Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Angiox (bivalirudin) – Zāļu apraksts - B01AE06

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAngiox
ATĶ kodsB01AE06
Vielabivalirudin
RažotājsThe Medicines Company UK Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Angiox 250 mg pulveris injekciju vai infūzijas šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 250 mg bivalirudīna (bivalirudin).

Pēc izšķīdināšanas 1 ml satur 50 mg bivalirudīna.

Pēc atšķaidīšanas 1 ml satur 5 mg bivalirudīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju vai infūzijas šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrāta pagatavošanai)

Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Angiox tiek indicēts kā antikoagulants pieaugušiem pacientiem, kuriem veic perkutānu koronāru intervenci (PCI – percutaneous coronary intervention), ieskaitot pacientus, kam ir miokarda infarkts ar

ST segmenta pacēlumu (STEMI), kas iziet primāro PCI.

Angiox tiek arī indicēts tādu pacientu ārstēšanai, kuriem ir nestabilā stenokardija/miokarda infarkts bez ST segmenta pacēluma (UA/NSTEMI) un kuriem plāno veikt akūtu vai agrīnu intervenci.

Angiox jālieto vienlaikus ar acetilsalicilskābi un klopidogrelu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Angiox ievada ārsts, kam ir pieredze akūtu koronāru notikumu terapijā vai koronārajā angioķirurģijā.

Devas

Pacientiem, kuriem veic PCI, ieskaitot arī pacientus, kam ir miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) un kuriem veic primāro PCI

Ieteicamā bivalirudīna deva pacientiem, kuriem veic PCI, ir 0,75 mg/kg ķermeņa svara intravenozas bolus injekcijas veidā, pēc kā nekavējoties seko intravenoza infūzija ar ātrumu 1,75 mg/kg ķermeņa svara stundā, kas jāturpina vismaz procedūras laikā. Pacientiem mediķu uzraudzībā var turpināt infūziju 1,75 mg/kg ķermeņa masas stundā vēl 4 stundas pēc PCI un tālāk jāturpina infūzija ar mazāku devu 0,25 mg/kg ķermeņa masas stundā vēl 4-12 stundas, vadoties pēc klīniskās situācijas. STEMI pacientiem infūziju 1,75 mg/kg ķermeņa masas/stundā turpina 4 stundas pēc PCI un tālāk jāturpina infūzija ar mazāku devu 0,25 mg/kg ķermeņa masas/stundā vēl 4-12 stundas, vadoties pēc klīniskās situācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc primārās PCI pacientu stāvoklis ir rūpīgi jānovēro vai neparādās miokarda išēmijas pazīmes un simptomi

Pacientiem ar nestabilu stenokardiju/miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma (UA/NSTEMI)

Ieteicamā sākuma bivalirudīna deva pacientiem ar farmakoloģiski ārstētu akūtu koronāro sindromu (AKS): 0,1 mg/kg intravenozas bolus injekcijas veidā, pēc kā seko intravenoza infūzija ar ātrumu 0,25 mg/kg/h. Pacientiem mediķu uzraudzībā var turpināt infūziju ar ātrumu 0,25 mg/kg ķermeņa svara stundā līdz pat 72 stundām. Tiem farmakoloģiski ārstētiem pacientiem, kuriem vēlāk tiek veikta PCI, pirms procedūras nozīmē papildus 0,5 mg/kg bivalirudīna bolus un infūzijas ātrumu palielina līdz

1,75 mg/kg/h visas procedūras ilgumā. Pēc PCI, infūzijas devu pazemina līdz 0,25 mg/kg/h un turpina no 4 līdz 12 stundām, vadoties pēc klīniskās nepieciešamības.

Pacientiem, kuriem veic koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ) bez mākslīgās asinsrites, turpina ievadīt intravenozi bivalirudīnu infūzijas veidā līdz operācijai. Tieši pirms operācijas ievada bolus devu -0,5 mg/kg ķermeņa svara un visu operācijas laiku turpina intravenozo infūziju ar ātrumu 1,75 mg/kg/h .

Pacientiem, kuriem plāno veikt koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ) mākslīgajā asinsritē, turpina ievadīt bivalirudīnu intravenozas infūzijas veidā, 1. stundu pirms operācijas infūziju pārtrauc un pacienta ārstēšanai turpmāk lieto nefrakcionēto heparīnu (NFH).

Lai nodrošinātu pareizu bivalirudīna lietošanu, pilnībā izšķīdinātais, sagatavotais lietošanai un atšķaidītais preparāts pirms ievades ir rūpīgi jāsajauc (skatīt 6.6 apakšpunktu). Bolus deva vēnā jāievada strauji, lai nodrošinātu, ka viss bolus nonāk pie pacienta pirms procedūras sākuma.

Lai nodrošinātu nepārtrauktu zāļu infūziju pēc bolus ievadīšanas, bivalirudīns jāiepilda intravenozās infūzijas sistēmās.

Infūzijas deva jāuzsāk uzreiz pēc bolus devas ievadīšanas, nodrošinot tās ievadīšanu pacientam pirms procedūras, un nepārtraukti jāturpina visas procedūras laikā. Drošums un efektivitāte bivalirudīna bolus devai bez turpmākās infūzijas netika vērtētas un nav rekomendētas pat īsām PCI procedūrām.

Aktivētā recēšanas laika (ACT- activated clotting time) pieaugums var tikt izmantots kā rādītājs tam, ka pacients ir saņēmis bivalirudīnu.

5 minūtes pēc bivalirudīna bolus injekcijas ACT vidējā vērtība ir 365 100 sekundes. Ja pēc 5 minūtēm ACT ir mazāks par 225 sekundēm, jāievada nākamā bolus deva – 0,3 mg/kg.

Kad ACT pārsniedz 225 sekundes, turpmāka monitorēšana nav nepieciešama, ja tiek nodrošināta piemērota ievadītā preparāta deva – 1,75 mg/kg/h.

Ja tiek novērots nepietiekams ACT pieaugums, jāapsver medikamenta lietošanas kļūda, piemēram, prasībām neatbilstoša Angiox sajaukšana vai intravenozā aprīkojuma kļūme.

Artērijas slūžu, neveicot antikoagulācijas kontroli, atļauts izņemt 2 stundas pēc bivalirudīna infūzijas pārtraukšanas.

Lietošana ar citiem antikoagulantiem

STEMI pacientiem, kuriem plāno veikt primāru PCI, pirmshospitalizācijas terapijāir jāiekļauj klopidogrels un var arī iekļaut agrīnu NFH terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem var uzsākt Angiox terapiju 30 minūtes pēc intravenozas nefrakcionētā heparīna ievadīšanas, vai 8 stundas pēc subkutāni ievadītā mazas molekulārmasas heparīna.

Angiox var lietot kombinācijā ar GP IIb/IIIa inhibitoriem. Plašāku informāciju par bivalirudīnalietošanu ar vai bez GP IIb/IIIa inhibitoriem , lūdzu, skatīt 5.1. apakšpunktā.

Nieru mazspēja

Angiox ir kontrindicēts pacientiem ar smagu nieru mazspēju (glomerulu filtrācijas ātrums GFĀ < 30 ml/min) un pacientiem, kuri ir atkarīgi no dialīzes (skatīt apakšpunktu 4.3).

Pacientiem ar vieglu un mērenu nieru mazspēju devas AKS gadījumos (bolus-0,1 mg/kg; infūzija ar ātrumu 0,25 mg/kg /h) nav jāmaina.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru funkcijas traucējumiem (glomerulu filtrācijas ātrums (GFĀ) 30–59 ml/min), kuriem veic PCI (neskatoties uz to, vai viņi ir vai nav saņēmuši bivalirudīnu AKS ārstēšanai), jānozīmē infūzija ar zemāko ieteicamo devu – 1,4 mg/kg/h. Bolus injekcijas devu nemaina (skatīt rekomendētās devas AKS terapijai vai PCI iepriekš).

Pacienti ar nieru mazspēju rūpīgi jāuzrauga, vai PCI laikā neparādās asiņošanas pazīmes, jo šiem pacientiem bivalirudīna klīrenss ir samazināts (skatīt 5.2 apakšpunktu). Ja 5 minūšu ACT ir mazāks par 225 sekundēm, jāievada otra 0,3 mg/kg liela bolus deva un ACT jānosaka atkārtoti 5 minūtes pēc otrās bolus devas ievadīšanas. Ja tiek novērots nepietiekams ACT pieaugums, jāapsver medikamenta lietošanas kļūda, piemēram, prasībām neatbilstoša Angiox sajaukšana vai intravenozā aprīkojuma kļūme.

Aknu darbības traucējumi

Devas korekcija nav nepieciešama. Farmakokinētikas pētījumi pierāda, ka bivalirudīna metabolisms aknās ir ierobežots, tādēļ specifiski bivalirudīna lietošanas drošības un efektivitātes pētījumi pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nav veikti.

Gados vecāki pacienti

Sakarā ar vecuma izraisītu nieru funkcijas pavājināšanos, preparāts piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem, jo ir paaugstināts asiņošanas risks. Devas korekcija šajā pacientu grupā jāveic, pamatojoties uz pacienta nieru funkciju.

Pediatriskā populācija

Šobrīd nav indikāciju par Angiox lietošanu bērniem, kas jaunāki par 18 gadiem, un ieteikumus par devām nevar sniegt. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā

Lietošanas veids

Angiox paredzēts intravenozai lietošanai.

Sākumā Angiox jāizšķīdina, lai iegūtu 50 mg/ml bivalirudīna šķīdumu. Pēc tam iegūtais izšķīdinātais materiāls jāatšķaida ar 50 ml kopējā tilpuma, lai iegūtu 5 mg/ml bivalirudīna šķīduma.

Izšķīdinātais un atšķaidītais preparāts pirms ievades ir rūpīgi jāsajauc.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Angiox ir kontrindicēts pacientiem ar:

zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, kā arī hirudīna grupas vielām;

akūtu asiņošanu vai paaugstinātu asiņošanas risku hemostāzes traucējumu un/vai neatgriezenisku asins koagulācijas traucējumu dēļ;

smagu, nekontrolētu hipertensiju;

subakūtu bakteriālas izcelsmes endokardītu;

smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min) un pacientiem atkarīgiem no dialīzes.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Angiox nav paredzēts intramuskulārai lietošanai. Ievadīt intramuskulāri nav atļauts.

Asiņošana:

Terapijas laikā pacienti rūpīgi jākontrolē attiecībā uz asiņošanas simptomiem un pazīmēm, it īpaši, ja bivalirudīns tiek lietots kombinācijā ar kādu citu antikoagulantu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lai gan vairums asiņošanas gadījumu, kas ir saistīti ar bivalirudīna lietošanu, pacientiem, kuri pakļauti PCI, ir novēroti artērijas punkcijas vietā, asiņošana ir iespējama jebkurā vietā terapijas laikā. Neizskaidrots hematokrīta un hemoglobīna koncentrācijas, kā arī asinsspiediena kritums var norādīt uz iespējamu asiņošanu. Ja novēro asiņošanu vai ja pastāv aizdomas par asiņošanu, preparāta lietošana ir jāpārtrauc.

Bivalirudīna antidots nav zināms, jo vielas iedarbība ātri beidzas (T ½ ir 25 ± 12 minūtes).

Ilgstošas bivalirudīna infūzijas pēc PCI ieteicamās devas nav saistītas ar asiņošanas biežuma palielināšanos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar trombocītu agregācijas inhibitoriem vai antikoagulantiem:

Kombinēta lietošana ar antikoagulantiem var palielināt asiņošanas risku (skatīt 4.5apakšpunktu.). Ja bivalirudīnu lieto kombinācijā ar trombocītu agregācijas inhibitoriem vai antikoagulantiem, regulāri jākontrolē hemostāzes klīniskie un bioloģiskie parametri.

Pacientiem, kuri lieto varfarīnu un kuru ārstēšanā izmanto bivalirudīnu, jāņem vērā starptautiskās normalizētās attiecības (INR) kontrole, lai nodrošinātu, ka tā sasniedz pirms ārstēšanas kursa līmeni pēc tam, kad tiek pārtraukta bivalirudīna lietošana.

Paaugstināta jutība:

Retos gadījumos (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100) klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas alerģiska tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Ir jāveic nepieciešamie sagatavošanās pasākumi. Pacienti ir jāinformē par paaugstinātas jutības reakciju agrīnajām pazīmēm, kas var izpausties kā nātrene, vispārēja nātrene, spiediena sajūta krūšu kurvī, sēkšana, hipotensija un anafilaksija. Šoka gadījumā jāizmanto pieņemtā šoka standarta terapija. Ļoti retos gadījumos (≤ 1/10 000) lietošanas novērojumu laikā ir aprakstīta anafilakse, tai skaitā arī anafilaktiskais šoks ar letālu iznākumu (skatīt 4.8.).apakšpunktu

Terapijas rezultātā negaidīti radušās bivalirudīna antivielas novēro reti un to rašanās nav saistīta ar klīniskām alerģiskām vai anafilaktiskām reakcijām. Piesardzība jāievēro, ja preparātu lieto pacientiem, kuri agrāk ir ārstēti ar lepirudīnu un kuriem ir radušās antivielas pret lepirudīnu.

Akūta stenta tromboze

STEMI pacientiem, kam tika veikta primārā PCI, tika novērota akūta stenta tromboze (<24 stundas). Šādos gadījumos tika veikta mērķa asinsvada revaskularizācija (MAR) (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Vairumā gadījumu sekas nebija letālas. Šis akūtas stenta trombozes paaugstinātais risks tika novērots pirmo 4 stundu laikā pēc procedūras beigām pacientiem, kam pārtrauca bivalirudīna infūziju procedūras beigās vai kas turpināja saņemt infūziju ar mazāku devu 0,25 mg/kg/h (skatīt

4.2. apakšpunktu). Tādiem pacientiem uz vismaz 24 stundām ir jāpaliek medicīnas personāla uzraudzībā telpās, kas speciāli aprīkotas išēmijas komplikāciju kontrolei. Pēc primārās PCI procedūras šo pacientu stāvoklis ir jāturpina rūpīgi jānovēro uz miokarda išēmijas simptomiem un pazīmēm.

Brahiterapija

Veicot gamma brahiterapijas procedūras, izmantojot Angiox, manipulāciju vietā ir novērota trombu veidošanās.

Beta brahiterapijas procedūru laikā Angiox ir jālieto piesardzīgi.

Palīgviela

Angiox satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, - būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti, izmantojot trombocītu agregācijas inhibitorus, tai skaitā arī acetilsalicilskābi, tiklopidīnu, klopidogrelu, abciksimabu, eptifibatīdu un tirofibānu. Iegūtie rezultāti neliecina par farmakodinamisku mijiedarbību ar nosauktajiem preparātiem.

Zinot preparāta darbības mehānismu, gadījumā, ja preparāts tiks lietots kombinācijā ar antikoagulantiem (heparīnu un varfarīnu, kā arī trombolītiskiem preparātiem un trombocītu agregācijas inhibitoriem), sagaidāms paaugstināts asiņošanas risks.

Jebkurā gadījumā, ja bivalirudīnu lieto kombinācijā ar trombocītu agregācijas inhibitoriem vai antikoagulantiem, regulāri jākontrolē hemostāzes klīniskie un bioloģiskie parametri.

4.6.Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par bivalirudīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Angiox grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietēm klīniskais stāvoklis nenorāda uz ārstēšanu ar bivalirudīnu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bivalirudīns izdalās ar mātes pienu. Mātēm, kuras zīda bērnu, Angiox jālieto piesardzīgi.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Angiox neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās smagās un letālās nevēlamās blakusparādības ir masīva asiņošana (asiņošana manipulācijas vietā un vietās, kas nav saistītas ar manipulācijas vietu, ieskaitot intrakraniālu asiņošanu) un paaugstināta jutība, ieskaitot arī anafilaktisko šoku. Reti ziņots par koronārās artērijas trombozes, koronārā stenta trombozes ar miokarda infarktu un katetra trombozes gadījumiem. Ievadīšanas kļūdas var izraisīt trombozi ar letālu iznākumu.

Pacientiem, kuri lieto varfarīnu, bivalirudīna lietošanas laikā novēro INR pieaugumu.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Bivalirudīna nevēlamās blakusparādības HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredze pēc orgānu sistēmas ir norādīta 1. tabulā.

Tabula Nr. 1.

Bivalirudīna nevēlamās blakusparādības HORIZONS, ACUITY, REPLACE-

 

2 klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā.

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēma

Ļoti

Bieži (no

Retāk (no

Reti

Ļoti reti

 

bieži

≥ 1/100 līdz

≥ 1/1 000 līdz

(no ≥ 1/10 000

(<1/10 000)

 

(≥ 1/10)

< 1/10)

1/100)

līdz ≤ 1/1 000)

 

Asins un

 

Hemoglobīna

Trombocitopēnija,

 

 

limfātiskās

 

samazināšanās

anēmija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

 

 

traucējumi

 

 

jutība, t.sk.

 

 

 

 

 

anafilaktiska

 

 

 

 

 

reakcija un šoks,

 

 

 

 

 

t.sk. ziņojumi par

 

 

 

 

 

letālu iznākumu

 

 

Nervu sistēmas

 

 

Galvassāpes

Intrakraniāla

 

traucējumi

 

 

 

asiņošana

 

Acu bojājumi

 

 

 

Acs iekšējā

 

 

 

 

 

asiņošana

 

Ausu un labirinta

 

 

 

Auss asiņošana

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

Sirds

 

traucējumi

 

 

 

tamponāde,

 

 

 

 

 

perikarda

 

 

 

 

 

asiņošana,

 

 

 

 

 

miokarda

 

 

 

 

 

infarkts,

 

 

 

 

 

koronārās

 

 

 

 

 

artērijas

 

 

 

 

 

tromboze,

 

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

 

ventrikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija,

 

 

 

 

 

stenokardija,

 

 

 

 

 

sāpes krūtīs

 

Asinsvadu

Neliela

Masīva

Hematoma,

Koronārā stenta

Saspiešanas

sistēmas

asiņošana

asiņošana

hipotensija

tromboze, t.sk.

sindroms a, b

traucējumi

jebkurā

jebkurā vietā,

 

ziņojumi par

(compartment

 

vietā

t.sk. ziņojumi

 

letālu iznākumu

syndrome)

 

 

par letālu

 

c, tromboze,

 

 

 

iznākumu

 

t.sk. ziņojumi

 

 

 

 

 

par letālu

 

 

 

 

 

iznākumu,

 

 

 

 

 

arteriovenozā

 

 

 

 

 

fistula, katetra

 

 

 

 

 

tromboze,

 

 

 

 

 

asinsvadu

 

 

 

 

 

pseidoaneirisma

 

Elpošanas

 

 

Deguna

Plaušu

 

sistēmas

 

 

asiņošana,

asiņošana,

 

traucējumi, krūšu

 

 

hemoptīze, rīkles

aizdusa a

 

kurvja un videnes

 

 

asiņošana

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Orgānu sistēma

Ļoti

Bieži (no

Retāk (no

Reti

Ļoti reti

 

bieži

≥ 1/100 līdz

≥ 1/1 000 līdz

(no ≥ 1/10 000

(<1/10 000)

 

(≥ 1/10)

< 1/10)

1/100)

līdz ≤ 1/1 000)

 

Kuņģa-zarnu

 

 

Kuņģa-zarnu

Peritoneāla

 

trakta traucējumi

 

 

trakta asiņošana

asiņošana,

 

 

 

 

(tostarp

retroperitoneāla

 

 

 

 

hematemēze,

hematoma,

 

 

 

 

melēna, asiņošana

vemšana.

 

 

 

 

no barības vada,

 

 

 

 

 

anālā asiņošana),

 

 

 

 

 

retroperitoneāla

 

 

 

 

 

asiņošana,

 

 

 

 

 

smaganu

 

 

 

 

 

asiņošana, slikta

 

 

 

 

 

dūša.

 

 

Ādas un zemādas

 

Ehimoze

 

Izsitumi,

 

audu bojājumi

 

 

 

nātrene

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

Sāpes mugurā,

 

un saistaudu

 

 

 

sāpes cirksnī

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Hematūrija

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Asiņošana

 

Reakcijas

 

traucējumi un

 

piekļuves

 

injekcijas vietā

 

reakcijas

 

vietā,

 

(diskomforts

 

ievadīšanas vietā

 

asinsvada

 

injekcijas vietā,

 

 

 

punkcijas

 

sāpes injekcijas

 

 

 

vietas

 

vietā, reakcija

 

 

 

hematoma

 

injekcijas vietā)

 

 

 

>5 cm,

 

 

 

 

 

asinsvada

 

 

 

 

 

punkcijas

 

 

 

 

 

vietas

 

 

 

 

 

hematoma

 

 

 

 

 

<5 cm

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

INR

 

 

 

 

 

pieaugumsd

 

Traumas,

 

 

 

Reperfūzijas

 

saindēšanas un ar

 

 

 

traumas (nav

 

manipulācijām

 

 

 

plūsmas vai tā

 

saistītas

 

 

 

ir lēna),

 

komplikācijas

 

 

 

kontūzija

 

a.ADR konstatējums pēcreģistrācijas pieredzes ceļā

b.Par nodalījuma sindromu ir ziņots kā par apakšdelma hematomas komplikāciju pēc bivalirudīna lietošanas radiālās piekļuves ceļā pēcpārdošanas pieredzes laikā.

c.Papildinformācija par stenta trombozi ir sniegta 4.8. apakšpunktā: HORIZONS klīniskais pētījums (STEMI pacienti, kuriem, tiek veikta primārā PCI). Ieteikumus par akūtas stenta trombozes pārraudzību skatīt 4.4. apakšpunktā.

d.4.4. apakšpunktā aprakstīti piesardzības pasākumi INR pārraudzībai, ja bivalirudīnu lieto vienlaicīgi ar varfarīnu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana

Visos klīniskajos pētījumos dati par asiņošanu tika vākti atsevišķi no datiem par blakusparādībām. Visi dati ir apkopoti 6. tabulā, kur arī sniegti asiņošanas definīcijas attiecībā uz katru atsevišķu pētījumu.

HORIZONS klīniskais pētījums (STEMI pacienti, kuriem tiek veikta PCI)

Trombocīti, asiņošana un recēšana

HORIZONS klīniskajā pētījumā gan masīva, gan neliela asiņošana notika bieži (1/100 un <1/10). Gan masīva, gan neliela asiņošana bija retāk sastopama bivalirudīna pacientu grupās nekā pacientu grupā, kuri tika ārstēti ar heparīnu un GP IIb/IIIa inhibitoru. Ziņojumi par masīvu asiņošanu ir apkopoti 6. tabulā. Visbiežāk masīva asiņošana tika novērota artērijas punkcijas vietā. Visbiežākais notikums bija hematoma < 5 cm punkcijas vietā.

HORIZONS klīniskajā pētījumā 26 pacientiem bivalirudīna grupā (1,6%) un 67 pacientu grupā, kuri saņēma heparīnu un GP IIb/IIIa inhibitoru (3,9%) tika novērota trombocitopēnija. Visi pacienti bivalirudīna grupā saņēma arī acetilsalicilskābi; visi, izņemot vienu, - klopidogrelu, un 15 pacienti saņēma arī GPIIb/IIIa inhibitoru.

ACUITY klīniskais pētījums (Pacienti ar nestabilu stenokardiju/miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma (UA/NSTEMI)) (AKS)

Klīniskā pētījuma laikā, kurā piedalījās 13 819 pacienti ar AKS (4612 saņēma bivalirudīnu, 4604- bivalirudīnu un GP IIb/IIIa inhibitoru4603 pacienti vai nu nefrakcionēto heparīnu vai enoksaparīnu un GP IIb/IIIa inibitoru), tika iegūti turpmāk minētie dati. Abās pacientu grupās, kas saņēma bivalirudīnu un heparīnu (salīdzināšanai), nevēlamās blakusparādības novēroja biežāk sievietēm un pacientiem, kuru vecums pārsniedza 65 gadus, salīdzinot ar vīriešiem un jaunākiem pacientiem

Apmēram 23,3% no pacientiem, kuri saņēma bivalirudīnu ziņoja par vismaz vienu nevēlamu notikumu un 2,1%- par nevēlamām blakusparādībām. Ar bivalirudīnu saistītās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas. (Tab. Nr. 1)

Trombocīti, asiņošana un recēšana

ACUITY klīniskajā pētījumā ziņojumi par asiņošanu tika analizēti atsevišķi no citām nevēlamajām blakusparādībām..

Masīva asiņošana bija definēta kā jebkura šāda veida asiņošana: intrakraniāla asiņošana, retroperitoneāla asiņošana, intraokulāra asiņošana, asiņošana manipulācijas vietā, kas prasa ķirurģisku vai staru terapiju, hematoma injekcijas vietā ≥ 5 cm, hemoglobīna samazināšanās ≥ 4 g/dl bez identificējamas asiņošanas vietas vai identificējama asiņošana, kuras rezultātā hemoglobīns samazinājies ≥ 3 g/dl, atkārtota operācija asiņošanas dēļ, asins vai tās komponentu pārliešana. Par nelielu asiņošanu tika uzskatīta jebkura asiņošana, kura neatbilst masīvas asiņošanas kritērijiem. Nelielu asiņošanu novēroja ļoti bieži (≥ 1/10), masīvu asiņošanu- bieži (≥ 1/100, < 1/10).

Masīvas asiņošanas skalas ir parādītas Tabulā Nr. 6 visiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem (VPIP) un Tabulā Nr.7 pacientiem, kas tika ārstēti pēc protokola (pacienti, kas saņēma klopidogrelu un acetilsalicilskābi). Bivalirudīna grupā gan nelielu, gan masīvu asiņošanu novēroja nozīmīgi retāk kā heparīna un GPIIb/IIIa inhibitoru vai bivalirudīna un GPIIb/IIIa inhibitoru grupā. Arī pacientiem terapiju nomainot no heparīniem uz bivalirudīnu, novēroja asiņošanas biežuma samazināšanos (N =

2078).

Visbiežāk masīvu asiņošanu novēro artērijas punkcijas vietā. Mazāk sastopama vairāk kā 0,1% (retāk) asiņošanu novēroja citu injekciju vietās, retroperitoneāli, kuņģa – zarnu traktā, no ausīm, deguna vai rīkles.

10 pacientiem bivalirudīna grupā (0,1%) ACUITY klīniskajā pētījumā tika novērota trombocitopēnija. Lielākā daļa šo pacientu vienlaikus saņēma arī acetilsalicilskābi un klopidogrelu, un 6 no 10 pacientiem arī GPIIb/IIIa inhibitoru. Mirstība šo pacientu grupā netika novērota.

REPLACE-2 klīniskais pētījums (pacienti, kuriem tiek veikta PCI)

Turpmāk minēto datu pamatā ir bivalirudīna klīniskais pētījums 6000 pacientiem, kam veica PCI un no kuriem puse saņēma bivalirudīnu (REPLACE-2). Abās pacientu grupās, kas saņēma bivalirudīnu un heparīnu (salīdzināšanai), nevēlamās blakusparādības novēroja biežāk sievietēm un pacientiem, kuru vecums pārsniedza 65 gadus, salīdzinot ar vīriešiem un jaunākiem pacientiem.

Aptuveni 30% pacientu, kuri saņēma bivalirudīnu, novēroja vismaz viena veida nevēlamu blakusefektu, bet 3% pacientu ziņoja par nevēlamām blakusparādībām. Ar bivalirudīnu saistītās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas Tabulā Nr. 1.

Trombocīti, asiņošana un recēšana

REPLACE-2 pētījumā dati par asiņošanu tika analizēti atsevišķi no nevēlamām blakusparādībām. Masīvas asiņošanas skalas randomizēto atlasi izgājušajiem pacientiem ir parādītas Tabulā Nr. 6.

Masīva asiņošana bija definēta kā jebkura no turpmāk nosauktajām parādībām: intrakraniāla asiņošana, retroperitoneāla asiņošana, asins zudums, kā rezultātā jāpārlej ne mazāk kā 2 asins vai eritrocītu vienības, asiņošana, kuras rezultātā hemoglobīna koncentrācija samazinās par vairāk kā 3 g/dl, vai ja hemoglobīna koncentrācija samazinās vairāk kā par 4 g/dl (vai hematokrīts pazeminās par 12%) gadījumā, kad asiņošanas vieta nav noteikta. Par nelielu asiņošanu tika uzskatīta jebkura

asiņošana, kas neatbilda masīvas asiņošanas kritērijiem. Nelielu asiņošanu novēroja ļoti bieži (≥ 1/10), masīvu asiņošanu- bieži (≥ 1/100, < 1/10).

Terapijai izmantojot bivalirudīnu, gan masīvas, gan nelielas asiņošanas gadījumi ir atzīmēti retāk, salīdzinot ar heparīna un GP IIb/IIIa inhibitoru lietošanu kontroles grupā. Masīva asiņošana visbiežāk ir novērota, artērijas punkcijas vietā. Mazāk sastopama vairāk kā 0,1% (retāk) asiņošanu novēroja citā punkcijas vietā, retroperitoneāli, kuņģa – zarnu traktā, ausīs, degunā vai rīklē.

REPLACE-2 trombocitopēnija tika novērota 20 pacientiem, kas saņēma bivalirudīnu (0,7%). Lielākā daļa šo pacientu saņēma arī acetilsalicilskābi un klopidogrelu; 10 no 20 pacientiem saņēma arī GP IIb/IIIa inhibitoru. Mirstība šo pacientu grupā netika novērota.

Akūti sirds funkcijas notikumi

HORIZONS klīniskais pētījums (STEMI pacienti, kuriem tiek veikta primāra PCI)

Turpmāk minētie dati tika iegūti klīniskā pētījuma laikā, kurā piedalījās STEMI pacienti, kuriem veikta PCI (1800 saņēma tikai bivalirudīnu, 1802 - heparīnu un GPIIb/IIIa inhibitoru). Par smagām nevēlamām blakusparādībām biežāk saņemti ziņojumi heparīna un GP IIb/IIIa grupās nekā bivalirudīna grupās.

Kopumā 55,1% no pacientiem, kuri saņēma bivalirudīnu, ziņoja par vismaz vienu nevēlamu blakusefektu un 8,7%- par nevēlamām blakus reakcijām. Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas. (Tab. Nr. 1) Stenta tromboze pirmo 24 stundu laikā ir reģistrēta 1,5% pacientu, kas saņēma bivalirudīnu, un 0,3% pacientu, kas tika ārstēti ar NFH un GP IIb/IIIa inhibitoru (p=0,0002). Pēc akūtas stenta trombozes pirmo 24 stundu laikā tika reģistrētas divas nāves –pa vienai katrā pētījuma fāzē. Posmā no 24 stundām līdz 30 dienām stenta tromboze bija attīstījusies 1,2% pacientu bivalirudīna grupās un 1,9% pacientu NFH un GP IIb/IIa inhibitora grupās (p=0,1553).

Subakūtas stenta trombozes dēļ ir miruši 17 pacienti: 3 – bivalirudīna fāzē un 14 – NFH un GP IIb/IIIa fāzē. Pēc 30 dienu atzīmes un 1 gada atzīmes statistiski ievērojama starpība starp stenta trombozes rašanās gadījumiem pētījuma fāzēs netika reģistrēta: 30 dienas (p=0,3257) un 1 gads(p=0,7754).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos bija saņemti ziņojumi par pārdozēšanas gadījumiem, kad rekomendētā deva tika pārsniegta pat līdz 10 reizēm. Ir arī ziņojumi par vienreizēju bolus devas 7,5 mg/kg ķermeņa svara ievadīšanu. Dažos no šiem gadījumiem tika novērota asiņošana.

Pārdozēšanas gadījumā bivalirudīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un pacients rūpīgi jākontrolē atkarīgi no asiņošanas pazīmēm.

Masīvas asiņošanas gadījumā terapija ar bivalirudīnu nekavējoties jāpārtrauc. Bivalirudīna antidots nav zināms, bet vielu no organisma iespējams izvadīt, izmantojot hemodialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešs trombīna inhibitors, ATĶ kods: B01AE06

Darbības mehānisms

Angiox satur bivalirudīnu – specifisku tiešas iedarbības trombīna inhibitoru, kas saistās gan ar katalītiskā procesa vietu, gan ar anjonu šķidrās fāzes eksogēnajā reģionā un trombīnu, kas saistīts ar asins recekli.

Trombu veidošanās procesā trombīnam ir galvenā loma. Trombīna ietekmē fibrinogēns sadalās par fibrīna monomēriem, un faktors XIII aktivējas par faktoru XIIIa, kas ļauj fibrīnam kovalenti saistīties un ar krusteniskas struktūras režģi stabilizēt trombu. Trombīns aktivē arī faktorus V un VIII, tādējādi veicinot turpmāku trombīna sekrēciju, kā arī aktivē trombocītus, stimulējot to agregāciju un granulu atbrīvošanos. Bivalirudīns inhibē visas nosauktās reakcijas.

Bivalirudīna saistība ar trombīnu un, tādējādi, tā aktivitāte, ir atgriezeniska, jo trombīns bivalirudīnu (Arg3 – Pro4 saiti) lēni sašķel, kā rezultātā trombīna aktivitāte reakcijas vietā atjaunojas. Tādējādi bivalirudīns sākotnēji iedarbojas kā pilnīgi nekonkurējošs trombīna inhibitors, un tikai laika gaitā kļūst par konkurējošu inhibitoru, kas aktivē sākumā inhibētas trombīna molekulas un mijiedarbojas ar citiem trombus veidojošiem substrātiem, kas, ja nepieciešams, piedalās koagulācijas procesā.

Pētījumi in vitro liecina, ka bivalirudīns inhibē gan šķīstošo (“brīvo”), gan ar trombu saistīto trombīnu. Bivalirudīna aktivitāte saglabājas un netiek neitralizēta arī pēc trombocītu sintezēto vielu sekrēcijas.

Pētījumi in vitro sniedz pierādījumus arī par to, ka bivalirudīns normālā cilvēka plazmā paildzina aktivētā daļējā tromboplastīna laiku (aPTT), trombīna laiku (TT) un protrombīna laiku (PT), pie kam procesa intensitāte ir atkarīga no vielas koncentrācijas. Turklāt bivalirudīns neierosina trombocītu agregācijas reakciju pret serumu, kas iegūts no pacientiem, kuriem anamnēzē ir heparīna izraisīts trobocitopēnijas/trombozes sindroms (HIT/HITTS).

Veselu brīvprātīgo, kā arī pacientu organismā bivalirudīnam ir antikoagulanta aktivitāte, par ko liecina ACT, aPTT, PT, INR un TT pagarinājums. Bivalirudīna aktivitātes intensitāte ir atkarīga no vielas devas lieluma un koncentrācijas. Intravenozi ievadīts bivalirudīns izmērāmu antikoagulāciju izraisa dažu minūšu laikā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Bivalirudīna farmakodinamisko iedarbību iespējams noteikt, izmantojot antikoagulācijas parametrus, tai skaitā arī ACT. ACT vērtība pozitīvi korelē ar ievadītās bivalirudīna devas lielumu un tā koncentrāciju plazmā. Dati, kas iegūti no 366 pacientiem, liecina, ka, vienlaicīgi lietojot arī GPIIb/IIIa inhibitoru, ACT nemainās.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka bivalirudīns nodrošina pietiekamu antikoagulējošu iedarbību PCI procedūru laikā.

HORIZONS klīniskais pētījums (STEMI pacienti, kuriem tiek veikta PCI)

HORIZONS klīniskais pētījums bija prospektīvs, divu grupu, aklais, randomizēts, daudzcentru pētījums, kura mērķis bija noskaidrot bivalirudīna drošību un efektivitāti STEMI pacientu ārstēšanai, kurus ārstē, pamatojoties uz primārās PCI stratēģiju ar stenta implantāciju, izmantojot lēnas iedarbības stentu ar paklitakselu (TAXUSTM) vai citu identisku stentu no neapvalkotā metāla (Express2TM). Randomizētā kārtā pētījumam tika atlasīti 3602 pacienti, kuriem tika administrēts bivalirudīns (1800 pacienti) vai nefrakcionētais heparīns un GP IIb/IIIa inhibitors (1802 pacienti). Visi pacienti saņēma acetilsalicilskābi un klopidogrelu. 64% pacientu saņēma 600 mg lielu klopidogrela trieciendevu; pārējie saņēma 300 mg lielu trieciendevu. Aptuveni 66% pacientu pirms tam saņēma nefrakcionētā heparīna terapijas kursu.

HORIZONS klīniskajā pētījumā tika izmantota tāda paša bivalirudīna deva kā REPLACE-2 pētījumā (0,75 mg/kg bolus ar sekojošu 1,75 mg/kg/stundā infūziju). 92,2% pacientu tika veikta primārā PCI , jo tā viņiem bija izvēlētā kā primārā ārstēšanas stratēģija.

Tabulā Nr. 2 ir apkopoti HORIZONA pētījuma rezultāti uz 30. dienu attiecībā uz visiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem. Rezultāti pēc 1 gada saskan ar rezultātiem uz 30. dienu.

Dati par asiņošanu un galīgiem HORIZONS pētījuma rezultātiem ir apkopoti Tabulā Nr. 6.

Tabula Nr. 2.

HORIZONS klīniskais pētījums: pētījuma rezultāti pēc 30 dienām (visi

 

pētījumā iesaistītie pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

Raksturlielumi

 

Bivalirudīns

Nefrakcionēts

Riska atšķirība

Attiecība*

 

 

(%)

heparīns + GP

[95% CI]

 

 

 

 

IIb/IIIa inhibitors

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

N = 1800

N = 1802

 

 

30 dienas, kopā

 

 

 

 

 

Nozīmīgākie

 

5,4

5,5

0,98

0,8901

sirds/išēmiskie gadījumi

 

 

[0,75, 1,29]

 

(MACE)1

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana2

 

5,1

8,8

0,58

<0,0001

 

 

 

 

[0,45, 0,74]

 

 

 

 

 

 

Išēmijas komponenti

 

 

 

Nāve

 

2,1

3,1

0,66

0,0465

 

 

 

 

[0,44, 1,0]

 

Atkārtots infarkts

 

1,9

1,8

1,06

0,8003

 

 

 

 

[0,66, 1,72]

 

Išēmiskā mērķa asinsvada

2,5

1,9

1,29 [0,83,1,99]

0,2561

revaskularizācija

 

 

 

 

Insults

0,8

0,7

1,17

0,6917

 

 

 

[0,54, 2,52]

 

*Dominējošā vērtība. Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE) –Nozīmīgākie

sirds/išēmiskie gadījumi tika definēti kā viens no sekojošā; nāve, atkārtotais infarkts, insults vai

išēmiskā mērķa asinsvada revaskularizācija. Masīva asiņošana tika definēta pamatojoties uz ACUITY pētījuma asiņošanas skalu.

ACUITY klīniskais pētījums (pacienti ar nestabilu stenokardiju/ miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma (UA/NSTEMI)

ACUITY pētījums bija prospektīvs, randomizēts, atklāts pētījums, kurā piedalījās 13 819 augsta riska AKS pacienti un kuri saņēma bivalirudīnu ar vai bez GP IIb/IIIa inhibitoriem (attiecīgi B un C grupas) vai nefrakcionēto heparīnu vai enoksaparīnu ar GP IIb/IIIa inhibitoriem (A grupa).

ACUITY klīniskajā pētījumā B un C grupas pacientiem rekomendētā pēcrandomizācijas sākotnējā bivalirudīna deva bija intravenoza bolus injekcija 0,1 mg/kg ķermeņa masas kam sekoja intravenoza infūzija ar ātrumu 0,25 mg/kg/h visu angiogrāfijas laiku vai pēc klīniskās nepieciešamības.

Ja pacientam bija jāveic perkutānu koronāru intervenci (PCI), papildus intravenoza bolus veidā tika ievadīti 0,5 mg/kg bivalirudīna un intravenozās infūzijas ātrums uz procedūras laiku palielināts līdz

1,75 mg/kg /h.

ACUITY klīniskā pētījuma A grupas pacientiem nefrakcionētais heparīns vai enoksaparīns tika lietots atbilstoši vadlīnijām par nestabilas stenokardijas (NS) un miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma ārstēšanu. A un B grupas pacienti arī tika randomizēti, vai saņems GP IIb/IIIa inhibitorus atklāti randomizācijas laikā (pirms angiogrāfijas) vai PCI laikā. 356 pacienti (7,7%) no C grupas arī saņēma GP IIb/IIIa inhibitorus.

ACUITY pētījumā iesaistītie augsta riska pacienti, kuriem bija jāveic neatliekama angiogrāfija

72 stundu laikā, tika iedalīti visās trīs grupās. Aptuveni 77% pacientu bija atkārtota išēmija, aptuveni 70%- dinamiskas EKG izmaiņas vai paaugstināti sirds biomarķieri, aptuveni 28%- diabēts un apmēram 99% tikusi veikta angiogrāfija 72 stundu laikā.

Pēc angiogāfijas rezultātiem pacientiem tika nozīmēta vai nu medikamentoza ārstēšana (33%), vai PCI (56%) vai KAŠ(11%). Kā papildus antitrombotiska terapija pētījuma laikā tika lietota acetilsalicilskābe un klopidogrels.

ACUITY pētījuma rezultāti visiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem un pacientiem, kuri saskaņā ar protokolu saņēma acetilsalicilskābi un klopidogrelu (pirms angiogrāfijas vai pirms PCI), pēc 30 dienām un pēc 1 gada, apkopoti 3. un 4. tabulā.

3. tabula.

ACUITY klīniskais pētījums: kopējo išēmisko gadījumu un to komponentu riska

 

atšķirības visiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem 30 dienu un 1 gada laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visi pētījumā iesaistītie pacienti (VPIP)

 

 

 

A grupa

B grupa

B – A

 

C – A

 

 

NH/enoksaparīns+

bivalirudīns+

C grupa

 

 

Riska

Riska

 

 

GP IIb/IIIa inhib.

GPIIb/IIIa

bivalirudīns

 

 

atšķirības

atšķirības

 

 

(N=4603)

inhib.

(N=4612)

 

 

(95% CI)

(95% CI)

 

 

%

(N=4604)

%

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

30 dienas

 

 

 

 

 

 

Išēmiskie

 

7,3

7,7

0,48

7,8

0,55

gadījumi kopā

 

 

(-0,60,

 

(-0,53, 1,63)

 

 

 

 

1,55)

 

 

Nāve

 

1,3

1,5

0,17

1,6

0,26

 

 

 

 

(-0,31,

 

(-0,23, 0,75)

 

 

 

 

0,66)

 

 

MI

 

4,9

5,0

0,04

5,4

0,45

 

 

 

 

(-0,84,

 

(-0,46, 1,35)

 

 

 

 

0,93)

 

 

Neplānota

 

2,3

2,7

0,39

2,4

0,10

revaskularizācija

 

 

(-0,24,

 

(-0,51, 0,72)

 

 

 

 

1,03)

 

 

1 gads

 

 

 

 

 

 

Išēmiskie

 

15,3

15,9

0,65

16,0

0,71

gadījumi kopā

 

 

(-0,83,

 

(-0,77, 2,19)

 

 

 

 

2,13)

 

 

Nāve

 

3,9

3,8

0,04

3,7

-0,18

 

 

 

 

(-0,83,

 

(-0,96, 0,60)

 

 

 

 

0,74)

 

 

MI

 

6,8

7,0

0,19

7,6

0,83

 

 

 

 

(-0,84,

 

(-0,22, 1,89)

 

 

 

 

1,23)

 

 

Neplānota

 

8,1

8,8

0,78

8,4

0,37

revaskularizācija

 

 

(-0,36,

 

(-0,75, 1,50)

 

 

 

 

1,92)

 

 

Tabula Nr. 4. ACUITY klīniskais pētījums: kopējo išēmisko gadījumu un to komponentu riska atšķirības pacientiem, kuri saskaņā ar protokolu saņēma acetilsalicilskābi un klopidogrelu*, 30 dienu un 1 gada laikā

 

Pacienti, kuri saskaņā ar protokolu saņēma acetilsalicilskābi un

 

 

klopidogrelu*

 

 

 

A grupa

B grupa

B – A

 

C – A

 

NH/enoksaparīns+

bivalirudīns+

C grupa

 

Riska

Riska

 

GPIIb/IIIa inhib.

GPIIb/IIIa

bivalirudīns

 

atšķirības

atšķirības

 

(N=2842)

inhib.

(N=2911)

 

(95% CI)

(95% CI)

 

%

(N=2924)

%

 

 

 

 

 

%

 

 

 

30 dienas

 

 

 

 

 

Išēmiskie

7,4

7,4

0,03

7,0

-0,35

gadījumi kopā

 

 

(-1,32,

 

(-1,68, 0,99)

 

 

 

1,38)

 

 

Nāve

1,4

1,4

-0,00

1,2

-0,14

 

 

 

(-0,60,

 

(-0,72, 0,45)

 

 

 

0,60)

 

 

MI

4,8

4,9

0,04

4,7

-0,08

 

 

 

(-1,07,

 

(-1,18, 1,02)

 

 

 

1,14)

 

 

Neplānota

2,6

2,8

0,23

2,2

-0,41

revaskularizācija

 

 

(-0,61,

 

(-1,20, 0,39)

 

 

 

1,08)

 

 

1 gads

 

 

 

 

 

Išēmiskie

16,1

16,8

0,68

15,8

-0,35

gadījumi kopā

 

 

(-1,24,

 

(-2,24, 1,54)

 

 

 

2,59)

 

 

Nāve

3,7

3,9

0,20

3,3

-0,36

 

 

 

(-0,78,

 

(-1,31, 0,59)

 

 

 

1,19)

 

 

MI

6,7

7,3

0,60

6,8

0,19

 

 

 

(-0,71,

 

(-1,11, 1,48)

 

 

 

1,91)

 

 

Neplānota

9,4

10,0

0,59

8,9

-0,53

revaskularizācija

 

 

(-0,94,

 

(-2,02, 0,96)

 

 

 

2,12)

 

 

* klopidogrels tika ievadīts pirms angiogrāfijas vai pirms PCI

30 dienu laikā novērotās asiņošanas (ACUITY pētījuma skala un TIMI-skala) visiem pētījumā iesaistītajiem pacientiem apkopotas 6. tabulā. 30 dienu laikā novērotās asiņošanas (ACUITY pētījuma skala un TIMI-skala) pacientiem, kuri saņēma zāles saskaņā ar protokolu, apkopotas 7. tabulā. Bivalirudīna priekšrocība salīdzinājumā ar NFH/enoksaparīnu un GP IIb/IIIa inhibitoriem attiecībā uz asiņošanas gadījumiem tika novērota tikai bivalirudīna monoterapijas grupā.

REPLACE-2 klīniskais pētījums (pacienti, kuriem veikta PCI)

5. tabulā ir redzami REPLACE-2, randomizēta, dubultakla pētījuma rezultāti pēc 30 dienām un attiecībā uz 6000 pacientiem, kas piedalījās šajā pētījumā. Rezultātu pamatā ir trīskāršoti un četrkāršoti raksturlielumi. REPLACE-2 pētījuma asiņošanas dati ir apkopoti Tabulā Nr. 6.

 

Tabula Nr. 5.

Pētījuma REPLACE-2 rezultāti: raksturlielumi pēc 30 dienām (VPIP un

 

 

 

protokola grupas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VPIP

 

 

Protokola grupa

 

 

 

 

 

bivalirudīns

 

heparīns +

 

bivalirudīns

 

heparīns +

 

Raksturlielumi

 

(N=2994)

 

GPIIb/IIIa

 

(N=2902)

 

GP IIb/IIIa

 

 

 

%

 

inhibitors

 

 

%

 

inhibitors

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=3008)

 

 

 

 

 

(N=2882)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

%

 

 

Četrkāršs terminālais punkts

 

9,2

 

10,0

 

9,2

 

10,0

 

 

Trīskāršs terminālais punkts*

 

7,6

 

7,1

 

7,8

 

7,1

 

 

Komponenti:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nāve

 

 

 

0,2

 

0,4

 

0,2

 

0,4

 

 

Miokarda infarkts

 

 

7,0

 

6,2

 

7,1

 

6,4

 

 

Nozīmīga asiņošana**

 

 

2,4

 

4,1

 

2,2

 

4,0

 

 

(TIMI kritēriji nav izmantoti –

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sk. 4.8.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Steidzama revaskularizācija

 

1,2

 

1,4

 

1,2

 

1,3

 

 

* izslēdz nozīmīgu asiņošanu.

** p < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabula Nr. 6.

Bivalirudīna klīniskie pētījumi: masīvas asiņošanas sastopamība pēc

 

 

 

30 dienām (VPIP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bivalirudīns (%)

Bival. +

 

NFH/Enoks.1 + GP IIb/IIIa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GP

 

 

inhibitors (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIb/IIIa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibitors

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 2994

N = 4612

N = 1800

N = 4604

N = 3008

 

N = 4603

N = 1802

 

 

Masīva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana

 

2,4

3,0

 

5,1

 

5,3

4,1

 

5,7

 

8,8

 

 

pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protokola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

definējuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana

 

0,4

0,9

 

1,8

 

1,8

0,8

 

1,9

 

3,2

 

 

pēc TIMI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skalas (nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistīta ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KAŠ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Enoksaparīns kā salīdzinājuma līdzeklis tika izmantots tikai ACUITY pētījumā.

Tabula Nr. 7. ACUITY klīniskais pētījums: asiņošanas sastopamība pēc 30 dienām pacientiem, kuri saskaņā ar protokolu saņēma acetilsalicilskābi un klopidogrelu*

 

NFH/enoks.+ GP

bivalirudīns+ GP

bivalirudīns

 

IIb/IIIa inhib.

IIb/IIIa inhib.

(N=2911)

 

(N=2842)

(N=2924)

%

 

%

%

 

Masīva asiņošana (ACUITY skala)

5,9

5,4

3,1

Masīva asiņošana (TIMI skala)

1,9

1,9

0,8

* klopidogrels tika ievadīts pirms angiogrāfijas vai pirms PCI

Asiņošanas definīcijas

REPLACE-2 klīniskajā pētījumā par masīvu asiņošanu tika uzskatīts: intrakraniāla asiņošana, retroperitoneāla asiņošana, asins zudums kā rezultātā jāpārlej vismaz divas asins vienības vai iepakotā asins eritrocīta serumu; hemoglobīna samazināšanās ≥ 3 g/dl vai hemoglobīna samazināšanās ≥ 4 g/dl ( vai 12% hematokrīts) bez identificējamas asiņošanas vietas. ACUITY klīniskajā pētījumā par masīvu asiņošanu tika uzskatīts: intrakraniāla asiņošana, retroperitoneāla asiņošana, intraokulāra asiņošana, asiņošana manipulācijas vietā, kas prasa ķirurģisku vai radioloģisku iejaukšanos, hematoma injekcijas vietā ≥ 5 cm, hemoglobīna samazināšanās ≥ 4 g/dl bez identificējamas asiņošanas vietas vai identificējama asiņošana, kuras rezultātā hemoglobīns samazinājies ≥ 3 g/dl, atkārtota operācija asiņošanas dēļ, asins vai tās komponentu pārliešana. HORIZONS klīniskajā pētījumā masīva asiņošana tika definēta, izmantojot ACUITY skalu. TIMI masīvas asiņošanas definējums ir šāds: intrakraniāla asiņošana vai hemoglobīna samazināšanās ≥5 g/dl.

Heparīna izraisīta trombocitopēnija (HIT) un heparīna izraisīts trombocitopēnijas-trombozes sindroms (HIT/HITTS)

Klīniskie pētījumi, kuros bija iesaistīts neliels pacientu skaits ar HIT/HITTS, sniedz ierobežotu informāciju par Angiox lietošanu pacientiem ar HIT/HITTS.

Pediatriskā populācija

Klīniskajā pētījumā TMC-BIV-07-01 farmakodinamiskā atbildes reakcija, nosakot pēc ACT, bija saskaņā ar pētījumiem ar pieaugušajiem. Paaugstinoties bivalirudīna koncentrācijai, ACT paildzinājās visiem pacientiem —- no jaundzimušajiem līdz vecākiem bērniem, kā arī pieaugušajiem. Salīdzinot ACT ar koncentrācijas datiem pieaugušajiem, salīdzinājumā ar vecākiem bērniem (no 6 gadiem līdz <16 gadiem) un maziem bērniem (no 2 gadiem līdz <6 gadiem), konstatēja, ka koncentrācijas līkne ir zemāka, kā arī vecākiem bērniem, salīdzinājumā ar zīdaiņiem (no 31 dienas līdz <24 mēnešiem) un jaundzimušajiem (no dzimšanas līdz 30 dienām). Farmakodinamiskie modeļi liecināja, ka šis efekts ir saistīts ar to, ka jaundzimušajiem un zīdaiņiem sākumstāvokļa ACT ir lielāks nekā vecākiem bērniem. Tomēr maksimālās ACT vērtības visās grupās (pieaugušajiem un pediatrijas grupas) izlīdzinājās līdzīgā līmenī tuvu pie ACT 400 sekundēm. ACT klīniskā lietderība jaundzimušajiem un bērniem ir jāizvērtē piesardzīgi, ņemot vērā viņu asinsrades sistēmas attīstības posmu.

Pētījumā novēroja trombotiskus (9/110; 8,2 %) un masīvas asiņošanas gadījumus (2/110; 1,8 %). Citas bieži ziņotās nevēlamās blakusparādības bija samazināts pulss kājas artērijā, katetra vietas asiņošana, patoloģisks pulss un slikta dūša (attiecīgi 8,2 %; 7,3 %; 6,4 % un 5,5 %). Pieciem pacientiem bija pēc sākumstāvokļa zemākais trombocītu skaits <150 000 šūnas/mm3, kas veido ≥50 % trombocītu samazinājumu no sākumstāvokļa. Visi 5 notikumi bija saistīti ar papildu sirds procedūrām, kurās izmantoja heparīna antikoagulantu (n = 3), vai ar infekcijām (n = 2). Populācijas farmakokinētiskā/farmakodinamiskā analīze, un Iedarbības un nevēlamo notikumu novērtējuma modelis (Exposure and Adverse Event Assessment Model), pamatojoties uz šajā pētījumā iegūtajiem datiem, noteica, ka pediatrijas pacientiem pieaugušo devu lietošana, izvērtējot līdzīgu līmeni plazmā kā pieaugušajiem, bija saistīta ar mazāku trombozes notikumu skaitu, bez ietekmes uz asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ir konstatēts, ka pacientiem, kuriem veic perkutānu koronāru intervenci (PCI) un pacientiem ar AKS, bivalirudīna farmakokinētika ir lineāra.

Uzsūkšanās

Intravenozi ievadīta bivalirudīna biopieejamība ir pilnīga un tūlītēja. Pēc bivalirudīna pastāvīga ātruma infūzijas – 2,5 mg/kg stundā – vielas vidējā stabilā koncentrācija ir 12,4 g/ml.

Izkliede

Bivalirudīns strauji izkliedējas plazmā un ekstracelulārajā šķidrumā. Stabilas koncentrācijas apstākļos vielas izkliedes tilpums ir 0,1 l/kg. Bivalirudīns, atšķirīgi no trombīna, ar plazmas olbaltumvielām vai asins sarkanajām šūnām nesaistās.

Biotransformācija

Tā kā viela ir peptīds, ir gaidāms, ka notiks bivalirudīna katabolisms par to veidojošajām aminoskābēm, pēc kā seko aminoskābju atgriešanās organisma apritē. Bivalirudīnu metabolizē proteāzes, tai skaitā arī trombīns. Primārais metabolīts, kas veidojas, trombīnam šķeļot Arg3-Pro4 saiti N terminālajā sekvencē, nav aktīvs, jo ir zudusi afinitāte pret trombīna katalītiski aktīvo vietu. Aptuveni 20% bivalirudīna neizmainītā veidā izdalās ar urīnu.

Eliminācija

Vielas koncentrācijas un laika attiecības līknē pēc intravenozas ievades ir divas skaidri redzamas daļas. Pacientiem ar normālu nieru funkciju eliminācija pēc pirmās kārtas procesa ir raksturīga ar 25 12 minūtes ilgu terminālo pusperiodu. Atbilstošais klīrenss ir aptuveni 3,4 0,5 ml/min/kg.

Aknu mazspēja

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bivalirudīna farmakokinētika nav pētīta, tomēr tās izmaiņas nav gaidāmas, jo aknu enzīmi, piemēram, citohroma P-450 izoenzīmi, bivalirudīnu nemetabolizē.

Nieru mazspēja

Bivalirudīna sistēmiskais klīrenss samazinās, samazinoties glomerulārās filtrācijas ātrumam (GFĀ). Pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru funkcijas traucējumiem bivalirudīna klīrenss ir līdzīgs. Pacientiem ar vidēja smaguma vai smagiem nieru funkcijas traucējumiem klīrenss samazinās par aptuveni 20%, bet pacientiem, kuri ir atkarīgi no dialīzes – par 80% (Tab. Nr. 8).

Tabula Nr. 8. Bivalirudīna farmakokinētikas parametri pacientiem ar normālu un traucētu nieru funkciju.

Nieru funkcijas raksturojums (GFĀ)

Klīrenss

Pusperiods (minūtes)

 

(ml/min/kg)

 

Normāla nieru funkcija ( 90 ml/min)

3,4

Viegli nieru darbības traucējumi (60–89 ml/min)

3,4

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (30–59 ml/min)

2,7

Smagi nieru darbības traucējumi (10–29 ml/min)

2,8

Pacienti, kuri atkarīgi no dialīzes (off-dialysis)

1,0

3,5 stundas

Gados vecāki pacienti

Bivalirudīna farmakokinētika gados vecāku pacientu organismā ir pētīta nieru farmakokinētikas pētījuma ietvaros. Devas korekciju šajā pacientu grupā pamato pacienta nieru funkcija (skatīt apakšpunktā 4.2.).

Pacienta dzimums

Pacienta dzimums bivalirudīna farmakokinētiku neietekmē.

Pediatriskā populācija

Klīniskajā pētījumā iesaistītajiem 110 pediatrijas pacientiem (no jaundzimušajiem līdz <16 gadu veciem), kuriem veica perkutānas intravaskulāras procedūras izvērtēja bivalirudīna drošumu, kā arī farmakokinētiskos un farmakodinamiskos profilus [TMC-BIV-07-01]. Pētot pieaugušajiem apstiprināto, pēc ķermeņa masas aprēķināto intravenozo 0,75 mg/kg bolus devu, kam sekoja infūzija ar ātrumu 1,75 mg/kg/stundā un veicot farmakokinētikas/farmakodinamikas analīzi konstatētēja atbildes reakciju, kas bija līdzīga pieaugušajiem, lai gan ķermeņa masas normalizētais bivalirudīna klīrenss (ml/min/kg) jaundzimušajiem, salīdzinājumā ar vecākiem bērniem bija lielāks un pieaugot vecumam tas samazinājās.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Toksicitāti dzīvniekiem attiecībā pret atkārtotu vai ilgstošu preparāta iedarbību (1 diena līdz 4 nedēļas, iedarbības intensitāte – vielas koncentrācija līdz 10 reizēm pārsniedz klīniskajā praksē izmantojamo stabilo koncentrāciju plazmā) ierobežo pastiprināta farmakoloģiskā iedarbība. Salīdzinot vienreizējas un atkārtotas devas, ir konstatēts, ka vielas toksicitāte pirmkārt ir saistīta ar tās iedarbības ilgumu. Visas nevēlamās, pārliekas farmakoloģiskās aktivitātes izraisītās blakusparādības, gan primārās, gan sekundārās, bija atgriezeniskas. Nevēlamās blakusparādības, ko izraisīja ilgstošs fizioloģisks stress kā atbilde uz ne-homeostatisku koagulācijas stāvokli, pēc īslaicīgas (ilgums salīdzināms ar klīniskajā praksē izmantojamo) preparāta iedarbības nenovēroja pat tad, ja izmantotās devas bija daudz lielākas.

Bivalirudīns ir paredzēts īslaicīgai lietošanai, tādēļ dati par bivalirudīna ilgtermiņa kancerogēno potenciālu nav pieejami. Tomēr ir jāatzīmē, ka bivalirudīnam mutagēnas un klastogēnas īpašības, veicot attiecīgus standartpētījumus, nav konstatētas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts

Nātrija hidroksīds 2% (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Sakarā ar iespējamu izgulsnēšanos, mikrodaļiņu veidošanos vai ievērojamu nogulšņu veidošanos ar infūzijas sistēmu, kas izmantota bivalirudīna ievadei, nav atļauts ievadīt sekojošas zāles: alteplāzi, amiodarona hidrohlorīdu, amfotericīnu B, hlorpromazīna hidrohlorīdu, diazepāmu, prohlorperazīna edisilātu, reteplāzi, streptokināzi un vankomicīna hidrohlorīdu.

Sekojošas sešas zāles uzrāda devu koncentrācijas nesaderību ar bivalirudīnu. Tabulā Nr. 9 ir apkopoti dati par noteikto zāļu saderīgu un nesaderīgu koncentrāciju ar bivalirudīnu. Zāles, kurām pie lielām koncentrācijām ir nesaderība ar bivlirudīnu, ir šādas: dobutamīna hidrohlorīds, famotidīns, haloperidola laktāts, labetalola hidrohlorīds, lorazepāms un prometazīna hidrohlorīds.

Tabula Nr. 9.

Zāles ar devu koncentrācijas nesaderību ar bivalirudīnu.

 

 

 

Zāles ar devu koncentrācijas

Saderīga koncentrācija

Nesaderīga koncentrācija

nesaderību

 

 

 

 

 

 

 

Dobutamīns HCl

 

4 mg/ml

12,5 mg/ml

 

 

 

 

Famotidīns

 

2 mg/ml

10 mg/ml

 

 

 

Haloperidola laktāts

0,2 mg/ml

5 mg/ml

 

 

 

 

Labetalols HCl

 

2 mg/ml

5 mg/ml

 

 

 

 

Lorazepāms

 

0,5 mg/ml

2 mg/ml

 

 

 

 

Prometazīns HCl

 

2 mg/ml

25 mg/ml

 

 

 

 

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

Pēc pulvera izšķīdināšanas: Ir pierādīts, ka uzglabājot temperatūrā 2–8ºC, šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas. Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C). Nesasaldēt.

Pēc atšķaidīšanas: Ir pierādīts, ka uzglabājot temperatūrā 25ºC, šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas. Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C. Nesasaldēt.

No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Gadījumā, ja zāles nav izlietotas tūlīt, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Parasti, uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā no 2°C līdz 8ºC, ja šķīdināšana un atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Angiox piegādā kā liofilizētu pulveri 10 ml tilpuma vienreizējai lietošanai paredzētos I tipa stikla flakonos ar butila gumijas aizbāzni un noslēdzošu gofrēta alumīnija vāciņu.

Angiox ir pieejams iepakojumos pa 10 flakoniem.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošanas instrukcija

Angiox jāsagatavo un jāievada aseptiskos apstākļos.

Vienā Angiox flakonā ievada 5 ml sterilo ūdeni injekcijām. Flakonu viegli groza, līdz tā saturs ir izšķīdis un šķīdums ir dzidrs.

No flakona paņem 5 ml šķīduma, ko tālāk atšķaida līdz 50 ml tilpumam ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Iegūtajā šķīdumā bivalirudīna koncentrācija ir 5 mg/ml.

Iegūtais šķīdums vizuāli jāpārbauda attiecībā uz sīku daļiņu klātbūtni un iespējamu krāsas maiņu. Nedrīkst lietot šķīdumus, kas satur sīkas daļiņas.

Iegūtais šķīdums ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

LIELBRITĀNIJA

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/04/289/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20.09.2004.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 23.06.2014.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas