Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Zāļu apraksts - B02BD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 250 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 50 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula.

Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt zāļu flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: Katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 100 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt zāļu flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 200 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt zāļu flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 300 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 2000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 400 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C)

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 3000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 600 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Aprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 5 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 5 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 5 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C)

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 250 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 125 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

2 ml devu lietošana pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, nav dokumentēta.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Nepareiza ADVATE lietošana

Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aAprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 250 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

2 ml devu lietošana pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, nav dokumentēta.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Nepareiza ADVATE lietošana

Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aAprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1000 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 500 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

2 ml devu lietošana pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, nav dokumentēta.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Nepareiza ADVATE lietošana

Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aAprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C)

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ADVATE 1500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Alfa oktokogs (Octocog alfa),cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS) 1500 SV/flakonā. Pēc izšķīdināšanas ADVATE satur aptuveni 750 SV/ml cilvēka VIII asinsreces faktora (rDNS), alfa oktokoga.

Iedarbības stiprumu (SV) nosaka, izmantojot Eiropas Farmakopejas hromogēnisko testu, ADVATE specifiskā aktivitāte ir aptuveni 4 000 – 10 000 SV/mg proteīnu.

Alfa oktokogs (cilvēka VIII asinsreces faktors (rDNS)) ir attīrīts proteīns, kas satur 2332 aminoskābes. Tas ir ražots izmantojot ģenētiski pārveidotas Ķīnas kāmju olnīcu šūnas. Izgatavojot šūnu kultivēšanas procesā, attīrīšanas gaitā vai galīgās zāļu formas izveidē netiek pievienoti cilvēka vai dzīvnieka izcelsmes (eksogēni) plazmas proteīni.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

0,45 mmol nātrija (10 mg) katrā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts irdens pulveris. Šķīdinātājs: dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu). ADVATE ir indicēts visām vecuma grupām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā, un nodrošinot pieejamu reanimācijas iespēju anafilaksijas gadījumā.

Devas

Devas un aizstājterapijas ilgums atkarīgs no VIII faktora trūkuma pakāpes, asiņošanas vietas un apjoma, kā arī no pacienta klīniskā stāvokļa.

VIII faktora vienību skaitu izsaka starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst VIII faktora zāļu

PVO standartam. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentuāli (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu), vai SV (attiecībā pret VIII faktora plazmā starptautisko standartu).

Viena VIII faktora aktivitātes starptautiskā vienība (SV) atbilst VIII faktora daudzumam vienā ml normālas cilvēka plazmas.

Terapija pēc nepieciešamības

Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins izriet no empīriska novērojuma, ka viena VIII faktora SV uz kg ķermeņa masas paaugstina VIII faktora aktivitāti plazmā par 2 SV/dl. Nepieciešamo devu nosaka, izmantojot šādu formulu:

Nepieciešamais vienību daudzums (SV) = ķermeņa masa (kg) x vēlamais VIII faktora pieaugums (%) x 0,5

Turpmākas asiņošanas gadījumā VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto aktivitātes līmeni plazmā (% no normas jeb SV/dl) attiecīgajā periodā. 1. tabulas datus var izmantot, lai saņemtu norādījumus par devām asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā:

1. tabula. Devas asiņošanas epizožu un ķirurģiskas manipulācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma pakāpe/

VIII faktora

Devu ievadīšanas biežums

Ķirurģiskās manipulācijas veids

nepieciešamais līmenis

(stundas)/ārstēšanas ilgums

 

(% jeb SV/dl)

(dienas)

Asiņošana

 

 

Agrīna hemartroze, muskuļu asiņošana

20 – 40

Atkārtojiet injekcijas ik

vai asiņošana mutes dobumā.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz asiņošanas

 

 

epizode, par ko liecina sāpes,

 

 

izzūd vai tiek sasniegta

 

 

sadzīšana.

Smagāka hemartroze, muskuļu

30 – 60

Atkārtojiet injekcijas ik

asiņošana vai hematoma.

 

pēc 12 līdz 24 stundām

 

 

(8 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 3 – 4 dienas vai ilgāk,

 

 

līdz izzūd sāpes un darbspēju

 

 

traucējumi.

Dzīvību apdraudoša asiņošana.

60 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

 

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 12 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz stāvoklis ir nostabilizējies.

Ķirurģiska manipulācija

 

 

Maza apjoma

30 – 60

Ik pēc 24 stundām

Tostarp zoba izraušana.

 

(12 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem)

 

 

vismaz 1 dienu, līdz sasniegta

 

 

brūces dzīšana.

Liela apjoma

80 – 100

Atkārtojiet injekcijas ik

 

(pirms un pēc operācijas)

pēc 8 līdz 24 stundām

 

 

(6 līdz 24 stundām pacientiem,

 

 

kuri ir jaunāki par 6 gadiem),

 

 

līdz brūce ir pietiekami

 

 

sadzijusi, tad turpiniet ārstēšanu

 

 

vēl vismaz 7 dienas,

 

 

lai saglabātu 30% - 60%

 

 

VIII faktora aktivitātes (SV/dl).

Ievadāmā deva un ievadīšanas biežums jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai katrā individuālā gadījumā. Noteiktos apstākļos (piemēram, ja ir izveidojies zems inhibitoru titrs) var būt nepieciešamas lielākas devas nekā pēc formulas aprēķinātās.

Ārstēšanas kursa laikā vēlams noteikt VIII asinsreces faktora līmeni plazmā, lai varētu aprēķināt nepieciešamo devu un atkārtotu injekciju biežumu. Īpaši, ja tiek īstenota masīva ķirurģiskā iejaukšanās, ir noteikti jāveic precīza aizstājterapijas kontrole, nosakot VIII faktora aktivitāti plazmā. Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, sasniedzot dažādus tā atjaunošanās līmeņus in vivo un uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus.

Profilakse

Ilgstošai asiņošanas profilaksei pacientiem ar smagu A hemofiliju ieteicamā deva ir 20 – 40 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas ar 2 – 3 dienu starplaiku.

Pediatriskā populācija

Pediatrisku pacientu (0–18 gadu vecumā) deva terapijai pēc nepieciešamības neatšķiras no pieaugušo pacientu devas. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, ieteicams lietot 20 līdz 50 SV VIII faktora uz kg ķermeņa masas 3 līdz 4 reizes nedēļā.

2 ml devu lietošana pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, nav dokumentēta.

Lietošanas veids

ADVATE jāievada intravenozi. Ja injekciju neveic veselības aprūpes speciālists, nepieciešama īpaša apmācība.

Ievadīšanas ātrums jāizvēlas tāds, lai pacientam tas būtu komfortabli, nepārsniedzot 10 ml/min.

Pēc sagatavošanas sķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, bez daļiņām, un tā pH ir 6,7–7,3.

Ieteikumus par zāļu izšķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai peles vai kāmja proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, lietojot ADVATE. Zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnu. Ja rodas paaugstinātas jutības simptomi, pacientam jāzina, ka zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu. Pacienti jāinformē par pārmērīga jutīguma simptomu agrīnām pazīmēm, piemēram, niezi, ģeneralizētu nātreni, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Anafilaktiskā šoka gadījumā jāveic standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.

Sakarā ar to, ka ADVATE injekcijas tilpums ir samazināts, atšķaidot to ar 2 ml sterila ūdens injekcijām, paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā atliek mazāk laika reaģēt, pārtraucot injekciju. Tādēļ jāievēro piesardzība, veicot ADVATE injekciju atšķaidītu ar 2 ml ūdens injekcijām, īpaši, ja pacients ir bērns.

Inhibitori

Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgGi imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti, un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Pacientiem, kuriem veidojas VIII faktora inhibitori, simptomi izpaužas kā nepietiekama klīniska reakcija. Šādos gadījumos vēlams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Inhibitoru attīstības risks ir savstarpēji saistīts ar VIII faktora iedarbības laiku, šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās, kā arī ar ģenētiskiem un apkārtējās vides faktoriem. Lai arī reti, tomēr inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.

Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk

nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.

Kopumā visi ar VIII asinsreces faktoru ārstētie pacienti rūpīgi jāuzrauga, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus, vai tiem neveidojas inhibitori. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora aizstājterapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze pacientu ar hemofiliju un VIII faktora inhibitoriem aprūpē.

Nepareiza ADVATE lietošana

Ar ADVATE, 2 ml sterila ūdenī injekcijām atšķaidīta, nepareiza lietošana (intraarteriāli vai paravenozi) var izraisīt vieglu un īslaicīgu reakciju injekcijas vietā, piemēram, zilumu vai eritēmu.

Ar katetru saistītas ārstēšanas komplikācijas

Ja nepieciešama centrālā venozās pieejas ierīce (central venous access device − CVAD), jāapsver ar CVAD saistītu komplikāciju risks, kas ietver lokālas infekcijas, bakterēmiju un trombozi katetra vietā.

Apsvērumi saistībā ar palīgvielām

Pēc izšķīdināšanas šīs zāles satur 0,45 mmol nātrija (10 mg) viena flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Īpaši ieteicams ikreiz, injicējot ADVATE pacientam, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu pacienta saikni ar zāļu sērijas numuru.

Pediatriskā populācija

Minētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti pētījumi par ADVATE mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar VIII faktoru nav veikti reprodukcijas pētījumi ar dzīvniekiem. Ņemot vērā to, ka

A hemofilija sievietēm ir reti sastopama, nav pieejami dati par VIII faktora lietošanas pieredzi grūtniecības un zīdīšanas laikā. Tāpēc grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti VIII faktors būtu lietojams tikai tad, ja tā noteicis ārsts.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADVATE neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila apkopojums

Ar ADVATE veiktos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti 418 pacientu, kas saņēma ADVATE vismaz vienu reizi, kopumā ziņots par 93 nevēlamām blakusparādībām (adverse drug

reactions, ADRs). Visbiežāk novērotās ADRs bija neitralizējošu antivielu pret VIII asinsreces faktoru (inhibitoru) veidošanās, galvassāpes un drudzis.

Paaugstinātas jutības reakcijas (kas var ietvert angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un durstīšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļus, pietvīkumu, ģeneralizētu nātreni, galvassāpes, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, smaguma sajūtu krūtīs, troksni ausīs, vemšanu, sēkšanu) tika novērotas reti, kas dažos gadījumos varēja attīstieties par smagas pakāpes anafilaksi

(tostarp šoku).

Iespējama antivielu veidošanās pret peles un/vai kāmja proteīnu un ar to saistītas paaugstinātas jutības reakcijas.

A hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret VIII faktoru. Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru.

Blakusparādību apkopojums tabulā

2. tabulā norādīts dažādos klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos konstatēto zāļu blakusparādību skaits. Tabulā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK un ieteicamais termina līmenis).

Biežuma kategorijas tiek definētas saskaņā ar sekojošu metodi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 110), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots dilstošā nopietnības pakāpes secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Infekcijas un parazitozes

Gripa

Retāk

 

Laringīts

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

VIII faktora nomākšanac

Bieži

 

Limfangiīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiskas reakcijas

Nav zināms

 

Paaugstināta jutībac

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

 

Reibonis

Retāk

 

Atmiņas traucējumi

Retāk

 

Ģībonis

Retāk

 

Trīce

Retāk

 

Migrēna

Retāk

 

Garšas sajūtas pārmaiņa

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk

Acu slimības

Acu iekaisums

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

 

Karstuma viļņi

Retāk

 

Bālums

Retāk

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Apgrūtināta elpošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Retāk

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

 

Slikta dūša

Retāk

 

Vemšana

Retāk

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību (ADRs) skaits klīniskajos pētījumos un spontānos ziņojumos

 

 

 

MedDRA standarta orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežumsa

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Retāk

 

Izsitumi

Retāk

 

Pastiprināta svīšana

Retāk

 

Nātrene

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija

Bieži

 

Perifērā tūska

Retāk

 

Sāpes krūtīs

Retāk

 

Spiediena sajūta krūtīs

Retāk

 

Drebuļi

Retāk

 

Slikta pašsajūta

Retāk

 

Hematoma asinsvada punkcijas vietā

Retāk

 

Nogurums

Nav zināms

 

Reakcija injekcijas vietā

Nav zināms

 

Nespēks

Nav zināms

Izmeklējumi

Palielināts monocītu skaits

Retāk

 

Pazemināts VIII asinsreces faktora

Retāk

 

līmenisb

 

 

Samazināts hematokrīts

Retāk

 

Novirzes no normas laboratoriskajos

Retāk

 

izmeklējumos

 

Traumas,saindēšanās un komplikācijas pēc

Komplikācijas pēc manipulācijām

Retāk

manipulācijām

Asiņošana pēc manipulācijām

Retāk

 

Reakcija manipulācijas veikšanas vietā

Retāk

a)Parādības sastopamība tika aprēķināta no pacientu, kuri saņēma ADVATE, kopējā skaita (418).

b)VIII asinsreces faktora līmenis negaidīti pazeminājās vienam pacientam, kuram pēc operācijas tika ilgstoši ievadīts ADVATE (10. - 14. pēcoperācijas dienā). Šajā periodā saglabājās hemostāze, un gan VIII faktora līmenis plazmā, gan klīrensa rādītājs atgriezās līdz normālam līmenim 15. pēcoperācijas dienā. Pēc pastāvīgās infūzijas pabeigšanas un pētījuma beigās veikto VIII asinsreces faktora inhibitoru testu pārbaudes rezultāti bija negatīvi.

c)ADR izskaidrots tālāk esošajā sadaļā.

Izvēlēto blakusparādību apraksts Inhibitoru veidošanās

Ir ziņots par inhibitoru veidošanos iepriekš ārstētiem pacientiem un iepriekš neārstētiem pacientiem. Lai iegūtu sīkāku informāciju, skatiet 5.1. apakšpunktu (Farmakoloģiskās īpašības)

un 4.4. apakšpunktu (Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ražošanas procesa atlieku specifiskās ADRs

No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem noteica antivielas pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnu proteīnu, 3 pacientiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu līmeņa attīstības tendence. Četriem pacientiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties maksimālajā punktā, un vienam pacientam konstatēja abas pazīmes, bet bez klīniskiem simptomiem. No 229 ārstētiem pacientiem, kuriem izvērtēja antivielas pret murīna IgG, 10 indivīdiem lineārās regresijas analīzē tika konstatēta statistiski nozīmīga augšupejoša antivielu pret murīna IgG līmeņa attīstības tendence, 2 indivīdiem līmenis mēdza ilgstoši saglabāties savā maksimālajā punktā un vienam pacientam bija abas pazīmes. Saskaņā ar ziņojumiem 4 no šiem pacientiem pēc izpētei pakļautā produkta atkārtotas ievadīšanas tika konstatētas atsevišķas nātrenes, niezes un izsitumu epizodes, kā arī nedaudz palielināts eozinofilu skaits.

Paaugstināta jutība

Alerģiska tipa reakcijas ietver anafilaksi, un tās izpaužas kā reibonis, parestēzija, izsitumi, pietvīkums, sejas pietūkums, nātrene un nieze.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos netika konstatētas citas ar vecumu saistītas specifiskas blakusparādību atšķirības, kā tikai inhibitoru izveidošanās iepriekš neārstētiem pediatriskiem pacientiem (previously untreated patients − PUPs), kā arī ar katetriem saistītas komplikācijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinanta VIII asinsreces faktora pārdozēšanas simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, VIII asinsreces faktors. ATĶ kods: B02BD02.

VIII faktora/Villebranda faktora komplekss sastāv no divām molekulām (VIII faktora un Villebranda faktora) ar atšķirīgām fizioloģiskām funkcijām. ADVATE satur rekombinantu VIII asinsreces faktoru (alfa oktokogs)– glikoproteīnu, kas bioloģiski līdzīgs cilvēka plazmā esošam VIII faktora glikoproteīnam.

Alfa oktokogs ir glikoproteīns, kas sastāv no 2332 aminoskābēm un kura aptuvenā molekulmasa ir 280 kD. Ievadot infūzijas veidā pacientam ar hemofiliju, alfa oktokogs saistās ar endogēno Villebranda faktoru pacienta asinsritē. Aktivētais VIII faktors darbojas kā aktivētā IX faktora kofaktors, paātrinot X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu par trombīnu. Tad trombīns pārvērš fibrinogēnu par fibrīnu un var veidoties trombs. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts pārmantots asinsreces traucējums pazeminātas VIII faktora

aktivitātes dēļ, un tā izraisa plašu asiņošanu locītavās, muskuļos vai iekšējos orgānos, vai nu spontānu, vai nejaušas, vai ķirurģiskas traumas dēļ. VIII faktora līmenis plazmā tiek palielināts ar aizstājterapiju, tādējādi ļaujot uz laiku novērst faktora VIII deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Inhibitoru veidošanās

ADVATE imunogenitāte tika vērtēta iepriekš ārstētiem pacientiem. No 233 bērniem un pieaugušajiem [pediatriski pacienti (vecumā no 0 līdz 16 gadiem) un pieaugušie pacienti (vecāki par 16 gadiem)], kuriem bija diagnosticēta smagas pakāpes A hemofilija (VIII faktors < 1%) un pieaugušajiem pacientiem un vecākiem bērniem ≥ 150 dienas un ≥ 50 dienas bērniem, kuri ir jaunāki par 6 gadiem, iepriekš tika ievadīti VIII asinsreces faktora koncentrāti, ADVATE klīniskajos pētījumos

pēc 26 ADVATE lietošanas dienām tikai vienam pacientam izveidojās zems inhibitoru titrs

(2,4 Betesda vienības (BU) modificētā Betesda testā). Visos pētījumos iepriekš ārstēto pacientu grupā ADVATE vidējais lietošanas laiks uz vienu pacientu bija 97,0 dienas (no 1 līdz 709 dienām). Jebkādu VIII faktora inhibitoru vispārējais veidošanās (augsta vai zema titra) biežums bija 0,4%

(1 pacientam no 233).

Pabeigtā nekontrolētā pētījumā 060103 16 no 45 (35,6%) iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagas pakāpes A hemofiliju (FVIII < 1%), kuri lietoja FVIII vismaz 25 dienas, veidojās FVIII

inhibitori: 7 (15,6%) pacientiem veidojās augsta titra inhibitori un 9 (20%) pacientiem veidojās zema titra inhibitori, no kuriem viens gadījums tika klasificēts kā arī īslaicīgs inhibitors.

Ar inhibitoru veidošanos saistītais riska faktors iekļāva pacientus, kas nepieder baltajai rasei, inhibitoru veidošanos ģimenes anamnēzē un intensīvu ārstēšanu, lietojot lielas devas

pirmajās 20 ārstēšanas dienās. Inhibitoru veidošanās netika konstatēta 20 pacientiem, kuriem nebija riska faktoru.

Ir apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju (ITI) pacientiem ar inhibitoriem. Pētījuma

PUP 060103 apakšpētījumā tika dokumentētas ITI terapijas 11 PUPs. 30 izpētes dalībniekiem ar ITI tika veikts retrospektīvs shēmas pārskats (pētījums 060703), un turpinās reģistra datu apkopošana.

Pētījumā 060201 tika salīdzinātas divas ilgtermiņa profilaktiskas ārstēšanas shēmas 53 iepriekš ārstētiem pacientiem: uz farmakokinētiskajām īpašībām balstīta, individualizēta devas lietošanas shēma (VIII faktors diapazonā no 20 līdz 80 SV uz ķermeņa masas kg 72 ± 6 sundu laikā, n=23)

ar standarta profilaktisku devas lietošanas shēmu (no 20 līdz 40 SV/kg ik pēc 48 ± 6 stundām, n=30). Uz farmakokinētiskajām īpašībām balstītās devas lietošanas shēmas (saskaņā ar īpašu formulu) mērķis bija saglabāt VIII faktora līmeni ≥1% 72 stundu devas lietošanas starplaikā. Šajā pētījumā iegūtie

dati liecina, ka divas profilakstiskas devas lietošanas shēmas ir salīdzināmas asiņošanas gadījumu biežuma ziņā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma „Imūnās tolerances indukcija A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu), kuriem ir veidojušies VIII faktora inhibitori” un „Asiņošanas ārstēšana un profilakse A hemofilijas pacientiem (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu)” ar ADVATE visās A hemofilijas pediatriskās populācijas (ar iedzimtu VIII asinsreces faktora deficītu) apakšgrupās rezultātus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Visi ar ADVATE veiktie farmakokinētikas pētījumi tika veikti iepriekš ārstētiem pacientiem ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (sākotnēji VIII faktors ≤ 2%). Plazmas paraugu analīzi veica centrālā laboratorijā, izmantojot vienpakāpes asinsreces testu.

Par kopumā 195 pacientiem ar smagas pakāpes hemofiliju (sākumstadijas VII faktora līmenis <1%) iegūtie dati nodrošināja farmakokinētiskos parametrus, kas atbilstoši protokolam tika iekļauti farmakokinētisko īpašību analīzes datu kopā. Farmakokinētisko parametru apkopošanā tika izmantotas šīs analīzes kategorijas: zīdaiņi (no 2 mēnešiem līdz <2 gadiem), bērni (no 2 līdz <5 gadiem), vecāki bērni (no 5 līdz <12 gadiem), pusaudži (no 12 līdz <18 gadiem) un pieagušie (18 gadus veci un vecāki), kuru vecums tika noteikts farmakokinētiskās infūzijas ievadīšanas brīdī.

3. tabula ADVATE farmakokinētisko parametru apkopojums atbilstoši pacientu ar smagu vai vidēji smagu A hemofiliju (VIII faktors ≤12%) vecuma grupām

Parametrs (vidējā

Zīdaiņi

Bērni

Vecāki bērni

Pusaudži

Pieagušie

± standarta novirze)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Kopējais AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(SV*st./dl)

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā pakāpeniskā

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

atjaunošanās Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(SV/dl uz SV/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

Pussabrukšanas

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periods (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Maksimalā

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentrācija plazmā

 

 

 

 

 

 

 

pēc infūzijas (SV/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais uzturēšanās

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

laiks ķermenī (st.)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stabilas koncentrācijas

 

 

 

 

 

 

 

stāvoklī (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss (ml/kg*st)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aAprēķinins (Cmax — VIII faktora līmenis sākumstadijā) iegūts, dalot ar devu, kas izteikta ar SV/kg, kur Cmax ir maksimālais VIII faktora mērījums pēc infūzijas.

ADVATE lietošanas drošuma un hemostatiskā iedarbība pediatriskās populācijas pacientiem ir līdzīga pieaugušajiem pacientiem novērotajai. Koriģētā atjaunošanās un terminālais pusperiods maziem bērniem (jaunākiem par 6 gadiem) bija par aptuveni 20% zemāks nekā pieaugušajiem, kas daļēji var būt tāpēc, ka jaunākiem pacientiem ir lielāks plazmas tilpums uz kg ķermeņa masas.

Pašlaik nav pieejami ADVATE farmakokinētikas dati iepriekš neārstētiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtas toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti, lokālu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lokālas panesamības pētījums trušiem liecina, ka injekcijai sagatavots ADVATE (ar 2 ml sterilia ūdens atšķaidīts) ir labi panesams pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc intraarteriālas un paravenozas ievadīšanas ir novērots viegls un pārejošs apsārtums injekcijas vietā. Tomēr ar šiem ir pārejošiem traucējumiem nav novērotas nelabvēlīgas histopatoloģiskas izmaiņas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Mannīts

Nātrija hlorīds

Histidīns

Trehaloze

Kalcija hlorīds

Trometamols

Polisorbāts 80

Glutations (reducēts).

Šķīdinātājs

Sterilizēts ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai šķīdinātājiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties pēc izšķīdināšanas. Tomēr ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 3 stundu laikā 25°C temperatūrā.

Uzglabāšanas termiņa laikā zāles var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu laika periodu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. 6 mēnešu uzglabāšanas perioda beigas istabas temperatūrā ir jāatzīmē uz zāļu iepakojuma. Zāles nedrīkst ievietot atpakaļ ledusskapī.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

ADVATE ar BAXJECT II ierīci: uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas. ADVATE BAXJECT III sistēmā: uzglabāt noslēgtu blisteri ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Gan pulvera flakons, gan flakons, kas satur 2 ml šķīdinātāja ir izgatavots no I klases stikla un ir noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni. Zāles tiek nodrošinātas kādā no tālāk norādītajiem komplektiem.

-ADVATE ar BAXJECT II ierīci: katrs iepakojums satur flakonu ar pulveri, un flakonu ar 2 ml šķīdinātāja un ierīci šķīdināšanai (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III sistēmā: katrs iepakojums satur lietošanai gatavu BAXJECT III sistēmu noslēgtā blisterī (pulvera flakons un flakons, kas satur 2 ml šķīduma ir iepriekš samontēti ar šķīduma sagatavošanas sistēmu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un un citi norādījumi par rīkošanos

ADVATE ir jāievada intravenozi pēc pulvera izšķīdināšanas.

Sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīku daļiņu un/vai tas nav mainījis krāsu. Pēc sagatavošanas šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un nesatur daļiņas.

Nelietojiet šķīdumus, kas ir duļķaini vai kuros ir nogulsnes.

-Ievadīšanai ir nepieciešama luera šļirce.

-Ievadiet trīs stundu laikā pēc izšķīdināšanas.

-Pēc izšķīdināšanas zāles neatdzesēt.

-Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu ar BAXJECT II ierīci

-Šķīdināšanai izmantojiet tikai sterilizēto ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci, kas atrodas iepakojumā.

-Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes.

-Izmantojiet aseptisku tehniku:

1.Ja zāles glabātas ledusskapī, izņemiet ADVATE pulvera un šķīdinātāja flakonus no ledusskapja un ļaujiet tiem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C - 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Noņemiet pulvera un šķīdinātāja flakoniem vāciņus.

4.Notīriet aizbāžņus ar spirta salveti. Novietojiet flakonus uz tīras, līdzenas virsmas.

5.Atveriet BAXJECT II ierīces iepakojumu, noplēšot papīra pārklājumu, neaizskarot iepakojuma saturu (a zīmējums). Neizņemiet ierīci no iepakojuma. Nelietot, ja BAXJECT II ierīce, tās sterilā barjeras sistēma vai iepakojums ir bojāts vai saskatāmas jebkādas bojājuma pazīmes

6.Apgrieziet iepakojumu otrādi un izduriet plastmasas durkli cauri šķīdinātāja aizbāznim. Saņemiet iepakojumu aiz malas un novelciet iepakojumu no BAXJECT II (b zīmējums). Nenoņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces.

7.Izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilizētu ūdeni injekcijām un šķīdināšanas ierīci,

kas atrodas iepakojumā. Apgrieziet šķīdinātāja flakonu ar pievienoto BAXJECT II ierīci otrādi, lai šķīdinātāja flakons atrastos ierīcei virspusē. Izduriet balto plastmasas durkli cauri ADVATE pulvera aizbāznim. Vakuums ievilks šķīdinātāju ADVATE pulvera flakonā

(c zīmējums).

8.Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārliecinieties, ka ADVATE pulveris ir pilnīgi izšķīdis, jo citādi sagatavotais šķīdums viss neizkļūs cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

a zīmējums

b zīmējums

c zīmējums

Šķīduma sagatavošana ar BAXJECT III sistēmu

-Nelietot, ja blistera pārklājums nav pilnībā noslēgts.

1.Ja zāles tiek glabātas ledusskapī, izņemiet noslēgto blisteru (satur pulvera un šķīdinātāja flakonus, kas ir iepriekš samontēti ar sistēmu) no ledusskapja un ļaujiet flakoniem sasilt līdz istabas temperatūrai (15 °C – 25 °C).

2.Ar ziepēm un siltu ūdeni rūpīgi nomazgājiet rokas.

3.Atveriet ADVATE iepakojumu, noplēšot pārklājumu. Izņemiet BAXJECT III sistēmu no blistera.

4.Novietojiet ADVATE uz līdzenas virsmas ar šķīdinātāja flakonu uz augšu (1. zīmējums). Uz šķīdinātāja flakona ir zila svītra. Nenoņemiet zilo vāciņu, kamēr tas nav norādīts tālākās darbībās.

5.Ar vienu roku turot ADVATE BAXJECT III sistēmā, ar otru roku stipri spiediet uz šķīdinātāja flakona, līdz sistēma ir pilnībā saķlauta un šķīdinātājs ieplūst ADVATE flakonā (2. zīmējums). Nekustiniet sistēmu, kamēr pārvade nav pabeigta.

6.Pārliecinieties, ka šķīdinātāja pārvade ir pabeigta. Viegli pavirpiniet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Visam ADVATE pulverim noteikti ir jābūt pilnībā izšķīdušam, citādi ne viss sagatavotais šķīdums izies cauri ierīces filtram. Zāles izšķīst ātri (parasti mazāk nekā 1 minūtē). Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram, bezkrāsainam, tas nedrīkst saturēt daļiņas.

1. zīmējums

2. zīmējums

3. zīmējums

Ievadīšana:

Izmantojiet aseptisku tehniku:

Kad vien to ļauj šķīdums un iepakojums, pirms ievadīšanas parenterāli ievadāmas zāles ir jāpārbauda, vai tās nesatur cietas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu.

1.Noņemiet zilo vāciņu no BAXJECT II ierīces/BAXJECT III sistēmas. Nedrīkst ievilkt šļircē gaisu. Pievienojiet šļirci BAXJECT II ierīcei/BAXJECT III sistēmai.

2.Apgrieziet sistēmu otrādi (flakonam ar izšķīdināto šķīdumu jāatrodas virspusē). Ievelciet šļircē sagatavotu šķīdumu, lēnām atvelkot virzuli.

3.Atvienojiet šļirci.

4.Pievienojiet šļircei tauriņadatu. Injicējiet intravenozi. Šķīdums jāievada lēnām, ātrumu izvēloties atkarībā no pacienta komforta līmeņa, tomēr nepārsniedzot 10 ml minūtē. Pirms ADVATE ievadīšanas un tās laikā jānosaka pulss. Ja tas stipri paātrinājies, parasti ievadīšanas ātruma samazināšana vai īslaicīga injekcijas pārtraukšana ļauj simptomiem ātri izzust.

(Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    recepšu zāles uzskaitītas