Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aloxi (palonosetron hydrochloride) – Zāļu apraksts - A04AA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAloxi
ATĶ kodsA04AA05
Vielapalonosetron hydrochloride
RažotājsHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Aloxi 250 mikrogramu šķīdums injekcijai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma ml satur 50 mikrogramus palonosetrona (palonosetron) hidrohlorīda veidā. Katrā 5 ml šķīduma flakonā ir 250 mikrogrami palonosetrona (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Aloxi ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:

akūtas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada stipri emetogēna vēža ķīmijterapija;

sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija.

Aloxi ir paredzēts lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 mēneša un vecākiem:

akūtas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, un sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Aloxi ir jālieto tikai pirms ķīmijterapijas. Zāles jāievada veselības aprūpes speciālistam atbilstošā medicīniskā uzraudzībā.

Devas

Pieaugušie

250 mikrogramus palonosetrona lieto kā vienreizēju intravenozu bolus injekciju, apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Aloxi jāinjicē 30 sekundēs.

Aloxi efektivitāti sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada mēreni un stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, var palielināt, pirms ķīmijterapijas papildus lietojot kortikosteroīdus.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem devu nav nepieciešams pielāgot.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži (vecumā no 1 mēneša līdz 17 gadiem):

20 mikrogramus/kg (maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1500 mikrogramus) palonosetrona lieto kā vienreizēju 15 minūtēs ievadāmu intravenozu infūziju, ko sāk apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas.

Aloxi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 mēnesim, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Dati par Aloxi lietošanu sliktas dūšas un vemšanas novēršanai bērniem vecumā līdz 2 gadiem ir ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību deva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību deva nav jāpielāgo.

Nav pieejami dati par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem veic hemodialīzi.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā palonosetrons var pagarināt resnās zarnas tranzīta laiku, pacienti, kuriem agrāk ir bijis aizcietējums vai subakūtas zarnu obstrukcijas simptomi, pēc zāļu lietošanas ir jānovēro. Lietojot palonosetronu devā 750 mikrogrami, ir ziņots par diviem gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.

Pie visām pārbaudītajām devām, palonosetrons neizraisīja klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos. Ir veikts īpašs, sīki izstrādāts pētījums par palonosetrona iedarbību uz veselu brīvprātīgo QT/QTc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kaut gan, tāpat kā ar citiem 5-HT3 antagonistiem, piesardzība jāievēro, palonosetronu lietojot pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tā iespējamu attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kuriem pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmijas, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas. Hipokaliēmija un hipomagnēmija jākoriģē pirms 5-HT3 antagonistu lietošanas.

Pēc vienu pašu 5-HT3 antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tostarp selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI)) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.

Aloxi nevajadzētu lietot, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu pēc ķīmijterapijas, ja vien tas nav saistīts ar jaunas zāļu devas ievadīšanu.

Viens flakons šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz izoenzīmi CYP3A4 un CYP1A2. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu pie klīniski atbilstošām koncentrācijām.

Ķīmijterapijas līdzekļi

Preklīniskos pētījumos palonosetrons neinhibēja piecu pārbaudīto līdzekļu antitumorozo darbību (cisplatīns, ciklofosfamīds, citarabīns, doksorubicīns un mitomicīns C).

Metoklopramīds

Klīniskajā pētījumā netika novērota būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp vienreizēju intravenozu palonosetrona devu un perorālu metoklopramīdu līdzsvara koncentrācijā, kas ir CYP2D6 inhibitors.

CYP2D6 inducētāji un inhibitori

Populācijas farmakokinētiskā pētījumā netika novērota būtiska ietekme uz palonosetrona klīrensu, to lietojot kopā ar CYP2D6 inducētājiem (deksametazonu un rifampicīnu) un inhibitoriem (t.sk. amiodarons, celekoksibs, hlorpromazīns, cimetidīns, doksorubicīns, fluoksetīns, haloperidols, paroksetīns, hinidīns, ranitidīns, ritonavīrs, sertralīns vai terbinafīns).

Kortikosteroīdi

Palonosetronu var droši lietot kopā ar kortikosteroīdiem.

Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)

Pēc 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tostarp SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu.

Citas zāles

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar analgētiskiem, antiemētiskiem/sliktu dūšu mazinošiem, kā arī spazmolītisķiem un antiholinerģiskiem līdzekļiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par palonosetrona lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pieejami tikai daļēji dati attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Palonosetrona lietošanas ietekme uz sievietēm grūtniecības periodā nav pētīta. Līdz ar to palonosetronu grūtniecēm lietot nevajadzētu, ja vien ārsts to neuzskata par nepieciešamu.

Barošana ar krūti

Tā kā nav datu par palonosetrona izdalīšanos krūts pienā, terapijas laikā barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par palonosetrona ietekmi uz auglību nav.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā palonosetrons var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacientiem jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, lietojot 250 mikrogramu devu (kopā 633 pacientiem), visbiežāk novērotās blakusparādības, kas, iespējams, ir saistītas ar Aloxi lietošanu, bija galvassāpes (9 %) un aizcietējumi (5 %).

Klīniskajos pētījumos tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības (NB), kas, iespējams, ir saistītas ar Aloxi lietošanu. Tās tika klasificētas kā biežas (≥1/100 līdz <1/10) un retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100). Ļoti retas (<1/10 000) nevēlamas blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības tālāk ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Biežas NB

 

Retākas NB

Ļoti retas NB°

klasifikācija

(≥1/100 līdz <1/10)

 

(≥1/1000 līdz <1/100)

(<1/10 000)

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstināta

traucējumi

 

 

 

jutība,

 

 

 

 

anafilakse,

 

 

 

 

anafilaktiskas/an

 

 

 

 

afilaktoīdas

 

 

 

 

reakcijas un šoks

Vielmaiņas un uztures

 

 

Hiperkaliēmija,

 

traucējumi

 

 

metabolisma traucējumi,

 

 

 

 

hipokalciēmija,

 

 

 

 

hipokaliēmija, anoreksija,

 

 

 

 

hiperglikēmija, samazināta

 

 

 

 

apetīte

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Nemiers, eiforisks

 

 

 

 

noskaņojums

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

 

Miegainība, bezmiegs,

 

 

Reibonis

 

parestēzija, pārlieku izteikta

 

 

 

 

miegainība, perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

Acu iekaisums, ambliopija

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Nelabums pie kustībām,

 

 

 

 

džinkstēšana ausīs

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Tahikardija, bradikardija,

 

 

 

 

ekstrasistoles, miokarda

 

 

 

 

išēmija, sinusa tahikardija,

 

 

 

 

sinusa aritmija,

 

 

 

 

supraventrikulāras

 

 

 

 

ekstrasistoles

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija, hipertensija,

 

traucējumi

 

 

vēnu krāsas maiņa, vēnu

 

 

 

 

pietūkums

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Žagas

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējumi

 

Dispepsija, vēdera sāpes,

 

traucējumi

Caureja

 

sāpes vēdera augšdaļā, sausa

 

 

 

 

mute, meteorisms

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

Hiperbilirubīnēmija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

 

Alerģisks dermatīts, niezoši

 

bojājumi

 

 

izsitumi

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Locītavu sāpes

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

Urīna aizture, glikozūrija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

 

Astēnija, drudzis, nogurums,

Reakcija

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

karstuma sajūta, gripai

injekcijas vietā*

 

 

 

līdzīga slimība

 

Izmeklējumi

 

 

Paaugstinātas

 

 

 

 

transamināzes,

 

 

 

 

elektrokardiogrammā

 

 

 

 

pagarināts QT intervāls.

 

 

 

 

 

° Pēcreģistrācijas periodā novērotais.

* Ietver šādas reakcijas: dedzināšana, sacietējumi, diskomforts un sāpes.

Pediatriskā populācija

Pediatrijas klīniskajos pētījumos par sliktas dūšas un vemšanas novēršanu, ko rada mēreni vai stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, 402 pacienti saņēma vienu palonosetrona devu (3, 10 vai 20 mkg/kg). Tabulā norādītas bieži vai retāk novērotas nevēlamās blakusparādības, par ko saņemti ziņojumi pēc palonosetrona lietošanas; ne par vienu nav ziņots, ka biežums būtu >1 %.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežas NB

Retākas NB

 

(1/100 līdz <1/10)

(1/1000 līdz <1/100)

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, diskinēzija

Sirds funkcijas traucējumi

 

QT intervāla pagarināšanās

 

 

elektrokardiogrammā, vadīšanas

 

 

traucējumi, sinusa tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Klepus, elpas trūkums,

krūšu kurvja un videnes

 

asiņošana no deguna

slimības

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Alerģisks dermatīts, niezoši

 

 

izsitumi, ādas slimība, nātrene

Vispārēji traucējumi un

 

Drudzis, sāpes infūzijas vietā,

reakcijas ievadīšanas vietā

 

reakcija infūzijas vietā, sāpes

 

 

Nevēlamās blakusparādības tika novērtētas pediatriskajiem pacientiem, kas palonosetronu saņēma ne vairāk kā pirms 4 ķīmijterapijas cikliem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem tika pielietotas devas līdz pat 6 mg. Pie vislielākās devu grupas tika novērots līdzīgs blakusparādību biežums, salīdzinājumā ar citām devu grupām, un netika novērota no devas atkarīga ietekme. Pārdozēšana ar Aloxi ir maz iespējama, bet tās gadījumā būtu nepieciešama uzturoša terapija. Pētījumi ar dialīzes pielietošanu nav veikti, taču plašās izplatības dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode Aloxi pārdozēšanas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem klīniskajos pētījumos bērniem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5HT3) antagonisti. ATĶ kods: A04AA05

Palonosetrons ir selektīvs augstas afinitātes 5HT3 receptoru antagonists.

Divos randomizētos, dubultaklos pētījumos, kuros kopā piedalījās 1132 pacienti, kuri saņēma vidēji emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≤50 mg/m2, karboplatīnu, ciklofosfamīdu

≤1500 mg/m2 un doksorubicīnu >25 mg/m2, tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona (pusperiods 4 stundas) vai 100 mg dolasetrona (pusperiods 7,3 stundas), lietojot intravenozi 1. dienā, bez deksametazona.

Randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā kopā piedalījās 667 pacienti, kuri saņēma stipri emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≥60 mg/m2, ciklofosfamīdu >1500 mg/m2 un dakarbazīnu, tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona, lietojot intravenozi 1. dienā. Deksametazons tika ievadīts profilaktiski pirms ķīmijterapijas 67 % pacientu.

Galvenais pētījumu mērķis nebija paredzēts, lai izvērtētu palonosetrona efektivitāti aizkavēta nelabuma vai vemšanas gadījumā. Antiemētiskā iedarbība tika novērota laikā no 0–24 stundām, 24-120 stundām un 0–120 stundām. Rezultāti, kas iegūti pētījumos par vidēji emetogēnu ķīmijterapiju un stipri emetogēnu ķīmijterapiju, ir apkopoti tabulās tālākā tekstā.

Palonosetrons bija līdzvērtīgs, pretstatot salīdzināmajām zālēm akūtajā vemšanas fāzē, lietojot gan vidēji, gan stipri emetogēnu terapiju.

Lai arī kontrolētos klīniskos pētījumos netika uzskatāmi parādīta salīdzinoša palonosetrona efektivitāte daudzkārtējos ciklos, trijos 3. fāzes pētījumos iesaistītie 875 pacienti turpināja dalību atklātos pētījumos par drošumu, un tika ārstēti ar 750 mikrogramiem palonosetrona līdz 9 papildu ķīmijterapijas cikliem. Vispārējais drošums saglabājās visos ciklos.

1. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par vidēji emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronua.

 

Aloxi

Ondansetrons

 

 

 

250 mikrogrami

32 miligrami

Delta

 

 

(n = 189)

(n = 185)

 

 

%

%

%

 

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot tās kupēšanai papildus zāles)

97,5 % TIb

0–24 stundas

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24–120 stundas

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0–120 stundas

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

 

 

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu)

p-vērtībac

0–24 stundas

76,2

65,4

10,8

NS

24–120 stundas

66,7

50,3

16,4

0,001

0–120 stundas

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

 

 

p-vērtībac

0–24 stundas

60,3

56,8

3,5

NS

24–120 stundas

51,9

39,5

12,4

NS

0–120 stundas

45,0

36,2

8,8

NS

aKohorta, kuru paredzēts ārstēt.

bPētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka Aloxi ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

cHi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

2. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par vidēji emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar dolasetronua.

 

Aloxi

Dolasetrons

 

 

 

250 mikrogrami

100 miligrami

Delta

 

 

(n = 185)

(n = 191)

 

 

%

%

%

 

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot tās kupēšanai papildus zāles)

97,5 % TIb

0–24 stundas

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24–120 stundas

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0–120 stundas

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

 

 

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu)

p-vērtība c

0–24 stundas

57,1

47,6

9,5

NS

24–120 stundas

48,1

36,1

12,0

0,018

0–120 stundas

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

 

 

p-vērtība c

0–24 stundas

48,7

41,4

7,3

NS

24–120 stundas

41,8

26,2

15,6

0,001

0–120 stundas

33,9

22,5

11,4

0,014

aKohorta, kuru paredzēts ārstēt.

bPētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %,

pierāda, ka Aloxi ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

cHi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

3. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par stipri emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronua.

 

Aloxi

Ondansetrons

 

 

 

250 mikrogrami

32 miligrami

Delta

 

 

(n = 223)

(n = 221)

 

 

%

%

%

 

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot tās kupēšanai papildus zāles)

97,5 % TIb

0–24 stundas

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24–120 stundas

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0–120 stundas

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

 

 

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu)

p-vērtībac

0–24 stundas

56,5

51,6

4,9

NS

24–120 stundas

40,8

35,3

5,5

NS

0–120 stundas

37,7

29,0

8,7

NS

 

 

 

 

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

 

 

p-vērtībac

0–24 stundas

53,8

49,3

4,5

NS

24–120 stundas

35,4

32,1

3,3

NS

0–120 stundas

33,6

32,1

1,5

NS

aKohorta, kuru paredzēts ārstēt.

bPētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka Aloxi ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

cHi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

CINV klīniskajos pētījumos palonosetrona ietekme uz asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu un EKG parametriem, ieskaitot QTc, bija salīdzināma ar odansetrona un dolasetrona iedarbību. Neklīniskajos pētījumos noskaidrojās, ka palonosetrons spēj bloķēt kambaru depolarizācijā un repolarizācijā iesaistītos jonu kanālus, kā arī pagarināt darbības potenciālu.

Palonosetrona iedarbība uz QTc intervālu tika vērtēta dubultaklā randomizētā paralēlā placebo un pozitīvi (moksifloksacīns) kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīti gan pieauguši vīrieši, gan sievietes. Pētījuma mērķis bija novērtēt vienreizēji intravenozi ievadītas 0,25, 0,75 vai 2,25 mg palonosetrona devas ietekmi uz 221 veselu indivīdu EKG. Pētījuma gaitā tika konstatēts, ka devas līdz 2,25 mg QT/QTc intervālu garumu, kā arī citus EKG intervālus neietekmē. Klīniski nozīmīgas sirdsdarbības ātruma, atrioventrikulārās (AV) pārvades un sirds repolarizācijas pārmaiņas netika konstatētas.

Pediatriskā populācija

Ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršana (CINV)

Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 3 µg/kg vai 10 µg/kg devu, tika pētīta pirmajā klīniskajā pētījumā 72 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (12 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (31 pacients) un vecumā no 12 līdz 17 gadiem (29 pacienti), kuri saņēma stipri vai mēreni emetogēnu ķīmijterapiju. Drošuma problēmas neradās nevienā no devu līmeņiem. Galvenais efektivitātes mainīgais parametrs bija pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju (PR, definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot zāles vemšanas kupēšanai) 24 stundas pēc ķīmijterapijas līdzekļa ievadīšanas sākuma. 10 µg/kg palonosetrona devas efektivitāte, salīdzinot ar 3 µg/kg devu, bija attiecīgi 54,1 % un 37,1 %.

Aloxi efektivitāte ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršanā pediatriskiem vēža pacientiem tika pierādīta otrā centrālā līdzvērtīguma pētījumā, salīdzinot vienu intravenozu palonosetrona infūziju un intravenozi ievadīta ondansetrona režīmu. Kopumā 493 pediatrijas pacienti vecumā no 64 dienām līdz 16,9 gadiem pirms mēreni (69,2 %) līdz stipri emetogēnas ķīmijterapijas

(30,8 %) tika ārstēti ar palonosetronu 10 µg/kg (maksimāli 0,75 mg), palonosetronu 20 µg/kg (maksimāli 1,5 mg) vai ondansetronu (3 x 0,15 mg/kg, maksimālā kopējā deva 32 mg), ko 1. ciklā ievadīja 30 minūtes pirms emetogēnas ķīmijterapijas sākšanas. Vairākumam pacientu (78,5 %) visās ārstēšanas grupās šis ķīmijterapijas kurss nebija pirmais. Ievadītās emetogēnās ķīmijterapijas veidi bija šādi: doksorubicīns, ciklofosfamīds (<1500 mg/m2), ifosfamīds, cisplatīns, daktinomicīns, karboplatīns un daunorubicīns. Papildu kortikosteroīdi, starp tiem arī deksametazons, kopā ar ķīmijterapiju tika ievadīti 55 % pacientu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilna atbildes reakcija (Complete Response – CR; definēta kā reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez glābējzāļu lietošanas pirmajās 24 stundās pēc ķīmijterapijas sākšanas) pirmā ķīmijterapijas cikla akūtajā fāzē. Efektivitāti pamatoja pierādītais intravenozi ievadīta palonosetrona līdzvērtīgums, salīdzinot ar intravenozi ievadītu ondansetronu. Līdzvērtīguma kritēriji tika sasniegti tad, ja 97,5 % ticamības intervāla zemākā robeža atšķirībai intravenozi ievadīta palonosetrona pilnas atbildes reakcijas rādītājā mīnus intravenozi ievadīta ondansetrona rādītājā bija lielāka par –15 %. Palonosetrona 10 µg/kg, palonosetrona 20 µg/kg un ondansetrona grupās pacientu proporcija ar CR0- 24h bija 54,2 %, 59,4 % un 58,6 %. Tā kā 97,5 % ticamības intervāls (slāņiem pielāgots Mantel- Haenszel tests) par atšķirību CR0-24h rādītājā starp palonosetronu 20 µg/kg un ondansetronu bija [– 11,7 %, 12,4 %], tad tika pierādīts 20 µg/kg palonosetrona devas un ondansetrona līdzvērtīgums.

Tā kā šajā pētījumā pierādīja, ka pediatrijas pacientiem, lai novērstu ķīmijterapijas radītu sliktu dūšu un vemšanu, vajadzīga lielāka palonosetrona deva nekā pieaugušajiem, drošuma profils atbilst pieaugušajiem pierādītajam profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informācija par farmakokinētiku sniegta 5.2. apakšpunktā.

Pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas novēršana

Pediatriskajā populācijā tika veikti divi pētījumi. Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 1 µg/kg vai 3 µg/kg devu, tika salīdzināta pirmajā klīniskā pētījumā 150 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (7 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (96 pacienti) un vecumā no 12 līdz 16 gadiem (47 pacienti), kuriem tika veiktas plānveida operācijas. Drošuma problēmas neradās nevienā no terapijas grupām. Pacientu īpatsvars, kuriem laikā no 0 līdz 72 stundām pēc operācijas vemšanas nebija, būtiski neatšķīrās – neatkarīgi no tā, vai viņi saņēma 1 µg/kg vai 3 µg/kg palonosetrona (88 % vs. 84 %).

Otrais pētījums pediatriskajā populācijā bija daudzcentru, dubultakls, divkārtslēpts, randomizēts paralēlu grupu aktīvi kontrolēts vienas devas līdzvērtīguma pētījums, kur salīdzināja intravenozi ievadītu palonosetronu (1 µg/kg, maks. 0,075 mg) un intravenozi ievadītu ondansetronu. Kopumā piedalījās 670 ķirurģiski ārstētu pediatrijas pacientu vecumā no 30 dienām līdz 16,9 gadiem. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs – pilna atbildes reakcija (Complete Response – CR; reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez antiemētisko glābējzāļu lietošanas) pirmajās 24 stundās pēc operācijas tika sasniegts 78,2 % pacientu palonosetrona grupā un 82,7 % pacientu ondansetrona grupā. Ja iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ir –10 %, slāņiem pielāgotais Mantel-Haenszel statistiskais līdzvērtīguma ticamības intervāls atšķirībai primārajā mērķa kritērijā – pilna atbildes reakcija (CR) – bija [–10,5, 1,7 %], tātad līdzvērtīgums netika pierādīts. Nevienā no ārstēšanas režīmu grupām netika konstatēti jauni aspekti bažām par drošumu.

Informāciju par izmantošanu pediatriskajai populācijai skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc intravenozas ievadīšanas, sākotnēja koncentrācijas samazināšanās plazmā, turpinās ar lēnu izvadīšanu no organisma ar aptuveni 40 stundu ilgu vidējo beigu eliminācijas pusperiodu. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC0-∞), parasti ir proporcionāli devai, tās diapazonā 0,3–90 μg/kg veseliem cilvēkiem un vēža pacientiem.

11 sēklinieku vēža slimniekiem, kuri trīs 0,25 mg lielas palonosetrona devas saņēma intravenozi reizi dienā katru otro dienu, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 5. dienai pieauga vidēji par

42 ± 34 % (± SN). 12 veseliem indivīdiem, kuri 0,25 mg lielu palonosetrona devu saņēma reizi dienā 3 dienas pēc kārtas, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 3. dienai pieauga vidēji par 110 ± 45 % (± SN).

Farmakokinētiskā simulācija ļauj secināt, ka reizi dienā trīs dienas pēc kārtas ievadītā 0,25 mg palonosetrona kopējā iedarbība (AUC0-∞) atbilst intravenozi ievadītai vienai 0,75 mg devai, lai gan vienas devas 0,75 mg Cmax bija augstāks.

Izkliede

Palonosetrons ieteiktajā devā plaši izplatās organismā ar šķietamo izkliedes tilpumu no 6,9 līdz 7,9 l/kg. Aptuveni 62 % palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Palonosetrons eliminējas pa diviem ceļiem – apmēram 40 % tiek izvadīti caur nierēm un aptuveni 50 % metabolizējas, veidojot divus galvenos metabolītus, kuriem 5HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1 % no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumos pierādījies, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi, iesaistās palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētikas parametri būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem. Klīniski atbilstošās koncentrācijas palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmus.

Eliminācija

Pēc vienas intravenozas 10 mikrogrami/kg [14C]-palonosetrona devas ievadīšanas, aptuveni 80 % devas 144 stundu laikā tika izvadīti ar urīnu, kurā palonosetrons kā neizmainīta aktīvā viela bija apmēram 40 % no ievadītās devas. Pēc vienreizējas intravenozas bolus injekcijas veseliem pacientiem kopējais palonosetrona organisma klīrenss bija 173 ± 73 ml/min. un nieru klīrenss – 53 ± 29 ml/min. Zemā kopējā organisma klīrensa un lielā izkliedes tilpuma rezultātā beigu eliminācijas pusperiods no plazmas bija aptuveni 40 stundas. Desmit procentiem pacientu vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija garāks par 100 stundām.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki

Vecums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem devu pielāgot nav nepieciešams.

Dzimums

Dzimums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Atkarībā no dzimuma devu pielāgot nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati par vienu intravenozi ievadītu Aloxi devu tika iegūti no pediatrisko vēža pacientu apakškopas (n = 280), kuri saņēma 10 µg/kg vai 20 µg/kg. Ja deva no 10 µg/kg tika palielināta līdz 20 µg/kg, tika novērots devai proporcionāls pieaugums vidējā AUC rādītājā. Pēc intravenozi ievadītas Aloxi 20 µg/kg vienas devas infūzijas dati ziņojumos par koncentrācijas kulmināciju plazmā (CT) 15 minūšu infūzijas beigās visās vecumgrupās ievērojami atšķīrās, tika novērota tendence, ka pacientiem <6 gadu vecumā tie ir zemāki nekā vecākiem pediatriskās populācijas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods vecumgrupās kopumā bija 29,5 stundas un pēc 20 µg/kg devas ievades svārstījās apmēram no 20 līdz 30 stundām visās vecuma grupās.

Kopējais organisma klīrenss (l/h/kg) pacientiem no 12 līdz 17 gadiem bija līdzīgs kā veseliem pieaugušajiem. Nav skaidri izteiktas atšķirības izkliedes tilpumā, ja rādītāju izsaka l/kg.

4. tabula. Farmakokinētikas parametri pediatriskiem vēža pacientiem pēc 15 minūšu ilgas intravenozas Aloxi 20 µg/kg infūzijas un pieaugušiem vēža pacientiem, kas intravenozas bolus injekcijas veidā saņēma palonosetrona devu 3 un 10 g/kg.

 

 

Pediatriski vēža pacientia

Pieauguši vēža

 

 

pacientib

 

 

 

 

 

 

<2 g.

No 2 līdz

No 6

No 12

3,0

10 g/kg

 

 

<6 g.

līdz

līdz

g/kg

 

 

 

 

<12 g.

<17 g.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 3

N = 5

N = 7

N = 10

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, stundas

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 6

N = 14

N = 13

N = 19

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenssc, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpumsc, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

a FK parametri izteikti kā vidējās ģeometriskās vērtības (VK), izņemot eliminācijas pusperiodu T½, kam norādītas vidējās vērtības.

b FK parametri izteikti kā vidējās aritmētiskās vērtības (SN).

c Klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem pēc pielāgošanas ķermeņa masai tika aprēķināts

kombinēti no 10 g/kg un 20 g/kg devu grupām. Atšķirīgie devu līmeņi pieaugušajiem norādīti ailes virsrakstā. d Vss rādītājs ziņots pediatriskiem vēža pacientiem, bet Vz rādītājs ziņots pieaugušiem vēža pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētikas parametrus. Smagi nieru darbības traucējumi samazina nieru klīrensu, taču šo pacientu un veselo cilvēku kopējais organisma klīrenss ir līdzīgs. Pacientiem ar nieru nepietiekamību devu pielāgot nav nepieciešams. Nav pieejami farmakokinētiskie dati par pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Pacientiem ar aknu nepietiekamību devu pielāgot nav nepieciešams. Kaut palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tas neattaisno devas samazināšanu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Neklīniskie standartpētījumi norāda, ka palonosetrons, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietots, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar ventrikulāro de- un re-polarizāciju, un pagarināt darbības potenciālo ilgumu.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pētījumiem ar dzīvniekiem ir pieejami tikai ierobežots skaits datu attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai izraisot vismaz 30 reizes cilvēka terapeitiskās devas un iedarbības ilgumu), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru neoplāzijas (vairogdziedzerī, hipofīzē, aizkuņģa dziedzerī, virsnieru serdē) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, bet tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem Aloxi ir paredzēts vienreizējai ievadīšanai, tad, klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Dinātrija edetāts Nātrija citrāts

Citronskābes monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai)

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Pēc flakona atvēršanas šķīdums ir nekavējoties jāizlieto un neizmantotais šķīdums – jālikvidē.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons ar hlorbutila silikonizētu gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu. Iepakojumā ir 1 flakons ar 5 ml šķīduma.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublina 15

Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/04/306/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 22. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 23. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Aloxi 500 mikrogramu mīkstās kapsulas.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 500 mikrogramus palonosetrona (palonosetron) hidrohlorīda veidā.

Palīgviela(-s):

Katra kapsula satur 14,21 miligramu sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Gaiši bēšas, necaurspīdīgas, ovālas, mīkstas želatīna kapsulas, uz kurām ir iespiests melns logo “AlO”. Kapsulas ir pildītas ar dzidru, dzeltenīgu šķīdumu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Aloxi ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Aloxi ir jālieto tikai pirms ķīmijterapijas.

Devas

Pieaugušie

500 mikrogramus palonosetrona lieto perorāli apmēram vienu stundu pirms ķīmijterapijas sākšanas.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem devu nav nepieciešams pielāgot.

Pediatriskā populācija

Aloxi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību deva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību deva nav jāpielāgo.

Nav pieejami dati par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem veic hemodialīzi.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Aloxi drīkst lietot ar uzturu vai bez tā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā palonosetrons var pagarināt resnās zarnas tranzīta laiku, pacienti, kuriem agrāk ir bijis aizcietējums vai subakūtas zarnu obstrukcijas simptomi, pēc zāļu lietošanas ir jānovēro. Lietojot palonosetronu devā 750 mikrogrami, ir ziņots par diviem gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.

Pie visām pārbaudītajām devām palonosetrons neizraisīja klīniski nozīmīgu koriģētā QT intervāla pagarināšanos. Ir veikts īpašs, sīki izstrādāts pētījums par palonosetrona iedarbību uz veselu brīvprātīgo QT/QTc (skatīt 5.1. apakšpunktā).

Kaut gan, tāpat kā ar citiem 5-HT3 antagonistiem, piesardzība jāievēro, palonosetronu lietojot pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tā iespējamu attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kuriem pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmijas, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas. Hipokaliēmija un hipomagnēmija jākoriģē pirms 5-HT3 antagonistu lietošanas.

Pēc vienu pašu 5-HT3 antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tostarp selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI)) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.

Aloxi nevajadzētu lietot, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu pēc ķīmijterapijas, ja vien tas nav saistīts ar jaunas zāļu devas ievadīšanu.

Aloxi satur sorbītu. Pacienti ar retām iedzimtām fruktozes nepanesības problēmām šīs zāles lietot nedrīkst. Aloxi kapsulas tāpat var saturēt no sojas iegūta lecitīna paliekas. Tāpēc pacienti, kuriem ir konstatēta paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu alerģiskas reakcijas simptomus.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz izoenzīmi CYP3A4 un CYP1A2. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu pie klīniski atbilstošām koncentrācijām.

Ķīmijterapijā izmantojamās zāles

Preklīniskajos pētījumos palonosetrons neinhibēja piecu pārbaudīto līdzekļu antitumorozo darbību (cisplatīns, ciklofosfamīds, citarabīns, doksorubicīns un mitomicīns C).

Metoklopramīds

Klīniskajā pētījumā netika novērota būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp vienreizēju intravenozu palonosetrona devu un perorālu metoklopramīdu līdzsvara koncentrācijā, kas ir CYP2D6 inhibitors.

CYP2D6 inducētāji un inhibitori

Populācijas farmakokinētiskā pētījumā netika novērota būtiska ietekme uz palonosetrona klīrensu, to lietojot kopā ar CYP2D6 inducētājiem (deksametazonu un rifampicīnu) un inhibitoriem (t.sk. amiodarons, celekoksibs, hlorpromazīns, cimetidīns, doksorubicīns, fluoksetīns, haloperidols, paroksetīns, hinidīns, ranitidīns, ritonavīrs, sertralīns vai terbinafīns).

Kortikosteroīdi

Palonosetronu var droši lietot kopā ar kortikosteroīdiem.

Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)

Pēc 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tostarp SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu.

Citas zāles

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar analgētiskiem, antiemētiskiem/sliktu dūšu mazinošiem, kā arī spazmolītiskiem un antiholinerģiskiem līdzekļiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par palonosetrona lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pieejami tikai daļēji dati attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 5.3. apakšpunktā). Palonosetrona lietošanas ietekme uz sievietēm grūtniecības periodā nav pētīta, tāpēc palonosetronu grūtniecēm lietot nevajadzētu, ja vien ārsts to neuzskata par nepieciešamu.

Barošana ar krūti

Tā kā nav datu par palonosetrona izdalīšanos krūts pienā, terapijas laikā barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par palonosetrona ietekmi uz auglību nav.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā palonosetrons var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacientiem jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos, lietojot 500 mikrogramu devu (kopā 161 pacientiem), visbiežāk novērotā blakusparādība, kas, iespējams, ir saistīta ar Aloxi lietošanu, bija galvassāpes (3,7 %).

Klīniskajos pētījumos tika novērotas tālāk uzskaitītās nevēlamas blakusparādības (NB), kas, iespējams, ir saistītas ar Aloxi lietošanu. Tās tika klasificētas kā biežas (≥1/100 līdz <1/10) un retāk sastopamas (≥1/1000 līdz <1/100).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežas NB

Retākas NB

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

 

Acu bojājumi

 

Acu pietūkums

Sirds funkcijas traucējumi

 

Pirmās pakāpes atriovetrikulāra

 

 

blokāde, otrās pakāpes

 

 

atriovetrikulāra blokāde

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Elpas tūkums

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Aizcietējums, slikta dūša

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Muskuļu sāpes

sistēmas bojājumi

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis

 

 

asinīs

Pēcreģistrācijas periodā ļoti reti (<1/10

000) konstatētas

paaugstinātas jutības reakcijas pēc

palonosetrona šķīduma injekcijai intravenozas lietošanas.

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos tika pielietotas devas līdz pat 6 mg. Pie visaugstākās devu grupas tika novērots līdzīgs nevēlamu blakusparādību biežums kā citās devu grupās un netika novērota no devas atkarīga ietekme. Pārdozēšana ar Aloxi ir maz iespējama, bet tās gadījumā būtu nepieciešama uzturoša terapija. Pētījumi ar dialīzes pielietošanu nav veikti, taču plašās izplatības dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode Aloxi pārdozēšanas gadījumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5HT3) antagonisti, ATĶ kods: A04AA05

Palonosetrons ir selektīvs augstas afinitātes 5HT3 receptoru antagonists.

Daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvi kontrolētā pētījumā, tika apsekoti 635 pacienti, kuri saņēma vidēji emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju. Vienu stundu pirms vidēji emetogēnas ķīmijterapijas lietotu palonosetrona kapsulu 250 µg, 500 µg vai 750 µg devas iedarbība tika salīdzināta ar

30 minūtes pirms ķīmijterapijas intravenozi veiktas vienas 250 µg Aloxi injekcijas iedarbību. Pacienti randomizēti papildus savai terapijai saņēma vai nu deksametazonu, vai placebo. Lielākā daļa pētījumā iekļauto pacientu bija sievietes (73 %), eiropeīdās rases pārstāvji (69 %) un cilvēki, kas ķīmijterapiju

lietoja pirmo reizi (59 %). Antiemētiskā iedarbība tika novērota laikā no 0 līdz 24 stundām, no 24 līdz 120 stundām un no 0 līdz 120 stundām.

Efektivitātes kritērijs bija perorāli lietotu palonosetrona devu iedarbības līdzvērtīgums reģistrēto intravenozo zāļu iedarbībai. Iedarbība tika atzīta par līdzvērtīgu, ja starpībai starp pilnīgu reakciju uz perorāli ievadītu palonosetrona devu un intravenozi ievadītu palonosetrona devu abpusējā 98,3 % ticamības intervāla apakšējā robeža bija lielāka par -15 %. Līdzvērtīguma robeža bija 15 %.

Kā redzams 1. tabulā, perorāli ievadītu Aloxi kapsulu 500 µg deva salīdzināšanai izmantotajām aktīvajām zālēm līdzvērtīgi iedarbojās laika periodos no 0 līdz 24 stundām un no 0 līdz 120 stundām, savukārt laika periodā no 24 līdz 120 stundām līdzvērtīgums netika apliecināts.

Lai arī kontrolētos klīniskos pētījumos netika uzskatāmi parādīta salīdzinoša palonosetrona efektivitāte daudzkārtējos ciklos, 217 pacienti tika iekļauti daudzcentru atklātā pētījumā par drošumu un tika ārstēti ar palonosetrona kapsulu 750 mikrogramu devām, tās saņemot līdz 4 ķīmijterapijas cikliem. Kopumā tika veikti 654 ķīmijterapijas cikli. Apmēram 74 % pacientu 30 minūtes pirms ķīmijterapijas saņēma arī vienu deksametazona devu perorāli vai intravenozi. Pilnīga reakcija, zāles lietojot vairākos ciklos, formāli netika vērtēta, tomēr vispārējais antiemētiskais efekts 0–24 stundu periodā pēc kārtas veiktajos ciklos bija līdzvērtīgs un vispārējais drošums saglabājās visos ciklos.

1. tabula. Pacientu īpatsvarsa procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm.

 

Aloxi perorāli

Aloxi intravenozi

Delta

 

 

500 mikrogrami

250 mikrogrami

 

 

(n = 160)

(n = 162)

 

 

 

%

%

%

 

 

 

 

 

 

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot tās kupēšanai papildu zāles)

98,3 % TIb

0–24 stundas

76,3

70,4

5,9

[-6,5 %, 18,2 %]

 

 

 

 

 

24–120 stundas

62,5

65,4

-2,9

[-16,3 %, 10,5 %]

 

 

 

 

 

0–120 stundas

58,8

59,3

-0,5

[-14,2 %, 13,2 %]

 

 

 

 

 

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu)

p-vērtībac

0–24 stundas

74,4

68,5

5,9

NS

 

 

 

 

 

24–120 stundas

56,3

62,3

-6,0

NS

 

 

 

 

 

0–120 stundas

52,5

56,2

-3,7

NS

 

 

 

 

 

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

 

 

p-vērtībac

0–24 stundas

58,8

57,4

1,4

NS

 

 

 

 

 

24–120 stundas

49,4

47,5

1,9

NS

 

 

 

 

 

0–120 stundas

45,6

42,6

3,0

NS

aKohorta, kuru paredzēts ārstēt.

bPētījumā bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka perorāli lietots Aloxi ir līdzvērtīgs intravenozi lietotam Aloxi.

cHi-kvadrāta tests. Ticamības līmeņi, ja alfa ir 0,0167 (koriģēti dažādiem salīdzinājumiem).

Neklīniskajos pētījumos noskaidrojās, ka palonosetrons spēj bloķēt kambaru depolarizācijā un repolarizācijā iesaistītos jonu kanālus, kā arī pagarināt darbības potenciālu.

Palonosetrona iedarbība uz QTc intervālu tika vērtēta dubultaklā randomizētā paralēlā placebo un pozitīvi (moksifloksacīns) kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīti gan pieauguši vīrieši, gan sievietes. Pētījuma mērķis bija novērtēt vienreizēji intravenozi ievadītas 0,25, 0,75 vai 2,25 mg palonosetrona devas ietekmi uz 221 veselu indivīdu EKG. Pētījuma gaitā tika konstatēts, ka devas līdz 2,25 mg QT/QTc intervālu garumu, kā arī citus EKG intervālus neietekmē. Klīniski nozīmīgas sirdsdarbības ātruma, atrioventrikulārās (AV) pārvades un sirds repolarizācijas pārmaiņas netika konstatētas.

Pediatriskā populācija

Ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršana (CINV)

Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 3 µg/kg vai 10 µg/kg devu, tika pētīta pirmajā klīniskajā pētījumā 72 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (12 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (31 pacients) un vecumā no 12 līdz 17 gadiem (29 pacienti), kuri saņēma stipri vai mēreni emetogēnu ķīmijterapiju. Drošuma problēmas neradās nevienā no devu līmeņiem. Galvenais efektivitātes mainīgais parametrs bija pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju (PR, definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot zāles vemšanas kupēšanai) 24 stundas pēc ķīmijterapijas līdzekļa ievadīšanas sākuma. 10 µg/kg palonosetrona devas efektivitāte, salīdzinot ar 3 µg/kg devu, bija attiecīgi 54,1 % un 37,1 %.

Aloxi efektivitāte ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršanā pediatriskiem vēža pacientiem tika pierādīta otrā centrālā līdzvērtīguma pētījumā, salīdzinot vienu intravenozu palonosetrona infūziju un intravenozi ievadīta ondansetrona režīmu. Kopumā 493 pediatrijas pacienti vecumā no 64 dienām līdz 16,9 gadiem pirms mēreni (69,2 %) līdz stipri emetogēnas ķīmijterapijas (30,8 %) tika ārstēti ar palonosetronu 10 µg/kg (maksimāli 0,75 mg), palonosetronu 20 µg/kg (maksimāli 1,5 mg) vai ondansetronu (3 x 0,15 mg/kg, maksimālā kopējā deva 32 mg), ko 1. ciklā ievadīja 30 minūtes pirms emetogēnas ķīmijterapijas sākšanas. Vairākumam pacientu (78,5 %) visās ārstēšanas grupās šis ķīmijterapijas kurss nebija pirmais. Ievadītās emetogēnās ķīmijterapijas veidi bija šādi: doksorubicīns, ciklofosfamīds (<1500 mg/m2), ifosfamīds, cisplatīns, daktinomicīns, karboplatīns un daunorubicīns. Papildu kortikosteroīdi, starp tiem arī deksametazons, kopā ar ķīmijterapiju tika ievadīti 55 % pacientu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilna atbildes reakcija (Complete Response – CR; definēta kā reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez glābējzāļu lietošanas pirmajās 24 stundās pēc ķīmijterapijas sākšanas) pirmā ķīmijterapijas cikla akūtajā fāzē. Efektivitāti pamatoja pierādītais intravenozi ievadīta palonosetrona līdzvērtīgums, salīdzinot ar intravenozi ievadītu ondansetronu. Līdzvērtīguma kritēriji tika sasniegti tad, ja 97,5 % ticamības intervāla zemākā robeža atšķirībai intravenozi ievadīta palonosetrona pilnas atbildes reakcijas rādītājā mīnus intravenozi ievadīta ondansetrona rādītājā bija lielāka par –15 %. Palonosetrona 10 µg/kg, palonosetrona 20 µg/kg un ondansetrona grupās pacientu proporcija ar CR0- 24h bija 54,2 %, 59,4 % un 58,6 %. Tā kā 97,5 % ticamības intervāls (slāņiem pielāgots Mantel- Haenszel tests) par atšķirību CR0-24h rādītājā starp palonosetronu 20 µg/kg un ondansetronu bija [– 11,7 %, 12,4 %], tad tika pierādīts 20 µg/kg palonosetrona devas un ondansetrona līdzvērtīgums.

Tā kā šajā pētījumā pierādīja, ka pediatrijas pacientiem, lai novērstu ķīmijterapijas radītu sliktu dūšu un vemšanu, vajadzīga lielāka palonosetrona deva nekā pieaugušajiem, drošuma profils atbilst pieaugušajiem pierādītajam profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informācija par farmakokinētiku sniegta 5.2. apakšpunktā.

Pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas novēršana

Pediatriskajā populācijā tika veikti divi pētījumi. Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 1 µg/kg vai 3 µg/kg devu, tika salīdzināta pirmajā klīniskā pētījumā 150 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (7 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (96 pacienti) un vecumā no 12 līdz 16 gadiem (47 pacienti), kuriem tika veiktas plānveida operācijas. Drošuma problēmas neradās nevienā no terapijas grupām. Pacientu īpatsvars, kuriem laikā no 0 līdz 72 stundām pēc operācijas vemšanas nebija, būtiski neatšķīrās – neatkarīgi no tā, vai viņi saņēma 1 µg/kg vai 3 µg/kg palonosetrona (88 % vs. 84 %).

Otrais pētījums pediatriskajā populācijā bija daudzcentru, dubultakls, divkārtslēpts, randomizēts paralēlu grupu aktīvi kontrolēts vienas devas līdzvērtīguma pētījums, kur salīdzināja intravenozi ievadītu palonosetronu (1 µg/kg, maks. 0,075 mg) un intravenozi ievadītu ondansetronu. Kopumā piedalījās 670 ķirurģiski ārstētu pediatrijas pacientu vecumā no 30 dienām līdz 16,9 gadiem. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs – pilna atbildes reakcija (Complete Response – CR; reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez antiemētisko glābējzāļu lietošanas) pirmajās 24 stundās pēc operācijas tika sasniegts 78,2 % pacientu palonosetrona grupā un 82,7 % pacientu ondansetrona

grupā. Ja iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ir –10 %, slāņiem pielāgotais Mantel-Haenszel statistiskais līdzvērtīguma ticamības intervāls atšķirībai primārajā mērķa kritērijā – pilna atbildes reakcija (CR) – bija [–10,5, 1,7 %], tātad līdzvērtīgums netika pierādīts. Nevienā no ārstēšanas režīmu grupām netika konstatēti jauni aspekti bažām par drošumu.

Informāciju par izmantošanu pediatriskajai populācijai skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc ievadīšanas perorāli palonosetrons tiek labi absorbēts, tā absolūtajai bioloģiskajai pieejamībai sasniedzot 97 %. Pēc vienas, izmantojot buferētus šķīdumus, perorāli ievadītas devas vidējā maksimālā palonosetrona koncentrācija (Cmax) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC0-∞) veseliem indivīdiem bija proporcionāli devai tās diapazonā 0,3–80 μg/kg.

36 veseliem vīriešiem un sievietēm, kas saņēma vienu palonosetrona kapsulu 500 mikrogramu devu perorāli, maksimālā palonosetrona koncentrācija plazmā (Cmax) bija 0,81 ± 0,17 ng/ml (vidēji ± SN), bet laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija (Tmax), bija 5,1 ± 1,7 stundas. Sievietēm (n=18) vidējais AUC bija par 35 % lielāks, bet vidējā Cmax – par 26 % augstāka nekā vīriešiem (n = 18).

12 vēža slimniekiem, kas vienu palonosetrona kapsulu 500 mikrogramu devu perorāli saņēma stundu pirms ķīmijterapijas, Cmax bija 0,93 ± 0,34 ng/ml un Tmax bija 5,1 ± 5,9 stundas. AUC vēža slimniekiem bija par 30 % lielāks nekā veseliem indivīdiem.

Maltīte ar augstu tauku saturu neietekmēja perorāli ievadīta palonosetrona Cmax un AUC, tāpēc Aloxi kapsulas drīkst lietot neatkarīgi no maltītēm.

Izkliede

Palonosetrons ieteiktajā devā plaši izplatās organismā ar šķietamo izkliedes tilpumu no 6,9 līdz 7,9 l/kg. Aptuveni 62 % palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Palonosetrons eliminējas pa diviem ceļiem – apmēram 40 % tiek izvadīti caur nierēm un aptuveni 50 % metabolizējas, veidojot divus galvenos metabolītus, kuriem 5HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1 % no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumos pierādījies, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi iesaistās palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētikas parametri būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem. Klīniski atbilstošās koncentrācijās palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmus.

Eliminācija

Pēc vienas 750 mikrogramu [14C]-palonosetrona devas ievadīšanas perorāli sešiem veseliem indivīdiem 85 % līdz 93 % visas radiācijas devas tika izvadīti ar urīnu, bet 5 % līdz 8 % – ar izkārnījumiem. Ar urīnu neizmainīti tika izvadīti apmēram 40 % palonosetrona. Veseliem indivīdiem, kas saņēma 500 mikrogramu palonosetrona kapsulās, palonosetrona eliminācijas pusperiods (t ½) bija 37 ± 12 stundas (vidēji ± SN), bet vēža slimniekiem t ½ bija 48 ± 19 stundas. Pēc apmēram 0,75 mg palonosetrona ievadīšanas vienā devā intravenozi kopējais palonosetrona klīrenss veseliem indivīdiem bija 160 ± 35 ml/h/kg (vidēji ± SN), bet nieru klīrenss bija 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki

Vecums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem devu pielāgot nav nepieciešams.

Dzimums

Dzimums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Atkarībā no dzimuma devu pielāgot nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati par vienu intravenozi ievadītu Aloxi devu tika iegūti no pediatrisko vēža pacientu apakškopas (n = 280), kuri saņēma 10 µg/kg vai 20 µg/kg. Ja deva no 10 µg/kg tika palielināta līdz 20 µg/kg, tika novērots devai proporcionāls pieaugums vidējā AUC rādītājā. Pēc intravenozi ievadītas Aloxi 20 µg/kg vienas devas infūzijas dati ziņojumos par koncentrācijas kulmināciju plazmā (CT) 15 minūšu infūzijas beigās visās vecumgrupās ievērojami atšķīrās, tika novērota tendence, ka pacientiem <6 gadu vecumā tie ir zemāki nekā vecākiem pediatriskās populācijas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods vecumgrupās kopumā bija 29,5 stundas un pēc 20 µg/kg devas ievades svārstījās apmēram no 20 līdz 30 stundām visās vecuma grupās.

Kopējais organisma klīrenss (l/h/kg) pacientiem no 12 līdz 17 gadiem bija līdzīgs kā veseliem pieaugušajiem. Nav skaidri izteiktas atšķirības izkliedes tilpumā, ja rādītāju izsaka l/kg.

2. tabula. Farmakokinētikas parametri pediatriskiem vēža pacientiem pēc 15 minūšu ilgas intravenozas Aloxi 20 µg/kg infūzijas un pieaugušiem vēža pacientiem, kas intravenozas bolus injekcijas veidā saņēma palonosetrona devu 3 un 10 g/kg.

 

 

Pediatriski vēža pacientia

Pieauguši vēža

 

 

pacientib

 

 

 

 

 

 

<2 g.

No 2 līdz

No 6

No 12

3,0

10 g/kg

 

 

<6 g.

līdz

līdz

g/kg

 

 

 

 

<12 g.

<17 g.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 3

N = 5

N = 7

N = 10

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, stundas

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 6

N = 14

N = 13

N = 19

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenssc, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpumsc, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

a FK parametri izteikti kā vidējās ģeometriskās vērtības (VK), izņemot eliminācijas pusperiodu T½, kam norādītas vidējās vērtības.

b FK parametri izteikti kā vidējās aritmētiskās vērtības (SN).

c Klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem pēc pielāgošanas ķermeņa masai tika aprēķināts

kombinēti no 10 g/kg un 20 g/kg devu grupām. Atšķirīgie devu līmeņi pieaugušajiem norādīti ailes virsrakstā. d Vss rādītājs ziņots pediatriskiem vēža pacientiem, bet Vz rādītājs ziņots pieaugušiem vēža pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētikas parametrus. Smagi nieru darbības traucējumi samazina nieru klīrensu, taču šo pacientu un veselo cilvēku kopējais organisma klīrenss ir līdzīgs. Pacientiem ar nieru mazspēju devu pielāgot nav nepieciešams. Nav pieejami farmakokinētiskie dati par pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Kaut palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tas neattaisno devas samazināšanu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Neklīniskie standartpētījumi norāda, ka palonosetrons, tikai ļoti lielā koncentrācijā lietots, var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar ventrikulāro de- un re-polarizāciju, un pagarināt darbības potenciālo ilgumu.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. No pētījumiem ar dzīvniekiem ir pieejami tikai ierobežots skaits datu attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 4.6. apakšpunktā).

Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai izraisot vismaz 15 reizes cilvēka terapeitiskās devas un iedarbības ilgumu), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru neoplāzijas (vairogdziedzerī, hipofīzē, aizkuņģa dziedzerī, virsnieru serdē) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm.

Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, bet tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem Aloxi ir paredzēts vienreizējai ievadīšanai, tad klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas sastāvs: kapril/kaprīnskābes mono/diglicerīdi poliglicerola oleāts

glicerīns attīrīts ūdens

butilhidroksianizols (BHA)

Kapsulas apvalks: želatīns

sorbīts (E420) glicerīns

titāna dioksīds (E171)

Drukāšanai izmantotā tinte: dzelzs oksīda melnais (E172) polivinilacetāta ftalāts makrogols 400

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Poliamīda/alumīnija/PVH blisters, kas satur vienu vai piecas mīkstās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited.

Damastown

Mulhuddart

Dublina 15

Ireland (Īrija)

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/306/002

EU/1/04/306/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 22. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 23. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas