Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Armisarte (Pemetrexed Actavis) (pemetrexed diacid monohydrate) – Zāļu apraksts - L01BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsArmisarte (Pemetrexed Actavis)
ATĶ kodsL01BA04
Vielapemetrexed diacid monohydrate
RažotājsActavis Group PTC ehf

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Armisarte 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 25 mg pemetrekseda (Pemetrexedum) (pemetrekseda diskābes veidā).

Viens koncentrāta flakons (4 ml) satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (20 ml) satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (40 ml) satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenīgs vai gaiši dzeltenīgi zaļš šķīdums.

pH ir robežās no 7,0 līdz 8,0.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās rindas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrekseds indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošu līdzekļu ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrekseds ir indicēts otrās rindas monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Pemetreksedu drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Devas

Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir

75 mg/m2 ĶVL divu stundu ilgas infūzijas veidā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša

pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrekseds monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 līdz 1000 mikrogrami) katru dienu. Septiņas dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas

jālieto vismaz piecas folskābes devas un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un pēc tam vienu reizi katrā no trim cikliem.

Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot diferencēto balto asins šūnu skaitu (BAS) un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100000 šūnas/mm3. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja pemetrekseds tiek lietots kā vienīgais līdzeklis vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan

trombocītu skaits

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

≥ 50000/mm3

 

Mazākais trombocītu skaits <50000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50000/mm3 ar

50% no iepriekšējās devas (gan

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), pemetrekseda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – nehematoloģiskā toksicitātea,b

 

Pemetrekseda deva

Cisplatīna deva

 

(mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

toksicitāte, izņemot mukozītu

devas

devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

nepieciešama hospitalizācija

devas

devas

(neatkarīgi no pakāpes), vai

 

 

3. vai 4. pakāpes caureja

 

 

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās

 

devas

devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998). b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

 

 

 

0 – 1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

 

 

 

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos pētījumos nav iegūti pierādījumi, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir palielināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana, izņemot to, kas ieteikta visiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Pemetrekseds nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Nieru darbības traucējumi

(Standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m- DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Nav pietiekamu datu par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav novērota sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāzes aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms apiešanās ar pemetreksedu vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Armisarte jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Armisarte atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākumam parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ir novērota mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un to smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), piemēram, ibuprofēna un aspirīna (> 1,3 g dienā)

lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti ārstēšanai ar pemetreksedu, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija vai hipertensija vai diabēts anamnēzē.

Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. 2. fāzes pemetrekseda pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādējādi jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa – zarnu trakta toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Seksuāli nobriedušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc terapijas beigām. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanās uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar pemetreksedu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ir ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāuzmanās, lietojot citus radiosensibilizējošos līdzekļus.

Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atsitiena efektu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas rezultātā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas rezultātā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) lielu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un aspirīna lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt ar pemetreksedu saistīto blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai aspirīnu vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai aspirīnu lielākā devā

2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir ilgāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, it īpaši kaulu smadzeņu nomākums un kuņģa – zarnu trakta toksicitāte.

Pemetrekseda metabolisms aknās ir ierobežots. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.

Mijiedarbība, kas attiecas uz visiem citotoksiskajiem līdzekļiem:

Palielinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās interindividuālās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju, nepieciešams biežāk kontrolēt INR (International Normalised Ratio – Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna - letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: ar dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta) - sistēmiskas, iespējami letālas, slimības risks. Risks palielinās pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Jāizmanto inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir pieejamas (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem terapijas beigām. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Nav pieejama informācija par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtas patoloģijas. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nelabvēlīgas ietekmes iespēju uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapiju vai kombinētu terapiju ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un kuņģa - zarnu trakta toksicitāte, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5 % no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.

Blakusparādību sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10),

retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

Sastopamības

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

 

 

biežums

 

(N=168)

(N=163)

 

 

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži

Samazināts

56,0

23,2

13,5

3,1

limfātiskās

 

neitrofilo

 

 

 

 

sistēmas

 

leikocītu/

 

 

 

 

traucējumi

 

granulocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Samazināts

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

trombocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

Vielmaiņas

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

un uztures

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nervu

Ļoti bieži

Sensora

10,1

0,0

9,8

0,6

sistēmas

 

neiropātija

 

 

 

 

traucējum

Bieži

Garšas

7,7

0,0***

6,1

0,0***

i

 

sajūtu

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Kuņģa-zarnu

Bieži

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

trakta traucējumi

 

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

 

 

Stomatīts/

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

faringīts

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

 

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

zemādas audu

 

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Ļoti bieži

Kreatinīna

10,7

0,6

9,8

1,2

urīnizvad

 

līmeņa

 

 

 

 

es

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

sistēmas

 

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

traucējum

 

kreatinīna

 

 

 

 

i

 

klīrenss **

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, attiecībā uz katru toksicitātes pakāpi, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”.

**Kas iegūts no termina “nieru/citi uroģenitālie traucējumi”.

***Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtu traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: nieru mazspēja, infekcija, drudzis, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: aritmija un motora neiropātija.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5 % no 256 pacientiem, kas pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu

SastopamībasTraucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

 

sistēma

 

 

N=265

 

N=276

 

biežums

 

 

 

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži

Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās

 

neitrofilo

 

 

 

 

sistēmas

 

leikocītu/

 

 

 

 

traucējumi

 

granulocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

trombocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

trakta

 

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

traucējumi

 

Stomatīts/

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

faringīts

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

 

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu un/vai

Bieži

SGPT (AlAT)

7,9

1,9

1,4

0,0

žults izvades

 

līmeņa

 

 

 

 

sistēmas

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

traucējumi

 

SGOT (AsAT)

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

Ādas un

Ļoti bieži

Izsitumi/

14,0

0,0

6,2

0,0

zemādas audu

 

lobīšanās

 

 

 

 

bojājumi

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji

Ļoti bieži

Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, attiecībā uz katru toksicitātes pakāpi.

** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes toksicitātes bija līdzīgas starp integrētiem 2. fāzes rezultātiem no trīs pētījumiem, kuros pemetrekseds tika lietots kā vienīgais līdzeklis (n=164), un iepriekš aprakstīto 3. fāzes pemetrekseda kā vienīgā līdzekļa pētījumu, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8 %, salīdzinot ar 5,3 %) un alanīnaminotransferāzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2 %, salīdzinot ar 1,9 %). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts dziedzera vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo analīžu rezultātiem.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētījuma zāles un par kurām ir ziņots > 5 % no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētījuma zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēma

SastopamībasTraucējums**

Pemetrekseds/

Gemcitabīns/

 

 

 

cisplatīns

 

cisplatīns

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

(N=839)

 

(N=830)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

 

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

 

pakāpes

 

 

 

toksicitātetoksicitāte

toksicitāte

 

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

 

(%)

Asins un

Ļoti bieži

Pazemināts

33,0*

5,6

45,7*

 

9,9*

limfātiskās

 

hemoglobīna

 

*

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Samazināts

29,0*

15,1*

38,4*

 

26,7*

 

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

 

 

leikocītu/

 

 

 

 

 

 

 

granulocītu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

17,8

4,8

20,6

 

7,6*

 

 

leikocītu skaits

 

*

 

 

 

 

 

Samazināts

10,1*

4,1

26,6*

 

12,7*

 

 

trombocītu skaits

 

*

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensora neiropātija

8,5*

0,0

12,4*

 

0,6*

sistēmas

 

 

 

*

 

 

 

traucējumi

 

Garšas sajūtu

8,1

0,0***

8,9

 

0,0***

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Slikta dūša

56,1

7,2

53,4

 

3,9*

trakta traucējumi

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Vemšana

39,7

6,

35,5

 

6,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

26,6

2,4

24,2

 

0,7*

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Aizcietējums

21,0

0,

19,5

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatīts/

13,5

0,

12,4

 

0,1

 

 

faringīts

 

 

 

 

 

 

Caureja bez

12,4

1,

12,8

 

1,6

 

 

kolostomijas

 

 

 

 

 

Bieži

Dispepsija/

5,2

0,

5,9

 

0,0

 

 

grēmas

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

 

0,5***

audu bojājumi

Bieži

Izsitumi/ lobīšanās

6,6

0,

8,0

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Ļoti bieži

Paaugstināts

10,1*

0,

6,9*

 

0,5

urīnizvades

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Nespēks

42,7

6,

44,9

 

4,9

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

vietā

* P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher Exact testu.

**Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998), attiecībā uz katru toksicitātes pakāpi.

***Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtu traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, drudzis, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētījuma zālēm un par kurām ir ziņots > 5 % no

800 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt placebo vienu zāļu balstterapijas pemetrekseda pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda balstterapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV (nesīkšūnu plaušu vēzis) un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu

Sastopamības

Traucējums

Pemetrekseds*** (N=800)

Placebo*** (N=402)

sistēma

biežums*

**

Visu pakāpju

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

toksicitāte (%)

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti

Pazemin

18,0

4,5

5,2

0,5

limfātiskās

bieži

āts

 

 

 

 

sistēmas

 

hemogl

 

 

 

 

traucējumi

 

obīna

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Bieži

Samazi

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

nāts

 

 

 

 

 

 

leikocīt

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

 

 

 

 

 

Samazi

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

nāts

 

 

 

 

 

 

neitrofi

 

 

 

 

 

 

lo

 

 

 

 

 

 

leikocīt

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensora

7,4

0,6

5,0

0,2

sistēmas

 

neiropāt

 

 

 

 

traucēju

 

ija

 

 

 

 

mi

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-

Ļoti

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

zarnu

bieži

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

trakta

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

traucēju

 

Mukozīts/

6,8

0,8

1,7

0,0

mi

 

stomatīts

 

 

 

 

Aknu

Bieži

AlAT

6,5

0,1

2,2

0,0

un/vai žults

 

(SGPT)

 

 

 

 

izvades

 

līmeņa

 

 

 

 

sistēmas

 

paaugstināš

 

 

 

 

traucējumi

 

anās

 

 

 

 

 

 

AsAT

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

(SGOT)

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināš

 

 

 

 

 

 

anās

 

 

 

 

Ādas un

Bieži

Izsitumi/

8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas

 

lobīšanās

 

 

 

 

audu

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Vispārē

Ļoti bieži

Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

ji

Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

traucēju

 

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

mi un

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

ievadīš

 

 

 

 

 

 

anas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Bieži

Nieru

7,6

0,9

1,7

0,0

urīnizvades

 

darbības

 

 

 

 

sistēmas

 

traucējumi

 

 

 

 

traucējumi

 

****

 

 

 

 

Apzīmējumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE = blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT=seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT=seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

* Sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži - ≥10%; bieži - >5% un < 10%. Š Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu.

**Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda balstterapijas pētījuma JMEN (N=663) un no pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT (N=539).

****Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un nieru/citus uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīgas jebkādas pakāpes VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir: febrila neitropēnija, infekcija, samazināts trombocītu skaits, caureja, aizcietējums, alopēcija, nieze, drudzis (bez neitropēnijas), acs virsmas slimība (tajā skaitā konjunktivīts), pastiprināta asaru izdalīšanās, reibonis un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par kuru ziņoja < 1 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ietver: alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu (N=800). Blakusparādību sastopamības biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda balstterapijas kursus (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda terapijas kursus (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētījuma zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3 %, pēc > 6 cikliem 6,4 %:

p=0,046). Statistiski ticama būtiska atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumā netika novērota.

Retāk klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem gadījumā un pārejošu išēmijas lēkmi, ko parasti novēroja lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulārie riska faktori.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt iespējami smags.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par pancitopēniju.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par kolītu (tajā skaitā zarnu un taisnās zarnas asiņošanu (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažkārt ar letālu iznākumu).

Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas perioda novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir novērotas šādas nevēlamās blakusparādības:

Retāk, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir novērots starojuma izraisīts pneimonīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reti pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atsitiena efektu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bollozām reakcijām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Ziņots par retiem imūnsistēmas izraisītiem hemolītiskās anēmijas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Paredzamās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jānovēro, nosakot asinsšūnu skaitu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem atbalstoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.

Pemetrekseds ir vairāku mērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas iedarbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnu replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds iedarbojas kā vairāku mērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumvieluu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS - daudzcentru, randomizētā, vienkārši maskētā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu plus cisplatīnu ar cisplatīnu, ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīts, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem novērojama klīniski nozīmīga, vidēji 2,8 mēnešus ilgāka dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri pēc nejaušības principa bija iedalīti ārstēšanas grupā pētījuma zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tabulā zemāk:

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

 

Randomizētie un ārstētie

Pacienti, kuri saņem pilnu

 

pacienti

papildterapiju

Efektivitātes raksturlielums

Pemetrekseds

Cisplatīns

Pemetrekseds

Cisplatīns

 

/ cisplatīns

 

/ cisplatīns

 

 

(N=226)

(N=222)

(N=168)

(N=163)

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% TI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log rank testa p-vērtība*

0,020

0,051

Vidējais laiks līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai (mēneši)

 

 

 

 

(95% TI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz neveiksmīgam ārstēšanas

4,5

2,7

4,7

2,7

rezultātam (mēneši)

 

 

 

 

(95% TI)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95% TI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fišera testa p-vērtība*

< 0,001

< 0,001

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls.

* p-vērtība atspoguļo salīdzinājumu starp grupām.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N=225) un pilnu papildterapiju (N=167) saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski būtisku simptomu (sāpju un elpas trūkuma), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Nav pietiekamu datu par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kuri ārstēti tikai ar pemetreksedu. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

bija 14,1%.

NSŠPV, otrās rindas terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, novērotais vidējais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) N=238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT N=288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža pēcterapijas histoloģijas ietekme uz kopējo dzīvildzi bija labāka pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) grupā bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (N = 399, 9,3 salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA=0,78; 95 % TI = 0,61-1,00, p=0,047), bet bija labāka docetakselam gadījumos ar plakanšūnu vēža histoloģiju (N=172, 6,2 salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95 % TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgu atšķirību attiecībā uz pemetrekseda drošuma profilu.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (N = 41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (N = 540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV -ITT populācijā

Pemetrekseds Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N = 283)

(N = 288)

Vidēji (m)

8,3

7,9

95 % TI vidējai vērtībai

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

RA

 

0,99

95 % TI RA

(0,82 - 1,20)

“Ne-mazvērtīgāks” p vērtība (RA)

 

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

(N = 283)

(N = 288)

Vidēji

2,9

2,9

RA (95 % TI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF -

(N = 283)

(N = 288)

mēneši)

 

 

Vidēji

2,3

2,1

RA (95 % TI)

0,84 (0,71 - 0,997)

Atbildes reakcija (N: noteikts atbilstoši

(N = 264)

(N = 274)

atbildreakcijai)

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95 % TI)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda plus cisplatīna lietošana ar gemcitabīna plus cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), novēroja, ka, lietojot pemetreksedu plus cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) N=862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam plus cisplatīnam (ITT N=863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība

0,94; 95 % TI=0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, atbilst analīžu rezultātiem attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda plus cisplatīna kombinācija (PC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna plus cisplatīna kombināciju (GC).Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildreakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu plus cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu plus cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95 % TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95 % TI = 27,3-33,9), lietojot pemetreksedu plus cisplatīnu, un 28,2% (95 % TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu plus cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem). Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus cisplatīnu pirmās rindas terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

ITT populācija

Vidējā kopējā dzīvildze mēnešos

 

Koriģētā

“Ne-

un histoloģijas

 

(95% TI)

 

riska

mazvērtīgāks”

apakšgrupas

Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns +

attiecība

p-vērtība

 

 

 

cisplatīns

(RA)

 

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 –

 

Adenokarcinoma

12,6 (10,7 –

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48–0,96)

 

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81–1,45)

 

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00–1,51)

 

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums.

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu ticamības intervālu RA krietni zem “ne- mazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p<0,001).

Kaplana- Meijera diagrammas: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Histoloģiju apakšgrupās netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda plus cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu plus cisplatīnu, bija nepieciešams mazāks skaits asins pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), sarkano asins šūnu pārliešanu (16,1%, salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8%, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem bija nepieciešams lietot arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4%, salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G- CSF/GM-CSF (3,1%, salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzi saturošus līdzekļus (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).

NSŠPV, balstterapija

JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta pemetrekseda balstterapija plus labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (N=441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (N= 222) pacientiem ar lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās rindas dupleta terapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā

ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās rindas dupleta terapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma bastterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās rindas (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma

5 balstterapijas terapijas kursus ar pemetreksedu un 3,5 terapijas kursus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas kursus un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 pemetrekseda terapijas kursus.

Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un uzrādīja statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība=0,60, 95% TI=0,49-0,73, p<0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku dzīvildzes bez slimības progresēšanas novērtējuma atklājumus. Kopējās populācijas (N=663) vidējā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,79 (95% TI=0,65–0,95, p=0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN pētījumā tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=430, neatkarīgi novērtēta populācija) vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,47 (95% TI=0,37-0,60, p=0,00001). Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība=0,70 (95 % TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, vidējā kopējā dzīvildze

pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība=0,71 (95 % TI=0,56-0,88, p=0,002).

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par jebkādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Nav novērotas klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma raksturojuma atšķirības histoloģijas apakšgrupās.

JMEN: Kaplana- Meijera dzīvildzes bez progresēšanas un kopējās dzīvildzes diagrammas salīdzinot pemetreksedu ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas:

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda balstterapijas plus BSC (N=359) un placebo plus BSC (N=180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana

pēc 4 pirmās rindas dupleta terapijas, ko veidoja pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu, kursiem. No 939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetrekseda balstterapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga/daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Balstterapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Vidējais laiks no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz balstterapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc pirmās rindas (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 pemetrekseda balstterapijas kursus un 4 placebo terapijas kursus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda balstterapijas kursus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas kursus.

Šajā pētījumā tika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski ticams dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāju uzlabojums pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=472, neatkarīgi pārskatīta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība=0,64, 95 % TI=0,51–0,81, p=0,0002). Pacientu skenējumu neatkarīga pārskatīšana apstiprināja pētnieka veiktā dzīvildzes bez slimības progresēšanas vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, veicot mērījumus no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās rindas cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka noteiktās dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59, 95 % TI=0,47– 0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu plus cisplatīnu (4 terapijas kursiem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz vidējo dzīvildzi (vidēji 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība= 0,78, 95 % TI=0,64–0,96, p=0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7% pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7% placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģiskajiem rezultātiem un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā kopējās dzīvildzes un dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzē. Pemetrekseda grupā 1 gada un 2 gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32% salīdzinājumā ar 45% un 21% pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās rindas indukcijas terapija ar pemetreksedu plus cisplatīnu, pacientu vidējā kopējā dzīvildze pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 mēneši un 14,0 mēneši (riska attiecība=0,78, 95 % TI=0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7% pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana- Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes diagrammas, turpinot pemetrekseda balstterapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Pemetrekseda balstterapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc viena līdzekļa lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 līdz 838 mg/m2 devu10 minūtes ilgas infūzijas veidā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka apmēram 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70% līdz 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas - 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir nemainīga vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda ievadīšana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda ievadīšana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvo toksicitāti, kam raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, tika novērota ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var samazināt vīrieša auglību. Sieviešu auglība nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Nav veikti pētījumi, lai izvērtētu pemetrekseda kancerogēno potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Trometamols (pH pielāgošanai) Bezūdens citronskābe

Cisteīna hidrohlorīda monohidrāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Pemetrekseds nav fizikāli saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, tajā skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Armisarte satur palīgvielu trometamolu. Trometamols nav saderīgs ar cisplatīnu, jo rezultātā notiek cisplatīna noārdīšanās. Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm. Pēc Armisarte ievadīšanas jāizskalo intravenozās līnijas.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

18 mēneši.

Atšķaidīts šķīdums

Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 3 dienas, uzglabājot istabas temperatūrā, un 21 dienas, uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles ir nekavējoties jāizlieto. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs un tam jābūt ne ilgākam kā 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C līdz 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaini stikla flakoni (I tips) ar I tipa gumijas (brombutil) seruma aizbāzni un alumīnija vāciņu ar polipropilēna disku. Flakoni var būt vai nebūt pārklāti ar aizsargpārklājumu.

Iepakojumi

1 x 4 ml flakons (100 mg/4 ml)

1 x 20 ml flakons (500 mg/20 ml)

1 x 40 ml flakons (1000 mg/40 ml)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

1.Pemetrekseda atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.

2.Aprēķiniet devu un nepieciešamo Armisarte flakonu skaitu.

3.Armisarte drīkst atšķaidīt tikai ar 5% glikozes šķīdumu, kas nesatur konservantus. Atbilstošais pemetrekseda koncentrāta tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu un jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

4.Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem.

5.Pirms lietošanas jāpārliecinās, vai parenterāli ievadāmie līdzekļi nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nedrīkst lietot.

6.Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā

Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, rīkojoties un sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki neuzskatīja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016.gada 18. janvāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas