Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aubagio (teriflunomide) – Zāļu apraksts - L04AA31

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsAubagio
ATĶ kodsL04AA31
Vielateriflunomide
RažotājsSanofi-aventis Groupe  

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

AUBAGIO 14 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 14 mg teriflunomīda (teriflunomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 72 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Blāvi zilas līdz pasteļzilas krāsas piecstūrainas apvalkotās tabletes ar iespiedumu vienā pusē (14) un iegravētu uzņēmuma logotipu otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

AUBAGIO ir indicēts pieaugušu pacientu ar recidivējošu remitējošu multiplo sklerozi (MS) ārstēšanai (svarīgu informāciju par populāciju, kurai pierādīta efektivitāte, lūdzu, skatīt 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi multiplās sklerozes ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā AUBAGIO deva ir 14 mg vienreiz dienā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

AUBAGIO jālieto piesardzīgi 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, jo nav pietiekamu datu par drošumu un efektivitāti.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, netika novērtēti. Teriflunomīds šai populācijai ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Teriflunomīds ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

AUBAGIO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 10 līdz 18 gadiem vēl nav noteikta. Teriflunomīds nav piemērots lietošanai bērniem no dzimšanas līdz 10 gadu vecumam multiplās sklerozes ārstēšanai.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. AUBAGIO var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Grūtnieces vai sievietes ar reproduktīvo potenciālu, kuras ārstēšanas laikā ar teriflunomīdu vai pēc tam, kamēr tā līmenis plazmā ir augstāks nekā 0,02 mg/l, nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākuma jāpārliecinās par grūtniecības neesamību (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacienti ar smagu imūndeficītu, piemēram, AIDS.

Pacienti ar nozīmīgiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai nozīmīgu anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju.

Pacienti ar smagu aktīvu infekciju, kamēr tā nav izārstēta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav pietiekamas klīniskās pieredzes par šo pacientu grupu.

Pacienti ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, nefrotisko sindromu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kontrole

Pirms ārstēšanas

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar teriflunomīdu jānovērtē:

asinsspiediens;

alanīna aminotransferāze (ALAT/SGPT);

pilna asinsaina, tai skaitā leikocitārā formula un trombocītu skaits.

Ārstēšanas laikā

Ārstēšanas laikā ar teriflunomīdu jākontrolē:

asinsspiediens;

alanīna aminotransferāze (ALAT/SGPT);

pilna asinsaina, kas jānosaka, pamatojoties uz pazīmēm un simptomiem (piemēram, infekcijām) ārstēšanas laikā.

Paātrinātas eliminācijas procedūra

Teriflunomīds no plazmas eliminējas lēnām. Ja netiek veikta paātrinātas eliminācijas procedūra, ir nepieciešami vidēji 8 mēneši, lai koncentrācija plazmā kļūtu mazāka nekā 0,02 mg/l, lai gan, ņemot vērā vielas klīrensa individuālās atšķirības, tam var būt nepieciešami pat 2 gadi. Pēc teriflunomīda

lietošanas pārtraukšanas paātrinātas eliminācijas procedūru var veikt jebkurā laikā (sīkāku informāciju par procedūru skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktā).

Ietekme uz aknām

Pacientiem, kuri lieto teriflunomīdu, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt

4.8. apakšpunktu). Lielākoties šo līmeņa paaugstināšanos novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā. Aknu enzīmi ir jānovērtē pirms teriflunomīda terapijas uzsākšanas — ik pēc divām nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām vai atbilstoši klīniskajām pazīmēm un

simptomiem, tādiem kā neizskaidrota slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija, dzelte un/vai tumšs urīns. Ja ALAT (SGPT) koncentrācija 2-3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu, kontrole jāveic vienu reizi nedēļā. Ja ir aizdomas par aknu bojājumu, teriflunomīda terapija ir jāpārtrauc; teriflunomīda terapijas pārtraukšana jāapsver, ja ir apstiprināta aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (ANR pārsniegta vairāk nekā 3 reizes). Pacientiem ar iepriekš esošu aknu slimību, lietojot teriflunomīdu, var būt paaugstināta aknu enzīmu līmeņa risks, un viņi ir rūpīgi jāuzrauga, vai neparādās aknu slimības pazīmes.

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri lieto ievērojamu alkohola daudzumu.

Tā kā teriflunomīds lielā mērā saistās ar olbaltumvielām un saistīšanās ir atkarīga no albumīna koncentrācijas, paredzams, ka nesaistītā teriflunomīda koncentrācija plazmā pacientiem ar hipoproteinēmiju, piemēram, nefrotisko sindromu, būs paaugstināta. Teriflunomīdu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju.

Asinsspiediens

Ārstēšanas laikā ar teriflunomīdu var paaugstināties asinsspiediens (skatīt 4.8. apakšpunktu). Asinsspiediens ir jāpārbauda pirms ārstēšanas ar teriflunomīdu uzsākšanas un periodiski pēc tam. Pirms ārstēšanas ar teriflunomīdu un tās laikā paaugstināts asinsspiediens ir atbilstoši jāārstē.

Infekcijas

Ārstēšanas ar teriflunomīdu uzsākšana jāatliek pacientiem ar smagu aktīvu infekciju, kamēr tā nav izārstēta.

Placebo kontrolētos pētījumos, lietojot teriflunomīdu, nopietnu infekciju biežuma palielināšanos nekonstatēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Taču, pamatojoties uz AUBAGIO imūnmodulējošo ietekmi, ja pacientam rodas nopietna infekcija, jāapsver AUBAGIO terapijas pārtraukšana un pirms terapijas atsākšanas atkārtoti jāpārvērtē ieguvumi un riski. Pagarinātā eliminācijas pusperioda dēļ var apsvērt paātrinātu elimināciju ar holestiramīnu vai aktivēto ogli.

Pacientiem, kuri lieto AUBAGIO, jānorāda ziņot ārstam par infekciju simptomiem. Pacientiem ar aktīvām akūtām vai hroniskām infekcijām ārstēšanu ar AUBAGIO nedrīkst sākt, kamēr infekcija(-as) nav izārstēta(-as).

AUBAGIO drošums pacientiem ar latentu tuberkulozes infekciju nav zināms, jo klīniskajos pētījumos netika veikts sistemātisks tuberkulozes skrīnings. Pacienti, kuriem tuberkulozes skrīningā konstatēts pozitīvs rezultāts, pirms terapijas ar AUBAGIO jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei.

Elpceļu reakcijas

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par intersticiālu plaušu slimību (IPS) saistībā ar teriflunomīdu. Par IPS un iepriekš esošas IPS pasliktināšanos ziņots terapijas laikā ar teriflunomīda pamatsavienojumu leflunomīdu. Risks ir paaugstināts pacientiem, kuriem anamnēzē ārstēšanas laikā ar leflunomīdu ir bijusi IPS.

IPS var rasties akūti jebkurā terapijas laikā ar mainīgu klīnisko izpausmi.

IPS var būt letāla. Jaunu pulmonālu simptomu, tādu kā pastāvīga klepus un aizdusas sākšanās vai pasliktināšanās, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un papildu izmeklēšanai, ja nepieciešams. Ja nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana, jāapsver paātrinātas eliminācijas procedūras sākšana.

Hematoloģiskā ietekme

Novērota vidēji par 15 % mazāka leikocītu skaita samazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā pirms terapijas uzsākšanas ar AUBAGIO jābūt

pieejamai informācijai par nesen veiktu pilnu asins ainu, kā arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, un pilna asins aina terapijas laikā ar AUBAGIO jānosaka atbilstoši klīniskajām pazīmēm un simptomiem (piemēram, infekcijas).

Hematoloģisku traucējumu risks ir paaugstināts pacientiem ar iepriekš esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai tiem, kuriem ir kaulu smadzeņu nomākuma risks. Ja rodas šāda ietekme, jāapsver paātrinātas eliminācijas procedūra (skatīt augstāk), lai pazeminātu teriflunomīda līmeni plazmā.

Smagu hematoloģisku reakciju, ieskaitot pancitopēniju, gadījumos ārstēšana ar AUBAGIO un jebkurām citām vienlaicīgi lietotām kaulu smadzeņu darbību nomācošām zālēm jāpārtrauc un jāapsver teriflunomīda paātrinātas eliminācijas procedūra.

Ādas reakcijas

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ādas reakcijām (ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi).

Pacientiem, kuri ārstēti ar pamatsavienojumu leflunomīdu, ļoti reti ziņots arī par reakciju pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS).

Čūlainā stomatīta gadījumā teriflunomīda lietošana ir jāpārtrauc. Ja novēro ādas un/vai gļotādu reakcijas, kas rada aizdomas par smagām ģeneralizētām ādas reakcijām (Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi — Laiela sindromu), terapija ar teriflunomīdu un visu citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk paātrinātas eliminācijas procedūra. Šādos gadījumos pacientiem nedrīkst atkārtoti lietot teriflunomīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Perifēriskā neiropātija

Pacientiem, kuri lieto AUBAGIO, ir ziņots par perifēriskās neiropātijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākajai daļai pacientu stāvoklis uzlabojās pēc AUBAGIO lietošanas

pārtraukšanas. Tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem bija pastāvīgi simptomi. Ja pacientam, kurš lieto AUBAGIO, attīstās apstiprināta perifēriskā neiropātija, jāapsver AUBAGIO lietošanas pārtraukšana un paātrinātas eliminācijas procedūras veikšana.

Vakcinācija

Divos klīniskos pētījumos pierādīts, ka vakcinācija ar inaktivētu neoantigēnu (pirmā vakcinācija) vai atbildes antigēnu (atkārtota ievadīšana) ārstēšanas ar AUBAGIO laikā bija droša un efektīva. Dzīvu novājinātu ierosinātāju vakcīnu lietošana var radīt infekcijas risku, un tādēļ no to lietošanas jāizvairās.

Imūnsupresīvā vai imūnmodulējošā terapija

Tā kā leflunomīds ir teriflunomīda pamatsavienojums, nav ieteicama leflunomīda un teriflunomīda vienlaicīga lietošana.

Vienlaicīga lietošana ar pretaudzēju vai imūnsupresīvu terapiju, ko izmanto MS ārstēšanai, nav novērtēta. Drošuma pētījumos, kuros teriflunomīdu līdz vienam gadam ilgi lietoja vienlaicīgi ar bēta interferonu vai glatiramēra acetātu, neradās nekādas īpašas ar drošumu saistītas bažas, bet novēroja augstāku nevēlamo blakusparādību rādītāju salīdzinājumā ar teriflunomīda monoterapiju. Šo kombināciju drošums ilgtermiņā, ārstējot multiplo sklerozi, nav noteikts.

Terapijas maiņa uz vai no AUBAGIO

Pamatojoties uz klīniskajiem datiem, kas saistīti ar teriflunomīda vienlaicīgu lietošanu ar bēta interferonu vai glatiramēra acetātu, sākot teriflunomīda terapiju pēc bēta interferona vai glatiramēra acetāta lietošanas vai sākot bēta interferona vai glatiramēra acetāta lietošanu pēc teriflunomīda terapijas, nogaidīšanas periods nav nepieciešams.

Tā kā natalizumabam ir ilgs eliminācijas pusperiods, vienlaicīga pakļaušana iedarbībai un tādējādi vienlaicīga imūnā ietekme var rasties 2-3 mēnešu laikā pēc natalizumaba lietošanas pārtraukšanas, ja

AUBAGIO sāk lietot nekavējoties. Tāpēc, mainot terapiju no natalizumaba uz AUBAGIO, jāievēro piesardzība.

Pamatojoties uz fingolimoda eliminācijas pusperiodu, zāļu izvadīšanai no asinsrites nepieciešams 6 nedēļu ilgs starplaiks bez terapijas, un normāls limfocītu skaits pēc fingolimoda lietošanas

pārtraukšanas atjaunojas 1- 2 mēnešu laikā. Ja AUBAGIO sāk lietot šajā intervālā, notiks vienlaicīga pakļaušana arī fingolimoda iedarbībai. Tas var izraisīt papildu ietekmi uz imūno sistēmu, un tāpēc jāievēro piesardzība.

MS (multiplās sklerozes) pacientiem mediānais t1/2z pēc atkārtotām 14 mg devām bija aptuveni 19 dienas. Ja tiek pieņemts lēmums pārtraukt ārstēšanu ar AUBAGIO, sākot citu terapiju

5 eliminācijas pusperiodu laikā (aptuveni 3,5 mēneši, lai gan dažiem pacientiem tas var būt ilgāks), notiks vienlaicīga pakļaušana AUBAGIO iedarbībai. Tas var izraisīt papildu ietekmi uz imūno sistēmu, tāpēc jāievēro piesardzība.

Laktoze

Tā kā AUBAGIO tabletes satur laktozi, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu vielu farmakokinētiska mijiedarbība ar teriflunomīdu

Teriflunomīda primārais biotransformācijas ceļš ir hidrolīze, bet oksidācija ir mazāk nozīmīgs ceļš. Spēcīgi citohroma P450 (CYP) un transportvielu induktori: rifampicīna (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktors), kā arī izplūdes transportvielas P-glikoproteīna [P-gp] un krūts vēža rezistences proteīna [BCRP] induktora atkārtotu devu (600 mg vienreiz dienā 22 dienas) lietošana vienlaicīgi ar teriflunomīdu (vienreizēja 70 mg deva) izraisīja teriflunomīda iedarbības samazināšanos par aptuveni 40 %. Rifampicīns un citi zināmi spēcīgi CYP un transportvielu induktori, tādi kā karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns un divšķautņu asinszāle, ārstēšanas ar teriflunomīdu laikā jālieto piesardzīgi.

Holestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri lieto teriflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar holestiramīnu vai aktivēto ogli, jo tas izraisa ātru un nozīmīgu koncentrācijas samazināšanos plazmā., ja vien nav vēlama teriflunomīda paātrināta eliminācija. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir teriflunomīda enterohepatiskās cirkulācijas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukšana.

Teriflunomīda farmakokinētiska mijiedarbība ar citām vielām

Teriflunomīda ietekme uz CYP2C8 substrātu: repaglinīds

Pēc atkārtotu teriflunomīda devu lietošanas palielinājās repaglinīda vidējā Cmax un vidējais AUC (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes), kas liecina, ka teriflunomīds in vivo ir CYP2C8 inhibitors. Tādēļ CYP2C8

metabolizētās zāles, tādas kā repaglinīds, paklitaksels, pioglitazons vai rosiglitazons ārstēšanas laikā ar teriflunomīdu jālieto piesardzīgi.

Teriflunomīda ietekme uz iekšķīgi lietojamajiem kontracepcijas līdzekļiem: 0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela

Pēc atkārtotu teriflunomīda devu lietošanas palielinājās etinilestradiola vidējā Cmax un vidējais AUC0-24 (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes), kā arī levonorgestrela Cmax un AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizi). Lai gan nav sagaidāms, ka šai teriflunomīda mijiedarbībai būs nevēlama ietekme uz iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tas jāņem vērā, izvēloties vai pielāgojot iekšķīgi lietojamo kontracepciju, ko lieto kombinācijā ar teriflunomīdu.

Teriflunomīda ietekme uz CYP1A2 substrātu: kofeīns

Teriflunomīda atkārtotas devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC attiecīgi par 18 % un 55 %, kas liecina, ka teriflunomīds in vivo var būt vājš CYP1A2 induktors. Tādēļ

CYP1A2 metabolizētās zāles (tādas kā duloksetīns, alosetrons, teofilīns un tizanidīns) ārstēšanas ar teriflunomīdu laikā jālieto piesardzīgi, jo tas var izraisīt šo zāļu efektivitātes samazināšanos.

Teriflunomīda ietekme uz varfarīnu

Teriflunomīda atkārtotu devu lietošana neietekmēja S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka teriflunomīds nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr, lietojot teriflunomīdu vienlaicīgi ar varfarīnu, novēroja maksimālā starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) samazināšanos par 25 %, salīdzinot ar gadījumiem, kad lietots tikai varfarīns. Tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaicīgi ar teriflunomīdu, ieteicama rūpīga INR uzraudzība un kontrole.

Teriflunomīda ietekme uz organiskās anjonu transportvielas 3 (OAT3) substrātiem

Pēc atkārtotu teriflunomīda devu lietošanas palielinājās cefaklora vidējā Cmax un AUC (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes), kas liecina, ka teriflunomīds in vivo ir OAT3 inhibitors. Tāpēc, ja teriflunomīdu lieto vienlaicīgi ar OAT3 substrātiem, tādiem kā cefaklors, benzilpenicilīns, ciprofloksacīns, indometacīns, ketoprofēns, furosemīds, cimetidīns, metotreksāts vai zidovudīns, ieteicams ievērot piesardzību.

Teriflunomīda ietekme uz BCRP un/vai organiskā anjonu transportpolipeptīda B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Pēc teriflunomīda devu atkārtotas lietošanas palielinājās rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes). Taču šis rosuvastatīna daudzuma plazmā palielinājums neradīja redzamu ietekmi uz HMG CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi ar teriflunomīdu, rosuvastatīna devu ieteicams samazināt par 50 %. Arī vienlaicīgi ar citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP saimes substrātiem, īpaši HMG-Co reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu) teriflunomīds jālieto piesardzīgi. Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nerodas zāļu pārmērīgas iedarbības pazīmes un simptomi, un jāapsver šo zāļu devas samazināšana.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Lietošana vīriešiem

Ārstēšanas ar teriflunomīdu izraisītais embrija-augļa toksicitātes risks, kas saistīts ar zāļu lietošanu vīriešiem, ir uzskatāms par zemu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par teriflunomīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja teriflunomīdu lieto grūtniecības laikā, tas var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Teriflunomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas beigām, kamēr teriflunomīda koncentrācija plazmā ir virs 0,02 mg/l, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šajā laikā sievietēm jebkurš plāns par kontracepcijas lietošanas pārtraukšanu vai kontracepcijas metodes maiņu, ir jāapspriež ar ārstējošo ārstu.

Pacientēm jāiesaka, ka gadījumos, kad aizkavējas menstruālā cikla sākums vai ir kāds cits iemesls, kas rada aizdomas par grūtniecību, nekavējoties jālūdz ārstam veikt grūtniecības testu, un, ja tas ir pozitīvs, ārstam un pacientei ir jāpārrunā grūtniecībai radītais risks. Iespējams, ka, pirmā menstruālā cikla kavējuma gadījumā, strauji pazeminot teriflunomīda līmeni asinīs ar zemāk aprakstīto paātrinātas eliminācijas procedūru, var pazemināt auglim radīto risku.

Sievietēm, kuras tiek ārstētas ar teriflunomīdu un plāno grūtniecību, zāļu lietošana ir jāpārtrauc un ieteicams veikt paātrinātas eliminācijas procedūru, lai ātrāk sasniegtu koncentrāciju zem 0,02 mg/l (skatīt zemāk).

Ja netiek veikta paātrinātas eliminācijas procedūra, paredzams, ka teriflunomīda līmenis plazmā būs virs 0,02 mg/l vidēji 8 mēnešus, taču dažām pacientēm var būt nepieciešami 2 gadi, lai sasniegtu koncentrāciju plazmā zem 0,02 mg/l. Tāpēc teriflunomīda koncentrācija plazmā ir jānosaka, pirms sieviete plāno grūtniecību. Tiklīdz konstatēts, ka teriflunomīda koncentrācija plazmā ir zem 0,02 mg/l, koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti pēc vismaz 14 dienām. Ja abos gadījumos koncentrācija plazmā ir zem 0,02 mg/l, risks auglim nav paredzams.

Lai iegūtu papildinformāciju par paraugu testēšanu, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. apakšpunktu).

Paātrinātas eliminācijas procedūra

Pēc ārstēšanas ar teriflunomīdu pārtraukšanas:

holestiramīna 8 g devu lieto 3 reizes dienā 11 dienas; vai var lietot holestiramīna 4 g devu trīsreiz dienā, ja holestiramīna 8 g devai trīsreiz dienā nav laba panesamība;

alternatīvi var lietot 50 g aktivētās ogles pulvera ik pēc 12 stundām 11 dienas.

Tomēr arī pēc jebkuras paātrinātas eliminācijas procedūras ir nepieciešams apstiprinājums, veicot

2 atsevišķus testus ar vismaz 14 dienu starplaiku, un no brīža, kad koncentrācija plazmā pirmo reizi ir mazāka nekā 0,02 mg/l, līdz apaugļošanai jāievēro pusotru mēnesi ilgs nogaidīšanas periods.

Gan holestiramīns, gan aktivētās ogles pulveris var ietekmēt estrogēnu un progestagēnu absorbciju tā, ka paātrinātās eliminācijas procedūras laikā ar holestiramīnu vai aktivētās ogles pulveri nevar garantēt drošu kontracepciju ar iekšķīgi lietojamajiem kontracepcijas līdzekļiem. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka teriflunomīds izdalās mātes pienā. Tāpēc teriflunomīdu nedrīkst lietot sievietes, kuras baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti neliecina par ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai gan trūkst datu par cilvēkiem, nav paredzama ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

AUBAGIO neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādu nevēlamu blakusparādību gadījumā kā reibonis, par ko ir ziņots saistībā ar pamatsavienojumu leflunomīdu, var būt traucēta pacienta spēja koncentrēties un atbilstoši reaģēt. Šādos gadījumos pacientiem ir jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā 2267 pacienti lietoja teriflunomīdu (1155 — 7 mg teriflunomīda un 1112 — 14 mg teriflunomīda) vienreiz dienā ar mediāno ilgumu apmēram 672 dienas četros placebo kontrolētos pētījumos (1045 un 1002 pacienti saņēma attiecīgi 7 mg un 14 mg teriflunomīda) un vienā aktīvā salīdzinājuma pētījumā (110 pacienti katrā teriflunomīda ārstēšanas grupā) pacientiem ar recidivējošu MS veidu (RMS).

Teriflunomīds ir leflunomīda galvenais metabolīts. Leflunomīda drošuma profils pacientiem ar reimatoīdo artrītu vai psoriātisko artrītu var būt jāņem vērā, parakstot teriflunomīdu MS pacientiem.

Placebo kontrolēto pētījumu kopējā analīze pamatojās uz 2047 pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi, kuri ārstēti ar teriflunomīdu vienreiz dienā. Šajā drošuma populācijā ar teriflunomīdu ārstētajiem pacientiem visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija: galvassāpes, caureja, paaugstināts ALAT līmenis, slikta dūša un alopēcija. Kopumā galvassāpes, caureja, slikta dūša un alopēcija bija vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un to dēļ ārstēšana bija jāpārtrauc reti.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Zemāk norādītas placebo kontrolētos pētījumos saistībā ar AUBAGIO ziņotās nevēlamās blakusparādības, lietojot 7 mg vai 14 mg lielu teriflunomīda devu, kuru rādītājs par ≥1% lielāks nekā pēc placebo lietošanas. Biežums norādīts pēc šādas vienošanās: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Re-

Ļoti reti

Nav zināms

 

klasifikācija

 

 

 

ti

 

 

 

Infekcijas un

 

Gripa,

 

 

 

Smagas

 

infestācijas (skatīt

 

augšējo elpceļu

 

 

 

infekcijas, arī

 

4.4. apakšpunktu)

 

infekcija,

 

 

 

sepsea

 

 

 

urīnceļu infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

bronhīts,

 

 

 

 

 

 

 

sinusīts,

 

 

 

 

 

 

 

faringīts,

 

 

 

 

 

 

 

cistīts,

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu gastroenterīts,

 

 

 

 

 

 

 

mutes dobuma herpes

 

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

zobu infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

laringīts,

 

 

 

 

 

 

 

tinea pedis

 

 

 

 

 

Asins un

 

Neitropēnija (skatīt

Viegla

 

 

 

 

limfātiskās

 

4.4. apakšpunktu),

trombocito-

 

 

 

 

sistēmas

 

anēmija

pēnija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

(trombocīti

 

 

 

 

 

 

 

<100 G/l)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Vieglas alerģiskas

 

 

 

Tūlītējas vai

 

traucējumi

 

reakcijas

 

 

 

vēlīnas

 

 

 

 

 

 

 

paaugstinātas

 

 

 

 

 

 

 

jutības

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas, arī

 

 

 

 

 

 

 

anafilakse un

 

 

 

 

 

 

 

angioedēma

 

Psihiskie

 

Nemiers

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Parestēzijas,

Hiperestēzi-

 

 

 

 

traucējumi

 

išiass,

ja,

 

 

 

 

 

 

karpālā kanāla

neiralģija,

 

 

 

 

 

 

sindroms

perifēriskā

 

 

 

 

 

 

 

neiropātija

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipertensija (skatīt

 

 

 

 

 

sistēmas

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

 

 

Intersticiāla

 

sistēmas

 

 

 

 

 

plaušu slimība

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Sāpes vēdera

 

 

 

Pankreatīts,

 

trakta traucējumi

slikta dūša

augšdaļā, vemšana,

 

 

 

stomatīts

 

 

 

zobu sāpes

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

Alanīna

Gamma

 

 

 

Akūts hepatīts

 

izvades sistēmas

aminotransfe

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

 

traucējumi

rāzes

(GGT) līmeņa

 

 

 

 

 

 

(ALAT)

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

līmeņa

(skatīt

 

 

 

 

 

 

paaugstinā-

4.4. apakšpunktu),

 

 

 

 

 

 

šanās (skatīt

aspartātaminotransfe-

 

 

 

 

 

 

4.4. apakš-

rāzes līmeņa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Re-

Ļoti reti

Nav zināms

 

klasifikācija

 

 

 

ti

 

 

 

 

punktu)

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija

Izsitumi,

 

 

 

Smagas ādas

 

audu bojājumi

 

pinnes

 

 

 

reakcijasa,

 

 

 

 

 

 

 

nagu bojājumi

 

Skeleta-muskuļu

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

un saistaudu

 

sāpes,

 

 

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

muskuļu sāpes,

 

 

 

 

 

 

 

locītavu sāpes

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Pollakiūrija

 

 

 

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Menorāģija

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Sāpes

 

 

 

Astēnija

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

 

 

 

samazināšanās,

 

 

 

 

 

 

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

 

 

skaita samazināšanās

 

 

 

 

 

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu),

 

 

 

 

 

 

 

balto asins šūnu

 

 

 

 

 

 

 

skaita samazināšanās

 

 

 

 

 

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu),

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

Traumas,

 

 

Pēctrauma-

 

 

 

 

saindēšanās un ar

 

 

tiskas sāpes

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

a: skatīt apakšpunktu ar detalizētu aprakstu

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Alopēcija

Par alopēciju ziņots kā par matu plānumu, matu biezuma samazināšanos, matu izkrišanu, kas ir vai nav saistīta ar matu struktūras izmaiņām, 13,9 % pacientu, kuri ārstēti ar 14 mg teriflunomīda, salīdzinot ar 5,1 % pacientu, kuri ārstēti ar placebo. Lielākā daļa gadījumu aprakstīti kā difūzi vai ģeneralizēti pa visu galvas mataino daļu (nav ziņots par pilnīgu matu zudumu) un kas visbiežāk radās pirmo 6 mēnešu laikā un izzuda 121 no 139 (87,1 %) pacientiem, kurus ārstēja ar 14 mg teriflunomīda. Alopēcijas dēļ terapiju pārtrauca 1,3 % pacientu teriflunomīda 14 mg devas grupā, salīdzinot ar 0,1 % placebo grupā.

Ietekme uz aknām

Placebo kontrolētos pētījumos konstatēja šādus faktus:

ALAT koncentrācijas paaugstināšanās (pamatojoties uz laboratoriskiem datiem) atbilstoši sākotnējam stāvoklim — drošuma populācija placebo kontrolētos pētījumos

 

Placebo

Teriflunomīds 14 mg

 

(N=997)

(N=1002)

>3 ANR

66/994 (6,6 %)

80/999 (8,0 %)

>5 ANR

37/994 (3,7 %)

31/999 (3,1 %)

>10 ANR

16/994 (1,6 %)

9/999

(0,9 %)

>20 ANR

4/994 (0,4 %)

3/999

(0,3 %)

ALAT >3 ANR un TBILI >2 ANR

5/994 (0,5 %)

3/999 (0,3 %)

Ar teriflunomīdu ārstētajās grupās salīdzinājumā ar placebo biežāk novēroja nedaudz paaugstinātu transamināzes ALAT līmeni, kas mazāk nekā vai tieši 3 reizes pārsniedz ANR. Paaugstināšanās, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz ANR, biežums bija līdzsvarots starp ārstēšanas grupām. Šī transamināzes līmeņa paaugstināšanās visbiežāk radās pirmajos 6 ārstēšanas mēnešos un izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Normalizēšanās laiks bija no dažiem mēnešiem līdz gadiem.

Ietekme uz asinsspiedienu

Placebo kontrolētos pētījumos konstatēja šādus faktus:

-sistoliskais asinsspiediens >140 mmHg bija 19,9 % pacientu, kuri saņēma 14 mg teriflunomīda dienā, salīdzinot ar 15,5 % pacientu, kuri saņēma placebo;

-sistoliskais asinsspiediens >160 mmHg bija 3,8 % pacientu, kuri saņēma 14 mg teriflunomīda dienā, salīdzinot ar 2,0 % pacientu, kuri saņēma placebo;

-diastoliskais asinsspiediens >90 mmHg bija 21,4 % pacientu, kuri saņēma 14 mg teriflunomīda dienā, salīdzinot ar 13,6 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Infekcijas

Placebo kontrolētos pētījumos, lietojot 14 mg teriflunomīda (2,7 %), nopietnu infekciju pieaugumu, salīdzinot ar placebo (2,2 %), nekonstatēja. Nopietnas oportūnistiskas infekcijas radās 0,2 % pacientu katrā grupā. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par smagām infekcijām, ieskaitot sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Hematoloģiskā ietekme

Placebo kontrolētos pētījumos, lietojot AUBAGIO, novēroja leikocītu vidējā skaita samazināšanos (<15 % no sākotnējā līmeņa, galvenokārt samazināts neitrofilo leikocītu un limfocītu skaits), lai gan dažiem pacientiem novēroja lielāku samazinājumu. Vidējā skaita samazināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo skaitu notika pirmo 6 nedēļu laikā, tad, laika gaitā, turpinot ārstēšanu, tas stabilizējās, bet zemākā līmenī (samazināšanās par mazāk nekā 15 % no sākotnējā skaita). Ietekme uz eritrocītu (<2 %) skaitu un trombocītu skaitu (<10 %) bija mazāk izteikta.

Perifēriskā neiropātija

Placebo kontrolētos pētījumos par perifērisko neiropātiju, tai skaitā gan par polineiropātiju, gan mononeiropātiju (piemēram, karpālā kanāla sindromu) pacientiem, kuri lieto teriflunomīdu, ziņots biežāk nekā pacientiem, kuri lieto placebo. Pivotālos, placebo kontrolētajos pētījumos ar nervu vadītspējas izmeklējumiem apstiprinātas perifēriskās neiropātijas sastopamība, lietojot 14 mg teriflunomīda, bija 1,9 % (17 pacientiem no 898) salīdzinājumā ar 0,4 % (4 pacientiem no 898) pacientiem, kuri saņēma placebo. Ārstēšanu pārtrauca 5 pacientiem ar perifērisko neiropātiju, kuri lietoja 14 mg teriflunomīda. Par izveseļošanos pēc terapijas pārtraukšanas ziņots 4 no šiem pacientiem.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Klīniskos pētījumos ar teriflunomīdu iegūtā pieredze neliecina par paaugstinātu ļaundabīgu audzēju risku. Ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu slimību risks ir paaugstināts, lietojot dažas citas imūno sistēmu ietekmējošas zāles (grupai raksturīga ietekme).

Smagas ādas reakcijas

Teriflunomīda pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par smagu ādas reakciju gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Pieredzes par teriflunomīda pārdozēšanu vai saindēšanos cilvēkiem nav. Teriflunomīdu 70 mg dienā veselām pētāmām personām lietoja līdz 14 dienām ilgi. Nevēlamās blakusparādības atbilda MS pacientiem novērotam teriflunomīda drošuma profilam.

Ārstēšana

Nozīmīgas pārdozēšanas vai toksicitātes gadījumā ieteicams lietot holestiramīnu vai aktivēto ogli, lai paātrinātu elimināciju. Ieteicamā eliminācijas procedūra ir 8 g holestiramīna trīsreiz dienā 11 dienas. Ja panesība nav laba, var lietot 4 g holestiramīna trīsreiz dienā 11 dienas. Ja holestiramīns nav pieejams, alternatīvi var lietot arī 50 g aktivētās ogles divreiz dienā 11 dienas. Turklāt panesības apsvērumu dēļ holestiramīnu vai aktivēto ogli var nelietot katru dienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA31.

Darbības mehānisms

Teriflunomīds ir imūnmodulējošs līdzeklis ar pretiekaisuma īpašībām, kas selektīvi un atgriezeniski inhibē mitohondriālo enzīmu dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHO-DH), kas nepieciešama pirimidīna sintēzei de novo. Rezultātā teriflunomīds mazina aktīvo šūnu proliferāciju, kas nepieciešama, lai paplašinātu pirimidīna sintēzi de novo. Precīzs mehānisms, kā teriflunomīds īsteno savu terapeitisko ietekmi MS gadījumā, nav pilnībā izprasts, bet šīs ietekmes vidutājs ir samazināts limfocītu skaits.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imūnā sistēma

Ietekme uz imūno šūnu skaitu asinīs: placebo kontrolētos pētījumos 14 mg teriflunomīda vienreiz dienā izraisīja nelielu vidējā limfocītu skaita samazināšanos par mazāk nekā 0,3 x 109/l, kas radās pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā, un šāds līmenis saglabājās līdz ārstēšanas beigām.

Spēja pagarināt QT intervālu

Placebo kontrolētā, pilnīgā QT pētījumā, kas veikts veseliem indivīdiem, teriflunomīdam vidējā līdzsvara stāvokļa koncentrācijā nekonstatēja spēju pagarināt QTcF intervālu salīdzinājumā ar placebo: ilgākais laiks, kas atbilda vidējai starpībai starp teriflunomīdu un placebo, bija 3,45 ms ar 90 % TI augšējo robežu 6,45 ms.

Ietekme uz nieru kanāliņu funkcijām

Placebo kontrolētos pētījumos ar teriflunomīdu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo novēroja vidējo urīnskābes līmeņa pazemināšanos serumā diapazonā no 20 līdz 30 %. Fosfora līmeņa vidējā pazemināšanās serumā bija aptuveni 10 % teriflunomīda grupā salīdzinājuma ar placebo.

Uzskata, ka šī ietekme ir saistīta ar nieru tubulārās izvadīšanas palielināšanos un nav saistīta ar glomerulāro funkciju izmaiņām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

AUBAGIO efektivitāti pierādīja divos placebo kontrolētos pētījumos, TEMSO un TOWER, kuros vērtēja vienreiz dienā lietotas teriflunomīda 7 mg un 14 mg devas pacientiem ar RMS.

TEMSO pētījumā randomizēja kopumā 1088 pacientus ar RMS teriflunomīda 7 mg (n=366) vai 14 mg (n=359) devu vai placebo (n=363) lietošanai 108 nedēļas. Visiem pacientiem bija noteikta MS diagnoze (pēc MakDonalda kritērijiem (2001)), slimībai bija recidivējoša klīniskā norise ar vai bez progresēšanas, un visiem bija vismaz 1 recidīvs gada laikā pirms pētījuma vai vismaz 2 recidīvi 2 gadu laikā pirms pētījuma. Iesaistoties pētījumā, pacientu Paplašinātās invaliditātes statusa skalas (EDSS) rādītājs bija ≤5,5.

Pētījumā iesaistītās populācijas vidējais vecums bija 37,9 gadi. Lielākajai daļai pacientu bija recidivējoša-remitējoša multiplā skleroze (91,5 %), bet pacientu apakšgrupā bija iekļauti pacienti ar sekundāri progresējošu (4,7 %) vai progresējošu recidivējošu multiplo sklerozi (3,9 %). Vidējais recidīvu skaits gada laikā pirms iekļaušanas pētījumā 36,2 % pacientiem ar gadolīniju uzkrājošiem bojājumiem sākuma stāvoklī bija 1,4. Mediānais EDSS punktu skaits sākuma stāvoklī bija 2,50; 249 pacientiem (22,9 %) EDSS punktu skaits sākuma stāvoklī bija > 3,5. Slimības vidējais ilgums kopš pirmo simptomu rašanās bija 8,7 gadi. Lielākā daļa pacientu (73 %) nebija saņēmuši slimību modificējošu terapiju 2 gadu laikā pirms iekļaušanas pētījumā. Pētījuma rezultāti norādīti 1. tabulā.

TOWER pētījumā randomizēja kopumā 1169 pacientus ar RMS teriflunomīda 7 mg (n=408) vai 14 mg (n=372) devu vai placebo (n=389) lietošanai ar dažādu ārstēšanas ilgumu, kas beidzās

48 nedēļas pēc pēdējā pacienta randomizācijas. Visiem pacientiem bija noteikta MS diagnoze (pēc MakDonalda kritērijiem (2005)), slimībai bija recidivējoša klīniskā norise ar vai bez progresēšanas, un visiem bija vismaz 1 recidīvs gada laikā pirms pētījuma vai vismaz 2 recidīvi 2 gadu laikā pirms pētījuma. Iesaistoties pētījumā, pacientu Paplašinātās invaliditātes statusa skalas (EDSS) rādītājs bija ≤5,5.

Pētījumā iesaistītās populācijas vidējais vecums bija 37,9 gadi. Lielākajai daļai pacientu bija recidivējoša-remitējoša multiplā skleroze (97,5 %), bet pacientu apakšgrupā bija iekļauti pacienti ar sekundāri progresējošu (0,8 %) vai progresējošu recidivējošu multiplo sklerozi (1,7 %). Vidējais recidīvu skaits gada laikā pirms iekļaušanas pētījumā bija1,4. Gadolīniju uzkrājoši bojājumi sākuma stāvoklī: nav datu. Mediānais EDSS punktu skaits sākuma stāvoklī bija 2,50; 298 pacientiem (25,5 %) EDSS punktu skaits sākuma stāvoklī bija > 3,5. Slimības vidējais ilgums kopš pirmo simptomu rašanās bija 8,0 gadi. Lielākā daļa pacientu (67,2 %) nebija saņēmuši slimību modificējošu terapiju

2 gadu laikā pirms iekļaušanas pētījumā. Pētījuma rezultāti norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Galvenie rezultāti (apstiprinātajai devai, ITT populācijai)

N

Klīniskie iznākumi

Ikgadējais recidīvu rādītājs

Riska atšķirība (TI95 %)

Recidīva neesamība līdz

108. nedēļai

Riska attiecība (TI95 %) 3 mēnešu pastāvīga invaliditātes progresēšana

108. nedēļa

Riska attiecība (TI95 %)

6 mēnešu pastāvīga

TEMSO pētījums

TOWER pētījums

Teriflunomīds

Placebo

Teriflunomīds

Placebo

14 mg

14 mg

 

 

0,37

0,54

0,32

0,50

-0,17 (-0,26; -0,08)

-0,18 (-0,27; -0,09)

56,5 %

45,6 %

57,1 %

46,8 %

0,72, (0,58; 0,89)

0,63, (0,50; 0,79)

20,2 %

27,3 %

15,8 %

19,7 %

0,70 (0,51; 0,97)

0,68 (0,47; 1,00)

13,8 %

18,7 %

11,7 %

11,9 %

 

TEMSO pētījums

TOWER pētījums

 

Teriflunomīds

Placebo

Teriflunomīds

Placebo

 

14 mg

14 mg

 

 

 

N

invaliditātes progresēšana

 

 

 

 

108. nedēļa

 

 

 

 

Riska attiecība (TI95 %)

0,75 (0,50; 1,11)

0,84 (0,53; 1,33)

MRI mērķa kritēriji

 

 

 

 

BOD izmaiņas108. nedēļa(1)

0,72

2,21

 

 

Izmaiņa salīdzinājumā ar

67 %

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Gd uzkrājošu bojājumu

 

 

 

 

vidējais skaits

0,38

1,18

 

 

108. nedēļā

 

 

Nav noteikts

Izmaiņa salīdzinājumā ar

-0,80 (-1,20; -0,39)

 

 

placebo (TI95 %)

 

 

Unikālu aktīvu bojājumu

0,75

2,46

 

 

skaits vienā skenējumā

 

 

 

 

 

 

Izmaiņa salīdzinājumā ar

69 %, (59 %; 77 %)

 

 

placebo (TI95 %)

 

 

p<0,0001 p<0,001 p<0,01 p<0,05, salīdzinot ar placebo.

(1) BOD: slimības radītais slogs: kopējais bojājumu tilpums (T2 un T1 hipointensīvā režīmā) ml.

Efektivitāte pacientiem ar ļoti aktīvu slimību

TEMSO pētījuma apakšgrupā pacientiem ar ļoti aktīvu slimību (n=127) novēroja vienādu ārstēšanas ietekmi uz recidīviem un laiku līdz 3 mēnešu pastāvīgai invaliditātes progresēšanai. Pētījuma plānojuma dēļ slimību uzskatīja par ļoti aktīvu, ja bija 2 vai vairāk recidīvi viena gada laikā un galvas smadzeņu MRI bija viens vai vairāki Gd uzkrājoši bojājumi. Līdzīgu apakšgrupas analīzi TOWER pētījumā neveica, jo nebija iegūti MRI dati.

Nav pieejami dati par pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija uz pilnu un atbilstošu bēta interferona kursu (parasti vismaz vienu gadu ilga ārstēšana), kuriem bijis vismaz 1 recidīvs iepriekšējā gadā ārstēšanas laikā un kuriem ir vismaz 9 T2 hiperintensīvi bojājumi kraniālā MRI vai vismaz 1 Gd uzkrājošs bojājums, vai par pacientiem, kuriem iepriekšējā gadā salīdzinājumā ar

2 iepriekšējiem gadiem recidīvu biežums nav mainījies vai ir palielinājies.

TOPIC pētījums bija dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu 7 mg un 14 mg teriflunomīda lietošanu vienu reizi dienā līdz 108 nedēļām pacientiem (vidējai vecums 32,1 gads) ar pirmreizējiem klīniskiem demielinizējošiem traucējumiem. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz otrajam klīniskajam gadījumam (recidīvam). Kopumā 618 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 7 mg (n=205) vai 14 mg (n=216) teriflunomīda vai placebo (n=197). Recidīva risks 2 gadu laikā bija 35,9 % placebo grupā un 24,0 % 14 mg teriflunomīda ārstēšanas grupā (riska attiecība: 0,57, 95 % ticamības intervāls: 0,38 līdz 0,87, p= 0,0087). TOPIC pētījuma rezultāti apstiprināja teriflunomīda efektivitāti RRMS gadījumā (ieskaitot agrīnu RRMS ar pirmo klīnisko demielinizācijas gadījumu un MRI atklātiem bojājumiem dažādās vietās un laikā).

Teriflunomīda efektivitāti ar subkutāni ievadīta bēta-1a interferona efektivitāti (lietojot ieteicamo devu 44 µg trīsreiz nedēļā) 324 randomizētiem pacientiem salīdzināja pētījumā (TENERE) ar minimālo ārstēšanas ilgumu 48 nedēļas (maksimāli 114 nedēļas). Primārais mērķa kritērijs bija neveiksmes risks (apstiprināts recidīvs vai pilnīga ārstēšanas pārtraukšana atbilstoši tam, kurš rodas pirmais). Teriflunomīda 14 mg grupā ārstēšanu pilnībā pārtrauca 22 no 111 pacientiem (19,8 %) nevēlamu blakusparādību (10,8 %), zāļu neefektivitātes (3,6 %), citu iemeslu (4,5 %) dēļ un tādēļ, ka pacients bija zudis novērošanai (0,9 %). Subkutāni ievadīta bēta-1a interferona grupā ārstēšanu pilnībā pārtrauca 30 no 104 (28,8 %) pacientiem nevēlamu blakusparādību (21,2 %), zāļu neefektivitātes

(1,9 %), citu iemeslu (4,8 %) un sliktas protokola ievērošanas (1 %) dēļ. Teriflunomīds, lietojot pa 14 mg dienā, nebija pārāks par bēta-1a interferonu attiecībā uz primāro mērķa kritēriju: izmantojot

Kaplana-Meijera metodi, novērtētais procentuālais pacientu īpatsvars, kam pēc 96 nedēļām ārstēšana ir neveiksmīga, bija 41,1 %, salīdzinot ar 44,4 % (14 mg teriflunomīda grupā salīdzinājumā ar bēta-1a interferona grupu, p=0,595).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par AUBAGIO bērniem no dzimšanas brīža līdz 10 gadu vecumam multiplās sklerozes ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par AUBAGIO vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās sklerozes gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Mediānais laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā, lietojot teriflunomīdu ar lielu biopieejamību (aptuveni 100 %) perorāli vairākas reizes, ir no 1 līdz 4 stundām.

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz teriflunomīda farmakokinētiku.

Vidējie paredzamie farmakokinētikas rādītāji, kas aprēķināti populācijas farmakokinētikas (PopPK) analīzē, izmantojot datus par veseliem brīvprātīgajiem un MS pacientiem, liecina, ka līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta lēnām (t.i., aptuveni 100 dienas (3,5 mēneši), lai sasniegtu 95 % no līdzsvara koncentrācijas), un novērtētā AUC akumulācijas attiecība ir aptuveni 34 reizes.

Izkliede

Teriflunomīds plaši piesaistās plazmas olbaltumvielām (>99 %), iespējams, albumīnam, un izkliedējas galvenokārt plazmā. Izkliedes tilpums pēc vienreizējas intravenozas (i.v.) ievadīšanas ir 11 l. Tomēr tas visdrīzāk ir nepietiekami novērtēts, jo žurkām novēroja plašu izkliedi orgānos.

Biotransformācija

Teriflunomīds tiek vidēji metabolizēts un ir vienīgais komponents, kas noteikts plazmā. Teriflunomīda primārais biotransformācijas ceļš ir hidrolīze, bet oksidācija ir mazāk nozīmīgs ceļš. Sekundārais ceļš ietver oksidāciju, N-acetilēšanu un sulfātu konjugāciju.

Eliminācija

Teriflunomīds tiek izvadīts kuņģa-zarnu traktā galvenokārt ar žulti, neizmainītā veidā un visticamāk tiešas sekrēcijas ceļā. Teriflunomīds ir substrāts izplūdes transportvielai BCRP, kas var būt iesaistīta tiešā sekrēcijā. 21 dienas laikā 60,1 % ievadītās devas tiek izvadīti ar fēcēm (37,5 %) un urīnu (22,6 %). Pēc ātras eliminācijas procedūras ar holestiramīnu papildus tika izvadīts 23,1 % lietotās

devas (galvenokārt fēcēs). Pamatojoties uz individuālu farmakokinētikas rādītāju prognozi, izmantojot teriflunomīda PopPK modeli veseliem brīvprātīgajiem un MS pacientiem, pēc 14 mg devas atkārtotas

lietošanas mediānais t1/2z bija aptuveni 19 dienas. Pēc vienreizējas i.v. devas ievadīšanas kopējais teriflunomīda klīrenss ir 30,5 ml/h.

Paātrinātas eliminācijas procedūra: holestiramīns un aktivētā ogle

Teriflunomīda elimināciju no asinsrites var paātrināt, lietojot holestiramīnu vai aktivēto ogli, iespējams, pārtraucot atkārtotas absorbcijas procesus zarnu līmenī. Teriflunomīda koncentrācija, kas mērīta 11 dienu procedūras laikā, kas veikta, lai paātrinātu teriflunomīda elimināciju, lietojot

8 g holestiramīna trīsreiz dienā, 4 g holestiramīna trīsreiz dienā vai 50 g aktivētās ogles divreiz dienā pēc ārstēšanas ar teriflunomīdu pārtraukšanas, liecina, ka šīs shēmas efektīvi paātrināja teriflunomīda elimināciju, teriflunomīda koncentrāciju plazmā samazinot par vairāk nekā 98 %; holestiramīns koncentrāciju samazināja ātrāk nekā aktivētā ogle. Pēc thriflunomīda lietošanas pārtraukšanas un holestiramīna 8 g devu lietošanas trīsreiz dienā teriflunomīda koncentrācija plazmā samazinājās par 52 % 1. dienas beigās, par 91 % 3. dienas beigās, par 99,2 % 7. dienas beigās un par 99,9 % 11. dienas beigās. Vienas no 3 eliminācijas procedūrām izvēlei jābūt atkarīgai no tā, kā pacients to panes. Ja holestiramīna 8 g devai trīsreiz dienā nav laba panesamība, var lietot 4 g holestiramīna trīsreiz dienā.

Alternatīvi var arī lietot aktivēto ogli (nav jālieto 11 dienas pēc kārtas, ja vien nav strauji jāsamazina teriflunomīda koncentrācija plazmā).

Linearitāte/nelinearitāte

Sistēmiskā iedarbība pēc iekšķīgas teriflunomīda lietošanas devā no 7 līdz 14 mg palielinās devai proporcionālā veidā.

Raksturojums īpašās pacientu grupās

Dzimums, gados vecāki pacienti, bērni

Pamatojoties uz PopPK analīzi, veseliem indivīdiem un MS pacientiem konstatēja vairākus būtiskus mainīguma avotus: vecums, ķermeņa masa, dzimums, rase un albumīna un bilirubīna līmenis. Tomēr

to ietekme ir ierobežota ( 31 %).

Aknu darbības traucējumi

Viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nebija ietekmes uz teriflunomīda farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzama. Tomēr teriflunomīds ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Smagiem nieru darbības traucējumi nebija ietekmes uz teriflunomīda farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Teriflunomīda atkārtota iekšķīga lietošana pelēm, žurkām un suņiem attiecīgi līdz 3, 6 un

12 mēnešiem ilgi liecināja, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni bija kaulu smadzenes, limfoīdie orgāni, mutes dobums/kuņģa-zarnu trakts, reproduktīvie orgāni un aizkuņģa dziedzeris. Novēroja arī oksidatīvu ietekmi uz eritrocītiem. Anēmija, samazinātais trombocītu skaits un ietekme uz imūno sistēmu, tai skaitā leikopēnija, limfopēnija un sekundāras infekcijas, bija saistīti ar ietekmi uz kaulu smadzenēm un/vai limfoīdiem orgāniem. Lielākā daļa ietekmes veidu atspoguļo savienojuma darbības pamatveidu (aktīvo šūnu dalīšanās inhibīcija). Dzīvnieki ir jutīgāki nekā cilvēki pret teriflunomīda farmakoloģisko iedarbību un līdz ar to pret toksicitāti. Rezultātā dzīvniekiem toksicitāti konstatēja pie iedarbības līmeņa, kas ir līdzvērtīgs vai zemāks nekā cilvēka terapeitiskais līmenis.

Teriflunomīds nebija mutagēns in vitro vai klastogēns in vivo. In vitro novēroto klastogenitāti uzskatīja par netiešu ietekmi, kas saistīta ar nukleotīdu nelīdzsvarotību, ko izraisa DHO-DH inhibīcija ar zālēm. Otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluormetilanilīns) izraisīja mutagenitāti un klastogenitāti in vitro, bet ne in vivo.

Žurkām un pelēm nenovēroja kancerogenitāti.

Neraugoties uz teriflunomīda nelabvēlīgo ietekmi uz vīrišķajiem reproduktīvajiem orgāniem, tai skaitā samazināto spermatozoīdu skaitu, ietekmes uz žurku fertilitāti nebija. Nekonstatēja arī ārīgas anomālijas to vīriešu dzimuma žurku pēcnācējiem, kuriem pirms pārošanās ar neārstētām sieviešu dzimuma žurkām lietoja teriflunomīdu. Teriflunomīds bija embriotoksisks un teratogēns žurkām un trušiem, lietojot cilvēku terapeitiskā diapazona devas. Nevēlamu ietekmi uz pēcnācējiem konstatēja arī, lietojot teriflunomīdu grūsnām žurkām grūsnības un zīdīšanas laikā. Toksiskas ietekmes uz embriju-augli risks, ko rada vīrietis, lietojot teriflunomīdu, ir uzskatāms par zemu. Novērtētā zāļu iedarbība sievietes plazmā pēc saskares ar ārstēta vīrieša spermu paredzama 100 reizes mazāka nekā to iedarbība plazmā pēc 14 mg teriflunomīda iekšķīgas lietošanas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Makrogols 8000

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija-alumīnija blisteri, kas ievietoti maciņos (14 un 28 apvalkotās tabletes) un iepakoti kartona kastītēs ar 14, 28, 84 (3 maciņi ar 28 tabletēm) un 98 (7 maciņi ar 14 tabletēm) apvalkotām tabletēm. Katrs maciņš ir ievietots aizsargfutrālī.

Alumīnija-alumīnija perforētie blisteri ar vienu devu kontūrligzdā kartona kastītēs ar 10 x 1 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/838/001

EU/1/13/838/002

EU/1/13/838/003

EU/1/13/838/004

EU/1/13/838/005

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 26. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas