Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Zāļu apraksts - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAldurazyme
ATĶ kodsA16AB05
Vielalaronidase
RažotājsGenzyme Europe B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Aldurazyme 100 V/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml satur 100 V (apmēram 0,58 mg) laronidāzes (laronidase).

Katrs 5 ml flakons satur 500 V laronidāzes.

Aktivitātes vienība (V) norāda uz substrāta (4-MUI) viena mikromola hidrolīzi minūtē.

Laronidāze ir cilvēka gēna α-L-iduronidāzes rekombinanta forma, kas izveidota ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot zīdītāja – Ķīnas kāmja – olšūnu (ĶKO) kultūru.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs 5 ml flakons satur 1,29 mmol nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Caurspīdīgs vai nedaudz zaigojošs bezkrāsains vai blāvi dzeltenīgs šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Aldurazyme ir paredzēts ilgtermiņa enzīmu aizstājterapijai, kas domāta pacientiem, kuriem ir diagnosticēta mukopolisaharidoze I (MPS I; α-L-iduronidāzes nepietiekamība), lai ārstētu neneiroloģiskas slimības izpausmes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšanai ar Aldurazyme jānotiek ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze MPS I vai citu iedzimtu vielmaiņas slimību ārstēšanā. Aldurazyme ievadīšana jāveic atbilstošā ārstniecības iestādē, kurā atrodas vajadzības gadījumā lietošanai gatava reanimācijas aparatūra.

Devas

Ieteicamā Aldurazyme lietošanas shēma ir 100 V/kg ķermeņa masas vienu reizi nedēļā.

Pediatriskā populācija

Bērnu populācijai devas pielāgošana nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Aldurazyme drošums un efektivitāte nav pierādīta pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, un tāpēc šādiem pacientiem nav iespējams ieteikt speciālu šo zāļu lietošanas shēmu.

Pacienti ar nieru un aknu mazspēju

Aldurazyme efektivitāte un drošums nav novērtēts pacientiem, kuriem ir nieru vai aknu mazspēja, un šādiem pacientiem nav iespējams ieteikt šo zāļu lietošanas shēmu.

Lietošanas veids

Aldurazyme jāievada intravenozas infūzijas veidā.

Sākotnējo infūzijas ātrumu – 2 V/kg/h, ja pacients to panes, pakāpeniski var palielināt ik pēc piecpadsmit minūtēm līdz maksimālam ātrumam 43 V/kg/h. Kopējais zāļu tilpums jāievada apmēram 3-4 stundu laikā. Informāciju par iepriekšējo sagatavošanos skatīt 4.4. apakšpunktā.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Izteikti paaugstināta jutība (piem., anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar infūziju saistītās reakcijas

Pacientiem, kuru ārstēšanā izmanto Aldurazyme, var rasties ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas (ZISR), kas raksturojamas kā visas zāļu ievadīšanas gaitā vai līdz zāļu ievadīšanas dienas beigām radušās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas reakcijas var būt smagas (skatīt tālāk).

Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Aldurazyme, rūpīgi jānovēro, un jāsniedz informācija par visām ar zāļu ievadīšanu saistītām, aizkavētām un iespējamām imunoloģiskajām reakcijām. Antivielu stāvoklis regulāri jāpārbauda, un par to jāsniedz pārskats.

Ir ziņots par smagām ZISR pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi nopietna augšējo elpošanas ceļu saslimšana, un tāpēc jāturpina īpaši šādu pacientu novērošana, un Aldurazyme drīkst ievadīt vienīgi piemērotā ārstniecības iestādē, kurā atrodas, vajadzības gadījumā lietošanai gatava, reanimācijas aparatūra.

Pacientiem, kuriem Aldurazyme infūzijas laikā ir akūta pamatslimība, pastāv lielāks ZISR risks. Pirms Aldurazyme ievadīšanas rūpīgi jāizvērtē pacienta klīniskais stāvoklis.

Pamatojoties uz 3. fāzes klīnisko pētījumu, ir sagaidāms, ka gandrīz visiem pacientiem attīstīsies IgG antivielas pret laronidāzi, lielākoties 3 mēnešu laikā no ārstēšanas sākuma.

Pacienti, kuriem radušās antivielas vai ar zāļu ievadīšanu saistītas reakcijas, Aldurazyme ārstēšanā jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos ZISR parasti tika kontrolētas, palēninot zāļu ievadīšanas ātrumu un pirms tam pacientam nozīmējot prethistamīna līdzekļus un/vai antipirētiskos līdzekļus (paracetamolu vai ibuprofēnu), kas ļāva turpināt pacienta ārstēšanu.

Tā kā ir maz datu par ārstēšanas atsākšanu pēc ilgāka pārtraukuma, jāievēro piesardzība sakarā ar teorētiski lielāku paaugstinātas jutības reakcijas risku, atsākot lietot zāles pēc terapijas pārtraukšanas.

Lai mazinātu iespējamo ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju rašanos, sākot Aldurazyme lietošanu vai arī atsākot lietošanu pēc ilgāka pārtraukuma, ieteicams apmēram 60 minūtes pirms zāļu ievadīšanas sākuma pacientam nozīmēt premedikāciju (prethistamīna līdzekļus un/vai antipirētiskos līdzekļus). Ja klīniski indicēts, jāapsver premedikācijas nozīmēšana ar turpmākām Aldurazyme infūzijām.

Vieglu vai vidēju ar zāļu ievadīšanu saistītu reakciju gadījumā jāapsver ārstēšana ar prethistamīna līdzekli un paracetamolu/ibuprofēnu un/vai uz pusi jāsamazina zāļu ievadīšanas ātrums, pie kāda šī reakcija radās.

Atsevišķas spēcīgas ZISR gadījumā zāļu ievadīšana jāpārtrauc, līdz visi simptomi izzūd, un jāapsver ārstēšana ar prethistamīna līdzekli un paracetamolu/ibuprofēnu. Zāļu ievadīšanu var atsākt, samazinot ievadīšanas ātrumu, pie kāda šī reakcija radās, par 1/2 – 1/4.

Atkārtotas ar zāļu ievadīšanu saistītas vidēji smagas reakcijas gadījumā vai atsākot zāļu ievadīšanu pēc vienreizējas smagas ZISR, jāapsver premedikācijas lietošana (prethistamīna līdzekļi un

paracetamols/ibuprofēns un/vai kortikosteroīdi) un ātruma, pie kāda radās iepriekšējā reakcija, samazināšanu par 1/2 – 1/4.

Tāpat kā lietojot citas intravenozi ievadāmas olbaltumvielas saturošas zāles, ir iespējamas smagas alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Ja parādās šādas reakcijas, ieteicams nekavējoties pārtraukt Aldurazyme lietošanu un sākt attiecīgu ārstēšanu ar medikamentiem. Jāievēro pašreizējie medicīnas standarti neatliekamās palīdzības sniegšanā.

Palīgvielas

Šīs zāles satur nātriju un tās tiek ievadītas intravenozi 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā (skatīt 6.6. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar samazinātu nātrija saturu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pamatojoties uz laronidāzes metabolismu, maz ticams, ka laronidāze iesaistās mijiedarbībās, kas notiek ar citohroma P450 piedalīšanos.

Aldurazyme nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar hlorohīnu vai prokaīnu, jo pastāv risks, ka varētu tikt traucēta šūnu spēja izmantot laronidāzi.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par Aldurazyme lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ Aldurazyme grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Laronidāze var izdalīties ar pienu. Tā kā nav datu par to, kā jaundzimušos ietekmē laronidāze, kas nonāk mātes pienā, Aldurazyme lietošanas laikā ieteicams pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par laronidāzes ietekmi uz fertilitāti. Pirmsklīnisko datu rezultātos nekonstatēja nozīmīgas blakusparādības (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma profilu

Lielākā daļa no nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos tika klasificētas kā ar infūziju saistītās reakcijas. Tās radās 53% pacientu 3. fāzes pētījuma laikā (ārstēšanas ilgums līdz 4 gadiem) un 35% pacientu 5. pētījumā (ārstēšanas ilgums līdz 1 gadam). Dažas ZISR bija smagas. Laika gaitā šo reakciju daudzums samazinājās.. Visbiežākās nevēlamās zāļu izraisītās blakusreakcijas (NZB) bija: galvassāpes, slikta dūša, sāpes vēderā, izsitumi, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, pietvīkums, drudzis, lokālas reakcijas infūzijas vietā, asinsspiediena paaugstināšanās, skābekļa saturācijas pazemināšanās, paātrināta sirdsdarbība un drebuļi. Ar infūziju saistīto reakciju pēcreģistrācijas pieredze atklāja, ka ir ziņots par cianozi, hipoksiju, tahipnoju, drudzi, vemšanu, drebuļiem un eritēmu, un dažas no šīm reakcijām bija smagas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

3. fāzes pētījuma laikā un tā turpinājumā, kurā pavisam tika ārstēti 45 pacienti (vecāki par 5 gadiem) līdz četriem gadiem ilgi, tika ziņots par NZB saistībā ar Aldurazyme lietošanu, un tās ir uzskaitītas zemāk un klasificētas grupās atbilstoši to rašanās biežumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav

zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Pacientu grupa bija maza, tādēļ NZB tika uzskatītas par biežām, ja tās radās vienam pacientam.

MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināms

orgānu sistēma

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Anafilaktiska reakcija

 

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Nemiers

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Parestēzijas, reibonis

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Piesarkums

Hipotensija, bālums,

 

traucējumi

 

perifēro ķermeņa daļu

 

 

 

vēsums

 

Elpošanas sistēmas

 

Respirators distress,

Cianoze, hipoksija,

traucējumi, krūšu

 

elpas trūkums, klepus

tahipnoja, bronhu

kurvja un videnes

 

 

spazmas, elpošanas

slimības

 

 

apstāšanās

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša, sāpes vēderā

Vemšana, caureja

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

Angioneirotiskā tūska,

Eritēma, sejas tūska,

bojājumi

 

sejas pietūkums, nātrene,

balsenes tūska, perifērā

 

 

nieze, auksti sviedri,

tūska

 

 

matu izkrišana, izteikta

 

 

 

svīšana

 

Skeleta-muskuļu un

Artropātija, locītavu

Skeleta-muskuļu sāpes

 

saistaudu sistēmas

sāpes, muguras sāpes,

 

 

bojājumi

sāpes ekstremitātēs

 

 

Vispārēji traucējumi un

Drudzis, reakcija

Drebuļi, karstuma sajūta,

Ekstravazācija

reakcijas ievadīšanas

infūzijas vietā

aukstuma sajūta,

 

vietā

 

nogurums, gripai līdzīgi

 

 

 

simptomi

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināta ķermeņa

 

 

 

temperatūra, samazināts

 

 

 

skābekļa piesātinājums

 

Tikai vienam pacientam, kuram jau iepriekš bija bijušas elpceļu problēmas, trīs stundas no zāļu ievadīšanas sākuma radās smaga reakcija (62. ārstēšanas nedēļā) un izpaudās kā nātrene un elpceļu obstrukcija, kuras novēršanai bija nepieciešama traheostomija. Šim pacientam bija pozitīvi IgE analīzes rezultāti.

Bez tam dažiem pacientiem, kuriem bija MPS I smaga forma ar augšējo elpceļu un plaušu bojājumu, radās smagas reakcijas, tai skaitā bronhu spazmas, elpošanas apstāšanās un sejas pietūkums (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ziņotās Aldurazyme izraisītās NZB no 2. fāzes pētījuma, kurā tika iekļauti 20 pacienti vecumā līdz 5 gadiem ar smagu fenotipu un kurus ārstēja līdz 12 mēnešiem ilgi, ir uzskaitītas zemāk. Intensitātes ziņā visas NZB bija vieglas vai vidēji smagas.

MedDRA

MedDRA

Biežums

orgānu sistēma

ieteiktais termins

 

Sirds funkcijas traucējumi

tahikardija

ļoti bieži

Vispārēji traucējumi un

drudzis

ļoti bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

drebuļi

ļoti bieži

 

 

 

 

Izmeklējumi

paaugstināts asinsspiediens

ļoti bieži

 

samazināts skābekļa piesātinājums

ļoti bieži

4. fāzes pētījumā 33 MPS I pacienti saņēma 1 no 4 terapijas shēmām: 100 V/kg i.v. reizi nedēļā (ieteicamā deva), 200 V/kg i.v. reizi nedēļā, 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās vai 300 V/kg i.v. reizi

2 nedēļās. Vismazāk NZB un ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju novēroja pacientiem ieteicamās devas grupā. Ar zāļu ievadīšanu saistīto reakciju veidi bija līdzīgi citos klīniskajos pētījumos novērotajiem.

Izvēlētu nevēlamo reakciju apraksts

Imunogenitāte

Gandrīz visiem pacientiem attīstījās IgG antivielas pret laronidāzi. Vairumam pacientu 3 mēnešu laikā kopš terapijas sākuma novēroja serokonversiju, tomēr pacientiem, kas jaunāki par 5 gadiem, ar smagāku fenotipu, serokonversija notika mēneša laikā (vidēji 26 dienās pret 45 dienām 5 gadus un vecāku pacientu gadījumā). 3. fāzes pētījuma beigās (vai arī līdz agrīnai izslēgšanai no pētījuma) 13/45 pacientiem nebija ar radioimunoprecipitācijas (RIP) metodi konstatējamu antivielu, to skaitā bija 3 pacienti, kuriem nekad nebija notikusi serokonversija. Pacientiem ar zemu vai nekonstatējamu antivielu līmeni bija novērojama izteikta urīna GAG koncentrācijas samazināšanās, turpretī pacientiem ar augstiem antivielu titriem bija novērojama dažādas pakāpes urīna GAG koncentrācijas samazināšanās. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra, jo nav novērota konsekventa saistība starp IgG antivielu līmeni un klīniskās efektivitātes mērķa parametru.

Turklāt otrās un trešās fāzes pētījumos 60 pacienti in vitro tika pārbaudīti attiecībā uz neitralizējošu ietekmi. Četriem pacientiem (trim pacientiem 3. fāzes pētījumā un vienam – 2. fāzes pētījumā) in vitro tika konstatēta zema vai robežstāvoklim raksturīga laronidāzes enzimātiskās aktivitātes inhibēšana, kas neietekmē klīnisko efektivitāti un/vai GAG koncentrācijas samazināšanos urīnā.

Antivielu klātbūtne, domājams, nebija saistīta ar ZISR reakciju biežumu, lai gan bija raksturīgi, ka ZISR parādīšanās brīdis sakrita ar IgG antivielu veidošanos. IgE antivielu sastopamība netika pilnībā izpētīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: enzīmi.

ATĶ kods: A16AB05.

MPS I slimība

Mukopolisaharīda uzkrāšanos izraisa glikozaminoglikānu (GAG) katabolismam nepieciešamo īpašo lizosomālo enzīmu nepietiekamība. MPS I ir heterogēna un multisistēmiska slimība, ko raksturo

nepietiekams daudzums α-L-iduronidāzes, lizosomiskās hidrolāzes, kura katalizē dermatāna sulfāta un

heparāna sulfāta beigu α-L-idurona radikāļu hidrolīzi. Pazeminātas α-L-iduronidāzes aktivitātes vai tās trūkuma rezultātā notiek GAG, dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta uzkrāšanās daudzu tipu šūnās un audos.

Darbības mehānisms

Enzīmu aizstājterapijas pamatojums ir atjaunot pietiekamu enzimatīvās aktivitātes līmeni uzkrātā substrāta hidrolīzei un novērst turpmāko uzkrāšanos. Pēc intravenozas infūzijas laronidāze ātri nonāk no asinsrites šūnu lizosomās, visticamāk ar mannozes-6 fosfāta receptoru palīdzību.

Attīrīta laronidāze ir glikoproteīns, kura molekulārais svars ir aptuveni 83 kD. Laronidāzi veido 628 aminoskābes pēc proteīnķēdes beigu N-grupas atšķelšanas. Molekula satur 6 N saišu oligosaharīda modifikācijas centrus.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lai novērtētu Aldurazyme lietošanas efektivitāti un drošumu, ir veikti 3 klīniski pētījumi. Vienā klīniskajā pētījumā uzmanība galvenokārt tika pievērsta tam, lai novērtētu Aldurazyme ietekmi uz tādām MPS I sistēmiskām izpausmēm kā slikta fiziskās slodzes panesamība, obstruktīva plaušu slimība, augšējo elpošanas ceļu obstrukcija, samazināts kustību apjoms locītavās, palielinātas aknas un redzes traucējumi. Vienā pētījumā tika vērtēts galvenokārt Aldurazyme lietošanas drošums un farmakokinētika pacientiem, kuri jaunāki par 5 gadiem, tajā tika iekļauts arī neliels efektivitātes vērtējums. Trešajā pētījumā tika izvērtēta dažādu Aldurazyme terapijas shēmu farmakodinamika un drošums.

Līdz šim nav iegūti klīniskie dati, kas liecinātu par iedarbību uz slimības neiroloģiskajām izpausmēm.

Aldurazyme drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultaklā placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās 45 pacienti vecumā no 6 līdz 43 gadiem. Lai gan tajā tika iekļauti pacienti, kuri pārstāvēja visu slimības spektra diapazonu, vairākums pacientu bija ar vidēji izteiktu fenotipu, un tikai viens pacients pārstāvēja smagu fenotipu. Pacienti tika iekļauti, ja forsētā vitālā kapacitāte (FVC) bija mazāka par 80% no aprēķinātā, un tie spēja stāvēt 6 minūtes un iet 5 metrus.

Pacienti saņēma vai nu 100 V/kg Aldurazyme vai placebo katru nedēļu 26 nedēļu laikā. Primārie efektivitātes mērķa parametri bija procentuālās izmaiņas no aprēķinātā normālā FVC un absolūtās noietās distances sešu minūšu iešanas testā (6MWT). Pēc tam visi pacienti tika iekļauti paplašinātā atklātas fāzes pētījumā, kura ietvaros viņi vēl 3,5 gadus (182 nedēļas) visi katru nedēļu saņēma

100 V/kg Aldurazyme.

Pēc 26 nedēļu terapijas ar Aldurazyme ārstētiem pacientiem caurmērā plaušu funkcijas un iešanas spēja uzlabojās salīdzinājumā ar placebo lietotājiem, kas attēlots tabulā.

 

3. fāze, 26 nedēļas ilga ārstēšana

 

 

salīdzinājumā ar placebo

 

 

 

 

p vērtība

Ticamības intervāls

 

 

 

 

(95%)

Procenti no aprēķinātā

vidēji

5,6

-

 

normālā FVC

caurmērā

3,0

0,009

0,9 – 8,6

(procentpunkti)

 

 

 

 

6MWT

vidēji

38,1

-

 

(metri)

caurmērā

38,5

0,066

-2,0 – 79,0

Paplašinātais atklātās fāzes pētījums parādīja šo rādītāju uzlabošanos un/vai saglabāšanos iepriekšējā līmenī laika periodā līdz 208 nedēļām „Aldurazyme/Aldurazyme” grupā un līdz 182 nedēļām „Placebo/Aldurazyme” grupā, kā attēlots tabulā.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

208. nedēļā

182. nedēļā

Vidējās izmaiņas attiecībā

 

 

pret stāvokli pirms ārstēšanas

 

 

Procenti no aprēķinātā normālā

 

 

FVC (%)1

- 1,2

- 3,3

 

6MWT (metri)

+ 39,2

+ 19,4

Apnojas/hipopnojas indekss

 

 

(AHI)

- 4,0

- 4,8

Kustību apjoms pleca locītavā

 

 

fleksijā (grādi)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ invaliditātes

 

 

indekss2

- 0,43

- 0,26

1Procentu no aprēķinātā normālā FVC samazināšanās šajā laika posmā nav klīniski nozīmīga, absolūtie plaušu tilpumi turpināja pieaugt, atbilstoši pacientu garuma pieaugumam bērnu populācijā.

2Abās grupās indeksa izmaiņas bija lielākas par minimālo klīniski nozīmīgo atšķirību (-0,24).

22 (85%) pacientiem no 26, kuriem pirms ārstēšanas bija izmainīts aknu tilpums, pētījuma beigās aknu tilpums normalizējās. Pirmajās 4 nedēļās tika novērota strauja ar urīnu izdalītā GAG (μg/ml kreatinīna) samazināšanās, kas saglabājās visā pētījuma laikā. GAG koncentrācija urīnā samazinājās par 77% „Placebo/Aldurazyme” un 66% „Aldurazyme/Aldurazyme” grupās. Pētījuma beigās viena trešdaļa pacientu (15 no 45) bija ar normālu urīna GAG līmeni.

Ņemot vērā to, ka slimības izpausmes pacientiem bija neviendabīgas, tika izmantots salikts mērķa parametrs, kas sastāvēja no piecu efektivitātes rādītāju klīniski nozīmīgo izmaiņu summas (procenti no aprēķinātā normālā FVC, 6MWT, kustību apjoms pleca locītavā fleksijā, AHI un redzes asums), kopējā atbildes reakcija bija uzlabošanās 26 pacientiem (58%), bez izmaiņām 10 pacientiem (22%) un pasliktināšanās 9 pacientiem (20%).

Ir veikts vienu gadu ilgs atklāts 2. fāzes pētījums, kura laikā galvenokārt tika vērtēts preparāta lietošanas drošums un farmakokinētika, lietojot Aldurazyme 20 pacientiem, kuru vecums iekļaušanas brīdī bija mazāks par 5 gadiem (16 pacienti ar smagu fenotipu un 4 pacienti ar vidēji smagu fenotipu). Pacientiem bija noteikts 52 nedēļas reizi nedēļā infūzijas veidā saņemt pa 100 V/kg Aldurazyme. Četriem pacientiem pēdējās 26 nedēļās deva tika palielināta līdz 200 V/kg, jo viņiem 22. nedēļā tika konstatēta GAG koncentrācijas palielināšanās urīnā.

Šo pētījumu pabeidza astoņpadsmit pacienti. Aldurazyme abas devas bija labi panesamas. Vidējā GAG koncentrācija samazinājās par 50% 13. nedēļā, un pētījuma beigās tika konstatēta tā samazināšanās par 61%. Līdz pētījuma beigām visiem pacientiem bija samazinājušies aknu izmēri un 50% pacientu (9/18) bija normāli aknu izmēri. Pacientu skaits ar nelielu kreisā kambara hipertrofiju samazinājās no 53% (10/19) līdz 17% (3/18), un vidējā kreisā kambara masa, izteikta uz ķermeņa

virsmas laukumu, samazinājās par 0,9 Z-Score (n=17). Dažiem pacientiem tika novērota garuma (n=7) un svara (n=3) palielināšanās pret vecuma Z-score. Gados jaunākie pacienti ar smagu fenotipu

(<2,5 gadi) un visi 4 pacienti ar vidēji smagu fenotipu intelektuāli attīstījās atbilstoši vecumam, bet gados vecākais pacients ar smagu fenotipu uzrādīja minimālu vai neuzrādīja nekādu progresu intelektuālajā ziņā.

Lai izvērtētu dažādu Aldurazyme terapijas shēmu farmakodinamisko ietekmi uz urīna GAG, aknu tilpumu un 6 minūšu iešanas testu (6MWT), tika veikts 4. fāzes pētījums. Šajā 26 nedēļu ilgajā atklātajā pētījumā 33 MPS I pacienti saņēma 1 no 4 Aldurazyme terapijas shēmām: 100 V/kg i.v. reizi nedēļā (ieteicamā deva), 200 V/kg i.v. reizi nedēļā, 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās vai 300 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās. Lielākās devas neuzrādīja pārliecinošas priekšrocības salīdzinājumā ar ieteicamo devu. Terapijas shēma 200 V/kg i.v. reizi 2 nedēļās varētu būt pieņemama alternatīva pacientiem, kuriem ir sarežģīti saņemt infūzijas katru nedēļu, tomēr nav pierādījumu, ka šīm divām terapijas shēmām ir līdzvērtīga ilgtermiņa klīniskā efektivitāte.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc laronidāzes intravenozas ievadīšanas, veicot 240 minūšu ilgu infūziju un izmantojot devu: 100 V/kg ķermeņa masas, farmakokinētiskās īpašības tika noteiktas 1., 12. un 26. nedēļā.

Parametrs

1. infūzija

12. infūzija

26. infūzija

 

vidēji ± SD

vidēji ± SD

vidēji ± SD

Cmax (V/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC(h•V/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax parādīja pieaugumu laika gaitā. Zāļu izkliedes tilpums samazinājās, turpinoties ārstēšanai, iespējams saistībā ar antivielu veidošanos un/vai aknu tilpuma samazināšanos. Pacientiem, kuri jaunāki par 5 gadiem vielas farmakokinētikas profils ir līdzīgs tam, kas novērots vecākiem pacientiem vai pacientiem, kuru stāvoklis ir vieglāks.

Laronidāze ir olbaltumviela, un vielmaiņas procesā ir sagaidāma tās sašķelšanās peptīdu hidrolīzes ceļā. Rezultātā nav paredzams, ka aknu funkcijas pavājināšanās klīniski nozīmīgi ietekmētu laronidāzes farmakokinētiskās īpašības. Laronidāzes eliminācija caur nierēm ir uzskatāma par mazāko izvadīšanas ceļu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atsevišķu devu toksicitāti, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Genotoksicitāte un iespējamā kancerogenitāte nav paredzama.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot

6.6.apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni:

3 gadi.

Atšķaidīti šķīdumi:

No mikrobioloģiskā drošuma viedokļa zāles jāizlieto uzreiz. Ja tās nav tūlīt izlietotas, sagatavota

šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, nodrošinot, ka šķīdums atrodas kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

5 ml koncentrāts šķīduma pagatavošanai flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (silikonizēts hlorbutilkaučuks) un aizvākojums (alumīnijs) ar noplēšamu vāciņu (polipropilēns).

Iepakojuma lielumi: 1, 10 un 25 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs Aldurazyme flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai. Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāatšķaida ar infūzijām paredzētu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu, izmantojot aseptisku tehniku. Ieteicams atšķaidīto Aldurazyme šķīdumu ievadīt pacientiem, lietojot infūzijas komplektu, kas ir aprīkots ar 0,2 µm caurlaides filtru.

Sagatavošanās Aldurazyme ievadīšanai (jālieto aseptiskā tehnika)

Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet atšķaidāmo flakonu skaitu. Vajadzīgie flakoni jāizņem no ledusskapja apmēram 20 minūtes iepriekš, lai ļautu tiem sasniegt istabas temperatūru (ne augstāku par 30˚C).

Pirms atšķaidīšanas vizuāli pārbaudiet katru flakonu, lai pārliecinātos, vai nav vielas daļiņu un nav mainījusies krāsa. Caurspīdīgajam vai nedaudz zaigojošam bezkrāsainam vai blāvi dzeltenīgajam šķīdumam jābūt bez saskatāmām vielas daļiņām. Nedrīkst lietot flakonus, kuros var redzēt vielas daļiņas vai ir mainījusies krāsa.

Ņemot vērā konkrētā pacienta svaru, nosakiet kopējo ievadāmo zāļu tilpumu – vai nu 100 ml (ja ķermeņa masa ir līdz 20 kg) vai 250 ml (ja ķermeņa masa pārsniedz 20 kg) nātrija hlorīda

9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām.

No infūzijas maisiņa jāatvelk un jāiznīcina tāds infūzijām paredzētais nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma tilpums, kas līdzinās kopējam pievienojamā Aldurazyme tilpumam.

Atvelciet nepieciešamo Aldurazyme daudzumu no flakoniem un apvienojiet atvilktos tilpumus.

Pievienojiet apvienotos Aldurazyme tilpumus infūzijām paredzētam nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumam.

Viegli samaisiet šķīdumu infūzijai.

Pirms izmantošanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav duļķains. Drīkst lietot vienīgi caurspīdīgu un bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur redzamas vielas daļiņas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nīderlande.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/03/253/001-003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 10. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 10. jūnijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas