Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ammonaps (sodium phenylbutyrate) – Zāļu apraksts - A16AX03

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAmmonaps
ATĶ kodsA16AX03
Vielasodium phenylbutyrate
RažotājsSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

AMMONAPS 500 mg tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 500 mg nātrija fenilbutirāta (sodium phenylbutyrate).

Katra AMMONAPS tablete satur 62 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gandrīz baltas ovālas tabletes ar iespiestiem burtiem “UCY 500”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

AMMONAPS izmanto kā papildu medikamentu hronisku urīnvielas cikla traucējumu ārstēšanā, kas ietver karbamila fosfāta sintetāzes, ornitīna transkarbamilāzes vai arginīna sukcināta sintetāzes deficīta gadījumus.

Tas ir indicēts visiem pacientiem ar neonatāli-sākušos slimību (pilnīgs fermentu deficīts, kas izpaužas pirmo 28 dzīves dienu laikā). Tas ir indicēts arī pacientiem ar vēlīni-sākušos slimību (daļējs fermentu deficīts, kas izpaužas pēc pirmā dzīves mēneša), kuriem anamnēzē ir hiperamonēmiskā encefalopātija.

4.2Devas un lietošanas veids

AMMONAPS lietošana jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze urīnvielas cikla traucējumu ārstēšanā.

AMMONAPS tabletes ir indicētas pieaugušajiem un bērniem, kuri spēj tās norīt. AMMONAPS ir pieejams arī granulās zīdaiņiem, bērniem, kas nespēj norīt tabletes, un pacientiem ar disfāgiju.

Diennakts devu nosaka individuāli, ņemot vērā pacienta proteīnu toleranci un nepieciešamo proteīnu daudzumu ikdienā, lai stimulētu augšanu un attīstību.

Parastā kopējā nātrija fenilbutirāta diennakts deva pēc klīniskās pieredzes datiem ir:

450 – 600 mg/kg dienā bērniem, kuri sver mazāk nekā 20 kg;

9,9 – 13,0 g/m2 dienā bērniem, kuri sver vairāk nekā 20 kg, pusaudžiem un pieaugušajiem.

Devu, kas pārsniedz 20 g dienā (40 tabletes), drošība un efektivitāte nav pārbaudīta.

Terapijas pārraudzība: jāseko, lai amonjaka, arginīna, galveno aminoskābju (īpaši sazarotās ķēdes aminoskābju) un karnitīna līmenis plazmā un olbaltumvielu daudzums serumā atbilstu normai. Plazmas glutamīna līmenim jābūt zemākam par 1 000 µmol/l.

Ēšanas režīms: AMMONAPS lietošanas laikā uzturā jāierobežo olbaltumvielu daudzums un dažos gadījumos diēta jāpapildina ar svarīgākajām aminoskābēm un karnitīnu.

Pacientiem ar diagnosticētu neonatāli-sākušos karbamilfosfāta sintetāzes vai ornitīna transkarbamilāzes deficīta slimības formu papildus jālieto citrulīns vai arginīns atbilstoši devām – 0,17 g/kg dienā vai 3,8 g/m2 dienā.

Pacientiem ar diagnosticētu arginīna sukcināta sintetāzes deficīta slimību papildus jālieto arginīns atbilstoši devām – 0,4 – 0,7 g/kg dienā vai 8,8 – 15,4 g/m2 dienā.

Ja jāpalielina kaloriju skaits uzturā, ieteicams lietot olbaltumvielas nesaturošus produktus.

Kopējā AMMONAPS diennakts deva jāsadala vienādās daļās un jālieto maltīšu laikā (piemēram, trīs reizes dienā). Tabletes ir jālieto ar lielu ūdens daudzumu.

4.3

Kontrindikācijas

Grūtniecība.

Zīdīšanas periods.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

AMMONAPS tabletes nedrīkst lietot pacienti ar disfāgiju, jo iespējama čūlas rašanās barības vadā, ja aizkavējas tabletes nonākšana kuņģī.

Katra AMMONAPS tablete satur 62 mg (2,7 mmol) nātrija, kas atbilst 2,5 g (108 mmol) nātrija uz 20 g nātrija fenilbutirāta, kas ir maksimālā diennakts deva. Tāpēc pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju vai smagu nieru mazspēju, kā arī klīniskos apstākļos, kas saistās ar nātrija aizturi vai tūsku, AMMONAPS jālieto piesardzīgi.

Tā kā nātrija fenilbutirāta vielmaiņa un izvadīšana notiek caur nierēm un aknām, lietojot AMMONAPS, pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju jāievēro piesardzība.

Terapijas laikā jākontrolē kālija daudzums serumā, jo fenilacetilglutamīna izvadīšana caur nierēm var izraisīt kālija zudumu ar urīnu.

Pat ārstējoties, daudziem pacientiem var rasties akūta hiperamonēmiska encefalopātija.

AMMONAPS nav ieteicams akūtas hiperamonēmijas ārstēšanai, kuras gadījumā jāsniedz neatliekamā medicīniskā palīdzība.

Bērniem, kuri tabletes nevar norīt, tablešu vietā ir ieteicams lietot AMMONAPS granulas.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga probenecīda lietošana var kavēt to vielu izvadīšanu caur nierēm, kas veidojas probenecīda mijiedarbības rezultātā ar nātrija fenilbutirātu.

Ir publicētas ziņas par haloperidola vai valproāta izraisītu hiperamonēmiju. Kortikosteroīdi var izraisīt organisma olbaltumvielu sabrukšanu, un tā rezultātā palielinās amonjaka līmenis asins plazmā. Lietojot šo medikamentu, ieteicams biežāk pārbaudīt plazmas amonjaka līmeni.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Šī medicīniskā produkta lietošanas drošība grūtniecības laikā nav noteikta. Novērojumi eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādījuši reproduktīvo toksicitāti, t.i., ietekmi uz embrija vai augļa attīstību. Pakļaujot žurku mazuļus fenilacetāta (fenilbutirāta aktīvais metabolīts) iedarbībai prenatālā periodā, attīstījās kortikālo piramidālo šūnu bojājums; nervu šūnu dendrītiskie izaugumi bija garāki, tievāki un mazākā skaitā nekā vajadzētu būt. Šo datu nozīme sievietēm grūtniecības periodā nav zināma; tāpēc AMMONAPS lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.apakšpunktā).

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Kad žurku mazuļiem zemādā ievadīja lielas devas fenilacetāta (190 – 474 mg/kg), novēroja samazinātu proliferāciju un pastiprinātu neironu sabrukšanu, kā arī mielīna samazināšanos CNS. Smadzeņu sinapšu nobriešana bija aizkavēta, un funkcionējošo nervgaļu skaits smadzenēs samazinājās, kā rezultātā tika traucēta smadzeņu augšana. Nav noteikts, vai fenilacetāts nokļūst mātes pienā cilvēkam, tāpēc zīdīšanas periodā AMMONAPS lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos ar AMMONAPS 56% pacientu bija vismaz viena nelabvēlīga reakcija, un 78% gadījumu viņi uzskatīja to kā nesaistītu ar AMMONAPS.

Blakusparādības skāra galvenokārt reproduktīvo sistēmu un kuņģa-zarnu traktu. Blakusparādības ir uzskaitītas tabulā pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma. Biežums ir

definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, leikocitoze, trombocitoze

Retāk: aplastiska anēmija, ekhimozes

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: metabolā acidoze, alkaloze, samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bieži: depresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: ģībonis, galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: tūska

Retāk: aritmija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, garšas sajūtas traucējumi Retāk: pankreatīts, peptiska čūla, asiņošana no taisnās zarnas, gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, patoloģiska ādas smarža

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: nieru tubulāra acidoze

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži: amenoreja, neregulāras menstruācijas

Izmeklējumi

Bieži: Samazināts kālija, albumīna, kopējā olbaltuma un fosfāta daudzums asinīs. Palielināts sārmainās fosfatāzes, transamināžu, bilirubīna, urīnskābes, hlorīdu, fosfātu un nātrija līmenis asinīs. Palielināta ķermeņa masa.

Zināms iespējami toksisks AMMONAPS (450 mg/kg dienā) efekts 18 gadus vecai meitenei ar anoreksiju, kurai attīstījās metaboliskā encefalopātija, saistīta ar laktacidozi, smagu hipokaliēmiju, pancitopēniju, perifēru neiropātiju un pankreatītu. Viņa atveseļojās pēc devas samazināšanas, izņemot recidivējošas pankreatīta epizodes, kuru rezultātā nolēma ārstēšanu pārtraukt.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Ir zināms viens nejaušas pārdozēšanas gadījums piecus mēnešus vecam zīdainim ar vienreizēju devu 10 g (1370 mg/kg). Pacientam sākās caureja, parādījās uzbudinājums un metabolā acidoze ar hipokaliēmiju. Pacients atveseļojās 48 stundu laikā pēc simptomātiskas ārstēšanas uzsākšanas.

Šie simptomi saistās ar fenilacetāta, kas uzrāda devu ierobežojošu neirotoksisku iedarbību, ievadot intravenozi līdz 400 mg/kg dienā, akumulāciju. Neirotoksicitātes izpausmes bija galvenokārt miegainība, nogurums un neskaidra sajūta galvā. Retāk novēroja apjukumu, galvassāpes, garšas sajūtas traucējumus, dzirdes pavājināšanos, dezorientāciju, atmiņas traucējumus un iepriekš bijušas neiropātijas paasināšanos.

Pārdozēšanas gadījumā pārtrauciet ārstēšanu un sāciet uzturošu terapiju. Labvēlīga iedarbība var būt hemodialīzei vai peritoneālai dialīzei.

5.FARMOKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmkoterapeitiskā grupa: dažādi gremošanas trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16A X03.

Nātrija fenilbutirāts ir priekšzāles un tiek ātri metabolizēts par fenilacetātu. Fenilacetāts ir metaboliski aktīva viela, kas konjugē ar glutamīnu acetilācijas procesā, veidojot fenilacetilglutamīnu, kas tiek izvadīts caur nierēm. Molu līmenī fenilacetilglutamīnu var salīdzināt ar urīnvielu (abi satur 2 molus slāpekļa), tāpēc tas nodrošina alternatīvu “atlieku” slāpekļa izvadīšanai. Pamatojoties uz pētījumiem par fenilacetilglutamīna ekskrēciju pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem, var secināt, ka katrs saņemtais grams nātrija fenilbutirāta organismā veido 0,12 – 0,15 g slāpekli saturošu fenilacetilglutamīnu.

Rezultātā nātrija fenilbutirāts samazina paaugstināto amonjaka un glutamīna līmenī plazmā pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem.

Ir svarīgi jau agrīni noteikt diagnozi un nekavējoties sākt ārstēšanu, lai veicinātu atveseļošanos un nodrošinātu labu klīnisko rezultātu.

Senāk, neonatāli-sākusies urīnvielas cikla traucējumu saslimšanas forma beidzās gandrīz viennozīmīgi letāli pirmā dzīves gada laikā, pat ja ārstēšanā izmantoja peritoneālo dialīzi un galvenās aminoskābes vai to bezslāpekļa analogus. Kad ārstēšanā sāka izmanot hemodialīzi, alternatīvus “atlieku” slāpekļa izvadīšanas veidus (nātrija fenilbutirātu, nātrija benzoātu un nātrija fenilacetātu), diētu ar ierobežotu olbaltumvielu saturu un dažos gadījumos galveno aminoskābju papildus ievadīšanu, izdzīvošanas līmenis jaundzimušajiem, kuriem diagnoze noteikta tūlīt pēc dzimšanas (bet pirmā dzīves mēneša

laikā), palielinājās līdz gandrīz 80%, nāve iestājās lielākoties akūtu hiperamonēmisku encofalopātiju gadījumos. Pacientiem ar neonatāli-sākušos saslimšanas formu bieži novēroja garīgu atpalicību.

Pacientēm, kurām diagnoze tika noteikta grūtniecības laikā un kuras tika ārstētas pirms jebkādu hiperamonēmiskās encofalopātijas simptomu parādīšanās, izdzīvošana bija 100%, bet pat lielai daļai šo pacienšu vēlāk parādījās kognitīvi traucējumi vai citas neiroloģiskas problēmas.

Pacientiem ar vēlīni-sākušos deficīta saslimšanas formu, to vidū sievietēm ar heterozigotu ornitīna transkarbamilāzes deficītu, kuras atveseļojās pēc hiperamonēmiskās encefalopātijas un ilgstoši ārstējās ar diētas ierobežojumiem un nātrija fenilbutirātu, izdzīvošanas rādītājs bija 98%. Lielākai daļai pārbaudīto pacienšu IQ testa rezultāti bija robežās no zemas līdz vidējai/robežstāvokļa garīgai atpalicībai. Viņu kognitīvās spējas rādītāji fenilbutirāta terapijas laikā saglabājās relatīvi nemainīgi.

Iespējams, ka ārstēšana neietekmēs jau esošos neiroloģiskos traucējumus, un dažiem pacientiem var turpināties neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās.

AMMONAPS var būt nepieciešams visas dzīves garumā, izņemot gadījumus, kad tiek veikta ortotopiska aknu transplantācija.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Ir noskaidrots, ka fenilbutirāts oksidējoties pārvēršas par fenilacetātu, kas tiek enzimātiski konjugēts ar glutamīnu, veidojot fenilacetilglutamīnu aknās un nierēs. Fenilacetātu hidrolizē arī aknu un asins esterāzes.

Dati par fenilbutirāta un tā metabolītu koncentrāciju plazmā un urīnā tika iegūti pētījumos ar veseliem pieaugušiem cilvēkiem, tukšā dūšā dodot tiem 5 g nātrija fenulbutirāta, un pētījumos ar pacietiem, kuriem ir urīnvielas cikla traucējumi, hemoglobinopātijas un ciroze un kuri saņēma vienreizējas un atkārtotas devas līdz 20 g dienā perorāli (nekontrolēti pētījumi). Tika pētīta arī fenilbutirāta un tā metabolītu iedarbība pacientiem ar ļaundabīgām slimībām, ievadot intravenozi nātrija fenilbutirātu (līdz 2 g/m²) vai fenilacetātu.

Uzsūkšanās

Fenilbutirāts ātri uzsūcas, ja to lieto tukšā dūšā. Pēc vienreizējas perorālas 5 g nātrija fenilbutirāta devas lietošanas tablešu veidā nosakāmu fenilbutirāta līmeni plazmā konstatē pēc 15 minūtēm. Vidējais laiks līdz maksimālas koncentrācijas sasniegšanai ir 1,35 stundas, un maksimālā koncentrācija ir 218 µg/ml. Eliminācijas pusperiods bija 0,8 stundas.

Uzņemtās barības ietekme uz uzsūkšanās procesu nav zināma.

Izkliede

Fenilbutirāta izkliedes tilpums ir 0,2 l/kg.

Biotransformācija

Pēc vienreizējas devas – 5 g nātrija fenilbutirāta saņemšanas tablešu veidā nosakāms fenilacetāta un fenilacetilglutamīna līmenis plazmā parādījās attiecīgi pēc 30 un 60 minūtēm. Vidējais laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai ir attiecīgi 3,74 un 3,43 stundas, un maksimālā koncentrācija ir attiecīgi 48,5 un 68,5 µg/ml. Eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 1,2 un 2,4 stundas.

Pētījumi ar lielām intravenozi ievadītām fenilacetāta devām atklāja nelineāru farmakokinētiku, ko raksturo piesātināms metabolisms līdz fenilacetilglutamīnam. Atkārtota fenilacetāta lietošana liecina par klīrensa indukciju.Lielākai daļai pacientu ar urīnvielas cikla traucējumiem vai hemoglobinopātijām, kas saņem dažādas fenilbutirāta devas (300 – 650 mg/kg dienā līdz 10 g dienā) pēc neēšanas vienu nakti fenilacetātu plazmā konstatēt nevar. Pacientiem ar traucētu aknu darbību fenilacetāta pārvēršanās par fenilacetilglutamīnu var noritēt lēnāk. Trīs cirozes pacientiem (no 6), kuri iekšķīgi atkārtoti saņēma nātrija fenilbutirātu (20 g dienā trīs devās) līdz trešajai dienai saglabājās augsts fenilacetāta līmenis plazmā, kas bija piecas reizes lielāks nekā pēc pirmās devas saņemšanas.

Pētot fenilbutirāta un fenilacetāta farmakokinētiskos parametrus brīvprātīgajiem, tika novērota atšķirība starp dažādiem dzimumiem (AUC un Cmax apmēram par 30 – 50% lielāki sievietēm), bet tas nav attiecināms uz fenilacetilglutamīnu. To var izskaidrot ar nātrija fenilbutirāta lipofīlajām īpašībām un no tām izrietošām izkliedes tilpuma atšķirībām.

Eliminācija

Apmēram 80 – 100% šī medikamenta tiek izvadīti caur nierēm 24 stundu laikā kā konjugētā viela fenilacetilglutamīns.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Nātrija fenilbutirātam bija negatīvi divi mutagenitātes testi, t.i., Eimsa tests un kodoliņu tests. Rezultāti rāda, ka nātrija fenilbutirātam nav mutagēna iedarbība Eimsa testā, veicot to ar metabolisko aktivizēšanu vai bez tās.

Kodoliņu testa rezultāti norāda, ka nātrija fenilbutirātam nav klastogēna iedarbība, ievadot to žurkām toksiskās vai netoksiskās devās (pārbaude veikta 24 un 48 stundas pēc vienreizējas perorālas lietošanas devās no 878 līdz 2800 mg/kg). Nātrija fenilbutirāta kancerogēnā iedarbība un ietekme uz auglību nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mikokristaliskā celuloze

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar bērniem neatveramu vāciņu, kurā ir 250 vai 500 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stokholma

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURI

EU/1/99/120/001 (250 tabletes)

EU/1/99/120/002 (500 tabletes)

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 08/12/1999

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 08/12/2009

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

AMMONAPS 940 mg/g granulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs grams granulu satur 940 mg nātrija fenilbutirāta (sodium phenylbutyrate).

Viena mazā karote AMMONAPS granulu satur 149 mg nātrija.

Viena vidējā karote AMMONAPS granulu satur 408 mg nātrija.

Viena lielā karote AMMONAPS granulu satur 1200 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Granulas.

Granulas ir gandrīz baltas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

AMMONAPS izmanto kā papildu medikamentu hronisku urīnvielas cikla traucējumu ārstēšanā, kas ietver karbamila fosfāta sintetāzes, ornitīna transkarbamilāzes vai arginīna sukcināta sintetāzes deficīta gadījumus.

Tas ir indicēts visiem pacientiem ar neonatāli-sākušos slimību (pilnīgs fermentu deficīts, kas izpaužas pirmo 28 dzīves dienu laikā). Tas ir indicēts arī pacientiem ar vēlīni-sākušos slimību (daļējs fermentu deficīts, kas izpaužas pēc pirmā dzīves mēneša), kuriem anamnēzē ir hiperamonēmiskā encefalopātija.

4.2 Devas un lietošanas veids

AMMONAPS lietošana jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze urīnvielas cikla traucējumu ārstēšanā.

AMMONAPS granulas jālieto perorāli (zīdaiņiem un bērniem, kuri nevar norīt tabletes, kā arī pacientiem ar disfāgiju) vai jāievada caur gastrostomu vai nazogastrālo zondi.

Diennakts devu nosaka individuāli, ņemot vērā pacienta proteīnu toleranci un nepieciešamo proteīnu daudzumu ikdienā, lai stimulētu augšanu un attīstību.

Parastā kopējā nātrija fenilbutirāta diennakts deva pēc klīniskās pieredzes datiem ir:

450 – 600 mg/kg dienā jaundzimušajiem, zīdaiņiem un bērniem, kuri sver mazāk nekā 20 kg;

9,9 – 13,0 g/m2 dienā bērniem, kuri sver vairāk nekā 20 kg, pusaudžiem un pieaugušajiem.

Devu, kas pārsniedz 20 g dienā, drošība un efektivitāte nav pārbaudīta.

Terapijas pārraudzība: jāseko, lai amonjaka, arginīna, galveno aminoskābju (īpaši sazarotās ķēdes aminoskābju) un karnitīna līmenis plazmā un olbaltumvielu daudzums serumā atbilstu normai. Plazmas glutamīna līmenim jābūt zemākam par 1 000 µmol/l.

Ēšanas režīms: AMMONAPS lietošanas laikā uzturā jāierobežo olbaltumvielu daudzums un dažos gadījumos diēta jāpapildina ar svarīgākajām aminoskābēm un karnitīnu.

Pacientiem ar diagnosticētu neonatāli-sākušos karbamilfosfāta sintetāzes vai ornitīna transkarbamilāzes deficīta slimības formu papildus jālieto citrulīns vai arginīns atbilstoši devām – 0,17 g/kg dienā vai 3,8 g/m2 dienā.

Pacientiem ar diagnosticētu arginīna sukcināta sintetāzes deficīta slimību papildus jālieto arginīns atbilstoši devām – 0,4 – 0,7 g/kg dienā vai 8,8 – 15,4 g/m2 dienā.

Ja jāpalielina kaloriju skaits uzturā, ieteicams lietot olbaltumvielas nesaturošus produktus.

Kopējā diennakts deva jāsadala vienādās daļās un jālieto maltīšu vai barošanas laikā (piemēram, 4 – 6 reizes dienā maziem bērniem). Lietojot perorāli, granulas sajauc kopā ar cietu ēdienu (tādu kā kartupeļu vai ābolu biezenis), vai šķidru ēdienu (tādu kā ūdens, ābolu sula, apelsīnu sula vai zīdaiņu barība bez proteīniem).

Iepakojumā ir trīs mērkarotītes, kas atbilst devām 1,2 g, 3,3 g vai 9,7 g nātrija fenilbutirāta. Pirms zāļu lietošanas, viegli sakratiet pudelīti.

4.3

Kontrindikācijas

Grūtniecība.

Zīdīšanas periods.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

AMMONAPS granulas satur 124 mg (5,4 mmol) nātrija uz vienu gramu nātrija fenilbutirāta, kas atbilst 2,5 g (108 mmol) nātrija uz 20 g nātrija fenilbutirāta, kas ir maksimālā diennakts deva. Tāpēc pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju vai smagu nieru mazspēju, kā arī klīniskos apstākļos, kas saistās ar nātrija aizturi vai tūsku, AMMONAPS jālieto piesardzīgi.

Tā kā nātrija fenilbutirāta vielmaiņa un izvadīšana notiek caur nierēm un aknām, lietojot AMMONAPS, pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju jāievēro piesardzība.

Terapijas laikā jākontrolē kālija daudzums serumā, jo fenilacetilglutamīna izvadīšana caur nierēm var izraisīt kālija zudumu ar urīnu.

Pat ārstējoties, daudziem pacientiem var rasties akūta hiperamonēmiska encefalopātija.

AMMONAPS nav ieteicams akūtas hiperamonēmijas ārstēšanai, kuras gadījumā jāsniedz neatliekamā medicīniskā palīdzība.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga probenecīda lietošana var kavēt to vielu izvadīšanu caur nierēm, kas veidojas probenecīda mijiedarbības rezultātā ar nātrija fenilbutirātu.

Ir publicētas ziņas par haloperidola vai valproāta izraisītu hiperamonēmiju. Kortikosteroīdi var izraisīt organisma olbaltumvielu sabrukšanu, un tā rezultātā palielinās amonjaka līmenis asins plazmā. Lietojot šo medikamentu, ieteicams biežāk pārbaudīt plazmas amonjaka līmeni.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Šī medicīniskā produkta lietošanas drošība grūtniecības laikā nav noteikta. Novērojumi eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādījuši reproduktīvo toksicitāti, t.i., ietekmi uz embrija vai augļa attīstību. Pakļaujot žurku mazuļus fenilacetāta (fenilbutirāta aktīvais metabolīts) iedarbībai prenatālā periodā, attīstījās kortikālo piramidālo šūnu bojājums; nervu šūnu dendrītiskie izaugumi bija garāki, tievāki un mazākā skaitā nekā vajadzētu būt. Šo datu nozīme sievietēm

grūtniecības periodā nav zināma; tāpēc AMMONAPS lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Kad žurku mazuļiem zemādā ievadīja lielas devas fenilacetāta (190 – 474 mg/kg), novēroja samazinātu proliferāciju un pastiprinātu neironu sabrukšanu, kā arī mielīna samazināšanos CNS. Smadzeņu sinapšu nobriešana bija aizkavēta, un funkcionējošo nervgaļu skaits smadzenēs samazinājās, kā rezultātā tika traucēta smadzeņu augšana. Nav noteikts, vai fenilacetāts nokļūst mātes pienā cilvēkam, tāpēc zīdīšanas periodā AMMONAPS lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos ar AMMONAPS 56% pacientu bija vismaz viena nelabvēlīga reakcija, un 78% gadījumu viņi uzskatīja to kā nesaistītu ar AMMONAPS.

Blakusparādības skāra galvenokārt reproduktīvo sistēmu un kuņģa-zarnu traktu.

Blakusparādības ir uzskaitītas tabulā, pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma. Biežums ir

definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, leikocitoze, trombocitoze

Retāk: aplastiska anēmija, ekhimozes

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: metabolā acidoze, alkaloze, samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bieži: depresija, aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: ģībonis, galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: tūska

Retāk: aritmija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, garšas sajūtas traucējumi Retāk: pankreatīts, peptiska čūla, asiņošana no taisnās zarnas, gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, patoloģiska ādas smarža

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: nieru tubulāra acidoze

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži: amenoreja, neregulāras menstruācijas

Izmeklējumi

Bieži: Samazināts kālija, albumīna, kopējā olbaltuma un fosfāta daudzums asinīs. Palielināts sārmainās fosfatāzes, transamināžu, bilirubīna, urīnskābes, hlorīdu, fosfātu un nātrija līmenis asinīs. Palielināta ķermeņa masa.

Zināms iespējami toksisks AMMONAPS (450 mg/kg dienā) efekts 18 gadus vecai meitenei ar anoreksiju, kurai attīstījās metaboliskā encefalopātija, saistīta ar laktacidozi, smagu hipokaliēmiju, pancitopēniju, perifēru neiropātiju un pankreatītu. Viņa atveseļojās pēc devas samazināšanas, izņemot recidivējošas pankreatīta epizodes, kuru rezultātā nolēma ārstēšanu pārtraukt.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Ir zināms viens nejaušas pārdozēšanas gadījums piecus mēnešus vecam zīdainim ar vienreizēju devu 10 g (1370 mg/kg). Pacientam sākās caureja, parādījās uzbudinājums un metabolā acidoze ar hipokaliēmiju. Pacients atveseļojās 48 stundu laikā pēc simptomātiskas ārstēšanas uzsākšanas.

Šie simptomi saistās ar fenilacetāta, kas uzrāda devu ierobežojošu neirotoksisku iedarbību, ievadot intravenozi līdz 400 mg/kg dienā, akumulāciju. Neirotoksicitātes izpausmes bija galvenokārt miegainība, nogurums un neskaidra sajūta galvā. Retāk novēroja apjukumu, galvassāpes, garšas sajūtas traucējumus, dzirdes pavājināšanos, dezorientāciju, atmiņas traucējumus un iepriekš bijušas neiropātijas paasināšanos.

Pārdozēšanas gadījumā pārtrauciet ārstēšanu un sāciet uzturošu terapiju. Labvēlīga iedarbība var būt hemodialīzei vai peritoneālai dialīzei.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmkoterapeitiskā grupa: dažādi gremošanas trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16A X03.

Nātrija fenilbutirāts ir priekšzāles un tiek ātri metabolizēts par fenilacetātu. Fenilacetāts ir metaboliski aktīva viela, kas konjugē ar glutamīnu acetilācijas procesā, veidojot fenilacetilglutamīnu, kas tiek izvadīts caur nierēm. Molu līmenī fenilacetilglutamīnu var salīdzināt ar urīnvielu (abi satur 2 molus slāpekļa), tāpēc tas nodrošina alternatīvu “atlieku” slāpekļa izvadīšanai. Pamatojoties uz pētījumiem par fenilacetilglutamīna ekskrēciju pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem, var secināt, ka katrs saņemtais grams nātrija fenilbutirāta organismā veido 0,12 – 0,15 g slāpekli saturošu fenilacetilglutamīnu.

Rezultātā nātrija fenilbutirāts samazina paaugstināto amonjaka un glutamīna līmenī plazmā pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem.

Ir svarīgi jau agrīni noteikt diagnozi un nekavējoties sākt ārstēšanu, lai veicinātu atveseļošanos un nodrošinātu labu klīnisko rezultātu.

Senāk, neonatāli-sākusies urīnvielas cikla traucējumu saslimšanas forma beidzās gandrīz viennozīmīgi letāli pirmā dzīves gada laikā, pat ja ārstēšanā izmantoja peritoneālo dialīzi un galvenās aminoskābes vai to bezslāpekļa analogus. Kad ārstēšanā sāka izmanot hemodialīzi, alternatīvus “atlieku” slāpekļa izvadīšanas veidus (nātrija fenilbutirātu, nātrija benzoātu un nātrija fenilacetātu), diētu ar ierobežotu

olbaltumvielu saturu un dažos gadījumos galveno aminoskābju papildus ievadīšanu, izdzīvošanas līmenis jaundzimušajiem, kuriem diagnoze noteikta tūlīt pēc dzimšanas (bet pirmā dzīves mēneša laikā), palielinājās līdz gandrīz 80%, nāve iestājās lielākoties akūtu hiperamonēmisku encofalopātiju gadījumos. Pacientiem ar neonatāli-sākušos saslimšanas formu bieži novēroja garīgu atpalicību.

Pacientēm, kurām diagnoze tika noteikta grūtniecības laikā un kuras tika ārstētas pirms jebkādu hiperamonēmiskās encofalopātijas simptomu parādīšanās, izdzīvošana bija 100%, bet pat lielai daļai šo pacienšu vēlāk parādījās kognitīvi traucējumi vai citas neiroloģiskas problēmas.

Pacientiem ar vēlīni-sākušos deficīta saslimšanas formu, to vidū sievietēm ar heterozigotu ornitīna transkarbamilāzes deficītu, kuras atveseļojās pēc hiperamonēmiskās encefalopātijas un ilgstoši ārstējās ar diētas ierobežojumiem un nātrija fenilbutirātu, izdzīvošanas rādītājs bija 98%. Lielākai daļai pārbaudīto pacienšu IQ testa rezultāti bija robežās no zemas līdz vidējai/robežstāvokļa garīgai atpalicībai. Viņu kognitīvās spējas rādītāji fenilbutirāta terapijas laikā saglabājās relatīvi nemainīgi.

Iespējams, ka ārstēšana neietekmēs jau esošos neiroloģiskos traucējumus, un dažiem pacientiem var turpināties neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās.

AMMONAPS var būt nepieciešams visas dzīves garumā, izņemot gadījumus, kad tiek veikta ortotopiska aknu transplantācija.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Ir noskaidrots, ka fenilbutirāts oksidējoties pārvēršas par fenilacetātu, kas tiek enzimātiski konjugēts ar glutamīnu, veidojot fenilacetilglutamīnu aknās un nierēs. Fenilacetātu hidrolizē arī aknu un asins esterāzes.

Dati par fenilbutirāta un tā metabolītu koncentrāciju plazmā un urīnā tika iegūti pētījumos ar veseliem pieaugušiem cilvēkiem, tukšā dūšā dodot tiem 5 g nātrija fenulbutirāta, un pētījumos ar pacietiem, kuriem ir urīnvielas cikla traucējumi, hemoglobinopātijas un ciroze un kuri saņēma vienreizējas un atkārtotas devas līdz 20 g dienā perorāli (nekontrolēti pētījumi). Tika pētīta arī fenilbutirāta un tā metabolītu iedarbība pacientiem ar ļaundabīgām slimībām, ievadot intravenozi nātrija fenilbutirātu (līdz 2 g/m²) vai fenilacetātu.

Uzsūkšanās

Fenilbutirāts ātri uzsūcas, ja to lieto tukšā dūšā. Pēc vienreizējas perorālas 5 g nātrija fenilbutirāta devas lietošanas granulu veidā nosakāmu fenilbutirāta līmeni plazmā konstatē pēc 15 minūtēm. Vidējais laiks līdz maksimālas koncentrācijas sasniegšanai ir vienu stunda, un maksimālā koncentrācija ir 195 µg/ml. Eliminācijas pusperiods bija 0,8 stundas.

Uzņemtās barības ietekme uz uzsūkšanās procesu nav zināma.

Izkliede

Fenilbutirāta izkliedes tilpums ir 0,2 l/kg.

Biotransformācija

Pēc vienreizējas devas – 5 g nātrija fenilbutirāta saņemšanas granulu veidā nosakāms fenilacetāta un fenilacetilglutamīna līmenis plazmā parādījās attiecīgi pēc 30 un 60 minūtēm. Vidējais laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai ir attiecīgi 3,55 un 3,23 stundas, un maksimālā koncentrācija ir attiecīgi 45,3 un 62,8 µg/ml. Eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 1,3 un 2,4 stundas.

Pētījumi ar lielām intravenozi ievadītām fenilacetāta devām atklāja nelineāru farmakokinētiku, ko raksturo piesātināms metabolisms līdz fenilacetilglutamīnam. Atkārtota fenilacetāta lietošana liecina par klīrensa indukciju.

Lielākai daļai pacientu ar urīnvielas cikla traucējumiem vai hemoglobinopātijām, kas saņem dažādas fenilbutirāta devas (300 – 650 mg/kg dienā līdz 10 g dienā) pēc neēšanas vienu nakti fenilacetātu plazmā konstatēt nevar. Pacientiem ar traucētu aknu darbību fenilacetāta pārvēršanās par fenilacetilglutamīnu var noritēt lēnāk. Trīs cirozes pacientiem (no 6), kuri iekšķīgi atkārtoti saņēma

nātrija fenilbutirātu (20 g dienā trīs devās) līdz trešajai dienai saglabājās augsts fenilacetāta līmenis plazmā, kas bija piecas reizes lielāks nekā pēc pirmās devas saņemšanas.

Pētot fenilbutirāta un fenilacetāta farmakokinētiskos parametrus brīvprātīgajiem, tika novērota atšķirība starp dažādiem dzimumiem (AUC un Cmax apmēram par 30 – 50% lielāki sievietēm), bet tas nav attiecināms uz fenilacetilglutamīnu. To var izskaidrot ar nātrija fenilbutirāta lipofīlajām īpašībām un no tām izrietošām izkliedes tilpuma atšķirībām.

Eliminācija

Apmēram 80 – 100% šī medikamenta tiek izvadīti caur nierēm 24 stundu laikā kā konjugētā viela fenilacetilglutamīns.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Nātrija fenilbutirātam bija negatīvi divi mutagenitātes testi, t.i., Eimsa tests un kodoliņu tests. Rezultāti rāda, ka nātrija fenilbutirātam nav mutagēna iedarbība Eimsa testā, veicot to ar metabolisko aktivizēšanu vai bez tās.

Kodoliņu testa rezultāti norāda, ka nātrija fenilbutirātam nav klastogēna iedarbība, ievadot to žurkām toksiskās vai netoksiskās devās (pārbaude veikta 24 un 48 stundas pēc vienreizējas perorālas lietošanas devās no 878 līdz 2800 mg/kg). Nātrija fenilbutirāta kancerogēnā iedarbība un ietekme uz auglību nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Kalcija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 250C.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar bērniem neatveramu vāciņu, kurā ir 266 g vai 532 g granulu. Tiek piegādātas trīs dažāda lieluma mērkarotes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Ir ieteicams ņemt granulas ar mērkaroti no pudeles tā, lai karote būtu ar kaudzi un tad ar neaso naža sānu malu pārvilkt pār kaudzīti līdz ar karotes malām. Devas, kuras iegūsiet (strīķētā karotē) būs šādas: mazajā mērkarotē 1,2 g, vidēja izmēra mērkarotē 3,3 g un lielajā mērkarotē 9,7 g nātrija fenilbutirāta.

Ja pacientam jāievada AMMONAPS, izmantojot zondi (caurulīti), granulas var izšķīdināt ūdenī pirms lietošanas (nātrija fenilbutirāta šķīdība ir 5 g uz 10 ml ūdens). Lūdzu, ņemt vērā, ka izšķīdinātās granulas veidos baltu suspensiju.

Ja AMMONAPS granulas jāpievieno ēdienam, šķidrumam vai ūdenim, svarīgi atcerēties, ka tās jālieto tūlīt pēc sagatavošanas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stokholma

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURI

EU/1/99/120/003 (266 g granulu)

EU/1/99/120/004 (532 g granulu)

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums 08/12/1999

Pēdējās pārreģistrācijas datums 08/12/2009

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas