Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Agenerase (amprenavir) – Zāļu apraksts - J05AE05

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAgenerase
ATĶ kodsJ05AE05
Vielaamprenavir
RažotājsGlaxo Group Ltd.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Agenerase 50 mg mīkstās kapsulas.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 50 mg amprenavira (amprenavir).
Palīgvielas: d-sorbitols (E420)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstās kapsulas.

 

tas

 

 

 

 

 

ē

Iegarenas formas, necaurspīdīgas, krāsa variē no baltas līdz krēmkrāsai, uz kapsulas ir uzraksts “GX

CC1”.

 

ğistr

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

re

 

 

 

 

Agenerase kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu preparātiem ir indicēts ar HIV-1 inficētu pieaugušo

un bērnu, kuri vecāki par 4 gadiem, ārstēšanai, ja tie iepriekš ir lietojuši proteāžu inhibitorus (PI).

Agenerase kapsulas parasti būtu jālieto kopā ar nelielu ritonavira- amprenavira farmakokinētikas

 

 

nav

pastiprinātāja- devu (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.5). Amprenavira izvēli nosaka individuālā vīrusa

rezistence un pacienta iepriekšējā terapija (skatīt apakšpunktu 5.1).

 

vairs

 

Pacientiem, kuru terapijā nekad iepriekš nav izmantoti PI, ieguvums no Agenerase lietošanas,

papildinot to ar ritonaviru, nav pierādīts (skatīt apakšpunktu 5.1).

4.2 Devas un lietošanas veids

 

les

 

 

Terapija ir jāuzsāk HIV infekcijas terapijā pieredzējušam ārstam.

Visiem pacientiem ir jāizskaidro tas, cik svarīgi ir pilnībā ievērot norādījumus par dozēšanu. Ageneraseālieto perorāli, to var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

LietošanaiZbērniem un tiem pieaugušajiem, kuri nevar norīt kapsulas, ir pieejams Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai. Amprenavira biopieejamība, lietojot to šķīduma veidā, ir par 14% zemāka nekā kapsulām; tādēļ Agenerase šķīdumu un Agenerase kapsulas nevar savstarpēji aizvietot attiecībā 1 miligrams pret 1 miligramu (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma (ķermeņa masa virs 50 kg): ieteicamā Agenerase kapsulu deva ir 600 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavira divas reizes dienā kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem.

Ja Agenerase kapsulas izmanto bez ritonavira papildinošā efekta, ir jāizmanto lielākas Agenerase devas (1200 mg divas reizes dienā).

Bērniem (no 4 līdz 12 gadu vecumam) un pacientiem, kuru ķermeņa masa mazāka par 50 kg: ieteicamā Agenerase kapsulu deva kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem ir 20 mg/kg ķermeņa masas divas reizes dienā, kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 2400 mg (skatīt apakšpunktu 5.1).

Bērniem vēl nav izvērtēta Agenerase un mazu ritonavira vai citu proteāžu inhibitoru devu kombinācijas farmakokinētika, efektivitāte un drošība. Tādēļ pediatriskajā praksē jāizvairās no šādām medikamentu kombinācijām.

Bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem: Agenerase neiesaka bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, jo nav pietiekamas informāciju par tā drošību un efektivitāti. (skatīt apakšpunktu 5.2).

Gados vecāki pacienti: pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, nav izvērtēta amprenavira lietošanas

drošība, efektivitāte un farmakokinētika (skatīt apakšpunktu 5.2).

tas

 

Pacienti ar nieru funkciju traucējumiem: pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem devas pielāgošana

netiek uzskatīta par nepieciešamu (skatīt apakšpunktu 5.2).

ē

 

Pacienti ar aknu funkciju traucējumiem: galvenais amprenavira metabolismsistrnorit hepatiskā ceļā. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem, lietojot Agenerase kapsulas, ir jāievēro piesardzība. Šai pacientu grupai nav noteikta medikamenta klīniskā efektivitāte un drošība. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem ir pieejami farmakokinētikas dati par Ageneraseğkapsulu lietošanu bez ritonavira papildinošā efekta. Kā izriet no farmakokinētiskajiem datiem, pieaugušiem pacientiem ar mēreniem aknu funkciju traucējumiem Agenerase kapsulu deva ir jāsamazina līdz 450 mg divas reizes dienā, bet pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem – līdz 300 mg divas reizes dienā. Bērniem ar aknu funkciju traucējumiem nav iespējams ieteikt dozēšanas shēmu (skatīt apakšpunktu

Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem navnavpētīta amprenavira lietošana kombinācijā ar ritonaviru. Nav iespējams sniegt rekomendācijas dozēšanai attiecībā uz šo kombināciju. Vienlaicīga lietošana ir piesardzīgi jāapsver pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem un tā ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

5.2).

re

 

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktvairsīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

Agenerase nedrīkst lietot kopā ar medikamentiem ar šauru terapeitisko darbības platumu, kas ir citohromu P450les3A4 (CYP3A4) substrāti. Vienlaicīga lietošana var izraisīt konkurējošu šo medikamentu metabolisma inhibīciju un novest pie smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām, piemēram, sirdsdarbības ritma traucējumiem (piem. amiodarons, bepridils, hinidīns, terfenadāīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds), elpošanas nomākuma un/vai ilgstošas sedācijas (piem. perorālais triazolāms un perorālais midazolāms (par piesardzību, lietojot kopā ar parenterāli ievadāmu midazolZāmu, skatīt apakšpunktu 4.5.)) vai perifēras asinsvadu spazmas vai išēmijas un citu audu išēmijas, ieskaitot galvas smadzeņu un miokarda išēmiju (piem. melnā rudzu grauda alkaloīdi).

Agenerase kombinācijā ar ritonaviru ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem.

Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Agenerase un mazām ritonavira devām ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

Agenerase kombinācijā ar ritonaviru nedrīkst ordinēt vienlaikus ar medikamentiem ar šauru terapeitisko darbības platumu, kuru metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP2D6, piem. flekainīdu un propafenonu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Pacienti, kuri lieto amprenaviru, nedrīkst lietot augu preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var pazemināt amprenavira plazmas koncentrāciju un terapeitisko iedarbību (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē, ka ne Agenerase, ne citi pašlaik pieejamie antiretrovīrusu līdzekļi nevar izārstēt HIV infekciju, tādēļ pacientiem var turpināties oportūnistiskās infekcijas un citas HIV komplikācijas. Nav pierādīts, ka pašreiz pieejamā antiretrovīrusu terapija, ieskaitot Agenerase, darbotos profilaktiski uz HIV transmisiju seksuāla kontakta ceļā vai ar kontaminētām asinīm. Tādēļ jāturpina ievērot atbilstošā profilakse.

Balstoties uz pašreiz pieejamajiem farmakodinamikas datiem, amprenavirs ir jālieto kombinācijā ar vismaz diviem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Ievadot amprenaviru monoterapijas veidā, strauji parādās vīrusu rezistence (skatīt apakšpunktu 5.1). Agenerase kapsulas parasti būtu jālieto kombinācijā ar nelielu ritonavira devu un kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu preparātiem (skatīt apakšpunktu 4.2).

Aknu slimība: pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām nav noteikta amprenaviraētasdrošība un

efektivitāte. Agenerase kapsulas, lietojot tās kombinācijā ar ritonaviru, ir kontrindicētas pacientiem ar

smagiem aknu bojājumiem (skatīt apakšpunktu 4.3). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts un kuri tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli letālu

hepatisku nevēlamu blakusparādību risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta

ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

 

istr

 

ğ

re

 

Pacientiem, kuriem ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.

nav Nav ieteicams vienlaikus vairslietot Agenerase ar ritonaviru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas

Mijiedarbība ar citām zālēm

tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt apakšpunktu 4.5).

palielināta miopātijas (ieskaitot rabdomiolīzi) riska dēļ. Piesardzība jāievēro, arī lietojot Agenerase vienlaicīgi ar atorvastatīnu, kuru mazākā mērā metabolizē CYP3A4. Šādā situācijā jāapsver atorvastatāīna devas samazināšana. Ja ir indicēta terapija ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lovastatīna un simvastatīna metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādlesējādi vienlaicīga Agenerase un simvastatīna vai lovastatīna lietošana netiek ieteikta

DažiemZmedikamentiem, kas var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, piem., karbamazepīnam, fenobarbitālam, fenitoīnam, tricikliskiem antidepresantiem un varfarīnam (jānovēro INR), ir jāveic koncentrācijas monitorēšana, ar kuras palīdzību var samazināt varbūtējo risku drošībai vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

Nav ieteicams lietot Agenerase vienlaikus ar halofantrīnu vai lidokaīnu (lietojot sistēmiski) (skatīt apakšpunktu 4.5).

Piesardzīgi jālieto antikonvulsantus (karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu). Lietojot vienlaikus šos medikamentus, Agenerase efektivitāte pacientiem var mazināties, jo pazeminās amprenavira koncentrācija plazmā (skatīt apakšpunktu 4.5).

Izsitumi/ādas reakcijas

Ieteicams monitorēt imūnsupresijas līdzekļu (ciklosporīns, takrolimus, rapamicīns) terapeitisko koncentrāciju plazmā, ja tos lieto vienlaicīgi ar Agenerase (skatīt apakšpunktu 4.5).

Agenerase ieteicams lietot piesardzīgi kopā ar PDE5 inhibitoriem (piem. sildenafilu un vardenafilu) (skatīt apakšpunktu 4.5).

Agenerase ieteicams lietot piesardzīgi kopā ar delaviridīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Ieteicams samazināt rifabutīna devu vismaz par 50%, ja to lieto kopā ar Agenerase. Ja vienlaikus tiek lietots arī ritonavirs, var būt nepieciešama tālāka devas samazināšana (skatīt apakšpunktu 4.5).

Iespējamas metaboliskas mijiedarbības dēļ ar amprenaviru var tikt izmainīta hormonālo kontracepcijas

līdzekļu efektivitāte, bet nav pietiekami daudz informācijas, lai paredzētu mijiedarbības veidu. Tādēļ

 

 

 

tas

sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, iesaka izmantot piemērotas alternatīvas kontracepcijas

metodes (skatīt apakšpunktu 4.5).

 

ē

Amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana izraisa metadona koncentrāciju samazināšanos. Tādēļ,

nozīmējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu abstinences

 

istr

 

sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas. Pašlaik nav izstrādātas

rekomendācijas amprenavira devu pielāgošanai, lietojot to kopā ar metadonu.

 

 

Agenerase kapsulas satur E vitamīnu (36 SV/50 mg kapsulā), tādğēļ nav ieteicams vēl papildus lietot E vitamīnu.

Bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, ir kontrindicēta Agenerasereperorālā šķīduma lietošana, bet

Agenerase kapsulas satur arī sorbitolu (E420). Pacientiem ar retiem pārmantotiem fruktozes tolerances traucējumiem šo medikamentu nevajadzētu lietot.

atsevišķām citām pacientu grupām, lietojot šnavķīdumu, ir jāievēro piesardzība, jo tajā ir augsta propilēnglikola koncentrācija, kas var radīt iespējamu toksisku iedarbību. Pilnīga informācija par Agenerase perorālā šķīduma lietošanu ir atrodama šī medikamenta Zāļu aprakstā.

Lielākā daļa pacientu, kuriemvairsparādās viegli vai vidēji izteikti izsitumi, terapiju ar Agenerase var turpināt. Piemērotu antihistamīna preparātu (piem. cetirizīna hidrohlorīda) lietošana var mazināt niezi

un paātrināt izsitumu izzušanu. Agenerase lietošana pavisam jāpārtrauc, ja izsitumiem pievienojas sistēmiskas iedarbības simptomātika, alerģiska simptomātika vai gļotādu iesaistīšanās (skatīt apakšpunktu les4.8).

Hiperglikēmija

Pacientiem,ākuri lieto antiretrovīrusu terapiju, tai skaitā proteāžu inhibitorus, ir ziņots par cukura diabZēta attīstību, hiperglikēmiju vai iepriekš eksistējoša diabēta paasinājumiem. Atsevišķos gadījumos hiperglikēmija bija smaga, dažos gadījumos tā bija saistīta arī ar ketoacidozi. Daudziem pacientiem bija blakus slimības, dažu blakus slimību ārstēšanai bija nepieciešami medikamenti, kas ir bijuši saistīti ar cukura diabēta vai hiperglikēmijas attīstību. Nepieciešams pārbaudīt glikozes līmeni asinīs pirms Agenerase lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā.

Lipodistrofija

Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali (lipodistrofiju) HIV pacientiem. Šī efekta ilgtermiņa sekas pašlaik nav zināmas. Zināšanas par šīs parādības mehānismu nav pilnīgas. Pastāv hipotēze, ka ir saistība starp viscerālu lipomatozi un proteāžu inhibitoriem un lipoatrofiju un nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem. Augstāks lipodistrofijas risks ir saistīts ar individuāliem faktoriem, piemēram, lielāku vecumu, un ar zālēm saistītiem faktoriem,

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

piemēram, ilgāku antiretrovīrusu terapiju un ar to saistītiem metabolisma traucējumiem. Klīniskajā izmeklēšanā jāiekļauj tauku pārsadales fizisko pazīmju izvērtēšana.

Paaugstināts lipīdu līmenis

Amprenavira terapijas rezultātā ir novērota triglicerīdu un holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās. Nepieciešams pārbaudīt triglicerīdu un holesterīna līmeni pirms Agenerase lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā (skatīt apakšpunktu 4.8).

Lipīdu maiņas traucējumi jāārstē klīniski piemērotā veidā.

Hemofilijas pacienti

Hemofilijas A un B pacientiem, kuri terapijā saņēmuši proteāžu inhibitorus, ir ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tai skaitā par spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiemtaspapildus

ievadīja VIII faktoru. Vairāk nekā pusē šo gadījumu terapija ar proteāžu inhibitoriem tika turpināta vai

atsākta pēc pārtraukšanas. Kaut gan nav noskaidrots darbības mehānisms, pastāv cēloniskas sakarības varbūtība. Tādēļ hemofilijas pacienti ir jābrīdina par to, ka pastāv palielināts asiēņošanas risks.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādğīties iekaisuma reakcija uz

asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.istr Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomureizpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju

piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

nav Tiek ziņots par osteonekrozesvairsgadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral

Osteonekroze

therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

4.5 Mijiedarblesība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ir veikti mijiedarbības pētījumi ar amprenaviru kā vienīgo proteāzes inhibitoru. Vienlaicīgi lietojot amprenaviruāun ritonaviru, ritonavira metaboliskais zāļu mijiedarbības profils var būt noteicošais, jo ritonavirs ir spēcīgāks CYP3A4 inhibitors. Ritonavirs arī inhibē CYP2D6 un inducē CYP3A4, CYP1A2,ZCYP2C9 un glikuronoziltransferāzi. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas ar Agenerase un ritonaviru jāiepazīstas ar ritonavira zāļu aprakstu.

Amprenavira un ritonavira primārais metabolisms notiek aknās, izmantojot CYP3A4. Tādēļ medikamenti, kas izmaina CYP3A4 aktivitāti vai kuru metabolisms notiek tajā pašā ceļā, var izmainīt amprenavira farmakokinētiku. Tāpat arī amprenavirs un ritonavirs var ietekmēt to medikamentu farmakokinētiku, kuru metabolisms notiek tādā pašā ceļā.

Kontrindicētās kombinācijas (skatīt apakšpunktu 4.3)

CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu

Agenerase nedrīkst lietot kopā ar medikamentiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, kas ir satur aktīvās vielas, kas ir citohroma P4503A4 (CYP3A4 substrāti). Vienlaicīga šo medikamentu lietošana var izraisīt šo aktīvo vielu metabolisma savstarpēju konkurējošu inhibīciju, tādējādi paaugstinot to

līmeni plazmā un novedot pie smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām, kā sirds ritma traucējumi (piem. amiodarons, astemizols, bepridils, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, terfenadīns), vai perifēras asinsvadu spazmas vai išēmija (piem. ergotamīns, dihidroergotamīns).

CYP2D6 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu

Agenerase kombinācijā ar ritonaviru nedrīkst ordinēt vienlaikus ar medikamentiem, kas satur aktīvās vielas, kuru metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP2D6, un kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā ir saistīta ar smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām. Pie šādām aktīvajām vielām pieder flekainīds un propafenons.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs un ir parādījis spēju samazināt amprenavira plazmas AUC par aptuveni 82%, kas var izraisīt viroloģisku neveiksmi un rezistences attīstību. Gadījumos, kad koncentrācijas samazināšanos tika mēģināts pārvarēt, palielinot citu proteāžu inhibitoru un ritonavira devas, bieži tika novērotas aknu reakcijas. Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Agenerase un mazām ritonavira devām ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Asinszāle (Hypericum perforatum)

tas

 

Vienlaicīga augu preparāta asinszāles (Hypericum perforatum) lietošana var samazināt amprenavira

 

ē

līmeni serumā. Tas saistīts ar to, ka asinszāle inducē medikamentu metabolizējošos enzīmus. Tādējādi

asinszāli saturošus preparātus nedrīkst kombinēt ar Agenerase. Ja pacients jau lieto asinszāli, jānosaka amprenavira un, ja iespējams, vīrusu līmeņi un jāpārtrauc asinszāles lietošana. Pārtraucot lietot

asinszāli, amprenavira līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešams pielāgot amprenavira devu.

Inducējošais efekts var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijasistrpārtraukšanas.

 

 

 

ğ

Citas kombinācijas

nav

re

 

 

 

 

Pieaugušajiem ir novērota šāda mijiedarbība:

 

Antiretrovīrusu līdzekļi

 

 

vairs

 

 

Proteāžu inhibitori (PI)

 

 

Indinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, indinavira AUC, Cmin un Cmax samazinājās attiecīgi par 38%,

27% un 22%. Nav zināma šī atklājuma klīniskā nozīme. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 33%, 25% un 18%. Izmantojot indinavira un amprenavira kombināciju, nevienam no

abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sakvinavirs: lietojotleskopā ar amprenviru, sakvinavira AUC, Cmin un Cmax attiecīgi samazinājās par 19%

un 48% un palielinājās par 21%. Nav zināma šī atklājuma klīniskā nozīme. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax samazinājās attiecīgi par 32%, 14% un 37%. Izmantojot sakvinavira un amprenavira

kombināāciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nelfinavirs:Z lietojot kopā ar amprenviru, nelfinavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 15%,

14% un 12%. Amprenavira Cmax samazinājās par 14%, bet AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 9% un 189%. Izmantojot nelfinavira un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem

devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt arī sadaļu par efavirenza lietošanu).

Ritonavirs: lietojot ritonaviru (100 mg divas reizes dienā) vienlaicīgi ar amprenvira kapsulām (600 mg

divas reizes dienā), amprenavira AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 64% un 508%, bet Cmax samazinājās par 30%, salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pēc 1200 mg amprenavira kapsulu lietošanas

divas reizes dienā. Klīniskajos pētījumos ir izmantota amprenavira deva 600 mg divas reizes dienā un ritonavira deva 100 mg divas reizes dienā, apstiprinot šīs dozēšanas shēmas efektivitāti un drošību.

Lopinavirs/ ritonavirs (Kaletra): atklātā farmakokinētiskā pētījumā, nelietojot tukšā dūšā, lopinavira AUC, Cmax un Cmin samazinājās attiecīgi par 38%, 28% un 52%, lietojot amprenaviru (750 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar Kaletra (400 mg lopinavira+ 100 mg ritonavira divas reizes dienā). Tajā

pašā pētījumā amprenavira AUC, Cmax un Cmin palielinājās attiecīgi par 72%, 12% un 483%, salīdzinot ar šiem rādītājiem pēc parasto amprenavira devu (1200 mg divas reizes dienā) lietošanas.

Amprenavira plazmas Cmin lielums, kas sasniegts, lietojot amprenaviru (600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar Kaletra (400 mg lopinavira+ 100 mg ritonavira divas reizes dienā), ir aptuveni par 40- 50% zemāks, nekā lietojot amprenaviru (600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar 100 mg ritonavira divas reizes dienā. Papildus ritonavira pievienošana amprenavira plus Kaletra shēmai paaugstina lopinavira Cmin lielumu, bet nepaaugstina amprenavira Cmin lielumu. Nav iespējams sniegt dozēšanas rekomendācijas amprenavira un Kaletra vienlaicīgai lietošanai, bet tiek ieteikta rūpīga novērošana, jo nav zināma šīs kombinācijas drošība un efektivitāte.

Nukleozīdu analogu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

40%. Amprenavira AUC un Cmax nemainījās. Izmantojot zidovudīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Zidovudīns: lietojot kopā ar amprenviru, zidovudīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgitaspar 31% un

Lamivudīns: lietojot kopā lamivudīnu ar amprenviru, to AUC un Cmax nemainījāēs. Izmantojot

Abakavirs: lietojot kopā ar amprenviru, abakavira AUC, Cmin un ğCmax nemainistrījās. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 29%, 27% un 47%. Izmantojot abakavira un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielreāgošana nav nepieciešama.

lamivudīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Didanozīns: nav veikti farmakokinētiskie pētījumi par Agenerase un didanozīna kombinētu lietošanu, tomēr, tā kā didanozīns satur antacīdu komponentu, iesaka ievadīt abus medikamentus ar vismaz vienas stundas starplaiku (skatīt sadaļu Antacīdi).

nav Efavirenzs: ir novērots, kavairsefavirenzs pieaugušiem pacientiem samazina amprenavira Cmax, AUC un

Ne-nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Cmin,ss par apmēram 40%. Ja amprenaviru kombinē ar ritonaviru, efavirenza ietekmi kompensē ritonavira pastiprinošais farmakokinētiskais efekts. Tādējādi, lietojot efavirenzu kombinācijā ar

amprenaviru (600 mg divreiz dienā) un ritonaviru (100 mg divreiz dienā), devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietojot efavirenzu kombinācijā ar amprenaviru un nelfinaviru, nevienam no šiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Neiesaka izmantotlesefavirenza kombināciju ar amprenaviru un sakvinaviru, jo samazināsies abu proteāžu inhibitoru koncentrācija.

Nevar ieteiktādozēšanas shēmu amprenavira lietošanai kopā ar citiem proteāžu inhibitoriem un efavirenzuZbērniem. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem no šādu kombināciju lietošanas ir jāizvairās.

Nevirapīns: nevirapīna ietekme uz citiem proteāžu inhibitoriem un pieejamie ierobežotie dati norāda, ka nevirapīns var samazināt amprenavira koncentrāciju serumā.

Delavirdīns: lietojot kopā ar amprenaviru, delavirdīna AUC, Cmax un Cmin samazinājās attiecīgi par 61%, 47% un 88%. Amprenavira AUC, Cmax un Cmin palielinājās attiecīgi par 130%, 40% un 125%. Nevar ieteikt dozēšanas shēmu amprenavira lietošanai kopā ar delavirdīnu. Ja šie medikamenti tiek lietoti vienlaicīgi, ieteicama piesardzība, jo samazināto un potenciāli sub-terapeitisko plazmas koncentrāciju dēļ delavirdīns var būt mazāk efektīvs.

Nav iespējams sniegt dozēšanas rekomendācijas vienlaicīgai amprenavira un zemu ritonavira devu lietošanai kopā ar delavirdīnu. Ja šie medikamenti tiek lietoti vienlaikus, tiek ieteikta piesardzība un ir

jāveic rūpīga klīniska un virusoloģiska novērošana, jo ir grūti paredzēt amprenavira un ritonavira kombinācijas ietekmi uz delavirdīnu.

Antibiotikas/ pretsēņu līdzekļi

Rifabutīns: vienlaicīga amprenavira un rifabutīna lietošana izraisīja rifabutīna AUC palielināšanos par 193% un rifabutīna izraisīto blakusparādību pieaugumu. Rifabutīna plazmas koncentrācijas pieaugumu, iespējams, izraisa tas, ka amprenavirs inhibē rifabutīna CYP3A4 mediēto metabolismu. Ja klīnisku indikāciju dēļ ir nepieciešams vienlaikus ievadīt rifabutīnu un Agenerase, iesaka samazināt rifabutīna devu vismaz uz pusi, kaut gan klīniski dati nav pieejami. Vienlaicīgi lietojot ritonaviru, var rasties lielāks rifabutīna koncentrācijas pieaugums.

Klaritromicīns: ievadot kopā ar amprenaviru, neizmainījās klaritromicīna Cmin un AUC, bet Cmax pazeminājās par 10%. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 18%, 39% un 15%. Izmantojot klaritromicīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Vienlaicīgi lietojot ritonaviru, var rasties klaritromicīna koncentrācijas pieaugums.

Eritromicīns: nav veikti farmakokinētiskie pētījumi par Agenerase un eritromicīēna kombintasēto terapiju, tomēr, lietojot vienlaicīgi, iespējama abu medikamentu plazmas līmeņa palielināšanās.

paaugstinājās par attiecīgi 44% un 19%. Amprenavira AUC un Cğmax attiecistrīgi palielinājās par 31% un pazeminājās par 16%. Ir sagaidāms, ka itrakonazola koncentrācija palielināsies līdzīgi kā

Ketokonazols / Itrakonazols: ievadot kopā ar amprenaviru vienu pašu, ketokonazola AUC un Cmax

ritonaviru 100 mg divas reizes dienā ar ketokonazolu 200 mgrevienu reizi dienā, ketokonazola Cmax plazmā pieauga par 25 % un AUC(0-τ) pieauga līdz līmenim, kas 2,69 reizes pārsniedza to, kas tika novērots, lietojot ketokonazolu 200 mg vienu reizi dienā bez fosamprenavira un ritonavira.

ketokonazolam. Izmantojot ketokonazola vai itrakonazola un amprenavira kombināciju, nevienam no

medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Vienlaikus lietojot fosamprenaviru 700 mg un

Citi zemāk norādītie, medikamenti, tai skaitā CYP3A4 substrāti, inhibitori un induktori, var mijiedarboties ar Agenerase. Iespējamās mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma un nav izpētīta. Ja šos medikamentus ievada kombinācijā ar Agenerase, jānovēro, vai pacientam neparādās ar šiem medikamentiem saistītu toksisku reakciju pazīmes.

Amprenavira Cmax, AUC and Cmin nemainījās. Nav ieteicams lietot lielas (>200 mg/dienā)

ketokonazola vai itrakonazola devas, ja tos lieto kopā ar Agenerase un ritonaviru.

Citi iespējamie mijiedarbības veidi

nav

vairs

 

Antacīdi: balstotieslesuz datiem par citiem proteāžu inhibitoriem, neiesaka lietot antacīdus vienlaicīgi ar Agenerase, jo tas var pavājināt Agenerase uzsūkšanos. Iesaka ievērot vismaz stundas starplaiku starp Ageneraseāun antacīdu lietošanu.

AktZīvās vielas ar pretkrampju darbību: lietojot amprenaviru vienlaicīgi ar aktīvajām vielām, kam piemīt pretkrampju darbība, pazīstamām kā enzīmu inducētāji (fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns), var samazināties amprenavira koncentrācija plazmā. Šādas kombinācijas jālieto piesardzīgi, ieteicama terapeitiskās koncentrācijas monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

Kalcija kanālu blokatori: amprenavirs var palielināt kalcija kanālu blokatoru amlodipīna, diltiazema, felodipīna, isradipīna, nikardipīna, nifedipīna, nimodipīna, nisoldipīna un verapamila koncentrāciju plazmā, kas, iespējams, var pastiprināt šo medikamentu aktivitāti un toksicitāti.

Medikamenti erektilās disfunkcijas terapijai: kā izriet no datiem par citiem proteāžu inhibitoriem, jābūt piesardzīgiem, izrakstot PDE5 inhibitorus (piem. sildenafilu un vardenafilu) pacientiem, kuri saņem Agenerase. Vienlaicīga lietošana ar Agenerase var ievērojami paaugstināt PDE5 inhibitoru plazmas koncentrāciju un ar to saistītas blakusparādības, ieskaitot hipotensiju, redzes izmaiņas un priapismu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Flutikazona propionāts (mijiedarbība ar ritonaviru): klīniskā pētījumā ritonavira 100 mg kapsulas divreiz dienā ordinēja kopā ar 50 µg intranazāli flutikazona propionātu (4 reizes dienā) 7 dienas veseliem indivīdiem, un flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonaviru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Tādējādi, vienlaikus lietot Agenerase ar ritonaviru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt apakšpunktu 4.4). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam, atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic progresējoši ilgākā periodā. Flutikazonataslielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavira koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori: HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, piemēram, lovastatēīna un simvastatīna metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādēļ, lietojot tos vienlaicīgi ar

Agenerase, ir sagaidāma to plazmas koncentrācijas ievērojama paaugstināšanās. Agenerase un HMG-

CoA reduktāzes inhibitoru kombinēta lietošana netiek ieteikta, jo paaugstināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi.

Atorvastatīna metabolisms ir mazākā mērā atkarīgs no CYP3A4.ğLietojotistrkopā ar Agenerase, jāievada zemākā iespējamā atorvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatreīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A4, mijiedarbība ar proteāžu inhibitoriem nav gaidāma. Ja ir indicēta terapija ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

Midazolāms: midazolāms tiek plaši metaboliznavēts ar CYP3A4 palīdzību. Lietošana kopā ar Agenerase ar vai bez ritanovira var stiprivairspaaugstināt šī benzodiazepīna koncentrāciju. Nav notikuši zāļu

Imūnsupresijas līdzekļi: ieteicama imūnsupresijas līdzekļu terapeitiskās koncentrācijas līmeņa bieža

monitorēšana, kamēr līmenis ir stabilizējies, jo ciklosporīna, rapamicīna un takrolimus koncentrācijas plazmā var pieaugt, ja tos lieto vienlaicīgi ar amprenaviru (skatīt apakšpunktu 4.4).

mijiedarbības pētījumi par Agenerase lietošanu kopā ar benzodiazepīniem. Saskaņā ar datiem par

citiem CYP3A4 inhibitoriem sagaidāms, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs būtiski augstāka

gadījumos, kad midazolāms tiek lietots perorāli. Tāpēc Agenerase nevajadzētu lietot kopā ar perorālo

midazolāmu (skatīt apakšpunktu 4.3), bet piesardzība jāievēro, lietojot Agenerase kopā ar parenterālo

midazolāmu. Dati par parenterālā midazolāma vienlaikus lietošanu ar citiem proteāžu inhibitoriem liecina, ka midazollesāma koncentrācija plazmā varētu palielināties 3-4 reizes. Ja Agenerase ar vai bez

ritanovira lieto kopā ar parenterālo midazolāmu, tas ir jāveic intensīvās terapijas nodaļā vai tai līdzīgos apstākļos, kur iespējams nodrošināt rūpīgu klīnisko novērošanu un atbilstošu medicīnisko terapiju gadījumāā, ja rodas elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Ir jāapsver midazolāma devas pielZāgošana, īpaši, ja tiek ievadīta vairāk nekā viena atsevišķa midazolāma deva.

Metadons un opiātu atvasinājumi: metadona un amprenavira vienlaicīga lietošana izraisīja metadona

aktīvā enantiomēra (R-enantiomēra) Cmax un AUC samazināšanos attiecīgi par 25% un 13%, bet metadona neaktīvā enantiomēra (S-enantiomēra) Cmax, AUC un Cmin samazinājās attiecīgi par 48%, 40% un 23%. Ordinējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu

abstinences sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas. Salīdzinot ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu, amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana samazināja seruma amprenavira AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 30%, 27% un 25%. Pašlaik nav iespējams sniegt rekomendācijas par amprenavira devas pielāgošanu, lietojot amprenaviru kopā ar metadonu, sakarā ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu datiem raksturīgo zemo ticamību.

Perorālie antikoagulanti: ieteicama pastiprināta International Normalised Ratio monitorēšana, ja Agenerase lieto kopā ar varfarīnu vai citiem perorālajiem antikoagulantiem, jo var samazināties vai pieaugt to antitrombotiskā darbība (skatīt apakšpunktu 4.4).

Steroīdi: estrogēni un progestīni var mijiedarboties ar amprenaviru. Tomēr pašreiz pieejamā informācija nav pietiekama, lai noteiktu mijiedarbības veidu. Vienlaicīga 0,035 mg etinilestradiola plus 1,0 mg noretindrona lietošana izraisīja amprenavira AUC un Cmin samazināšanos attiecīgi par 22% un 20%, Cmax paliekot neizmainītam. Etinilestradiola Cmin palielinājās par 32%, bet noretindrona

AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 18% un 45%. Sievietēm, kurām iespējama grūtniecības iestāšanās, tiek rekomendēts izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes. Vienlaicīgi lietojot

ritonaviru, nav iespējams paredzēt ietekmi uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu koncentrācijām, tādēļ arī tiek rekomendēts izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Tricikliskie antidepresanti: ieteicama rūpīga triciklisko antidepresantu terapeitiskās darbības un blakusparādību monitorēšana, ja tie (piem. dezipramīns un nortriptilīns) tiek lietoti vienlaicīgi ar Agenerase (skatīt apakšpunktu 4.4).

Paroksetīns: lietojot paroksetīnu vienlaikus ar amprenaviru un ritonaviru, paroksetīnataskoncentrācija

plazmā var būtiski samazināties. Šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms. Balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu, paroksetīns nemainīja amprenavira farmakokinētiskos parametrus.ēTādēļ, lietojot

paroksetīnu kopā ar Agenerase un ritonaviru, ieteicams veikt paroksetīna devas titrēšanu, balstoties uz

atbildes reakcijas pret antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt pacientiem, kuri lieto stabilu paroksetīna devu un sāk ārstēšanu ar Agenerase un ritonaviru, jākontrolē atbildes reakcija pret antidepresantu.

Citas vielas: amprenavirs var palielināt citu vielu koncentrāciju plazmā. Pie šīm vielām pieder,

piemēram, klozapīns, cimetidīns, dapsons un loratadīns.

re

istr

Dažas vielas (piem. lidokaīns (lietojot sistēmiski) un halofantrīns),ğlietotas vienlaikus ar Agenerase,

var izraisīt smagas blakusparādības. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība: nav pietiekamas informācijas parnavamprenavira lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar

dzīvniekiem ir parādījuši toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Iespējamais

risks cilvēkiem nav zināms.

Šo medikamentu grūtniecvairsības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir rūpīgi izsvērta attiecība starp iespējamo pozitīvo efektu un iespējamo risku auglim.

Zīdīšana: žurku pienā ir konstatēta ar amprenaviru saistīta viela, taču nav zināms, vai cilvēkiem amprenavirs izdalās mātes pienā. Reprodukcijas pētījumā ar grūsnām žurkām, kam ievadīja amprenaviru leslaika posmā no uterīnās implantācijas līdz laktācijai, pierādīja, ka jaundzimušajiem zīdīšanas periodā bija pazemināts svara pieaugums. Ar šo atradni saistītā sistēmiskā amprenavira

ekspozīcija žurku mātītēm bija līdzīga tai, kādu novēro cilvēkiem, ievadot ieteicamās amprenavira devas. āMedikamenta ievadīšana mātei neietekmēja pēcnācēju turpmāko attīstību, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo veselību.

Zdējādi mātēm, kuras saņem Agenerase terapiju, neiesaka zīdīt bērnus. Bez tam HIV inficētām sievietēm iesaka nebarot mazuļus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4.8).

4.8Nevēlamās blakusparādības

Agenerase drošība pieaugušajiem un bērniem no vismaz 4 gadu vecuma ir pētīta kontrolētajos klīniskajos pētījumos, kombinējot to ar dažādiem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Blakusparādības, kas tiek uzskatītas par saistītām ar Agenerase lietošanu, ir gastrointestināli simptomi, izsitumi un

orāla/ periorāla parestēzija. Lielākā daļa ar Agenerase lietošanu saistīto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas, ar agrīnu parādīšanos un reti ierobežoja terapiju. Daudzu blakņu gadījumos nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar Agenerase, citu vienlaicīgi lietotu HIV medikamentozo terapiju vai pašu slimību.

Bērniem drošības profils ir līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem.

Tālākajā tekstā ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot pēc MedDRA ķermeņa sistēmu orgānu klasēm un pēc sastopamības biežuma. Sastopamība tiek definēta kā:

Ļoti bieži

≥ 1 no 10,

Bieži

≥ 1 no 100 un <1 no 10,

Retāk

≥ 1 no 1000 un <1 no 100,

Reti

≥ 1 no 10 000 un <1 no 1000.

 

tas

Sastopamības kategorijas zemāk uzskaitītajām blakusparādībām ir balstītas uz klīniskiem pētījumiem

un pēcreģistrācijas datiem.

ē

Lielākā daļa zemāk uzskaitīto blakusparādību ir novērotas divos klīniskajos pētījumos (PROAB3001,

PROAB3006), kuros piedalījās agrāk PI nesaņēmuši pacienti, kuri lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā. Ir iekļautas blakusparādības (2.-4. pakāpe), par kurām pētnieki ir ziņojuši, ka tās izskaidrojamas ar pētījuma medikamenta lietošanu, un kuras radušās >1% pacientu, kā arī 3.-4. pakāpes laboratoriskās izmaiņas, kas radušās terapijas laikā. Jāpiezīmē, ka nav ņemti vērā fona rādītāji citās grupās.

Metabolisma un barošanās traucējumi

 

istr

ğ

 

 

Ļoti bieži:

hiperholesterinēmija

 

 

Bieži:

paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska tauku

 

pārsadale, anoreksija

re

 

 

 

 

Retāk:

hiperglikēmija

 

 

Paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis un hiperglikēmija (3.-4. pakāpe)

Kombinēta antiretrovīrusu terapija HIV pacientiem ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali

(lipodistrofiju), ieskaitot perifēro un sejas zemādas tauku zudumu, intraabdominālo un viscerālo tauku daudzuma palielināšanos, krūšu hipertrofiju un tauku uzkrāšanos kakla mugurējā daļā („bifeļa kupris”).

nav galvenokārt tika ziņoti attiecvairsībā uz pacientiem, kuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji. Holesterīna paaugstināšanās atbilda 3.-4. intensitātes pakāpei.

Lietojot amprenaviru pētījumā PROAB3001, patoloģiska tauku pārsadale ir novērota reti. No 113

pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši antiretrovīrusu terapiju un vidēji 36 nedēļas ilgi lietoja amprenaviru kombinācijā ar lamivudīnu/ zidovudīnu, ziņoja tikai par vienu patoloģiskas tauku

pārsadales (“bifeļa kupris”) gadījumu (<1%). Pētījumā PROAB3006 ziņoja par septiņiem gadījumiem

 

les

(3%) no 245 iepriekš NRTI saņēmušiem pacientiem, kuri pētījumā vidēji 56 nedēļas ilgi saņēma

ā

amprenaviru kombinācijā ar citiem NRTI, un 27 gadījumiem (11%) no 241 pacienta, kuri vidēji 56

nedēļas ilgi saņēma indinaviru kombinācijā ar citiem NRTI (p<0,001).

Z

 

Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar tādām metabolisma patoloģijām kā hipertrigliceridēmiju, hiperholesterinēmiju, insulīna rezistenci, hiperglikēmiju un hiperlaktātēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Psihiskie traucējumi

Bieži:

garastāvokļa svārstības, depresīvi traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
galvassāpes
orāla/ periorāla parestēzija, trīce, miega traucējumi
Ļoti bieži: Bieži:

Ļoti bieži:

caureja, slikta dūša, meteorisms, vemšana

Bieži:

sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā, dispepsijas simptomi, šķidra vēdera izeja

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

hiperbilirubinēmija

Paaugstināti transamināžu līmeņi un hiperbilirubinēmija (3.-4. pakāpe) galvenokārt tika ziņoti attiecībā uz pacientiem, kuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji. Gandrīz visi pacienti, kuriem bija izmainīti aknu funkciju rādītāji, bija inficēti arī ar hepatītu B vai C.

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

tas

 

ē

 

 

 

Ļoti bieži:

izsitumi

 

istr

 

Retāk:

angioneirotiskā tūska

 

 

Reti:

Stīvensa- Džonsona sindroms

 

 

 

 

 

 

Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, eritematozi vai makulopapulğāri ādas bojājumi, ar niezi vai

 

 

re

 

 

bez tās, parādījās terapijas otrās nedēļas laikā un, nepārtraucot amprenavira terapiju, spontāni izzuda divu nedēļu laikā. Izsitumi biežāk radās pacientiem, kuri saņēma amprenaviru kombinācijā ar efavirenzu. Pacientiem, kuri saņēma amprenavira terapiju, radās arī smagas vai dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.4).

nav Lietojot proteāžu inhibitorus,vairsīpaši kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, ir ziņots par

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

kreatinīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4.4).

āles PIZagrāk saņēmušiem pacientiem, kuri saņem Agenerase kapsulas 600 mg divas reizes dienā un nelielu

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: nogurums

ritonavira devu- 100 mg divas reizes dienā, blakusparādību (2.-4. pakāpes) un 3./4. pakāpes laboratoro izmaiņu veids un sastopamība bija līdzīgi tiem, kas novēroti ar Agenerase vienu pašu, izņemot paaugstinātu triglicerīdu līmeni un paaugstinātu KFK līmeni, kas pacientiem, kuri saņēma Agenerase un nelielu ritonavira devu, bija ļoti bieži sastopami.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ar ART neārstētus pacientus ārstējot ar pašreiz apstiprinātajām fosamprenavira/ritonavira devām, tāpat kā citu ar ritonaviru papildinātu PI shēmu gadījumā, minētās mutācijas nebija bieži sastopamas. Pētījumā ESS100732 sešpadsmit no 434 pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti ar ART un saņēma 700 mg fosamprenavira un 100 mg ritonavira divreiz dienā, 48. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšana ir viroloģiski nesekmīga, un 14 izolātiem tika veikta genotipa pārbaude. Trijos no 14 izolātiem bija proteāžu rezistences mutācijas. Katrā no šiem trim izolātiem tika konstatēta viena rezistences mutācija: attiecīgi K20K/R, I54I/L un I93I/L.
14
In vivo
In vitro
Rezistence
Pretvīrusu darbība in vitro
Darbības mehānisms
Amprenavirs ir konkurējošs HIV-1 proteāzes inhibitors. Amprenavirs saistās pieēHIV-tas1 proteāzes aktīvās vietas un tādējādi novērš vīrusu gag un gag-pol poliproteīna prekursoru veidošanos, kā rezultātā veidojas nenobriedušas neinfekciozas vīrusu daļiņas. Ar fosamprenaviruistrnovērotā pretvīrusu aktivitāte in vitro skaidrojama ar nelielu amprenavira klātbūtni.
ğ Amprenavira pretvīrusu aktivitāte in vitro tika vērtēta pret HIVre-1 IIIB gan akūti, gan hroniski inficētu
limfoblastisku šūnu līnijās (MT-4, CEM-CCRF, H9) un perifēro asiņu limfocītos. 50% amprenavira inhibitorās koncentrācijas (IK50) ir robežās no 0,012 līdz 0,08 μM akūti inficētās šūnās un 0,41 μM hroniski inficētās šūnās (1 μM = 0,50 μg/ml)nav. Saistība starp amprenavira pretHIV-1 aktivitāti in vitro un HIV-1 replikācijas inhibēšanu cilvēkiem nav noskaidrota.
Virknē pasāžas eksperimentuvairsin-vitro tika izdalīti HIV-1 izolāti ar pazeminātu jutību pret amprenaviru. Samazinātā jutība pret amprenaviru bija saistīta ar vīrusu, kas bija izveidojis I50V vai I84V vai
V321+I47V vai I54M mutācijas.
a) Ar ARTlesvai PI neārstēti pacienti
(Piezīme:āAgenerase nav apstiprināta lietošanai pacientiem, kas nav ārstēti ar ART vai PI).
Amprenavira/fosamprenaviraZ izstrādes programmu gaitā ir novērtētas dažādas ārstēšanas shēmas gan ar ritonavira vienlaicīgu lietošanu, gan bez tās. Veicot viroloģiski nesekmīgu paraugu analīzes šo shēmu ietvaros, tika noteikti četri galvenie rezistences mehānismi: V32I+I47V, I50V, I54L/M un I84V. Citas novērotās mutācijas, kas varētu būt saistītas ar rezistenci, bija L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V un I93L.
Farmakoterapeitiskā grupa: proteāžu inhibitori, ATĶ kods: J05A E05
Ir ierobežots skaits ziņojumu par Agenerase pārdozēšanu. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam rodas toksicitātes pazīmes (skatīt apakšpunktu 4.8) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā amprenavirs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, nav ticams, ka dialīze varētu palīdzēt samazināt amprenavira līmeni asinīs.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības

4.9 Pārdozēšana

Veicot genotipa analīzes izolātiem, kas iegūti no 13 bērniem ar viroloģiski nesekmīgu ārstēšanu pētījumā, kurā bija iesaistīti 59 pacienti (14 bērni), kas iepriekš nebija ārstēti ar PI, tika konstatēts, ka rezistences modelis ir līdzīgs kā pieaugušajiem.

b) PI lietojuši pacienti Amprenavirs

Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem PRO30017 (600 mg amprenavira/100 mg ritonavira divas reizes dienā A un B apakšpētījumā ar attiecīgi 80 un 37 pacientiem), pacientiem ar viroloģisku neveiksmi radās šādas mutācijas: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L,

I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M un

I93L/M.

 

Fosamprenavirs

 

Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem APV30003 un tā pagarinājumā, APV30005 (700 mg

 

tas

 

ē

fosamprenavira/100 mg ritonavira divas reizes dienā: n=107, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi 96 nedēļu laikā radās šādas mutācijas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V un L90M.

Pētījumos APV20003 un APV29005, kuros piedalījās bērni, 67 PI lietojuši pacienti tika ārstēti ar

fosamprenaviru / ritonaviru, bet no 22 viroloģiski neveiksmīgiem izolātiem, kam noteica genotipu,

re

 

deviņiem pacientiem tika atklātas terapijas izraisītas proteāzes mutācijas.istrMutācijas profili bija līdzīgi

tiem, kādi aprakstīti PI lietojušiem pieaugušajiem, kas ārstēti ar fosamprenaviruğ

/ ritonaviru.

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84Vnavun L90M, un saistīts ar palielinātu fenotipisku rezistenci pret fosamprenaviru kopāvairsar ritonaviru, kā arī samazinātu viroloģiskas atbildreakcijas (rezistences) iespējamību. Secinājumi par īpašu mutāciju vai mutāciju modeļa saistību ir jautājums, kas var

Uz genotipa rezistences pārbaudi balstītas analīzes

Genotipa interpretēšanas sistēmas var tikt lietotas, lai novērtētu amprenavira/ritonavira vai

fosamprenavira/ritonavira aktivitāti pacientiem ar PI rezistentiem izolātiem. Pašlaik lietojamais (2006.

gada jūlijs) ANRS AC-11 algoritms fosamprenaviram/ritonaviram definē rezistenci ar mutāciju V32I+I47A/V vai I50V klātbūtni, vai vismaz četras no šīm mutācijām: L10F/I/V, L33F, M36I,

mainīties pēc papildus datu iegūšanas, un ieteicams vienmēr izmantot esošās interpretācijas sistēmas, lai analizētu rezistences testa rezultātus.

Uz fenotipiskās rezistences pārbaudi balstītas analīzes

Amprenavirales/ ritonavira vai fosamprenavira / ritonavira aktivitātes vērtēšanai pacientiem, no kuriem izolēti pret PI rezistenti vīrusi, kopā ar datiem par genotipu var izmantot klīniski aprobētas fenotipa interpretācijas sistēmas. Rezistenci noteicošo diagnostikas līdzekļu firmas FPV/RTV gadījumā izstrādāājušas klīniski fenotipiskās robežvērtības, ko var izmantot rezistences pārbaužu rezultātu interpretēšanai.

KrusteniskZ ā rezistence

HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret amprenaviru tika izvēlēti in vitro sērijveida pasāžas eksperimentos. Samazināta jutība pret amprenaviru tika saistīta ar vīrusu, kam bija izveidojušās I50V vai I84V, vai V32I+I47V, vai I54M mutācijas. Katrs no šiem četriem ģenētiskiem modeļiem, kas saistīts ar samazinātu jutību pret amprenaviru, rada zināmu krustenisku rezistenci pret ritonaviru, bet jutība pret indinaviru, nelfinaviru un sakvinaviru parasti saglabājas. Pašlaik ir dati par krustenisko rezistenci starp amprenaviru un citiem proteāzes inhibitoriem visos 4 fosamprenavira rezistences ceļos, gan tad, ja ir tikai viena mutācija, gan kombinācijā ar citām mutācijām. Balstoties uz datiem par divdesmit pieciem pacientiem, kas nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju un kam bija neveiksmīga ārstēšana ar fosamprenaviru saturošu shēmu (vienam no viņiem pētījuma sākumā bija pret lopinaviru un sakvinaviru, citam – pret tipranaviru rezistents vīruss), ar amprenaviru saistīti rezistences attīstīšanās ceļi rada ierobežotu krustenisku rezistenci pret atazanaviru/ritonaviru (trīs no 25

izolātiem), darunaviru/ritonaviru (četri no 25 izolātiem), indinaviru/ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), lopinaviru/ritonaviru (trīs no 24 izolātiem), sakvinaviru (trīs no 24 izolātiem) un tipranaviru/ritonaviru (četri no 24 izolātiem). Turpretī amprenavirs saglabā aktivitāti pret dažiem izolātiem ar rezistenci pret citiem PI, un saglabātā aktivitāte varētu būt atkarīga no proteāzes rezistences mutāciju daudzuma un veida izolātos.

Galveno PI rezistences mutāciju klātbūtne ievērojami pieaug, ja neefektīvo PI terapiju turpina. Lai izvairītos no multiplu mutāciju veidošanās, kas varētu padarīt neefektīvu vēlāko terapiju, iesaka agrīni pārtraukt neefektīvo terapijas shēmu.

Iespēja, ka attīstīsies krusteniskā rezistence starp amprenaviru un reversās transkriptāzes inhibitoriem, ir niecīga, jo enzīmu mērķi atšķiras.

Agerenase neiesaka izmantot monoterapijā sakarā ar straujo rezistenta vīrusa rašanos.

tas

Klīniskā pieredze:

 

PI lietojuši pieaugušie, Agenerase kapsulas kombinācijā ar citu līdzekli

 

 

 

 

ē

Pierādījumi par Agenerase efektivitāti kombinācijā ar ritonaviru pa 100 mg divas reizes dienā ir

pamatoti pētījumā PRO300017. Tas ir nejaušināts atklāts pētījums, kurā PI lietojuši pieaugušie, kam

reizes dienā) kombinācijā ar ritonaviru (pa 100 mg divas reizes dienğā) unistrnukleozīdu analogiem (NRTI) vai standartterapiju (SOC) ar PI, kas kombinēti galvenokārt ar RTV mazā devā.

bijusi virusoloģiska neveiksme (vīrusu slodze ≥1000 kopijas/ml), lietoja Agenerase (pa 600 mg divas

PRO300017 A apakšpētījumā piedalījās viens simts un sešdesmit trīs (163) pacienti ar vīrusu, kas

jutīgs pret Agenerase, vismaz vienu citu PI un vismaz vienureNRTI. Primārā analīzē tika vērtēta APV/r līdzvērtība SOC PI grupai, izmantojot pēc laika standartizētas vīrusu slodzes (HIV-1 RNS) vidējās

pārmaiņas, salīdzinot ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā, plazmā (AAUCMB) pēc 16 nedēļām, par

līdzvērtības robežu noteicot 0,4 log10 kopijas/ml.

 

 

vairs

nav

 

les

 

 

 

 

ā

 

 

Z

 

 

 

Rezultāti 16. nedēļā

 

Amprenavirs /

 

SOC PI (n = 83):

 

Terapijas

 

ritonavirs

 

Indinavirs / RTV (29%)

atšķirība

 

(n = 80)

 

Lopinavirs / RTV (36%)

 

 

 

 

Sakvinavirs / RTV(20%)

 

Raksturojums pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākumā

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNS

4,11 (2,51–5,97)

 

4,10 (2,34–6,07)

 

 

daudzums (log10

 

 

 

 

 

 

 

kopijas/ml) (intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais CD4 skaits

265 (8–837)

 

 

322 (36–955)

 

 

(šūnas/ml) (intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš lietoto PI

 

 

 

 

 

 

tas

skaits [n (%)]

 

 

 

25 (30)

 

27 (34)

 

 

 

18 (23)

 

 

29 (35)

 

≥ 3

35 (44)

 

 

29 (35)

 

 

 

ē

Vidējais PI primāro

 

 

 

 

 

 

 

mutāciju skaits 1

1,0 (intervāls 0-2)

 

1,0 (intervāls 0-2)

 

 

Iepriekš lietoto NRTI

49 (61)

 

 

40 (48)

 

 

skaits [n (%)]

 

 

 

 

≥ 4

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

ğ

 

 

Galarezultāti a

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNS

− 1,315

 

 

− 1,343

 

0,043b

daudzums plazmā

 

 

 

re

 

 

(−0,250, 0,335)c

AAUCMB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml)

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS daudzums

nav

 

 

plazmā, kas mazāks

 

 

 

 

(−21, 9)c

par 400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Ārstēt paredzēto pacientu grupa: novērotā analīze

 

 

 

 

 

b Vidējā stratificētā starpība

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

c 95% ticamības intervāls

1 Primārās mutācijas noteica IAS ASV sākotnējās analīzes laikā, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Bērni, kas iepriekšlessaņēmuši masīvu terapiju, ar citu līdzekli, nekombinēts Agenerase

Pierādīājumi par nekombinēta Agenerase efektivitāti pamatoti ar diviem nekontrolētiem klīniskiem pēZtījumiem, kuros piedalījušies 288 ar HIV inficēti bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, no tiem PI bija lietojuši 152. Pētījumos tika vērtēts Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai un kapsulas devās pa

15 mg/kg trīs reizes dienā, 20 mg/kg trīs reizes dienā, 20 mg/kg divas reizes dienā un 22,5 mg/kg divas reizes dienā, lai arī vairums pētījuma dalībnieku lietoja līdzekli pa 20 mg/kg divas reizes dienā. Vismaz 13 gadus vecie bērni, kuru ķermeņa masa bija vismaz 50 kg, lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā. Vienlaikus lietošanai netika ordinēts ritonavirs mazā devā, un vairums PI lietojušo pētījuma dalībnieku vienlaikus ar Agenerase iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu (78%) vai divus (42%) NRTI. Pēc 48 nedēļām aptuveni 25% pētījumā iesaistīto bērnu HIV-1 RNS daudzums plazmā bija < 10 000 kopijas/ml, bet 9% – < 400 kopijas/ml, bet vidējās CD4+ šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 26 šūnas/mm3 (n=74).

Balstoties uz šiem datiem, rūpīgi jāapsver sagaidāmais ar citiem līdzekļiem nekombinēta Agenerase lietošanas sniegtais ieguvums, optimizējot terapiju PI lietojušiem bērniem.

Nav datu par Agenerase, kas kombinēts ar citu līdzekli, efektivitāti bērniem.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: ampenavirs ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades. Absolūtā biopieejamība nav zināma, jo nav pieejama piemērota intravenoza forma lietošanai cilvēkiem. Aptuveni 90% perorāli ievadītas radioaktīvi iezīmēta amprenavira devas tika atrasts urīnā un fēcēs, galvenokārt amprenavira metabolītu formā. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax), līdz tiek sasniegta amprenavira maksimālā seruma koncentrācija, kapsulām ir 1-2 stundas, bet perorālajam šķīdumam 0,5–1 stunda. Otrais maksimums parādās pēc 10–12 stundām, un tas var liecināt vai nu par kavētu uzsūkšanos, vai arī par enterohepatisko recirkulāciju.

Terapeitiskās devās (1200 mg/divas reizes dienā) amprenavira kapsulām vidējā maksimālā līdzsvara

koncentrācija (Cmax,ss) ir 5,36 μg/ml (0,92–9,81) un minimālā līdzsvara koncentrācija (Cmin, ss) ir

0,28 μg/ml (0,12–0,51). Vidējais AUC pēc 12 stundu ievades intervāla ir 18,46 μg.h/ml (3,02–32,95). Ir konstatēts, ka 50 mg un 150 mg kapsulas ir bioekvivalentas. Perorālā šķīduma biopieejamība pie

ekvivalentām devām ir mazāka nekā kapsulām, AUC un Cmax ir zemāki attiecīgi par 14% un 19% (skatīt apakšpunktu 4.2).

ētas Lietojot ritonaviru (100 mg divas reizes dienā) vienlaicīgi ar amprenviru (600 mg divas reizes dienā),

Kaut arī ievadot amprenaviru kopā ar ēdienu, AUC pazeminās parğ25%,istrtas neietekmē amprenavira koncentrāciju 12 stundas pēc ievades (C12). Tādēļ, kaut arī ēdiens ietekmē uzsūkšanās apjomu un ātrumu, tas neietekmē caurmēra līdzsvara koncentrāciju (Cmin, ss).

amprenavira AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 64% un 508%, bet Cmax samazinājās par 30%, salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pēc 1200 mg amprenavira lietošanas divas reizes dienā.

Izkliede: šķietamais sadales tilpums ir apmēram 430 litri (6rel/kg, pieņemot, ka ķermeņa masa ir 70 kg), kas norāda uz lielu izkliedes tilpumu, amprenaviram brīvi penetrējot audos arī ārpus sistēmiskās cirkulācijas. Amprenavira koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir mazāka par 1% no koncentrācijas plazmā.

In vitro pētījumos amprenavira saistīšanās arnavolbaltumvielām ir apmēram 90%. Amprenavirs galvenokārt saistās ar alfa-1-skābo glikoproteīnu (AAG), bet arī ar albumīnu. Ir novērots, ka

vielas līdzsvara koncentrāvairscijai mainoties no Cmax,ss līdz Cmin, ss. Tas izraisa kopējās darbīgās vielas šķietamā sadales tilpuma izmaiņas, bet brīvās darbīgās vielas sadales tilpums paliek nemainīgs.

antiretrovīrusu terapijas laikā AAG koncentrācija samazinās. Šīs izmaiņas noved pie kopējās aktīvās

substances plazmas koncentrācijas pazemināšanās, tomēr brīvā amprenavira – darbīgās vielas –

daudzums paliek nemainīgs. Kaut gan absolūtā brīvās aktīvās vielas koncentrācija paliek nemainīga,

brīvās aktīvās vielas procentuālās attiecības visā dozēšanas intervāla laikā svārstās, kopējai aktīvās

Klīniski nozīmīgas saistīšanās izmaiņas, kurās piedalās medikamenti, kas primāri saistās ar AAG,

parastiānav novlesērotas. Tādēļ iespēja, ka proteīnu piesaistes izmaiņas dēļ varētu notikt mijiedarbība ar amprenaviru, ir niecīga.

izdalZās ar urīnu. Primārais metabolisma ceļš ietver citohroma P450 enzīmu CYP3A4. Amprenavirs ir CYP3A4 substrāts un arī tā inhibitors. Tādējādi, kopā ar Agenerase lietojot medikamentus, kas darbojas kā CYP3A4 inhibitori, substrāti vai induktori, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 4.5).

Metabolisms: primārais amprenavira metabolisms notiek aknās, mazāk par 3% neizmainītā veidā

Eliminācija: plazmas eliminācijas pusperiods svārstās no 7,1 līdz 10,6 stundām. Amprenavira eliminācijas pusperiods plazmā pagarinās, ja Agenerase kapsulas lieto vienlaicīgi ar ritonaviru. Pēc atkārtotām perorālām amprenavira devām (1200 mg divas reizes dienā) netiek novērota nozīmīga aktīvās vielas uzkrāšanās. Primārais amprenavira eliminācijas ceļš ir saistīts ar aknu metabolismu, mazāk par 3% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Metabolīti un neizmainītais amprenavirs veido apmēram 14% no ievadītās amprenavira devas urīnā, bet fēcēs apmēram 75%.

Īpašas pacientu grupas

Bērni: amprenavira farmakokinētika bērniem (no 4 gadu vecuma) ir līdzīga tai, kādu novēro pieaugušajiem. Līdzīgu ekspozīciju ar amprenaviru kā sasniedz pieaugušajiem, ievadot Agenerase kapsulas pa 1200 mg divas reizes diena, bērniem iespējams sasniegt, ievadot 20 mg/kg divas reizes dienā vai 15 mg/kg trīs reizes dienā. Amprenavirs perorālā šķīduma formā ir par 14% mazāk biopieejams nekā kapsulās, tādēļ Agenerase šķīdumu un Agenerase kapsulas nevar savstarpēji aizvietot attiecībā 1 miligrams : 1 miligramu.

Gados vecāki pacienti: amprenavira farmakokinētika pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav pētīta.

Nieru funkciju traucējumi: pacienti ar nieru funkciju traucējumiem nav atsevišķi pētīti. Mazāk par

3% amprenavira tiek izdalīti ar urīnu neizmainītā veidā. Tādējādi nieru funkciju traucējumu ietekmei uz amprenavira elimināciju vajadzētu būt minimālai, tādēļ sākotnēji devas pielāgošanutasneuzskata par

nepieciešamu. Arī ritonavira renālais klīrenss ir niecīgs, tāpēc nieru funkciju traucējumu ietekmei uz amprenavira un ritonavira elimināciju vajadzētu būt minimālai.

Aknu funkciju traucējumi: pacientiem ar vidējiem un smagiem aknu funkciju traucēējumiem

amprenavira farmakokinētika ir ievērojami izmainīta. Pacientiem ar vidēji izteiktiem aknu funkciju

traucējumiem amprenavira AUC pieaug gandrīz trīskārt, bet pacientiem ar smagiem aknu funkciju

traucējumiem - četrkārt. Atbilstoši AUC pieaugumam samazinās arī klīrenss. Tādēļ šai pacientu grupai iesaka samazināt devu (skatīt apakšpunktu 4.2). Šīs dozēšanas shēmas nodrošinās amprenavira līmeni

plazmā, kas salīdzināms ar veseliem cilvēkiem sasniegto, lietojot 1200 mg devu divas reizes dienā bez

vienlaicīgas ritonavira lietošanas.

 

istr

 

 

 

ğ

5.3

Preklīniskie dati par drošību

nav

re

 

 

Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumos, lietojot amprenaviru žurkām un pelēm, tēviņiem tika

konstatētas labdabīgas hepatocelulāras adenomas pie ekspozīcijas, kas ir 2,0 reizes (pelēm) vai 3,8 reizes (žurkām) lielāka kā cilvēkiem, kuri saņem 1200 mg amprenaviru viena paša divas reizes dienā. Peļu tēviņiem hepatocelulāro izmaiņu perēkļi tika konstatēti pie devām, kas vismaz 2,0 reizes

pārsniedz terapeitisko ekspozīciju cilvēkiem.

Lielāks hepatocelulārās karcinomasvairssastopamības biežums tika konstatēts visās peļu tēviņu

amprenavira terapijas grupās. Tomēr šis palielinājums nebija statistiski nozīmīgi atšķirīgs kontroles

peļu tēviņiem attiecīgos testos. Šajos pētījumos konstatēto hepatocelulāro adenomu un karcinomu rašanās mehānisms nav noskaidrots un novērotā efekta nozīmība cilvēkiem nav skaidra. Tomēr ir

Virknē in vitro un in vivo ģenētiskās toksicitātes pārbaužu, ieskaitot baktēriju reversās mutācijas (Ames Testā), peles limfomas, žurku mikrokodola un cilvēka limfocītu hromosomu aberāciju testus, amprenavirs nebija mutagēns vai genotoksisks.

pārāk maz pierādījumu par zāļu ietekmi uz cilvēkiem gan klīniskajos pētījumos, gan pēc laišanas tirgū, lai varētu uzskatlesīt šīs atradnes par klīniski nozīmīgām.

ToksikoloZģijas pētījumos ar pieaugušiem dzīvniekiem klīniski nozīmīgās atradnes galvenokārt bija saistītas ar aknu un gastrointestināliem traucējumiem. Par hepatotoksisko iedarbību liecināja aknu enzīmu līmeņa un aknu svara paaugstināšanās un mikroskopiskā aina, ieskaitot hepatocītu nekrozi.

Hepatotoksisko iedarbību klīniskajā praksē iespējams izvērtēt un monitorēt, nosakot ALAT, ASAT un sārmainās fosfatāzes aktivitāti. Tomēr pacientiem, kurus novēroja klīniskos pētījumos, netika atklāta nozīmīga hepatotoksicitāte ne Agenerase lietošanas laikā, ne pēc tās.

Amprenavirs neietekmēja auglību.

Dzīvnieku pētījumos neatklāja lokāli toksisku vai sensibilizējošu iedarbību, tomēr atklāja viegli kairinošas īpašības attiecībā uz truša aci.

Toksicitātes pētījumos ar jauniem dzīvniekiem, ko novēroja no 4 dienu vecuma, gan kontrolgrupā, gan amprenavira grupā novēroja lielu mortalitāti. Tas liecina par to, ka jauniem dzīvniekiem nav pilnībā izveidojušies metabolisma ceļi, tādēļ tie nav spējīgi izdalīt amprenaviru un dažas svarīgās medikamenta sastāvdaļas (piem. propilēnglikolu, PEG 400). Tomēr nav iespējams izslēgt ar PEG 400 saistītas anafilaktiskās reakcijas iespējamību. Klīniskos pētījumos pagaidām nav noteikta amprenavira lietošanas drošība un efektivitāte bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem.

Grūsnām peļu, trušu un žurku mātītēm neradās nozīmīga ietekme uz embriofetālo attīstību. Tomēr pie sistēmiskajām koncentrācijām, kas bija ievērojami zemākas (truši) vai nebija ievērojami augstākas (žurkas) nekā sagaidāmas cilvēkam pie terapeitiskām devām, novēroja virkni sīko pazīmju, piem.

aizkrūts dziedzera pagarināšanās, nelielas skeleta variācijas, kas liecina par attīstības aizkavēšanos. Trušiem un žurkām atklāja devas atkarīgu placentas masas pieaugumu, un tas var liecināt par ietekmi uz placentas funkcijām. Tādēļ sievietēm, kurām iespējama grūtniecības iestāšanās un kuras lieto Agenerase, iesaka izmantot drošu kontracepciju (piem. barjermetodes).

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

tas

 

ē

6.1 Palīgvielu saraksts

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapsulas apvalks:

 

 

 

istr

želatīns,

 

 

 

 

glicerīns,

 

 

 

 

d-sorbitola (E420) un sorbitāna šķīdums,

 

 

titāna dioksīds,

 

 

ğ

sarkanā apdrukas tinte.

 

 

re

 

Kapsulas saturs:

 

 

 

 

 

 

 

d-alfa tokoferola polietilēna glikola 1000 sukcināts (TPGS),

 

makrogols 400 (PEG 400),

nav

 

 

propilēnglikols.

 

 

 

6.2

Nesaderība

 

 

 

 

Nav piemērojama.

 

 

 

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

3 gadi.

 

vairs

 

 

 

6.4

 

les

 

 

 

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Uzglabāāt cieši noslēgtā iepakojumā.

 

 

 

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes, kas satur 480 kapsulas.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/00/148/001

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

tas

Reģistrācijas datums: 2000. gada 20. oktobris

ē

Pārreģistrācijas datums: 2005. gada 17. novembris.

istr

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

re

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā

http://www.emea.europa.eu

 

ğ

 

 

vairs

nav

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

Z

 

 

 

 

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 150 mg amprenavira (amprenavir).
Palīgvielas: Sorbitols (E420)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
Agenerase 150 mg mīkstā
s kapsulas.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstās kapsulas.

 

tas

 

 

 

ē

Iegarenas formas, necaurspīdīgas, krāsa variē no baltas līdz krēmkrāsai, uz kapsulas ir uzraksts “GX

CC2”.

ğistr

 

 

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Agenerase kombinācijā ar citiem antiretrovīrusunavpreparātiemreir indicēts ar HIV-1 inficētu pieaugušo un bērnu, kuri vecāki par 4 gadiem, ārstēšanai, ja tie iepriekš ir lietojuši proteāžu inhibitorus (PI). Agenerase kapsulas parasti būtu jālieto kopā ar nelielu ritonavira- amprenavira farmakokinētikas pastiprinātāja- devu (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.5). Amprenavira izvēli nosaka individuālā vīrusa rezistence un pacienta iepriekšējā terapija (skatīt apakšpunktu 5.1).

Pacientiem, kuru terapijā vairsnekad iepriekš nav izmantoti PI, ieguvums no Agenerase lietošanas, papildinot to ar ritonaviru, nav pierādīts (skatīt apakšpunktu 5.1).

4.2 Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk HIV infekcijas terapijā pieredzējušam ārstam.

Visiem pacientiemlesir jāizskaidro tas, cik svarīgi ir pilnībā ievērot norādījumus par dozēšanu. Ageneraseālieto perorāli, to var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

LietošanaiZbērniem un tiem pieaugušajiem, kuri nevar norīt kapsulas, ir pieejams Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai. Amprenavira biopieejamība, lietojot to šķīduma veidā, ir par 14% zemāka nekā kapsulām; tādēļ Agenerase šķīdumu un Agenerase kapsulas nevar savstarpēji aizvietot attiecībā 1 miligrams pret 1 miligramu (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma (ķermeņa masa virs 50 kg): ieteicamā Agenerase kapsulu deva ir 600 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavira divas reizes dienā kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem.

Ja Agenerase kapsulas izmanto bez ritonavira papildinošā efekta, ir jāizmanto lielākas Agenerase devas (1200 mg divas reizes dienā).

Bērniem (no 4 līdz 12 gadu vecumam) un pacientiem, kuru ķermeņa masa mazāka par 50 kg: ieteicamā Agenerase kapsulu deva kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem ir 20 mg/kg

ķermeņa masas divas reizes dienā, kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 2400 mg (skatīt apakšpunktu 5.1).

Bērniem vēl nav izvērtēta Agenerase un mazu ritonavira vai citu proteāžu inhibitoru devu kombinācijas farmakokinētika, efektivitāte un drošība. Tādēļ pediatriskajā praksē jāizvairās no šādām medikamentu kombinācijām.

Bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem: Agenerase neiesaka bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, jo nav pietiekamas informāciju par tā drošību un efektivitāti. (skatīt apakšpunktu 5.2).

Gados vecāki pacienti: pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, nav izvērtēta amprenavira lietošanas drošība, efektivitāte un farmakokinētika (skatīt apakšpunktu 5.2).

 

tas

Pacienti ar nieru funkciju traucējumiem: pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem devas pielāgošana

netiek uzskatīta par nepieciešamu (skatīt apakšpunktu 5.2).

ē

Pacienti ar aknu funkciju traucējumiem: galvenais amprenavira metabolisms norit hepatiskā ceļā. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem, lietojot Agenerase kapsulas, ir jāievēro piesardzība. Šai pacientu grupai nav noteikta medikamenta klīniskā efektivitāte un drošība. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem ir pieejami farmakokinētikas dati par Agenerase kapsulu lietošanu bez ritonavira papildinošā efekta. Kā izriet no farmakokinētiskajiem datiem, pieaugušiem pacientiem ar

mēreniem aknu funkciju traucējumiem Agenerase kapsulu deva ir jāsamazina līdz 450 mg divas reizes

dienā, bet pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem – līdz 300 mg divas reizes dienā.

 

 

re

Bērniem ar aknu funkciju traucējumiem nav iespējams ieteikt dozēšanasistrshēmu (skatīt apakšpunktu

5.2).

nav

ğ

Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav pētīta amprenavira lietošana kombinācijā ar ritonaviru. Nav iespējams sniegt rekomendācijas dozēšanai attiecībā uz šo kombināciju. Vienlaicīga lietošana ir piesardzīgi jāapsver pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem un tā ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktvairsīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

Agenerase nedrīkst lietot kopā ar medikamentiem ar šauru terapeitisko darbības platumu, kas ir citohromu P450 3A4 (CYP3A4) substrāti. Vienlaicīga lietošana var izraisīt konkurējošu šo medikamentu metabolisma inhibīciju un novest pie smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādīblesām, piemēram, sirdsdarbības ritma traucējumiem (piem. amiodarons, bepridils, hinidīns, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds), elpošanas nomākuma un/vai ilgstošas sedācijas (piem. perorālais triazolāms un perorālais midazolāms (par piesardzību, lietojot kopā ar parenterāli ievadāmu midazolāāmu, skatīt apakšpunktu 4.5.)) vai perifēras asinsvadu spazmas vai išēmijas un citu audu išēmijas, ieskaitot galvas smadzeņu un miokarda išēmiju (piem. melnā rudzu grauda alkaloīdi).

AgeneraseZkombinācijā ar ritonaviru ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem.

Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Agenerase un mazām ritonavira devām ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

Agenerase kombinācijā ar ritonaviru nedrīkst ordinēt vienlaikus ar medikamentiem ar šauru terapeitisko darbības platumu, kuru metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP2D6, piem. flekainīdu un propafenonu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Pacienti, kuri lieto amprenaviru, nedrīkst lietot augu preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var pazemināt amprenavira plazmas koncentrāciju un terapeitisko iedarbību (skatīt apakšpunktu 4.5).

Mijiedarbība ar citām zālēm

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē, ka ne Agenerase, ne citi pašlaik pieejamie antiretrovīrusu līdzekļi nevar izārstēt HIV infekciju, tādēļ pacientiem var turpināties oportūnistiskās infekcijas un citas HIV komplikācijas. Nav pierādīts, ka pašreiz pieejamā antiretrovīrusu terapija, ieskaitot Agenerase, darbotos profilaktiski uz HIV transmisiju seksuāla kontakta ceļā vai ar kontaminētām asinīm. Tādēļ jāturpina ievērot atbilstošā profilakse.

Balstoties uz pašreiz pieejamajiem farmakodinamikas datiem, amprenavirs ir jālieto kombinācijā ar vismaz diviem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Ievadot amprenaviru monoterapijas veidā, strauji parādās vīrusu rezistence (skatīt apakšpunktu 5.1). Agenerase kapsulas parasti būtu jālieto

kombinācijā ar nelielu ritonavira devu un kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu preparātiem (skatīt

apakšpunktu 4.2).

tas

 

Aknu slimība: pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām nav noteikta amprenavira drošība un efektivitāte. Agenerase kapsulas, lietojot tās kombinācijā ar ritonaviru, ir kontrindicēētas pacientiem ar

smagiem aknu bojājumiem (skatīt apakšpunktu 4.3). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts

Pacientiem, kuriem ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hroniskuğistraktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusureterapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.

un kuri tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un potenciāli letālu

hepatisku nevēmanu blakusparādību risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

Nav ieteicams vienlaikus lietot Agenerase ar ritonaviru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas

tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par

kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru

vairs

nav

nomākumu (skatīt apakšpunktu 4.5).

HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lovastatīna un simvastatīna metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādējādi vienlaicīga Agenerase un simvastatīna vai lovastatīna lietošana netiek ieteikta palielināta miopātijas (ieskaitot rabdomiolīzi) riska dēļ. Piesardzība jāievēro, arī lietojot Agenerase vienlaicīgi ar atorvastatīnu, kuru mazākā mērā metabolizē CYP3A4. Šādā situācijā jāapsver atorvastatīna lesdevas samazināšana. Ja ir indicēta terapija ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Dažiemāmedikamentiem, kas var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, piem., karbamazepīnam, fenobarbitālam, fenitoīnam, tricikliskiem antidepresantiem un varfarīnam (jānovēro INR),Zir jāveic koncentrācijas monitorēšana, ar kuras palīdzību var samazināt varbūtējo risku drošībai vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

Nav ieteicams lietot Agenerase vienlaikus ar halofantrīnu vai lidokaīnu (lietojot sistēmiski) (skatīt apakšpunktu 4.5).

Piesardzīgi jālieto antikonvulsantus (karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu). Lietojot vienlaikus šos medikamentus, Agenerase efektivitāte pacientiem var mazināties, jo pazeminās amprenavira koncentrācija plazmā (skatīt apakšpunktu 4.5).

Ieteicams monitorēt imūnsupresijas līdzekļu (ciklosporīns, takrolimus, rapamicīns) terapeitisko koncentrāciju plazmā, ja tos lieto vienlaicīgi ar Agenerase (skatīt apakšpunktu 4.5).

Agenerase ieteicams lietot piesardzīgi kopā ar PDE5 inhibitoriem (piem. sildenafilu un vardenafilu) (skatīt apakšpunktu 4.5).

Agenerase ieteicams lietot piesardzīgi kopā ar delaviridīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Ieteicams samazināt rifabutīna devu vismaz par 50%, ja to lieto kopā ar Agenerase. Ja vienlaikus tiek lietots arī ritonavirs, var būt nepieciešama tālāka devas samazināšana (skatīt apakšpunktu 4.5).

Iespējamas metaboliskas mijiedarbības dēļ ar amprenaviru var tikt izmainīta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte, bet nav pietiekami daudz informācijas, lai paredzētu mijiedarbības veidu. Tādēļ sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, iesaka izmantot piemērotas alternatīvas kontracepcijas metodes (skatīt apakšpunktu 4.5).

 

 

 

tas

Amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana izraisa metadona koncentrāciju samazināšanos. Tādēļ,

nozīmējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu abstinences

sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas. Pašlaik nav izstrādātas

rekomendācijas amprenavira devu pielāgošanai, lietojot to kopā ar metadonu.

ē

 

 

 

istr

 

Agenerase kapsulas satur E vitamīnu (109 SV/150 mg kapsulā), tādēļ nav ieteicams vēl papildus lietot

E vitamīnu.

 

 

 

Agenerase kapsulas satur arī sorbitolu (E420). Pacientiem ar retiem pārmantotiem fruktozes tolerances

traucējumiem šo medikamentu nevajadzētu lietot.

 

Bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, ir kontrindicēta Agenerase perorğālā šķīduma lietošana, bet

atsevišķām citām pacientu grupām, lietojot šķīdumu, ir jāievēro piesardzība, jo tajā ir augsta

propilēnglikola koncentrācija, kas var radīt iespējamu toksisku iedarbību. Pilnīga informācija par

 

re

Agenerase perorālā šķīduma lietošanu ir atrodama šī medikamenta Zāļu aprakstā.

Izsitumi/ādas reakcijasnav

Lielākā daļa pacientu, kuriem parādās viegli vai vidēji izteikti izsitumi, terapiju ar Agenerase var turpināt. Piemērotu antihistamīna preparātu (piem. cetirizīna hidrohlorīda) lietošana var mazināt niezi un paātrināt izsitumu izzušanu. Agenerase lietošana pavisam jāpārtrauc, ja izsitumiem pievienojas sistēmiskas iedarbības simptomātika, alerģiska simptomātika vai gļotādu iesaistīšanās (skatīt apakšpunktu 4.8).

Hiperglikēmija

vairs

 

Pacientiem, kuri lieto antiretrovīrusu terapiju, tai skaitā proteāžu inhibitorus, ir ziņots par cukura

diabēta attīstīlesbu, hiperglikēmiju vai iepriekš eksistējoša diabēta paasinājumiem. Atsevišķos gadījumos hiperglikāēmija bija smaga, dažos gadījumos tā bija saistīta arī ar ketoacidozi. Daudziem pacientiem bija blakus slimības, dažu blakus slimību ārstēšanai bija nepieciešami medikamenti, kas ir bijuši saistZīti ar cukura diabēta vai hiperglikēmijas attīstību. Nepieciešams pārbaudīt glikozes līmeni asinīs pirms Agenerase lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā.

Lipodistrofija

Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali (lipodistrofiju) HIV pacientiem. Šī efekta ilgtermiņa sekas pašlaik nav zināmas. Zināšanas par šīs parādības mehānismu nav pilnīgas. Pastāv hipotēze, ka ir saistība starp viscerālu lipomatozi un proteāžu inhibitoriem un lipoatrofiju un nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem. Augstāks lipodistrofijas risks ir saistīts ar individuāliem faktoriem, piemēram, lielāku vecumu, un ar zālēm saistītiem faktoriem, piemēram, ilgāku antiretrovīrusu terapiju un ar to saistītiem metabolisma traucējumiem. Klīniskajā izmeklēšanā jāiekļauj tauku pārsadales fizisko pazīmju izvērtēšana.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

Paaugstināts lipīdu līmenis

Amprenavira terapijas rezultātā ir novērota triglicerīdu un holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās. Nepieciešams pārbaudīt triglicerīdu un holesterīna līmeni pirms Agenerase lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā (skatīt apakšpunktu 4.8).

Lipīdu maiņas traucējumi jāārstē klīniski piemērotā veidā.

Hemofilija

Hemofilijas A un B pacientiem, kuri terapijā saņēmuši proteāžu inhibitorus, ir ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tai skaitā par spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem papildus ievadīja VIII faktoru. Vairāk nekā pusē šo gadījumu terapija ar proteāžu inhibitoriem tika turpināta vai

atsākta pēc pārtraukšanas. Kaut gan nav noskaidrots darbības mehānisms, pastāv cēloniskas sakarības varbūtība. Tādēļ hemofilijas pacienti ir jābrīdina par to, ka pastāv palielināts asiņošanastasrisks.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (ēcombination

antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz

asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija

var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju

piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju

 

re

izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisumaistrreakciju pazīmes ir jāizvērtē,

un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

ğ

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai

pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral

therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu

locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vainavkļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas vairs

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ir veikti mijiedarbības pētījumi ar amprenaviru kā vienīgo proteāzes inhibitoru. Vienlaicīgi lietojot amprenaviru lesun ritonaviru, ritonavira metaboliskais zāļu mijiedarbības profils var būt noteicošais, jo ritonavirs ir spēcīgāks CYP3A4 inhibitors. Ritonavirs arī inhibē CYP2D6 un inducē CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 un glikuronoziltransferāzi. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas ar Agenerase un ritonaviruājāiepazīstas ar ritonavira zāļu aprakstu.

AmprenaviraZ un ritonavira primārais metabolisms notiek aknās, izmantojot CYP3A4. Tādēļ medikamenti, kas izmaina CYP3A4 aktivitāti vai kuru metabolisms notiek tajā pašā ceļā, var izmainīt amprenavira farmakokinētiku. Tāpat arī amprenavirs un ritonavirs var ietekmēt to medikamentu farmakokinētiku, kuru metabolisms notiek tādā pašā ceļā.

Kontrindicētās kombinācijas (skatīt apakšpunktu 4.3)

CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu

Agenerase nedrīkst lietot kopā ar medikamentiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, kas ir satur aktīvās vielas, kas ir citohroma P4503A4 (CYP3A4 substrāti). Vienlaicīga šo medikamentu lietošana var izraisīt šo aktīvo vielu metabolisma savstarpēju konkurējošu inhibīciju, tādējādi paaugstinot to līmeni plazmā un novedot pie smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām, kā sirds ritma traucējumi (piem. amiodarons, astemizols, bepridils, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, terfenadīns), vai perifēras asinsvadu spazmas vai išēmija (piem. ergotamīns, dihidroergotamīns).

CYP2D6 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu

Agenerase kombinācijā ar ritonaviru nedrīkst ordinēt vienlaikus ar medikamentiem, kas satur aktīvās vielas, kuru metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP2D6, un kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā ir saistīta ar smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām. Pie šādām aktīvajām vielām pieder flekainīds un propafenons.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs un ir parādījis spēju samazināt amprenavira plazmas AUC par aptuveni 82%, kas var izraisīt viroloģisku neveiksmi un rezistences attīstību. Gadījumos, kad koncentrācijas samazināšanos tika mēģināts pārvarēt, palielinot citu proteāžu inhibitoru un ritonavira devas, bieži tika novērotas aknu reakcijas. Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Agenerase un mazām ritonavira devām ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Asinszāle (Hypericum perforatum)

tas

Vienlaicīga augu preparāta asinszāles (Hypericum perforatum) lietošana var samazināt amprenavira līmeni serumā. Tas saistīts ar to, ka asinszāle inducē medikamentu metabolizējošosēenzīmus. Tādējādi

asinszāli saturošus preparātus nedrīkst kombinēt ar Agenerase. Ja pacients jau lieto asinszāli, jānosaka amprenavira un, ja iespējams, vīrusu līmeņi un jāpārtrauc asinszāles lietošana.istrPārtraucot lietot

asinszāli, amprenavira līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešams pielāgot amprenavira devu. Inducējošais efekts var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijas pārtraukšanas.

Citas kombinācijas

ğ

Pieaugušajiem ir novērota šāda mijiedarbība:

re

Antiretrovīrusu līdzekļi

 

Proteāžu inhibitori (PI)

Indinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, indinaviranavAUC, Cmin un Cmax samazinājās attiecīgi par 38%,

27% un 22%. Nav zināmavairsšī atklājuma klīniskā nozīme. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 33%, 25% un 18%. Izmantojot indinavira un amprenavira kombināciju, nevienam no

abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sakvinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, sakvinavira AUC, Cmin un Cmax attiecīgi samazinājās par 19%

un 48% un palielinājās par 21%. Nav zināma šī atklājuma klīniskā nozīme. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax samazinājās attiecīgi par 32%, 14% un 37%. Izmantojot sakvinavira un amprenavira

kombināciju,lesnevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama..

Nelfinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, nelfinavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 15%,

14% unā12%. Amprenavira Cmax samazinājās par 14%, bet AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 9% un 189%. Izmantojot nelfinavira un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem

devasZpielāgošana nav nepieciešama (skatīt arī sadaļu par efavirenza lietošanu).

Ritonavirs: lietojot ritonaviru (100 mg divas reizes dienā) vienlaicīgi ar amprenvira kapsulām (600 mg

divas reizes dienā), amprenavira AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 64% un 508%, bet Cmax samazinājās par 30%, salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pēc 1200 mg amprenavira kapsulu lietošanas

divas reizes dienā. Klīniskajos pētījumos ir izmantota amprenavira deva 600 mg divas reizes dienā un ritonavira deva 100 mg divas reizes dienā, apstiprinot šīs dozēšanas shēmas efektivitāti un drošību.

Lopinavirs/ ritonavirs (Kaletra): atklātā farmakokinētiskā pētījumā, nelietojot tukšā dūšā, lopinavira AUC, Cmax un Cmin samazinājās attiecīgi par 38%, 28% un 52%, lietojot amprenaviru (750 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar Kaletra (400 mg lopinavira+ 100 mg ritonavira divas reizes dienā). Tajā

pašā pētījumā amprenavira AUC, Cmax un Cmin palielinājās attiecīgi par 72%, 12% un 483%, salīdzinot ar šiem rādītājiem pēc parasto amprenavira devu (1200 mg divas reizes dienā) lietošanas.

Amprenavira plazmas Cmin lielums, kas sasniegts, lietojot amprenaviru (600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar Kaletra (400 mg lopinavira+ 100 mg ritonavira divas reizes dienā), ir aptuveni par 40- 50% zemāks, nekā lietojot amprenaviru (600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar 100 mg ritonavira divas reizes dienā. Papildus ritonavira pievienošana amprenavira plus Kaletra shēmai paaugstina lopinavira Cmin lielumu, bet nepaaugstina amprenavira Cmin lielumu. Nav iespējams sniegt dozēšanas rekomendācijas amprenavira un Kaletra vienlaicīgai lietošanai, bet tiek ieteikta rūpīga novērošana, jo nav zināma šīs kombinācijas drošība un efektivitāte.

Nukleozīdu analogu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Zidovudīns: lietojot kopā ar amprenviru, zidovudīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 31% un 40%. Amprenavira AUC un Cmax nemainījās. Izmantojot zidovudīna un amprenavira kombināciju,

nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

tas

Abakavirs: lietojot kopā ar amprenviru, abakavira AUC, Cmin un Cmax nemainījās. Amprenavira AUC,

 

 

ē

Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 29%, 27% un 47%. Izmantojot abakavira un amprenavira

kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

ğ

Didanozīns: nav veikti farmakokinētiskie pētījumi par Agenerase un didanozīna kombinētu lietošanu,

 

 

re

tomēr, tā kā didanozīns satur antacīdu komponentu, iesaka ievadīt abusistrmedikamentus ar vismaz

vienas stundas starplaiku (skatīt sadaļu Antacīdi).

 

Ne-nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Lamivudīns: lietojot kopā lamivudīnu ar amprenviru, to AUC un Cmax nemainījās. Izmantojot lamivudīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Efavirenzs: ir novērots, ka efavirenzs pieaugušiem pacientiem samazina amprenavira Cmax, AUC un

Cmin,ss par apmēram 40%. Ja amprenaviru kombinē ar ritonaviru, efavirenza ietekmi kompensē ritonavira pastiprinošais farmakokinētiskais efekts. Tādējādi, lietojot efavirenzu kombinācijā ar

 

vairs

 

amprenaviru (600 mg divreiz dienā) un ritonaviru (100 mg divreiz dienā), devas pielāgošana nav

nepieciešama.

 

nav

Lietojot efavirenzu kombinācijā ar amprenaviru un nelfinaviru, nevienam no šiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Neiesaka izmantot efavirenza kombināciju ar amprenaviru un sakvinaviru, jo samazināsies abu proteāžu inhibitoruleskoncentrācija.

Nevar ieteikt dozēšanas shēmu amprenavira lietošanai kopā ar citiem proteāžu inhibitoriem un efavirenzuābērniem un pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem no šādu kombināciju lietošanas ir jāizvairās.

NevirapZīns: nevirapīna ietekme uz citiem proteāžu inhibitoriem un pieejamie ierobežotie dati norāda, ka nevirapīns var samazināt amprenavira koncentrāciju serumā.

Delavirdīns: lietojot kopā ar amprenaviru, delavirdīna AUC, Cmax un Cmin samazinājās attiecīgi par 61%, 47% un 88%. Amprenavira AUC, Cmax un Cmin palielinājās attiecīgi par 130%, 40% un 125%. Nevar ieteikt dozēšanas shēmu amprenavira lietošanai kopā ar delavirdīnu. Ja šie medikamenti tiek lietoti vienlaicīgi, ieteicama piesardzība, jo samazināto un potenciāli sub-terapeitisko plazmas koncentrāciju dēļ delavirdīns var būt mazāk efektīvs.

Nav iespējams sniegt dozēšanas rekomendācijas vienlaicīgai amprenavira un zemu ritonavira devu lietošanai kopā ar delavirdīnu. Ja šie medikamenti tiek lietoti vienlaikus, tiek ieteikta piesardzība un ir jāveic rūpīga klīniska un virusoloģiska novērošana, jo ir grūti paredzēt amprenavira un ritonavira kombinācijas ietekmi uz delavirdīnu.

Antibiotikas/ pretsēņu līdzekļi

Rifabutīns: vienlaicīga amprenavira un rifabutīna lietošana izraisīja rifabutīna AUC palielināšanos par 193% un rifabutīna izraisīto blakusparādību pieaugumu. Rifabutīna plazmas koncentrācijas pieaugumu, iespējams, izraisa tas, ka amprenavirs inhibē rifabutīna CYP3A4 mediēto metabolismu. Ja klīnisku indikāciju dēļ ir nepieciešams vienlaikus ievadīt rifabutīnu un Agenerase, iesaka samazināt rifabutīna devu vismaz uz pusi, kaut gan klīniski dati nav pieejami. Vienlaicīgi lietojot ritonaviru, var rasties lielāks rifabutīna koncentrācijas pieaugums.

Klaritromicīns: ievadot kopā ar amprenaviru, neizmainījās klaritromicīna Cmin un AUC, bet Cmax pazeminājās par 10%. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 18%, 39% un 15%.

Izmantojot klaritromicīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas

 

tas

pielāgošana nav nepieciešama. Vienlaicīgi lietojot ritonaviru, var rasties klaritromicīna koncentrācijas

pieaugums.

ē

Eritromicīns: nav veikti farmakokinētiskie pētījumi par Agenerase un eritromicīna kombinēto terapiju, tomēr, lietojot vienlaicīgi, iespējama abu medikamentu plazmas līmeņa palielināšanās.

Ketokonazols / Itrakonazols: ievadot kopā ar amprenaviru vienu pašu, ketokonazolaistr AUC un Cmax

paaugstinājās par attiecīgi 44% un 19%. Amprenavira AUC un Cmax attiecīgi palielinājās par 31% un pazeminājās par 16%. Ir sagaidāms, ka itrakonazola koncentrācijağpalielināsies līdzīgi kā

ketokonazolam. Izmantojot ketokonazola vai itrakonazola un amprenavira kombināciju, nevienam no medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Vienlaikusrelietojot fosamprenaviru 700 mg un ritonaviru 100 mg divas reizes dienā ar ketokonazolu 200 mg vienu reizi dienā, ketokonazola Cmax plazmā pieauga par 25 % un AUC(0-τ) pieauga līdz līmenim, kas 2,69 reizes pārsniedza to, kas tika novērots, lietojot ketokonazolu 200 mg vienunavreizi dienā bez fosamprenavira un ritonavira. Amprenavira Cmax, AUC and Cmin nemainījās. Nav ieteicams lietot lielas (>200 mg/dienā) ketokonazola vai itrakonazola devas, ja tos lieto kopā ar Agenerase un ritonaviru.

Citi iespējamie mijiedarbības veidi

Citi zemāk norādītie, medikamenti,vairstai skaitā CYP3A4 substrāti, inhibitori un induktori, var mijiedarboties ar Agenerase. Iespējamās mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma un nav izpētīta. Ja

šos medikamentus ievada kombinācijā ar Agenerase, jānovēro, vai pacientam neparādās ar šiem medikamentiem saistītu toksisku reakciju pazīmes.

Antacīdi: balstoties uz datiem par citiem proteāžu inhibitoriem, neiesaka lietot antacīdus vienlaicīgi ar Agenerase, jolestas var pavājināt Agenerase uzsūkšanos. Iesaka ievērot vismaz stundas starplaiku starp Agenerase un antacīdu lietošanu.

Aktīvāsāvielas ar pretkrampju darbību: lietojot amprenaviru vienlaicīgi ar aktīvajām vielām, kam piemīt pretkrampju darbība, pazīstamām kā enzīmu inducētāji (fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepZ īns), var samazināties amprenavira koncentrācija plazmā. Šādas kombinācijas jālieto piesardzīgi, ieteicama terapeitiskās koncentrācijas monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

Kalcija kanālu blokatori: amprenavirs var palielināt kalcija kanālu blokatoru amlodipīna, diltiazema, felodipīna, isradipīna, nikardipīna, nifedipīna, nimodipīna, nisoldipīna un verapamila koncentrāciju plazmā, kas, iespējams, var pastiprināt šo medikamentu aktivitāti un toksicitāti.

Medikamenti erektilās disfunkcijas terapijai: kā izriet no datiem par citiem proteāžu inhibitoriem, jābūt piesardzīgiem, izrakstot PDE5 inhibitorus (piem. sildenafilu un vardenafilu) pacientiem, kuri saņem Agenerase. Vienlaicīga lietošana ar Agenerase var ievērojami paaugstināt PDE5 inhibitoru plazmas koncentrāciju un ar to saistītas blakusparādības, ieskaitot hipotensiju, redzes izmaiņas un priapismu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Flutikazona propionāts (mijiedarbība ar ritonaviru): klīniskā pētījumā ritonavira 100 mg kapsulas divreiz dienā ordinēja kopā ar 50 µg intranazāli flutikazona propionātu (4 reizes dienā) 7 dienas veseliem indivīdiem, un flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonaviru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Tādējādi, vienlaikus lietot Agenerase ar ritonaviru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt apakšpunktu 4.4). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam, atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic progresējoši ilgākā periodā. Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavira koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms.tas

HMG-CoA reduktāzes inhibitori: HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, piemēram, lovastatīna un simvastatīna metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādēļ, lietojot tos vienlaicēīgi ar

Agenerase, ir sagaidāma to plazmas koncentrācijas ievērojama paaugstināšanās. Agenerase un HMG-

CoA reduktāzes inhibitoru kombinēta lietošana netiek ieteikta, jo paaugstināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi.

Atorvastatīna metabolisms ir mazākā mērā atkarīgs no CYP3A4.ğLietojotistrkopā ar Agenerase, jāievada zemākā iespējamā atorvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A4, mijiedarbība ar proteāžu inhibitoriem nav gaidāma.reJa ir indicēta terapija ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

nav ar vai bez ritanovira var stiprivairspaaugstināt šī benzodiazepīna koncentrāciju. Nav notikuši zāļu

Imūnsupresijas līdzekļi: ieteicama imūnsupresijas līdzekļu terapeitiskās koncentrācijas līmeņa bieža monitorēšana, kamēr līmenis ir stabilizējies, jo ciklosporīna, rapamicīna un takrolimus koncentrācijas plazmā var pieaugt, ja tos lieto vienlaicīgi ar amprenaviru (skatīt apakšpunktu 4.4).

Midazolāms: midazolāms tiek plaši metabolizēts ar CYP3A4 palīdzību. Lietošana kopā ar Agenerase

mijiedarbības pētījumi par Agenerase lietošanu kopā ar benzodiazepīniem. Saskaņā ar datiem par

citiem CYP3A4 inhibitoriem sagaidāms, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs būtiski augstāka gadījumos, kad midazolāms tiek lietots perorāli. Tāpēc Agenerase nevajadzētu lietot kopā ar perorālo midazolāmu (skatīt apakšpunktu 4.3), bet piesardzība jāievēro, lietojot Agenerase kopā ar parenterālo midazolāmu. Dati par parenterālā midazolāma vienlaikus lietošanu ar citiem proteāžu inhibitoriem

liecina, ka midazolāma koncentrācija plazmā varētu palielināties 3-4 reizes. Ja Agenerase ar vai bez ritanovira lietoleskopā ar parenterālo midazolāmu, tas ir jāveic intensīvās terapijas nodaļā vai tai līdzīgos

apstākļos, kur iespējams nodrošināt rūpīgu klīnisko novērošanu un atbilstošu medicīnisko terapiju gadījumā, ja rodas elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Ir jāapsver midazolāma devas pielāgošana,āīpaši, ja tiek ievadīta vairāk nekā viena atsevišķa midazolāma deva.

MetadonsZun opiātu atvasinājumi: metadona un amprenavira vienlaicīga lietošana izraisīja metadona

aktīvā enantiomēra (R-enantiomēra) Cmax un AUC samazināšanos attiecīgi par 25% un 13%, bet metadona neaktīvā enantiomēra (S-enantiomēra) Cmax, AUC un Cmin samazinājās attiecīgi par 48%, 40% un 23%. Ordinējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu

abstinences sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas. Salīdzinot ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu, amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana samazināja seruma amprenavira AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 30%, 27% un 25%. Pašlaik nav iespējams sniegt rekomendācijas par amprenavira devas pielāgošanu, lietojot amprenaviru kopā ar metadonu, sakarā ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu datiem raksturīgo zemo ticamību.

Perorālie antikoagulanti: ieteicama pastiprināta International Normalised Ratio monitorēšana, ja Agenerase lieto kopā ar varfarīnu vai citiem perorālajiem antikoagulantiem, jo var samazināties vai pieaugt to antitrombotiskā darbība (skatīt apakšpunktu 4.4).

Steroīdi: estrogēni un progestīni var mijiedarboties ar amprenaviru. Tomēr pašreiz pieejamā informācija nav pietiekama, lai noteiktu mijiedarbības veidu. Vienlaicīga 0,035 mg etinilestradiola plus 1,0 mg noretindrona lietošana izraisīja amprenavira AUC un Cmin samazināšanos attiecīgi par 22% un 20%, Cmax paliekot neizmainītam. Etinilestradiola Cmin palielinājās par 32%, bet noretindrona

AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 18% un 45%. Sievietēm, kurām iespējama grūtniecības iestāšanās, tiek rekomendēts izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes. Vienlaicīgi lietojot

ritonaviru, nav iespējams paredzēt ietekmi uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu koncentrācijām, tādēļ arī tiek rekomendēts izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Tricikliskie antidepresanti: ieteicama rūpīga triciklisko antidepresantu terapeitiskās darbības un blakusparādību monitorēšana, ja tie (piem. dezipramīns un nortriptilīns) tiek lietoti vienlaicīgi ar Agenerase (skatīt apakšpunktu 4.4).

Paroksetīns: lietojot paroksetīnu vienlaikus ar amprenaviru un ritonaviru, paroksetīna koncentrācija plazmā var būtiski samazināties. Šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms. Balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu, paroksetīns nemainīja amprenavira farmakokinētiskos parametrus. Tādēļ, lietojot

paroksetīnu kopā ar Agenerase un ritonaviru, ieteicams veikt paroksetīna devas titrēšanu, balstoties uz

atbildes reakcijas pret antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt pacientiem, kuri lieto stabilu

 

tas

paroksetīna devu un sāk ārstēšanu ar Agenerase un ritonaviru, jākontrolē atbildes reakcija pret

antidepresantu.

ē

 

Citas vielas: amprenavirs var palielināt citu vielu koncentrāciju plazmā. Pie šīm vielām pieder,

piemēram, klozapīns, cimetidīns, dapsons un loratadīns.

 

Dažas vielas (piem. lidokaīnu (lietojot sistēmiski) un halofantrīnu), lietotasistrvienlaikus ar Agenerase,

var izraisīt smagas blakusparādības. Vienlaicīga lietošana nav ieteicamağ(skatīt apakšpunktu 4.4).

 

re

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība: nav pietiekamas informācijas parnavamprenavira lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Šo medikamentu grūtniecvairsības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir rūpīgi izsvērta attiecība starp iespējamo pozitīvo efektu un iespējamo risku auglim.

Zīdīšana: žurku pienā ir konstatēta ar amprenaviru saistīta viela, taču nav zināms, vai cilvēkiem amprenavirs izdalās mātes pienā. Reprodukcijas pētījumā ar grūsnām žurkām, kam ievadīja amprenaviru laika posmā no uterīnās implantācijas līdz laktācijai, pierādīja, ka jaundzimušajiem zīdīšanas periodlesā bija pazemināts svara pieaugums. Ar šo atradni saistītā sistēmiskā amprenavira ekspozīcija žurku mātītēm bija līdzīga tai, kādu novēro cilvēkiem, ievadot ieteicamās amprenavira devas. Medikamenta ievadīšana mātei neietekmēja pēcnācēju turpmāko attīstību, ieskaitot fertilitāti un reproduktāīvo veselību.

Zdējādi mātēm, kuras saņem Agenerase terapiju, neiesaka zīdīt bērnus. Bez tam HIV inficētām sievietēm iesaka nebarot mazuļus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4.8).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Agenerase drošība pieaugušajiem un bērniem no vismaz 4 gadu vecuma ir pētīta kontrolētajos klīniskajos pētījumos, kombinējot to ar dažādiem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Blakusparādības, kas tiek uzskatītas par saistītām ar Agenerase lietošanu, ir gastrointestināli simptomi, izsitumi un orāla/ periorāla parestēzija. Lielākā daļa ar Agenerase lietošanu saistīto blakusparādību bija vieglas vai

vidēji smagas, ar agrīnu parādīšanos un reti ierobežoja terapiju. Daudzu blakņu gadījumos nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar Agenerase, citu vienlaicīgi lietotu HIV medikamentozo terapiju vai pašu slimību.

Bērniem drošības profils ir līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem.

Tālākajā tekstā ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot pēc MedDRA ķermeņa sistēmu orgānu klasēm un pēc sastopamības biežuma. Sastopamība tiek definēta kā:

Ļoti bieži

≥ 1 no 10,

Bieži

≥ 1 no 100 un <1 no 10,

Retāk

≥ 1 no 1000 un <1 no 100,

Reti

≥ 1 no 10 000 un <1 no 1000.

Sastopamības kategorijas zemāk uzskaitītajām blakusparādībām ir balstītas uz klīniskiem pētījumiem

un pēcreģistrācijas datiem.

tas

 

Lielākā daļa zemāk uzskaitīto blakusparādību ir novērotas divos klīniskajos pētījumos (PROAB3001, PROAB3006), kuros piedalījās agrāk PI nesaņēmuši pacienti, kuri lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā. Ir iekļautas blakusparādības (2.-4. pakāpe), par kurām pētnieki ir ziņojuši, ka tās izskaidrojamas ar pētījuma medikamenta lietošanu, un kuras radušās >1% pacientu, kā arī 3.-4.

pakāpes laboratoriskās izmaiņas, kas radušās terapijas laikā. Jāpiezīmē, ka nav ņemti vērā fona rādītāji

citās grupās.

 

 

ē

 

 

istr

Metabolisma un barošanās traucējumi

 

Ļoti bieži:

hiperholesterinēmija

 

ğ

Bieži:

 

paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska tauku

 

pārsadale, anoreksija

re

 

Retāk:

hiperglikēmija

 

 

 

 

Paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis un hiperglikēmija (3.-4. pakāpe)

galvenokārt tika ziņoti attiecībā uz pacientiem,navkuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji. Holesterīna paaugstināšanās atbilda 3.-4. intensitātes pakāpei.

Lietojot amprenaviru pētīvairsjumā PROAB3001, patoloģiska tauku pārsadale ir novērota reti. No 113 pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši antiretrovīrusu terapiju un vidēji 36 nedēļas ilgi lietoja

Kombinēta antiretrovīrusu terapija HIV pacientiem ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali

(lipodistrofiju), ieskaitot perifēro un sejas zemādas tauku zudumu, intraabdominālo un viscerālo tauku

daudzuma palielināšanos, krūšu hipertrofiju un tauku uzkrāšanos kakla mugurējā daļā (bifeļa kupris).

amprenaviru kombinācijā ar lamivudīnu/ zidovudīnu, ziņoja tikai par vienu patoloģiskas tauku pārsadales (“bifeļa kupris”) gadījumu (<1%). Pētījumā PROAB3006 ziņoja par septiņiem gadījumiem

(3%) no 245 iepriekš NRTI saņēmušiem pacientiem, kuri pētījumā vidēji 56 nedēļas ilgi saņēma

amprenaviruāleskombinācijā ar citiem NRTI, un 27 gadījumiem (11%) no 241 pacienta, kuri vidēji 56 nedēļas ilgi saņēma indinaviru kombinācijā ar citiem NRTI (p<0,001).

Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar tādām metabolisma patoloģijām kā

hipertrigliceridZ ēmiju, hiperholesterinēmiju, insulīna rezistenci, hiperglikēmiju un hiperlaktātēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Psihiskie traucējumi

Bieži: garastāvokļa svārstības, depresīvi traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Bieži:

orāla/ periorāla parestēzija, trīce, miega traucējumi

Ļoti bieži: Retāk: Reti:
izsitumi angioneirotiskā tūska
Stīvensa- Džonsona sindroms
Ādas un zemādas audu bojājumi

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja, slikta dūša, meteorisms, vemšana

Bieži:

sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā, dispepsijas simptomi, šķidra vēdera izeja

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

hiperbilirubinēmija

Paaugstināti transamināžu līmeņi un hiperbilirubinēmija (3.-4. pakāpe) galvenokārt tika ziņoti attiecībā uz pacientiem, kuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji. Gandrīz visi pacienti, kuriem bija izmainīti aknu funkciju rādītāji, bija inficēti arī ar hepatītu B vai C.

ētas

Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, eritematozi vai makulopapulāri ādas bojājumi, ar niezi vai

bez tās, parādījās terapijas otrās nedēļas laikā un, nepārtraucot amprenavira terapiju, spontāni izzuda

divu nedēļu laikā. Izsitumi biežāk radās pacientiem, kuri saņēma amprenaviru kombinācijā ar

 

re

efavirenzu. Pacientiem, kuri saņēma amprenavira terapiju, radās arī smagasistrvai dzīvībai bīstamas ādas

reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.4).

ğ

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Lietojot proteāžu inhibitorus, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, ir ziņots par

kreatinīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem,

 

 

vairs

progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošainavkombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei

(CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4.4).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

nogurums

 

les

 

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomāātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

PIZagrāk saņēmušiem pacientiem, kuri saņem Agenerase kapsulas 600 mg divas reizes dienā un nelielu ritonavira devu- 100 mg divas reizes dienā, blakusparādību (2.-4. pakāpes) un 3./4. pakāpes laboratoro izmaiņu veids un sastopamība bija līdzīgi tiem, kas novēroti ar Agenerase vienu pašu, izņemot paaugstinātu triglicerīdu līmeni un paaugstinātu KFK līmeni, kas pacientiem, kuri saņēma Agenerase un nelielu ritonavira devu, bija ļoti bieži sastopami.

4.9 Pārdozēšana

Ir ierobežots skaits ziņojumu par Agenerase pārdozēšanu. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam rodas toksicitātes pazīmes (skatīt apakšpunktu 4.8) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā amprenavirs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, nav ticams, ka dialīze varētu palīdzēt samazināt amprenavira līmeni asinīs.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteāžu inhibitori, ATĶ kods: J05A E05

Darbības mehānisms

Amprenavirs ir konkurējošs HIV-1 proteāzes inhibitors. Amprenavirs saistās pie HIV-1 proteāzes aktīvās vietas un tādējādi novērš vīrusu gag un gag-pol poliproteīna prekursoru veidošanos, kā rezultātā veidojas nenobriedušas neinfekciozas vīrusu daļiņas. Ar fosamprenaviru novērotā pretvīrusu aktivitāte in vitro skaidrojama ar nelielu amprenavira klātbūtni.

Pretvīrusu darbība in vitro

Amprenavira pretvīrusu aktivitāte in vitro tika vērtēta pret HIV-1 IIIB gan akūti, gan hroniski inficētu

limfoblastisku šūnu līnijās (MT-4, CEM-CCRF, H9) un perifēro asiņu limfocītos. 50% amprenavira

 

 

 

 

 

 

tas

inhibitorās koncentrācijas (IK50) ir robežās no 0,012 līdz 0,08 μM akūti inficētās šūnās un 0,41 μM

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

hroniski inficētās šūnās (1 μM = 0,50 μg/ml). Saistība starp amprenavira pretHIV-1 aktivitāti in vitro

un HIV-1 replikācijas inhibēšanu cilvēkiem nav noskaidrota.

ğ

 

Rezistence

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In vitro

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Virknē pasāžas eksperimentu in-vitro tika izdalīti HIV-1 izolāti ar pazeminātu jutību pret amprenaviru.

Samazinātā jutība pret amprenaviru bija saistīta ar vīrusu, kas bija izveidojis I50V vai I84V vai

V321+I47V vai I54M mutācijas.

nav

 

 

 

 

In vivo

 

 

 

 

 

a) Ar ART vai PI neārstēti pacienti

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

(Piezīme: Agenerase nav apstiprināta lietošanai pacientiem, kas nav ārstēti ar ART vai PI).

Amprenavira/fosamprenavira izstrādes programmu gaitā ir novērtētas dažādas ārstēšanas shēmas gan ar ritonavira vienlaiclesīgu lietošanu, gan bez tās. Veicot viroloģiski nesekmīgu paraugu analīzes šo shēmu ietvaros, tika noteikti četri galvenie rezistences mehānismi: V32I+I47V, I50V, I54L/M un I84V. Citas novērotās mutācijas, kas varētu būt saistītas ar rezistenci, bija L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V,āM36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V un I93L.

ArZART neārstētus pacientus ārstējot ar pašreiz apstiprinātajām fosamprenavira/ritonavira devām, tāpat kā citu ar ritonaviru papildinātu PI shēmu gadījumā, minētās mutācijas nebija bieži sastopamas. Pētījumā ESS100732 sešpadsmit no 434 pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti ar ART un saņēma 700 mg fosamprenavira un 100 mg ritonavira divreiz dienā, 48. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšana ir viroloģiski nesekmīga, un 14 izolātiem tika veikta genotipa pārbaude. Trijos no 14 izolātiem bija proteāžu rezistences mutācijas. Katrā no šiem trim izolātiem tika konstatēta viena rezistences mutācija: attiecīgi K20K/R, I54I/L un I93I/L.

Veicot genotipa analīzes izolātiem, kas iegūti no 13 bērniem ar viroloģiski nesekmīgu ārstēšanu pētījumā, kurā bija iesaistīti 59 pacienti (14 bērni), kas iepriekš nebija ārstēti ar PI, tika konstatēts, ka rezistences modelis ir līdzīgs kā pieaugušajiem.

b) PI lietojuši pacienti

Amprenavirs

Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem PRO30017 (600 mg amprenavira/100 mg ritonavira divas reizes dienā A un B apakšpētījumā ar attiecīgi 80 un 37 pacientiem), pacientiem ar viroloģisku neveiksmi radās šādas mutācijas: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M un I93L/M.

Fosamprenavirs

Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem APV30003 un tā pagarinājumā, APV30005 (700 mg fosamprenavira/100 mg ritonavira divas reizes dienā: n=107, pacientiem ar viroloģiskutasneveiksmi

96 nedēļu laikā radās šādas mutācijas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V un L90M.

Pētījumos APV20003 un APV29005, kuros piedalījās bērni, 67 PI lietojuši pacientiētika ārstēti ar

fosamprenaviru / ritonaviru, bet no 22 viroloģiski neveiksmīgiem izolātiem, kam noteica genotipu, deviņiem pacientiem tika atklātas terapijas izraisītas proteāzes mutācijas. Mutācijas profili bija līdzīgi tiem, kādi aprakstīti PI lietojušiem pieaugušajiem, kas ārstēti ar fosamprenaviru / ritonaviru.

Uz genotipa rezistences pārbaudi balstītas analīzes

re

vai

Genotipa interpretēšanas sistēmas var tikt lietotas, lai novērtētu amprenavira/ritonaviraistr

fosamprenavira/ritonavira aktivitāti pacientiem ar PI rezistentiemğizolātiem. Pašlaik lietojamais (2006.

gada jūlijs) ANRS AC-11 algoritms fosamprenaviram/ritonaviram definē rezistenci ar mutāciju

nav

 

 

V32I+I47A/V vai I50V klātbūtni, vai vismaz četras no šīm mutācijām: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V un L90M, un saistīts ar palielinātu fenotipisku rezistenci pret fosamprenaviru kopā ar ritonaviru, kā arī samazinātu viroloģiskas atbildreakcijas (rezistences) iespējamību. Secinājumi par īpašu mutāciju vai mutāciju modeļa saistību ir jautājums, kas var mainīties pēc papildus datu iegūšanas, un ieteicams vienmēr izmantot esošās interpretācijas sistēmas, lai analizētu rezistences testa rezultātus.

Uz fenotipiskās rezistencesvairspārbaudi balstītas analīzes

Amprenavira / ritonavira vai fosamprenavira / ritonavira aktivitātes vērtēšanai pacientiem, no kuriem izolēti pret PI rezistenti vīrusi, kopā ar datiem par genotipu var izmantot klīniski aprobētas fenotipa interpretācijas sistēmas. Rezistenci noteicošo diagnostikas līdzekļu firmas FPV/RTV gadījumā izstrādājušas klīniski fenotipiskās robežvērtības, ko var izmantot rezistences pārbaužu rezultātu interpretēšanai.les

Krusteniskā rezistence

HIV-1 āizolāti ar samazinātu jutību pret amprenaviru tika izvēlēti in vitro sērijveida pasāžas eksperimentos.Z Samazināta jutība pret amprenaviru tika saistīta ar vīrusu, kam bija izveidojušās I50V vai I84V, vai V32I+I47V, vai I54M mutācijas. Katrs no šiem četriem ģenētiskiem modeļiem, kas saistīts ar samazinātu jutību pret amprenaviru, rada zināmu krustenisku rezistenci pret ritonaviru, bet jutība pret indinaviru, nelfinaviru un sakvinaviru parasti saglabājas. Pašlaik ir dati par krustenisko rezistenci starp amprenaviru un citiem proteāzes inhibitoriem visos 4 fosamprenavira rezistences ceļos, gan tad, ja ir tikai viena mutācija, gan kombinācijā ar citām mutācijām. Balstoties uz datiem par divdesmit pieciem pacientiem, kas nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju un kam bija neveiksmīga ārstēšana ar fosamprenaviru saturošu shēmu (vienam no viņiem pētījuma sākumā bija pret lopinaviru un sakvinaviru, citam – pret tipranaviru rezistents vīruss), ar amprenaviru saistīti rezistences attīstīšanās ceļi rada ierobežotu krustenisku rezistenci pret atazanaviru/ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), darunaviru/ritonaviru (četri no 25 izolātiem), indinaviru/ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), lopinaviru/ritonaviru (trīs no 24 izolātiem), sakvinaviru (trīs no 24 izolātiem) un tipranaviru/ritonaviru (četri no 24 izolātiem). Turpretī amprenavirs saglabā aktivitāti pret dažiem izolātiem ar rezistenci pret

citiem PI, un saglabātā aktivitāte varētu būt atkarīga no proteāzes rezistences mutāciju daudzuma un veida izolātos.

Galveno PI rezistences mutāciju klātbūtne ievērojami pieaug, ja neefektīvo PI terapiju turpina. Lai izvairītos no multiplu mutāciju veidošanās, kas varētu padarīt neefektīvu vēlāko terapiju, iesaka agrīni pārtraukt neefektīvo terapijas shēmu.

Iespēja, ka attīstīsies krusteniskā rezistence starp amprenaviru un reversās transkriptāzes inhibitoriem, ir niecīga, jo enzīmu mērķi atšķiras.

Agenerase neiesaka izmantot monoterapijā sakarā ar straujo rezistenta vīrusa rašanos.

Klīniskā pieredze:

pamatoti pētījumā PRO300017. Tas ir nejaušināts atklāts pētījums, kurā PI lietojušiēpieaugušie,taskam bijusi virusoloģiska neveiksme (vīrusu slodze ≥1000 kopijas/ml), lietoja Agenerase (pa 600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ritonaviru (pa 100 mg divas reizes dienā) un nukleozīdu analogiem (NRTI) vai standartterapiju (SOC) ar PI, kas kombinēti galvenokārt ar RTV mazā devā.

PI lietojuši pieaugušie, Agenerase kapsulas kombinācijā ar citu līdzekli

Pierādījumi par Agenerase efektivitāti kombinācijā ar ritonaviru pa 100 mg divas reizes dienā ir

PRO300017 A apakšpētījumā piedalījās viens simts un sešdesmitğtrīs (163)istrpacienti ar vīrusu, kas jutīgs pret Agenerase, vismaz vienu citu PI un vismaz vienu NRTI. Primārā analīzē tika vērtēta APV/r līdzvērtība SOC PI grupai, izmantojot pēc laika standartizētas vīrusu slodzes (HIV-1 RNS) vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā, plazmā (AAUCMB) pēc 16 nedēļām, par

līdzvērtības robežu noteicot 0,4 log10 kopijas/ml.

re

 

 

 

nav

 

 

vairs

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

Z

 

 

 

 

Rezultāti 16. nedēļā

 

Amprenavirs /

 

SOC PI (n = 83):

 

Terapijas

 

ritonavirs

 

Indinavirs / RTV (29%)

atšķirība

 

(n = 80)

 

Lopinavirs / RTV (36%)

 

 

 

 

Sakvinavirs / RTV(20%)

 

Raksturojums pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākumā

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNS

4,11 (2,51–5,97)

 

4,10 (2,34–6,07)

 

 

daudzums (log10

 

 

 

 

 

 

 

kopijas/ml) (intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais CD4

265 (8–837)

 

 

322 (36–955)

 

 

(šūnas/ml) (intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš lietoto PI

 

 

 

 

 

 

tas

skaits [n (%)]

 

 

 

25 (30)

 

27 (34)

 

 

 

18 (23)

 

 

29 (35)

 

≥ 3

35 (44)

 

 

29 (35)

 

 

 

ē

Vidējais PI primāro

 

 

 

 

 

 

 

mutāciju skaits 1

1,0 (intervāls 0-2)

 

1,0 (intervāls 0-2)

 

 

Iepriekš lietoto NRTI

49 (61)

 

 

40 (48)

 

 

skaits [n (%)]

 

 

 

 

≥ 4

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

ğ

 

 

Galarezultāti a

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNs

− 1,315

 

 

− 1,343

 

0,043b

daudzums plazmā

 

 

 

re

 

 

(−0,250, 0,335)c

AAUCMB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml)

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS daudzums

nav

 

 

plazmā, kas mazāks

 

 

 

 

(−21, 9)c

par 400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Ārstēt paredzēto pacientu grupa: novērotā analīze

 

 

 

 

 

b Vidējā stratificētā starpība

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

c 95% ticamības intervāls

1 Primārās mutācijas noteica IAS ASV sākotnējās analīzes laikā, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Bērni, kas iepriekšlessaņēmuši masīvu terapiju, ar citu līdzekli, nekombinēts Agenerase ā PierZādījumi par nekombinēta Agenerase efektivitāti pamatoti ar diviem nekontrolētiem klīniskiem

pētījumiem, kuros piedalījušies 288 ar HIV inficēti bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, no tiem PI bija lietojuši 152. Pētījumos tika vērtēts Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai un kapsulas devās pa

15 mg/kg trīs reizes dienā, 20 mg/kg trīs reizes dienā, 20 mg/kg divas reizes dienā un 22,5 mg/kg divas reizes dienā, lai arī vairums pētījuma dalībnieku lietoja līdzekli pa 20 mg/kg divas reizes dienā. Vismaz 13 gadus vecie bērni, kuru ķermeņa masa bija vismaz 50 kg, lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā. Vienlaikus lietošanai netika ordinēts ritonavirs mazā devā, un vairums PI lietojušo pētījuma dalībnieku vienlaikus ar Agenerase iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu (78%) vai divus (42%) NRTI. Pēc 48 nedēļām aptuveni 25% pētījumā iesaistīto bērnu HIV-1 RNS daudzums plazmā bija < 10 000 kopijas/ml, bet 9% – < 400 kopijas/ml, un vidējās CD4+ šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 26 šūnas/mm3 (n=74).

Balstoties uz šiem datiem, rūpīgi jāapsver sagaidāmais ar citiem līdzekļiem nekombinēta Agenerase lietošanas sniegtais ieguvums, optimizējot terapiju PI lietojušiem bērniem.

Nav datu par Agenerase, kas kombinēts ar citu līdzekli, efektivitāti bērniem.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: ampenavirs ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades. Absolūtā biopieejamība nav zināma, jo nav pieejama piemērota intravenoza forma lietošanai cilvēkiem. Aptuveni 90% perorāli ievadītas radioaktīvi iezīmēta amprenavira devas tika atrasts urīnā un fēcēs, galvenokārt amprenavira metabolītu formā. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax), līdz tiek sasniegta amprenavira maksimālā seruma koncentrācija, kapsulām ir 1-2 stundas, bet perorālajam šķīdumam 0,5–1 stunda. Otrais maksimums parādās pēc 10–12 stundām, un tas var liecināt vai nu par kavētu uzsūkšanos, vai arī par enterohepatisko recirkulāciju.

Terapeitiskās devās (1200 mg/divas reizes dienā) amprenavira kapsulām vidējā maksimālā līdzsvara

koncentrācija (Cmax,ss) ir 5,36 μg/ml (0,92–9,81) un minimālā līdzsvara koncentrācija (Cmin, ss) ir

0,28 μg/ml (0,12–0,51). Vidējais AUC pēc 12 stundu ievades intervāla ir 18,46 μg.h/ml (3,02–32,95). Ir konstatēts, ka 50 mg un 150 mg kapsulas ir bioekvivalentas. Perorālā šķīduma biopieejamība pie ekvivalentām devām ir mazāka nekā kapsulām, AUC un Cmax ir zemāki attiecīgi par 14% un 19%

(skatīt apakšpunktu 4.2).

tas

 

 

ē

Lietojot ritonaviru (100 mg divas reizes dienā) vienlaicīgi ar amprenviru (600 mg divas reizes dienā),

amprenavira AUC un C palielinājās attiecīgi par 64% un 508%, bet Cistrsamazinājās par 30%,

minğmax

salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pēc 1200 mg amprenavira lietošanas divas reizes dienā.

Kaut arī ievadot amprenaviru kopā ar ēdienu, AUC pazeminreās par 25%, tas neietekmē amprenavira koncentrāciju 12 stundas pēc ievades (C12). Tādēļ, kaut arī ēdiens ietekmē uzsūkšanās apjomu un ātrumu, tas neietekmē caurmēra līdzsvara koncentrāciju (Cmin, ss).

Izkliede: šķietamais sadales tilpums ir apmēramnav430 litri (6 l /kg, pieņemot, ka ķermeņa masa ir 70 kg), kas norāda uz lielu izkliedes tilpumu, amprenaviram brīvi penetrējot audos arī ārpus

sistēmiskās cirkulācijas. Amprenavira koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir mazāka par 1% no koncentrācijas plazmā.

In vitro pētījumos amprenaviravairssaistīšanās ar olbaltumvielām ir apmēram 90%. Amprenavirs galvenokārt saistās ar alfa-1-skābo glikoproteīnu (AAG), bet arī ar albumīnu. Ir novērots, ka antiretrovīrusu terapijas laikā AAG koncentrācija samazinās. Šīs izmaiņas noved pie kopējās aktīvās substances plazmas koncentrācijas pazemināšanās, tomēr brīvā amprenavira – darbīgās vielas – daudzums paliek nemainīgs. Kaut gan absolūtā brīvās aktīvās vielas koncentrācija paliek nemainīga, brīvās aktīvās vielas procentuālās attiecības visā dozēšanas intervāla laikā svārstās, kopējai aktīvās

vielas līdzsvaraleskoncentrācijai mainoties no Cmax,ss līdz Cmin, ss. Tas izraisa kopējās darbīgās vielas šķietamā sadales tilpuma izmaiņas, bet brīvās darbīgās vielas sadales tilpums paliek nemainīgs.

Klīniskiānozīmīgas saistīšanās izmaiņas, kurās piedalās medikamenti, kas primāri saistās ar AAG, parasti nav novērotas. Tādēļ iespēja, ka proteīnu piesaistes izmaiņas dēļ varētu notikt mijiedarbība ar amprenaviru,Z ir niecīga.

Metabolisms: primārais amprenavira metabolisms notiek aknās, mazāk par 3% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Primārais metabolisma ceļš ietver citohroma P450 enzīmu CYP3A4. Amprenavirs ir CYP3A4 substrāts un arī tā inhibitors. Tādējādi, kopā ar Agenerase lietojot medikamentus, kas darbojas kā CYP3A4 inhibitori, substrāti vai induktori, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 4.5).

Eliminācija: plazmas eliminācijas pusperiods svārstās no 7,1 līdz 10,6 stundām. Amprenavira eliminācijas pusperiods plazmā pagarinās, ja Agenerase kapsulas lieto vienlaicīgi ar ritonaviru. Pēc atkārtotām perorālām amprenavira devām (1200 mg divas reizes dienā) netiek novērota nozīmīga aktīvās vielas uzkrāšanās. Primārais amprenavira eliminācijas ceļš ir saistīts ar aknu metabolismu, mazāk par 3% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Metabolīti un neizmainītais amprenavirs veido apmēram 14% no ievadītās amprenavira devas urīnā, bet fēcēs apmēram 75%.

Īpašas pacientu grupas

Bērni: amprenavira farmakokinētika bērniem (no 4 gadu vecuma) ir līdzīga tai, kādu novēro pieaugušajiem. Līdzīgu ekspozīciju ar amprenaviru kā sasniedz pieaugušajiem, ievadot Agenerase kapsulas pa 1200 mg divas reizes diena, bērniem iespējams sasniegt, ievadot 20 mg/kg divas reizes dienā vai 15 mg/kg trīs reizes dienā. Amprenavirs perorālā šķīduma formā ir par 14% mazāk biopieejams nekā kapsulās, tādēļ Agenerase šķīdumu un Agenerase kapsulas nevar savstarpēji aizvietot attiecībā 1 miligrams : 1 miligramu.

Gados vecāki pacienti: amprenavira farmakokinētika pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav pētīta.

Nieru funkciju traucējumi: pacienti ar nieru funkciju traucējumiem nav atsevišķi pētīti. Mazāk par 3% amprenavira tiek izdalīti ar urīnu neizmainītā veidā. Tādējādi nieru funkciju traucējumu ietekmei uz amprenavira elimināciju vajadzētu būt minimālai, tādēļ sākotnēji devas pielāgošanu neuzskata par nepieciešamu. Arī ritonavira renālais klīrenss ir niecīgs, tāpēc nieru funkciju traucējumu ietekmei uz amprenavira un ritonavira elimināciju vajadzētu būt minimālai.

Aknu funkciju traucējumi: pacientiem ar vidējiem un smagiem aknu funkciju traucēējumiemtas

amprenavira farmakokinētika ir ievērojami izmainīta. Pacientiem ar vidēji izteiktiem aknu funkciju

traucējumiem amprenavira AUC pieaug gandrīz trīskārt, bet pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem - četrkārt. Atbilstoši AUC pieaugumam samazinās arī klīrenss. Tādēļ šai pacientu grupai

iesaka samazināt devu (skatīt apakšpunktu 4.2). Šīs dozēšanas shēmas nodrošinās amprenavira līmeni

 

re

plazmā, kas salīdzināms ar veseliem cilvēkiem sasniegto, lietojot 1200istrmg devu divas reizes dienā bez

vienlaicīgas ritonavira lietošanas.

ğ

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumos, lietojotnavamprenaviru žurkām un pelēm, tēviņiem tika konstatētas labdabīgas hepatocelulāras adenomas pie ekspozīcijas, kas ir 2,0 reizes (pelēm) vai 3,8 reizes (žurkām) lielāka kā cilvēkiem, kuri saņem 1200 mg amprenaviru viena paša divas reizes dienā. Peļu tēviņiem hepatocelulāro izmaiņu perēkļi tika konstatēti pie devām, kas vismaz 2,0 reizes pārsniedz terapeitisko ekspozvairsīciju cilvēkiem.

Lielāks hepatocelulārās karcinomas sastopamības biežums tika konstatēts visās peļu tēviņu amprenavira terapijas grupās. Tomēr šis palielinājums nebija statistiski nozīmīgi atšķirīgs kontroles peļu tēviņiem attiecīgos testos. Šajos pētījumos konstatēto hepatocelulāro adenomu un karcinomu rašanās mehānisms nav noskaidrots un novērotā efekta nozīmība cilvēkiem nav skaidra. Tomēr ir pārāk maz pierlesādījumu par zāļu ietekmi uz cilvēkiem gan klīniskajos pētījumos, gan pēc laišanas tirgū, lai varētu uzskatīt šīs atradnes par klīniski nozīmīgām.

Virknēāin vitro un in vivo ģenētiskās toksicitātes pārbaužu, ieskaitot baktēriju reversās mutācijas (Ames Test), peles limfomas, žurku mikrokodola un cilvēka limfocītu hromosomu aberāciju testus, amprenavirsZ nebija mutagēns vai genotoksisks.

Toksikoloģijas pētījumos ar pieaugušiem dzīvniekiem klīniski nozīmīgās atradnes galvenokārt bija saistītas ar aknu un gastrointestināliem traucējumiem. Par hepatotoksisko iedarbību liecināja aknu enzīmu līmeņa un aknu svara paaugstināšanās un mikroskopiskā aina, ieskaitot hepatocītu nekrozi.

Hepatotoksisko iedarbību klīniskajā praksē iespējams izvērtēt un monitorēt, nosakot ALAT, ASAT un sārmainās fosfatāzes aktivitāti. Tomēr pacientiem, kurus novēroja klīniskos pētījumos, netika atklāta nozīmīga hepatotoksicitāte ne Agenerase lietošanas laikā, ne pēc tās.

Amprenavirs neietekmēja auglību. Dzīvnieku pētījumos neatklāja lokāli toksisku vai sensibilizējošu iedarbību, tomēr atklāja viegli kairinošas īpašības attiecībā uz truša aci.

Toksicitātes pētījumos ar jauniem dzīvniekiem, ko novēroja no 4 dienu vecuma, gan kontrolgrupā, gan amprenavira grupā novēroja lielu mortalitāti. Tas liecina par to, ka jauniem dzīvniekiem nav pilnībā

izveidojušies metabolisma ceļi, tādēļ tie nav spējīgi izdalīt amprenaviru un dažas svarīgās medikamenta sastāvdaļas (piem. propilēnglikolu, PEG 400). Tomēr nav iespējams izslēgt ar PEG 400 saistītas anafilaktiskās reakcijas iespējamību. Klīniskos pētījumos pagaidām nav noteikta amprenavira lietošanas drošība un efektivitāte bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem.

Grūsnām peļu, trušu un žurku mātītēm neradās nozīmīga ietekme uz embriofetālo attīstību. Tomēr pie sistēmiskajām koncentrācijām, kas bija ievērojami zemākas (truši) vai nebija ievērojami augstākas (žurkas) nekā sagaidāmas cilvēkam pie terapeitiskām devām, novēroja virkni sīko pazīmju, piem. aizkrūts dziedzera pagarināšanās, nelielas skeleta variācijas, kas liecina par attīstības aizkavēšanos. Trušiem un žurkām atklāja devas atkarīgu placentas masas pieaugumu, un tas var liecināt par ietekmi uz placentas funkcijām. Tādēļ sievietēm, kurām iespējama grūtniecības iestāšanās un kuras lieto Agenerase, iesaka izmantot drošu kontracepciju (piem. barjermetodes).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

 

 

 

tas

 

 

 

 

Kapsulas apvalks:

 

 

ē

 

 

 

 

želatīns,

 

 

 

 

glicerīns,

 

ğ

 

d-sorbitola (E420) un sorbitāna šķīdums,

 

 

istr

 

titāna dioksīds,

 

re

 

sarkanā apdrukas tinte.

 

 

 

 

 

Kapsulas saturs:

nav

 

 

 

d-alfa tokoferola polietilēna glikola 1000 sukcināts (TPGS), makrogols 400 (PEG 400),

propilēnglikols.

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

vairs

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

 

6.4

les

 

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāāt cieši noslēgtā iepakojumā.

6.5ZIepakojuma veids un saturs

Viena vai divas baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes, kas katra satur 240 kapsulas.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/00/148/002

tas

EU/1/00/148/003

 

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

 

 

 

ē

Reģistrācijas datums: 2000. gada 20. oktobris

 

istr

 

 

Pārreģistrācijas datums: 2005. gada 17. novembris.

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

re

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūğras (EMEA) mājas lapā

http://www.emea.europa.eu

nav

 

 

 

 

vairs

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Agenerase 15 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai satur 15 mg/ml amprenavira (amprenavir). Palīgvielas:
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir dzidrs, bāli dzeltens līdz dzeltens, ar vīnogu, košļājamās gumijas un piparmētru garšu.

3. ZĀĻU FORMA

 

tas

 

 

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

ē

istr

 

 

 

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ğ

4.1Terapeitiskās indikācijas

Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai kombinnavācijā ar citiemreantiretrovīrusu preparātiem ir indicēts ar HIV-1 inficētu pieaugušo un bērnu, kuri vecāki par 4 gadiem, ārstēšanai, ja tie iepriekš ir lietojuši proteāžu inhibitorus. Amprenavira izvēli nosaka individuālā vīrusa rezistence un pacienta iepriekšējā terapija (skatīt apakšpunktu 5.1).

Ar ritonaviru kombinēta Agenerase šķīduma iekšķīgai lietošanai sniegtais ieguvums nav pierādīts ne PI iepriekš nelietojušiem vairspacientiem, ne PI lietojušiem pacientiem.

4.2 Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk HIV infekcijas terapijā pieredzējušam ārstam.

Visiem pacientiemlesir jāizskaidro tas, cik svarīgi ir pilnībā ievērot norādījumus par dozēšanu. Agenerase šķīdumu lieto perorāli, to var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Ageneraseāir pieejams arī kapsulu veidā. Amprenavira biopieejamība, lietojot to Agenerase šķīduma veidZā, ir par 14% zemāka nekā kapsulām; tādēļ Agenerase šķīdumu un Agenerase kapsulas nevar savstarpēji aizvietot attiecībā 1 miligrams pret 1 miligramu (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pacientiem jāpārtrauc Agenerase perorālā šķīduma lietošana, tiklīdz tie spēj norīt kapsulas (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pacientiem no 4 gadu vecuma, kuri nevar norīt Agenerase kapsulas: ieteicamā Agenerase šķīduma deva kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem ir 17 mg (1,1 ml)/kg trīs reizes dienā, kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 2800 mg (skatīt apakšpunktu 5.1).

Bērniem vēl nav izvērtēta farmakokinētiskā mijiedarbība starp amprenaviru un mazām ritonavira vai citu proteāžu inhibitoru devām. Bez tam, tā kā nevar tikt sniegtas dozēšanas rekomendācijas attiecībā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai kādu no palīgvielām.

uz vienlaicīgu Agenerase šķīduma un nelielu ritonavira devu lietošanu, ir jāizvairās no šīs kombinācijas lietošanas šai pacientu grupai.

Bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem: Agenerase šķīdums ir kontrindicēts bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem (skatīt apakšpunktu 4.3 un 5.3).

Gados vecāki pacienti: pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, nav izvērtēta amprenavira lietošanas drošība, efektivitāte un farmakokinētika (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pacienti ar nieru funkciju traucējumiem: kaut arī amprenavira devas pielāgošana netiek uzskatīta par nepieciešamu, Agenerase šķīdums perorālai lietošanai ir kontrindicēts pacientiem ar nieru mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.3).

Pacienti ar aknu funkciju traucējumiem: Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai ir kontrindictasēts pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem vai aknu mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.3) (dozēšanas shēmu skat. Agenerase kapsulu Zāļu aprakstā).

4.3 Kontrindikācijas

iedarbību, Agenerase perorālā šķīduma lietošana ir kontrindicētağzīdaiņistriem un bērniem, kas jaunāki par 4 gadiem, grūtniecēm, pacientiem ar aknu funkciju traucreējumiem vai nepietiekamību un

ē

Tā kā šķīdumā ir augsta palīgvielas propilēnglikola koncentrācija, kas var radīt iespējamu toksisku

pacientiem ar nieru mazspēju. Agenerase perorālā šķīduma lietošana ir kontrindicēta arī pacientiem, kuri lieto disulfirāmu vai citus medikamentus, kas samazina alkohola metabolismu (piem.,

metronidazolu), un preparātus, kas satur alkoholunav(piem., ritonavira šķīdumu perorālai lietošanai) vai papildus propilēnglikolu (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1).

Agenerase nedrīkst lietot kopā ar medikamentiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, kas ir citohromu P450 3A4 (CYP3A4) substrāti. Vienlaicīga lietošana var izraisīt konkurējošu šo medikamentu metabolisma inhibīciju un novest pie smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām, piemēram,vairssirdsdarbības ritma traucējumiem (piem. amiodarons, bepridils, hinidīns, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds), elpošanas nomākuma un/vai ilgstošas sedācijas (piem. perorālais triazolāms un perorālais midazolāms (par piesardzību, lietojot kopā ar parenterāli ievadāmu midazolāmu, skatīt apakšpunktu 4.5.)) vai perifēras asinsvadu spazmas vai išēmijas un citu audu išēmijas, ieskaitot galvas smadzeņu un miokarda išēmiju (piem. melnā rudzu grauda alkaloīdi).

Rifampicīna vienlaiclesīga lietošana kopā ar Agenerase un mazām ritonavira devām ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

Pacienti,ākuri lieto amprenaviru, nedrīkst lietot augu preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var pazemināt amprenavira plazmas koncentrāciju un terapeitisko iedarbZību (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē, ka ne Agenerase, ne citi pašlaik pieejamie antiretrovīrusu līdzekļi nevar izārstēt HIV infekciju, tādēļ pacientiem var turpināties oportūnistiskās infekcijas un citas HIV komplikācijas. Nav pierādīts, ka pašreiz pieejamā antiretrovīrusu terapija, ieskaitot Agenerase, darbotos profilaktiski uz HIV transmisiju seksuāla kontakta ceļā vai ar kontaminētām asinīm. Tādēļ jāturpina ievērot atbilstošā profilakse.

Balstoties uz pašreiz pieejamajiem farmakodinamikas datiem, amprenavirs ir jālieto kombinācijā ar vismaz diviem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Ievadot amprenaviru monoterapijas veidā, strauji parādās vīrusu rezistence (skatīt apakšpunktu 5.1).

Aknu slimība: galvenais amprenavira un palīgvielas propilēnglikola metabolisms norit hepatiskā ceļā, Agenerase perorālais šķīdums ir kontrindicēts pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem vai mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.3).

Pacienti, kuri lieto Agenerase šķīdumu, īpaši tie, kuriem ir nieru funkciju traucējumi vai pazemināta spēja metabolizēt propilēnglikolu (piem. aziāti), ir jānovēro, lai noteiktu, vai nerodas blakusefekti, kas var būt saistīti ar augsto propilēnglikola koncentrāciju (550 mg/ml), piemēram krampji, stupors, tahikardija, hiperosmolaritāte, laktacidoze, nefrotoksicitāte, hemolīze. Attiecībā uz pacientiem ar nieru mazspēju, aknu funkciju traucējumiem vai mazspēju, bērniem, grūtniecēm skat. apakšpunktu 4.3. Agenerase šķīduma lietošana vienlaikus ar disulfirāmu vai citiem medikamentiem, kas samazina alkohola metabolismu (piem., metronidazolu), un preparātiem, kas satur alkoholu (piem., ritonavira šķīdumu perorālai lietošanai) vai papildus propilēnglikolu, ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.5).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Nav ieteicams vienlaikus lietot Agenerase ar ritonaviru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas

tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par

 

tas

kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru

nomākumu (skatīt apakšpunktu 4.5).

ē

HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lovastatīna un simvastatīna metabolismsğistrir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādējādi vienlaicīga Agenerase un simvastatīna vai lovastatīna lietošana netiek ieteikta palielināta miopātijas (ieskaitot rabdomiolīzi) riska dēļ. Piesardzība jāievēro, arī lietojot Agenerase vienlaicīgi ar atorvastatīnu, kuru mazākā mērā metabolizē CYP3A4. Šādā situācijā jāapsver

atorvastatīna devas samazināšana. Ja ir indicēta terapija ar HMGre-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Dažiem medikamentiem, kas var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, piem., karbamazepīnam, fenobarbitālam, fenitoīnam, tricikliskiem antidepresantiem un varfarīnam (jānovēro INR), jāveic koncentrācijas monitorēšana, ar kuras palīdzību var samazināt varbūtējo risku drošībai vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

 

 

nav

Nav ieteicams lietot Agenerase vienlaikus ar halofantrīnu vai lidokaīnu (lietojot sistēmiski) (skatīt

apakšpunktu 4.5).

vairs

 

 

 

Piesardzīgi jālieto antikonvulsantus (karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu). Lietojot vienlaikus šos medikamentus, Agenerase efektivitāte pacientiem var mazināties, jo pazeminās amprenavira koncentrācija plazmā (skatīt apakšpunktu 4.5).

Ieteicams monitorēt imūnsupresijas līdzekļu (ciklosporīns, takrolimus, rapamicīns) terapeitisko koncentrāciju plazmā, ja tos lieto vienlaicīgi ar Agenerase (skatīt apakšpunktu 4.5).

Z

 

Agenerase ieteicamsleslietot piesardzīgi kopā ar PDE5 inhibitoriem (piem. sildenafilu un vardenafilu)

(skatīt apakšpunktuā

4.5).

Agenerase ieteicams lietot piesardzīgi kopā ar delaviridīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Ieteicams samazināt rifabutīna devu vismaz par 50%, ja to lieto kopā ar Agenerase. Ja vienlaikus tiek lietots arī ritonavirs, var būt nepieciešama tālāka devas samazināšana (skatīt apakšpunktu 4.5).

Iespējamās metaboliskas mijiedarbības dēļ ar amprenaviru var tikt izmainīta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte, bet nav pietiekami daudz informācijas, lai paredzētu mijiedarbības veidu. Tādēļ sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, iesaka izmantot piemērotas alternatīvas kontracepcijas metodes (skatīt apakšpunktu 4.5).

Amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana izraisa metadona koncentrāciju samazināšanos. Tādēļ, nozīmējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu abstinences sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas. Pašlaik nav izstrādātas rekomendācijas amprenavira devu pielāgošanai, lietojot to kopā ar metadonu.

Agenerase šķīdums perorālai lietošanai satur E vitamīnu (46 SV/ml), tādēļ nav ieteicams vēl papildus lietot E vitamīnu.

1 ml Agenerase šķīduma perorālai lietošanai satur 1 mg kālija. Tas jāņem vērā parakstot zāles pacientiem, kam samazināta nieru funkcija, vai kam diētā ierobežots kālija daudzums.

1 ml Agenerase šķīduma perorālai lietošanai satur arī 4 mg nātrija. Tas jāņem vērā parakstot zāles pacientiem, kam diētā ierobežots nātrija daudzums.

Izsitumi/ādas reakcijas

Lielākā daļa pacientu, kuriem parādās viegli vai vidēji izteikti izsitumi, terapiju ar Agenerase var

turpināt. Piemērotu antihistamīna preparātu (piem. cetirizīna hidrohlorīda) lietošana var mazināt niezi

 

 

 

tas

un paātrināt izsitumu izzušanu. Agenerase lietošana pavisam jāpārtrauc, ja izsitumiem pievienojas

 

 

ē

sistēmiskās iedarbības simptomātika, alerģiska simptomātika vai gļotādu iesaistīšanās (skatīt

apakšpunktu 4.8).

 

istr

 

Hiperglikēmija

 

 

 

 

 

Pacientiem, kuri lieto antiretrovīrusu terapiju, tai skaitā proteāžuğinhibitorus, ir ziņots par cukura

 

re

 

 

diabēta attīstību, hiperglikēmiju vai iepriekš eksistējoša diabēta paasinājumiem. Atsevišķos gadījumos

hiperglikēmija bija smaga, dažos gadījumos tā bija saistīta arī ar ketoacidozi. Daudziem pacientiem bija blakus slimības, dažu blakus slimību ārstēšanai bija nepieciešami medikamenti, kas ir bijuši saistīti ar cukura diabēta vai hiperglikēmijas attīstību. Nepieciešams pārbaudīt glikozes līmeni asinīs pirms Agenerase lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā.

Lipodistrofija

 

nav

 

 

Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali (lipodistrofiju) HIV

 

vairs

 

pacientiem. Šī efekta ilgtermiņa sekas pašlaik nav zināmas. Zināšanas par šīs parādības mehānismu nav pilnīgas. Pastāv hipotēze, ka ir saistība starp viscerālu lipomatozi un proteāžu inhibitoriem un lipoatrofiju un nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem. Augstāks lipodistrofijas risks ir saistīts ar individuāliem faktoriem, piemēram, lielāku vecumu, un ar zālēm saistītiem faktoriem, piemēram, ilglesāku antiretrovīrusu terapiju un ar to saistītiem metabolisma traucējumiem. Klīniskajā izmeklēšanā jāiekļauj tauku pārsadales fizisko pazīmju izvērtēšana.

Paaugstināāts lipīdu līmenis

AmprenaviraZ terapijas rezultātā ir novērota triglicerīdu un holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās. Nepieciešams pārbaudīt triglicerīdu un holesterīna līmeni pirms Agenerase lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā (skatīt apakšpunktu 4.8).

Lipīdu maiņas traucējumi jāārstē klīniski piemērotā veidā.

Hemofilija

Hemofilijas A un B pacientiem, kuri terapijā saņēmuši proteāžu inhibitorus, ir ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tai skaitā par spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem papildus ievadīja VIII faktoru. Vairāk nekā pusē šo gadījumu terapija ar proteāžu inhibitoriem tika turpināta vai atsākta pēc pārtraukšanas. Kaut gan nav noskaidrots darbības mehānisms, pastāv cēloniskas sakarības varbūtība. Tādēļ hemofilijas pacienti ir jābrīdina par to, ka pastāv palielināts asiņošanas risks.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral

therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu

lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas

locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka

konsultēties ar ārstu.

tas

ē

 

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

 

Amprenavira primārais metabolisms notiek aknās, izmantojot CYP3A4.ğistrTādēļ medikamenti, kas izmaina CYP 3A4 aktivitāti vai kuru metabolisms notiek tajā pašā ceļā, var izmainīt amprenavira farmakokinētiku. Tāpat arī amprenavirs var ietekmēt to medikamentu farmakokinētiku, kuru metabolisms notiek tādā pašā ceļā.

Kontrindicētās kombinācijas (skatīt apakšpunktu 4.3)

re

CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksunav

Agenerase nedrīkst lietot kopā ar medikamentiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, kas ir satur aktīvās vielas, kas ir citohroma P4503A4 (CYP3A4 substrāti). Vienlaicīga šo medikamentu lietošana var izraisīt šo aktīvo vielu metabolisma savstarpēju konkurējošu inhibīciju, tādējādi paaugstinot to līmeni plazmā un novedot pie smagām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām, kā sirds ritma traucējumi (piem. amiodarons, astemizols, bepridils, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, terfenadīns), vai perifēras asinsvadu spazmas vai išēmija (piem. ergotamīns, dihidroergotamīns) (skatīt apakšpunktu 4.3).

Rifampicīns

vairs

 

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs un ir parādījis spēju samazināt amprenavira plazmas AUC

par aptuveni 82%,leskas var izraisīt viroloģisku neveiksmi un rezistences attīstību. Gadījumos, kad koncentrāācijas samazināšanos tika mēģināts pārvarēt, palielinot citu proteāžu inhibitoru un ritonavira devas, bieži tika novērotas aknu reakcijas. Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Agenerase un mazZām ritonavira devām ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Vienlaicīga augu preparāta asinszāles (Hypericum perforatum) lietošana var samazināt amprenavira līmeni serumā. Tas saistīts ar to, ka asinszāle inducē medikamentu metabolizējošos enzīmus. Tādējādi asinszāli saturošus preparātus nedrīkst kombinēt ar Agenerase. Ja pacients jau lieto asinszāli, jānosaka amprenavira un, ja iespējams, vīrusu līmeņi un jāpārtrauc asinszāles lietošana. Pārtraucot lietot asinszāli, amprenavira līmenis var paaugstināties. Var būt nepieciešams pielāgot amprenavira devu. Inducējošais efekts var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijas pārtraukšanas (skatīt apakšpunktu 4.3).

Citas kombinācijas

Pieaugušajiem ir novērota šāda mijiedarbība:

Antiretrovīrusu līdzekļi

Proteāžu inhibitori (PI)

Indinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, indinavira AUC, Cmin un Cmax samazinājās attiecīgi par 38%,

27% un 22%. Nav zināma šī atklājuma klīniskā nozīme. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 33%, 25% un 18%. Izmantojot indinavira un amprenavira kombināciju, nevienam no

abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sakvinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, sakvinavira AUC, Cmin un Cmax attiecīgi samazinājās par 19% un 48% un palielinājās par 21%. Nav zināma šī atklājuma klīniskā nozīme. Amprenavira AUC, Cmin un

C samazinājās attiecīgi par 32%, 14% un 37%. Izmantojot sakvinavira un amprenavira

kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nelfinavirs: lietojot kopā ar amprenviru, nelfinavira AUC, C un C palielinājās attiecīgi par 15%,

maxtas

min maxē

14% un 12%. Amprenavira Cmax samazinājās par 14%, bet AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 9%

un 189%. Izmantojot nelfinavira un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt arī sadaļu par efavirenza lietošanu).

samazinājās par 30%, salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pēc 1200 mg amprenaviraistr kapsulu lietošanas divas reizes dienā. Klīniskajos pētījumos ir izmantota amprenaviraredeva 600 mg divas reizes dienā un

Ritonavirs: lietojot ritonaviru (100 mg divas reizes dienā) vienlaicīgi ar amprenvira kapsulām (600 mg divas reizes dienā), amprenavira AUC un Cmin palielinājās attiecīgiğpar 64% un 508%, bet Cmax

ritonavira deva 100 mg divas reizes dienā, apstiprinot šīs dozēšanas shēmas efektivitāti un drošību.

reizes dienā) kombinācijā ar Kaletra (400 mgnavlopinavira+ 100 mg ritonavira divas reizes dienā). Tajā pašā pētījumā amprenaviravairsAUC, Cmax un Cmin palielinājās attiecīgi par 72%, 12% un 483%, salīdzinot ar šiem rādītājiem pēc parasto amprenavira devu (1200 mg divas reizes dienā) lietošanas.

Agenerase šķīdums perorālai lietošanai nedrīkst tikt lietots vienlaicīgi ar ritonavira šķīdumu perorālai lietošanai (skatīt apakšpunktu 4.3).

Lopinavirs/ ritonavirs (Kaletra): atklātā farmakokinētiskā pētījumā, nelietojot tukšā dūšā, lopinavira

AUC, Cmax un Cmin samazinājās attiecīgi par 38%, 28% un 52%, lietojot amprenaviru (750 mg divas

Amprenavira plazmas Cmin lielums, kas sasniegts, lietojot amprenaviru (600 mg divas reizes dienā)

kombinācijā ar Kaletra (400 mg lopinavira+ 100 mg ritonavira divas reizes dienā), ir aptuveni par 40-

50% zemāks, nekā lietojot amprenaviru (600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar 100 mg ritonavira divas reizes dienā. Papildus ritonavira pievienošana amprenavira plus Kaletra shēmai paaugstina

lopinavira Cmin lielumu, bet nepaaugstina amprenavira Cmin lielumu. Nav iespējams sniegt dozēšanas

rekomendācijas amprenavira un Kaletra vienlaicīgai lietošanai, bet tiek ieteikta rūpīga novērošana, jo

 

ā

nav zināma šīs kombinācijas drošība un efektivitāte.

Z

Nukleozlesīdu analogu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Zidovudīns: lietojot kopā ar amprenviru, zidovudīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 31% un 40%. Amprenavira AUC un Cmax nemainījās. Izmantojot zidovudīna un amprenavira kombināciju,

nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lamivudīns: lietojot kopā lamivudīnu ar amprenviru, to AUC un Cmax nemainījās. Izmantojot lamivudīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Abakavirs: lietojot kopā ar amprenviru, abakavira AUC, Cmin un Cmax nemainījās. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 29%, 27% un 47%. Izmantojot abakavira un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Didanozīns: nav veikti farmakokinētiskie pētījumi par Agenerase un didanozīna kombinētu lietošanu, tomēr, tā kā didanozīns satur antacīdu komponentu, iesaka ievadīt abus medikamentus ar vismaz vienas stundas starplaiku (skatīt sadaļu Antacīdi).

Ne-nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs: ir novērots, ka efavirenzs pieaugušiem pacientiem samazina amprenavira Cmax, AUC un

Cmin,ss par apmēram 40%. Ja amprenaviru kombinē ar ritonaviru, efavirenza ietekmi kompensē ritonavira pastiprinošais farmakokinētiskais efekts. Tādējādi, lietojot efavirenzu kombinācijā ar

amprenaviru (600 mg divreiz dienā) un ritonaviru (100 mg divreiz dienā), devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietojot efavirenzu kombinācijā ar amprenaviru un nelfinaviru, nevienam no šiem medikamentiem

devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

 

tas

 

 

 

 

Neiesaka izmantot efavirenzu kombinācijā ar amprenaviru un sakvinaviru, jo samazināsies abu

proteāžu inhibitoru koncentrācija.

 

 

ē

 

 

 

istr

 

Nevar ieteikt dozēšanas shēmu amprenavira lietošanai kopā ar citiem proteāžu inhibitoriem un

efavirenzu bērniem.

 

ğ

 

 

 

 

Nevirapīns: nevirapīna ietekme uz citiem proteāžu inhibitoriem un pieejamie ierobežotie dati norāda,

ka nevirapīns var samazināt amprenavira koncentrāciju serumā.

 

 

 

 

re

 

 

Delavirdīns: lietojot kopā ar amprenaviru, delavirdīna AUC, Cmax un Cmin samazinājās attiecīgi par

61%, 47% un 88%. Amprenavira AUC, Cmax un Cmin palielinājās attiecīgi par 130%, 40% un 125%.

 

nav

Nevar ieteikt dozēšanas shēmu amprenavira lietošanai kopā ar delavirdīnu. Ja šie medikamenti tiek

lietoti vienlaicīgi, ieteicama piesardzība, jo samazināto un potenciāli sub-terapeitisko plazmas

koncentrāciju dēļ delavirdīns var būt mazāk efektīvs.

Antibiotikas/ pretsēņu līdzekļi

 

vairs

 

Rifabutīns: vienlaicīga amprenavira un rifabutīna lietošana izraisīja rifabutīna AUC palielināšanos par 193% un rifabutīna izraisīto blakusparādību pieaugumu. Rifabutīna plazmas koncentrācijas pieaugumu, iespējams, izraisa tas, ka amprenavirs inhibē rifabutīna CYP3A4 mediēto metabolismu. Ja klīnisku indikāciju dēļ ir nepieciešams vienlaikus ievadīt rifabutīnu un Agenerase, iesaka samazināt rifabutīna devu vismaz uz pusi, kaut gan klīniski dati nav pieejami.

pazeminājās par 10%. Amprenavira AUC, Cmin un Cmax palielinājās attiecīgi par 18%, 39% un 15%. Izmantojotāklaritromicīna un amprenavira kombināciju, nevienam no abiem medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Klaritromicīns:lesievadot kopā ar amprenaviru, neizmainījās klaritromicīna Cmin un AUC, bet Cmax

EritromicZīns: nav veikti farmakokinētiskie pētījumi par Agenerase un eritromicīna kombinēto terapiju, tomēr, lietojot vienlaicīgi, iespējama abu medikamentu plazmas līmeņa palielināšanās.

Ketokonazols / Itrakonazols: ievadot kopā ar amprenaviru vienu pašu, ketokonazola AUC un Cmax

paaugstinājās par attiecīgi 44% un 19%. Amprenavira AUC un Cmax attiecīgi palielinājās par 31% un pazeminājās par 16%. Ir sagaidāms, ka itrakonazola koncentrācija palielināsies līdzīgi kā

ketokonazolam. Izmantojot ketokonazola un amprenavira kombināciju, nevienam no medikamentiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Metronidazols: Agenerase šķīdums perorālai lietošanai ir kontrindicēts pacientiem, kuri saņem metronidazolu (skatīt apakšpunktu 4.3).

Citi iespējamie mijiedarbības veidi

Citi zemāk norādītie, medikamenti, tai skaitā CYP3A4 substrāti, inhibitori un induktori, var mijiedarboties ar Agenerase. Iespējamās mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma un nav izpētīta. Ja šos medikamentus ievada kombinācijā ar Agenerase, jānovēro, vai pacientam neparādās ar šiem medikamentiem saistītu toksisku reakciju pazīmes.

Alkohols un alkohola metabolisma inhibitori: Agenerase šķīdums perorālai lietošanai satur propilēnglikolu (550 mg/ml), ko primāri metabolizē alkohola dehidrogenāze. Tādējādi tā lietošana vienlaikus ar disulfirāmu vai citiem medikamentiem, kas samazina alkohola metabolismu (piem., metronidazolu), un preparātiem, kas satur alkoholu (piem., ritonavira šķīdumu perorālai lietošanai) vai propilēnglikolu, ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.4).

Agenerase, jo tas var pavājināt Agenerase uzsūkšanos. Iesaka ievērot vismaz stundas starplaiku starp Agenerase un antacīdu lietošanu.

Antacīdi: balstoties uz datiem par citiem proteāžu inhibitoriem, neiesaka lietot antacīdustasvienlaicīgi ar

Aktīvās vielas ar pretkrampju darbību: lietojot amprenaviru vienlaicīgi ar aktīvajēām vielām, kam piemīt pretkrampju darbība, pazīstamām kā enzīmu inducētāji (fenitoīns,istrfenobarbitāls, karbamazepīns), var samazināties amprenavira koncentrācija plazmā. Šādas kombinācijas jālieto

piesardzīgi, ieteicama terapeitiskās koncentrācijas monitorēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

Kalcija kanālu blokatori: amprenavirs var palielināt kalcija kanāğlu blokatoru amlodipīna, diltiazema, felodipīna, isradipīna, nikardipīna, nifedipīna, nimodipīna, renisoldipīna un verapamila koncentrāciju plazmā, kas, iespējams, var pastiprināt šo medikamentu aktivitāti un toksicitāti.

Medikamenti erektilās disfunkcijas terapijai:navkā izriet no datiem par citiem proteāžu inhibitoriem, jābūt piesardzīgiem, izrakstot PDE5 inhibitorus (piem. sildenafilu un vardenafilu) pacientiem, kuri saņem Agenerase. Vienlaicīga lietošana ar Agenerase var ievērojami paaugstināt PDE5 inhibitoru plazmas koncentrāciju un ar to saistītas blakusparādības, ieskaitot hipotensiju, redzes izmaiņas un priapismu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Flutikazona propionāts (mijiedarbvairsība ar ritonaviru): klīniskā pētījumā ritonavira 100 mg kapsulas divreiz dienā ordinēja kopā ar 50 µg intranazāli flutikazona propionātu (4 reizes dienā) 7 dienas veseliem indivīdiem, un flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonaviru un inhalēja vai intranazāli lietojalesflutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Tādējādi, vienlaikus lietot Agenerase ar ritonaviru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks āpar kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt apakšpunktu 4.4). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoZ īdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam, atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic progresējoši ilgākā periodā. Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavira koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori: HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, piemēram, lovastatīna un simvastatīna metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādēļ, lietojot tos vienlaicīgi ar Agenerase, ir sagaidāma to plazmas koncentrācijas ievērojama paaugstināšanās. Agenerase un HMG- CoA reduktāzes inhibitoru kombinēta lietošana netiek ieteikta, jo paaugstināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi.

Atorvastatīna metabolisms ir mazākā mērā atkarīgs no CYP3A4. Lietojot kopā ar Agenerase, jāievada zemākā iespējamā atorvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A4, mijiedarbība ar proteāžu inhibitoriem nav gaidāma. Ja ir indicēta terapija ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

Imūnsupresijas līdzekļi: ieteicama imūnsupresijas līdzekļu terapeitiskās koncentrācijas līmeņa bieža monitorēšana, kamēr līmenis ir stabilizējies, jo ciklosporīna, rapamicīna un takrolimus koncentrācijas plazmā var pieaugt, ja tos lieto vienlaicīgi ar amprenaviru (skatīt apakšpunktu 4.4).

Midazolāms: midazolāms tiek plaši metabolizēts ar CYP3A4 palīdzību. Lietošana kopā ar Agenerase ar vai bez ritanovira var stipri paaugstināt šī benzodiazepīna koncentrāciju. Nav notikuši zāļu mijiedarbības pētījumi par Agenerase lietošanu kopā ar benzodiazepīniem. Saskaņā ar datiem par citiem CYP3A4 inhibitoriem sagaidāms, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs būtiski augstāka gadījumos, kad midazolāms tiek lietots perorāli. Tāpēc Agenerase nevajadzētu lietot kopā ar perorālo midazolāmu (skatīt apakšpunktu 4.3), bet piesardzība jāievēro, lietojot Agenerase kopā ar parenterālo midazolāmu. Dati par parenterālā midazolāma vienlaikus lietošanu ar citiem proteāžu inhibitoriem

liecina, ka midazolāma koncentrācija plazmā varētu palielināties 3-4 reizes. Ja Agenerase ar vai bez ritanovira lieto kopā ar parenterālo midazolāmu, tas ir jāveic intensīvās terapijas nodaļā vai tai līdzīgos apstākļos, kur iespējams nodrošināt rūpīgu klīnisko novērošanu un atbilstošu medicīnisko terapiju gadījumā, ja rodas elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Ir jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši, ja tiek ievadīta vairāk nekā viena atsevišķa midazolāma deva.

ētas Metadons un opiātu atvasinājumi: metadona un amprenavira vienlaicīga lietošana izraisīja metadona

metadona neaktīvā enantiomēra (S-enantiomēra) Cmax, AUC un Cğmin samazinistrājās attiecīgi par 48%, 40% un 23%. Ordinējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu

aktīvā enantiomēra (R-enantiomēra) Cmax un AUC samazināšanos attiecīgi par 25% un 13%, bet

abstinences sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas. Salīdzinot ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu, amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana samazināja seruma amprenavira AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 30%, 27% un 25%. Pašlaik nav iespējams sniegt

rekomendācijas par amprenavira devas pielāgošanu, lietojotreamprenaviru kopā ar metadonu, sakarā ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu datiem raksturīgo zemo ticamību.

Agenerase lieto kopā ar varfarīnu vai citiem navperorālajiem antikoagulantiem, jo var samazināties vai pieaugt to antitrombotiskā darbība (skatīt apakšpunktu 4.4).

Perorālie antikoagulanti: ieteicama pastiprināta International Normalised Ratio monitorēšana, ja

AUC un Cmin palielinājās vairsattiecīgi par 18% un 45%. Sievietēm, kurām iespējama grūtniecības iestāšanās, tiek rekomendēts izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Steroīdi: estrogēni un progestīni var mijiedarboties ar amprenaviru. Tomēr pašreiz pieejamā

informācija nav pietiekama, lai noteiktu mijiedarbības veidu. Vienlaicīga 0,035 mg etinilestradiola

plus 1,0 mg noretindrona lietošana izraisīja amprenavira AUC un Cmin samazināšanos attiecīgi par

22% un 20%, Cmax paliekot neizmainītam. Etinilestradiola Cmin palielinājās par 32%, bet noretindrona

Tricikliskie antidepresanti: ieteicama rūpīga triciklisko antidepresantu terapeitiskās darbības un

blakusparādību monitorēšana, ja tie (piem. dezipramīns un nortriptilīns) tiek lietoti vienlaicīgi ar

Agenerase (skatīt apakšpunktu 4.4).

 

les

Paroksetīns: lietojot paroksetīnu vienlaikus ar amprenaviru un ritonaviru, paroksetīna koncentrācija

ā

Z

 

plazmā var būtiski samazināties. Šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms. Balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu, paroksetīns nemainīja amprenavira farmakokinētiskos parametrus. Tādēļ, lietojot paroksetīnu kopā ar Agenerase un ritonaviru, ieteicams veikt paroksetīna devas titrēšanu, balstoties uz atbildes reakcijas pret antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt pacientiem, kuri lieto stabilu paroksetīna devu un sāk ārstēšanu ar Agenerase un ritonaviru, jākontrolē atbildes reakcija pret antidepresantu.

Citas vielas: amprenavirs var palielināt citu vielu koncentrāciju plazmā. Pie šīm vielām pieder, piemēram, klozapīns, cimetidīns, dapsons un loratadīns.

Dažas vielas (piem. lidokaīnu (lietojot sistēmiski) un halofantrīnu), lietotas vienlaikus ar Agenerase, var izraisīt smagas blakusparādības. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība: nav pietiekamas informācijas par amprenavira lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Sakarā ar iespējamo propilēnglikola toksisko iedarbību uz augli Agenerase perorālo šķīdumu nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4.3).

Zīdīšana: žurku pienā ir konstatēta ar amprenaviru saistīta viela, taču nav zināms, vai cilvēkiem amprenavirs izdalās mātes pienā. Reprodukcijas pētījumā ar grūsnām žurkām, kam ievadīja amprenaviru laika posmā no uterīnās implantācijas līdz laktācijai, pierādīja, ka jaundzimušajiem zīdīšanas periodā bija pazemināts svara pieaugums. Ar šo atradni saistītā sistēmiskā amprenavira

ekspozīcija žurku mātītēm bija līdzīga tai, kādu novēro cilvēkiem, ievadot ieteicamās amprenavira

 

 

tas

devas. Medikamenta ievadīšana mātei neietekmēja pēcnācēju turpmāko attīstību, ieskaitot fertilitāti un

reproduktīvo veselību.

ē

Tādējādi mātēm, kuras saņem Agenerase terapiju, neiesaka zīdīt bērnus. Bez tam HIV inficētām

sievietēm iesaka nebarot mazuļus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

 

 

istr

 

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

 

 

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4.8).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

 

ğ

Agenerase drošība pieaugušajiem un bērniem no vismaz 4 gadu vecuma ir pētīta kontrolētajos

 

 

re

klīniskajos pētījumos, kombinējot to ar dažādiem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Blakusparādības,

 

nav

 

kas tiek uzskatītas par saistītām ar Agenerase lietošanu, ir gastrointestināli simptomi, izsitumi un

orāla/ periorāla parestēzija. Lielākā daļa ar Agenerase lietošanu saistīto blakusparādību bija vieglas vai

vidēji smagas, ar agrīnu parādīšanos un reti ierobežoja terapiju. Daudzu blakņu gadījumos nav skaidrs,

vai tās ir saistītas ar Agenerase, citu vienlaicīgi lietotu HIV medikamentozo terapiju vai pašu slimību. Bērniem drošības profils ir līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem.

Tālākajā tekstā ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot pēc MedDRA ķermeņa sistēmu orgānu klasēm un pēc sastopamības biežuma. Sastopamība tiek definēta kā:

Ļoti bieži

1 no 10,

Bieži

1 no 100 un <1 no 10,

Retāk

vairs

1 no 1000 un <1 no 100,

Reti

1 no 10 000 un <1 no 1000.

Sastopamības kategorijas zemāk uzskaitītajām blakusparādībām ir balstītas uz klīniskiem pētījumiem

 

les

un pēcreģistrācijas datiem.

ā

Z

 

Lielākā daļa zemāk uzskaitīto blakusparādību ir novērotas divos klīniskajos pētījumos (PROAB3001, PROAB3006), kuros piedalījās agrāk PI nesaņēmuši pacienti, kuri lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā. Ir iekļautas blakusparādības (2.-4. pakāpe), par kurām pētnieki ir ziņojuši, ka tās izskaidrojamas ar pētījuma medikamenta lietošanu, un kuras radušās >1% pacientu, kā arī 3.-4. pakāpes laboratoriskās izmaiņas, kas radušās terapijas laikā. Jāpiezīmē, ka nav ņemti vērā fona rādītāji citās grupās.

Metabolisma un barošanās traucējumi

Ļoti bieži:

hiperholesterinēmija

Bieži:

paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska tauku

 

pārsadale, anoreksija

Retāk: hiperglikēmija

Paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis un hiperglikēmija (3.-4. pakāpe) galvenokārt tika ziņoti attiecībā uz pacientiem, kuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji.

Holesterīna paaugstināšanās atbilda 3.-4. intensitātes pakāpei.

Kombinēta antiretrovīrusu terapija HIV pacientiem ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali (lipodistrofiju), ieskaitot perifēro un sejas zemādas tauku zudumu, intraabdominālo un viscerālo tauku daudzuma palielināšanos, krūšu hipertrofiju un tauku uzkrāšanos kakla mugurējā daļā („bifeļa kupris”).

Lietojot amprenaviru pētījumā PROAB3001, patoloģiska tauku pārsadale ir novērota reti. No 113 pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši antiretrovīrusu terapiju un vidēji 36 nedēļas ilgi lietoja amprenaviru kombinācijā ar lamivudīnu/ zidovudīnu, ziņoja tikai par vienu patoloģiskas tauku pārsadales (“bifeļa kupris”) gadījumu (<1%). Pētījumā PROAB3006 ziņoja par septiņiem gadījumiem (3%) no 245 iepriekš NRTI saņēmušiem pacientiem, kuri pētījumā vidēji 56 nedēļas ilgi saņēma

amprenaviru kombinācijā ar citiem NRTI, un 27 gadījumiem (11%) no 241 pacienta, kuri vidēji 56

nedēļas ilgi saņēma indinaviru kombinācijā ar citiem NRTI (p<0,001).

tas

ē

 

 

 

 

istr

Psihiskie traucējumi

 

ğ

Bieži:

garastāvokļa svārstības, depresīvi traucējumi

 

 

 

 

re

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži:

galvassāpes

 

 

 

Bieži:

orāla/ periorāla parestēzija, trīce, miega traucējumi

 

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

nav

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

caureja, slikta dūša, meteorisms, vemšana

 

 

Bieži:

sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā, dispepsijas simptomi, šķidra vēdera izeja

Aknu un/vai žults ceļu traucējumi

 

 

 

 

vairs

 

 

 

Bieži:

paaugstināti transamināžu līmeņi

 

 

Retāk:

hiperbilirubinēmija

 

 

 

Paaugstināti transaminlesāžu līmeņi un hiperbilirubinēmija (3.-4. pakāpe) galvenokārt tika ziņoti attiecībā

uz pacientiem,ākuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji. Gandrīz visi pacienti, kuriem bija

izmainīti aknu funkciju rādītāji, bija inficēti arī ar hepatītu B vai C.

 

Z

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Ļoti bieži:

izsitumi

 

 

 

Retāk:

angioneirotiskā tūska

 

 

 

Reti:

Stīvensa- Džonsona sindroms

 

 

Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar tādām metabolisma patoloģijām kā hipertrigliceridēmiju, hiperholesterinēmiju, insulīna rezistenci, hiperglikēmiju un hiperlaktātēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, eritematozi vai makulopapulāri ādas bojājumi, ar niezi vai bez tās, parādījās terapijas otrās nedēļas laikā un, nepārtraucot amprenavira terapiju, spontāni izzuda divu nedēļu laikā. Izsitumi biežāk radās pacientiem, kuri saņēma amprenaviru kombinācijā ar

efavirenzu. Pacientiem, kuri saņēma amprenavira terapiju, radās arī smagas vai dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.4).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Lietojot proteāžu inhibitorus, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, ir ziņots par kreatinīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4.4).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

nogurums

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination

antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz

 

 

 

 

tas

asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem (skatīt apakšpunktu

4.4).

 

 

ē

 

 

istr

 

 

 

 

 

Ierobežotā pieredze Agenerase perorālā šķīduma lietošanā rāda, ka tā drošības profils ir līdzīgs kā

kapsulām.

 

 

 

 

PI agrāk saņēmušiem pacientiem, kuri saņem Agenerase kapsulasğ600 mg divas reizes dienā un nelielu

ritonavira devu- 100 mg divas reizes dienā-, blakusparādību (2.-4. pakāpes) un 3./4. pakāpes

laboratoro izmaiņu veids un sastopamība bija līdzīgi tiem, kas novēroti ar Agenerase vienu pašu,

 

 

re

 

 

izņemot paaugstinātu triglicerīdu līmeni un paaugstinātu KFK līmeni, kas pacientiem, kuri saņēma

Agenerase un nelielu ritonavira devu, bija ļoti bieži sastopami.

 

 

 

nav

 

 

 

4.9 Pārdozēšana

Ir ierobežots skaits ziņojumuvairspar Agenerase pārdozēšanu. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam rodas toksicitātes pazīmes (skatīt apakšpunktu 4.8) un pēc nepieciešamības jānodrošina

standarta balstterapija. Agenerase šķīdums perorālai lietošanai satur lielu daudzumu propilēnglikola (skatīt apakšpunktu 4.4). Pārdozēšanas gadījumā tiek rekomendēta skābju-sārmu līdzsvara novērošana un noviržu koriģēšana. Propilēnglikolu var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Tomēr, tā kā amprenvirs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, nav ticams, ka dialīze varētu palīdzēt samazināt amprenavira līmeni asinīs.

5.

ā

 

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Z

 

5.1

Farmakodinamiskles

ās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteāžu inhibitori, ATĶ kods: J05A E05

Darbības mehānisms

Amprenavirs ir konkurējošs HIV-1 proteāzes inhibitors. Amprenavirs saistās pie HIV-1 proteāzes aktīvās vietas un tādējādi novērš vīrusu gag un gag-pol poliproteīna prekursoru veidošanos, kā rezultātā veidojas nenobriedušas neinfekciozas vīrusu daļiņas. Ar fosamprenaviru novērotā pretvīrusu aktivitāte in vitro skaidrojama ar nelielu amprenavira klātbūtni.

Pretvīrusu darbība in vitro

Amprenavira pretvīrusu aktivitāte in vitro tika vērtēta pret HIV-1 IIIB gan akūti, gan hroniski inficētu limfoblastisku šūnu līnijās (MT-4, CEM-CCRF, H9) un perifēro asiņu limfocītos. 50% amprenavira inhibitorās koncentrācijas (IK50) ir robežās no 0,012 līdz 0,08 μM akūti inficētās šūnās un 0,41 μM hroniski inficētās šūnās (1 μM = 0,50 μg/ml). Saistība starp amprenavira pretHIV-1 aktivitāti in vitro un HIV-1 replikācijas inhibēšanu cilvēkiem nav noskaidrota.

Rezistence

In vitro

Virknē pasāžas eksperimentu in-vitro tika izdalīti HIV-1 izolāti ar pazeminātu jutību pret amprenaviru. Samazinātā jutība pret amprenaviru bija saistīta ar vīrusu, kas bija izveidojis I50V vai I84V vai V321+I47V vai I54M mutācijas.

In vivo

tas

a) Ar ART vai PI neārstēti pacienti

ē

 

(Piezīme: Agenerase nav apstiprināta lietošanai pacientiem, kas nav ārstēti ar ART vai PI).

Amprenavira/fosamprenavira izstrādes programmu gaitā ir novērtğētas dažistrādas ārstēšanas shēmas gan ar ritonavira vienlaicīgu lietošanu, gan bez tās. Veicot viroloģiski nesekmīgu paraugu analīzes šo shēmu ietvaros, tika noteikti četri galvenie rezistences mehānismi: V32I+I47V, I50V, I54L/M un

I84V. Citas novērotās mutācijas, kas varētu būt saistītas ar rerezistenci, bija L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V un I93L.

700 mg fosamprenavira un 100 mg ritonaviranavdivreiz dienā, 48. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšana ir viroloģiski nesekmīga, un 14 izolātiem tika veikta genotipa pārbaude. Trijos no 14 izolātiem bija proteāžu rezistences mutācijas. Katrā no šiem trim izolātiem tika konstatēta viena rezistences mutācija: attiecīgi K20K/R, I54I/L un I93I/L.

Ar ART neārstētus pacientus ārstējot ar pašreiz apstiprinātajām fosamprenavira/ritonavira devām,

tāpat kā citu ar ritonaviru papildinātu PI shēmu gadījumā, minētās mutācijas nebija bieži sastopamas.

Pētījumā ESS100732 sešpadsmit no 434 pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti ar ART un saņēma

Veicot genotipa analīzes izolātiem, kas iegūti no 13 bērniem ar viroloģiski nesekmīgu ārstēšanu

pētījumā, kurā bija iesaistīti 59 pacienti (14 bērni), kas iepriekš nebija ārstēti ar PI, tika konstatēts, ka

rezistences modelis ir līdzīgs kā pieaugušajiem.

b) PI lietojuši pacienti

vairs

 

Amprenavirs

 

 

les

 

Pētījumosāar PI lietojušiem pacientiem PRO30017 (600 mg amprenavira/100 mg ritonavira divas

reizes dienā A un B apakšpētījumā ar attiecīgi 80 un 37 pacientiem), pacientiem ar viroloģisku

Z

 

 

neveiksmi radās šādas mutācijas: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M un I93L/M.

Fosamprenavirs

Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem APV30003 un tā pagarinājumā, APV30005 (700 mg fosamprenavira/100 mg ritonavira divas reizes dienā: n=107, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi 96 nedēļu laikā radās šādas mutācijas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V un L90M.

Pētījumos APV20003 un APV29005, kuros piedalījās bērni, 67 PI lietojuši pacienti tika ārstēti ar fosamprenaviru / ritonaviru, bet no 22 viroloģiski neveiksmīgiem izolātiem, kam noteica genotipu, deviņiem pacientiem tika atklātas terapijas izraisītas proteāzes mutācijas. Mutācijas profili bija līdzīgi tiem, kādi aprakstīti PI lietojušiem pieaugušajiem, kas ārstēti ar fosamprenaviru / ritonaviru.

Uz genotipa rezistences pārbaudi balstītas analīzes

Genotipa interpretēšanas sistēmas var tikt lietotas, lai novērtētu amprenavira/ritonavira vai fosamprenavira/ritonavira aktivitāti pacientiem ar PI rezistentiem izolātiem. Pašlaik lietojamais (2006. gada jūlijs) ANRS AC-11 algoritms fosamprenaviram/ritonaviram definē rezistenci ar mutāciju V32I+I47A/V vai I50V klātbūtni, vai vismaz četras no šīm mutācijām: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V un L90M, un saistīts ar palielinātu fenotipisku rezistenci

pret fosamprenaviru kopā ar ritonaviru, kā arī samazinātu viroloģiskas atbildreakcijas (rezistences)

iespējamību. Secinājumi par īpašu mutāciju vai mutāciju modeļa saistību ir jautājums, kas var

 

tas

mainīties pēc papildus datu iegūšanas, un ieteicams vienmēr izmantot esošās interpretācijas sistēmas,

lai analizētu rezistences testa rezultātus.

ē

Uz fenotipiskās rezistences pārbaudi balstītas analīzes

 

Amprenavira / ritonavira vai fosamprenavira / ritonavira aktivitātes vērtēšanai pacientiem, no kuriem izolēti pret PI rezistenti vīrusi, kopā ar datiem par genotipu var izmantot klīniski aprobētas fenotipa interpretācijas sistēmas. Rezistenci noteicošo diagnostikas līdzekļu firmas FPV/RTV gadījumā izstrādājušas klīniski fenotipiskās robežvērtības, ko var izmantot rezistences pārbaužu rezultātu interpretēšanai.

Krusteniskā rezistence

istr

 

ğ

HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret amprenaviru tika izvēlēti in vitro sērijveida pasāžas

re eksperimentos. Samazināta jutība pret amprenavirunavtika saistīta ar vīrusu, kam bija izveidojušās I50V

vai I84V, vai V32I+I47V, vai I54M mutācijas. Katrs no šiem četriem ģenētiskiem modeļiem, kas saistīts ar samazinātu jutību pret amprenaviru, rada zināmu krustenisku rezistenci pret ritonaviru, bet jutība pret indinaviru, nelfinaviru un sakvinaviru parasti saglabājas. Pašlaik ir dati par krustenisko rezistenci starp amprenaviru un citiem proteāzes inhibitoriem visos 4 fosamprenavira rezistences ceļos, gan tad, ja ir tikai viena mutācija, gan kombinācijā ar citām mutācijām. Balstoties uz datiem par divdesmit pieciem pacientiem,vairskas nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju un kam bija neveiksmīga ārstēšana ar fosamprenaviru saturošu shēmu (vienam no viņiem pētījuma sākumā bija pret lopinaviru un sakvinaviru, citam – pret tipranaviru rezistents vīruss), ar amprenaviru saistīti rezistences attīstīšanās ceļi rada ierobežotu krustenisku rezistenci pret atazanaviru/ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), darunaviru/ritonaviru (četri no 25 izolātiem), indinaviru/ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), lopinaviru/ritonaviru (trīs no 24 izolātiem), sakvinaviru (trīs no 24 izolātiem) un tipranaviru/ritonaviru (četri no 24 izollesātiem).Turpretī amprenavirs saglabā aktivitāti pret dažiem izolātiem ar rezistenci pret citiem PI, un saglabātā aktivitāte varētu būt atkarīga no proteāzes rezistences mutāciju daudzuma un veida izolātos.

GalvenoāPI rezistences mutāciju klātbūtne ievērojami pieaug, ja neefektīvo PI terapiju turpina. Lai izvairZītos no multiplu mutāciju veidošanās, kas varētu padarīt neefektīvu vēlāko terapiju, iesaka agrīni pārtraukt neefektīvo terapijas shēmu.

Iespēja, ka attīstīsies krusteniskā rezistence starp amprenaviru un reversās transkriptāzes inhibitoriem, ir niecīga, jo enzīmu mērķi atšķiras.

Agenerase neiesaka izmantot monoterapijā sakarā ar straujo rezistenta vīrusa rašanos.

Klīniskā pieredze:

PI lietojuši pieaugušie, Agenerase kapsulas kombinācijā ar citu līdzekli

Pierādījumi par Agenerase efektivitāti kombinācijā ar ritonaviru pa 100 mg divas reizes dienā ir pamatoti pētījumā PRO300017. Tas ir nejaušināts atklāts pētījums, kurā PI lietojuši pieaugušie, kam

bijusi virusoloģiska neveiksme (vīrusu slodze ≥1000 kopijas/ml), lietoja Agenerase (pa 600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ritonaviru (pa 100 mg divas reizes dienā) un nukleozīdu analogiem (NRTI) vai standartterapiju (SOC) ar PI, kas kombinēti galvenokārt ar RTV mazā devā.

PRO300017 A apakšpētījumā piedalījās viens simts un sešdesmit trīs (163) pacienti ar vīrusu, kas jutīgs pret Agenerase, vismaz vienu citu PI un vismaz vienu NRTI. Primārā analīzē tika vērtēta APV/r līdzvērtība SOC PI grupai, izmantojot pēc laika standartizētas vīrusu slodzes (HIV-1 RNS) vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā, plazmā (AAUCMB) pēc 16 nedēļām, par līdzvērtības robežu noteicot 0,4 log10 kopijas/ml.

Rezultāti 16. nedēļā

 

 

 

 

Amprenavirs /

 

SOC PI (n = 83):

 

Terapijas

 

 

 

 

ritonavirs

 

Indinavirs / RTV (29%)

atšķirība

 

 

 

 

(n = 80)

 

Lopinavirs / RTV (36%)

 

 

 

 

 

 

 

Sakvinavirs / RTV(20%)

 

Raksturojums pētījuma

 

 

 

 

 

 

tas

sākumā

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNS

4,11 (2,51–5,97)

 

4,10 (2,34–6,07)

ē

daudzums (log10

 

 

 

 

 

kopijas/ml) (intervāls)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais CD4

265 (8–837)

 

 

322 (36–955)

 

 

(šūnas/ml) (intervāls)

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Iepriekš lietoto PI

 

 

 

 

 

 

 

skaits [n (%)]

 

 

 

25 (30)

 

 

 

 

 

27 (34)

 

 

 

 

 

 

 

18 (23)

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

29 (35)

 

 

≥ 3

 

 

35 (44)

 

 

29 (35)

 

 

Vidējais PI primāro

 

 

 

 

 

 

 

mutāciju skaits 1

1,0 (intervāls 0-2)

 

1,0 (intervāls 0-2)

 

 

Iepriekš lietoto NRTI

49 (61)

nav

40 (48)

 

 

skaits [n (%)]

 

 

≥ 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Galarezultāti a

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNS

− 1,315

 

 

− 1,343

 

0,043b

daudzums plazmā

vairs

 

 

 

 

 

(−0,250, 0,335)c

AAUCMB

 

 

 

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml)

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS daudzums

 

 

 

 

plazmā, kas mazāks

 

 

 

 

 

 

(−21, 9)c

par 400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

les

 

 

 

 

 

 

 

a

Ārstēt paredzēto pacientu grupa: novērotā analīze

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

b VidZējā stratificētā starpība c 95% ticamības intervāls

1 Primārās mutācijas noteica IAS ASV sākotnējās analīzes laikā, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Bērni, kas iepriekš saņēmuši masīvu terapiju, ar citu līdzekli, nekombinēts Agenerase

Pierādījumi par nekombinēta Agenerase efektivitāti pamatoti ar diviem nekontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros piedalījušies 288 ar HIV inficēti bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, no tiem PI bija lietojuši 152. Pētījumos tika vērtēts Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai un kapsulas devās pa

15 mg/kg trīs reizes dienā, 20 mg/kg trīs reizes dienā, 20 mg/kg divas reizes dienā un 22,5 mg/kg divas reizes dienā, lai arī vairums pētījuma dalībnieku lietoja līdzekli pa 20 mg/kg divas reizes dienā. Vismaz 13 gadus vecie bērni, kuru ķermeņa masa bija vismaz 50 kg, lietoja 1200 mg Agenerase divas

reizes dienā. Vienlaikus lietošanai netika ordinēts ritonavirs mazā devā, un vairums PI lietojušo pētījuma dalībnieku vienlaikus ar Agenerase iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu (78%) vai divus (42%) NRTI. Pēc 48 nedēļām aptuveni 25% pētījumā iesaistīto bērnu HIV-1 RNS daudzums plazmā bija < 10 000 kopijas/ml, bet 9% – < 400 kopijas/ml, un vidējās CD4+ šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 26 šūnas/mm3 (n=74).

Balstoties uz šiem datiem, rūpīgi jāapsver sagaidāmais ar citiem līdzekļiem nekombinēta Agenerase lietošanas sniegtais ieguvums, optimizējot terapiju PI lietojušiem bērniem.

Nav datu par Agenerase, kas kombinēts ar citu līdzekli, efektivitāti bērniem.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: ampenavirs ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades. Absolūtā biopieejamība nav zināma, jo nav pieejama piemērota intravenoza forma lietošanai cilvēkiem. Aptuveni 90% perorāli ievadītas radioaktīvi iezīmēta amprenavira devas tika atrasts urīnā un fēcēs, galvenokārt amprenavira metabolītu formā. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax), līdz tiek sasniegta amprenavira

maksimālā seruma koncentrācija, kapsulām ir 1-2 stundas, bet perorālajam šķīdumam 0,5–1 stunda.

 

tas

Otrais maksimums parādās pēc 10–12 stundām, un tas var liecināt vai nu par kavētu uzsūkšanos, vai

arī par enterohepatisko recirkulāciju.

ē

 

Terapeitiskās devās (1200 mg/divas reizes dienā) amprenavira kapsulām vidējā maksimālā līdzsvara

koncentrācija (Cmax,ss) ir 5,36 μg/ml (0,92–9,81) un minimālā līdzsvara koncentrācija (Cmin, ss) ir

 

istr

0,28 μg/ml (0,12–0,51). Vidējais AUC pēc 12 stundu ievades intervāla ir 18,46 μg.h/ml (3,02 –

ğ

re

 

32,95). Ir konstatēts, ka 50 mg un 150 mg kapsulas ir bioekvivalentas. Perorālā šķīduma biopieejamība

pie ekvivalentām devām ir mazāka nekā kapsulām, AUC un Cmax ir zemāki attiecīgi par 14% un 19% (skatīt apakšpunktu 4.2).

Izkliede: šķietamais sadales tilpums ir apmēramnav430 litri (6 l/kg, pieņemot, ka ķermeņa masa ir 70 kg), kas norāda uz lielu izkliedes tilpumu, amprenaviram brīvi penetrējot audos arī ārpus sistēmiskās cirkulācijas. Amprenavira koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir mazāka par 1% no koncentrācijas plazmā.

Kaut arī ievadot amprenaviru kopā ar ēdienu, AUC pazeminās par 25%, tas neietekmē amprenavira koncentrāciju 12 stundas pēc ievades (C12). Tādēļ, kaut arī ēdiens ietekmē uzsūkšanās apjomu un ātrumu, tas neietekmē caurmēra līdzsvara koncentrāciju (Cmin, ss).

vairs

In vitro pētījumos amprenavira saistīšanās ar olbaltumvielām ir apmēram 90%. Amprenavirs galvenokārt saistlesās ar alfa-1-skābo glikoproteīnu (AAG), bet arī ar albumīnu. Ir novērots, ka antiretrovīrusu terapijas laikā AAG koncentrācija samazinās. Šīs izmaiņas noved pie kopējās aktīvās substances plazmas koncentrācijas pazemināšanās, tomēr brīvā amprenavira – darbīgās vielas – daudzumsāpaliek nemainīgs. Kaut gan absolūtā brīvās aktīvās vielas koncentrācija paliek nemainīga, brīvās aktīvās vielas procentuālās attiecības visā dozēšanas intervāla laikā svārstās, kopējai aktīvās

vielasZlīdzsvara koncentrācijai mainoties no Cmax,ss līdz Cmin, ss. Tas izraisa kopējās darbīgās vielas šķietamā sadales tilpuma izmaiņas, bet brīvās darbīgās vielas sadales tilpums paliek nemainīgs.

Klīniski nozīmīgas saistīšanās izmaiņas, kurās piedalās medikamenti, kas primāri saistās ar AAG, parasti nav novērotas. Tādēļ iespēja, ka proteīnu piesaistes izmaiņas dēļ varētu notikt mijiedarbība ar amprenaviru, ir niecīga.

Metabolisms: primārais amprenavira metabolisms notiek aknās, mazāk par 3% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Primārais metabolisma ceļš ietver citohroma P450 enzīmu CYP3A4. Amprenavirs ir CYP3A4 substrāts un arī tā inhibitors. Tādējādi, kopā ar Agenerase lietojot medikamentus, kas darbojas kā CYP3A4 inhibitori, substrāti vai induktori, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 4.5).

Eliminācija: plazmas eliminācijas pusperiods svārstās no 7,1 līdz 10,6 stundām. Pēc atkārtotām perorālām amprenavira devām (1200 mg divas reizes dienā) netiek novērota nozīmīga aktīvās vielas uzkrāšanās. Primārais amprenavira eliminācijas ceļš ir saistīts ar aknu metabolismu, mazāk par 3% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Metabolīti un neizmainītais amprenavirs veido apmēram 14% no ievadītās amprenavira devas urīnā, bet fēcēs apmēram 75%.

Īpašas pacientu grupas

Bērni: amprenavira farmakokinētika bērniem (no 4 gadu vecuma) ir līdzīga tai, kādu novēro pieaugušajiem. Līdzīgu ekspozīciju ar amprenaviru kā sasniedz pieaugušajiem, ievadot Agenerase kapsulas pa 1200 mg divas reizes diena, bērniem iespējams sasniegt, ievadot 20 mg/kg divas reizes dienā vai 15 mg/kg trīs reizes dienā. Amprenavirs perorālā šķīduma formā ir par 14% mazāk

biopieejams nekā kapsulās, tādēļ Agenerase šķīdumu un Agenerase kapsulas nevar savstarpēji

aizvietot attiecībā 1 miligrams : 1 miligramu.

tas

 

Gados vecāki pacienti: amprenavira farmakokinētika pacientiem pēc 65 gadu vecuma nav pētīta.

Nieru funkciju traucējumi: pacienti ar nieru funkciju traucējumiem nav atsevišēķi pētīti. Mazāk par

uz amprenavira elimināciju vajadzētu būt minimālai, tādēļ sākotnēji devasistrpielāgošanu neuzskata par nepieciešamu.

3% amprenavira tiek izdalīti ar urīnu neizmainītā veidā. Tādējādi nieru funkciju traucējumu ietekmei

Aknu funkciju traucējumi: pacientiem ar vidējiem un smagiem aknuğfunkciju traucējumiem amprenavira farmakokinētika ir ievērojami izmainīta. Pacientiemrear vidēji izteiktiem aknu funkciju traucējumiem amprenavira AUC pieaug gandrīz trīskārt, bet pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem - četrkārt. Atbilstoši AUC pieaugumam samazinās arī klīrenss. Agenerase perorālo šķīdumu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem vai mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.3).

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumos, lietojot amprenaviru žurkām un pelēm, tēviņiem tika

 

vairs

konstatētas labdabīgas hepatocelulāras adenomasnavpie ekspozīcijas, kas ir 2,0 reizes (pelēm) vai 3,8

reizes (žurkām) lielāka kā cilvēkiem, kuri saņem 1200 mg amprenaviru viena paša divas reizes dienā.

Peļu tēviņiem hepatocelulāro izmaiņu perēkļi tika konstatēti pie devām, kas vismaz 2,0 reizes

pārsniedz terapeitisko ekspozīciju cilvēkiem.

Lielāks hepatocelulārās karcinomas sastopamības biežums tika konstatēts visās peļu tēviņu

les

 

amprenavira terapijas grupās. Tomēr šis palielinājums nebija statistiski nozīmīgi atšķirīgs kontroles peļu tēviņiem attiecīgos testos. Šajos pētījumos konstatēto hepatocelulāro adenomu un karcinomu rašanās mehānisms nav noskaidrots un novērotā efekta nozīmība cilvēkiem nav skaidra. Tomēr ir pārāk mazāpierādījumu par zāļu ietekmi uz cilvēkiem gan klīniskajos pētījumos, gan pēc laišanas tirgū, lai varētu uzskatīt šīs atradnes par klīniski nozīmīgām.

VirknZē in vitro un in vivo ģenētiskās toksicitātes pārbaužu, ieskaitot baktēriju reversās mutācijas (Ames Test), peles limfomas, žurku mikrokodola un cilvēka limfocītu hromosomu aberāciju testus, amprenavirs nebija mutagēns vai genotoksisks.

Toksikoloģijas pētījumos ar pieaugušiem dzīvniekiem klīniski nozīmīgās atradnes galvenokārt bija saistītas ar aknu un gastrointestināliem traucējumiem. Par hepatotoksisko iedarbību liecināja aknu enzīmu līmeņa un aknu svara paaugstināšanās un mikroskopiskā aina, ieskaitot hepatocītu nekrozi.

Hepatotoksisko iedarbību klīniskajā praksē iespējams izvērtēt un monitorēt, nosakot ALAT, ASAT un sārmainās fosfatāzes aktivitāti. Tomēr pacientiem, kurus novēroja klīniskos pētījumos, netika atklāta nozīmīga hepatotoksicitāte ne Agenerase lietošanas laikā, ne pēc tās.

Amprenavirs neietekmēja auglību. Dzīvnieku pētījumos neatklāja lokāli toksisku vai sensibilizējošu iedarbību, tomēr atklāja viegli kairinošas īpašības attiecībā uz truša aci.

Toksicitātes pētījumos ar jauniem dzīvniekiem, ko novēroja no 4 dienu vecuma, gan kontrolgrupā, gan amprenavira grupā novēroja lielu mortalitāti. Tas liecina par to, ka jauniem dzīvniekiem nav pilnībā izveidojušies metabolisma ceļi, tādēļ tie nav spējīgi izdalīt amprenaviru un dažas svarīgās medikamenta sastāvdaļas (piem. propilēnglikolu, PEG 400). Tomēr nav iespējams izslēgt ar PEG 400 saistītas anafilaktiskās reakcijas iespējamību. Klīniskos pētījumos pagaidām nav noteikta amprenavira lietošanas drošība un efektivitāte bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem.

Grūsnām peļu, trušu un žurku mātītēm neradās nozīmīga ietekme uz embriofetālo attīstību. Tomēr pie sistēmiskajām koncentrācijām, kas bija ievērojami zemākas (truši) vai nebija ievērojami augstākas (žurkas) nekā sagaidāmas cilvēkam pie terapeitiskām devām, novēroja virkni sīko pazīmju, piem. aizkrūts dziedzera pagarināšanās, nelielas skeleta variācijas, kas liecina par attīstības aizkavēšanos.

Trušiem un žurkām atklāja devas atkarīgu placentas masas pieaugumu, un tas var liecināt par ietekmi

 

 

 

 

 

tas

uz placentas funkcijām. Tādēļ sievietēm, kurām iespējama grūtniecības iestāšanās un kurass lieto

Agenerase, iesaka izmantot drošu kontracepciju (piem. barjermetodes).

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

ē

6.1 Palīgvielu saraksts

 

 

 

 

 

istr

Propilēnglikols,

 

 

makrogols 400 (PEG 400),

 

re

d-alfa tokoferola polietilēna glikola 1000 sukcināts,

acesulfāma kālija sāls,

 

ğ

 

saharīna nātrija sāls,

nav

 

 

 

attīrīts ūdens.

 

 

 

nātrija hlorīds,

 

 

 

 

mākslīgā vīnogu košļājamās gumijas aromātviela, dabīgā piparmētru aromātviela,

mentols,

citronskābes anhidrīds, nātrija citrāta dihidrāts,

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

vairs

 

 

les

 

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

 

 

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Z

 

 

Uzglabāāt temperatūrā līdz 25°C.

Iznīciniet šķīdumu 15 dienas pēc pudeles pirmās atvēršanas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes, kas satur 240 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai. Iepakojumam pievienots 20 ml dozēšanas vāciņš.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/00/148/004

tas

 

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

 

 

 

ē

Reģistrācijas datums: 2000. gada 20. oktobris

 

istr

 

 

Pārreģistrācijas datums: 2005. gada 17. novembris.

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

re

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūğras (EMEA) mājas lapā

http://www.emea.europa.eu

nav

 

 

 

 

vairs

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas