biopieejamība samazinājās, to lietojot pēc ēšanas. Lietojot ēšanas laikā, samazinājās gan Advagraf absorbcijas apjoms, gan ātrums.

Žults izdalīšanās neietekmē takrolīma absorbciju, tāpēc terapiju ar Advagraf, var sākt iekšķīgi.

Pastāv spēcīga korelācija starp Advagraf, zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

Izkliede

Cilvēkam takrolīma izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskā asinsritē takrolīms spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā zāles ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu.

Takrolīms plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums, līdzsvara stāvoklī, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolīms tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolīms tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imunitāti nomācoša iedarbība, līdzīga kā takrolīmam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imunitāti nomācoša aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolīma farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolīms ir zāles ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/h. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu, tika novēroti attiecīgi 4,1 l/h, 6,7 l/h un 3,9 l/h rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolīma frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas. Takrolīma eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas.

Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolīma lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% nepārmainīta takrolīma tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolīms tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolīma toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku ietekmi uz acīm un nervu sistēmu. Trušiem pēc takrolīma intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Ievadot takrolīmu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 ng/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Advagraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas.

Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu.

Žurkām novēroja takrolīma negatīvu ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hipromeloze

Etilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks:

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Nātrija laurilsulfāts

Želatīns

Apdrukas tinte (Opacode S-1-15083): Šellaka

Lecitīns (sojas)

Simetikons

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Hidroksipropilceluloze

6.2.Nesaderība

Takrolīmam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu). Sistēmas, šļirces un citi no Advagraf kapsulu satura pagatavojamai suspensijai izmantojamie materiāli nedrīkst saturēt PVH.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc alumīnija apvalka noņemšanas: 1 gads.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/PVDH alumīnija blisteris vai perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā, kas iesaiņots alumīnija apvalkā ar adsorbentu.

1 blisterī 10 kapsulas.

Iepakojuma lielumi: 30, 50, 60 un 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas blisteros vai 30x1, 50x1, 60x1 un 100x1 ilgstošās darbības cietās kapsulas perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 23. aprīlis

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 13. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Advagraf 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 3 mg takrolīma (Tacrolimus) (monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 306,52 mg laktozes.

Kapsulu marķēšanai lietotā apdrukas tinte satur nelielu daudzumu sojas lecitīna (0,48% no kopējā apdrukas tintes sastāva).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības cietā kapsula

Želatīna kapsulas ar sarkanu uzrakstu ”3 mg” uz oranžā kapsulas vāciņa un ” 637”uz oranžā kapsulas korpusa, satur baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Advagraf ir vienreiz dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Terapijai ar Advagraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un pacientu, kuriem veikta orgānu transplantācija, kontrolē.

Neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolīma sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta atgrūšanu vai palielināt blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolīma sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.

Devas

Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai vadlīnijām. Advagraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no ordinētās imūnsupresīvās terapijas un to var mainīt. Advagraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju de novo, takrolīma AUC0-24 līmenis Advagraf pirmajā lietošanas dienā bija attiecīgi par 30% un 50% zemāks, salīdzinot ar ātras darbības kapsulām (Prograf). Pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem 4.dienā novēroja līdzīgu sistēmisko ekspozīciju, nosakot minimālo koncentrāciju abām zāļu formām. Ieteicama rūpīga un pastāvīga takrolīma minimālās koncentrācijas novērošana pirmajās divās nedēļās pēc transplantācijas, lietojot Advagraf, lai pārliecinātos par adekvātu zāļu iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolīms ir savienojums ar zemu klīrensu, Advagraf devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamas terapijas ilgumu.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa pārmaiņas periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolīma farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aknu transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 12-18 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolīma farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Pāreja no Prograf uz Advagraf

Pacientiem ar allotransplantātu, kuri saņem balstterapiju ar Prograf kapsulām divreiz dienā, bet vēlas lietot Advagraf kapsulas vienreiz dienā, pāreja jāveic izvēloties analoģisku diennakts devu 1:1 (mg:mg). Advagraf jālieto no rīta.

Stabiliem pacientiem pāreja no Prograf kapsulām (divreiz dienā) uz Advagraf (vienreiz dienā) 1:1 (mg:mg) summāru pamata dienas devu, takrolīma sistēmiskā ekspozīcija (AUC 0-24) Advagraf lietošanas gadījumā bija zemāka par 10% nekā lietojot Prograf. Takrolīma attiecība starp minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmiskās ekspozīcijas (AUC0-24) līmeņiem ir vienāda gan Advagraf, gan Prograf gadījumos. Pārejas gadījumā no Prograf kapsulām uz Advagraf nepieciešama minimālās koncentrācijas novērošana pirms pāriešanas, un divu nedēļu laikā pēc pāriešanas. Pēc pāriešanas jānovēro takrolīma minimālā koncentrācija un, ja tas nepieciešams, jāpielāgo deva, lai uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolīmu

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolīms, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus). Nav ieteicama vienlaicīga ciklosporīna un takrolīma lietošana. Pirms uzsākt terapiju ar Advagraf, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolīmu tiek uzsākta 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolīma devas, papildus kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro toksicitātes pazīmes

(piemēram, smagas blakusparādības – skatīt 4.8. apakšpunktu), var rasties nepieciešamība mazināt

Advagraf devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas

Lai citu imūnsupresijas līdzekli nomainītu uz Advagraf vienreiz dienā, terapija jāsāk iekšķīgi ar sākuma devu, kas ieteicama nieru un aknu transplantācijas gadījumā attiecīgi, transplantāta tremes profilaksei.

Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas

Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Advagraf, sākuma deva jāordinē iekšķīgi

0,15 mg/kg/diennaktī vienreiz dienā no rīta.

Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas

Kaut gan nav pieejami klīniskie dati par Advagraf lietošanu pacientiem ar plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu transplantātiem, pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf kapsulas lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10-0,15 mg/kg/diennaktī, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/diennaktī, pēc zarnu transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/diennaktī.

Zāļu lietošanas kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolīma koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic literatūrā publicēto koncentrāciju rūpīga salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses radītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Pašlaik klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolīma minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmisku ekspozīciju (AUC0-24) ir vienāda diviem formulējumiem Advagraf un Prograf.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolīma minimālā koncentrācija asinīs. Takrolīma minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Advagraf lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas pastāvīga novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā divu nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolīma minimālais līmenis asinīs stingri jākontrolē pēc pārejas no Prograf uz Advagraf, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolīma koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolīms ir viela ar zemu klīrensu, pēc Advagraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolīma minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs aknu transplantācijas gadījumā parasti ir robežās no 5 līdz 20 ng/ml un no 10 līdz 20 ng/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to balstterapijas laikā koncentrācija asinīs pacientiem pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas parasti ir 5 – 15 ng/ml.

Īpašās pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolīma farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolīma nefrotoksisko ietekmi ieteicama rūpīga nieru funkcijas

kontrole (t.i., regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolīma devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Dzimums

Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskās populācijas pacienti

Advagraf drošība un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Ierobežoti dati ir pieejami, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Advagraf ir reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Advagraf dienas devu lietot vienreiz dienā no rīta. Advagraf ilgstošās darbības cietās kapsulas jāieņem nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Pacients jābrīdina, ka nedrīkst norīt adsorbentu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni). Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Advagraf parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 – 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja aizmirsta rīta deva, tā jāieņem, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nedrīkst ieņemt dubultu devu nākamā rītā.

Pacientiem, kuri uzreiz pēc transplantācijas nespēj lietot zāles iekšķīgi, takrolīmu var ievadīt intravenozi (skatīt Prograf 5 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstu) devā, kas veido apmēram 1/5 daļu no atbilstošai indikācijai paredzētās ieteicamās iekšķīgās devas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret takrolīmu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta atgrūšanu vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolīma iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Advagraft nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un/vai efektivitāti.

Nav pieejami klīniskie dati par Advagraf ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes terapijai, kas bija rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnosupresijas līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

Pētījumu dati nav pieejami par Advagraf lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds allotransplantāta recipientiem.

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.

Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) – īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kopā ar takrolīmu, jākontrolē tā līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolīma devu nemainīga takrolīma iedarbības nodrošināšanai.

Advagraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolīma lietošanas, takrolīms jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktus).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolīma kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolīmu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolīma līmenis asinīs var būtiski mainīties, to laikā ieteicama papildus takrolīma koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Prograf lietošanas laikā retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas, un tās iespējamas arī Advagraf lietošanas laikā. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolīma minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Advagraf devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolīms var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kam ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to,kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolīma iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferācijas traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar imūnosupresīviem līdzekļiem, tādiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV-saistītu limfoproliferācijas traucējumus. Pacientiem ar negatīvu EBV- Vīrusa Kapsīda Antigēna (VCA) testu tāpat paaugstina limfoproliferācijas traucējumu attīstīšanos. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti jānoteic EBV-VCA serumā līdz ārstēšanas sākumam ar Advagraf. Ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus, un tās nav limfoproliferācijas slimības vai limfomas norādošs faktors.

Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Advagraf, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam. To starpā iespējama nefropātija, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (JC) vīrusu. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuriem vērojama nieru funkcijas pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi.

Ziņots, ka ar takrolīmu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolīmu lietojošiem pacientiem rodas par

PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolīma lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.

Sarkanās rindas šūnu aplāzija

Ārstējot pacientus ar takrolīmu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (RBC anēmijas) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi RBC anēmijas rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaikus zāļu lietošana, kas saistīta ar RBC anēmiju.

Īpašas pacientu grupas

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar palielinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies - PRA)).

Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Advagraf kapsulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Advagraf kapsulu apdrukai lietotā tinte satur sojas lecitīnu. Pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, jāsamēro paaugstinātas jutības risks un smagums pret labvēlīgu ietekmi no Advagraf lietošanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolīms metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī gastrointestināls metabolisms, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolīma metabolisms un līdz ar to samazināties vai palielināties takrolīma koncentrācija asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolīma koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolīma līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolīma lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolīma iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs paaugstina:

Izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai CHV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama takrolīma devas samazināšana. Farmakokinētiskie pētījumi norāda, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolīma perorālas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu.

In vitro novērots, ka iespējami takrolīma metabolisma inhibitori ir:

bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil) oleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula palielina takrolīma koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās.

Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolīma CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolīma kopēju koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Takrolīms plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolīma ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var samazināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs samazina:

Spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolīma deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva samazina takrolīma līmeni asinīs.

Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var palielināt vai samazināt takrolīma līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolīma koncentrāciju.

Takrolīma ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolīms ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolīma un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.

Lietojot vienlaikus ar takrolīmu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolīma lietošana nav ieteicama un pacientiem, kam tiek ordinēts takrolīms un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Konstatēja, ka takrolīms palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.

Tā kā takrolīms var mazināt steroīdu kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, kas var radīt pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei.

Nav pieejams pietiekams daudzums informācijas par mijiedarbību starp takrolīmu un statīniem. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolīmu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolīms var iespējami pazemināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarināt to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolīma vienlaikus lietošana ar zālēm, kam zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.

Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolīmu.

Tā kā takrolīma terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai paaugstināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kālija aizturošu diurētiku (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju pret vakcināciju, kas takrolīma terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms var šķērsot placentu. Dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par palielinātu nevēlamu blakusparādību skaitu uz grūtniecību vai tās iznākumu risku takrolīma lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ja nepieciešama ārstēšana, takrolīma lietošanu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolīma ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolīma nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas.

Žurkām un trušiem takrolīms radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kam pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto Advagraf, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolīma ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Takrolīms var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolīmu lieto vienlaikus ar alkoholu.

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu takrolīma (Advagraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Imūnsupresīvo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.

Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru bojājums, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolīmu, bieži ir palielināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas.

Pacientiem, kuri lietojuši imūnosupresantus, tai skaitā Advagraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolīma terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski sarkano asins šūnu analīžu

 

rezultāti, leikocitoze

retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

 

analīžu rezultāti

reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija

nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem takrolīmu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

reti:

hirsūtisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija

bieži:

metaboliskā acidoze, citas elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

 

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

 

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

 

hipofosfatēmija

retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži:

bezmiegs

bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

 

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi

retāk:

psihotiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

galvassāpes, trīce

bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

 

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi

retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

 

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija

reti:

hipertonija

ļoti reti:

miastēnija

Acu bojājumi

 

bieži:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija

retāk:

katarakta

reti:

aklums

Ausu un labirinta bojājumi

bieži:

troksnis ausīs

retāk:

pavājināta dzirde

reti:

neirosensors kurlums

ļoti reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

bieži:išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija

retāk:sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves

reti:perikarda izsvīdums ļoti reti: Torsades de Pointes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

hipertensija

bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

 

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

bieži: plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, pleiras izsvīdums, klepus, faringīts, aizlikts deguns un iekaisums

retāk:elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma reti:akūts respiratorā distresa sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži:

caureja, slikta dūša

bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

 

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

 

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

 

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

 

distensija, mīksti izkārnījumi

retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība,

 

kuņģa iztukšošanās traucējumi

reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži:

žults plūsmas traucējumi, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte

reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze

ļoti reti:

aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana

retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte

reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)

ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

retāk:

locītavu bojājumi

reti:

samazinātas kustību spējas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi ļoti bieži: nieru darbības traucējumi

bieži:nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze, urīna patoloģiskas pārmaiņas, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi

retāk:hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija ļoti reti: nefropātija, hemorāģisks cistīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski traucējumi, tūska, ķermeņa

 

temperatūras uztveres traucējumi

 

 

 

 

retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

 

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība

 

reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes

 

 

 

ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes

 

 

 

bieži:

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa

retāk:

paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības

 

ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogināzes līmenis asinīs

 

 

 

 

ļoti reti:

patoloģiska

ehokardiogrāfiskā

aina,

QT

intervāla

pagarināšanās

elektrokardiogrammā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas bieži:primāra transplantāta disfunkcija

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta atgrūšanas gadījumiem (sastopamības biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Vairākos nejaušas takrolīma pārdozēšanas gadījumos ir ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, palielināts urīnvielas slāpekļa saturs asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Nav pieejams specifisks antidots terapijai ar takrolīmu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulārmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolīms netiek izvadīts ar dialīzi. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms

Molekulārā līmenī takrolīma darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīgs par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolīma komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.

Takrolīms ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte eksperimentos in vitro un in vivo.

Takrolīms galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir visvairāk atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolīms nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Klīnisko pētījumu rezultāti, kas veikti, lietojot takrolīmu Advagraf vienu reizi dienā Aknu transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 471 pirmreizējiem aknu transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 32,6% (N=237) un Prograf grupā 29,3% (N=234). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,3% (95% ticamības intervāls [-5,7%, 12,3%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 89,2% Advagraf grupā un 90,8% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira 25 pacienti (14 sievietes, 11 vīrieši) un Prograf grupā nomira 24 pacienti (5 sievietes, 19 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 85,3% Advagraf grupā un 85,6% Prograf grupā.

Nieru transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 667 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Pirmajās

24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 18,6% (N=331) un Prograf grupā 14,9% (N=336). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,8% (95% ticamības intervāls [-2,1%, 9,6%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 96,9% Advagraf grupā un 97,5% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira

10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un Prograf grupā nomira 8 pacienti (3 sievietes, 5 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 91,5% Advagraf grupā un 92,8% Prograf grupā.

Prograf, ciklosporīna un Advagraf efektivitāte un drošība, visiem kombinācijā ar baziliksimaba antivielu indukciju, MMF un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 638 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Efektivitātes trūkuma sastopamības biežums pēc 12 mēnešiem (definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, ar biopsiju apstiprināta akūta atgrūšana vai kontaktu pazaudēšana apsekošanas laikā) bija 14,0% Advagraf grupā (N=214), 15,1% Prograf grupā (N=212) un 17,0% ciklosporīna grupā (n=212). Atšķirība ārstēšanā starp Advagraf un ciklosporīna grupām bija -3,0% (Advagraf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-9,9%, 4,0%]) un starp Prograf un ciklosporīna grupām -1,9% (Prograf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-8,9%, 5,2%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 98,6% Advagraf grupā, 95,7% Prograf grupā un 97,6% ciklosporīna grupā; Advagraf grupā nomira 3 pacienti (visi vīrieši), Prograf grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes,

7 vīrieši) un ciklosporīna grupā nomira 6 pacienti (3 sievietes, 3 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 96,7% Advagraf grupā, 92,9% Prograf grupā un 95,7% ciklosporīna grupā.

Divreiz dienā lietotu Prograf kapsulu klīniskā efektivitāte un drošums primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams Prograf tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama Prograf lietošanas drošība bija līdzīga tai, kāda tika novērota lielos pētījumos, kur Prograf tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.

Plaušu transplantācija

Nesen veikta daudzcentru pētījuma starpposma analīze par iekšķīgi lietojamo Prograf formu. Pētījumos izvērtēja 110 pacientus, kuri tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolīmu, vai ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,01 – 0,03 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,05 – 0,3 mg/kg devu dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu rašanos takrolīmam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5% pret 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86% pret 8,57%) sastopamību. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas takrolīma grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.

Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kuri lietoja takrolīmu, un 67 pacienti, kuri lietoja ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,025 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,15 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 83% takrolīma grupā un 71% ciklosporīna grupā, dzīvildze 2 gadus pēc transplantācijas bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolīma grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolīma grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolīmu nekā ar takrolīmu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Papildus divu centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolīma grupā un 24 pacienti ciklosporīna grupā. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,05 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,1- 0,3 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 73,1% takrolīma grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolīma grupā 6 mēnešus (57,7% pret 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50% pret 33,3%).

Trīs pētījumi liecināja par līdzīgu dzīvildzi. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolīmu visos trīs pētījumos un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolīmu.

Aizkuņģa dziedzera transplantācija

Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuri Prograf lietoja iekšķīgi, tiem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija un tie tika randomizēti takrolīma (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolīma deva bija 0,2 mg/kg dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 ng/ml līdz 5.dienai un 5 –

10 ng/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija stipri pārāka takrolīmam: 91,3% pret 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolīmu, bet tikai 6 takrolīma terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.

Zarnu transplantācija

No viena klīniskā centra publicētā klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamu Prograf lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskā dzīvildze 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 multiviscerāliem transplantātiem), kuri saņēma takrolīmu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolīma sākumdeva bija 0,3 mg/kg dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei

ilgāk par 11 gadu kursu. Jaunievedumu dažādība, piemēram, tehnika agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu pārstādīšana, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolīma devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 –

15 ng/ml, un visjaunākais – allotransplantāta iradiācija, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šai indikācijai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem pierādīts, ka takrolīms uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolīms parasti uzsūcas ātri. Advagraf, ir takrolīma ilgstošās iedarbības zāļu forma ar garāku absorbcijas profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālās koncentrācijas asinīs (Cmax) sasniegšanai

apmēram 2 stundas (tmax).

Absorbcija ir mainīga un vidējā iekšķīgi lietojama takrolīma biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf) ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6% - 43%). Advagraf, iekšķīgi lietojama biopieejamība samazinājās, to lietojot pēc ēšanas. Lietojot ēšanas laikā, samazinājās gan Advagraf absorbcijas apjoms, gan ātrums.

Žults izdalīšanās neietekmē takrolīma absorbciju, tāpēc terapiju ar Advagraf, var sākt iekšķīgi.

Pastāv spēcīga korelācija starp Advagraf, zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

Izkliede

Cilvēkam takrolīma izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskā asinsritē takrolīms spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā zāles ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu.

Takrolīms plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums, līdzsvara stāvoklī, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolīms tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolīms tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imunitāti nomācoša iedarbība, līdzīga kā takrolīmam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imunitāti nomācoša aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolīma farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolīms ir zāles ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/h. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu, tika novēroti attiecīgi 4,1 l/h, 6,7 l/h un 3,9 l/h rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolīma frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas. Takrolīma eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas.

Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolīma lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% nepārmainīta takrolīma tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolīms tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolīma toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku ietekmi uz acīm un nervu sistēmu. Trušiem pēc takrolīma intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Ievadot takrolīmu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 ng/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Advagraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas.

Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu.

Žurkām novēroja takrolīma negatīvu ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hipromeloze

Etilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks:

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Nātrija laurilsulfāts

Želatīns

Apdrukas tinte (Opacode S-1-15083): Šellaka

Lecitīns (sojas)

Simetikons

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Hidroksipropilceluloze

6.2.Nesaderība

Takrolīmam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu). Sistēmas, šļirces un citi no Advagraf kapsulu satura pagatavojamai suspensijai izmantojamie materiāli nedrīkst saturēt PVH.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc alumīnija apvalka noņemšanas: 1 gads.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/PVDH alumīnija blisteris vai perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā, kas iesaiņots alumīnija apvalkā ar adsorbentu.

1 blisterī 10 kapsulas.

Iepakojuma lielumi: 30, 50 un 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas blisteros vai 30x1, 50x1 un 100x1 ilgstošās darbības cietās kapsulas perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 23. aprīlis

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 13. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Advagraf 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 5 mg takrolīma (Tacrolimus) (monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 510,9 mg laktozes.

Kapsulu marķēšanai lietotā apdrukas tinte satur nelielu daudzumu sojas lecitīna (0,48% no kopējā apdrukas tintes sastāva).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības cietā kapsula

Želatīna kapsulas ar sarkanu uzrakstu ”5 mg” uz pelēcīgi sarkanā kapsulas vāciņa un ” 687”uz oranžā kapsulas korpusa, satur baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Advagraf ir vienreiz dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Terapijai ar Advagraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un pacientu, kuiriem veikta orgānu transplantācija, kontrolē.

Neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolīma sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta atgrūšanu vai palielināt blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolīma sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.

Devas

Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai vadlīnijām. Advagraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no ordinētās imūnsupresīvās terapijas un to var mainīt. Advagraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju de novo, takrolīma AUC0-24 līmenis Advagraf pirmajā lietošanas dienā bija attiecīgi par 30% un 50% zemāks, salīdzinot ar ātras darbības kapsulām (Prograf). Pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem 4.dienā novēroja līdzīgu sistēmisko ekspozīciju, nosakot minimālo koncentrāciju abām zāļu formām. Ieteicama rūpīga un pastāvīga takrolīma minimālās koncentrācijas novērošana pirmajās divās nedēļās pēc transplantācijas, lietojot Advagraf, lai pārliecinātos par adekvātu zāļu iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolīms ir savienojums ar zemu klīrensu, Advagraf devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamas terapijas ilgumu.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa pārmaiņas periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolīma farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aknu transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Advagraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg vienreiz dienā no rīta. Lietošana jāsāk 12-18 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Periodā pēc transplantācijas Advagraf deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresijas līdzekļus (Advagraf monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolīma farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Pāreja no Prograf uz Advagraf

Pacientiem ar allotransplantātu, kuri saņem balstterapiju ar Prograf kapsulām divreiz dienā, bet vēlas lietot Advagraf kapsulas vienreiz dienā, pāreja jāveic izvēloties analoģisku diennakts devu 1:1 (mg:mg). Advagraf jālieto no rīta.

Stabiliem pacientiem pāreja no Prograf kapsulām (divreiz dienā) uz Advagraf (vienreiz dienā) 1:1 (mg:mg) summāru pamata dienas devu, takrolīma sistēmiskā ekspozīcija (AUC0-24) Advagraf lietošanas gadījumā bija zemāka par 10% nekā lietojot Prograf. Takrolīma attiecība starp minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmiskās ekspozīcijas (AUC0-24) līmeņiem ir vienāda gan Advagraf, gan Prograf gadījumos. Pārejas gadījumā no Prograf kapsulām uz Advagraf nepieciešama minimālās koncentrācijas novērošana pirms pāriešanas, un divu nedēļu laikā pēc pāriešanas. Pēc pāriešanas jānovēro takrolīma minimālā koncentrācija un, ja tas nepieciešams, jāpielāgo deva, lai uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolīmu

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolīms, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus). Nav ieteicama vienlaicīga ciklosporīna un takrolīma lietošana. Pirms uzsākt terapiju ar Advagraf, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolīmu tiek uzsākta 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolīma devas, papildus kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro toksicitātes pazīmes

(piemēram, smagas blakusparādības – skatīt 4.8. apakšpunktu), var rasties nepieciešamība mazināt

Advagraf devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas

Lai citu imūnsupresijas līdzekli nomainītu uz Advagraf vienreiz dienā, terapija jāsāk iekšķīgi ar sākuma devu, kas ieteicama nieru un aknu transplantācijas gadījumā attiecīgi, transplantāta tremes profilaksei.

Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas

Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Advagraf, sākuma deva jāordinē iekšķīgi 0,15 mg/kg/diennaktī vienreiz dienā no rīta.

Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas

Kaut gan nav pieejami klīniskie dati par Advagraf lietošanu pacientiem ar plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu transplantātiem, pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf kapsulas lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10-0,15 mg/kg/diennaktī, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/diennaktī, pēc zarnu transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/diennaktī.

Zāļu lietošanas kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolīma koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic literatūrā publicēto koncentrāciju rūpīga salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses radītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Pašlaik klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolīma minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmisku ekspozīciju (AUC0-24) ir vienāda, diviem formulējumiem Advagraf un Prograf.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolīma minimālā koncentrācija asinīs. Takrolīma minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Advagraf lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas pastāvīga novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā divu nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolīma minimālais līmenis asinīs stingri jākontrolē pēc pārejas no Prograf uz Advagraf, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolīma koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolīms ir viela ar zemu klīrensu, pēc Advagraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolīma minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs aknu transplantācijas gadījumā parasti ir robežās no 5 līdz 20 ng/ml un no 10 līdz 20 ng/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to balstterapijas laikā koncentrācija asinīs pacientiem pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas parasti ir 5 – 15 ng/ml.

Īpašās pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolīma minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolīma farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolīma nefrotoksisko ietekmi ieteicama rūpīga nieru funkcijas

kontrole (t.i., regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolīma devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Dzimums

Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskās populācijas pacienti

Advagraf drošība un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Ierobežoti dati ir pieejami, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Advagraf ir reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolīma zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Advagraf dienas devu lietot vienreiz dienā no rīta. Advagraf ilgstošās darbības cietās kapsulas jāieņem nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Pacients jābrīdina, ka nedrīkst norīt adsorbentu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni). Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Advagraf parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 – 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja aizmirsta rīta deva, tā jāieņem, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nedrīkst ieņemt dubultu devu nākamā rītā.

Pacientiem, kuri uzreiz pēc transplantācijas nespēj lietot zāles iekšķīgi, takrolīmu var ievadīt intravenozi (skatīt Prograf 5 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstu) devā, kas veido apmēram 1/5 daļu no atbilstošai indikācijai paredzētās ieteicamās iekšķīgās devas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret takrolīmu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām . Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta atgrūšanu vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolīma iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolīma zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Advagraft nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un/vai efektivitāti.

Nav pieejami klīniskie dati par Advagraf ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes terapijai, kas bija rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnosupresijas līdzekļiem pieaugušiem pacientiem.

Pētījumu dati nav pieejami par Advagraf lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds allotransplantāta recipientiem.

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.

Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) – īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kopā ar takrolīmu, jākontrolē tā līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolīma devu nemainīga takrolīma iedarbības nodrošināšanai.

Advagraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolīma lietošanas, takrolīms jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktus).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolīma kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolīmu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolīma līmenis asinīs var būtiski mainīties, to laikā ieteicama papildus takrolīma koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Prograf lietošanas laikā retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas, un tās iespējamas arī Advagraf lietošanas laikā. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolīma minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Advagraf devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolīms var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kam ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolīma iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolīmu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferācijas traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar imūnosupresīviem līdzekļiem, tādiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV-saistītu limfoproliferācijas traucējumus. Pacientiem ar negatīvu EBV- Vīrusa Kapsīda Antigēna (VCA) testu tāpat paaugstina limfoproliferācijas traucējumu attīstīšanos. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti jānoteic EBV-VCA serumā līdz ārstēšanas sākumam ar Advagraf. Ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus, un tās nav limfoproliferācijas slimības vai limfomas norādošs faktors.

Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Advagraf, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam. To starpā iespējama nefropātija, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (JC) vīrusu. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuriem vērojama nieru funkcijas pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi.

Ziņots, ka ar takrolīmu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolīmu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolīma lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.

Sarkanās rindas šūnu aplāzija

Ārstējot pacientus ar takrolīmu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (RBC anēmijas) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi RBC anēmijas rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaikus zāļu lietošana, kas saistīta ar RBC anēmiju.

Īpašas pacientu grupas

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar palielinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies - PRA)).

Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Advagraf kapsulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles. Advagraf kapsulu apdrukai lietotā tinte satur sojas lecitīnu. Pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, jāsamēro paaugstinātas jutības risks un smagums pret labvēlīgu ietekmi no Advagraf lietošanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolīms metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī gastrointestināls metabolisms, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolīma metabolisms un līdz ar to samazināties vai palielināties takrolīma koncentrācija asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolīma koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolīma līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolīma lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolīma iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs paaugstina:

Izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai CHV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama takrolīma devas samazināšana. Farmakokinētiskie pētījumi norāda, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolīma perorālas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu.

In vitro novērots, ka iespējami takrolīma metabolisma inhibitori ir:

bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil) oleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula palielina takrolīma koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās.

Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolīma CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolīma kopēju koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var palielināt takrolīma līmeni asinīs

Takrolīms plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolīma ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var samazināt takrolīma līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolīma koncentrāciju asinīs samazina:

Spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolīma deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva samazina takrolīma līmeni asinīs.

Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var palielināt vai samazināt takrolīma līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolīma koncentrāciju.

Takrolīma ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolīms ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolīma un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.

Lietojot vienlaikus ar takrolīmu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolīma lietošana nav ieteicama un pacientiem, kam tiek ordinēts takrolīms un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Konstatēja, ka takrolīms palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.

Tā kā takrolīms var mazināt steroīdu kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, kas var radīt pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei.

Nav pieejams pietiekams daudzums informācijas par mijiedarbību starp takrolīmu un statīniem. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolīmu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolīms var iespējami pazemināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarinot to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolīma vienlaikus lietošana ar zālēm, kam zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.

Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolīmu.

Tā kā takrolīma terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai paaugstināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kālija aizturošu diurētiku (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju pret vakcināciju, kas takrolīma terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms var šķērsot placentu. Dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par palielinātu nevēlamu blakusparādību skaitu uz grūtniecību vai tās iznākumu risku takrolīma lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ja nepieciešama ārstēšana, takrolīma lietošanu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolīma ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolīma nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37.nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas.

Žurkām un trušiem takrolīms radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kam pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolīms izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto Advagraf, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolīma ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Takrolīms var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolīmu lieto vienlaikus ar alkoholu.

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu takrolīma (Advagraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Imūnsupresīvo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.

Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru bojājums, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolīmu, bieži ir palielināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas.

Pacientiem, kuri lietojuši imūnosupresantus, ieskaitot Advagraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolīma terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski sarkano asins šūnu analīžu

 

rezultāti, leikocitoze

retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

 

analīžu rezultāti

reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija

nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem takrolīmu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

reti:

hirsūtisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija

bieži:

metaboliskā acidoze, citas elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

 

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

 

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

 

hipofosfatēmija

retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži:

bezmiegs

bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

 

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi

retāk:

psihotiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

galvassāpes, trīce

 

bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

 

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi

retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

 

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija

reti:

hipertonija

ļoti reti:

miastēnija

Acu bojājumi

 

bieži:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija

retāk:

katarakta

reti:

aklums

Ausu un labirinta bojājumi

bieži:

troksnis ausīs

retāk:

pavājināta dzirde

reti:

neirosensors kurlums

ļoti reti:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

bieži:išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija

retāk:sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves

reti:perikarda izsvīdums ļoti reti: Torsades de Pointes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

hipertensija

bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

 

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

bieži: plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, pleiras izsvīdums, klepus, faringīts, aizlikts deguns un iekaisums

retāk:elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma reti:akūts respiratorā distresa sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži:

caureja, slikta dūša

bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

 

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

 

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

 

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

 

distensija, mīksti izkārnījumi

retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība,

 

kuņģa iztukšošanās traucējumi

reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži:

žults plūsmas traucējumi, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte

reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze

ļoti reti:

aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana

retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte

reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)

 

 

 

ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

 

retāk:

locītavu bojājumi

 

 

 

 

reti:

samazinātas kustību spējas

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi

 

 

 

 

bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

 

urīna patoloģiskas pārmaiņas, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi

retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija

 

 

 

ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski traucējumi, tūska, ķermeņa

 

temperatūras uztveres traucējumi

 

 

 

 

retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

 

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība

 

reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes

 

 

 

ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes

 

 

 

bieži:

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa

retāk:

paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības

 

ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogināzes līmenis asinīs

 

 

 

 

ļoti reti:

patoloģiska

ehokardiogrāfiskā

aina,

QT

intervāla

pagarināšanās

elektrokardiogrammā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas bieži:primāra transplantāta disfunkcija

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolīma zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta atgrūšanas gadījumiem (sastopamības biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Vairākos nejaušas takrolīma pārdozēšanas gadījumos ir ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, palielināts urīnvielas slāpekļa saturs asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Nav pieejams specifisks antidots terapijai ar takrolīmu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulārmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolīms netiek izvadīts ar dialīzi. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms

Molekulārā līmenī takrolīma darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīgs par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolīma komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.

Takrolīms ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte eksperimentos in vitro un in vivo.

Takrolīms galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir visvairāk atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolīms nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Klīnisko pētījumu rezultāti, kas veikti, lietojot takrolīmu Advagraf vienu reizi dienā Aknu transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 471 pirmreizējiem aknu transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 32,6% (N=237) un Prograf grupā 29,3% (N=234). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,3% (95% ticamības intervāls [-5,7%, 12,3%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 89,2% Advagraf grupā un 90,8% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira 25 pacienti (14 sievietes, 11 vīrieši) un Prograf grupā nomira 24 pacienti (5 sievietes, 19 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 85,3% Advagraf grupā un 85,6% Prograf grupā.

Nieru transplantācija

Advagraf un Prograf efektivitāte un drošība, abiem kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 667 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Pirmajās

24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums Advagraf grupā bija 18,6% (N=331) un Prograf grupā 14,9% (N=336). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Advagraf – Prograf) bija 3,8% (95% ticamības intervāls [-2,1%, 9,6%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 96,9% Advagraf grupā un 97,5% Prograf grupā; Advagraf grupā nomira

10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un Prograf grupā nomira 8 pacienti (3 sievietes, 5 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 91,5% Advagraf grupā un 92,8% Prograf grupā.

Prograf, ciklosporīna un Advagraf efektivitāte un drošība, visiem kombinācijā ar baziliksimaba antivielu indukciju, MMF un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 638 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Efektivitātes trūkuma sastopamības biežums pēc 12 mēnešiem (definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, ar biopsiju apstiprināta akūta atgrūšana vai kontaktu pazaudēšana apsekošanas laikā) bija 14,0% Advagraf grupā (N=214), 15,1% Prograf grupā (N=212) un 17,0% ciklosporīna grupā (n=212). Atšķirība ārstēšanā starp Advagraf un ciklosporīna grupām bija -3,0% (Advagraf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-9,9%, 4,0%]) un starp Prograf un ciklosporīna grupām -1,9% (Prograf-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-8,9%, 5,2%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 98,6% Advagraf grupā, 95,7% Prograf grupā un 97,6% ciklosporīna grupā; Advagraf grupā nomira 3 pacienti (visi vīrieši), Prograf grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes,

7 vīrieši) un ciklosporīna grupā nomira 6 pacienti (3 sievietes, 3 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 96,7% Advagraf grupā, 92,9% Prograf grupā un 95,7% ciklosporīna grupā.

Divreiz dienā lietotu Prograf kapsulu klīniskā efektivitāte un drošums primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams Prograf tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama Prograf lietošanas drošība bija līdzīga tai, kāda tika novērota lielos pētījumos, kur Prograf tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.

Plaušu transplantācija

Nesen veikta daudzcentru pētījuma starpposma analīze par iekšķīgi lietojamo Prograf formu. Pētījumos izvērtēja 110 pacientus, kuri tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolīmu, vai ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,01 – 0,03 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,05 – 0,3 mg/kg devu dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu rašanos takrolīmam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5% pret 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86% pret 8,57%) sastopamību. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas takrolīma grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.

Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kuri lietoja takrolīmu, un 67 pacienti, kuri lietoja ciklosporīnu. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,025 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,15 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 83% takrolīma grupā un 71% ciklosporīna grupā, dzīvildze 2 gadus pēc transplantācijas bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolīma grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolīma grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolīmu nekā ar takrolīmu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg

1995;60:580).

Papildus divu centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolīma grupā un 24 pacienti ciklosporīna grupā. Takrolīmu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā ar 0,05 mg/kg devu dienā un iekšķīgi takrolīmu lietoja ar 0,1- 0,3 mg/kg devu dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 73,1% takrolīma grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolīma grupā 6 mēnešus (57,7% pret 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50% pret 33,3%).

Trīs pētījumi liecināja par līdzīgu dzīvildzi. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolīmu visos trīs pētījumos un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolīmu.

Aizkuņģa dziedzera transplantācija

Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuri Prograf lietoja iekšķīgi, tiem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija un tie tika randomizēti takrolīma (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolīma deva bija 0,2 mg/kg dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 ng/ml līdz 5.dienai un 5 –

10 ng/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija stipri pārāka takrolīmam: 91,3% pret 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolīmu, bet tikai 6 takrolīma terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.

Zarnu transplantācija

No viena klīniskā centra publicētā klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamu Prograf lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskā dzīvildze 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 multiviscerāliem transplantātiem), kuri saņēma takrolīmu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolīma sākumdeva bija 0,3 mg/kg dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei

ilgāk par 11 gadu kursu. Jaunievedumu dažādība, piemēram, tehnika agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu pārstādīšana, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolīma devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 –

15 ng/ml, un visjaunākais – allotransplantāta iradiācija, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šai indikācijai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Cilvēkiem pierādīts, ka takrolīms uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolīms parasti uzsūcas ātri. Advagraf, ir takrolīma ilgstošās iedarbības zāļu forma ar garāku absorbcijas profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālās koncentrācijas asinīs (Cmax) sasniegšanai

apmēram 2 stundas (tmax).

Absorbcija ir mainīga un vidējā iekšķīgi lietojama takrolīma biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf) ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6% - 43%). Advagraf, iekšķīgi lietojama biopieejamība samazinājās, to lietojot pēc ēšanas. Lietojot ēšanas laikā, samazinājās gan Advagraf absorbcijas apjoms, gan ātrums.

Žults izdalīšanās neietekmē takrolīma absorbciju, tāpēc terapiju ar Advagraf, var sākt iekšķīgi.

Pastāv spēcīga korelācija starp Advagraf, zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

Izkliede

Cilvēkam takrolīma izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskā asinsritē takrolīms spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā zāles ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu.

Takrolīms plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums, līdzsvara stāvoklī, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolīms tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolīms tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imunitāti nomācoša iedarbība, līdzīga kā takrolīmam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imunitāti nomācoša aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolīma farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolīms ir zāles ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/h. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu, tika novēroti attiecīgi 4,1 l/h, 6,7 l/h un 3,9 l/h rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolīma frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas. Takrolīma eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas.

Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolīma lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% nepārmainīta takrolīma tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolīms tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolīma toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku ietekmi uz acīm un nervu sistēmu. Trušiem pēc takrolīma intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Ievadot takrolīmu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 ng/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Advagraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas.

Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu.

Žurkām novēroja takrolīma negatīvu ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Hipromeloze

Etilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks:

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Nātrija laurilsulfāts

Želatīns

Apdrukas tinte (Opacode S-1-15083): Šellaka

Lecitīns (sojas)

Simetikons

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Hidroksipropilceluloze

6.2.Nesaderība

Takrolīmam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu). Sistēmas, šļirces un citi no Advagraf kapsulu satura pagatavojamai suspensijai izmantojamie materiāli nedrīkst saturēt PVH.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc alumīnija apvalka noņemšanas: 1 gads.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/PVDH alumīnija blisteris vai perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā, kas iesaiņots alumīnija apvalkā ar adsorbentu.

1 blisterī 10 kapsulas.

Iepakojuma lielumi: 30, 50 un 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas blisteros vai 30x1, 50x1 un 100x1 ilgstošās darbības cietās kapsulas perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 23. aprīlis

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 13. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    recepšu zāles uzskaitītas