Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Zāļu apraksts - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAfinitor
ATĶ kodsL01XE10
Vielaeverolimus
RažotājsNovartis Europharm Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Afinitor 2,5 mg tabletes

Afinitor 5 mg tabletes

Afinitor 10 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Afinitor 2,5 mg tabletes

Viena tablete satur 2,5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 74 mg laktozes.

Afinitor 5 mg tabletes

Viena tablete satur 5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 149 mg laktozes.

Afinitor 10 mg tabletes

Viena tablete satur 10 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viena tablete satur 297 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Afinitor 2,5 mg tabletes

Baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas. Tabletēm vienā pusē ir gravējums "LCL", bet otrā – "NVR".

Afinitor 5 mg tabletes

Baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas. Tabletēm vienā pusē ir gravējums "5", bet otrā – "NVR".

Afinitor 10 mg tabletes

Baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpi nošķeltu malu un bez dalījuma līnijas. Tabletēm vienā pusē ir gravējums "UHE", bet otrā – "NVR".

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hormonu receptoru pozitīvs progresējošs krūts vēzis

Afinitor ir indicēts hormonu receptoru pozitīva, HER2/neu negatīva progresējoša krūts vēža ārstēšanai kombinācijā ar eksemestānu sievietēm pēcmenopauzes periodā bez simptomātiskas iekšējo orgānu slimības pēc recidīva vai progresijas, kas seko nesteroīda aromatāzes inhibitora lietošanai.

Aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji

Afinitor ir indicēts nerezecējamu vai metastātisku augsti vai mēreni diferencētu aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnu audzēju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību.

Kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīnie audzēji

Afinitor ir indicēts nerezecējamu vai metastātisku augsti diferencētu (1. vai 2. pakāpes) kuņģa-zarnu trakta vai plaušu nefunkcionējošu neiroendokrīnu audzēju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru šūnu karcinoma

Afinitor indicēts pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuriem slimība turpinājusi progresēt VEGF mērķterapijas laikā vai pēc tās.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Afinitor drīkst uzsākt un uzraudzīt ārsts ar pretvēža zāļu lietošanas pieredzi.

Devas

Dažādām lietošanas shēmām Afinitor ir pieejams 2,5 mg, 5 mg un 10 mg tablešu veidā.

Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr vien tā sniedz klīnisku ieguvumu, vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemams toksiskums.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto nākamā ordinētā deva kā parasti.

Devas pielāgošana blakusparādību dēļ

Smagu un/vai nepanesamu iespējamu blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un/vai ārstēšanas ar Afinitor īslaicīga pārtraukšana. Parasti 1. pakāpes nevēlamām blakusparādībām devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja nepieciešama devas samazināšana, ieteicamā deva ir 5 mg dienā, un tā nedrīkst būt mazāka par 5 mg dienā.

1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai specifisku nevēlamu blakusparādību gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteikumi Afinitor devas pielāgošanai

Blakusparādība

Smaguma

Afinitor devas pielāgošana

 

pakāpe1

 

Neinfekciozs

2. pakāpe

Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad

pneimonīts

 

simptomi samazinās līdz 1. pakāpei

 

 

Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

 

 

Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek

 

 

atveseļošanās.

 

3. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kamēr simptomi samazinās

 

 

līdz ≤1. pakāpei.

 

 

Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja toksicitāte

 

 

attīstās atkārtoti un ir 3. pakāpes, apsvērt ārstēšanas

 

 

pārtraukšanu.

 

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

Stomatīts

2. pakāpe

Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

mazināšanās līdz 1. pakāpei.

 

 

Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu.

 

 

Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz

 

 

vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. pakāpei. Atsākt

 

 

ārstēšanu ar 5 mg dienā.

 

3. pakāpe

Īslaicīga devas lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama

 

 

simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei.

 

 

Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

 

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

Citas

2. pakāpe

Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav

nehematoloģiskas

 

nepieciešama.

toksiskas parādības

 

Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu,

(izņemot ar

 

līdz vērojama simptomu mazināšanās līdz 1. smaguma

vielmaiņu saistītās

 

pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu.

blakusparādības)

 

Ja toksicitāte atkārtojas ar 2. smaguma pakāpi, tad īslaicīgi

 

 

pārtraukt ārstēšanu līdz vērojama simptomu samazināšanās

 

 

līdz 1. smaguma pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei.

 

 

Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja toksicitāte

 

 

attīstās atkārtoti un ir 3. pakāpes, apsvērt ārstēšanas

 

 

pārtraukšanu.

 

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

Ar vielmaiņu

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

saistītas

 

 

blakusparādības

 

 

(piemēram,

 

 

hiperglikēmija,

 

 

dislipidēmija)

 

 

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana.

 

 

Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

 

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

Trombocitopēnija

2. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

(<75, ≥50x109/l)

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

 

 

 

ārstēšanu ar tādu pašu devu.

 

 

3. un 4. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

(<50x109/l)

mazināšanās līdz 1. smaguma pakāpei (≥75x109/l). Atsākt

 

 

 

ārstēšanu ar 5 mg dienā.

Neitropēnija

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

 

 

 

ārstēšanu ar tādu pašu devu.

 

 

4. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

 

 

(<0,5x109/l)

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1x109/l). Atsākt

 

 

 

ārstēšanu ar 5 mg dienā.

Febrila

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz vērojama simptomu

neitropēnija

 

mazināšanās līdz 2. smaguma pakāpei (≥1,25x109/l) un nav

 

 

 

drudža.

 

 

 

ārstēšanu lietošanu ar 5 mg dienā.

 

 

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute NCI)

 

Vispārpieņemtajiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE) v3.0

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 7,5 mg dienā.

Vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 5 mg dienā.

Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – Afinitor ir ieteicams

tikai tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt devu 2,5 mg dienā.

Ja ārstēšanas laikā mainās pacienta aknu stāvoklis (pēc Child-Pugh klasifikācijas), deva ir jāpielāgo (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Afinitor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Afinitor jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Afinitor tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neinfekciozs pneimonīts

Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu, tai skaitā everolima, blakusparādība. Pacientiem, kuri lieto Afinitor, bieži ziņoti neinfekcioza pneimonīta (tai skaitā intersticiālas plaušu slimības) gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jaizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas traucējumu simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.

Pacientiem, kuriem radušās pārmaiņas radioloģiskos izmeklējumos, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Afinitor terapiju var turpināt, neveicot devas korekciju. Ja simptomi ir vidēji smagi (2. pakāpes) vai smagi (3. pakāpes), kortikosteroīdu lietošana var būt indicēta, līdz klīniskie simptomi uzlabojas.

Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.

Infekcijas

Everolimam piemīt imūnsistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto Afinitor, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, to vidū pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, to vidū B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas slimības bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi, elpošanas un aknu mazspēju), un atsevišķos gadījumos letālas.

Lietojot Afinitor, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Afinitor, iepriekš diagnosticētu infekciju gadījumā jāveic atbilstoša terapija un infekcijas pilnībā jāizārstē. Afinitor lietošanas laikā jāievēro piesardzība infekcijas simptomu un pazīmju gadījumā: ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Afinitor.

Ja noteikta invazīvas vispārējas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Afinitor nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.

Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaikus kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā vajadzētu apsvērt PJP/PCP profilaksi.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi tostarp, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioneirotiskā tūska (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioneirotiskās tūskas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Čūlu veidošanās mutes dobumā

Ar Afinitor ārstētiem pacientiem tika novērotas čūlas mutes dobumā, stomatīts un mutes dobuma mukozīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādos gadījumos ieteicama vietēja ārstēšana, taču jāizvairās no šķīdumiem mutes dobuma skalošanai, kas satur spirtu, peroksīdu, joda vai timiāna atvasinājumus, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru mazspējas gadījumi

Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Afinitor (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos iznākums bija letāls. Tādēļ jākontrolē nieru funkcija, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Nieru darbība

Ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pirms Afinitor terapijas sākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, arī atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.

Glikozes līmenis asinīs

Ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Afinitor terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Afinitor kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Afinitor lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimālākā glikēmijas kontrole.

Lipīdu līmenis asinīs

Ziņots par dislipidēmiju (tajā skaitā hiperholesterinēmiju un hipertrigliceridēmiju). Pirms ārstēšanas ar Afinitor uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.

Hematoloģiskie rādītāji

Ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Afinitor terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asinsainas kontrole.

Funkcionējoši karcinoīdie audzēji

Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru klīniskajā pētījumā pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdajiem audzējiem salīdzināja ārstēšanu ar Afinitor kopā ar depo formas oktreotīdu un ārstēšanu ar placebo kopā ar depo formas oktreotīdu. Primārais mērķa kritērijs (dzīvildze bez slimības progresēšanas [progression-free-survival – PFS]) pētījumā netika sasniegts, un kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) starpposma analīzes skaitliskie rezultāti bija labāki placebo kopā ar depo formas oktreotīdu terapijas grupā. Līdz ar to Afinitor drošība un efektivitāte, lietojot pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdajiem audzējiem, nav pierādīta.

Prognostiskie faktori kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīno audzēju gadījumā Pirms ārstēšanas ar Afinitor uzsākšanas pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta vai plaušu

nefunkcionējošiem neiroendokrīniem audzējiem un labiem sākotnējiem prognostiskiem faktoriem (piemēram, ileum kā audzēja sākotnējās izcelsmes vieta un normāli hromogranīna A rādītāji vai arī nav skarti kauli), jāveic individuāls ieguvuma-riska izvērtējums. Ziņots par ierobežotiem PFS pierādījumiem pacientu apakšgrupā, kurā audzēja sākotnējās izcelsmes vieta ir ileum (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no Afinitor lietošanas kopā ar CYP3A4 vai daudzzāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, jāapsver iespēja veikt Afinitor devas korekciju, balstoties uz sagaidāmo AUC (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami palielina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Afinitor lietošana kopā ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.

Ja Afinitor tiek lietots kopā ar perorāli lietotiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Afinitor tiek lietots kopā ar

CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, kvinidīns vai melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi), pacientiem jānovēro nevēlamās blakusparādības, kuras ir aprakstītas perorāli lietojamu CYP3A4 substrātu zāļu aprakstā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Everolima iedarbība bija lielāka pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Afinitor pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem ieteicams tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Šobrīd nav pieejami dati par drošumu vai efektivitāti, lai pamatotu devas pielāgošanas ieteikumus nevēlamo blakusparādību novēršanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vakcinācija

Afinitor terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Brūču dzīšanas komplikācijas

Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu klases, tai skaitā everolima, blakusparādība. Lietojot Afinitor periķirurģiskajā periodā, jāievēro piesardzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo izvadīšanu var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.

Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā.

CYP3A4 un PgP inhibitori palielina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var mazināt everolima metabolismu vai everolima izvadīšanu no zarnas šūnām, tādējādi palielinot everolima koncentrāciju asinīs.

CYP3A4 un PgP induktori samazina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.

2. tabula. Citu aktīvo vielu iedarbība uz everolimu

Aktīvo vielu iedalījums

Mijiedarbība – everolima

Ieteikumi saistībā ar zāļu

pēc mijiedarbības

AUC/Cmax izmaiņas

vienlaikus lietošanu

pakāpes

Ģeometriskais vidējais rādītājs

 

 

(novērotajās robežās)

 

 

 

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

 

Ketokonazols

AUC ↑15,3-reizes

Afinitor lietošana kopā ar spēcīgiem

 

(robežas 11,2-22,5)

inhibitoriem nav ieteicama.

 

Cmax ↑4,1-reizes

 

 

(robežas 2,6-7,0)

 

Itrakonazols,

Nav veikti pētījumi. Sagaidāms

 

posakonazols,

izteikts everolima koncentrācijas

 

vorikonazols

pieaugums.

 

Telitromicīns,

 

 

klaritromicīns

 

 

Nefazodons

 

 

Ritonavīrs, atazanavīrs,

 

 

sahinavīrs, darunavīrs,

 

 

indinavīrs, nelfinavīrs

 

 

 

 

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

 

Eritromicīns

AUC ↑4,4-reizes

Ja nav iespējams izvairīties no

 

(robežas 2,0-12,6)

lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem

 

Cmax ↑2,0-reizes

CYP3A4 vai PgP inhibitoriem,

 

(robežas 0,9-3,5)

jāievēro piesardzība. Ja pacientiem

Imatinibs

AUC 3,7- reizes

nepieciešams lietot everolimu kopā

 

Cmax 2,2- reizes

ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP

Verapamils

AUC ↑3,5-reizes

inhibitoru, jāapsver iespēja

 

(robežas 2,2-6,3)

samazināt devu līdz 5 mg dienā vai

 

Cmax ↑2,3-reizes

2,5 mg dienā. Tomēr nav klīnisko

 

(robežas 1,3-3,8)

datu par šo devas korekciju. Saistībā

Ciklosporīns iekšķīgai

AUC ↑2,7-reizes

ar pacientu individuālajām īpašībām

lietošanai

(robežas 1,5-4,7)

ieteicamās devas korekcija var

 

Cmax ↑1,8-reizes

nebūt optimāla visiem pacientiem,

 

(robežas 1,3-2,6)

tāpēc nepieciešams veikt rūpīgu

Flukonazols

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

blakusparādību kontroli. Ja pārtrauc

Diltiazēms

everolima iedarbības

ārstēšanu ar vidēji spēcīgu

 

pastiprināšanās.

inhibitoru, pirms sākotnējās Afinitor

Dronedarons

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

devas piemērošanas, ko izmantoja

 

everolima iedarbības

pirms vienlaicīgās lietošanas

 

pastiprināšanās.

uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu

Amprenavīrs,

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

izvadīšanas periodu no organisma

fosamprenavīrs

everolima iedarbības

2-3 dienas (vidējais eliminācijas

 

pastiprināšanās.

laiks visbiežāk lietotajiem vidēji

 

 

spēcīgajiem inhibitoriem).

Greipfrūtu sula vai citi

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

Jāizvairās no šīs kombinācijas

pārtikas produkti, kas

everolima iedarbības

lietošanas.

ietekmē CYP3A4/PgP

pastiprināšanās (iedarbības veidi

 

 

var variēt).

 

 

 

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

 

Rifampicīns

AUC ↓63%

Jāizvairās no Afinitor lietošanas

 

(robežas 0-80%)

kopā ar spēcīgiem

 

Cmax ↓58%

CYP3A4 induktoriem. Ja

 

(robežas 10-70%)

pacientiem nepieciešams lietot

Deksametazons

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

everolimu kopā ar spēcīgu

 

iedarbības pavājināšanās.

CYP3A4 induktoru, jāapsver

Karbamazepīns,

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

iespēja palielināt Afinitor devu no

fenobarbitāls, fenitoīns

iedarbības pavājināšanās.

10 mg/dienā līdz 20 mg/dienā ar

Efavirenzs, nevirapīns

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

5 mg vai mazāku intervālu 4. un

 

iedarbības pavājināšanās.

8. dienā pēc induktora lietošanas

 

 

uzsākšanas. Paredzams, ka šī

 

 

Afinitor deva nodrošinās AUC

 

 

līmeni kāds tiktu sasniegts bez

 

 

lietošanas kopā ar induktoru. Tomēr

 

 

nav pieejami klīniskie dati par šīs

 

 

devas korekciju. Ja ārstēšana ar

 

 

spēcīgo induktoru tiek pārtraukta,

 

 

pirms sākotnējās Afinitor devas

 

 

piemērošanas, ko izmantoja pirms

 

 

vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas,

 

 

ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas

 

 

periodu no organisma vismaz

 

 

3-5 dienas (pietiekams laiks, lai

 

 

būtiski samazinātu enzīmu

 

 

indukciju).

Asinszāles preparāti

Nav veikti pētījumi. Sagaidāma

Ārstēšanas laikā ar everolimu

(Hypericum Perforatum)

izteikta iedarbības pavājināšanās.

nedrīkst lietot asinszāles preparātus.

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti ar veseliem indivīdiem parādīja, ka vienlaicīgi lietojot perorālas midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts) devas un everolimu rezultātā midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf).par 30%. Šī iedarbība varētu būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolima lietošana kopā ar perorāli lietotiem CYP3A4 substrātiem var ietekmēt to biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Everolima lietošana kopā ar depo formas oktreotīdu palielināja oktreotīda Cmin ar ģeometriski vidējo rādītāju (everolims/placebo) par 1,47. Klīniski nozīmīga ietekme uz everolima atbildes reakcijas efektivitāti pacientiem ar progresējošiem neiroendokrīniem audzējiem nav pierādīta.

Everolima vienlaikus lietošana kopā ar eksemestānu palielināja eksemestāna Cmin un C2h par attiecīgi 45% un 64%. Tomēr abās ārstēšanas grupās nebija atšķirību atbilstošos estradiola līmeņos līdzsvara koncentrācijā (4 nedēļas). Saistībā ar eksemestāna lietošanu netika novērota blakusparādību skaita palielināšanās pacientēm ar hormonu receptoru pozitīvu progresējošu krūts vēzi, kuras lieto kombināciju. Maz ticams, ka palielinātam eksemestāna līmenim ir ietekme uz drošumu un efektivitāti.

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt palielināts angioneirotiskās tūskas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Afinitor terapija var ietekmēt organisma imūno atbildreakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Afinitor terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija). Vīriešu dzimuma pacientiem nevajadzētu aizliegt mēģinājumus radīt bērnus.

Grūtniecība

Dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp embriotoksicitāti un fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto pretapaugļošanās līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai everolims izdalās mātes pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota amenoreja (sekundāra amenoreja un citi menstruāciju traucējumi) un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas. Pamatojoties uz neklīniskām atradēm, everolima terapija var radīt vīriešu un sieviešu auglības traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Afinitor var maz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Afinitor terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Drošības profils pamatots ar apkopotajiem datiem par 2 672 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Afinitor desmit klīniskajos pētījumos, kas ietver piecus randomizētus, dubultmaskētus, placebo kontrolētus III fāzes pētījumus un piecus atklātus I un II fāzes pētījumus saistībā ar apstiprinātajām indikācijām.

Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) (dilstošā secībā) ir: stomatīts, izsitumi, nogurums, caureja, infekcijas, slikta dūša, samazināta ēstgriba, anēmija, garšas sajūtas traucējumi, pneimonīts, perifēra tūska, hiperglikēmija, astēnija, nieze, samazināta ķermeņa masa, hiperholesterinēmija, deguna asiņošana, klepus un galvassāpes.

Biežākās 3.-4. pakāpes blakusparādības (sastopamība no ≥1/100 līdz <1/10) bija stomatīts, anēmija, hiperglikēmija, infekcijas, nogurums, caureja, pneimonīts, astēnija, trombocitopēnija, neitropēnija, aizdusa, proteīnūrija, limfopēnija, asiņošana, hipofosfatēmija, izsitumi, hipertensija, pneimonija, paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALT) līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (AST) līmenis un cukura diabēts. Pakāpes norādītas atbilstoši CTCAE 3.0 un 4.03 versijai.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

3. tabulā norādītas apvienotajā analīzē saistībā ar drošuma datu apkopojumu ziņoto nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas. Blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz <1/10); retāk ( 1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Infekcijas a, *

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Trombocitopēnija, neitropēnija, leikopēnija, limfopēnija

Retāk

Pancitopēnija

Reti

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstinātas jutības reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hipofosfatēmija, cukura diabēts, hiperlipidēmija,

 

hipokaliēmija, dehidratācija, hipokalciēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Garšas sajūtas izmaiņas, galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas zudums

Acu bojājumi

 

Bieži

Acs plakstiņu tūska

Retāk

Konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sastrēguma sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

 

Asiņošana b hipertensija

Retāk

 

Pietvīkums, dziļo vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Pneimonīts c, deguna asiņošana, klepus

Bieži

 

Aizdusa

Retāk

 

Asins atkrēpošana, plaušu embolija

Reti

 

Akūts respiratorā distresa sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts d, caureja, slikta dūša

Bieži

 

Vemšana, sausa mute, sāpes vēderā, gļotādas iekaisums, sāpes mutes dobumā,

 

 

dispepsija, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

 

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts alanīna

 

 

aminotransferāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, nieze

Bieži

 

Sausa āda, nagu bojājumi, viegla alopēcija, akne, eritēma, onihoklāze,

 

 

palmāri-plantārās eritrodizestēzijas sindroms, ādas lobīšanās, ādas bojājums

Reti

 

Angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

 

Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

 

Proteīnūrija*, paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja*

Retāk

 

Biežāka urinēšana dienas laikā, akūta nieru mazspēja*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

 

Neregulāras menstruācijas

Retāk

 

Amenoreja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, astēnija, perifēra tūska

Bieži

 

Pireksija

Retāk

 

Nekardiālas sāpes krūtīs, traucēta brūču dzīšana

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Samazināta ķermeņa masa

*

Skatīt arī apakšpunktu „Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

a

Ietver visas „infekcijas un infestācijas” orgānu klases blakusparādības, tajā skaitā (bieži)

 

 

pneimoniju, urīnceļu infekciju; (retāk) bronhītu, herpes zoster, sepsi, abscesu un atsevišķus

 

oportūnistisko infekciju gadījumus [piemēram, aspergiloze, kandidoze, Pneumocystis jirovecii

 

(carinii) pneimonija (PJP, PCP) un B hepatīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)] un (reti) vīrusu

 

izraisītu miokardītu.

b

Ietver dažāda veida asiņošanas gadījumus dažādās vietās, kas nav izdalīti atsevišķi.

 

c

Ietver (bieži) pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu infiltrāciju un (reti) alveolāru

 

 

plaušu asiņošanu, pulmonālu toksicitāti un alveolītu.

d

Ietver (ļoti bieži) stomatītu, (bieži) aftozu stomatītu, čūlu veidošanos mutes dobumā un uz

 

 

mēles un (retāk) glosodīniju, glosītu.

e

Biežums pamatots ar sieviešu vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu apkopotajos datos.

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tai skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu) un proteīnūrijas gadījumiem. Ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar amenorejas (sekundāra amenoreja un citi menstruāciju traucējumi) gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolims ir saistīts ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt

4.4 apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu ar vai bez vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Drošuma datu apkopojumā, 37% no pacientiem, kuri ārstēti ar Afinitor, bija vecāki par ≥65 gadiem. Pacientu skaits, kuriem radās nevēlamas blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20%, salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tostarp arī intersticiāla plaušu slimība), stomatīts, nogurums un aizdusa.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā pārdozēšanas pieredze cilvēkiem nav pietiekama. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība to gadījumā bijusi pieņemama. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10

Darbības mehānisms

Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāti vairumā cilvēka vēža gadījumu nepieciešams regulēt. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Tiek uzskatīts, ka S6K1 fosforilē estrogēna receptora domēna 1 aktivācijas funkciju, kas ir atbildīga par ligāndneatkarīgu receptora aktivāciju. Everolims pazemina asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF– vascular endothelial growth factor) līmeni, kas stimulē audzēja angioģenēzes procesus. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hormonu receptoru pozitīvs progresējošs krūts vēzis

BOLERO-2 (pētījums CRAD001Y2301) randomizēts, dubultakls, multicentru III fāzes pētījums par Afinitor + eksemestāns salīdzinājumā ar placebo + eksemestāns tika veikts sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, HER2/neu negatīvu progresējošu krūts vēzi pēc recidīva vai progresijas, kas seko iepriekšējai terapijai ar letrozolu vai anastrozolu. Randomizācija tika stratificēta, balstoties uz dokumentētu jūtību pret iepriekšējo hormonālo terapiju un iekšējo orgānu metastāžu esamību. Jūtība pret iepriekšējo hormonālo terapiju tika definēta kā (1) dokumentēts klīniskais ieguvums (pilnīga atbilde [PA], daļēja atbilde [DA], stabila slimība ≥24 nedēļas) no vismaz vienas hormonālas terapijas progresijas laikā, vai (2) vismaz 24 mēneši adjuvantas hormonālas terapijas pirms recidīva.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival; PFS), kas novērtēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā), pamatojoties uz pētnieka pārskatu (vietēja radiologa). Papildu PSF analīzes pamatojās uz neatkarīgu centralizētu radioloģisku pārskatu.

Sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS), objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, klīniska ieguvuma rādītājs, lietošanas drošums, izmaiņas dzīves kvalitātē [in Quality of Life – (QoL)] un laiks līdz tiek konstatēta ECOG funkcionālā stāvokļa (ECOG PS; Eastern Cooperative Oncology Group performance status) pasliktināšanās.

Kopumā 724 pacienti bija randomizēti attiecībā 2:1 vai nu kombinācijas everolims (10 mg dienā) + eksemestāns (25 mg dienā) (n=485), vai placebo + eksemestāns (25 mg dienā) (n=239) terapijas grupā. Galīgās OS analīzes brīdī ārstēšanas ar everolimu ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas (diapazons 1,0-199,1 nedēļas). Ārstēšanas ilguma ar eksemestānu mediāna bija lielāka everolims + eksemestāns grupā: 29,5 nedēļas (1,0-199,1), salīdzinot ar 14,1 nedēļām (1,0-156,0) placebo + eksemestāns grupā.

Efektivitātes rezultāti attiecībā uz primāro mērķa kritēriju bija iegūti PFS galīgajā analīzē (skatīt 4. tabulu un 1. attēlu). Pacienti placebo + eksemestāns terapijas grupā slimības progresēšanas gadījumā nemainīja terapiju uz everolimu.

4. tabula. BOLERO-2 efektivitātes rezultāti

Analīze

Afinitora

Placeboa

Riska

p vērtība

 

n=485

n=239

attiecība

 

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

 

 

 

Pētnieka radioloģiskais pārskats

7,8

3,2

 

0,45

<0,0001

 

(6,9 līdz 8,5)

(2,8 līdz

4,1)

(0,38 līdz 0,54)

 

 

Neatkarīgs radioloģiskais

11,0

4,1

 

0,38

<0,0001

pārskats

(9,7 līdz 15,0)

(2,9 līdz

5,6)

(0,31 līdz 0,48)

 

 

Kopējā dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)

 

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

31,0

26,6

 

0,89

0,1426

 

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Labākā kopējā atbildes reakcija (%) (95% TI)

 

 

 

 

 

Objektīvais atbildes reakcijas

12,6%

1,7%

Nav

<0,0001

e

rādītājs b

(9,8 līdz 15,9)

(0,5 līdz

4,2)

piemērojamsd

 

 

 

 

 

 

 

Klīniskā ieguvuma rādītājsc

51,3%

26,4%

Nav

<0,0001

e

 

(46,8 līdz 55,9)

(20,9 līdz

32,4)

piemērojamsd

 

a

Kopā ar eksemestānu.

 

b

Objektīvais atbildes reakcijas rādītājs = pacientu skaits ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

 

c

Klīniskā ieguvuma rādītājs = pacientu skaits ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju, vai slimības

 

 

stabilizēšanos ≥24 nedēļas.

d

Nav piemērojams.

 

e

p vērtība tika iegūta precīzā Cochran-Mantel-Haenszel testā, izmantojot Cochran-Armitage

 

 

permutācijas testa stratificēto versiju.

1. attēls.

 

BOLERO-2 Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas

 

 

 

līknes (pētnieka radioloģiskais pārskats)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% TI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p vērtība: <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplāna-Meijera mediānas rādītājs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolims 10 mg + eksemestāns: 7,82 mēneši

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + eksemestāns: 3,19 mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

varbūtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datu izslēgšanas laiki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolims 10 mg + eksemestāns (n/N = 310/485)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + eksemestāns(n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gadījuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska grupas pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

Laiks (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks (nedēļas)

Everolims

Placebo

Aprēķināto terapijas ietekmi uz PFS apstiprināja plānotā PFS apakšgrupu analīze pēc pētnieka

 

novērtējuma. Visās analizētajās apakšgrupās (vecums, jūtība pret iepriekšējo hormonālo terapiju,

skarto orgānu skaits, tikai kaulu bojājumu skaits sākumstadijā un iekšējo orgānu metastāžu esamība,

kā arī visās galvenajās demogrāfiskajās un prognostiskajās apakšgrupās) konstatēja pozitīvu

 

 

ārstēšanas ietekmi, lietojot everolimu + eksemestānu, aprēķinātā riska attiecība bija diapazonā no

0,25 līdz 0,60 salīdzinājumā ar placebo + eksemestāns.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abās terapijas grupās netika novērota atšķirība laikā līdz QLQ-C30 globālo un funkcionālo domēnu novērtējuma punktu samazinājumam ≥5%.

Progresējoši aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji (ADNEA)

RADIANT-3 (pētījums CRAD001C2324)-III fāzes, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja ārstēšanu ar Afinitor kopā ar labāko uzturošo terapiju (BSC) un ārstēšanu ar placebo kopā ar BSC pacientiem ar progresējošo ADNEA, pierādīja Afinitor statistiski nozīmīgāku klīnisko ieguvumu, salīdzinot ar placebo, 2,4 reizes pagarinot dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) mediānu (11,04 mēneši salīdzinājumā ar 4,6 mēnešiem), (riska attiecība (RA)

0,35; 95% TI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (skatīt 5. tabulu un 2. attēlu).

RADIANT-3 pētījumā tika iekļauti pacienti ar augsti vai mēreni diferencētiem progresējošiem ADNEA, kuru slimība progresēja pēdējo 12 mēnešu laikā. Kā BSC sastāvdaļa bija atļauta ārstēšana ar somatostatīna analogiem.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas dokumentēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā). Pēc radioloģiski dokumentētas slimības progresēšanas, pētnieks drīkstēja atklāt pacientu terapiju. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, tad varēja atklāti saņemt ārstēšanu ar Afinitor.

Sekundārie mērķa kritēriji bija lietošanas drošums, objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums un kopējā dzīvildze (OS).

Kopumā 410 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 attiecīgi Afinitor 10 mg/dienā (n=207) vai placebo (n=203) grupā. Demogrāfiskais raksturojums bija labi līdzsvarots (vecuma mediāna 58 gadi, 55% vīriešu, 78,5% baltā rase). Piecdesmit astoņi procenti pacientu abās terapijas grupās saņēma iepriekšēju sistēmisku terapiju. Maskētās pētāmās terapijas ilguma mediāna pacientiem, kuri lietoja everolimu bija 37,8 nedēļas (intervāls 1,1-129,9 nedēļas), bet pacientiem, kuri lietoja placebo

16,1 nedēļas (intervāls 0,4-147,0 nedēļas).

Pēc slimības progresēšanas vai pēc pētījuma dubultaklās metodes atcelšanas 172 no 203 pacientiem (84,7%), kuri tika randomizēti placebo grupā, nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar Afinitor. Atklātā tipa ārstēšanas laika mediāna visiem pacientiem bija 47,7 nedēļas; 67,1 nedēļa 53 pacientiem, kuri bija randomizēti everolima grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu un 44,1 nedēļa 172 pacientiem, kuri bija randomizēti placebo grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu.

5. tabula. RADIANT-3 – efektivitātes rezultāti

Pacientu grupa

Afinitor

Placebo

Riska attiecība

p vērtība

 

n=207

n=203

(95% TI)

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

 

Pētnieka radioloģiskais

11,04

4,60

0,35

<0,0001

pārskats

(8,41, 13,86)

(3,06,

5,39)

(0,27, 0,45)

 

 

 

 

Neatkarīgs radioloģiskais

13,67

5,68

0,38

<0,0001

pārskats

(11,17, 18,79)

(5,39,

8,31)

(0,28, 0,51)

 

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)

 

 

 

Kopējās dzīvildzes

44,02

37,68

0,94

0,300

mediāna

(35,61, 51,75)

(29,14,

45,77)

(0,73, 1,20)

 

2. attēls.

RADIANT-3Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības

 

 

 

 

progresēšanas līknes (pētnieka radioloģiskais pārskats)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% TI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p vērtība = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplāna-Meijera mediānasrādītājs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo : 4,60 mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datu izslēgšanas laiki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Varbūtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

Riska grupas pacientu skaits

Afinitor

 

Placebo

Progresējoši kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīnie audzēji

RADIANT-4 (pētījums CRAD001T2302), randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru, III fāzes pētījums, kurā Afinitor, lietojot kopā ar labāko uzturošo terapiju (LUT), salīdzināja ar placebo, lietojot kopā ar LUT, pacientiem ar progresējošu, augsti diferencētu (1. pakāpes vai 2. pakāpes) nefunkcionējošu kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīno audzēju bez anamnēzē un pašlaik esošiem aktīviem simptomiem, kas saistīti ar karcinoīdo sindromu.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), ko izvērtēja atbilstoši atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (RECIST), balstoties uz neatkarīgu radioloģisku izvērtējumu. Papildus tam PSF izvērtējumu veica arī pētījumā iesaistītie speciālisti. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra kopējo dzīvildzi (OS), vispārējo atbildes reakcijas rādītāju, slimības kontroles rādītāju, drošumu, dzīves kvalitātes izmaiņas (FACT-G) un laiku līdz veiktspējas samazinājumam atbilstoši Pasaules Veselības organizācijas veiktspējas statusa (WHO PS -

World Health Organisation performance status) kritērijiem.

Kopumā 302 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 attiecīgi everolima (10 mg dienā) (n=205) vai placebo (n=97) lietošanai. Demogrāfiskie parametri un slimību raksturojošie lielumi kopumā bija līdzīgi (vecuma mediāna 63 gadi [diapazonā no 22 līdz 86], 76% bija baltās rases pārstāvji, iepriekš lietota somatostatīna analoga [SSA] lietošana). Maskētās terapijas ilguma mediāna bija 40,4 nedēļas pacientiem, kuri saņēma Afinitor, un 19,6 nedēļas pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacienti placebo grupā slimības progresēšanas gadījumā nemainīja ārstēšanu uz everolimu.

Efektivitātes parametri pētījuma primārā mērķa sasniegšanā tika iegūti pēc PFS rezultātu izvērtējuma (skatīt 6. tabulu un 3.attēlu).

6. tabula. RADIANT-4 – Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti

Populācija

Afinitor

Placebo

Riska attiecība

p-vērtībaa

 

n=205

n=97

(95% TI)

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Neatkarīga eksperta

11,01

3,91

0,48

<0,0001

veikts radioloģisks

(9,2, 13,3)

(3,6, 7,4)

(0,35, 0,67)

 

izvērtējums

 

 

 

 

 

 

Pētījuma speciālista

13,96

5,45

0,39

<0,0001

veikts radioloģisks

(11,2, 17,7)

(3,7, 7,4)

(0,28, 0,54)

 

izvērtējums

 

 

 

 

a Stratificēta log-rank testa vienpusēja p-vērtība

3. attēls.

RADIANT-4Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības

 

 

 

 

progresēšanas līknes (neatkarīgs radioloģisks izvērtējums)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% TI [0,35, 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplāna-Meijera mediānas rādītājs

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Everolims + LUT: 11,01 [9,23;13,31] mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + LUT: 3,91 [3,58;7,43] mēneši

 

varbūtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p vērtība = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gadījuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Datu izslēgšanas laiki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolims + LUT (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + LUT (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

Riska grupas pacientu skaits

Laiks(mēneši)

Everolims

Placebo

Papildu datu izvērtējums atklāja pozitīvu ārstēšanas ietekmi visās apakšgrupās, izņemot pacientu apakšgrupu ar ileum kā sākotnējo audzēja izcelsmes vietu (Ileum: RA=1,22 (95% TI: 0,56 līdz 2,65; Ne-ileum: RA=0,34 [95% TI: 0,22 līdz 0,54]; Plaušas: RA=0,43 [TI: 0,24 līdz 0,79]) (skatīt 4. attēlu).

4. attēls. RADIANT-4 – Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti atbilstoši iepriekš noteiktām pacientu apakšgrupām (neatkarīgs radioloģisks izvērtējums)

Vecums

WHO PS

Iepriekš

lietots SSA

Iepriekš lietota ķīmijterapija

Sākotnējā

audzēja

lokalizācija Audzēja pakāpe

Aknu audzēja slodze

Sākotnējais CgA

Sākotnējā NSE

Kopā (N=302)

<65 gadi (n=159) ≥65 gadi (n=143)

0(n=216)

1(n=86)

Jā (n=157

Nē (n=145) Jā (n=77)

Nē (n=225)

Plaušas (n=90)

Ileum (n=71)

Ne-ileum * (n=141)

1.pakāpe (n=194)

2.pakāpe (n=107) ≤10% (n=228)

>10% (n=72) >2xANR (n=139)

≤2xANR (n=138)

>ANR (n=87) ≤ANR (n=188)

Everolims + BSC

Pārāks par

Placebo + BSC

 

 

*Ne-ileum: vēdera dobums, resnā zarna, taisnā zarna, aklās zarnas piedēklis, aklā zarna, divpadsmitpirkstu zarna, tukšā zarna, karcinoma ar nezināmu primāro izcelsmi un izcelsme no citas kuņģa zarnu trakta vietas ANR: Augšējā normas robeža

CgA: Hromogranīns A

NSE: Neironu specifiskā enolāze

Riska attiecība (95% TI) no stratificēta Cox modeļa.

Iepriekš plānotā kopējās dzīvildzes starpposma analīze pēc 101 nāves gadījuma (no 191 , kam bija nepieciešama gala analīze) un 33 mēnešu novērošanas liecināja par labu everolimusa grupai; tomēr nebija atzīmēta statistiski nozīmīga kopējās dzīvildzes atšķirība (RA=0,73 [95% TI: 0,48 līdz 1,11; p=0,071]).

Abās grupās netika novērota atšķirība laikā līdz konkrētam veiktspējas samazinājumam atbilstoši WHO-PS kritērijiem (≥1 punkts) un līdz konkrētam dzīves kvalitātes samazinājumam (FACT-G kopējais vērtējums(≥7 punkti).

Progresējoša nieru šūnu karcinoma

RECORD-1 (pētījums CRAD001C2240),-III fāzes, starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā everolims 10 mg/dienā tika salīdzināts ar placebo, turklāt abās terapijas grupās tika nodrošināta labākā uzturošā terapija, piedalījās pacienti ar metastātisku nieru šūnu karcinomu, kuru slimība bija progresējusi terapijas ar VEGFR-TKI (asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptora tirozīnkināzes inhibitoru) (sunitinibu, sorafenibu vai sunitinibu un sorafenibu) laikā vai pēc tam. Tika pieļauta arī iepriekš veikta terapija ar bevacizumabu un α-interferonu. Pacienti tika iedalīti grupās atbilstoši Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognozes skalai (zema riska, salīdzinot ar vidēja riska, salīdzinot ar augsta riska grupu) un iepriekšējai pretvēža terapijai (1, salīdzinot ar 2 iepriekš lietotiem VEGFR-TKI).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, kas dokumentēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā), bet vērtēta ar maskētu, neatkarīgu centrālu kontroli. Sekundārie mērķa kritēriji bija lietošanas drošums, objektīvais audzēja atbildes reakcijas rādītājs, kopējā dzīvildze, ar slimību saistītie simptomi un dzīves kvalitāte. Pēc radioloģiski dokumentētas progresēšanas pētnieks varēja atklāt pacientu terapiju: pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, tad varēja atklāti lietot everolimu 10 mg/dienā. Neatkarīga datu uzraudzības komiteja (The Independent Data Monitoring Committee) ieteica pārtraukt šo klīnisko pētījumu otrās starpanalīzes laikā, jo bija sasniegts primārais mērķa kritērijs.

Kopumā 416 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 attiecīgi Afinitor (n=277) vai placebo (n=139) lietošanai. Demogrāfiskais raksturojums bija labi līdzsvarots (apvienotā vecuma mediāna [61 gads; intervāls 27-85], 78% vīriešu, 88% baltā rase, iepriekš veiktu VEGFR-TKI terapiju skaits [1-74%, 2-26%]). Maskētās pētāmās terapijas ilguma mediāna pacientiem, kuri lietoja everolimu bija

141 diena (intervāls 19-451 dienas), bet pacientiem, kuri lietoja placebo 60 dienas (intervāls 21-295 dienas).

Afinitor bija pārāks par placebo pēc primārā mērķa kritērija – dzīvildzes bez slimības progresēšanas, jo statistiski nozīmīgi samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku par 67% (skatīt 7. tabulu un 5. attēlu).

7. tabula. RECORD-1 – Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti

Pacientu grupa

 

N

Afinitor

 

Placebo

Riska attiecība

p vērtība

 

 

 

n=277

 

n=139

(95% TI)

 

 

 

 

Dzīvildzes bez slimības

 

 

 

 

 

progresēšanas mediāna (mēneši)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

Primārā analīze

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti (maskēts,

 

4,9

 

1,9

0,33

<0,0001a

neatkarīgs centrālais

 

 

(4,0-5,5)

 

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

pārskats)

 

 

 

 

 

 

 

Papildu/jutības analīze

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti (vietēja

 

5,5

 

1,9

0,32

<0,0001a

pētnieka pārskats)

 

 

(4,6-5,8)

 

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

MSKCC prognozes skala (maskēts, neatkarīgs centrālais pārskats)

 

 

Zems risks

 

5,8

 

1,9

0,31

<0,0001

 

 

 

(4,0-7,4)

 

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Vidējs risks

 

4,5

 

1,8

0,32

<0,0001

 

 

 

(3,8-5,5)

 

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Augsts risks

 

3,6

 

1,8

0,44

0,007

 

 

 

(1,9-4,6)

 

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratificēts log-rank tests.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. attēls. RECORD-1Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (neatkarīgs centrālais pārskats)

Varbūtība (%)

Riska grupas pacientu skaits Laiks (mēneši)

Afinitor

Placebo

Datu izslēgšanas laiki

Everolims (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Riska attiecība = 0,33 95% TI [0,25, 0,43]

Kaplāna-Meijera mediānas rādītājs

Everolims: 4,90 mēneši Placebo: 1,87 mēneši

Log-rank p vērtība = <0,0001

Laiks (mēneši)

Sešu mēnešu dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji bija 36% Afinitor grupā, salīdzinot ar 9% placebo grupā.

Apstiprināta objektīva audzēja atbildes reakcija tika novērota 5 pacientiem (2%) Afinitor terapijas grupā, bet tās nebija nevienam pacientam placebo grupā. Tādēļ dzīvildze bez slimības progresēšanas galvenokārt atspoguļo pacientus, kuru slimība stabilizējusies (tas atbilst 67% Afinitor terapijas grupas pacientu).

Netika konstatēta statistiski nozīmīga ar terapiju saistīta atšķirība vispārējās dzīvildzes ziņā (riska attiecība 0,87; ticamības intervāls: 0,65-1,17; p=0,177). Terapijas maiņa uz atklātu Afinitor pēc slimības progresēšanas pacientiem, kuri bija iedalīti placebo grupā, traucēja atklāt jebkādu ar terapiju saistītu kopējās dzīvildzes atšķirību.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Afinitor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar aizkuņģa dziedzera neiroendokrīniem audzējiem, krūšu kurvja neiroendokrīniem audzējiem un ar nieru šūnu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.

Pārtikas ietekme

Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja everolima 10 mg sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju plazmā Cmax par 54%. Maltītes ar zemu tauku saturu samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%. Taču pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēcabsorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.

Izkliede

Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja everolimu 10 mg/dienā aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem šķietamais izkliedes tilpums centrālas telpas gadījumā Vd bija 191 l, bet perifēras telpas gadījumā – 517 l.

Biotransformācija

Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas galvenā asinīs cirkulējošā sastāvdaļa ir everolims. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tai skaitā trīs monohidroksilēti metabolisma produkti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolisma produkti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.

Eliminācija

Vidējais everolima perorālais klīrenss (KL/F) pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni

30 stundas.

Nav veikti specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai izkārnījumos netika atklāta aktīvā viela.

Līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika

Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara koncentrācija AUC0-τ dienas devas intervālā no 5 līdz 10 mg bija proporcionāla devai. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta divu nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax ir 1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācijā bija nozīmīga AUC0-τ korelācija ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms nākamās devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Everolima lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas Afinitor tablešu devas pētījumos, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.

Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem vidējais everolima AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu funkciju.

Otrajā pētījumā, 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.

Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz stāvokli pēc Child-Pugh klasifikācijas.

Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža slimniekiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.

Etniskā piederība

Japāņu un eiropeīdās rases vēža slimniekiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais KL/F ir par 20% lielāks.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Everolima preklīniskais drošuma profils tika novērtēts pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, mazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – „saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības pārmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai pundurcūkām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.

Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti novēroja, ja zāļu sistēmiskā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko iedarbību sakarā ar plašu izkliedi audos.

Tēviņu fertilitātes pētījumā žurkām ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā mazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, un tas izraisīja tēviņu fertilitātes mazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.

Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirms implantācijas zaudējuma biežums.

Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio-/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās kā biežāka vēlīna augļa resorbcija.

Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes mērķa kritēriji, klastogēna vai mutagēna iedarbība netika pierādīta. Everolima lietošana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu ietekmi pat lielāku devu gadījumā, kas atbilst 3,9 un 0,2 kāršai paredzamai klīniskajai iedarbībai.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Butilēts hidroksitoluols (E321)

Magnija stearāts

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

A tipa krospovidons

Bezūdens laktoze

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH blisters, kas satur 10 tabletes.

Afinitor 2,5 mg tabletes

Iepakojumā ir 30 vai 90 tabletes.

Afinitor 5 mg tabletes

Iepakojumā ir 10, 30 vai 90 tabletes.

Afinitor 10 mg tabletes

Iepakojumā ir 10, 30 vai 90 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Afinitor 2,5 mg tabletes

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletes

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletes

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 03. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas