Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Zāļu apraksts - A04AA

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAkynzeo
ATĶ kodsA04AA
Vielanetupitant / palonosetron hydrochloride
RažotājsHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 300 mg netupitanta (netupitant) un palonosetrona hidrohlorīda, kas atbilst 0,5 mg palonosetrona (palonosetron).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 7 mg sorbīta un 20 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Necaurspīdīga „0.” izmēra želatīna kapsula (21,7 mm gara) ar baltu korpusu un karameļkrāsas vāciņu ar uzrakstu „HE1” uz korpusa. Cietajā kapsulā ir trīs tabletes un viena mīkstā kapsula.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Akynzeo ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:

-akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada izteikti emetogēna cisplatīna vēža ķīmijterapija;

-akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Viena 300 mg/0,5 mg kapsula jālieto apmēram vienu stundu pirms katra ķīmijterapijas cikla sākuma.

Ieteicamā iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50%, ja to lieto kopā ar Akynzeo (skatīt 4.5. apakšpunktu un lietošanas režīmu klīniskajos pētījumos 5.1. apakšpunktā).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Ja šīs zāles lieto par 75 gadiem vecāki pacienti, jāievēro piesardzība, jo aktīvo vielu eliminācijas pusperiods ir ilgs un pieredze šajā pacientu grupā ir ierobežota.

Pediatriskā populācija

Akynzeo drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu. Netupitanta izvadīšana caur nierēm ir niecīga. Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētiskos rādītājus. Intravenozi ievadīta palonosetrona kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem palielinājās par apmēram 28%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Palonosetrona vai netupitanta farmakokinētika pacientiem ar terminālu nieru mazspēju, kam nepieciešama hemodialīze, nav pētīta, dati par Akynzeo efektivitāti vai drošumu šiem pacientiem nav pieejami. Tāpēc šiem pacientiem no lietošanas jāizvairās.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (5–8 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem

(≥ 9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežoti. Lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt saistīta ar pastiprinātu netupitanta iedarbību, tāpēc šiem pacientiem Akynzeo jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Cietā kapsula jānorij vesela.

To var lietot kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aizcietējums

Palonosetrons var paildzināt resnās zarnas tranzīta laiku, tāpēc pacienti, kam agrāk bijis aizcietējums vai subakūta zarnu nosprostojuma pazīmes, pēc zāļu lietošanas jānovēro. Lietojot palonosetronu 0,75 mg devā, ir ziņots par gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.

Serotonīna sindroms

Pēc vienu pašu 5-HT3 antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tostarp selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.

QT intervāla pagarināšanās

EKG pētījumā veseli pieauguši brīvprātīgie vīrieši un sievietes iekšķīgi lietoja netupitantu 200 vai 600 mg kopā ar iekšķīgi lietojamu palonosetronu attiecīgi 0,5 vai 1,5 mg. Pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz EKG parametriem nenovēroja: lielākais ar placebo un pamatdatiem koriģētā QTc intervāla punkta aprēķins bija 7,0 ms (vienpusējā 95% ticamības intervāla augšējā robežvērtība 8,8 ms), ko novēroja 16 stundas pēc supraterapeitisku devu lietošanas (600 mg netupitanta un 1,5 mg palonosetrona). Ar placebo un pamatdatiem koriģētā QTc intervāla punktu aprēķinu 95% ticamības intervāla augšējā robežvērtība visos laika brīžos 2 dienu laikā pēc pētījuma zāļu lietošanas aizvien nepārsniedza 10 ms.

Taču, tā kā Akynzeo satur 5-HT3 receptora antagonistu, piesardzība jāievēro, ja šīs zāles lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, un pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tās iespējamu attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kam pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kas lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kuras izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas. Pirms lietošanas jākoriģē hipokaliēmija un hipomagnēmija.

Šīs zāles nedrīkst lietot sliktas dūšas un vemšanas novēršanai nākamajās dienās pēc ķīmijterapijas, ja tas nav saistīts ar citas ķīmijterapijas lietošanu.

Tās nedrīkst lietot sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai pēc ķīmijterapijas.

Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo par šādiem pacientiem pieejamie dati ir ierobežoti.

Šīs zāles piesardzīgi jālieto pacientiem, kas vienlaikus iekšķīgi lieto aktīvās vielas, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4 un kurām ir šaurs terapeitiskais diapazons, piemēram, ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu, everolimu, alfentanilu, diergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu un hinidīnu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ķīmijterapijas līdzekļi, kas ir CYP3A4 substrāti

Netupitants ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, tas var pastiprināt ķīmijterapijas līdzekļu, kas ir CYP3A4 substrāti, piemēram, docetaksela, iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc pacienti jānovēro, vai viņiem nepastiprinās ķīmijterapijas līdzekļu, kas ir CYP3A4 substrāti, tostarp irinotekāna, toksicitāte. Turklāt netupitants var arī ietekmēt tādu ķīmijterapijas līdzekļu efektivitāti, kas aktivizējami ar CYP3A4 metabolismu.

Palīgvielas

Akynzeo satur sorbītu un saharozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

Tās var saturēt arī nelielu daudzumu no sojas iegūta lecitīna. Tāpēc pacienti, kuriem ir konstatēta paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu alerģiskas reakcijas pazīmes.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja Akynzeo lieto vienlaikus ar citu CYP3A4 inhibitoru, netupitanta koncentrācija plazmā var paaugstināties. Ja Akynzeo lieto vienlaikus ar zālēm, kas inducē CYP3A4 aktivitāti, netupitanta koncentrācija plazmā var samazināties, un līdz ar to var samazināties efektivitāte. Šīs zāles var paaugstināt vienlaikus lietotu zāļu, kuras metabolizē CYP3A4, koncentrāciju plazmā.

Cilvēkiem netupitants tiek izvadīts galvenokārt aknu metabolisma ceļā, kur mediators ir CYP3A4, minimāli tas tiek izvadīts caur nierēm. Cilvēkiem 300 mg devā netupitants ir CYP3A4 substrāts un vidēji spēcīgs inhibitors. Palonosetrons no organisma tiek izvadīts gan caur nierēm, gan metabolisma ceļā, metabolisma gadījumā mediatori ir vairāki CYP enzīmi. Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi. Atbilstīgi pētījumiem in vitro klīniski atbilstošās koncentrācijās palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu.

Iekšķīgi lietojama netupitanta un iekšķīgi lietojama palonosetrona mijiedarbība

Iekšķīgi lietojama netupitanta un iekšķīgi lietojama palonosetrona klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.

Mijiedarbība ar CYP3A4 substrātiem

Deksametazons

Vienas devas 300 mg netupitanta lietošana kopā ar deksametazona kursu (20 mg 1. dienā, pēc tam

8 mg divreiz dienā no 2. dienas līdz 4. dienai) nozīmīgi pastiprināja deksametazona iedarbību no laika un devas atkarīgā veidā. Lietojot kopā ar 300 mg netupitanta, deksametazona AUC0-24 (1. diena),

AUC24-36 (2. diena), kā arī AUC84-108 un AUC84-∞ (4. diena) palielinājās 2,4 reizes. Lietojot kopā ar deksametazonu, netupitanta farmakokinētiskais profils nemainījās.

Tāpēc, lietojot kopā ar Akynzeo, iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķīmijterapijas zāles (docetaksels, etopozīds, ciklofosfamīds)

Lietojot kopā ar Akynzeo, docetaksela un etopozīda iedarbība pastiprinājās par attiecīgi 37% un 21%. Konsekventu ciklofosfamīda ietekmi pēc lietošanas kopā ar netupitantu nenovēroja.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot kopā ar vienu iekšķīgu devu 60 μg etinilestradiola un 300 μg levonorgestrela, Akynzeo nozīmīgi neietekmēja etinilestradiola AUC, bet levonorgestrela AUC palielināja 1,4 reizes; klīniska ietekme uz hormonālās kontracepcijas efektivitāti ir maz ticama. Netupitanta un palonosetrona farmakokinētikas būtiskas izmaiņas nenovēroja.

Eritromicīns un midazolāms

Katras no šīm zālēm lietojot kopā ar netupitantu, eritromicīna un midazolāma iedarbība pastiprinājās apmēram attiecīgi 1,3 un 2,4 reizes. Šādu iedarbību neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Lietošana vienlaikus ar midazolāmu vai eritromicīnu netupitanta farmakokinētisko profilu neietekmēja. Jāņem vērā midazolāma vai citu CYP3A4 metabolizēto benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma) palielinātās koncentrācijas plazmā iespējamā ietekme, ja šīs aktīvās vielas lieto kopā ar Akynzeo.

Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)

Pēc 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tostarp SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz Akynzeo farmakokinētiku

Netupitantu galvenokārt metabolizē CYP3A4; tāpēc lietošana kopā ar zālēm, kas inhibē vai inducē CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt netupitanta koncentrāciju plazmā. Tātad piesardzīgi jāizvērtē lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu) un jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu).

Ketokonazola un rifampicīna ietekme

CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana kopā ar Akynzeo palielināja netupitanta AUC 1,8 reizes, bet Cmax – 1,3 reizes, salīdzinot ar viena paša Akynzeo lietošanu. Lietošana vienlaikus ar ketokonazolu neietekmēja palonosetrona farmakokinētiku.

CYP3A4 induktora rifampicīna lietošana kopā tikai ar Akynzeo samazināja netupitanta AUC 5,2 reizes, bet Cmax – 2,6 reizes. Lietošana vienlaikus ar rifampicīnu neietekmēja palonosetrona

farmakokinētiku. Tātad piesardzīgi jāizvērtē lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu), un jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu).

Cita mijiedarbība

Maz ticams, ka Akynzeo mijiedarbojas ar zālēm, kas ir P-gp substrāti. Netupitants nav P-gp substrāts. Netupitantu lietojot 12 dienu digoksīna kursa 8. dienā, digoksīna farmakokinētikas izmaiņas nenovēroja.

Maz ticams, ka netupitants un tā metabolīti inhibē BCRP un glikuronidācijas izozīmu UGT2B7, ko transportē izplūdes transportieri, bet, ja tomēr inhibē, tā klīniskais būtiskums ir niecīgs.

In vitro pētījumu dati liecina, ka netupitants inhibē UGT2B7, šādas iedarbības nozīmīgums klīniskos apstākļos nav noteikts. Ieteicama piesardzība, kad netupitantu kombinē ar perorāli lietojamu šā enzīma substrātu (piem., zidovudīnu, valproiskābi un morfiju).

In vitro pētījumu dati rāda, ka netupitants inhibē transportiera BCRP noplūdi. Šīs iedarbības klīniskais būtiskums nav noteikts.

In vitro pētījumu dati rāda, ka netupitants ir P-gp inhibitors. Pētījumā, kas veikts ar veseliem brīvprātīgajiem, netupitants neietekmēja P-gp substrāta digoksīna iedarbību, turpretim tā Cmax tas palielināja 1,09 reizes [90% TI 0,9-1,31]. Iespējams, ka šī iedarbība varētu būt vēl izteiktāka, un tādā gadījumā klīniski nozīmīga vēža slimniekiem, it īpaši tādiem, kuru nieru darbība neatbilst normai. Tādēļ ieteicama piesardzība, kad netupitantu kombinē ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem, kā dabigatrānu vai kolhicīnu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietes reproduktīvā vecumā, kamēr viņas ārstējas ar Akynzeo, nedrīkst būt grūtnieces un viņām nedrīkst iestāties grūtniecība. Visām sievietēm pirmsmenopauzes vecumā pirms ārstēšanās kursa jāveic grūtniecības tests. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar šīm zālēm un vēl mēnesi pēc ārstēšanās beigām jālieto droši kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Netupitants

Dati par netupitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp teratogēnu iedarbību trušiem bez drošuma robežas (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Palonosetrons

Dati par palonosetrona lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Dati par dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu palonosetrona ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Akynzeo ir kontrindicēts grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai palonosetrons vai netupitants izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Akynzeo nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā. Barošana ar krūti būtu jāpārtrauc Akynzeo terapijas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas.

Fertilitāte

Netupitants

Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota.

Palonosetrons

Pētījumā ar žurkām novērota sēklvadu epitēlija deģenerācija (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Akynzeo mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā tas var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacienti jābrīdina, ka viņi nedrīkst, vadīt transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja parādās šādi simptomi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Bieži novērotas blakusparādības, kas saistītas ar Akynzeo lietošanu, bija galvassāpes (3,6%), aizcietējums (3,0%) un nogurums (1,2%). Neviena no šīm blakusparādībām nebija smaga.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Akynzeo drošuma profilu novērtēja 1169 vēža pacientiem, kas saņēma vismaz vienu ciklu izteikti emetogēnu vai vidēji emetogēnu vēža ķīmijterapiju trijos dubultmaskētos, ar aktīvo vielu kontrolētos pētījumos, blakusparādības, par kurām ziņots biežāk, lietojot Akynzeo, nekā vienu pašu iekšķīgi lietojamu palonosetronu 0,5 mg, norādītas tālāk atbilstīgi MedDRA ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam.

Biežuma klasificēšanai izmantots šāds iedalījums. Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1000 līdz <1/100) Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) Ļoti reti (< 1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmu klases

Orgānu sistēmu klase

Biežas nevēlamās

Retākas nevēlamās

Retas nevēlamās

 

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

 

 

Cistīts

infestācijas

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

Neitropēnija

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Leikocitoze

Limfocitoze

Vielmaiņas un uztures

 

Samazināta ēstgriba

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

Akūta psihoze

 

 

 

Garastāvokļa izmaiņas

 

 

 

Miega traucējumi

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Hipestēzija

traucējumi

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Konjunktivīts

 

 

 

Neskaidra redze

Ausu un labirinta

 

Vertigo

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Pirmās pakāpes

Aritmija

traucējumi

 

atrioventrikulāra

 

 

 

blokāde

 

 

 

Kardiomiopātija

Otrās pakāpes

 

 

 

atrioventrikulāra blokāde

 

 

Vadīšanas traucējumi

Hisa kūlīša kājiņas blokāde

 

 

 

Mitrālā vārstuļa mazspēja

 

 

 

Miokarda išēmija

 

 

 

Ventrikulāras ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Žagas

 

traucējumi, krūškurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums

Sāpes vēderā

Disfāgija

traucējumi

 

Caureja

Aplikta mēle

 

 

Dispepsija

 

 

 

Gāzu uzkrāšanās

 

 

 

Slikta dūša

 

Ādas un zemādas audu

 

Matu izkrišana

 

bojājumi

 

 

 

 

Nātrene

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Sāpes mugurā

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežas nevēlamās

Retākas nevēlamās

Retas nevēlamās

 

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

Astēnija

Karstuma izjūta

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

vietā

 

 

Nekardiālas sāpes krūtīs

 

 

 

Produkta neparasta garša

Izmeklējumi

 

Aknu transamināžu

Bilirubīna līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās asinīs

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

Sārmainās fosfotāzes

Kreatīna fosfokināzes MB

 

 

līmeņa

līmeņa paaugstināšanās asinīs

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

asinīs

 

 

 

Kreatinīna līmeņa

Elektrokardiogrammā

 

 

paaugstināšanās

ST segmenta noslīdējums

 

 

asinīs

 

 

 

Pagarināts QT

Elektrokardiogrammā

 

 

intervāls

patoloģisks ST-T segments

 

 

elektrokardiogrammā

 

 

 

 

Troponīna līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās

Dažu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

 

Neviena no bieži konstatētajām nevēlamajām blakusparādībām nav attiecināma uz netupitantu, fiksētās kombinācijas jauno komponentu, jo to sastopamības biežums bija līdzvērtīgs atsevišķi perorāli lietota palonosetrona gadījumiem. Turklāt, iekšķīgi lietojot palonosetronu, ziņots par blakusparādībām – acu pietūkumu, aizdusu un muskuļu sāpēm, taču tās nav novērotas Akynzeo izstrādes laikā. Visas šīs blakusparādības novēroja retāk.

Pēc intravenozas palonosetrona lietošanas pēcreģistrācijas periodā ļoti reti ziņots par anafilaksi, anafilaktiskām/anafilaktoīdām reakcijām un šoku.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Specifiskas informācijas par Akynzeo pārdozēšanas ārstēšanu nav. Netupitanta devas līdz 600 mg un palonosetrona devas līdz 6 mg klīniskajos pētījumos lietotas bez jebkādām drošuma problēmām. Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc zāļu lietošana un jānodrošina vispārēja balstterapija un novērošana. Netupitanta un palonosetrona antiemētiskās darbības dēļ ar zālēm izraisīta vemšana var nebūt efektīva. Dialīzes pētījumi nav veikti. Taču palonosetrona un netupitanta lielā izkliedes tilpuma dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode pārdozēšanas gadījumā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5-HT3) antagonisti; ATĶ kods: A04AA55

Darbības mehānisms

Netupitants ir selektīvs cilvēka P vielas/neirokinīna 1 (NK1) receptoru antagonists. Palonosetrons ir 5-HT3 receptora antagonists ar spēcīgas saistīšanās afinitāti pret šo receptoru, bet

afinitāte pret citiem receptoriem ir neliela, vai tās nav vispār. Ķīmijterapijas līdzekļi izraisa sliktu dūšu un vemšanu, stimulējot serotonīna atbrīvošanos no tievās zarnas enterohromafīnajām šūnām. Pēc tam serotonīns aktivizē 5-HT3 receptorus, kas atrodas uz klejotājnerva aferentajām šķiedrām, izraisot vemšanas refleksu.

Aizkavēta vemšana saistīta ar tahikinīnu grupas neirokinīna 1 (NK1) receptoru (kas plaši sastopami centrālajā un perifērajā nervu sistēmā) aktivizēšanos, ko izraisa P viela. Kā pierādīts in vitro un in vivo pētījumos, netupitants inhibē atbildreakcijas, kur mediators ir P viela.

Tika pierādīts, ka pēc 300 mg netupitanta lietošanas netupitants šķērso asins-smadzeņu barjeru ar NK1 receptora saistības pakāpi 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% un 76,0% svītrainajā ķermenī (striatum) attiecīgi pēc 6, 24, 48, 72 un 96 stundām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divos atsevišķos pivotālos pētījumos pierādīts, ka Akynzeo iekšķīga lietošana kopā ar deksametazonu novērš akūtu un aizkavētu sliktu dūšu un vemšanu, ko rada izteikti emetogēna un vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija.

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas (IEĶ) pētījums

Daudzcentru, nejaušinātā, paralēlā, dubultmaskētā, kontrolētā klīniskā pētījumā 694 pacientiem salīdzināja vienas devas iekšķīgi lietojama netupitanta kopā ar iekšķīgi lietojamu palonosetronu un vienas devas iekšķīgi lietojama palonosetrona efektivitāti un drošumu vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapijas kursu, kurā ietilpst cisplatīns (mediānā deva = 75 mg/m2). Akynzeo efektivitāti novērtēja 135 pacientiem, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu devu (netupitantu 300 mg un palonosetronu 0,5 mg), un 136 pacientiem, kas saņēma tikai iekšķīgi lietojamu palonosetronu 0,5 mg.

Ārstēšanas shēmas Akynzeo un palonosetrona 0,5 mg grupām atainotas tālāk tekstā esošajā tabulā.

Ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamu līdzekli pret vemšanu shēma – IEĶ pētījums

Ārstēšanas shēma

1. diena

No 2. līdz 4. dienai

Akynzeo

Akynzeo (netupitants 300 mg +

Deksametazons 8 mg vienu

 

palonosetrons 0,5 mg)

reizi dienā

 

Deksametazons 12 mg

 

Palonosetrons

Palonosetrons 0,5 mg

Deksametazons 8 mg divas

 

Deksametazons 20 mg

reizes dienā

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilnīgas atbildreakcijas (PR) rādītājs (definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot glābējzāles) 120 stundu laikā (vispārējā fāze) pēc izteikti emetogēnas ķīmijterapijas lietošanas sākuma.

Galveno šajā pētījumā iegūto rezultātu kopsavilkums atainots tālāk tekstā esošajā tabulā.

Reaģējušo cisplatīna ķīmijterapiju saņēmušo pacientu daļa pēc ārstēšanas grupas un fāzes

 

 

Palonosetrons

 

 

Akynzeo

0,5 mg

 

 

N = 135

N = 136

 

 

%

%

p vērtība

Primārais mērķa kritērijs

 

 

 

Pilnīga atbildreakcija

 

 

 

Vispārējā fāze§

 

 

 

89,6

76,5

0,004

Nozīmīgākie sekundārie mērķa kritēriji

 

 

 

Pilnīga atbildreakcija

 

 

 

Akūtā fāze

 

 

 

98,5

89,7

0,007

Aizkavētā fāze

90,4

80,1

0,018

Vemšanas neesamība

 

 

 

Akūtā fāze

 

 

 

98,5

89,7

0,007

Aizkavētā fāze

91,9

80,1

0,006

Vispārējā fāze

91,1

76,5

0,001

Nozīmīgi sliktas dūšas neesamība

 

 

 

Akūtā fāze

 

 

 

98,5

93,4

0,050

Aizkavētā fāze

90,4

80,9

0,004

Vispārējā fāze

89,6

79,4

0,021

Akūtā fāze: 0–24 stundas pēc cisplatīna lietošanas.

Aizkavētā fāze: 25–120 stundas pēc cisplatīna lietošanas. § Vispārējā: 0–120 stundas pēc cisplatīna lietošanas.

Vidēji emetogēnas ķīmijterapijas (VEĶ) pētījums

Daudzcentru, nejaušinātā, paralēlā, dubultmaskētā, ar aktīvo vielu kontrolētā pārākuma pētījumā salīdzināja vienas iekšķīgi lietojamas Akynzeo devas un vienas iekšķīgi lietojamas palonosetrona 0,5 mg devas efektivitāti un drošumu vēža pacientiem, kam plānots saņemt antraciklīna un ciklofosfamīda kursa pirmo ciklu norobežota ļaundabīga audzēja ārstēšanai. Laikā, kad notika pētījums, antraciklīnu-ciklofosfamīdu saturošus ķīmijterapijas kursus uzskatīja par vidēji emetogēniem. Jaunākajos norādījumos precizēts, ka šie kursi ir izteikti emetogēni.

Visi pacienti saņēma vienu iekšķīgu deksametazona devu.

Ārstēšanas ar iekšķīgi lietojamu līdzekli pret vemšanu shēma – VEĶ pētījums

Ārstēšanas

1. diena

No 2. līdz 3. dienai

shēma

 

 

Akynzeo

Akynzeo netupitants 300 mg

Nenotiek ārstēšana ar līdzekli

 

Palonosetrons 0,5 mg

pret vemšanu

 

Deksametazons 12 mg

 

Palonosetrons

Palonosetrons 0,5 mg

Nenotiek ārstēšana ar līdzekli

 

Deksametazons 20 mg

pret vemšanu

Pēc 1. cikla pacienti varēja izvēlēties piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā, kurā viņi saņēma to pašu 1. ciklā nozīmēto ārstēšanu. Nevienam pacientam iepriekš nenoteica atkārtotu secīgu ciklu skaita ierobežojumu. Pavisam 1450 pacientu (Akynzeo n = 725; palonosetrons n = 725) saņēma pētījuma zāles. No tiem 1438 pacienti (98,8%) pabeidza 1. ciklu un 1286 pacienti (88,4%) ārstēšanos turpināja

vairāku ciklu pagarinājumā. Pavisam 907 pacienti (62,3%) pabeidza vairāku ciklu pagarinājumu, nepārsniedzot astoņus ārstēšanas ciklus. Pavisam 724 pacientus (99,9%) ārstēja ar ciklofosfamīdu. Visus pacientus papildus ārstēja ar doksorubicīnu (68,0%) vai epirubicīnu (32,0%).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija PR rādītājs aizkavētajā fāzē, 25–120 stundas pēc ķīmijterapijas lietošanas sākuma.

Galveno šajā pētījumā iegūto rezultātu kopsavilkums atainots tālāk tekstā esošajā tabulā.

Reaģējušo antraciklīna un ciklofosfamīda ķīmijterapiju saņēmušo pacientu daļa pēc ārstēšanas grupas un fāzes – 1. cikls

 

 

Akynzeo

 

Palonosetrons

 

 

 

 

0,5 mg

 

 

 

N = 724

 

N = 725

 

 

%

%

p vērtība*

Primārais mērķa kritērijs

 

 

 

 

 

Pilnīga atbildreakcija

 

 

 

 

 

Aizkavētā fāze

 

 

 

 

 

76,9

69,5

0,001

Nozīmīgākie sekundārie mērķa kritēriji

 

 

 

 

 

Pilnīga atbildreakcija

 

 

 

 

 

Akūtā fāze

 

 

 

88,4

85,0

0,047

Vispārējā fāze§

74,3

66,6

0,001

Vemšanas neesamība

 

 

 

 

 

Akūtā fāze

 

 

 

90,9

87,3

0,025

Aizkavētā fāze

81,8

75,6

0,004

Vispārējā fāze

79,8

72,1

<0,001

Nozīmīgi sliktas dūšas neesamība

 

 

 

 

 

Akūtā fāze

 

 

N.S.

 

 

87,3

87,9

Aizkavētā fāze

76,9

71,3

0,014

Vispārējā fāze

74,6

69,1

0,020

* p vērtība no Kokreina–Menteļa–Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) testa, sadalīts pēc vecuma grupas un reģiona.

Akūtā fāze: 0–24 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa.

Aizkavētā fāze: 25–120 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa. § Vispārējā: 0–120 stundas pēc antraciklīna un ciklofosfamīda kursa.

Pacienti turpināja piedalīties vairāku ciklu pagarinājumā līdz 7 papildu ķīmijterapijas cikliem. Akynzeo antiemētiskā darbība saglabājās visos atkārtotajos ciklos pacientiem, kas turpināja piedalīties katrā no vairākiem cikliem.

Sliktas dūšas un vemšanas ietekmi uz pacientu ikdienu novērtēja ar dzīves kvalitātes novērtēšanas rādītāju – anketu par vemšanu (Functional Living Index–Emesis – FLIE). Pacientu daļa, kas norādīja novērtējumu „vispārēji neietekmē ikdienas dzīvi”, bija par 6,3% lielāka (p vērtība = 0,005) Akynzeo grupā (78,5%) nekā palonosetrona grupā (72,1%).

Vairāku ciklu drošuma pētījums pacientiem, kas saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju vai vidēji emetogēnu ķīmijterapiju

Vienā atsevišķā pētījumā pavisam 413 pacienti, kuri saņēma sākotnējos un atkārtotus ķīmijterapijas ciklus (ieskaitot karboplatīna, cisplatīna, oksaplatīna un doksorubicīna shēmas) tika nejaušināti iedalīti grupās, lai saņemtu Akynzeo (n = 309) vai aprepitantu un palonosetronu (n = 104). Drošums un efektivitāte saglabājās visos ciklos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Akynzeo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada izteikti emetogēna cisplatīna vēža ķīmijterapija un vidēji emetogēna vēža ķīmijterapija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Netupitants

Dati par netupitanta absolūto bioloģisko pieejamību cilvēkam nav pieejami; atbilstīgi datiem, kas iegūti divos pētījumos ar intravenozi ievadāmu netupitantu, noteikts, ka bioloģiskā pieejamība cilvēkam pārsniedz 60%.

Vienas iekšķīgi lietojamas devas pētījumos netupitants plazmā bija izmērāms no 15 minūtēm līdz

3 stundām pēc lietošanas. Koncentrācija plazmā atbilda pirmās pakāpes uzsūkšanās procesam, un Cmax sasniedza apmēram 5 stundās. Devās no 10 mg līdz 300 mg Cmax un AUC rādītāji palielinājās virsproporcionāli.

82 veseliem cilvēkiem, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu netupitanta 300 mg devu, netupitanta maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija 486 ± 268 ng/ml (vidējais ± SN), bet mediānais laiks līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) bija 5,25 stundas, AUC bija 15032 ± 6858 h.ng/ml. Apkopotā analīzē sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem netupitanta iedarbība izpaudās spēcīgāk; Cmax palielinājās 1,31 reizi, AUC – 1,02 reizes, bet eliminācijas pusperiods – 1,36 reizes.

Pēc maltītes ar augstu tauku saturu netupitanta AUC0-∞ un Cmax palielinājās attiecīgi 1,1 reizi un 1,2 reizes.

Palonosetrons

Pēc iekšķīgas lietošanas palonosetrons uzsūcas labi, tā absolūtā bioloģiskā biopieejamība sasniedz 97%. Pēc vienas iekšķīgi lietotas devas, izmantojot buferētu šķīdumu, vidējā maksimālā palonosetrona koncentrācija (Cmax) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC0-∞) veseliem cilvēkiem bija proporcionāls devai tās diapazonā 3,0–80 mkg/kg.

36 veseliem vīriešiem un sievietēm, kas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu 0,5 mg palonosetrona devu, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) bija 0,81 ± 1,66 ng/ml (vidējais ± SN), bet laiks līdz maksimālajai koncentrācijai (Tmax) bija 5,1 ± 1,7 stundas. Sievietēm (n = 18) vidējais AUC bija par 35% lielāks, bet vidējā Cmax bija par 26% lielāka nekā vīriešiem (n = 18). 12 vēža pacientiem, kas vienu stundu pirms ķīmijterapijas saņēma vienu iekšķīgi lietojamu palonosetrona 0,5 mg devu, Cmax bija 0,93 ± 0,34 ng/ml, bet Tmax bija 5,1 ± 5,9 stundas. Vēža pacientiem AUC bija par 30% lielāks nekā veseliem cilvēkiem. Maltīte ar augstu tauku saturu neietekmēja iekšķīgi lietojama palonosetrona Cmax un AUC.

Izkliede

Netupitants

Pēc vienas iekšķīgi lietotas 300 mg devas vēža pacientiem netupitanta izplatību raksturoja ar divu daļu modeli: novērtētais mediānais sistēmiskais klīrenss 20,5 l/h un liels izkliedes tilpums centrālajā daļā (486 l). Koncentrācijā no 10 līdz 1500 ng/ml ar cilvēka plazmas proteīniem saistās >99% netupitanta un tā divu galveno metabolītu M1 un M3. Ar plazmas proteīniem saistās >97% trešā galvenā metabolīta M2.

Palonosetrons

Palonosetrona izkliedes tilpums ir apmēram 8,3 ± 2,5 l/kg. Apmēram 62% palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Netupitants

Cilvēka plazmā konstatēti trīs metabolīti, ja iekšķīgi lietotas vismaz 30 mg lielas netupitanta devas (desmetila atvasinājums M1; N-oksīda atvasinājums M2; OH-metila atvasinājums M3). In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka CYP3A4 un mazākā mērā – CYP2D6 un CYP2C9 ir iesaistīti netupitanta metabolismā. Pēc vienas iekšķīgi lietotas 300 mg netupitanta devas 96 stundu periodā pēc devas vidējā netupitanta daudzuma plazmā/radioaktīvo savienojumu plazmā attiecība bija diapazonā no 0,13 līdz 0,49. Attiecība bija atkarīga no laika, vērtības samazinājās pakāpeniski 24 stundas pēc devas, kas liecina, ka netupitants metabolizējas ātri. M1, M2 un M3 vidējā Cmax bija apmēram attiecīgi 11%, 47% un 16% no primārā savienojuma; M2 bija mazākais AUC attiecībā pret primāro savienojumu (14%), bet M1 un M3 AUC bija apmēram attiecīgi 29% un 33% no primārā savienojuma. Dzīvnieku farmakodinamiskajā modelī konstatēts, ka M1, M2 un M3 metabolīti ir farmakoloģiski aktīvi, M3 bija visspēcīgākais, bet M2 – vismazaktīvākais.

Palonosetrons

Palonosetrons izvadās pa vairākiem ceļiem, apmēram 50% metabolizējas, veidojot divus primāros metabolītus: N-oksīda palonosetronu un 6-S-hidroksi-palonosetronu. Katram šim metabolītam 5-HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1% no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 ir iesaistīti palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētiskie rādītāji būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem.

Eliminācija

Netupitants

Pēc Akynzeo vienas devas lietošanas netupitants no organisma izvadās multieksponenciālā veidā, vēža pacientiem vidējais šķietamās eliminācijas pusperiods ir 88 stundas.

Klīrenss caur nierēm nav nozīmīgs ar netupitantu saistītu struktūru eliminācijas ceļš. Netupitanta iekšķīgi lietojama deva neizmainītā veidā ar urīnu izdalās vidēji mazāk par 1%; pavisam 3,95% un 70,7% radioaktīvās devas tika izvadīts attiecīgi ar urīnu un fēcēm.

Apmēram puse no [14C]-netupitanta veidā iekšķīgi lietotā radioaktīvā savienojuma tika izvadīta ar urīnu un fēcēm 120 stundu laikā pēc lietošanas. Noteikts, ka pilnīga eliminācija pa abiem ceļiem notikusi līdz 29.–30. dienai pēc devas.

Palonosetrons

Pēc vienas iekšķīgi lietotas 0,75 mg [14C]-palonosetrona devas sešiem veseliem cilvēkiem 85–93% kopējo radioaktīvo savienojumu izdalījās ar urīnu, bet 5–8% izvadījās ar fēcēm. Nemainītā veidā ar urīnu izdalītā palonosetrona daudzums bija apmēram 40% no lietotās devas. Saņemot 0,5 mg palonosetrona kapsulās, veseliem cilvēkiem palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods (t½) bija 37 ± 12 stundas (vidējais ± SN), bet vēža pacientiem t½ bija 48 ± 19 stundas. Pēc apmēram 0,75 mg

palonosetrona ievadīšanas vienā devā intravenozi palonosetrona kopējais organisma klīrenss veseliem cilvēkiem bija 160 ± 35 ml/h/kg (vidējais ± SN), bet klīrenss caur nierēm bija 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Netupitants

Netupitanta maksimālā koncentrācija un kopējā iedarbība pacientiem ar viegliem (n = 8), vidēji smagiem (n = 8) un smagiem (n = 2) aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstīgiem veseliem cilvēkiem bija stiprāka, kaut arī atsevišķiem cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem un atsevišķiem veseliem cilvēkiem tā izteikti atšķīrās. Netupitanta iedarbība (Cmax, AUC0-t un AUC0-∞)

salīdzinājumā ar atbilstīgiem veseliem cilvēkiem pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 11%, 28% un 19% stiprāka, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 70%, 88% un 143% stiprāka. Tāpēc pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (≥9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežoti.

Palonosetrons

Salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu. Lai gan pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība ir ilgāka, tas neattaisno devas samazināšanu.

Nieru darbības traucējumi

Netupitants

Īpaši pētījumi, lai novērtētu netupitanta lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav veikti. ADME pētījumā mazāk par 5% visa ar netupitantu saistītā materiāla izdalījās ar urīnu un mazāk par 1% netupitanta devas nemainītā veidā izvadījās ar urīnu, tāpēc netupitanta vai metabolītu uzkrāšanās pēc vienas devas būtu niecīga. Turklāt populācijas farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja saistību starp netupitanta farmakokinētiskajiem rādītājiem un nieru disfunkcijas marķieriem.

Palonosetrons

Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētiskos rādītājus. Intravenozi ievadīta palonosetrona kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem traucējumiem palielinājās par apmēram 28%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Populācijas farmakokinētikas pētījumā pacientiem, kam samazinājās kreatinīna klīrenss (CLCR), samazinājās arī palonosetrona klīrenss, taču šāda samazināšanās būtiski nemaina palonosetrona iedarbību.

Tāpēc Akynzeo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var lietot, nepielāgojot devu.

Ne netupitanta, ne palonosetrona lietošana nav novērtēta pacientiem ar terminālu nieru mazspēju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Palonosetrons

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska. Neklīniskie standartpētījumi liecina, ka palonosetrons, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietots, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar kambaru depolarizāciju un repolarizāciju, un pagarināt darbības iespējamo ilgumu. Sēklvadu epitēlija deģenerācija tika saistīta ar palonosetrona perorālu lietošanu pēc viena mēneša atkārtotu devu toksicitātes pētījumā žurkām. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūsnību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai postnatālo attīstību. No pētījumiem ar dzīvniekiem pieejamie dati par pārnesi caur placentu ir tikai ierobežoti (skatīt

4.6. apakšpunktu). Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai vismaz 15 reizes pārsniedzot cilvēka terapeitiskās devas un iedarbības ilgumu), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru jaunveidojumu (vairogdziedzerī, hipofīzē,

aizkuņģa dziedzerī, virsnieru serdē) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, taču tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem šīs zāles paredzētas lietošanai vienreiz, tad klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.

Netupitants un kombinācija ar palonosetronu

Atbilstīgi datiem par farmakoloģisko drošumu un vienas devas un atkārtotu devu toksicitāti neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska. Pēc atkārtotas netupitanta lietošanas žurkām un suņiem novēroja fosfolipidozi (putu

makrofāgus). Pēc atveseļošanās perioda šāda iedarbība bija pārejoša vai daļēji pārejoša. Šo atražu nozīmīgums cilvēkam nav zināms.

Neklīniskie standartpētījumi liecina, ka netupitants un tā metabolīti, kā arī kombinācija ar palonosetronu, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietota, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar kambaru depolarizāciju un repolarizāciju, un pagarināt darbības iespējamo ilgumu. Reproduktivitātes pētījumi dzīvniekiem ar netupitantu neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti, atnešanos vai postnatālo attīstību. Pēc netupitanta lietošanas trušiem organoģenēzes laikā katru dienu

10 mg/kg/dienā un vairāk auglim biežāk novēroja ekstremitāšu un ķepu patoloģisku novietojumu, saplūdušus krūškaula segmentus un papildu plaušu daivas ģenēzi. Eksperimentālā devu diapazona pētījumā ar trušiem grupā, kam deva bija 30 mg/kg/dienā, četriem viena metiena augļiem novēroja aukslēju šķeltni, mikroftalmiju un afakiju. Šo atražu nozīmība cilvēkam nav zināma. No netupitanta pētījumiem ar dzīvniekiem dati par pārnesi caur placentu un laktāciju nav pieejami. Netupitants nav mutagēns.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas saturs:

Netupitanta tabletes

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Saharozes laurīnskābes esteri

Povidons K30

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds

Nātrija stearilfumarāts

Magnija stearāts

Palonosetrona mīkstā kapsula

Kapsulas saturs

Glicerīna monokaprilkaproāts (I tips)

Glicerīns

Poliglicerīna oleāts

Attīrīts ūdens

Butilhidroksianizols (E320)

Kapsulas apvalks

Želatīns

Glicerīns

Sorbīts

1,4 sorbitāns

Titāna dioksīds (E171)

Cietās kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Drukas tinte

Šellakas glazūra (daļēji esterificēta) Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisters ar vienu cieto kapsulu.

Iepakojumā ir viena kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd Damastown

Mulhuddart

Dublin 15 Īrija.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1001/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 27. maijs 2015

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas