Aripiprazole Sandoz (aripiprazole) – Zāļu apraksts - N05AX12

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Aripiprazole Sandoz 5 mg tabletes

Aripiprazole Sandoz 10 mg tabletes

Aripiprazole Sandoz 15 mg tabletes

Aripiprazole Sandoz 20 mg tabletes

Aripiprazole Sandoz 30 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aripiprazole Sandoz 5 mg tabletes

Katra tablete satur 5 mg aripiprazola (Aripiprazole).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: 71,02 mg laktozes monohidrāta katrā tabletē.

Aripiprazole Sandoz 10 mg tabletes

Katra tablete satur 10 mg aripiprazola (Aripiprazole).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: 65,97 mg laktozes monohidrāta katrā tabletē.

Aripiprazole Sandoz 15 mg tabletes

Katra tablete satur 15 mg aripiprazola (Aripiprazole).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: 97,75 mg laktozes monohidrāta katrā tabletē.

Aripiprazole Sandoz 20 mg tabletes

Katra tablete satur 20 mg aripiprazola (Aripiprazole).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: 132,33 mg laktozes monohidrāta katrā tabletē.

Aripiprazole Sandoz 30 mg tabletes

Katra tablete satur 30 mg aripiprazola (Aripiprazole).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: 196,50 mg laktozes monohidrāta katrā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete

Aripiprazole Sandoz 5 mg tabletes

Zilas krāsas, raiba, apaļas formas tablete, aptuveni 6,0 mm diametrā, ar iespiestu “SZ” vienā pusē un “444” otrā pusē.

Aripiprazole Sandoz 10 mg tabletes

Sārtas krāsas, raiba, apaļas formas tablete, aptuveni 6,0 mm diametrā, ar iespiestu “SZ” vienā pusē un “446” otrā pusē.

Aripiprazole Sandoz 15 mg tabletes

Dzeltenas krāsas, raiba, apaļas formas tablete, aptuveni 7,0 mm diametrā, ar iespiestu “SZ” vienā pusē un “447” otrā pusē.

Aripiprazole Sandoz 20 mg tabletes

Baltas krāsas, apaļas formas tablete, aptuveni 7,8 mm diametrā, ar iespiestu “SZ” vienā pusē un “448” otrā pusē.

Aripiprazole Sandoz 30 mg tabletes

Sārtas krāsas, raiba, apaļas formas tablete, aptuveni 9,0 mm diametrā, ar iespiestu “SZ” vienā pusē un “449” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Aripiprazole Sandoz ir paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 15 gadu vecuma.

Aripiprazole Sandoz ir paredzēts vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšanai I tipa bipolāri afektīvu traucējumu gadījumos un atkārtotu mānijas epizožu profilaksei pieaugušajiem, kuriem pārsvarā bija mānijas epizodes un kuru mānijas epizodes izdevies mazināt ar aripiprazolu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aripiprazole Sandoz ir paredzēts vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšanai līdz 12 nedēļām I tipa bipolāri afektīvu traucējumu gadījumos 13 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem (skatīt

5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Šizofrēnija: Aripiprazole Sandoz rekomendētā sākotnējā deva ir 10 vai 15 mg dienā ar balstdevu 15 mg vienu reizi dienā, ko lieto neatkarīgi no ēdienreizēm.

Aripiprazole Sandoz ir efektīvs devās no 10 līdz 30 mg dienā. Lai arī dažiem pacientiem ir iespējama uzlabošanās, lietojot lielāku devu, efektivitātes palielināšanās, lietojot devas, kuras pārsniedz diennakts devu 15 mg, nav pierādīta. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 30 mg.

Mānijas epizodes I tipa bipolāro traucējumu gadījumos: Aripiprazole Sandoz rekomendētā sākotnējā deva ir 15 mg vienu reizi dienā, ko lieto neatkarīgi no ēdienreizēm kā monoterapiju vai kombinēto terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ir iespējama uzlabošanās, lietojot lielāku devu. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 30 mg.

I tipa bipolāri afektīvu traucējumu mānijas epizožu recidīvu profilakse: mānijas epizožu recidīvu profilaksei pacientiem, kas iepriekš saņēmuši un joprojām saņem aripiprazolu monoterapijas vai kombinētās terapijas veidā, turpina terapiju ar to pašu devu. Dienas devas piemērošana, ieskaitot devas samazināšanu, jāveic pamatojoties uz klīnisko stāvokli.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Šizofrēnija pusaudžiem, vecākiem par 15 gadiem: ieteicamā deva ir Aripiprazole Sandoz 10 mg/dienā. To lieto vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēdienreizēm. Terapija jāuzsāk ar 2 mg lielu devu (izmantojot atbilstošas aripiprazolu saturošas zāles), ko lieto 2 dienas. Nākošās 2 dienas titrē devu līdz 5 mg , līdz sasniegta ieteicamā dienas deva – 10 mg. Ja nepieciešams, tālāka devas palielināšana jāveic ik pa

5 mg, nepārsniedzot dienas devu 30 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aripiprazole Sandoz ir efektīvs devās no 10 līdz 30 mg dienā. Nav pierādīts, ka, lietojot lielākas dienas devas par 10 mg, būtu augstāka efektivitāte, tomēr atsevišķiem pacientiem var būt uzlabošanās pēc lielāku devu lietošanas.

Aripiprazole Sandoz nav ieteicams lietot pacientiem ar šizofrēniju, kuri ir jaunāki par 15 gadiem, jo nav pietiekošu datu par zāļu drošumu un efektivitāti (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Mānijas epizodes 13 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem, kam ir I tipa bipolārie traucējumi: ieteicamā Aripiprazole Sandoz deva ir 10 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Ārstēšana

jāsāk, divas dienas lietojot 2 mg lielu devu (izmantojot atbilstošas aripiprazolu saturošas zāles), nākamajās divās dienās titrējot līdz 5 mg, lai sasniegtu ieteicamo dienas devu 10 mg.

Ārstēšanai jābūt tikai tik ilgai, lai nodrošinātu simptomu kontroli, un tā nedrīkst būt ilgāka par

12 nedēļām. Lielāka efektivitāte, lietojot dienas devas, kas lielākas par 10 mg, nav novērota, un 30 mg lielu dienas devu lietošana ir saistīta ar ievērojami biežākām nozīmīgām blakusparādībām, tostarp ar EPS izraisītiem traucējumiem, miegainību, nespēku un ķermeņa masas palielināšanos (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ dienas devas, kas lielākas par 10 mg, drīkst lietot tikai izņēmuma gadījumos un stingras klīniskas kontroles apstākļos (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Jaunākiem pacientiem ir lielāks aripiprazola izraisītu blakusparādību risks. Tādēļ pacientiem līdz 13 gadu vecumam Aripiprazole Sandoz lietošana nav ieteicama (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Uzbudināmība saistībā ar autisma traucējumiem: Aripiprazole Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Ar Tureta sindromu saistīti tiki: Aripiprazole Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati

aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu funkcijas traucējumi

Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu funkcijas traucējumiem. Nav pietiekošu datu, lai sniegtu rekomendācijas par devām slimniekiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Viņiem devas jānosaka īpaši piesardzīgi. Slimniekiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem maksimālā dienas deva 30 mg jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem.

Gados vecāki cilvēki

Aripiprazole Sandoz efektivitāte šizofrēnijas un bipolāri afektīvu traucējumu ārstēšanā 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nav noteikta. Ņemot vērā šīs populācijas augstāku jutību, ja klīniskie faktori to attaisno, jādomā par mazāku sākotnējo devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums

Nav nepieciešama devas pielāgošana sievietēm, salīdzinot ar devu vīriešiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Smēķētājiem

Ņemot vērā aripiprazola metabolismu, nav nepieciešama devas pielāgošana smēķētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Devas pielāgošana mijiedarbības dēļ

Ja līdz ar aripiprazolu lieto spēcīgus CYP3A4 vai CYP2D6 inhibitorus, aripiprazola deva jāsamazina. Ja CYP3A4 vai CYP2D6 inhibitora lietošanu kombinētā terapijā pārtrauc, aripiprazola deva jāpaaugstina (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja līdz ar aripiprazolu lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus, aripiprazola deva jāpaaugstina. Ja CYP3A4 induktora lietošanu kombinētā terapijā pārtrauc, aripiprazola deva jāsamazina līdz rekomendētajai devai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Aripiprazole Sandoz paredzētas iekšķīgai lietošanai.

Mutē disperģējamās tabletes vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot kā alternatīvu pacientiem, kuriem ir grūti norīt Aripiprazole Sandoz tabletes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotiskā terapijā slimnieka stāvokļa uzlabošanās var iestāties tikai pēc vairākām dienām vai nedēļām. Šajā laikā slimnieki rūpīgi jānovēro.

Suicidalitāte

Garīgām saslimšanām un garastāvokļa traucējumu gadījumos ir raksturīga suicidāla rīcība. Dažos gadījumos par to ir ziņots agrīni pēc ārstēšanas ar antipsihotiskajiem līdzekļiem uzsākšanas vai nomaiņas, ieskaitot ārstēšanu ar aripiprazolu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.

Epidemioloģisko pētījumu rezultāti rosina domāt, ka pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju vai bipolāriem traucējumiem aripiprazols nepalielina pašnāvību risku salīdzinājumā ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem. Lai šo risku novērtētu gados jauniem pacientiem (līdz 18 gadu vecumam), nav pietiekošu datu attiecībā uz pediatrisko populāciju, bet ir pierādījumi, ka, lietojot atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, ieskaitot aripiprazolu, pašnāvības risks saglabājas pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām.

Sirds un asinsvadu darbības traucējumi

Aripiprazolu nepieciešams lietot uzmanīgi pacientiem ar jau zināmām sirds un asinsvadu slimībām (miokarda infarkts anamnēzē, sirds išēmiskā slimība, sirds mazspēja vai vadīšanas traucējumi) cerebrovaskulārām slimībām, kuras varētu izraisīt pacientiem hipotensiju (dehidratācija, hipovolēmija un ārstēšana ar antihipertensīviem līdzekļiem) vai hipertensiju, ieskaitot pieaugošu vai ļaundabīgu.

Ir ziņots par vēnu tromboembolijas (VTE) gadījumiem saistībā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu. Tā kā ar antipsihotiskiem līdzekļiem ārstētiem pacientiem bieži ir iegūti VTE riska faktori, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar aripiprazolu un tās laikā jānosaka visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilakses pasākumi.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskos pētījumos ar aripiprazolu pagarināta QT intervāla biežums ir salīdzināms ar placebo. Tāpat kā citi antipsihotiski līdzekļi, arī aripiprazols jālieto piesardzīgi pacientiem ar pagarinātu QT intervālu ģimenes anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tardīvā diskinēzija

Gadu ilgos vai īsākos klīniskajos pētījumos ārstēšanas ar aripiprazolu laikā ir bijuši reti ziņojumi par terapijas izraisītu diskinēziju. Ja aripiprazola lietošanas laikā parādās tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver nepieciešamība samazināt aripiprazola devu vai jādomā par preparāta atcelšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi uz laiku var pasliktināties vai pat var rasties pēc terapijas pārtraukšanas.

Citi ekstrapiramidālie simptomi

Pediatriskajos klīniskajos pētījumos ar aripiprazolu ir novērota akatīzija un parkinsonisms. Ja pacientam aripiprazola lietošanas laikā ir citu EPS pazīmes un simptomi, jāapsver nepieciešamība samazināt devu un rūpīgi kontrolēt klīniskos simptomus.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

ĻNS ir potenciāli fatāls simptomu komplekss, kas saistīts ar antipsihotisku līdzekļu lietošanu. Klīniskajos pētījumos tika ziņots par retiem ĻNS gadījumiem ārstēšanas laikā ar aripiprazolu. ĻNS klīniski izpaužas ar hiperpireksiju, muskuļu rigiditāti, psihiskā stāvokļa pārmaiņām un autonomu nestabilitāti (neregulārs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, svīšana, sirds aritmija). Bez tam var būt kreatīna fosfokināzes paaugstināšanās, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Tomēr ir ziņots par kreatinīna fosfokināzes paaugstināšanos un rabdomiolīzi, kas nav noteikti saistīta ar ĻNS.

Ja pacientam attīstās simptomi un pazīmes, kas norāda uz ĻNS, vai ir stāvoklis ar neizskaidrojamu augstu drudzi bez papildus ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī aripiprazola, lietošana.

Krampji

Klīniskajos pētījumos retos gadījumos tika ziņots par krampjiem ārstēšanas ar aripiprazolu laikā. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijušas slimības ar krampjiem un kuriem ir stāvokļi, ko pavada krampji, aripiprazols jālieto piesardzīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vecāka gadagājuma pacientiem ar psihozi, kas saistīta ar demenci

Mirstības palielināšanās

Trīs placebo kontrolētos aripiprazola pētījumos (n = 938; vidējais vecums 82,4 gadi, amplitūda:

56-99 gadi) vecāka gadagājuma pacientiem ar psihozi, kas saistīta ar Alcheimera slimību, novēroja, ka tiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar aripiprazolu, palielinājās mirstības risks, salīdzinot ar placebo grupu. Mirstība ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem bija 3,5 %, salīdzinot ar 1,7 % placebo grupā. Kaut arī nāves iemesli bija dažādi, vairumā gadījumu tie bija kardiovaskulāri (piemēram, miokarda infarkts, pēkšņa nāve), vai infekcijas (piemēram, pneimonija) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cerebrovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Tajos pašos pētījumos ziņots par cerebrovaskulārām nevēlamām blakusparādībām (piemēram, trieka, pārejošas išēmijas lēkmes), tostarp bija arī fatālas (pacientu vidējais vecums: 84 gadi; intervāls: no 78 līdz 88 g.). Kopumā šajos pētījumos 1,3 % ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem bija cerebrovaskulāras nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar 0,6 % ar placebo ārstētiem pacientiem. Šī starpība nebija statistiski nozīmīga.

Tomēr vienā no pētījumiem, kas bija fiksētu devu pētījums, cerebrovaskulārām nevēlamām blakusparādībām bija ticama sakarība ar saņemto aripiprazola devu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aripiprazols nav indicēts ar demenci saistītas psihozes ārstēšanai.

Hiperglikēmija un cukura diabēts

Hiperglikēmija, dažos gadījumos ārkārtēja, ar ketoacidozi, hiperosmolāru komu vai nāvi, novērota pacientiem, kas tiek ārstēti ar atipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, ieskaitot aripiprazolu. Riska faktori, kuri varētu izsaukt smagas komplikācijas, ir aptaukošanās un cukura diabēts ģimenes anamnēzē. Aripiprazola klīniskajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu atšķirību ar hiperglikēmiju saistītu nevēlamo blakusparādību (tostarp diabēts) vai patoloģisku glikēmijas laboratorisko rādītāju biežumā, salīdzinot ar placebo. Pacientiem, kas ārstēti ar aripiprazolu un citiem atipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, ar hiperglikēmiju saistīto nevēlamo blakusparādību riska precīzs vērtējums nav pieejams, lai varētu veikt tiešu salīdzināšanu. Pacienti, kas tiek ārstēti ar jebkādu antipsihotisku līdzekli, ieskaitot aripiprazolu, jānovēro, vai nav hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un nespēks), un pacientiem ar cukura diabētu vai ar tā riska faktoriem regulāri jākontrolē glikozes līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipersensitivitāte

Lietojot aripiprazolu, līdzīgi kā ar citām zālēm, var parādīties hipersensitivitātes reakcijas, kas izpaužas kā alerģiski simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ķermeņa masas pieaugums

Ķermeņa masas pieaugums ir bieži novērojams šizofrēnijas un bipolārās mānijas pacientiem sakarā ar blakus slimībām, antipsihotisko līdzekļu, kas izraisa ķermeņa masas pieaugumu, lietošanu, nepareizu dzīvesveidu, un tas var radīt smagas komplikācijas. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ķermeņa masas pieaugumu pacientiem, kuriem nozīmēts Aripiprazole Sandoz. Ķermeņa masas pieaugums parasti novērots pacientiem ar tādiem nozīmīgiem riska faktoriem kā cukura diabēts anamnēzē, vairogdziedzera darbības traucējumiem vai vairogdziedzera adenomu. Klīniskos pētījumos ar aripiprazolu nav novērots klīniski nozīmīgs ķermeņa masas pieaugums pieaugušajiem (skatīt

5.1. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ar pusaudžu vecuma pacientiem, kam ir bipolāra mānija, ir novērots, ka četras nedēļas ilga aripiprazola lietošana ir saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos. Pusaudžu vecuma pacientiem, kam ir bipolāra mānija, jākontrolē ķermeņa masa. Ja klīniski nozīmīgi

palielinās ķermeņa masa, jāapsver nepieciešamība samazināt devu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Disfāgija

Ar antipsihotisko līdzekļu, tostarp aripiprazola, lietošanu tiek saistīti barības vada motorikas traucējumi un aspirācija. Aripiprazols un citi antipsihotiskie līdzekļi būtu jālieto uzmanīgi pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku.

Patoloģiska tieksme uz azartspēlēm

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi, ka pacientiem, kas ārstēti ar aripiprazolu, radusies patoloģiska tieksme uz azartspēlēm neatkarīgi no tā, vai viņiem anamnēzē tāda jau ir bijusi. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, tās risks var būt palielināts, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Aripiprazole Sandoz tabletes satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes–galaktozes absorbcijas traucējumiem šīs zāles nav ieteicams lietot.

Pacienti, kam vienlaikus ir UDHS

Lai gan I tipa bipolāro traucējumu gadījumos pacientiem bieži ir vienlaicīgs UDHS, drošuma dati par aripiprazola Sandoz un stimulējošo līdzekļu vienlaicīgu lietošanu ir ļoti ierobežoti, tādēļ šo zāļu vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro ārkārtīga piesardzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sakarā ar antagonismu pret α1-adrenerģiskajiem receptoriem, aripiprazolam piemīt spēja pastiprināt noteiktu antihipertensīvo līdzekļu iedarbību.

Ņemot vērā aripiprazola primāro ietekmi uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar alkoholu vai citām CNS ietekmējošām zālēm, kuru nevēlamās blakusparādības, piemēram, sedācija, sakrīt ar aripiprazola blakusparādībām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja aripiprazols ir nozīmēts kopā ar zālēm, kas izsauc QT intervāla pagarināšanos vai elektrolītu līdzsvara traucējumus, tas jālieto piesardzīgi.

Citu zāļu spēja ietekmēt aripiprazolu

Kuņģa skābes sekrēcijas inhibitors H2 antagonists famotidīns samazina aripiprazola absorbciju, bet šis efekts netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.

Aripiprazola metabolisms noris vairākos ceļos, ieskaitot ar CYP2D6 un CYP3A4 enzīmu starpniecību, bet ne ar CYP1A enzīmiem. Tātad nav nepieciešama devas piemērošana smēķētājiem.

Hinidīns un citi CYP2D6 inhibitori

Klīniskajā pētījumā ar veseliem indivīdiem spēcīgs CYP2D6 inhibitors (hinidīns) paaugstināja aripiprazola AUC par 107 %, bet Cmax nemainījās. Aktīvā metabolīta dehidro-aripiprazola AUC un Cmax atbilstoši samazinājās par 32 % un 47 %. Aripiprazola deva jāsamazina apmēram uz pusi, ja hinidīnu ordinē vienlaikus ar aripiprazolu. Sagaidāms, ka citiem spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem, piemēram, fluoksetīnam un paroksetīnam, ir līdzīga ietekme, tāpēc jāpiemēro līdzīga devas samazināšana.

Ketokonazols un citi CYP3A4 inhibitori

Klīniskajā pētījumā ar veseliem indivīdiem spēcīgs CYP3A4 inhibitors (ketokonazols) paaugstināja

aripiprazola AUC par 63 %, bet Cmax par 37 %. Aktīvā metabolīta dehidro-aripiprazola AUC un Cmax atbilstoši paaugstinājās par 77 % un 43 %. CYP2D6 vājiem metabolizētājiem, lietojot vienlaikus

spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, aripiprazola līmenis plazmā var būt augstāks salīdzinājumā ar CYP2D6 stipriem metabolizētājiem.

Ja domā par ketokonazola vai citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanu ar aripiprazolu, potenciālajam ieguvumam jābūt lielākam par iespējamo risku pacientam. Ja aripiprazolu lieto vienlaikus ar ketokonazolu, aripiprazola deva jāmazina apmēram uz pusi no ordinētās. Sagaidāms, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, itrakonazolam un HIV proteāzes inhibitoriem, ir līdzīga ietekme, tāpēc tāpat nepieciešams samazināt devu.

Pēc CYP2D6 vai CYP3A4 inhibitoru pārtraukšanas, aripiprazola deva jāpaaugstina līdz tam līmenim, kāds bija pirms kombinētas terapijas uzsākšanas.

Vāji CYP3A4 inhibitori (kā diltiazems vai escitaloprams) vai CYP2D6 tiek lietoti vienlaikus ar aripiprazolu, iespējama neliela aripiprazola koncentrācijas paaugstināšanās.

Karbamazepīns un citi CYP3A4 induktori

Pēc karbamazepīna, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, vienlaikus lietošanas, aripiprazola Cmax un AUC ģeometriskie lielumi bija atbilstoši par 68 % un 73 % zemāki, salīdzinot ar aripiprazolu (30 mg) vienu pašu. Līdzīgi, dehidro-aripiprazola Cmax un AUC ģeometriskie lielumi pēc vienlaikus terapijas ar karbamazepīnu bija atbilstoši par 69 % un 71 % zemāki, salīdzinot ar šiem lielumiem, ja terapija bija ar aripiprazolu vienu pašu.

Aripiprazola deva jāpaaugstina divas reizes, ja aripiprazolu lieto vienlaikus ar karbamazepīnu. Citi spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, fenitoīns, fenobarbitāls, primidons, efavirenza, nevirapīns un asinszāles preparāti), jādomā, izraisa līdzīgu ietekmi, tāpēc tāpat nepieciešams paaugstināt devu. Pēc CYP3A4 spēcīgu induktoru lietošanas pārtraukšanas, aripiprazola deva jāmazina līdz rekomendētajai devai.

Valproāts un litijs

Ja valproāts vai litijs tika lietots vienlaikus ar aripiprazolu, klīniski nozīmīgu aripiprazola koncentrācijas pārmaiņu nenovēroja.

Serotonīna sindroms

Pacientiem, kas lieto aripiprazolu, ir novērots serotonīna sindroms, un šī stāvokļa iespējamās pazīmes un simptomi jo īpaši var rasties, vienlaikus lietojot citas serotonīnenerģiskās zāles, kā SSAI/SNAI, vai zāles, kuras palielina aripiprazola koncentrāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aripiprazola spēja ietekmēt citas zāles

Klīniskajos pētījumos aripiprazola deva 10-30 mg dienā būtiski neietekmēja CYP2D6 (attiecība dekstrometorfāns/3-metoksimorfināns), CYP2C9 (varfarīns), CYP2C19 (omeprazols) un CYP3A4 (dekstrometorfāns) substrātu metabolismu. Bez tam, aripiprazolam un dehidro-aripiprazolam nebija spēja mainīt CYP1A2-mediēto metabolismu in vitro. Tātad, maz ticams, ka aripiprazols varētu izraisīt šo enzīmu mediētas klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības.

Ja aripiprazols tika lietots vienlaikus ar valproātu, litiju vai lamotrigīnu, klīniski nozīmīgas valproāta, litija vai lamotrigīna koncentrācijas pārmaiņas nenovēroja.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav adekvātu un labi kontrolētu aripiprazola pētījumu ar grūtniecēm. Ir ziņots par iedzimtām anomālijām, taču cēlonisku saistību ar aripiprazolu konstatēt nevar. Pētījumi ar dzīvniekiem nevar izslēgt varbūtēju toksisku ietekmi uz attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāinstruē pacientes, ka nepieciešams informēt ārstu par iestājušos grūtniecību vai ka tiek plānota grūtniecība aripiprazola terapijas laikā. Sakarā ar nepietiekošu informāciju par lietošanas drošumu cilvēkiem un šaubām, kas radās reprodukcijas pētījumos ar dzīvniekiem, šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, ja gaidāmais ieguvums skaidri atsver varbūtējo risku auglim.

Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā aripiprazola) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Aripiprazols izdalās cilvēka pienā. Pacientēm jāiesaka nebarot bērnu ar krūti, ja viņas lieto aripiprazolu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Līdzīgi kā tas ir ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem, pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka aripiprazols viņus neietekmē nevēlami. Dažiem bērnu vecuma pacientiem, kam ir I tipa bipolārie traucējumi, biežāk novēro miegainību un nespēku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām: akatīzija un slikta dūša. Katra šī blakusparādība ir sastopama vairāk nekā 3 % pacientu, ārstētiem ar iekšķīgi lietojamu aripiprazolu.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visas nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmu klases un biežuma: ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības samazināšanās secībā.

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ziņoto nevēlamo blakusparādību biežumu nav iespējams noteikt, jo informācija par tām ir iegūta no spontāniem ziņojumiem. Tāpēc šo nevēlamo blakusparādību biežums ir norādīts kā “nav zināms”.

	Bieži	Retāk	Nav zināms
Asins un limfātiskās			Leikopēnija
sistēmas traucējumi			Neitropēnija
			Trombocitopēnija
Imūnās sistēmas			Alerģiska reakcija (piem.,
traucējumi			anafilaktiska reakcija, angioedēma,
			tostarp mēles pietūkums, mēles
			tūska, sejas tūska, nieze vai
			nātrene)
Endokrīnās		Hiperprolaktinēmija	Diabētiskā hiperosmolārā koma
sistēmas traucējumi			Diabētiskā ketoacidoze
			Hiperglikēmija
Vielmaiņas un	Cukura diabēts	Hiperglikēmija	Hiponatriēmija
uztures traucējumi			Anoreksija
			Svara samazināšanās
			Svara pieaugums
Psihiskie	Bezmiegs	Depresija	Pašnāvības mēģinājums, domas par
traucējumi	Trauksme	Hiperseksualitāte	pašnāvību un pašnāvība (skatīt
	Nemiers		4.4. apakšpunktu)
			Patoloģiska tieksme uz azartspēlēm

	Bieži	Retāk	Nav zināms
			Agresija
			Uzbudinājums
			Nervozitāte
Nervu sistēmas	Akatīzija	Tardīvā diskinēzija	Ļaundabīgais neiroleptiskais
traucējumi	Ekstrapiramidāli	Distonija	sindroms (ĻNS)
	traucējumi		EpilepsijasLielās lēkmes (grand
	Tremors		mal)
	Galvassāpes		Serotonīna sindroms
	Sedācija		Runas traucējumi
	Miegainība
	Reibonis
Acu bojājumi	Redzes	Diplopija
	miglošanās
Sirds funkcijas		Tahikardija	Pēkšņa, neizskaidrojama nāve
traucējumi			Torsades de pointes
			QT intervāla pagarināšanās
			Ventrikulāra aritmija
			Sirds apstāšanās
			Bradikardija
Asinsvadu sistēmas		Ortostatiska	Vēnu trombembolija (tostarp
traucējumi		hipotensija	pulmonāra embolija un dziļo vēnu
			tromboze)
			Hipertensija
			Sinkope
Elpošanas sistēmas		Žagas	Aspirācijas pneimonija
traucējumi, krūšu			Laringospazmas
kurvja un videnes			Orofaringeālas spazmas
slimības
Kuņģa-zarnu trakta	Aizcietējums		Pankreatīts
traucējumi	Dispepsija		Disfāgija
	Slikta dūša		Caureja
	Pastiprināta		Diskomforta sajūta vēdera rajonā
	siekalu		Diskomforta sajūta kuņģī
	izdalīšanās
	Vemšana
Aknu un/vai žults			Aknu mazspēja
izvades sistēmas			Hepatīts
traucējumi			Dzelte
			Alanīnaminotransferāzes (AlAT)
			paaugstināšanās
			Aspartātaminotransferāzes (AsAT)
			paaugstināšanās
			Gamma glutamiltransferāzes
			(GGT) paaugstināšanās
			Sārmainās fosfatāzes līmeņa
			paaugstināšanās
Ādas un zemādas			Izsitumi
audu bojājumi			Fotosensitivitātes reakcijas
			Alopēcija
			Hiperhidroze
Skeleta-muskuļu un			Rabdomiolīze
saistaudu sistēmas			Mialģija
bojājumi			Stīvums
Nieru un			Urīna nesaturēšana

	Bieži	Retāk	Nav zināms
urīnizvades			Urīna aizture
sistēmas traucējumi
Traucējumi			Zāļu lietošanas pārtraukšanas
grūtniecības,			sindroms jaundzimušajiem (skatīt
pēcdzemdību un			4.6. apakšpunktu)
perinatālajā
periodā
Reproduktīvās			Priapisms
sistēmas traucējumi
un krūts slimības
Vispārēji	Nogurums		Traucēta temperatūras regulācija
traucējumi un			(piem., hipotermija, pireksija)
reakcijas			Sāpes krūškurvī
ievadīšanas vietā			Perifēra tūska
Izmeklējumi			Paaugstināts glikozes līmenis asinīs
			Glikozilētā hemoglobīna līmeņa
			paaugstināšanās
			Glikozes līmeņa svārstības asinīs
			Kreatinīnfosfokināzes
			paaugstināšanās
Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)

Šizofrēnija: 52 nedēļu ilgstošā kontrolētā pētījumā pacientiem, kas tika ārstēti ar aripiprazolu, kopumā retāk bija EPS simptomi (25,8 %), ieskaitot parkinsonismu, akatīziju, distonijas un diskinēzijas, salīdzinot ar tiem, kas ārstēti ar haloperidolu (57,3 %). 26 nedēļu ilgā placebo kontrolētā pētījumā EPS ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem sastapa 19 % un placebo saņēmušiem pacientiem tie bija 13,1 %. Citā 26 nedēļu ilgā kontrolētā pētījumā EPS ar aripiprazolu ārstētiem sastapa 14,8 % gadījumu un olanzapīnu saņēmušiem tie bija 15,1 % pacientu.

Bipolāri afektīvu traucējumu mānijas epizodes: 12 nedēļu ilgā kontrolētā pētījumā EPS ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem sastapa 23,5 % gadījumu un haloperidolu saņēmušiem tie bija 53,3 % pacientu. Citā 12 nedēļu ilgā pētījumā EPS ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem sastapa 26,6 % gadījumu un ar litiju ārstētiem pacientiem 17,6 % gadījumu. Uzturošajā fāzē 26 nedēļu ilgā placebo kontrolētā pētījumā EPS ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem sastapa 18,2 % un placebo saņēmušiem pacientiem 15,7 % gadījumu.

Akatīzija

Placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar bipolāriem traucējumiem akatīziju sastapa 12,1 % pacientu, kuri saņēma aripiprazolu, un 3,2 % pacientu, kuri saņēma placebo. Šizofrēnijas pacientiem akatīzija bija sastopama 6,2 % ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem un 3,0 % placebo saņēmušiem pacientiem.

Distonija

Zāļu klases efektus - distonijas simptomus, ilgstošas muskuļu grupas saraušanās traucējumus, var novērot pret slimību uzņēmīgiem indivīdiem pirmajās ārstēšanas dienās. Distonijas simptomi ietver sevī: kakla muskuļu spazmas, kas dažreiz progresē kā sasprindzinājums rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības un/vai mēles izvirzījums. Šie simptomi var rasties, lietojot mazas devas, bet biežāk un smagākā formā tos novēro, lietojot pirmās paaudzes antipsihotiskās zāles lielās devās. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un gados jaunākiem cilvēkiem.

Prolaktīns

Klīniskajos pētījumos, kuros zāles tika lietotas apstiprinātajām indikācijām, kā arī pēc zāļu reģistrācijas aripiprazola lietotājiem salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem tika konstatēta gan

prolaktīna koncentrācijas serumā palielināšanās, gan samazināšanās (5.1. apakšpunkts).

Laboratorisko analīžu rādītāji

Aripiprazolu un placebo saņēmušo pacientu, kam bija potenciāli klīniski nozīmīgas parasto laboratorisko analīžu un lipīdu rādītāju izmaiņas (skatīt 5.1. apakšpunktu), proporcijas salīdzinājums neatklāja medicīniski nozīmīgas atšķirības. Kreatinīnfosfokināzes paaugstināšanās, kas parasti bija pārejoša un asimptomātiska, tika novērota 3,5 % ar aripiprazolu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 2,0 % placebo saņēmušiem.

Pediatriskā populācija

Šizofrēnija 15 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem

Īslaicīgā placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā tika iesaistīti 302 pusaudži (13–17 gadus veci) ar šizofrēniju, konstatēja, ka nevēlamo blakusparādību biežums un tips bija līdzīgs kā pieaugušajiem, izņemot sekojošas nevēlamās reakcijas, par kurām bija biežāki ziņojumi par pusaudžiem, kuri saņem aripiprazolu, nekā par pieaugušajiem, kuri saņem aripiprazolu (un daudz biežāki nekā placebo grupā): ļoti bieži (≥ 1/10) tika ziņots par miegainību/ sedāciju un ekstrapiramidāliem traucējumiem. Bieži

(≥ 1/100, < 1/10) tika ziņots par sausumu mutē, palielinātu apetīti un ortostatisko hipotensiju. Pagarināta placebo nekontrolēta pētījuma 26.nedēļā drošuma profils bija līdzīgs tam, ko novēroja īslaicīgā, placebo kontrolētā pētījumā.

Drošuma profils ilgtermiņa, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā arī bija līdzīgs, izņemot šādas reakcijas, par kurām tika ziņots biežāk nekā saistībā ar pediatriskiem pacientiem, kuri lietoja placebo: bieži (≥ 1/100, < 1/10) tika ziņots par svara samazināšanos, paaugstinātu insulīna koncentrāciju asinīs, aritmiju un leikopēniju.

Apvienotā pusaudžu šizofrēnijas pacientu populācijā (13-17 gadi), kas zāles saņēma līdz 2 gadiem, zema prolaktīna līmeņa serumā biežums sievietēm (< 3 ng/ml) un vīriešiem (< 2 ng/ml) bija attiecīgi 29,5 % un 48,3 %. Ar šizofrēniju slimojošu pusaudžu (13-17 gadi) populācijā, lietojot 5 mg līdz 30 mg aripiprazola līdz 72 mēnešiem ilgi, zems prolaktīna līmenis serumā bija 25,6 % sieviešu (< 3 ng/ml) un 45,0 % vīriešu (< 2 ng/ml).

Divos ilgtermiņa pētījumos, kuros piedalījās ar aripiprazolu ārstēti pusaudži (13 - 17 gadi), kuriem ir šizofrēnija un bipolāri traucējumi, zema prolaktīna līmeņa serumā sastopamība bija 37,0 % sievietēm (< 3 ng/ml) un 59,4 % vīriešiem (< 2 ng/ml).

Mānijas epizodes 13 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem, kam ir I tipa bipolārie traucējumi pusaudžiem, kam ir I tipa bipolārie traucējumi, nevēlamo blakusparādību sastopamība un veidi bija līdzīgi tiem, kas novēroti pieaugušajiem. Izņēmums ir tādas ļoti bieži (≥ 1/10) novērotas blakusparādības kā miegainība (23,0 %), ekstrapiramidāli traucējumi (18,4 %), akatīzija (16,0 %) un nespēks (11,8 %), kā arī tādas bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) novērotas blakusparādības kā sāpes vēdera augšdaļā, paātrināta sirdsdarbība, ķermeņa masas palielināšanās, ēstgribas pastiprināšanās, muskuļu raustīšanās un diskinēzija.

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, iespējams, bija atkarīgas no zāļu devas. Šādas reakcijas bija ekstrapiramidālie traucējumi (lietojot pa 10 mg, 30 mg vai placebo, sastopamība bija attiecīgi

9,1 %, 28,8 % un 1,7 %) un akatīzija (lietojot pa 10 mg, 30 mg vai placebo, sastopamība bija attiecīgi 12,1 %, 20,3 % un 1,7 %).

Pusaudžiem, kam bija I tipa bipolārie traucējumi, ķermeņa masas vidējās pārmaiņas pēc 12 un 30 nedēļas ilgas ārstēšanas ar aripiprazolu bija attiecīgi 2,4 un 5,8 kg, bet placebo grupā tās bija attiecīgi 0,2 un 2,3 kg.

Pediatriskajā populācijā miegainība un nespēks pacientiem ar bipolāriem traucējumiem tika novērots biežāk nekā pacientiem ar šizofrēniju.

10–17 gadus veciem bērniem ar bipolāriem traucējumiem pēc 30 nedēļu ilgas ārstēšanas zema prolaktīna koncentrācija serumā (meitenēm un zēniem attiecīgi < 3 ng/ml un < 2 ng/ml) tika novērota attiecīgi 28,0 % un 53,3 % gadījumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos atklāta nejauša vai tīša tikai aripiprazola pārdozēšana pieaugušajiem devā līdz 1260 mg bez letāliem gadījumiem. Novērotās iespējami klīniski nozīmīgās pazīmes un simptomi iekļāva letarģiju, paaugstinātu asinsspiedienu, miegainību, tahikardiju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju. Bez tam ziņots par netīšu tikai aripiprazola pārdozēšanu (līdz 195 mg) bērniem bez letāliem gadījumiem. Potenciāli nopietni medicīniski simptomi bija miegainība, pārejošs samaņas zudums un ekstrapiramidālie simptomi.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas ārstēšanā uzmanība jāvelta atbalstošai terapijai, nodrošinot elpceļu caurlaidību, oksigenāciju un ventilāciju, kā arī veicot simptomātiskus pasākumus. Jāpatur prātā, ka, iespējams, ir lietotas daudzas zāles. Tādēļ nekavējoties jāuzsāk kardiovaskulārā monitorēšana, tostarp nepārtraukta elektrokardiogrāfiskā monitorēšana, lai konstatētu iespējamu aritmiju. Ja ir aizdomas par aripiprazola pārdozēšanu vai arī ja tā ir apstiprinājusies, jānodrošina stingra medicīniska novērošana un ārstēšana, līdz tiek panākta uzlabošanās.

Aktivētā ogle (50 g), ko ordinēja vienu stundu pēc aripiprazola, samazināja aripiprazola Cmax apmēram par 41 % un AUC apmēram par 51 %; tas nozīmē, ka aktivētā ogle varētu būt efektīva pārdozēšanas ārstēšanai.

Hemodialīze

Lai gan nav informācijas par hemodialīzes efektivitāti aripiprazola pārdozēšanas ārstēšanā, ņemot vērā, ka aripiprazols lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem, maz ticams, ka hemodialīze varētu būt noderīga.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antipsihotiskie līdzekļi, ATĶ kods: N05AX12

Darbības mehānisms

Uzskata, ka aripiprazola efektivitāte šizofrēnijas un bipolāri afektīvu traucējumu ārstēšanā saistīta ar tā parciālu agonistisku iedarbi uz dopamīna D2 un serotonīna 5HT1a receptoriem kombinēti ar antagonismu pret serotonīna 5HT2a receptoriem. Aripiprazolam ir antagonista īpašības dopamīnerģiskas hiperaktivitātes dzīvnieku modeļos un agonista īpašības dopamīnerģiskas hipoaktivitātes dzīvnieku modeļos. Aripiprazolam ir augsta saistīšanās afinitāte in vitro ar dopamīna D2 un D3, serotonīna 5HT1a un 5HT2a receptoriem un mērena afinitāte pret dopamīna D4, serotonīna 5HT2c un 5HT7, alfa 1 adrenerģiskiem un histamīna H1 receptoriem. Aripiprazolam piemīt arī mērena saistīšanās afinitāte pret serotonīna atpakaļsaistīšanas vietu un nav manāmas afinitātes pret muskarīna receptoriem. Mijiedarbība ar citiem receptoriem, ne tikai ar dopamīna un serotonīna receptoru apakštipiem, var izskaidrot dažus citus aripiprazola klīniskos efektus.

Aripiprazola devas 0,5-30 mg diapazonā, ko ordinēja vienu reizi dienā uz 2 nedēļām veseliem brīvprātīgiem, devas atkarīgi mazināja 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos

caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Šizofrēnija

Trīs īslaicīgos (4-6 nedēļas) placebo kontrolētos pētījumos, kur bija iekļauti 1228 pieauguši šizofrēnijas slimnieki ar pozitīviem vai negatīviem simptomiem, aripiprazola terapija uzrādīja statistiski nozīmīgi lielāku psihozes simptomu uzlabošanos nekā placebo.

Aripiprazols ir efektīvs klīniskās uzlabošanās uzturēšanai ilgstošā terapijā pieaugušiem slimniekiem, kam bija sākotnēja uzlabošanās. Ar haloperidolu kontrolētā pētījumā slimnieku proporcija ar reakciju uz zālēm, kam tā saglabājās līdz 52. terapijas nedēļai, bija līdzīga abās grupās (aripiprazolam 77 % un haloperidolam 73 %). Kopējais pētījuma pabeigšanas procents slimniekiem, kas saņēma aripiprazolu, bija ievērojami lielāks (43 %) nekā tiem, kas saņēma haloperidolu (30 %). Faktiskais punktu skaits pēc vērtējumu skalām, ko lietoja kā sekundārus kritērijus, tostarp PANSS un Montgomerija Asberga Depresijas vērtēšanas skala, parādīja ievērojami lielāku uzlabošanos, salīdzinot ar haloperidolu.

26 nedēļas ilgā ar placebo kontrolētā pētījumā ar pieaugušiem stabilizētiem hroniskas šizofrēnijas slimniekiem aripiprazols uzrādīja nozīmīgāku recidīvu mazināšanos, 34 % aripiprazola grupā un 57 % placebo grupā.

Ķermeņa masas pieaugums

Klīniskos pētījumos aripiprazols neizraisīja klīniski nozīmīgu ķermeņa masas pieaugumu. 26 nedēļas ilgā ar olanzapīnu kontrolētā dubultaklās metodes starptautiskā šizofrēnijas pētījumā, kur bija iekļauti 314 pieauguši pacienti un kur primārais vērtēšanas kritērijs bija ķermeņa masas pieaugums, ievērojami mazākam pacientu skaitam bija vismaz 7 % ķermeņa masas pieaugums, attiecinot uz sākumstāvokli (proti, vismaz 5,6 kg, ja sākumstāvokļa svars ir ~ 80,5 kg) aripiprazola grupā (n = 18, vai 13 % no vērtētiem pacientiem), salīdzinot ar olanzapīnu (n = 45, vai 33 % no vērtētiem pacientiem).

Lipīdu parametri

Apvienotā lipīdu parametru analīzē placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem aripiprazols neuzrādīja klīniski nozīmīgas kopējā holesterīna līmeņa, triglicerīdu, ABL un ZBL izmaiņas.

-Kopējais holesterīna līmenis: izmaiņas no normāla līmeņa (< 5,18 mmol/l) uz augstu (≥ 6,22 mmol/l) bija 2,5 % aripiprazola grupā un 2,8 % placebo grupā, vidējā izmaiņa no sākotnējiem rādītājiem bija -0,15 mmol/l (95 % TI: -0,182, -0,115) aripiprazola grupā un -0,11 mmol/l (95 % TI: -0,148, -0,066) placebo grupā.

-Tukšā dūšā noteikti triglicerīdi: izmaiņas no normāla līmeņa (< 1,69 mmol/l) uz augstu

(≥ 2,26 mmol/l) bija 7,4 % aripiprazola grupā un 7,0 % placebo grupā, vidējā izmaiņa no sākotnējiem rādītājiem bija -0,11 mmol/l (95 % TI: -0,182, -0,046) aripiprazola grupā un -0,07 mmol/l (95 % TI: -0,148, 0,007) placebo grupā.

-ABL: izmaiņas no normāla līmeņa (≥ 1,04 mmol/l) uz augstu (< 1,04 mmol/l) bija 11,4 % aripiprazola grupā un 12,5 % placebo grupā, vidējā izmaiņa no sākotnējiem rādītājiem bija

-0,03 mmol/l (95 % TI: -0,046, -0,017) aripiprazola grupā un -0,04 mmol/l (95 % TI: -0,056, -0,022) placebo grupā.

-Tukšā dūšā noteikti ZBL: izmaiņas no normāla līmeņa (< 2,59 mmol/l) uz augstu (≥ 4,14 mmol/l) bija 0,6 % aripiprazola grupā un 0,7 % placebo grupā, vidējā izmaiņa no sākotnējiem rādītājiem bija

-0,09 mmol/l (95 % TI: -0,139, -0,047) aripiprazola grupā un -0,06 mmol/l (95 % TI: -0,116, -0,012) placebo grupā.

Prolaktīns

Prolaktīna koncentrācija tika vērtēta visos pētījumos, kuros tika pētītas visas aripiprazola devas (n=28 242). Hiperprolaktinēmijas vai paaugstinātas prolaktīna koncentrācijas serumā sastopamība ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem (0,3 %) un placebo lietotājiem (0,2 %) bija līdzīga. Pacientiem, kuri saņēma aripiprazolu, vidējais iestāšanās laiks bija 42 dienas, un mediānais ilgums bija 34 dienas.

Hipoprolaktinēmijas vai pazeminātas prolaktīna koncentrācijas serumā sastopamība ar aripiprazolu

ārstētiem pacientiem bija 0,4 % (salīdzinājumā ar 0,02 % pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo). Pacientiem, kuri saņēma aripiprazolu, mediānais iestāšanās laiks bija 30 dienas, un mediānais ilgums bija 194 dienas.

I tipa bipolāri afektīvu traucējumu mānijas epizodes

Divos 3 nedēļas ilgos, pielāgojamas devas, placebo kontrolētos monoterapijas pētījumos, kuros bija iesaistīti pacienti ar mānijas vai jauktu epizodi bipolāri afektīvu traucējumu gadījumos, aripiprazols uzrādīja labāku efektivitāti par placebo mānijas simptomu samazināšanā 3 nedēļu periodā. Pētījumos iekļautie pacienti bija ar un bez psihotiskām iezīmēm un ar un bez ātras atkārtošanās.

Vienā 3 nedēļas ilgā, noteiktas devas, placebo kontrolētā monoterapijas pētījumā, kurā bija iesaistīti pacienti ar mānijas vai jauktu epizodi bipolāri afektīvu traucējumu gadījumos, aripiprazolam neizdevās uzrādīt labāku efektivitāti par placebo.

Divos 12 nedēļas ilgos, placebo un aktīvās vielas kontrolētos monoterapijas pētījumos, kuros bija iesaistīti pacienti ar mānijas vai jauktu epizodi bipolāri afektīvu traucējumu gadījumos, ar vai bez psihotiskām iezīmēm, aripiprazols uzrādīja labāku efektivitāti par placebo 3. nedēļā un efekta noturību 12. nedēļā, salīdzinot ar litiju un haloperidolu. 12. nedēļā aripiprazols uzrādīja arī lielāku skaitu pacientu skaitu ar simptomātisku mānijas remisiju nekā litijs un haloperidols.

6 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pacienti ar mānijas vai jauktu epizodi bipolāri afektīvu traucējumu gadījumos, ar vai bez psihotiskām iezīmēm, kuriem 2 nedēļu ilga litija vai valproāta monoterapija pie terapeitiskās zāļu koncentrācijas plazmā bija daļēji neveiksmīga, aripiprazola papildterapijas pievienošana uzrādīja lielāku efektivitāti mānijas simptomu samazināšanā nekā litija vai valproāta monoterapija.

26 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā pētījumā, kuram sekoja 74 nedēļas ilgs pētījuma pagarinājums mānijas pacientiem, kas pirms randomizācijas sasniedza remisiju ar aripiprazolu stabilizācijas fāzē, aripiprazols demonstrēja pārākumu par placebo bipolāro traucējumu recidīvu profilaksē, galvenokārt, mānijas recidīvu profilaksē, bet tam neizdevās uzrādīt labāku efektivitāti par placebo depresijas recidīvu profilaksē.

52 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar bipolāri afektīviem traucējumiem un akūtu mānijas vai jauktu epizodi, kuriem tika sasniegta ilgstoša remisija (Y-MRS un MADRS kopējais punktu skaits ≤ 12), 12 nedēļas pēc kārtas lietojot litija vai valproāta terapiju, kam pievienots aripiprazols (10 mg/dienā līdz 30 mg/dienā), aripiprazola papildterapija demonstrēja pārākumu salīdzinājumā ar placebo papildterapiju, par 46 % samazinot bipolāru traucējumu recidīva risku (riska attiecība 0,54) un par 65 % samazinot recidīva risku mānijas epizodē (riska attiecība 0,35), taču netika pierādīts pārākums salīdzinājumā ar placebo papildterapiju recidīva novēršanai depresijas epizodē. Aripiprazola papildterapija demonstrēja pārākumu salīdzinājumā ar placebo, izvērtējot sekundāro mērķa kritēriju – CGI-BP Slimības smaguma punktu skaitu (mānija). Šajā pētījumā pētnieks pacientus iedalīja vai nu atklātā litija monoterapijas grupā, vai arī atklātā valproāta monoterapijas grupā, lai noteiktu daļēju atbildes reakcijas trūkumu. Stāvokļa stabilizācijai pacienti vismaz 12 nedēļas pēc kārtas lietoja aripiprazola un tā paša garastāvokļa stabilizatora kombināciju. Pēc stabilizācijas perioda pacienti tika randomizēti un turpināja lietot to pašu garastāvokļa stabilizatoru un dubultmaskētu aripiprazolu vai placebo. Randomizācijas fāzē tika izvērtētas četras garastāvokļa stabilizatoru apakšgrupas: aripiprazols + litijs; aripiprazols + valproāts; placebo + litijs; placebo + valproāts. Kaplāna-Meiera (Kaplan-Meier) rādītāji jebkādam garastāvokļa svārstību epizodes recidīvam papildterapiju grupās bija šādi: 16 % aripiprazola + litija grupā un 18 % aripiprazola + valproāta grupā salīdzinājumā ar 45 % placebo + litija grupā un 19 % placebo + valproāta grupā.

Pediatriskā populācija

Šizofrēnija pusaudžiem

6 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā, kur bija iekļauti 302 pusaudžu vecuma (13-17 gadus veci) šizofrēnijas slimnieki ar pozitīviem vai negatīviem simptomiem, aripiprazola terapija uzrādīja statistiski nozīmīgi lielāku psihozes simptomu uzlabošanos nekā placebo.

Veicot papildus analīzes 15 līdz 17 gadus veciem pusaudžiem (74 % no visiem pētījumā iesaistītajiem pusaudžiem), tika konstatēts, ka efekts saglabājas vēl pēc pagarināta placebo nekontrolēta pētījuma 26. nedēļas.

No 60 līdz 89 nedēļām ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās ar šizofrēniju slimojoši pusaudži (n = 146; vecums 13 – 17 gadi), starp aripiprazola

(19,39 %) un placebo (37,50 %) grupām bija statistiski nozīmīga atšķirība psihozes simptomu recidīva biežumā. Riska attiecības (hazard ratio – HR) punkta aprēķins visā populācijā bija 0,461 (95 % ticamības intervāls, 0,242 - 0,879). Veicot apakšgrupu analīzi, HR punkta aprēķins bija 0,495 pacientiem vecumā no 13 līdz 14 gadiem, salīdzinot ar 0,454 pacientiem vecumā no 15 līdz

17 gadiem. Tomēr jaunākajā (13 - 14 gadi) grupā HR aprēķins nebija precīzs, atspoguļojot mazāko pacientu skaitu grupā (aripiprazols n = 29; placebo n = 12), un šī aprēķina ticamības intervāls (diapazonā no 0,151 līdz 1,628) neļauj izdarīt secinājums par ārstēšanas ietekmi. Turpretī HR 95 % ticamības intervāls vecākajā apakšgrupā (aripiprazols n = 69; placebo n = 36) bija no 0,242 līdz 0,879, tādējādi vecākajiem pacientiem var spriest par ārstēšanas efektu.

Mānijas epizodes bērniem un pusaudžiem, kam ir I tipa bipolārie traucējumi

Aripiprazols tika vērtēts 30 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīti 296 bērni un pusaudži vecumā no 10 līdz 17 gadiem, kas atbilda I tipa bipolāro traucējumu kritērijiem saskaņā ar DSM-IV un kam bija mānijas vai jaukta tipa epizodes kopā ar psihožu gadījumiem vai bez tiem un kam pētījuma sākumā pēc Y-MRS skalas iegūto vērtējumpunktu skaits bija ≥ 20. No pacientiem, kuru dati tika pakļauti primārajai efektivitātes analīzei, 139 pacientiem vienlaikus bija noteikta UDHS diagnoze.

Vērtējot pēc kopējā rezultāta, kas salīdzinājumā ar sākumstāvokli iegūts 4. un 12. nedēļā pēc Y- MRS skalas, aripiprazols bija iedarbīgāks par placebo. Post hoc analīzes laikā tika konstatēts, ka salīdzinājumā ar pacientu grupu, kam nebija UDHS, novērotā stāvokļa uzlabošanās pacientiem, kam vienlaikus bija UDHS, pēc aripiprazola lietošanas bija izteiktāka nekā pēc placebo lietošanas; atšķirības, salīdzinot ar placebo, nenovēroja. Recidīvu profilakses efektivitāte netika noteikta.

1. tabula. Vidējais psihisko blakusslimību uzlabojums pēc YMRS skalas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

	Psihiskās	4. nedēļa	1 nedēļa		4. nedēļa	1 nedēļa
	blakusslimības			UDHS
	Aripiprazols	14,9	15,1	Aripiprazols	15,2	15,6
	pa 10 mg (n = 48)			pa 10 mg (n = 44)
	Aripiprazols	16,7	16,9	Aripiprazols	15,9	16,7
	pa 30 mg (n = 51)			pa 30 mg (n = 48)
	Placebo	7,0	8,2	Placebo	6,3	7,0
	(n = 52)a			(n = 47)b
	Bez psihiskām
	blakusslimībām	4. nedēļa	12. nedēļa	Bez UDHS	4. nedēļa	12. nedēļa
	Aripiprazols	12,8	15,9	Aripiprazols	12,7	15,7
	pa 10 mg (n = 27)			pa 10 mg (n = 37)
	Aripiprazols	15,3	14,7	Aripiprazols	14,6	13,4
	pa 30 mg (n = 25)			pa 30 mg (n = 30)
	Placebo	9,4	9,7	Placebo	9,9	10,0
	(n = 18)			(n = 25)

a 4. nedēļā n = 51 b 4. nedēļā n = 46

Pacientiem, kuri saņēma 30 mg lielas devas, visbiežākās zāļu izraisītās blakusparādības bija ekstrapiramidālie traucējumi (28,3 %), miegainība (27,3 %), galvassāpes (23,2 %) un slikta dūša (14,1 %). Pēc 30 nedēļas ilgas ārstēšanas ķermeņa masa palielinājās par vidēji 2,9 kg salīdzinājumā ar

0,98 kg pacientiem, kuri saņēma placebo.

Uzbudināmība saistībā ar autisma traucējumiem bērniem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Aripiprazols tika pētīts pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem divos 8 nedēļu ilgos, placebo kontrolētos pētījumos [viens mainīgas devas (2-15 mg dienā) un viens fiksētas devas (5,10 vai 15 mg dienā)] un vienā 52 nedēļu ilgā atklātajā pētījumā. Šajos pētījumos sākotnējā deva bija 2 mg dienā, pēc nedēļas devu palielinot līdz 5 mg dienā, pēc tam devu palielinot par 5 mg dienā katru nedēļu, sasniedzot mērķa devu. Vairāk kā 75 % pacientu bija vecumā līdz 13 gadiem. Aripiprazols uzrādīja statistiski ticamu efektivitāti pēc Aberanta vērtēšanas skalas (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Tomēr šīs atrades klīniskā nozīmība nav pierādīta. Drošuma profils ietver ķermeņa masas pieaugumu un prolaktīna līmeņa izmaiņas. Ilgtermiņa drošuma pētījuma ilgums tika noteikts līdz

52 nedēļām. Apkopotajos pētījumu datos, zema seruma prolaktīna līmeņa biežums sievietēm

(< 3 ng/ml) un vīriešiem (< 2 ng/ml), kuri tika ārstēti ar aripiprazolu, attiecīgi bija 27/46 (58,7 %) un 258/298 (86,6 %). Placebo kontrolētajos pētījumos vidējais ķermeņa masas pieaugums bija 0,4 kg placebo grupā un 1,6 kg ar aripiprazolu ārstētiem pacientiem.

Aripiprazolu pētīja arī placebo kontrolētā ilgtermiņa balstterapijas pētījumā. Pēc 13-26 nedēļas ilgas stāvokļa stabilizēšanas, lietojot aripiprazolu (2-15 mg dienā), pacientiem ar stabilu atbildes reakciju nākamās 16 nedēļas vai nu turpināja lietot aripiprazolu, vai aizstāja to ar placebo. Kaplāna-Meijera recidīvu rādītājs 16. nedēļā bija 35 % aripiprazola grupā un 52 % placebo grupā; recidīvu riska attiecība 16 nedēļu laikā (aripiprazols/placebo) bija 0,57 (atšķirība bez statistiskas ticamības). Vidējais ķermeņa masas pieaugums stabilizācijas fāzē (līdz 26 nedēļām ilgi), lietojot aripiprazolu, bija 3,2 kg, un pētījuma otrajā fāzē (16 nedēļas) novēroja papildu pieaugumu vidēji par 2,2 kg, lietojot aripiprazolu, salīdzinājumā ar 0,6 kg, lietojot placebo. Par ekstrapiramidāliem simptomiem ziņots galvenokārt stabilizācijas fāzes laikā 17 % pacientu, bet trīce bija 6,5 % pacientu.

Ar Tureta sindromu saistīti tiki pediatriskajā populācijā (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Aripiprazola efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar Tureta sindromu (aripiprazols: n = 99, placebo: n= 44) tika pētīta nejaušinātā, dubultaklā, placebo kontrolētā, 8 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot fiksētas devas, no ķermeņa masas atkarīgas terapijas grupas plānojumu ar devu diapazonu no 5 mg diennaktī līdz 20 mg diennaktī un sākuma devu 2 mg. Pacientu vecums bija 7 - 17 gadi, un kopējais vidējais tiku punktu skaits (total tic score – TTS) pēc Jēlas Vispārējās tiku smaguma pakāpes skalas (Yale Global Tic Severity Scale – YGTSS) pētījuma sākumā bija 30. Aripiprazola lietotāju grupā konstatētais TTS-YGTSS uzlabojums no pētījuma sākuma līdz 8. nedēļai bija 13,35 mazās devas (5 mg vai 10 mg) lietotāju grupā un 16,94 lielās devas (10 mg vai 20 mg) lietotāju grupā (salīdzinājumā ar uzlabojumu 7,09 placebo lietotāju grupā).

Aripiprazola efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar Tureta sindromu (aripiprazols: n = 32, placebo: n = 29) tika vērtēta arī 10 nedēļas ilgā, nejaušinātā, dubultaklā, placebo kontrolētā, Dienvidkorejā veiktā pētījumā, lietojot mainīgas devas diapazonā no 2 mg diennaktī līdz 20 mg diennaktī un sākuma devu 2 mg. Pacientu vecums bija 6 - 18 gadi, un vidējais rādītājs pēc TTS-YGTSS skalas pētījuma sākumā bija 29. Aripiprazola lietotāju grupā konstatētais TTS-YGTSS uzlabojums laikā no pētījuma sākuma līdz 10. nedēļai bija 14,97 (salīdzinājumā ar uzlabojumu 9,62 placebo lietotāju grupā).

Abos šajos īstermiņa pētījumos efektivitātes rādītāju klīniskais nozīmīgums nav pierādīts, ņemot vērā terapijas efektu salīdzinājumā ar lielo placebo efektu, kā arī neskaidro ietekmi uz psihosociālo funkciju. Nav pieejami ilgtermiņa dati par aripiprazola lietošanas efektivitāti un drošumu šī nepastāvīgā traucējuma ārstēšanā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur aripiprazolu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot šizofrēniju un bipolāri afektīvus traucējumus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Aripiprazols tiek labi absorbēts, maksimālo koncentrāciju plazmā novēro 3-5 stundās pēc lietošanas.

Aripiprazols ir minimāli pakļauts presistēmiskam metabolismam. Absolūtā perorālā biopieejamība tablešu zāļu formai ir 87 %. Aripiprazola farmakokinētiku neietekmē lielu tauku daudzumu saturošs ēdiens.

Izkliede

Aripiprazols plaši izplatās organismā, teorētiskais izplatīšanās tilpums ir 4,9 l/kg, kas norāda uz ekstravaskulāru izplatīšanos. Terapeitiskās koncentrācijās aripiprazols un dehidro-aripiprazols vairāk nekā 99 % apmērā ir saistīts ar seruma proteīniem, galvenokārt ar albumīnu.

Biotransformācija

Aripiprazols lielā mērā tiek metabolizēts, galvenokārt aknās trīs biotransformācijas ceļos: dehidrogenācija, hidroksilācija un N-dealkilēšana. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, CYP3A4 un CYP2D6 enzīmi nodrošina aripiprazola dehidrogenāciju un hidroksilācija, bet N-dealkilēšanu katalizē CYP3A4. Sistēmiskā cirkulācijā galvenokārt ir aripiprazols, bet dehidro-aripiprazols līdzsvara koncentrācijas stāvoklī sastāda 40 % no aripiprazola AUC plazmā.

Eliminācija

Aripiprazola vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 75 stundas CYP2D6 stipriem metabolizētājiem un 146 stundas CYP2D6 vājiem metabolizētājiem.

Aripiprazola kopējais klīrenss ir 0,7 ml/min/kg, galvenokārt hepātiskais.

Pēc atsevišķas [14C]-iezīmēta aripiprazola devas aptuveni 27 % radioaktivitātes tika atgūti urīnā un 60 % izkārnījumos. Mazāk par 1 % nepārmainīta aripiprazola tika ekskretēts urīnā, un aptuveni 18 % tika atgūti nepārmainīti kā aripiprazols izkārnījumos.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Pediatriskā populācija

Aripiprazola un dehidro-aripiprazola farmakokinētika 10 līdz 17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas bija līdzīga pieaugušajiem.

Gados vecāki cilvēki

Aripiprazola farmakokinētikā nav atšķirības starp veseliem gados vecākiem cilvēkiem un jauniem pieaugušajiem, nav atklāta vecuma ietekme arī populācijas farmakokinētikas analīzē šizofrēnijas slimniekiem.

Dzimums

Nav aripiprazola farmakokinētikā atšķirības starp veseliem vīriešu un sieviešu kārtas indivīdiem, nav atklāta dzimuma ietekme arī populācijas farmakokinētikas analīzē šizofrēnijas slimniekiem.

Smēķēšana

Farmakokinētikas izvērtēšana populācijā neatklāja ar rasi saistītas klīniski nozīmīgas atšķirības vai smēķēšanas ietekmi uz aripiprazola farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētiskajā novērtējumā netika konstatētas no rases atkarīgas atšķirības aripiprazola farmakokinētikā.

Nieru darbības traucējumi

Konstatēts, ka aripiprazola un dehidro-aripiprazola farmakokinētika slimniekiem ar smagu nieru slimību un veseliem jauniem cilvēkiem ir līdzīga.

Aknu darbības traucējumi

Vienas devas pētījums cilvēkiem ar dažādas pakāpes aknu cirozi (Child-Pugh klase A, B un C) neatklāja aknu funkcijas traucējumu nozīmīgu ietekmi uz aripiprazola un dehidro-aripiprazola farmakokinētiku, bet pētījumā bija tikai 3 slimnieki ar C klases aknu cirozi, kas nav pietiekoši, lai

izdarītu secinājumus par metabolizēšanas spēju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksikoloģiski nozīmīgus efektus novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums ievērojami pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīnikā šiem efektiem ir ierobežota nozīme vai arī tie nav būtiski. Tie bija: devas atkarīgs adrenokortikāls toksiskums žurkām (lipofuscīna pigmenta uzkrāšanās un/vai parenhimatozo šūnu zudums) pēc 104 nedēļām ar 20 līdz 60 mg/kg/dienā (vidējais AUC līdzsvara koncentrācijas stāvoklī 3 līdz 10 reizes lielāks nekā pēc maksimālās cilvēkam rekomendētās devas) un adrenokortikālu karcinomu un kombinētu adrenokortikālu adenomu/karcinomu pieaugums žurku mātītēm ar 60 mg/kg/dienā (vidējais AUC līdzsvara koncentrācijas stāvoklī 10 reizes lielāks nekā pēc maksimālās cilvēkam rekomendētās devas). Augstākā kancerogenitāti neizraisoša iedarbība žurku mātītēm bija 7 reizes lielāka par rekomendēto devu cilvēkiem.

Papildus atrade pētījumā ar pērtiķiem bija žultsakmeņi kā sekas aripiprazola hidroksimetabolīta sulfāta konjugāta precipitācijai žultī pēc 25 līdz 125 mg/kg/dienā atkārtotām devām iekšķīgi (vidējais AUC līdzsvara koncentrācijas stāvoklī vienāds vai līdz 3 reizes lielāks nekā pēc maksimālās klīnikā rekomendētās devas, vai tāda deva, kas 16 līdz 81 reizes lielāka par cilvēkam rekomendēto devu, rēķinot mg/m2). Tomēr aripiprazola hidroksimetabolīta sulfāta konjugāta koncentrācija cilvēka žultī pēc augstākās ieteiktās devas 30 mg dienā nebija lielāka par 6 % no koncentrācijas žultī pērtiķiem

39 nedēļu pētījumā, un tā bija stipri zemāka par in vitro šķīdības robežu.

Atkārtotas devas pētījumos ar nepieaugušām žurkām un suņiem aripiprazola toksicitātes profils bija salīdzināms ar pieaugušiem dzīvniekiem. Nav pierādījumu par neirotoksicitāti vai nevēlamu ietekmi uz attīstību.

Pamatojoties uz pilna apjoma genotoksicitātes izpētes testu rezultātiem uzskata, ka aripiprazols nav genotoksisks. Aripiprazols nepasliktināja fertilitāti reprodukcijas toksiskuma pētījumos. Toksiska ietekme uz attīstību, tostarp no devas atkarīga augļa osifikācijas atpalikšana un varbūtēji teratogēni efekti, tika novēroti žurkām devās, kas radīja subterapeitisku iedarbību (vērtējot pēc AUC) un trušiem ar devām, kas līdzsvara koncentrācijas stāvoklī radīja 3 un 11 reizes lielāku vidējo iedarbību (AUC) nekā pēc maksimālās klīnikā rekomendētās devas. Toksiskums mātītei tika konstatēts devās, kas līdzīgas tām, kas izraisa toksisku ietekmi uz attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Aripiprazole Sandoz 5 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Indigo karmīna (E132) alumīnija krāsviela

Aripiprazole Sandoz 10 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Aripiprazole Sandoz 15 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Aripiprazole Sandoz 20 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Aripiprazole Sandoz 30 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Aripiprazole Sandoz 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg tabletes

Pēc pudeles pirmās atvēršanas: 3 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Aripiprazole Sandoz 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg tabletes

Uzglabāšanas nosacījumus pēc pudeles pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija//Alumīnija blisteris.

Aripiprazole Sandoz 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) tablešu iepakojums (pudele) satur silkagēla desikantu un poliestera tinumu.

Iepakojuma lielumi:

Aripiprazole Sandoz 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg tabletes

Blistera iepakojumi kartona kastītēs: 10, 14, 16, 28, 30, 35, 56, 70 tabletes

Blistera iepakojumi (vienas devas kontūrligzdas) kartona kastītēs: 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletes

Pudeļu iepakojumi kartona kastītēs: 100 tabletes

Aripiprazole Sandoz 20 mg tabletes

Blistera iepakojumi kartona kastītēs: 14, 28, 49, 56, 98 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Austrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Aripiprazole Sandoz 5 mg tabletes

EU/1/15/1029/001 (10 tabletes)

EU/1/15/1029/002 (14 tabletes)

EU/1/15/1029/003 (16 tabletes)

EU/1/15/1029/004 (28 tabletes)

EU/1/15/1029/005 (30 tabletes)

EU/1/15/1029/006 (35 tabletes)

EU/1/15/1029/007 (56 tabletes)

EU/1/15/1029/008 (70 tabletes)

EU/1/15/1029/009 (14 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/010 (28 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/011 (49 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/012 (56 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/013 (98 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/014 (100 tabletes)

Aripiprazole Sandoz 10 mg tabletes

EU/1/15/1029/015 (10 tabletes)

EU/1/15/1029/016 (14 tabletes)

EU/1/15/1029/017 (16 tabletes)

EU/1/15/1029/018 (28 tabletes)

EU/1/15/1029/019 (30 tabletes)

EU/1/15/1029/020 (35 tabletes)

EU/1/15/1029/021 (56 tabletes)

EU/1/15/1029/022 (70 tabletes)

EU/1/15/1029/023 (14 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/024 (28 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/025 (49 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/026 (56 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/027 (98 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/028 (100 tabletes)

Aripiprazole Sandoz 15 mg tabletes

EU/1/15/1029/029 (10 tabletes)

EU/1/15/1029/030 (14 tabletes)

EU/1/15/1029/031 (16 tabletes)

EU/1/15/1029/032 (28 tabletes)

EU/1/15/1029/033 (30 tabletes)

EU/1/15/1029/034 (35 tabletes)

EU/1/15/1029/035 (56 tabletes)

EU/1/15/1029/036 (70 tabletes)

EU/1/15/1029/037 (14 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/038 (28 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/039 (49 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/040 (56 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/041 (98 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/042 (100 tabletes)

Aripiprazole Sandoz 20 mg tabletes

EU/1/15/1029/043 (14 tabletes)

EU/1/15/1029/043 (28 tabletes)

EU/1/15/1029/043 (49 tabletes)

EU/1/15/1029/043 (56 tabletes)

EU/1/15/1029/043 (98 tabletes)

Aripiprazole Sandoz 30 mg tabletes

EU/1/15/1029/048 (10 tabletes)

EU/1/15/1029/049 (14 tabletes)

EU/1/15/1029/050 (16 tabletes)

EU/1/15/1029/051 (28 tabletes)

EU/1/15/1029/052 (30 tabletes)

EU/1/15/1029/053 (35 tabletes)

EU/1/15/1029/054 (56 tabletes)

EU/1/15/1029/055 (70 tabletes)

EU/1/15/1029/056 (14 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/057 (28 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/058 (49 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/059 (56 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/060 (98 x 1 tabletes)

EU/1/15/1029/061 (100 tabletes)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.