Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atripla (efavirenz / emtricitabine / tenofovir...) – Zāļu apraksts - J05AR06

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAtripla
ATĶ kodsJ05AR06
Vielaefavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
RažotājsBristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza (efavirenz), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un 245 mg tenofovīra dizoproksila (tenofovir disoproxil) (fumarāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 1 mmol (23,6 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Rozā, kapsulas formas apvalkotā tablete, kuras izmērs ir 20 mm x 10,4 mm, ar iespiestu "123" vienā pusē un gludu otru pusi.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Atripla ir efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta fiksētu devu kombinācija. Tās ir paredzētas cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem no 18 gadu vecuma, kuriem ar pašreizējo kombinēto pretretrovīrusu terapiju novēro virusoloģisko supresiju līdz HIV-1 RNS līmenim < 50 kopijas/ml. Pacientiem nedrīkst būt neveiksmīga jebkura iepriekšējā pretretrovīrusu terapija un nedrīkst būt ļaundabīgi vīrusu celmi ar mutācijām, kas rada rezistenci pret ikvienu no trim Atripla aktīvajām vielām (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktus).

Atripla ieguvumu pamato 48 nedēļu dati no klīniskā pētījuma, kur pacientiem ar stabilu vīrusu supresiju kombinēto pretrerovīrusu terapiju nomainīja uz Atripla (skatīt 5.1 apakšpunktu). Pašreiz nav pieejami dati no Atripla klīniskajiem pētījumiem iepriekš nekad neārstētiem pacientiem vai grūti ārstējamiem pacientiem.

Nav pieejami dati par Atripla lietošanu kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem.

4.2Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem

Ieteicamā Atripla deva ir viena tablete perorāli vienu reizi dienā.

Ja pacients izlaidis Atripla devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Atripla deva, cik ātri vien iespējams, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Atripla devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Atripla ieņemšanas pacientam sākas vemšana, ir jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana pēc vairāk nekā 1 stundu pēc Atripla lietošanas, otra deva nav jālieto.

Atripla iesaka lietot tukšā dūšā, jo pārtikas produkti var pastiprināt efavirenza iedarbību un var palielināt nevēlamo blakusparādību biežumu (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktus). Lai uzlabotu efavirenza panesību pret nevēlamam blakusparādībām nervu sistēmā, zāles iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ir sagaidāms, ka pēc Atripla lietošanas tukšā dūšā tenofovīra iedarbība (AUC) samazināsies par aptuveni 30%, salīdzinot ar tenofovīra disoproksila fumarātu atsevišķi, kad tas lietots ar pārtiku (skatīt 5.2 apakšpunktu). Klīnisko datu skaidrojums par farmakokinētiskās iedarbības samazināšanos nav pieejams. Sagaidāms, ka pacientiem ar vīrusu supresiju šīs samazināšanās klīniskā nozīme varētu būt ierobežota (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Ja jāpārtrauc ārstēšana ar kādu no Atripla sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta preparāti. Lūdzu skatīt šo zāļu aprakstus.

Ja ārstēšanu ar Atripla nepieciešams pārtraukt, jāievēro, ka efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods (skatīt 5.2 apakšpunktu) un garš tenofovīra un emtricitabīna intracelulārais pusperiods. Tā kā šie rādītāji pacientiem atšķiras, un jāņem vērā iespējamā rezistences attīstība, jāievēro HIV vadlīnijas, ņemot vērā arī atcelšanas iemeslu.

Devas pielāgošana: ja Atripla lieto kopā ar rifampicīnu pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, var apsvērt papildus lietot efavirenzu 200 mg/dienā (kopā 800 mg) (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Atripla gados vecākiem pacientiem ir jānozīmē piesardzīgi (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Atripla neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta devu lietošanas starplaiku, ko nevar izdarīt ar kombinēto tableti (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Nav pētīta Atripla farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientus ar vieglu aknu slimību (A klase pēc Child-Pugh-Turcotte (CPT)) var ārstēt ar parastajām ieteiktajām Atripla devām (skatīt 4.3, 4.4 un 5.2 apakšpunktus). Pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības, īpaši ar efavirenza lietošanu saistītie nervu sistēmas simptomi (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Ja Atripla lietošanu pārtrauc pacientiem ar vienlaikus HIV un HBV infekciju, šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās hepatīta paasināšanās pazīmes (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Atripla drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Lietošanas veids

Atripla ieteicams reizi dienā norīt nesakožot, uzdzerot ūdeni.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc CPT) (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Lietošana kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, tiazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīru). Efavirenza konkurence ar citohroma P450 (CYP) 3A4 enzīmu var inhibēt šo medikamentu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nelabvēlīgām reakcijām (piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam) (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Lietošana kopā ar vorikonazolu. Efavirenzs nozīmīgi pazemina vorikonazola koncentrāciju plazmā, tai pat laikā arī vorikonazols nozīmīgi paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā. Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinēts produkts, efavirenza devu nevar izmainīt (skatīt 5.5 apakšpunktu).

Lietošana kopā ar zāļu līdzekļiem, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo pastāv risks, ka samazināsies koncentrācija plazmā, un samazināsies efavirenza klīniskais efekts (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošana kopā ar citām zālēm

Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, to nedrīkst lietot vienlaikus ar citām zālēm, kas satur tās pašas aktīvās vielas – emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu. Atripla nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur efavirenzu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai, piem., ar rifampicīnu (skatīt 4.2 apakšpunktu). Līdzību dēļ ar emtricitabīnu, Atripla nedrīkst lietot vienlaikus ar citidīna analogiem, tādiem kā lamivudīnu (skatīt 4.5 apakšpunktu), kā arī ar adefovīra dipivoksilu vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.

Nav ieteicams vienlaicīgi lietot Atripla un didanozīnu, jo didanozīna iedarbība nozīmīgi pastiprinās pēc vienlaicīgas ievadīšanas ar tenofovīra disoproksila fumarātu, kas var palielināt ar didanozīnu saistīto blakusparādību risku (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ir ziņots par retiem pankreatīta un laktātacidozes gadījumiem, kas dažreiz ir fatāli.

Nav ieteicams vienlaicīgi lietot Atripla un sofosbuvīru/velpatasvīru, jo ir sagaidāms, ka pēc efavirenza lietošanas velpatasvīra koncentrācija plazmā mazināsies un izraisīs sofosbuvīra/velpatasvīra terapeitiskās ietekmes samazināšanos (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Pašlaik nav pieejami dati par Atripla drošību un efektivitāti kombinācijā ar citiem pretretrovirāliem līdzekļiem.

Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginkgo biloba ekstraktu nav ieteicama (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Pāreja no uz PI balstītas pretretrovirālas shēmas

Pašlaik pieejamie dati norāda uz tendenci, ka pacientiem, kuru pretretrovīrusu ārstēšana balstās uz PI, pāreja uz Atripla var samazināt atbildes reakciju uz terapiju (skatīt 5.1 apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jāuzrauga vīrusu slodzes palielināšanās, jo efavirenza un proteāzes inhibitoru drošības profils blakusparādību ziņā atšķiras.

Oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kuri lieto Atripla vai jebkuru citu pretretrovīrusu terapiju, var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ pacienta rūpīga klīniskā novērošana jāveic ārstam, kuram ir pieredze ar HIV slimībām saistītu pacientu ārstēšanā.

HIV transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pārtikas ietekme

Lietojot Atripla kopā ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2 apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8 apakšpunktu). Atripla iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas.

Aknu slimība

Nav noteikta Atripla farmakokinētika, drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām (skatīt 5.2 apakšpunktu). Atripla ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu) un nav ieteicama pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nepietiekamas informācijas dēļ (skatīt 5.2 apakšpunktu). Tā kā efavirenzs galvenokārt metabolizējas ar CYP sistēmu, jāievēro piesardzība, nozīmējot Atripla pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Šādiem pacientiem rūpīgi jānovēro efavirenza izraisītās blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Pacientiem ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja novēro aknu slimības paasināšanos vai seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no Atripla terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar iespējamo nozīmīgo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja ārstēšanu uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu. (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus.

Aknu problēmas

Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par aknu mazspēju pacientiem ar iepriekš neesošu aknu slimību vai citiem nenosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Jāapsver aknu enzīmu kontrolēšana pacientiem neatkarīgi no iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.

Pacienti ar HIV un B hepatīta (HBV) vai C hepatīta (HCV) vīrusa vienlaikus infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar CART, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks.

Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem ar vienlaikus HBV infekciju.

Veicot vienlaikus pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu lūdzu skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus.

Atripla drošība un efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanā nav noteikta. Emtricitabīnam un tenofoviram atsevišķi un kombinācijā farmakodinamikas pētījumos pierādīta aktivitāte pret HBV (skatīt 5.1 apakšpunktu). Ierobežota klīniskā pieredze liecina, ka, lietojot kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietvaros HIV infekcijas kontrolei, emtricitabīnam un tenofovīra dizoproksila fumarātam piemīt pret-HBV iedarbība. Atripla terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri sirgst ar HIV apvienojumā ar HBV, var izraisīt hepatīta smagu, akūtu saasinājumu. Pacienti, kuri inficēti ar HIV un vienlaikus ar HBV infekciju un kuri pārtrauc Atripla lietošanu, rūpīgi jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz četrus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar Atripla. Nepieciešamības gadījumā jāatjauno B hepatīta ārstēšana. Pacientiem ar progresējošu aknu saslimšanu, ieskaitot cirozi, nav ieteicama terapijas pārtraukšana, jo hepatīta turpmākā ārstēšana var novest pie aknu funkciju dekompensācijas.

Psihiatriskie simptomi

Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiatriskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kam anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihiatrisko blakusparādību risks. Sevišķi smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, murgiem un psihozei līdzīgu

uzvedību. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Nervu sistēmas simptomi

Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tālāk uzskaitītās, un ne tikai šīs, nelabvēlīgas blakusparādības kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus. Reiboni novēroja arī emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos. Emtricitabīna klīniskajos pētījumos tika ziņots par galvassāpēm (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ar efavirenza lietošanu saistītie nervu sistēmas simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām divām līdz četrām nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.

Krampji

Pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja reti, galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem pretkrampju medikamentus, kas primāri metabolizējas aknās, kā, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Medikamentu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5 apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.

Nieru darbības traucējumi

Atripla neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta devu, ko nevar izdarīt ar kombinēto tableti (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktus). Jāizvairās no Atripla lietošanas, ja vienlaikus vai nesen lietoti nefrotoksiski medikamenti. Ja nevar izvairīties no Atripla lietošanas kopā nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, aminoglikozīds, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs, interleikīns-2), katru nedēļu jākontrolē nieru funkcija (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Atripla vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra dizoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu nieru tubulopātiju (tostarp Fankoni sindromu) (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Pirms Atripla terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem anamnēzē vai pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz

<50 ml/min, pacientiem, kas saņem Atripla, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8 apakšpunktu proksimāla nieru tubulopātija). Tā kā Atripla ir kombinēts produkts un atsevišķu sastāvdaļu dozēšanas intervālus nevar mainīt, ārstēšana ar Atripla jāpārtrauc pacientiem ar apstiprinātu kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai fosfātu līmeņa serumā pazemināšanos līdz

<1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Atripla terapijas pārtraukšanas iespēja. Ja jāpārtrauc ārstēšana ar kādu no Atripla sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta preparāti.

Iedarbība uz kauliem

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra dizoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra dizoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu anomālijas, kuras retos gadījumos izraisa lūzumus, var tikt saistītas ar proksimālo nieru tubulopātiju (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu anomālijām, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Ādas reakcijas

Ziņots par viegliem-mēreniem izsitumiem, lietojot Atripla aktīvās vielas katru atsevišķi. Izsitumi, ko izraisa efavirenzs, turpinot ārstēšanu parasti izzūd. Piemēroti antihistamīna līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada tulznu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu (skatīt 4.8 apakšpunktu). Multiformo eritēmu vai Stīvensa-Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Atripla lietošana jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada tulznu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Efavirenza lietošana pacientiem, kuri pārtrauca lietot citus NNRTI klases pretretrovīrusu medikamentus, ir ierobežota.

Atripla nav ieteicama pacientiem, kuriem, lietojot NNRTI, bijusi dzīvībai bīstama ādas reakcija (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss), tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART. Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Pacienti ar HIV-1 ļaundabīgām mutācijām

Jāizvairās no Atripla lietošanas pacientiem ar HIV-1 K65R, M184V/I vai K103N mutācijām (skatīt apakšpunktus 4.1 un 5.1).

Gados vecāki cilvēki

Atripla nav pētītas pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem ir pavājināta aknu vai nieru funkcija, tāpēc ir jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Atripla (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Palīgvielas

Šī medikamenta viena deva satur 1 mmol (23,6 mg) nātrija, kas jāņem vērā pacientiem ar kontrolējamu nātrija saturu diētā.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā Atripla satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Atripla lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi ar šīm aktīvajām vielām veikti tikai pieaugušajiem.

Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, to nedrīkst lietot kopā ar citiem medikamentiem, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu. Atripla nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur efavirenzu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai, piem., ar rifampicīnu (skatīt 4.2 apakšpunktu). Līdzību dēļ ar emtricitabīnu, Atripla nedrīkst lietot vienlaikus ar citidīna analogiem, tādiem kā lamivudīnu. Atripla nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.

Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4, CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek lietotas vienalaicīgi ar efavirenzu. Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Efavirenza iedarbība var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram, Ginkgo biloba ekstrakti un asinszāle), kas inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstraktiem nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pētījumi in vitro un klīniskie farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka CYP mediētās mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem, kurā iesaistīti emtricitabīns un tenofovīra dizoproksila fumarāts, ir neliela.

Kanabionīdu testu iedarbība

Efavirenzs nepiesaistās kanabionīdu receptoriem. Ir ziņots par viltus pozitīviem urīna kanabionīdu testa rezultātiem dažās skrīninga pārbaudēs ar HIV neinficētiem un inficētiem subjektiem, kas saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos tiek rekomendēts veikt apstiprinošus testus ar specifiskāku metodi, piemēram, gāzes hromatogrāfiju/masas spektrometriju.

Vienlaikus lietošanas kontrindikācijas

Atripla nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt4.3 apakšpunktu).

Vorikonazols: efavirenzu un vorikonazolu standarta devās vienlaikus lietot nedrīkst. Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, efavirenza devu mainīt nevar; tādēļ vorikonazolu nevajadzētu lietot kopā ar Atripla (skatīt 4.3 apakšpunktu un 1. tabulu).

Asinszāle (Hypericum perforatum): Atripla nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot vienlaikus ar asinszāli, var samazināties efavirenza līmenis plazmā, jo asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus un/vai transportolbaltumus. Ja pacients jau lieto asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusu līmenis un, ja iespējams, jānosaka efavirenza koncentrācija. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var palielināties. Asinszāles inducējošā ietekme var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaikus lietot neiesaka

Atazanavīrs/ritonavīrs: pieejamie dati nav pietiekami, lai noteiktu atazanavīra/ritonavīra un Atripla kombinācijas dozēšanas rekomendācijas. Tādēļ atazanavīru/ritonavīru un Atripla kopā lietot neiesaka (skatīt 1. tabulu).

Didanozīns: Atripla un didanozīnu kopā lietot neiesaka (skatīt 4.4 apakšpunktu un 1. tabulu).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs: Atripla un sofosbuvīru/velpatasvīru kopā lietot neiesaka (skatīt 4.4 apakšpunktu un 1. tabulu).

Medikamenti, kas izdalās caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs galvenokārt izdalās caur nierēm, Atripla kopā ar citiem medikamentiem, kas pavājina nieru funkciju vai konkurē ar aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var palielināt emtricibīna, tenofovīra un/vai vienlaikus lietotu medikamentu koncentrāciju serumā.

Jāizvairās Atripla lietot vienlaikus ar nefrotoksiskiem medikamentiem vai, ja tie lietoti nesen. Tālāk uzskaitīti daži, bet ne visi šie medikamenti: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Cita mijiedarbība

Mijiedarbība starp Atripla vai to aktīvo(-ajām) sastāvdaļu(-ām) un citām zālēm uzskaitīta zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”, divas reizes dienā ar “b.i.d.”, vienu reizi dienā ar “q.d.” un vienu reizi ik pēc 8 stundām “q8h”).

Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.

1. tabula. Atripla vai to atsevišķo sastāvdaļu un citu medikamentu mijiedarbība

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Līdzekļi pret HIV vīrusu

 

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

Atazanavīrs:

Atazanavīru/ritonavīru un

dizoproksila fumarāts

AUC: ↓ 25% (↓ 42 līdz ↓ 3)

Atripla kopā lietot

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 līdz ↑ 5)

neiesaka.

 

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 līdz ↑ 10)

 

 

Atazanavīra/ritonavīra lietošana

 

 

kopā ar tenofovīru pastiprināja

 

 

tenofovīra iedarbību. Augstāka

 

 

tenofovīra koncentrācija var

 

 

potencēt ar tenofovīra lietošanu

 

 

saistītās nevēlamās

 

 

blakusparādības, nieru slimības

 

 

ieskaitot.

 

Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Atazanavīrs (vakarā):

 

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d.,

AUC: ↔* (↓ 9% līdz ↑10%)

 

visus lietojot ēšanas laikā)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27)

 

 

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)

 

Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Atazanavīrs (vakarā):

 

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d.,

AUC: ↔*/** (↓ 10% līdz ↑26%)

 

visus lietojot ēšanas laikā)

Cmax: ↔*/** (↓ 5% līdz ↑ 26%)

 

 

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49)

 

 

(CYP3A4 indukcija).

 

 

* Salīdzinot ar atazanavīra

 

 

300 mg/ritonavīra 100 mg q.d.

 

 

lietošanu vakarā bez efavirenza. Šī

 

 

atazanavīra Cmin samazināšanās

 

 

var negatīvi ietekmēt atazanavīra

 

 

efektivitāti.

 

 

** Pamatojoties uz vēsturisku

 

 

salīdzinājumu. Efavirenza

 

 

lietošana vienlaikus ar

 

 

atazanavīru/ritonavīru nav

 

 

ieteicama.

 

Atazanavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Darunavīrs:

Atripla lietošana kopā ar

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg

AUC: ↓ 13%

800/100 mg

q.d.)

Cmin: ↓ 31%

darunavīra/ritonavīra vienu

 

Cmax: ↓ 15%

reizi dienā var izraisīt

*mazāka nekā ieteicamās devas; līdzīgi

(CYP3A4 indukcija)

suboptimālu darunavīra

rezultāti ir sagaidāmi, lietojot ieteicamās

Efavirenzs:

Cmin. Ja Atripla ir jālieto

devas.

AUC: ↑ 21%

kopā ar

 

Cmin: ↑ 17%

darunavīru/ritonavīru,

 

Cmax: ↑ 15%

jālieto ārstēšanas shēma ar

 

(CYP3A4 inhibīcija)

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Darunavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

Darunavīrs:

600/100 mg

dizoproksila fumarāts

AUC: ↔

darunavīra/ritonavīra divas

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg

Cmin: ↔

reizes

q.d.)

Tenofovīrs:

dienā.Darunavīrs/ritonavīrs

 

AUC: ↑ 22%

kombinācijā ar Atripla

*mazāka nekā ieteicamā deva

Cmin: ↑ 37%

jālieto piesardzīgi. Skatīt

Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta. Ņemot

rindu par ritonavīru

 

vērā dažādos eliminācijas ceļus,

turpmāk. Iespējams būs

 

mijiedarbība nav gaidāma.

jākontrolē nieru darbība,

 

 

īpaši pacientiem, kuriem ir

 

 

sistēmiska vai nieru

 

 

slimība, vai pacientiem,

 

 

kuri lieto nefrotoksiskus

 

 

līdzekļus.

Fosamprenavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Klīniski nozīmīga

Atripla un

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

farmakokinētiska mijiedarbība nav

fosamprenavīru/ritonavīru

 

raksturīga.

var lietot vienlaikus,

Fosamprenavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

nepielāgojot devu.

Fosamprenavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

Skatīt rindu par ritonavīru

dizoproksila fumarāts

 

turpmāk.

Indinavīrs/efavirenzs

Efavirenzs:

Dati nav pietiekami, lai

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

noteiktu dozēšanas

 

Cmax: ↔

rekomendācijas

 

Cmin: ↔

indinavīram kopā ar

 

Indinavīrs:

Atripla. Tā kā indinavīra

 

AUC: ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47)

koncentrācijas

 

Cmin: ↓ 40%

samazināšanās klīniskā

 

Līdzīgu indinavīra iedarbības

nozīme nav noteikta,

 

mazināšanos novēroja, lietojot

jāņem vērā novērotās

 

1 000 mg indinavīra q8h kopā ar

farmakokinētiskās

 

600 mg q.d. efavirenza.

mijiedarbības nozīme, ja

 

 

izvēlas terapijas shēmu,

 

(CYP3A4 indukcija)

kas satur gan efavirenzu,

 

Par efavirenza lietošanu ar mazām

Atripla sastāvdaļu, gan

 

ritonavīra devām, kombinācijā ar

indinavīru.

 

proteāzes inhibitoriem, skatīt

 

 

zemāk apakšpunktā par ritonavīru.

 

Indinavīrs/emtricitabīns

Indinavīrs:

 

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Indinavīrs/tenofovīra dizoproksila

Indinavīrs:

 

fumarāts

AUC: ↔

 

(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Lopinavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

Lopinavīrs/ritonavīrs:

Dati nav pietiekami, lai

dizoproksila fumarāts

AUC: ↔

noteiktu dozēšanas

(400 mg b.i.d./100 mg

Cmax: ↔

rekomendācijas

b.i.d./300 mgq.d.)

Cmin: ↔

lopinavīram/ritonavīram

 

Tenofovīrs:

kopā ar Atripla.

 

AUC: ↑ 32% (↑ 25 līdz ↑ 38)

Lopinavīru/ritonavīru un

 

Cmax: ↔

Atripla kopā lietot

 

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 līdz ↑ 66)

neiesaka.

 

Augstākas tenofovīra

 

 

koncentrācijas var potencēt ar

 

 

tenofovīra lietošanu saistītās

 

 

nevēlamās blakusparādības, nieru

 

 

slimības ieskaitot.

 

Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās kapsulas

Nozīmīga lopinavīra iedarbības

 

vai šķīdums iekšķīgai

samazināšanās, kas rada

 

lietošanai/efavirenzs

nepieciešamību pielāgot

 

 

lopinavīra/ritonavīra devas.

 

 

Lietojot efavirenzu kopā ar diviem

 

 

NRTI, pēc 533/133 mg

 

 

lopinavīra/ritonavīra (mīkstās

 

 

kapsulas) divas reizes dienā

 

 

lietošanas tika sasniegta tāda

 

 

lopinavīra koncentrācija plazmā,

 

Lopinavīrs/ritonavīra

kas bija salīdzināma ar

 

tabletes/efavirenzs

lopinavīra/ritonavīra (mīkstās

 

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

kapsulas) 400/100 mg divas reizes

 

 

dienā bez efevirenza koncentrāciju

 

 

(vēstures dati).

 

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

 

 

Lopinavīra koncentrācija: ↓ 30 -

 

 

40%

 

 

Lopinavīra koncentrācija: līdzīga

 

 

kā lietojot lopinavīru/ritonavīru pa

 

 

400/100 mg divreiz dienā bez

 

 

efavirenza. Lietojot kopā ar

 

 

efavirenzu, jāpielāgo

 

 

lopinavīra/ritonavīra deva. Par

 

 

efavirenza lietošanu ar mazām

 

 

ritonavīra devām, kombinācijā ar

 

 

proteāzes inhibitoriem, skatīt

 

 

zemāk apakšpunktā par ritonavīru.

 

Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

 

grupām

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

 

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

 

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

 

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

 

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

 

Ritonavīrs/efavirenzs

 

Ritonavīrs:

Ritonavīra 600 mg devas

 

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33)

un Atripla kopā lietot

 

 

 

AUC vakarā: ↔

neiesaka. Ja Atripla lieto

 

 

 

Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑

kopā ar mazām ritonavīra

 

 

 

38)

devām, jāņem vērā, ka

 

 

 

Cmax vakarā: ↔

iespējamās

 

 

 

Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86)

farmakodinamiskās

 

 

 

Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50)

mijiedarbības dēļ pieaugs

 

 

 

Efavirenzs:

ar efavirenza lietošanu

 

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34)

saistīto blakusparādību

 

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26)

biežums.

 

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46)

 

 

 

 

(CYP-mediētā oksidatīvā

 

 

 

 

metabolisma inhibīcija)

 

 

 

 

Ja efavirenzu lietoja kopā ar

 

 

 

 

ritonavīru 500 mg vai 600 mg

 

 

 

 

divas reizes dienā, kombinācija

 

 

 

 

nav labi panesama (novēro,

 

 

 

 

piemēram, reiboni, sliktu dūšu,

 

 

 

 

parestēziju un paaugstinātu aknu

 

 

 

 

enzīmu līmeni). Nav pietiekami

 

 

 

 

daudz datu par efavirenza kopā ar

 

 

 

 

ritonavīra mazām devām (100 mg,

 

 

 

 

vienu vai divas reizes dienā)

 

 

 

 

panesību.

 

 

Ritonavīrs/emtricitabīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Ritonavīrs/tenofovīra dizoproksila

 

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

 

 

 

fumarāts

 

 

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

 

Mijiedarbība nav pētīta. Par

Dati nav pietiekami, lai

 

 

 

efavirenza lietošanu ar mazām

noteiktu dozēšanas

 

 

 

ritonavīra devām, kombinācijā ar

rekomendācijas

 

 

 

proteāzes inhibitoriem, skatīt

sakvinavīram/ritonavīram

 

 

 

apakšpunktā par ritonavīru

kopā ar Atripla.

 

 

 

iepriekš.

Sakvinavīru/ritonavīru un

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

 

Lietojot tenofovīra dizoproksila

Atripla kopā lietot

 

dizoproksila fumarāts

 

fumarātu vienlaikus ar ritonavīru

neiesaka. Atripla nav

 

 

 

un sakvinavīru, klīniski nozīmīgu

ieteicams lietot

 

 

 

farmakokinētisku mijiedarbību

kombinācijā ar sakvinavīru

 

 

 

nekonstatēja.

kā vienīgo proteāzes

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

inhibitoru.

 

CCR5 antagonists

 

 

 

 

Maraviroks/efavirenzs

 

Maraviroks:

Skatīt maraviroku saturošo

 

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 līdz ↓ 51)

zāļu aprakstu.

 

 

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz ↓ 62)

 

 

 

 

Efavirenza koncentrācija nav

 

 

 

 

noteikta, ietekme nav gaidāma.

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Maraviroks/tenofovīra dizoproksila

Maraviroks:

 

fumarāts

AUC12h: ↔

 

(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīra koncentrācija nav

 

 

noteikta, ietekme nav gaidāma.

 

Maraviroks/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Integrāzes līnijas pārneses inhibitors

 

 

Raltegravīrs/efavirenzs

Raltegravīrs:

Atripla un raltegravīru var

(400 mg vienreizēja deva/-)

AUC: ↓ 36%

lietot vienlaikus,

 

C12h: ↓ 21%

nepielāgojot devu.

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

Raltegravīrs/tenofovīra dizoproksila

Raltegravīrs:

 

fumarāts

AUC: ↑ 49%

 

(400 mg b.i.d./-)

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Raltegravīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

NRTI un NNRTI

 

 

NRTI/efavirenzs

Speciāli medikamentu

Ņemot vērā lamivudīna un

 

mijiedarbības pētījumi ar

Atripla sastāvdaļas

 

efavirenzu un citiem NRTI,

emtricitabīna līdzību,

 

izņemot lamivudīnu, zidovudīnu

Atripla nedrīkst lietot

 

un tenofovīra dizoproksila

vienlaikus ar lamivudīnu

 

fumarātu, nav veikti. Klīniski

(skatīt 4.4 apakšpunktā).

 

nozīmīga mijiedarbība nav

 

 

konstatēta un sagaidāma, jo NRTI

 

 

metabolizējas pa atšķirīgu ceļu

 

 

nekā efavirenzs, un ir maz ticams,

 

 

ka tie varētu konkurēt par vieniem

 

 

un tiem pašiem metabolajiem

 

 

enzīmiem un eliminācijas ceļiem.

 

NNRTI/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā divu NNRTI

 

 

lietošana nenodrošina

 

 

papildus efektivitāti vai

 

 

drošību, Atripla neiesaka

 

 

lietot kopā ar vēl kādu citu

 

 

NNRTI.

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Didanozīns/tenofovīra dizoproksila

Vienlaikus tenofovīra dizoproksila

Atripla neiesaka lietot

fumarāts

fumarāta un didanozīna lietošanas

kopā ar didanozīnu (skatīt

 

rezultātā didanozīna sistēmiskā

4.4 apakšpunktu).

 

iedarbība pieauga par 40-60%, kas

 

 

var palielināt ar didanozīna

 

 

lietošanu saistīto blakusparādību

 

 

risku. Retos gadījumos ziņots par

 

 

pankreatītu un laktātacidozi,

 

 

dažreiz letālu. Lietojot kopā

 

 

tenofovīra dizoproksila fumarātu

 

 

un didanozīnu devās pa 400 mg

 

 

dienā, tas nozīmīgi samazināja

 

 

CD4 šūnu skaitu, iespējams,

 

 

intracelulārās mijiedarbības dēļ,

 

 

kas palielināja fosforilētā (t.i.,

 

 

aktīvā) didanozīna daudzumu.

 

 

Samazinot didanozīna devu līdz

 

 

250 mg un ordinējot kopā ar

 

 

tenofovīra dizoproksila fumarātu,

 

 

terapijas laikā dažādās

 

 

pārbaudītajās kombinācijās tika

 

 

ziņots par daudzām

 

 

virusoloģiskām neveiksmēm.

 

Didanozīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Didanozīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Līdzekļi pret C hepatīta vīrusu

 

 

Boceprevīrs/efavirenzs

Boceprevīrs:

Boceprevīra minimālā

(800 mg q8h/600 mg q.d.)

AUC: ↔ 19%*

koncentrācija plazmā

 

Cmax: ↔ 8%

samazinājās, ievadot kopā ar

 

Cmin: ↓ 44%

Atripla sastāvdaļu efavirenzu.

 

Efavirenzs:

Novērotās boceprevīra

 

AUC: ↔ 20%

minimālās koncentrācijas

 

Cmax: ↔ 11%

samazināšanās klīniskais

 

(CYP3A indukcija efekts uz

rezultāts nav tieši novērtēts.

 

boceprevīru)

 

 

*0-8 stundas

 

 

Nav efekta (↔) atbilst vidējā rādītāja

 

 

novērtējuma samazinājumam par

 

 

≤ 20% vai pieaugumam par ≤ 25%

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devu pielāgošana nav

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↓ 25)

ieteicama. Palielināta

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↑ 25)

pakļaušana tenofovīra

disoproksila fumarāts

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 līdz ↑ 24)

iedarbībai varētu pastiprināt

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

ar tenofovīra disoproksila

 

AUC: ↔

fumarātu saistītas nevēlamās

 

Cmax: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

GS-3310071:

darbības traucējumus. Stingri

 

AUC: ↔

jākontrolē nieru darbība

 

Cmax: ↔

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 98% (↑ 77 līdz ↑ 123)

 

 

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 līdz ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 līdz ↑ 197)

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Ir sagaidāms, ka pēc

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

vienlaicīgas Atripla un

 

 

efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 līdz ↑ 67)

sofosbuvīra/velpatasvīra,

dizoproksila fumarāts

GS-3310071:

lietošanas velpatasvīra

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

koncentrācija plazmā

 

Cmax: ↔

 

mazināsies. Nav ieteicams

 

Cmin: ↔

 

vienlaicīgi lietot Atripla ar

 

Velpatasvīrs:

 

 

 

AUC: ↓ 53% (↓ 61 līdz ↓ 43)

sofosbuvīru/velpatasvīru

 

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 līdz ↓ 36)

(skatīt 4.4 apakšpunktu).

 

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 līdz ↓ 48)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 81% (↑ 68 līdz ↑ 94)

 

 

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 līdz ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 līdz ↑ 143)

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Sofosbuvir

Sofosbuvīrs:

Atripla un sofosbuvīru var

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

ievadīt kopā bez devas

 

Efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīrs

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 līdz ↑ 10)

pielāgošanas.

GS-3310071:

dizoproksila fumarāts

 

AUC: ↔

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 līdz ↑ 16)

 

 

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 to ↑ 45)

 

 

Cmin: ↔

 

Telaprevīrs/efavirenzs

Telaprevīrs (atbilstoši 750 mg q8h):

Ja Atripla un telaprevīru

(1125 mg q8h/600 mg q.d.)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 līdz ↓ 27)

ievada kopā, jālieto 1125 mg

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 līdz ↓ 24)

telaprevīra q8h.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 līdz ↓ 34)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 līdz ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 līdz ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 līdz ↓ 19)

 

 

(CYP3A indukcija ar efavirenzu)

 

Simeprevīrs/efavirenzs

Simeprevīrs:

Lietojot vienlaicīgi

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 71% (↓ 67 līdz ↓ 74)

simeprevīru un efavirenzu,

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 līdz ↓ 56)

Atripla sastāvdaļu, efavirenza

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 līdz ↓ 92)

izraisītas CYP3A indukcijas

 

Efavirenzs:

rezultātā, nozīmīgi samazinās

 

AUC: ↔

simeprevīra koncentrācija

 

Cmax: ↔

plazmā un var zust

 

Cmin: ↔

simeprevīra terapeitiskā

 

Nav ietekmes (↔) vienāds ar vidējās

ietekme. Simeprevīra un

 

aprēķinātās vērtības samazinājumu

Atripla vienlaicīga lietošana

 

≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības

nav ieteicama.

 

palielinājumu ≤25%.

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

Simeprevīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība nav

 

 

paredzama, jo simeprevīrs un

 

 

emtricitabīns dažādos ceļos tiek

 

 

izvadīti.

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Simeprevīrs/tenofovīra dizoproksila

Simeprevīrs:

 

fumarāts

AUC: ↔

 

(150 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Nav ietekmes (↔) vienāds ar vidējās

 

 

aprēķinātās vērtības samazinājumu

 

 

≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības

 

 

palielinājumu ≤25%.

 

Antibiotikas

 

 

Klaritromicīns/efavirenzs

Klaritromicīns:

Klaritromicīna plazmas

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46)

līmeņa izmaiņu klīniskā

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35)

nozīme nav zināma.

 

Klaritromicīna 14-

Vajadzētu apsvērt

 

hidroksimetabolīts:

klaritromicīna

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53)

aizvietošanas iespējas

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69)

(piemēram, azitromicīns).

 

Efavirenzs:

Citu makrolīdu antibiotiku,

 

AUC: ↔

tādu kā eritromicīns,

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19)

lietošana kopā ar Atripla

 

(CYP3A4 indukcija)

nav pētīta.

 

46% neinficētu brīvprātīgo

 

 

parādījās izsitumi, ja viņi lietoja

 

 

efavirenzu un klaritromicīnu.

 

Klaritromicīns/tmtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Klaritromicīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Pretmikrobu līdzekļi

 

 

Rifabutīns/efavirenzs

Rifabutīns:

Rifabutīna dienas deva

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓ 47)

jāpalielina par 50%, ja to

 

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46)

lieto kopā ar Atripla.

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓ 56)

Jāapsver rifabutīna devas

 

Efavirenzs:

dubultošana, ja rifabutīnu

 

AUC: ↔

lieto 2 vai 3 reizes nedēļā

 

Cmax: ↔

dozēšanas shēmā kopā ar

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑ 1)

Atripla. Šī devas

 

(CYP3A4 indukcija)

pielāgojuma klīniskais

Rifabutīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

efekts nav pienācīgi

Rifabutīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

novērtēts. Veicot devas

fumarāts

 

pielāgošanu, jāņem vērā

 

 

individuālā panesība un

 

 

viroloģiskā reakcija (skatīt

 

 

5.2. apakšpunktu).

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Rifampicīns/efavirenz

Efavirenzs:

Lietojot Atripla vienlaikus

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36)

ar rifampicīnu pacientiem,

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28)

kuru ķermeņa masa ir 50

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46)

kg vai vairāk, papildu

 

(CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

200 mg efavirenza dienā

Rifampicīns/tenofovīra dizoproksila

Rifampicīns:

(kopumā 800 mg) var radīt

fumarāts (600 mg q.d./300 mg q.d.)

AUC: ↔

līdzīgu iedarbību kā

 

Cmax: ↔

efavirenza dienas deva

 

Tenofovīrs:

600 mg, lietojot bez

 

AUC: ↔

rifampicīna. Šīs devas

 

Cmax: ↔

pielāgošanas klīniskais

Rifampicīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

efekts nav atbilstoši

 

 

novērtēts. Pielāgojot devu,

 

 

jāņem vērā individuālā

 

 

panesamība un viroloģiskā

 

 

atbildes reakcija (skatīt 5.2

 

 

apakšpunktā). Rifampicīna

 

 

deva nav jāpielāgo, ja to

 

 

lieto kopā ar efavirenzu.

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Itrakonazols/efavirenz

Itrakonazols:

Tā kā nav iespējams sniegt

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓ 53)

ieteikumus par

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 līdz ↓ 51)

itrakonazola devu, lietojot

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓ 58)

vienlaikus ar Atripla,

 

(itrakonazola koncentrācijas

jāapsver alternatīva

 

pazemināšanās: CYP3A4

pretsēnīšu līdzekļu

 

indukcija)

terapija.

 

Hidroksiitrakonazols:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Itrakonazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Itrakonazols/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

fumarāts

 

 

Posakonazols/efavirenzs

Posakonazols:

Jāizvairās no posakonazola

(-/400 mg q.d.)

AUC: ↓ 50%

un Atripla vienlaikus

 

Cmax: ↓ 45%

lietošanas, izņemot

 

(UDP-G indukcija)

gadījumus, ja ieguvums

Posakonazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

pacientam attaisno risku.

Posakonazols/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Vorikonazols/efavirenzs

Vorikonazols:

Tā kā Atripla ir fiksētu

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 77%

devu kombinācija,

 

Cmax: ↓ 61%

efavirenza devu nevar

 

Efavirenzs:

mainīt; tādēļ vorikonazolu

 

AUC: ↑ 44%

un Atripla vienlaikus lietot

 

Cmax: ↑ 38%

nedrīkst.

 

(oksidatīvā metabolisma

 

 

konkurējošā inhibīcija)

 

 

Efavirenza un vorikonazola

 

 

vienlaikus lietošana standarta

 

 

devās ir kontrindicēta (skatīt

 

 

apakšpunktu 4.3).

 

Vorikonazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Vorikonazols/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Pretmalārijas līdzekļi

 

 

Artemeters/lumefantrīns/efavirenzs

Artemeters:

Tā kā artemetera,

(20/120 mg tabletes, 6 devas ar 4

AUC: ↓ 51%

dihidroartemizinīna vai

tabletēm katrā, 3 dienu laikā/600 mg

Cmax: ↓ 21%

lumefantrīna

q.d.)

Dihidroartemizinīns (aktīvais

koncentrācijas

 

metabolīts)

samazināšanās var izraisīt

 

AUC: ↓ 46%

mazāku aizsardzību pret

 

Cmax: ↓ 38%

malāriju, lietojot Atripla

 

Lumefantrīns:

vienlaikus ar artemetera/

 

AUC: ↓ 21%

lumefantrīna tabletēm,

 

Cmax: ↔

jāievēro piesardzība.

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

Artemeters/lumefantrīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Artemeters/lumefantrīns/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

dizoproksila fumarāts

 

 

Atovakvons un proguanila

Atovakvons:

Jāizvairās no

hidrohlorīds/efavirenzs

AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84)

atovakvona/proguanila

(250/100 mg reizes deva/600 mg q.d.)

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61)

vienlaikus lietošanas ar

 

Proguanils:

Atripla, ja vien iespējams.

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

Atovakvons un proguanila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

hidrohlorīds/emtricitabīns

 

 

Atovakvons un proguanila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

hidrohlorīds/tenofovīra dizoproksila

 

 

fumarāts

 

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Pretkrampju līdzekļi

 

 

Karbamazepīns/efavirenzs

Karbamazepīns:

Nav dozēšanas ieteikumu

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓ 33)

Atripla lietošanai kopā ar

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓ 24)

karbamazepīnu.

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓ 44)

Jāapsver alternatīvs

 

Efavirenzs:

pretkrampju līdzeklis.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40)

Periodiski jākontrolē

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26)

karbamazepīna līmenis

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53)

plazmā.

 

(karbamazepīna koncentrācijas

 

 

pazemināšanās: CYP3A4

 

 

indukcija; efavirenza

 

 

koncentrācijas pazemināšanās:

 

 

CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

 

 

Nav datu par efavirenza vai

 

 

karbamazepīna lielāku devu

 

 

vienlaikus lietošanu.

 

Karbamazepīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Karbamazepīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Fenitoīns, fenobarbitāls un

Mijiedarbības pētījumi ar

Ja Atripla lieto kopā ar

citi pretkrampju līdzekļi, kas ir CYP

efavirenzu, emtricitabīnu vai

pretkrampju līdzekli, kas ir

izoenzīmu substrāti

tenofovīra dizoproksila fumāratu

CYP izoenzīmu substrāts,

 

nav veikti. Kopā ar efavirenzu

periodiski jākontrolē

 

iespējama fenitoīna, fenobarbitāla

pretkrampju līdzekļa

 

un citu pretkrampju līdzekļu, kas

līmenis.

 

ir CYP izoenzīmu substrāti,

 

 

plazmas koncentrācijas

 

 

samazināšanās.

 

Valproiskābe/efavirenzs

Klīniski nozīmīga ietekme uz

Atripla un valproiskābi var

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

efavirenza farmakokinētiku nav

lietot vienlaikus,

 

novērota. Ierobežots daudzums

nepielāgojot devu. Pacienti

 

datu liecina, ka klīniski nozīmīga

jāuzrauga, lai novērstu

 

ietekme uz valproiskābes

krampju rašanās iespēju.

 

farmakokinētiku nav novērota.

 

Valproiskābe/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Valproiskābe/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

fumarāts

 

 

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav

Lietojot Atripla kopā ar

Gabapentīns/efavirenzs

sagaidāma klīniski nozīmīga

vigabatrīnu vai

 

mijiedarbība, jo vigabatrīns un

gabapentīnu, deva nav

 

gabapentīns izdalās neizmainītā

jāpielāgo.

 

veidā tikai ar urīnu, un ir maz

 

 

ticams, ka tie konkurēs ar tiem

 

 

pašiem metabolisma enzīmiem un

 

 

eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

 

Vigabatrīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Gabapentīns/emtricitabīns

 

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Vigabatrīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Gabapentīns/tenofovīra dizoproksila

 

 

fumarāts

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot vienlaikus ar

Acenokumarols/efavirenzs

Efavirenzs var palielināt vai

Atripla, var būt jāpielāgo

 

samazināt varfarīna vai

varfarīna vai

 

acenokumarola koncentrāciju

acenokumarola deva.

 

plazmā un ietekmi.

 

ANTIDEPRESANTI

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs

Sertralīns:

Ja Atripla lieto kopā ar

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50)

sertralīnu, atkarībā no

 

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40)

klīniskās atbildes reakcijas

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58)

jāpalielina sertralīna devas.

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

Sertralīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Sertralīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Paroksetīns/efavirenzs

Paroksetīns:

Atripla un paroksetīnu var

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↔

lietot vienlaikus bez devu

 

Cmax: ↔

pielāgošanas.

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Paroksetīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Paroksetīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Tā kā

Atripla un fluoksetīnu var

 

fluoksetīnam un paroksetīnam ir

lietot vienlaikus bez devu

 

līdzīgs metabolisma profils, t.i.,

pielāgošanas.

 

izteikts CYP2D6 inhibīcijas

 

 

efekts, iespējams, ka arī ar

 

 

fluoksetīnu mijiedarbību

 

 

nenovēros.

 

Fluoksetīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Fluoksetīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Norepinefrīna un dopamīna atpakaļsaistes inhibitori

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

Atkarībā no klīniskās

[150 mg reizes deva (ilgstošas

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62)

atbildes reakcijas

darbības)/600 mg q.d.]

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

jāpalielina bupropiona

 

Hidroksibupropions:

deva, taču nedrīkst

 

AUC: ↔

pārsniegt bupropiona

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80)

maksimālo ieteicamo devu.

 

(CYP2B6 indukcija)

Efavirenza devas

Bupropions/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

pielāgošana nav

Bupropions/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

fumarāts

 

 

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

 

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

Diltiazēms/efavirenzs

Diltiazēms:

Diltiazēma deva jāpielāgo

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79)

atbilstoši klīniskās atbildes

 

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68)

reakcijai (skatīt diltiazēma

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75)

zāļu aprakstu).

 

Dezacetildiltiazēms:

 

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓ 75)

 

 

N-monodezmetil diltiazēms:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

Efavirenza farmakokinētikas

 

 

rādītāju pieaugums nav klīniski

 

 

nozīmīgs.

 

Diltiazēms/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Diltiazēms/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

fumarāts

 

 

Verapamils, felodipīns, nifedipīns un

Mijiedarbības pētījumi ar

Lietojot kopā ar Atripla,

nikardipīns

efavirenzu, emtricitabīnu vai

deva jāpielāgo atbilstoši

 

tenofovīra dizoproksila fumāratu

klīniskās atbildes reakcijai

 

nav veikti. Ja efavirenzu lieto

(skatīt kalcija kanālu

 

kopā ar kalcija kanālu

blokatoru zāļu aprakstu).

 

blokatoriem, kas ir CYP3A4

 

 

enzīmu substrāti, iespējama

 

 

kalcija kanālu blokatoru plazmas

 

 

koncentrācijas samazināšanās.

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI

 

 

 

 

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

 

 

Atorvastatīns/efavirenzs

Atorvastatīns:

Periodiski jākontrolē

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50)

holesterīna līmenis.

 

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26)

Lietojot vienlaikus ar

 

2-hidroksi atorvastatīns:

Atripla, var būt jāpielāgo

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40)

atorvastatīna deva (skatīt

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23)

atorvastatīna zāļu

 

4-hidroksi atorvastatīns:

aprakstu).

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51)

 

 

Aktīvie HMG Co-A reduktāzes

 

 

inhibitori kopā:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26)

 

Atorvastatīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Atorvastatīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Pravastatīns/efavirenzs

Pravastatīns:

Periodiski jākontrolē

(40 mgq.d./600 mgq.d.)

AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓ 57)

holesterīna līmenis.

 

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)

Lietojot vienlaikus ar

Pravastatīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Atripla, var būt jāpielāgo

Pravastatīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

pravastatīna deva (skatīt

fumarāts

 

pravastatīna zāļu aprakstu).

 

 

 

Simvastatīns/efavirenzs

Simvastatīns:

Periodiski jākontrolē

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73)

holesterīna līmenis.

 

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79)

Lietojot vienlaikus ar

 

Simvastatīna skābe:

Atripla, var būt jāpielāgo

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68)

simvastatīna deva (skatīt

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz ↓ 58)

simvastatīna zāļu

 

Aktīvie HMG Co-A reduktāzes

aprakstu).

 

inhibitori kopā:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

Efavirenza lietošana kopā ar

 

 

atorvastatīnu, pravastatīnu vai

 

 

simvastatīnu neietekmēja

 

 

efavirenza AUC vai Cmax

 

 

lielumus.

 

Simvastatīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Simvastatīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Rosuvastatīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta, Lielākā

Atripla un rosuvastatīnu

 

daļa rosuvastatīna izdalās

var lietot vienlaikus,

 

nemainītā veidā ar izkārnījumiem,

nepielāgojot devu,

 

tādēļ mijiedarbība ar efavirenzu

 

 

nav gaidāma.

 

Rosuvastatīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Rosuvastatīns/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

HORMONĀLĀS KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Perorāli:

Etinilestradiols:

Papildus hormonālajiem

Etinilestradiols +

AUC: ↔

kontracepcijas līdzekļiem

Norgestimāts/efavirenzs

Cmax: ↔

jālieto droša

(0,035 mg + 0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz ↓ 25)

kontracepcijas

 

Norelgestromīns (aktīvais

barjermetode (skatīt 4.6

 

metabolīts):

apakšpunktu).

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85)

 

 

Levonorgestrels (aktīvais

 

 

metabolīts):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90)

 

 

(metabolisma indukcija)

 

 

Efavirenzs: klīniski nozīmīga

 

 

mijiedarbība nav raksturīga.

 

 

Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav

 

 

zināma.

 

Etinilestradiols/tenofovīra dizoproksila

Etinilestradiols:

 

fumarāts

AUC: ↔

 

(-/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimāts/Etinilestradiols/

Mijiedarbība nav pētīta.

 

emtricitabīns

 

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

 

izmaiņas procentos ar 90%

 

ticamības intervālu, ja

 

piemērojams

 

(mehānisms)

Injekcija:

Trīs mēnešus ilgā zāļu

Depomedroksiprogesterona acetāts

mijiedarbības pētījumā

(DMPA)/efavirenzs

nekonstatēja MPA

(vienreizēja i. m. 150 mg DMPA deva)

farmakokinētikas parametru

 

būtiskas atšķirības starp

 

pacientiem, kuri saņēma

 

efavirenzu saturošu

 

pretretrovīrusu terapiju, un

 

pacientiem, kuri nesaņēma

 

pretretrovīrusu terapiju. Līdzīgus

 

rezultātus ieguva citi pētnieki, lai

 

gan MPA līmenis plazmā otrajā

 

pētījumā bija mainīgāks. Abos

 

pētījumos progesterona līmenis

 

plazmā pacientiem, kuri saņēma

 

efavirenzu un DMPA, saglabājās

 

zems, kas atbilst ovulācijas

 

nomākumam.

DMPA/tenofovīra dizoproksila fumarāts

Mijiedarbība nav pētīta.

DMPA/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Implants:

Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama

etonogestrels/efavirenzs

etonogestrela iedarbības

 

samazināšanās (CYP3A4

 

indukcija).

 

Dažkārt pēcreģistrācijas periodā

 

saņemti ziņojumi par

 

etonogestrela kontraceptīvās

 

efektivitātes traucējumiem

 

pacientiem, kuri ir pakļauti

 

efavirenza iedarbībai.

Etonogestrels/tenofovīra dizoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

fumarāts

 

Etonogestrels/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

IMŪNDEPRESANTI

 

CYP3A4 metabolizēti imūnsupresanti

Mijiedarbība nav pētīta.

(piemēram, ciklosporīns, takrolīms,

Sagaidāma imūnsupresanta

sirolīms)/efavirenzs

ietekme (CYP3A4 inducēšana).

 

Nav paredzams, ka minētie

 

imūnsupresanti ietekmēs

 

efavirenza iedarbību.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla

(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksila fumarāts 300 mg)

Nav pieejama pietiekama informācija, tādēļ papildus hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem jālieto uzticama kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Papildus hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem jālieto uzticama kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Var būt nepieciešama imūnsupresanta devas pielāgošana. Sākot vai pārtraucot Atripla lietošanu,

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

Takrolīms/emtricitabīns/tenofovīra

Takrolīms:

ieteicams novērot

dizoproksila fumarāts

AUC: ↔

imūnsupresanta

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

koncentrācijas līmeni

 

C24 h : ↔

vismaz divas nedēļas

 

Emtricitabīns:

(kamēr koncentrācija

 

nostabilizējas).

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24 h: ↔

 

 

Tenofovīra dizoproksila fumarāts:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24 h: ↔

 

 

 

 

OPIOĪDI

 

 

Metadons/efavirenzs

Metadons:

Pacienti, kuri lieto

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66)

metadonu kopā ar Atripla,

 

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59)

jānovēro, vai nerodas

 

(CYP3A4 indukcija)

atcelšanas pazīmes, un

 

Pētījumā HIV inficētiem

attiecīgi jāpalielina

 

intravenozo zāļu lietotājiem

metadona deva, lai

 

vienlaikus efavirenza un metadona

atvieglotu atcelšanas

 

lietošana izraisīja metadona

simptomus.

 

plazmas līmeņa pazemināšanos un

 

 

opiātu atcelšanas pazīmes. Lai

 

 

atvieglotu atcelšanas simptomus,

 

 

metadona deva tika palielināta par

 

 

vidēji aptuveni 22%.

 

 

Metadona/efavirenza

 

 

mijiedarbības mehānisms ir

 

 

CYP3A4 indukcija.

 

Metadons/tenofovīra dizoproksila

Metadons:

 

fumarāts (40-110 mgq.d./300 mgq.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Metadons/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Medikamenti pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Atripla

 

izmaiņas procentos ar 90%

(efavirenzs 600 mg,

 

ticamības intervālu, ja

emtricitabīns 200 mg,

 

piemērojams

tenofovīra dizoproksila

 

(mehānisms)

fumarāts 300 mg)

 

 

 

Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs

Buprenorfīns:

Neraugoties uz

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfīna iedarbības

 

Norbuprenorfīns:

samazināšanos, nevienam

 

AUC: ↓ 71%

pacientam lietošanas

 

Efavirenzs:

pārtraukšanas simptomus

 

klīniski nozīmīga

nekonstatēja. Lietojot

 

farmakokinētiska mijiedarbība nav

vienlaikus ar Atripla,

 

raksturīga.

buprenorfīna devu

Buprenorfīns/naloksons/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

iespējams nav jāpielāgo.

Buprenorfīns/naloksons/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

dizoproksila fumarāts

 

 

1 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiskā mijiedarbība, ja efavirenzu lietoja kopā ar azitromicīnu, cetirizīnu, fosamprenavīru/ritonavīru, lorazepāmu, nelfinavīru, zidovudīnu, alumīnija/magnija hidroksīda antacīdiem, famotidīnu vai flukonazolu. Iespējamā efavirenza mijiedarbība ar citiem azola pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem kā ketokonazols, nav pētīta.

Ja emtricitabīnu lietoja kopā ar stavudīnu, zidovudīnu vai famciklovīru, klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēroja. Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēroja, ja tenofovīra dizoproksila fumarātu lietoja vienlaikus ar emtricitabīnu, nelfinavīru vai ribavirīnu.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšana periods

Sievietes reproduktīvā vecumā (skatīt tālāk tekstā un 5.3 apakšpunktu)

Sievietēm, kuras lieto Atripla, no grūtniecības jāizvairās. Atripla nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms Atripla terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Atripla terapijas laikā vienmēr vienlaikus ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5 apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc Atripla pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Efavirenzs: no 2010. jūlija Pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry – APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par 718 grūtniecības gadījumiem, sievietei pirmajā trimestrī saņemot efavirenzu saturošu terapiju, un 604 mazuļi piedzima dzīvi. Ziņots, ka vienam bērnam bija neirālā vada bojājums, pārējo iedzimto defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, kādu novēroja bērniem, kas saņēma efavirenzu nesaturošu terapiju, kā arī tam, kāds bija HIV negatīvajā kontroles grupā. Neirālā vada bojājumu biežums vispārējā populācijā ir 0,5–1 gadījumā uz 1000 dzīvi piedzimušajiem bērniem. Retrospektīvi ziņots par sešiem gadījumiem, kad konstatēti neirālā vada bojājumi, tai skaitā meningomielocēle. Visi gadījumi novēroti mātēm, kas pirmajā trimestrī saņēma efavirenzu saturošu terapiju. Šo gadījumu cēloniskā sakarība ar efavirenza lietošanu nav pierādīta, un kopējais grūtnieču skaits, kas saņēmušas efavirenzu saturošu terapiju, nav zināms. Tā kā neirālā vada

bojājumi rodas pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (kad neirālie vadi noslēdzas), šis iespējamais risks attiektos uz sievietēm, kas efavirenzu saņem grūtniecības pirmajā trimestrī.

Malformācijas novērotas efavirenzu saņēmušo pērtiķu augļiem (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāts: dati par vidēju skaitu (300-1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta ietekmi (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Zīdīšanas periods

Ir novērots, ka efivarenzs, emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par efivarenza, emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama.Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Tāpēc Atripla nedrīkst lietot zīdīšanas periodā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Nav datu par Atripla efektu cilvēkos. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par efevirenca, emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila fumarāta kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ziņots par reiboni ārstēšanas laikā ar efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu. Efavirenzs var arī pazemināt koncentrēšanās spējas un/vai izraisīt miegainību. Pacienti jāinformē, ka, ja viņiem parādās šādi simptomi, jāizvairās veikt tādas iespējami bīstamas darbības kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila pārskats

Efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarātu kombinācija pētīta 460 pacientiem kā fiksētu devu kombinācijas Atripla tablete (pētījums AI266073) vai sastāvdaļu medikamenti (pētījums GS-01-934). Parasti blakusparādības bija atbilstošas blakusparādībām, kas novērotas iepriekšējos atsevišķo sastāvdaļu pētījumos. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji saistītas ar Atripla, pacientiem, kuri tika ārstēti līdz 48 nedēļām pētījumā AI266073, bija psihiskie traucējumi (16%), nervu sistēmas traucējumi (13%) un kuņģa-zarnu trakta traucējumi (7%).

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un multiformo eritēmu; neiropsihiskām blakusparādībām (tostarp smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, psihozei līdzīgu uzvedību, krampju lēkmēm); smagiem aknu darbības traucējumiem; pankreatītu un laktātacidozi (dažreiz ar letālu iznākumu).

Ziņots arī par retiem nieru mazspējas, nieru darbības traucējumu un retākiem proksimālas nieru tubulopātijas (tostarp Fankoni sindromu) gadījumiem. Pacientiem, kas lieto Atripla, ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Atripla terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri slimo ar HIV apvienojumā ar HBV, var izraisīt hepatīta smagu, akūtu saasinājumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Atripla lietošana kopā ar pārtiku var palielināt efavirenza iedarbību un var radīt blakusparādību biežuma pieaugumu (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā novērotās Atripla un atsevišķu Atripla sastāvdaļu, ko lietoja pretretrovīrusu kombinētajā terapijā, izraisītās blakusparādības ir uzskaitītas 2. tabulā pēc orgānu sistēmu klasifikācijas, sastopamības biežuma un saistības ar Atripla sastāvdaļu(-ām). Nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā katrā sastopamības biežuma grupā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10.000 līdz < 1/1000).

Blakusparādības, kas saistītas ar Atripla lietošanu:

Ārstēšanas laikā novērotās blakusparādības, kas tiek uzskatītas par iespējami vai varbūtīgi saistītām ar Atripla, kā ziņots pētījumā AI266073 (vairāk par 48 nedēļām; n = 203), un kuras nav bijušas saistītas ar kādu atsevišķu Atripla sastāvdaļu, ir šādas:

Bieži: - anoreksija

Retāk:- sausums mutē

-neskaidra runa

-palielināta apetīte

-samazināts libido

-mialģija

2.tabula. Atripla blakusparādības, kas uzskaitītas pēc saistības ar Atripla sastāvdaļu(-ām).

 

 

Atripla

 

 

Efavirenzs

Emtricitabīns

Tenofovīra dizoproksila

 

 

 

fumarāts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi:

 

Bieži

 

neitropēnija

 

Retāk

 

anēmija1

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi:

 

 

Bieži

 

alerģiska reakcija

 

Retāk

paaugstināta jutība

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

 

 

Ļoti bieži

 

 

hipofosfatēmija2

Bieži

hipertrigliceridēmija3

hiperglikēmija,

 

 

 

hipertrigliceridēmija

 

Retāk

hiperholesterinēmija3

 

hipokaliēmija2

Reti

 

 

laktātacidoze

Psihiskie traucējumi:

 

 

Bieži

depresija (smaga

murgaini sapņi, bezmiegs

 

 

1,6%)3, nemiers3,

 

 

 

murgaini sapņi3,

 

 

 

bezmiegs3

 

 

Retāk

pašnāvības

 

 

 

mēģinājumi3, domas

 

 

 

par pašnāvību3,

 

 

 

psihoze3, mānija3,

 

 

 

paranoja3,

 

 

 

halucinācijas3,

 

 

 

eiforisks

 

 

 

garastāvoklis3,

 

 

 

nenosvērtība3,

 

 

 

apjukums3, agresija3

 

 

Reti

pašnāvību gadījumi3,4,

 

 

 

mānija3,4, neirozes3,4

 

 

 

 

 

Atripla

 

 

 

 

 

Efavirenzs

Emtricitabīns

 

Tenofovīra dizoproksila

 

 

 

 

 

 

fumarāts

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi:

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

 

galvassāpes

 

reibonis

 

Bieži

 

cerebrālās

reibonis

 

galvassāpes

 

 

 

koordinācijas un

 

 

 

 

 

 

līdzsvara traucējumi3,

 

 

 

 

 

 

miegainība (2,0%)3,

 

 

 

 

 

 

galvassāpes (5,7%)3,

 

 

 

 

 

 

uzmanības traucējumi

 

 

 

 

 

 

(3,6%)3, reibonis

 

 

 

 

 

 

(8,5%)3

 

 

 

 

Retāk

 

krampji3, amnēzija3,

 

 

 

 

 

 

domāšanas

 

 

 

 

 

 

traucējumi3, ataksija3,

 

 

 

 

 

 

koordinācijas

 

 

 

 

 

 

traucējumi3,

 

 

 

 

 

 

uzbudinājums3, trīce

 

 

 

 

Acu bojājumi:

 

 

 

 

 

Retāk

 

redzes traucējumi

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi:

 

 

 

 

Retāk

 

troksnis ausīs, vertigo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

 

 

 

 

Retāk

 

pietvīkums

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

 

caureja, slikta dūša

 

caureja, vemšana, slikta dūša

 

Bieži

 

caureja, vemšana,

paaugstināts amilāžu, tai

 

sāpes vēderā, vēdera

 

 

 

sāpes vēderā, slikta

skaitā paaugstināts aizkuņģa

 

uzpūšanās, meteorisms

 

 

 

dūša

dziedzera amilāžu līmenis,

 

 

 

 

 

 

paaugstināts seruma lipāžu

 

 

 

 

 

 

līmenis, vemšana, sāpes

 

 

 

 

 

 

vēderā, dispepsija

 

 

 

Retāk

 

pankreatīts

 

 

pankreatīts

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

 

 

 

Bieži

 

aspartāta

Paaugstināts ASAT un/vai

 

paaugstināts transamināžu

 

 

 

aminotransferāzes

paaugstināts seruma ALAT

 

līmenis

 

 

 

(ASAT) līmeņa

līmenis serumā,

 

 

 

 

 

paaugstināšanās,

hiperbilirubinēmija

 

 

 

 

 

alanīna

 

 

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

(ALAT) līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

 

 

gamma-

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

 

 

(GGT)

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

Retāk

 

akūts hepatīts

 

 

 

 

Reti

 

aknu mazspēja3,4

 

 

aknu steatoze, hepatīts

 

 

 

Atripla

 

 

 

 

Efavirenzs

Emtricitabīns

 

Tenofovīra dizoproksila

 

 

 

 

 

fumarāts

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

 

 

 

Ļoti bieži

izsitumi (mēreni līdz

 

 

izsitumi

 

 

smagi, 11,6%: (visas

 

 

 

 

 

kategorijas, 18%)3

 

 

 

 

Bieži

nieze

vezikulobulozi izsitumi,

 

 

 

 

 

pustulāri izsitumi,

 

 

 

 

 

makulopapulāri izsitumi,

 

 

 

 

 

izsitumi, nieze, nātrene, ādas

 

 

 

 

 

krāsas izmaiņas (pastiprināta

 

 

 

 

 

pigmentācija)1

 

 

 

Retāk

Stīvensa-Džonsona

angiodēma4

 

 

 

 

sindroms, multiformā

 

 

 

 

 

eritēma3, smagi

 

 

 

 

 

izsitumi (< 1%)

 

 

 

 

Reti

fotoalerģiskais

 

 

angioneirotiskā tūska

 

 

dermatīts

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

 

 

 

Ļoti bieži

 

paaugstināti kreatinīna

 

 

 

 

 

kināzes rādītāji

 

 

 

Retāk

 

 

 

rabdomiolīze2, muskuļu

 

 

 

 

 

vājums2

 

Reti

 

 

 

osteomalācija, ko izteikti

 

 

 

 

 

veicina kaulu sāpes un retos

 

 

 

 

 

gadījumos kaulu lūzumi2,4,

 

 

 

 

 

miopātija2

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

 

 

 

Retāk

 

 

 

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

 

līmenis, proteinūrija,

 

 

 

 

 

proksimālā nieru tubulopātija,

 

 

 

 

 

tostarp Fankoni sindroms

 

Reti

 

 

 

nieru mazspēja (akūta vai

 

 

 

 

 

hroniska), akūta tubulārā

 

 

 

 

 

nekroze, nefrīts (tostarp akūts

 

 

 

 

 

intersticiāls nefrīts)4,

 

 

 

 

 

nefrogēnais bezcukura diabēts

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:

 

 

 

Retāk

ginekomastija

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

 

 

 

Ļoti bieži

 

 

 

astēnija

 

Bieži

nogurums

sāpes, astēnija

 

 

 

1Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži — ādas krāsas izmaiņas (pastiprinātu pigmentāciju), kad emtricitabīns tika ordinēts bērniem.

2Šī blakusparādība var būt kā proksimālās nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra dizoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

3Sīkāku informāciju skatīt 4.8 apakšpunktā. Atsevišķu blakusparādību apraksts.

4Šī blakusparādība tika identificēta efavirenza, emtricitabīna vai tenofovīra dizoproksila fumarāta pēcreģistrācijas novērošanas laikā. Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais ārstēto pacientu skaits, kas iesaistījās klīniskajos

pētījumos (n = 3969) vai tika ārstēti ar emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n = 1563) vai ar tenofovīra dizoproksila fumarātu randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas piekļuves programmās (n = 7319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Izsitumi: efavirenza klīniskajos pētījumos izsitumi parasti bija viegli vai mēreni makulopapulāri ādas izsitumi, kas parādījās pirmajās divās nedēļās pēc ārstēšanas ar efavirenzu uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu izsitumi izzuda mēneša laikā, turpinot efavirenza terapiju. Pacientiem, kuri izsitumu dēļ pārtrauca ārstēšanu, var atsākt Atripla lietošanu. Ja atsāk lietot Atripla, iesaka atbilstošus prethistamīna līdzekļus un/vai kortikosteroīdus.

Psihiskie simptomi: pacientiem, kuriem anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks to nopietno psihisko blakusparādību risks, kas uzskaitītas 2. tabulas efavirenza slejā.

Nervu sistēmas simptomi: nervu sistēmas simptomi ir bieži novēroti ar efavirenzu, kas ir Atripla sastāvdaļa. Efavirenza klīniskos kontrolētos pētījumos nervu sistēmas simptomus ar mērenu līdz smagu intensitāti novēroja 19% (smagi 2%) pacientu, un 2% pacientu pārtrauca terapiju šādu simptomu dēļ. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām divām līdz četrām nedēļām. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja Atripla lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2 apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, varētu uzlaboties medikamenta panesība (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Aknu mazspēja ar efavirenzu: aknu mazspējas gadījumi, tostarp pacientiem ar iepriekš neesošu aknu slimību vai citiem nenosakāmiem riska faktoriem, kā ziņots pēcreģistrācijas laikā, dažkārt bija raksturīga pēkšņa un strauja slimības attīstība, kas dažos gadījumos noveda pie transplantācijas vai nāves.

Nieru darbības traucējumi: tā kā Atripla var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrolēšana (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktus, Drošības profila pārskats). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu: Atripla un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5 apakšpunktu). Retos gadījumos ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi: Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka CART, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai nenoskaidrotiem oportūnistiskiem patogēniem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pietiekami dati par drošību. Šai populācijai Atripla lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki: Atripla nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta aknu vai nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Atripla (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra dizoproksila fumarāts var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Atripla, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrolēšana (skatīt 4.2, 4.4 un 5.2 apakšpunktus).

Pacienti ar vienlaikus HIV/HBV vai HCV infekciju: pētījumā GS-01-934 tikai ierobežots skaits pacientu bija vienlaikus inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26). Efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta blakusparādību spektrs vienlaikus ar HIV/HBV vai HIV/HCV inficētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju bez vienlaikus infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem vienlaikus ir arī HBV infekcija, pēc ārstēšanas pārtraukšanas var rasties klīniski un laboratoriski pierādīts hepatīts (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Dažiem pacientiem, kuri nejauši lietoja 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8 apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto efavirenzu, var izmantot aktīvo ogli. Nav specifiska antidota efavirenza pārdozēšanas gadījumā. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu medikamenta daudzumu.

Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas, ATĶ kods: J05AR06

Darbības mehānisms un farmakodinamiskie efekti

Efavirenzs ir HIV-1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-2) RT vai šūnu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) polimerāzes (, , vai ). Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra dizoproksila fumarāts tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Efavirenzam piemīt pretvīrusu aktivitāte pret vairums netaksēto B izolātu (apakštipi A, AE, AG, C, D, F, G, J un N), bet ir samazināta aktivitāte pret O grupas vīrusiem. Emtricibīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1 taksētajiem A, B, C, D, E, F un G tipiem. Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1 taksētajiem A, B, C, D, E, F, G un O tipiem. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska aktivitāte pret HIV-2 un pretvīrusu aktivitāte pret HBV.

Kombināciju pētījumos, kur in vitro vērtēja efavirenza un emtricitabīna kombinācijas, efavirenza un tenofovīra kombinācijas un emtricitabīna un tenofovīra kombinācijai aktivitāti, novēroja sinerģisku pretvīrusu iedarbību.

Rezistence

In vitro varēja noteikt rezistenci pret efavirenzu un tā bija vienas vai vairāku aminoskābju HIV-1 RT aizvietošana, tai skaitā L1000I, V108I un Y181C. K103N bija visbiežāk novērotā RT aizvietošana vīrusu izolātos tiem pacientiem, kuriem bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu. Tika novērotas arī RT aizvietošanas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. vai 225. pozīcijā, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. Krusteniskās rezistences profili in vitro efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N aizvietošana rada jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI.

Krusteniskās rezistences iespēja starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi. Krusteniskās rezistences iespēja starp efavirenzu un PI ir maza, jo iesaistīti atšķirīgi mērķa enzīmi.

Rezistence novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, un K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra dizoproksila fumarātu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Gan K65R, gan M184V/I mutācijas paliek pilnībā jutīgas pret efavirenzu. Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru.

Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine- analogue associated mutations - TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra dizoproksila fumarātu.

In vivo rezistence (ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem): 144 nedēļu atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem, kuri efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu lietoja kā atsevišķas zāles (vai efavirenzu kopā ar fiksētu emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta

kombināciju (Truvada) no 96. līdz 144. nedēļai), genotipa noteikšana tika veikta plazmas HIV-1 izolātos, kas tika iegūti no visiem pacientiem, kuriem tika apstiprināts, ka viņiem ir

HIV RNS > 400 kopijas/ml 144. nedēļā vai kuri agri pārtrauca zāļu lietošanu (skatīt sadaļu Klīniskā pieredze). 144. nedēļā:

Mutācija M184V/I radās 2/19 (10,5%) analizētajiem izolātiem, kas tika iegūti no pacientiem, kas bija efavirenza + emtricitabīna + tenofovīra dizoproksila fumarāta grupā un 10/29 (34,5%) analizētajiem izolātiem efavirenza + lamivudīna/zidovudīna grupā (p vērtība < 0,05, Fišera precīzajā testā visiem indivīdiem salīdzināja emtricitabīna + tenofovīra dizoproksila fumarāta grupu ar lamivudīna/zidovudīna grupu).

Neviens analizētais vīruss nesaturēja mutāciju K65R vai K70E.

Genotipiskā rezistence pret efavirenzu, galvenokārt kā mutācija K103N, radās vīrusos, kas iegūti no 13/19 (68%) pacientiem, kas tika ārstēti ar efavirenzu + emtricitabīnu + tenofovīra dizoproksila fumarātu, un vīrusos, kas iegūti no 21/29 (72%) pacientiem, kas tika ārstēti ar efavirenzu + lamivudīnu/zidovudīnu. Rezistences mutāciju rašanās kopsavilkums dots (3. tabulā).

3. tabula. Rezistences veidošanās pētījumā GS-01-934 144 nedēļu laikā

 

 

Efavirenzs+

Efavirenzs+lamivudī

 

emtricitabīns+

ns/zidovudīns

 

 

tenofovīra

 

(N=243)

 

 

dizoproksila

 

 

 

 

fumarāts

 

 

 

 

(N=244)

 

 

Rezistences analīzes līdz 144. nedēļai

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas genotipi

(100%)

(100%)

 

 

 

 

 

Efavirenza rezistence1

(68%)

(72%)

K103N

(42%)

18*

(62%)

K101E

(16%)

(10%)

G190A/S

(10,5%)

(14%)

Y188C/H

(5%)

(7%)

V108I

(5%)

(3%)

P225H

 

(7%)

 

 

 

 

 

M184V/I

(10,5%)

10*

(34,5%)

 

 

 

 

 

K65R

 

 

 

 

 

 

 

K70E

 

 

 

 

 

 

 

TAMs2

 

(7%)

*p līmenis < 0,05, Fišera precīzais tests, kur visiem pacientiem salīdzināja efavirenza + emtricitabīna + tenofovīra dizoproksila fumarāta grupu ar efavirenza + lamivudīna/zidovudīna grupu.

1Citas efavirenza rezistences mutācijas, tai skaitā A98G (n=1), K103E (n=1), V179D

(n=1) un M230L (n=1).

2Ar timidīna analogiem saistītās mutācijas, tai skaitā D67N (n=1) un K70R (n=1).

Pētījuma GS-01-934 atklātā pagarinājuma fāzē, kuras laikā pacienti saņēma Atripla tukšā dūšā, 3 papildu gadījumos tika novērota rezistence. Visi 3 pacienti 144 nedēļas bija saņēmuši lamivudīna un zidovudīna fiksēto devu kombināciju (Combivir) kopā ar efavirenzu un tad mainīja terapiju uz

Atripla.

Diviem pacientiem ar apstiprinātu vīrusu atgriešanos, attīstījās ar NNRTI rezistenci saistītas substitūcijas pret efavirenzu, ieskaitot K103N, V106V/I/M un Y188Y/C reversās transkriptāzes substitūcijas 240 nedēļā (96 nedēļas lietojot Atripla) un 204 nedēļā (60 nedēļas lietojot Atripla). Trešajam pacientam bija iepriekš esošas ar NNRTI rezistenci saistītas substitūcijas pret efavirenzu un ar M184V reversās transkriptāzes saistīta substitūcija pret emtricitabīnu laikā, kad pacients tika uzņemts Atripla pagarinājuma fāzē, un pacients pieredzēja suboptimālu virusoloģisko atbildreakciju, un attīstīja ar K65K/R, S68N un K70K/E NRTI rezistenci saistītas substitūcijas 180 nedēļā

(36 nedēļas lietojot Atripla).

Papildus informāciju par atsevišķu sastāvdaļu rezistenci in vivo skatīt katra medikamenta zāļu aprakstā.

Klīniskā efektivitāte un drošība

144 nedēļu ilgā, atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu līdzekļiem nekad neārstēti pacienti lietoja vai nu efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta kombināciju vienu reizi dienā, vai lamivudīna un zidovudīna fiksēto devu kombināciju (Combivir) divas reizes dienā kopā ar efavirenzu vienu reizi dienā (skatīt Truvada zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri pabeidza 144 nedēļu ārstēšanas kursu jebkurā pētījuma GS-01-934 grupā, tika dota iespēja turpināt pētījumu ar Atripla, lietojot tukšā dūšā, pētījuma pagarinājuma atklātajā fāzē. Dati, kas pieejami par 286 pacientiem, kuri mainīja terapiju uz Atripla: 160 pacienti iepriekš bija lietojuši tenofovīra dizoproksila fumarātu un 126 pacienti iepriekš bija lietojuši Combivir un efavirenzu.

Pacienti no abām sākotnējās terapijas grupām, kas pēc tam pētījuma atklātā pagarinājuma fāzē saņēma Atripla, saglabāja augstus vīrusu supresijas līmeņus. Pēc 96 ārstēšanas nedēļām ar Atripla 82% pacientu HIV-1 RNS plazmas koncentrācija saglabājās < 50 kopijas/ml un 85% pacientu saglabājās < 400 kopijas/ml (pēc intention to treat (ITT) analīzes, nav=neveiksme).

Pētījums AI266073 bija atklāts, randomizēts 48 nedēļu klīniskais pētījums HIV inficētiem pacientiem, kur tiek salīdzināta Atripla efektivitāte ar pretretrovīrusu terapiju, kas sastāv no vismaz diviem nukleozīdu vai nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) kopā ar proteāzes inhibitoru vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru, tomēr netika izmantota terapija ar visām Atripla sastāvdaļām (efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu). Atripla lietoja tukšā dūšā (skatīt 4.2 apakšpunktu). Pacientiem nekad nebija novērotas iepriekš veiktās pretretrovīrusu terapijas virusoloģiskās neveiksmes, nebija zināmas HIV-1 mutācijas, kas radītu rezistenci pret jebkuru no trim Atripla sastāvdaļām, un virusoloģiskā supresija bija vismaz trīs mēnešus kopš pētījuma uzsākšanas. Pacientiem esošā terapija tika nomainīta uz Atripla (N=203) vai viņi turpināja iesākto pretretrovīrusu terapiju (N=97). Četrdesmit astoņu nedēļu dati liecināja, ka ar Atripla randomizētajiem pacientiem saglabājās augstās pakāpes virusoloģiskā supresija, salīdzinot ar sākotnējo terapijas režīmu (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. 48 nedēļu efektivitātes dati no pētījuma AI266073, kur Atripla tika lietota kombinētās pretretrovīrusu terapijas pacientiem ar virusoloģisko supresiju

 

 

Terapijas grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnējais

 

 

 

 

terapijas

 

 

Atripla

režīms

Atšķirības starp Atripla un

 

(N =

203)

(N = 97)

sākotnējo terapijas režīmu

Gala rādītāji

n/N%

n/N%

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

 

 

 

 

PVR (KM)

94,5%)

85,5%

8,9% (-7,7% līdz 25,6%)

 

 

 

 

 

M=Izslēgti

179/181

(98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% līdz 6,7%)

 

 

 

 

 

M=Neveiksme

179/203

(88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% līdz 9,3%)

 

 

 

 

 

Modificēts

190/203

(93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3%% (-8,3% līdz 2,7%)

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar HIV-1 RNS < 200 kopijas/ml

 

 

 

 

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% līdz 2,2%)

 

 

 

 

M=Izslēgti

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% līdz 4,2%)

 

 

 

 

 

M=Neveiksme

181/203

(89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% līdz 7,9%)

 

 

 

 

 

PVR (KM): virusoloģiskā atbildes reakcija, kas vērtēta, izmantojot Kaplan Meier (KM) metodi. M: nav datu

Modificēts LOCF: post-hoc analīze, kurā pacienti, kuriem bija virusoloģiskā neveiksme vai kuri izstājās no pētījuma blakusparādību dēļ, tika vērtēti kā pētījuma neveiksmes; izstājoties no pētījuma citu iemeslu dēļ, tika pielietota LOCF (last observation carried forward jeb pēdējā veiktā novērojuma) metode

Analizējot šīs divas grupas atsevišķi, atbildes reakcijas rādītāji grupā, kurā pacienti iepriekš bija lietojuši PI terapiju, bija skaitliski zemāki tiem pacientiem, kuri sāka lietot Atripla [92,4% un 94,0% PVR gadījumā (jutības analīze) attiecīgi Atripla un SBR grupā; -1,6% (-10,0%, 6,7%) atšķirība (95% TI)]. Grupā, kurā pacienti iepriekš bija lietojuši NNRTI, atbildes reakcijas rādītāji Atripla un SBR pacientiem attiecīgi bija 98,9% un 97,4%; 1,4% (-4,0%, 6,9%) atšķirība (95% TI).

Līdzīga tendence tika novērota retrospektīvā kohortas pētījumā apakšgrupas analīzē terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem sākotnējais HIV-1 RNS līmenis < 75 kopijas/ml (dati apkopoti par 20 mēnešiem, sk. 5. tabulu).

5. tabula. Virusoloģiskās atbildes reakcijas saglabāšana (Kaplan Meier % (standarta kļūda) [95% CI]) 48. nedēļā terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem sākotnējais HIV-1 RNS līmenis < 75 kopijas/ml un kuri sāka lietot Atripla atbilstoši iepriekšējam pretretrovīrusu ārstēšanas tipam (Kaiser Permanente metodes pacientu datubāze)

Iepriekš lietotas Atripla

Iepriekš saņemta uz NNRTI

Iepriekš saņemta uz PI

sastāvdaļas

balstīta ārstēšana

balstīta ārstēšana

(N=299)

(N=104)

(N=34)

 

 

 

98,9% (0,6%)

98,0% (1,4%)

93,4% (4,5%)

[96,8%, 99,7%]

[92,3%, 99,5%]

[76,2%, 98,3%]

 

 

 

Pašreiz nav pieejami dati no Atripla klīniskajiem pētījumiem iepriekš nekad neārstētiem pacientiem vai grūti ārstējamiem pacientiem. Nav klīniskās pieredzes par Atripla lietošanu pacientiem, kuriem bijusi virusoloģiskā neveiksme primārās pretretrovīrusu terapijas laikā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem.

Pacienti ar vienlaikus HIV un HBV infekciju

Ierobežota klīniskā pieredze pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja arī HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log10 vai 4 –

5 log10) (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pediatriskā populācija

Atripla drošība un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav noteikta.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Lai noteiktu efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta farmakokinētiku, HIV inficētiem pacientiem katra efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta zāļu forma tika lietota atsevišķi. Vienas Atripla apvalkotās tabletes bioekvivalence tika noteikta ar vienu efavirenza 600 mg apvalkoto tableti plus viena emtricitabīna cietā kapsula plus viena tenofovīra dizoproksila 245 mg apvalkotā tablete (atbilst 300 mg tenofovīra dizoproksila fumarāta) pētījuma GS- US-177-0105 laikā veseliem brīvprātīgajiem pēc devas lietošanas tukšā dūšā (6. tabula).

6. tabula. Pētījuma GS-US-177-0105 farmakokinētisko datu apkopojums

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovīra dizoproksila

 

 

Efavirenzs

Emtricitabīns

 

fumarāts

 

 

 

(n=45)

 

 

(n=45)

 

 

(n=45)

 

 

 

 

GMR

 

 

GMR

 

 

 

GMR

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

 

(%)

Rādītāji

Tests

Atsauce

(90% TI)

Tests

Atsauce

(90% TI)

Tests

Atsauce

(90% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

2 264,3

2 308,6

98,79

2 130,6

2 384,4

88,84

325,1

352,9

 

91,46

(92,28;

(84,02;

 

(84.64;

(ng/ml)

(26,8)

(30,3)

(25,3)

(20,4)

(34,2)

(29,6)

 

105,76)

93,94)

 

98.83)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-last

125 623,

132 795,7

95,84

10 682,

10 874,4

97,98

1948,8

1969,0

 

99,29

(ng∙st/ml)

(27,0)

(90,73;

6 (18,1)

(14,9)

(94,90;

(32,9)

(32,8)

 

(91,02;

(25,7)

101,23)

101,16)

 

108,32)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUCin

146 074,

155 518,6

95,87

10 854,

11 054,3

97,96

2314,0

2319,4

 

100,45

(89,63;

(94,86;

 

(93,22;

(ng∙st/ml)

9 (33,1)

(34,6)

9 (17,9)

(14,9)

(29,2)

(30,3)

 

102,55)

101,16)

 

108,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

180,6

182,5

 

14,5

14,6

 

18,9

17,8

 

 

(st.)

(45,3)

(38,3)

 

(53,8)

(47,8)

 

(20,8)

(22,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tests: viena fiksētu devu kombinācijas tablete tukšā dūšā.

Atsauce: 600 mg efavirenza tabletes, 200 mg emtricitabīna kapsulas un 300 mg tenofovīra dizoproksila fumarāta tabletes reizes devas tukšā dūšā.

Testa un atsauces rādītāji ir vidējie lielumi (izmaiņu koeficients %)

GMR: ģeometriski mazāko rezultātu vidējais lielums, TI = ticamības intervāls

Uzsūkšanās

Ar HIV inficētiem pacientiem efavirenza maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc

5 stundām un līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 6 līdz 7 dienās. 35 pacientiem, kuri lietoja 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, līdzsvara maksimālā koncentrācija (Cmax) bija 12,9 ± 3,7 M (29%)

[vidējais ± standarta novirze (standard deviation - S.D.) (izmaiņu koeficients (% C.V.)], līdzsvara

Cmin bija 5,6 ± 3,2 M (57%) un AUC bija 5,6 ± 3,2 M (57%).

Emtricitabīns strauji uzsūcas, maksimālo plazmas koncentrāciju sasniedzot 1 līdz 2 stundās pēc lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu lietošanas perorāli 20 HIV inficētiem pacientiem,

līdzsvara Cmax bija 1,8 ± 0,7 g/ml (vidējais ± S.D.) (39% C.V.), līdzsvara Cmin bija 0,09 ± 0,07 g/ml (80%) un AUC bija 10,0 ± 3,1 g·st/ml (31%), devu intervāls – 24 stundas.

Pēc tenofovīra dizoproksila fumarāta 300 mg reizes devu lietošanas perorāli tukšā dūšā HIV-1 inficētiem pacientiem, tenofovīra maksimālā koncentrācija tika sasniegta stundas laikā un Cmax un AUC (vidējais ± S.D.) (%CV) attiecīgi bija 296 ± 90 ng/ml (30%) un 2287 ± 685 ng·st/ml (30%). Pacientiem tukšā dūšā tenofovīra biopieejamība no tenofovīra dizoproksila fumarāta bija aptuveni 25%.

Pārtikas ietekme

Atripla lietošana kopā ar pārtiku nav pētīta.

Pēc efavirenza kapsulu lietošanas kopā ar augsta tauku satura pārtiku, efavirenza vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 28% un 79%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tenofovīra dizoproksila fumarāta un emtricitabīna kombinācijas lietošana kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti, palielināja tenofovīra vidējo AUC par 43,6% un 40,5%, un Cmax par 16% un 13,5%, bet neietekmēja emtricitabīna iedarbību, salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā.

Atripla iesaka lietot tukšā dūšā, jo pārtika var pastiprināt efavirenza iedarbību un var izraisīt blakusparādību biežuma palielināšanos (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktus). Ir sagaidāms, ka tenofovīra iedarbība (AUC) būs par aptuveni 30% mazāka pēc Atripla lietošanas tukšā dūšā kā tad, ja tenofovīra dizoproksila fumarātu vienu pašu lietotu kopā ar pārtiku (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Sadalījums

Efavirenzs izteikti saistās (> 99%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, īpaši albumīnu.

Emtricitabīna saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro ir < 4% un devu robežās no 0,02 līdz 200 μg/ml tā nav atkarīga no koncentrācijas. Pēc intravenozas ievadīšanas emtricitabīna

izkliedes tilpums bija aptuveni 1,41 l/kg. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns tiek plaši izkliedēts pa visu organismu. Vidējais plazmas un asins koncentrācijas koeficients bija aptuveni 1,0 un vidējais spermas un plazmas koncentrācijas koeficients bija aptuveni 4,0.

Tenofovīra saistīšanas ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro ir < 0,7% un 7,2% atbilstoši tenofovīra koncentrācijai robežās no 0,01 līdz 25 μg/l. Pēc intravenozas ievadīšanas tenofovīra izkliedes tilpums bija aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas lietošanas tenofovīrs tiek plaši izkliedēts pa visu organismu.

Biotransformācija

Pētījumi cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē CYP sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glukuronidēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV-1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē CYP izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijā, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.

Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.

Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 and CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtējas 200 līdz 400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk nekā paredzēts (mazāk par 22 līdz 42%) un

bija īsāks terminālais eliminācijas pusperiods 40 līdz 55 stundas (reizes devas pusperiods ir 52 līdz 76 stundas). Ir arī pierādīts, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5 apakšpunktu, 1.tabula). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu iedarbību. Kopējā ietekme vienlaikus lietošanas gadījumā nav skaidra.

Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3 -sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glukuronskābi, veidojot 2 -O-glukuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra dizoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5 - difosfoglukuroniltransferāzi, glukuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.

Eliminācija

Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc reizes devas ievadīšanas (skatīt arī datus no bioekvivalences pētījuma, kas aprakstīts iepriekš) un 40 līdz

55 stundas pēc vairākkārtējām devām. Aptuveni 14 līdz 34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.

Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas. Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min.

Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 līdz 18 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 līdz 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovira šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa.

Vecums

Gados vecākiem pacientiem (vairāk kā 65 gadus veciem) efavirenza, emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas pētījumi nav veikti.

Dzimums

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika ir līdzīga kā vīriešiem tā sievietēm. Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņas sliktāk panestu efavirenzu

Etniskā piederība

Ierobežoti dati liecina, ka Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumi ar Atripla mazbērniem un bērniem, jaunākiem par 18 gadiem nav veikti (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta farmakokinētika, ja tos lietoja kopā atsevišķu zāļu formu veidā vai kā Atripla.

Farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra dizoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības

traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (normāla nieru darbība, ja kreatinīna klīrenss > 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 50 līdz 79 ml/min; mēreni nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss

= 30 līdz 49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 10 līdz 29 ml/min).

Emtricitabīna vidējā (%CV) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•st/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•st/ml, 25 (23%) µg•st/ml un 34 (6%) µg•st/ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra vidējā (%CV) iedarbība palielinājās no 2185 (12%) ng•st/ml pacientiem ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi 3064 (30%) ng•st/ml, 6009 (42%) ng•st/ml un 15985 (45%) ng•st/ml pacientiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) g•st/ml emtricitabīnam, un 48 stundu laikā sasniedzot 42857 (29%) ng•st/ml tenofovīram.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem efavirenza farmakokinētika nav pētīta. Tā kā mazāk kā 1% efavirenza izdalās urīnā neizmainītā veidā, tad, visticamāk, nieru darbības traucējumu ietekme uz efavirenza iedarbību būs minimāla.

Atripla neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta devu starplaiku pielāgošana, ko nevar panākt ar kombinēto tableti (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

HIV inficētiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Atripla farmakokinētika nav pētīta. Jāievēro piesardzība, ja Atripla nozīmē pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Atripla nedrīkst lietot pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu) un nav ieteicama pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem. Vienas efavirenza devas pētījumā vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku efavirenza devu pētījumā neatklājās nozīmīga ietekme uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas) salīdzinājumā ar kontroles grupu. Nebija pietiekami informācijas, lai noteiktu, vai mēreni vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.

Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētiem pacientiem parasti bija līdzīga kā veseliem indivīdiem un ar HIV inficētiem pacientiem.

Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši CPT klasifikācijai, ordinēja 300 mg tenofovīra dizoproksila reizes devu. Indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem indivīdiem tenofovīra dizoproksila fumarāta deva nav jāmaina.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Efavirenzs: neklīniskajos standartpētījumos ar efavirenzu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos Cynomolgus pērtiķiem, kas ≥ 1 gadu saņēma efavirenzu devās, kas izraisīja apmēram 2 reizes lielākas vidējās AUC vērtības nekā cilvēkiem, kas saņēma ieteikto devu, novēroja biliāro hiperplāziju. Pēc devas pārtraukšanas biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām novēroja biliāro fibrozi. Dažiem pērtiķiem, kas ≥ 1 gadu saņēma

efavirenzu devās, kas izraisīja 4 līdz 13 reizes lielākas plazmas AUC vērtības nekā cilvēkiem, kas saņēma ieteikto devu, novēroja nepastāvīgus krampjus.

Parastajos genotoksicitātes pētījumos efavirenzs nebija mutagēns vai klastogēns. Kancerogenitātes pētījumi uzrādīja palielinātu aknu un plaušu audzēju incidenci peļu mātītēm, bet ne tēviņiem. Audzēju veidošanās mehānisms un to iespējamais nozīmīgums cilvēkiem nav zināms. Kancerogenitātes pētījumi peļu tēviņiem un žurku tēviņiem un mātītēm bija negatīvi.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi uzrādīja palielinātu augļu uzsūkšanos žurkām. Ar efavirenzu ārstētām žurkām un trušiem nenovēroja augļu malformācijas. Tomēr malformācijas novēroja 3 no 20 Cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim.

Emtricitabīns: neklīniskajos drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, kancerogenitātes potenciāla un reproduktīvās un attīstības toksicitātes standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīnu neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Tenofovīra dizoproksila fumarāts: neklīniskajos standartpētījumos ar tefenovīra dizoproksila fumarātu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atrades atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, no devām, kas lielākas vai vienādas ar klīnikā lietojamām, ar iespējamu nozīmi klīniskajā lietojumā, ietvēra toksisku ietekmi uz nierēm un kauliem un fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksiskā ietekme uz kauliem jaunām pieaugušām žurkām un suņiem notika ar devām, kas ≥ 5 reizes pārsniedza devas pediatriskajiem un pieaugušajiem pacientiem; toksiska ietekme uz kauliem notika nepieaugušiem inficētiem pērtiķiem ar ļoti augstu devu pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes pārsniedzot devu pacientiem). Atrades pētījumos ar žurkām un pērtiķiem norādīja, ka pastāv no vielas atkarīgs fosfātu uzsūkšanās samazinājums zarnās ar potenciālu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi atklāja pozitīvus rezultātus in vitro peļu limfomas analīzēs, neskaidrus rezultātus vienā no celmiem, kas tika izmantoti Ames testā, un vāji pozitīvus rezultātus primāro žurku hepatocītu UDS testā. Tomēr tas bija negatīvs in vivo peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testā.

Mutes kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm atklāja tikai zemu duodenālo audzēju incidenci ar ārkārtīgi augstām devām pelēm. Šo audzēju nozīmība cilvēkiem ir maz ticama.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, fertilitātes, grūtniecības vai augļu parametriem. Tomēr tenofovīra dizoproksila fumarāts pirmsdzemdību un pēcdzemdību pētījumos ar mātītēm toksiskām devām samazināja kucēnu dzīvotspējas indeksu un kucēnu svaru.

Emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta kombinācija: vienu mēnesi ilgos vai īsākos genotoksicitātes un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar šo abu komponentu kombināciju nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu komponentu toksicitātes pētījumiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Nātrija kroskarmeloze

Hiproloze

Magnija stearāts (E572)

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Nātrija laurilsulfāts

Tabletes apvalks

Melnais dzelzs oksīds

Sarkanais dzelzs oksīds

Makrogols 3350

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. Pudeli uzglabāt cieši noslēgtu.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, kas satur

30 apvalkotās tabletes un silikagela mitruma absorbentu.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotajām tabletēm un 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 13. decembris 2007.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 17. septembris 2012

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas