Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Zāļu apraksts - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBemfola
ATĶ kodsG03GA05
Vielafollitropin alfa
RažotājsGedeon Richter Plc.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bemfola 75 SV/0,125 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida šļirce satur 75 SV (līdzvērtīgs 5,5 mikrogramiem) 0,125 ml.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē (injekcijai).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7–7,3.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai pacientēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Bemfola jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida šļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.

Devas

Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

Bemfola var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras

Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).

Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Bemfola terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

Bemfola ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Alfa folitropīna droums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Bemfola pildspalvveida šļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.

Ieteikumus par pildspalvveida šļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu alfa folitropīnu, FSH vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.

Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk

novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta

veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

Bemfola satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bemfola lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

Bemfola nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bemfola ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

 

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži: viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles, t.i., tām ir līdzīgi kvalitātes, drošums un efektivitātes rādītāji kā atsauces zālēm GONAL-f. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

Alfa folitropīns

Urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

 

85,3

 

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā Bemfola nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,125 ml šķīdums injekcijām ir 1,5 ml kārtridžā (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un gofrētu alumīnija vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida šļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Viena adata un viens spirtā samitrināts tampons, ko paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida šļirci, ievadot zāles.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas instrukciju.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Bemfola 75 SV/0,125 ml (5,5 mikrogrami/0,125 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai. Izmantotā pildspalvveida šļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9.PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 27/03/2014

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bemfola 150 SV/0,25 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida šļirce satur 150 SV (līdzvērtīgs 11 mikrogramiem) 0,25 ml.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē (injekcijai).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7–7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai pacientēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Bemfola jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida šļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.

Devas

Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

Bemfola var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras

Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).

Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Bemfola terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

Bemfola ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Bemfola pildspalvveida šļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.

Ieteikumus par pildspalvveida šļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu alfa folitropīnu, FSH vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.

Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk

novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta

veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

Bemfola satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bemfola lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

Bemfola nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bemfola ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

 

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

 

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles, t.i., tām ir līdzīgi kvalitātes, drošuma un efektivitātes rādītāji kā atsauces zālēm GONAL-f. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

Alfa folitropīns

Urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

 

85,3

 

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā Bemfola nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,25 ml šķīdums injekcijām ir 1,5 ml kārtridžā (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un gofrētu alumīnija vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida šļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Viena adata un viens spirtā samitrināts tampons, ko paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida šļirci, ievadot zāles.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas instrukciju.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Bemfola 150 SV/0,25 ml (11 mikrogrami/0,25 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.

Izmantotā pildspalvveida šļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 27/03/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bemfola 225 SV/0,375 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida šļirce satur 225 SV (līdzvērtīgs 16,5 mikrogramiem) 0,375 ml.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē (injekcijai).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7–7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai pacientēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Bemfola jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida šļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.

Devas

Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

Bemfola var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras

Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).

Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Bemfola terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

Bemfola ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Bemfola pildspalvveida šļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.

Ieteikumus par pildspalvveida šļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu alfa folitropīnu, FSH vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.

Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk

novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta

veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

Bemfola satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bemfola lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

Bemfola nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bemfola ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

 

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

 

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles, t.i., tām ir līdzīgi kvalitātes, drošuma un efektivitātes rādītāji kā atsauces zālēm GONAL-f. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

Alfa folitropīns

Urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

 

85,3

 

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā Bemfola nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,375 ml šķīdums injekcijām ir 1,5 ml kārtridžā (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un gofrētu alumīnija vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida šļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Viena adata un viens spirtā samitrināts tampons, ko paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida šļirci, ievadot zāles.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas instrukciju.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Bemfola 225 SV/0,375 ml (16,5 mikrogrami/0,375 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.

Izmantotā pildspalvveida šļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 27/03/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bemfola 300 SV/0,50 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa).

Katra pildspalvveida šļirce satur 300 SV (līdzvērtīgs 22 mikrogramiem) 0,5 ml.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē (injekcijai).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7–7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai pacientēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Bemfola jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida šļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.

Devas

Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

Bemfola var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras

Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).

Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Bemfola terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

Bemfola ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošuma un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Alfa folitropīna drošuma, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Bemfola pildspalvveida šļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.

Ieteikumus par pildspalvveida šļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu alfa folitropīnu, FSH vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.

Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

Bemfola satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bemfola lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

Bemfola nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bemfola ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

 

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

Bieži: ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles, t.i., tām ir līdzīgi kvalitātes, drošuma un efektivitātes rādītāji kā atsauces zālēm GONAL-f. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

Alfa folitropīns

Urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

 

85,3

 

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā Bemfola nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml šķīdums injekcijām ir 1,5 ml kārtridžā (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un gofrētu alumīnija vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida šļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Viena adata un viens spirtā samitrināts tampons, ko paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida šļirci, ievadot zāles.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas instrukciju.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Bemfola 300 SV/0,50 ml (22 mikrogrami/0,5 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai. Izmantotā pildspalvveida šļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 27/03/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bemfola 450 SV/0,75 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs sagatavotā šķīduma ml satur 600 SV (līdzvērtīgs 44 mikrogramiem) alfa folitropīna*(follitropin alfa). Katra pildspalvveida šļirce satur 450 SV (līdzvērtīgs 33 mikrogramiem) 0,75 ml.

* rekombinēts cilvēka folikulstimulējošais hormons (r-hFSH), kas iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida šļircē (injekcijai).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,7–7,3.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušām sievietēm

Anovulācija (arī policistisko olnīcu sindroms) sievietēm, kam ārstēšana ar klomifēna citrātu nav bijusi efektīva.

Vairāku folikulu veidošanās stimulācijai pacientēm superovulācijai mākslīgās apaugļošanas procedūrā (assisted reproductive technologies — ART), piemēram, ārpusķermeņa apaugļošanā (in vitro fertilisation — IVF), gamētu transfērā olvadā vai zigotu transfērā olvadā.

Alfa folitropīns kopā ar luteinizējošā hormona (LH) preparātu ir ieteicams folikulu attīstības stimulācijai sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu. Klīniskos pētījumos par šādiem pacientiem tika uzskatīti tie, kam endogēnais LH līmenis serumā < 1,2 SV/l.

Pieaugušiem vīriešiem

Alfa folitropīns indicēts kopā ar cilvēka horiongonadotropīna (human Chorionic Gonadotropin — hCG) terapiju spermatoģenēzes stimulācijai vīriešiem ar iedzimtu vai iegūtu hipogonadotropisku hipogonādismu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Bemfola jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacientiem jāizsniedz pareizs pildspalvveida šļirču skaits saskaņā ar viņu ārstniecības kursu, kā arī jāapmāca lietot pareizas ievadīšanas metodes.

Devas

Sniegtie alfa folitropīna devu ieteikumi atbilst urīna FSH. Alfa folitropīna klīniskais novērtējums rāda, ka tā dienas devas, lietošanas shēmas un ārstēšanas uzraudzības procedūras neatšķiras no tām, ko pašreiz izmanto urīna FSH saturošām zālēm. Ieteicams lietot tālāk minētās sākumdevas.

Salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka vidēji pacientēm ir nepieciešams lietot mazāku alfa folitropīna kopējo devu par parasti lietoto urīna FSH devu, un ārstēšanās ir jāveic īsāku laiku. Tādēļ tiek uzskatīts par piemērotu lietot mazāku kopējo alfa folitropīna devu nekā parasti lietotā urīna FSH deva, lai ne tikai panāktu optimālu folikulu attīstību, bet arī samazinātu nevēlamas olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sievietes, kam nenotiek ovulācija (arī ar policistisko olnīcu sindromu)

Bemfola var lietot ikdienas injekciju kursa veidā. Sievietēm, kurām ir menstruācijas, ārstēšana jāsāk pirmās 7 menstruālā cikla dienās.

Parastā lietošanas shēma sākas ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ar 7 vai labāk 14 dienu starplaiku, ja tas nepieciešams, devu ieteicams palielināt par 37,5 SV vai 75 SV, lai iegūtu pietiekamu, bet ne pārmērīgu atbildreakciju. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, ko novērtē, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un/vai nosakot estrogēnu sekrēciju. Maksimālā dienas deva parasti nepārsniedz 225 SV FSH. Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām nenovēro atbildreakciju, šis cikls jāizlaiž. Nākamā ciklā pacientei jāveic sīkāka izmeklēšana, pēc kuras var atsākt ārstēšanu ar lielāku sākumdevu nekā iepriekšējā ciklā.

Kad iegūta pietiekama atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu rekombinantā cilvēka alfa horiongonadotropīna (r-hCG) vai 5000 SV (līdz

10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Var veikt arī intrauterīno insemināciju (IUI).

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nākamam ciklam jāordinē mazāka deva nekā iepriekšējā ciklā.

Sievietēm, kurām tiek stimulētas olnīcas vairāku folikulu attīstībai pirms ārpusķermeņa apaugļošanas vai citas mākslīgās apaugļošanas procedūras

Superovulācijai parasti izmanto 150–225 SV alfa folitropīna dienā, sākot 2. vai 3. cikla dienā. Ārstēšana tiek turpināta līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai (ko novērtē, kontrolējot estrogēna koncentrāciju serumā un/vai veicot izmeklēšanu ar ultraskaņu) ar pacientes atbildreakcijai pielāgotu devu — parasti ne lielāku par 450 SV dienā. Atbilstoša folikulu nobriešana parasti tiek sasniegta vidēji desmitajā ārstēšanas dienā (5.–20. dienā).

Tad 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju galīgai folikulu nobriešanai.

Tagad bieži izmanto kavēšanu ar gonadotropīnus atbrīvojošā hormona (GnRH) agonistu vai antagonistu, lai nomāktu endogēnā LH izdalīšanās pastiprināšanos un kontrolētu tonizējošo LH līmeni. Pēc parastās shēmas alfa folitropīna lietošanu sāk aptuveni 2 nedēļas pēc agonista terapijas sākšanas, un abas zāles turpina lietot līdz pietiekamas folikulu attīstības sasniegšanai. Piemēram, pēc divu nedēļu ārstēšanas ar agonistu pirmās 7 dienas ievada 150–225 SV alfa folitropīna. Tad devu pielāgo atbilstoši olnīcu atbildreakcijai.

Vispārīgā pieredze par IVF rāda, ka vairumā gadījumu ārstēšanas panākumi stabili saglabājas pirmos četros mēģinājumos un pēc tam pakāpeniski mazinās.

Sievietes, kurām ir smaga LH un FSH deficīta izraisīta anovulācija

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Bemfola terapijas kombinācijā ar alfa lutropīnu mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiongonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Alfa folitropīnu lieto ikdienas injekciju veidā vienlaikus ar alfa lutropīnu. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar 75 SV alfa lutropīna kopā ar 75–150 SV FSH katru dienu. Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un nosakot estrogēnu sekrēciju.

Ja ārsts uzskata, ka nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildreakcija, 24–48 h pēc pēdējās alfa folitropīna injekcijas un alfa lutropīna injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5000 SV (līdz 10 000 SV) hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā.

Alternatīvs variants ir IUI.

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt priekšlaicīgu corpus luteum mazspēju, jāapsver luteālās fāzes atbalsta nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Vīrieši ar hipogonadotropisku hipogonādismu

Bemfola ordinē 150 SV devā trīsreiz nedēļā kombinācijā ar hCG vismaz 4 mēnešus. Ja pēc šī perioda ārstēšana nav bijusi efektīva, kombinēto ārstēšanu var turpināt — pašreizējā klīniskā pieredze rāda, ka spermatoģenēzes sasniegšanai var būt nepieciešama vismaz 18 mēnešus ilga terapija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai gados vecāku pacientu populācijā. Alfa folitropīna drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākiem pacientiem, nav pierādīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Alfa folitropīna drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīta.

Pediatriskā populācija

Alfa folitropīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Bemfola ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā Bemfola injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Bemfola pats sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivēts un labi apmācīts pacients, kam pieejams speciālista padoms.

Bemfola pildspalvveida šļirce ar vienas devas kārtridžu ir paredzēta tikai vienai injekcijai, tādēļ, lai novērstu neatbilstošu vienas devas lietošanu, pacientiem ir jāsniedz konkrēti norādījumi.

Ieteikumus par pildspalvveida šļirces lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu alfa folitropīnu, FSH vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma vai hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai nezināmas etioloģijas olnīcu cista, ko nav izraisījis policistisko olnīcu sindroms;

nezināmas etioloģijas ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts vēzis.

Alfa folitropīnu nedrīkst lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību;

primāra sēklinieku mazspēja.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alfa folitropīns ir spēcīga gonadotropiska viela, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kas pārzina neauglības problēmas un ir specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstam, gan palīgpersonālam tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, kā arī jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu alfa folitropīnu sievietēm, regulāri jāveic olnīcu atbildreakcijas novērošana ar ultraskaņu, vai vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildreakcija pret FSH ievadīšanu pacientiem var būt atšķirīga, dažiem novēro ļoti vāju, bet citiem — pārmērīgu atbildreakciju. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacienti, kuriem ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, alfa folitropīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai pēc pirmo pazīmju parādīšanās ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientei nav hipotireoze, virsnieru garozas mazspēja un hiperprolaktinēmija, kā arī jāveic specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kam tiek stimulēta folikulu augšana vai nu anovulatoriskas neauglības ārstēšanas, vai mākslīgās apaugļošanas procedūras gadījumā, iespējama olnīcu palielināšanās vai hiperstimulācijas rašanās. Ievērojot ieteiktās alfa folitropīna devas un lietošanas shēmu, kā arī rūpīgi uzraugot terapiju, var mazināt šādu traucējumu rašanās iespēju. Lai varētu precīzi interpretēt folikulu attīstības raksturlielumus un nobriešanu, ārstam jābūt pieredzei šādu testu interpretācijā.

Klīniskos pētījumos pēc alfa lutropīna ievadīšanas novērota olnīcu jutības palielināšanās pret alfa folitropīnu. Ja tiek uzskatīta par nepieciešamu FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7–14 dienām un vēlams pa 37,5–75 SV.

Alfa folitropīna/LH un cilvēka menopauzālais gonadotropīns (hMG) nav tieši salīdzināts. Salīdzinājums ar vēsturiskiem datiem liecina, ka ar alfa folitropīna/LH iegūtais ovulācijas ātrums ir tāds pats, kādu var iegūt ar hMG.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Kontrolētas olnīcu stimulācijas rezultātā olnīcas var palielināties. Olnīcu palielināšanos visbiežāk

novēro sievietēm, kurām ir policistisko olnīcu sindroms, un parasti tā regresē bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleiras dobumā un retos gadījumos arī perikarda dobumā.

Smagos OHSS gadījumos novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīts, hemoperitonejs, pleiras izsvīdums, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress. Ļoti retos gadījumos OHSS var komplicēties ar olnīcas kājiņas sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem, piemēram, plaušu emboliju, išēmisku insultu vai miokarda infarktu.

Neatkarīgi OHSS riska faktori ir policistisko olnīcu sindroms, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās (piemēram, > 900 pg/ml vai > 3300 pmol/l anovulācijas gadījumā; > 3000 pg/ml vai > 11 000 pmol/l ART gadījumā) un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (piemēram, > 3 folikuli ≥ 14 mm diametrā anovulācijas gadījumā; ≥ 20 folikuli ≥ 12 mm diametrā ART gadījumā).

Ieteikto alfa folitropīna devu un ievadīšanas shēmas stingra ievērošana var mazināt olnīcu hiperstimulācijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un ka sindroms var būt smagāks un ilgstošāks, ja iestājas grūtniecība. Tādēļ, ja parādās olnīcu hiperstimulācijas pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā > 5500 pg/ml vai > 20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥ 40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Visbiežāk tas attīstās pēc hormonālo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas un sasniedz maksimumu aptuveni septiņas līdz desmit dienas pēc ārstēšanas. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas.

ART gadījumā visu folikulu aspirācija pirms ovulācijas var mazināt hiperstimulācijas iespējamību.

Viegls vai vidēji smags OHSS parasti pāriet bez iejaukšanās. Smaga OHSS gadījumā gonadotropīna lietošanu ieteicams pārtraukt, ja terapija vēl turpinās, un paciente jāhospitalizē un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kam tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums ir lielāks nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši, ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku.

Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildreakciju.

Pacientēm, kam tiek veiktas ART procedūras, vairākaugļu grūtniecības risks saistīts galvenokārt ar aizstāto embriju skaitu, to kvalitāti un pacientes vecumu.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai vai ART gadījumā, biežāk nekā dabiskās apaugļošanās gadījumos grūtniecība tiek pārtraukta spontāna vai medicīniska aborta

veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc ART ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums bija salīdzinoši lielāks kā populācijā kopumā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem — gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem — sievietēm, kas neauglības ārstēšanai saņēmušas vairākus preparātus. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermatozoīdu raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem trombembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt šādu trombembolisku traucējumu paasināšanās vai atkārtošanās risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas ieguvumi un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, arī var palielināt trombembolisku traucējumu risku.

Vīriešu ārstēšana

Paaugstināts endogēnā FSH līmenis liecina par primāru sēklinieku mazspēju. Alfa folitropīna/hCG terapija šādiem pacientiem nav efektīva. Alfa folitropīnu nevajadzētu lietot gadījumos, kad efektīvu atbildreakciju nav iespējams sasniegt.

Kā atbildreakcijas novērtēšanas daļa 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas ieteicama spermas analīze.

Nātrija saturs

Bemfola satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, — būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alfa folitropīna un citu ovulāciju stimulējošu zāļu (piemēram, hCG, klomifēna citrāta) vienlaicīga lietošana var pastiprināt folikulu atbildreakciju, bet vienlaicīga GnRH agonistu vai antagonistu inducēta hipofīzes desensitizācija var palielināt adekvātai olnīcu atbildreakcijas ierosināšanai nepieciešamo alfa folitropīna devu. Cita klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība alfa folitropīna terapijas laikā nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bemfola lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Ierobežotie dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neuzrāda alfa folitropīna radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota teratogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izvērtējot gadījumus, kad zāles lietotas grūtniecības laikā, nav iegūts pietiekami daudz klīnisku datu, lai varētu izslēgt alfa folitropīna teratogēno ietekmi.

Barošana ar krūti

Bemfola nav indicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Bemfola ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bemfola neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā).

Bieži novērots viegls vai vidēji smags olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS), un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Attiecībā uz turpmāk lietoto biežuma terminoloģiju ir izmantotas šādas definīcijas:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000).

Sieviešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

trombembolija, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša,

 

vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Vīriešu ārstēšana

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

vieglas līdz smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas

 

un šoks

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:pinnes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

ginekomastija, varikocēle

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums

 

un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Izmeklējumi

 

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Alfa folitropīna pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA05.

Bemfola līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles, t.i., tām ir līdzīgi kvalitātes, drošuma un efektivitātes rādītāji kā atsauces zālēm GONAL-f. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Sievietēm svarīgākais parenterāli ievadīta FSH rezultāts ir nobriedušu Grāfa folikulu veidošanās. Sievietēm, kurām ir anovulācija, alfa folitropīna terapijas mērķis ir attīstīt vienu nobriedušu Grāfa folikulu, no kura pēc hCG ievadīšanas atbrīvosies olšūna.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm

Klīniskos pētījumos pacientus ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza 1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties.

Klīniskos pētījumos, kuros salīdzināta r–hFSH (alfa folitropīna) un urīna FSH lietošana ART procedūrām (skatīt zemāk 1. tabulu) un ovulācijas ierosināšanai, alfa folitropīns bija spēcīgāks nekā urīna FSH, jo folikula nobriešanas sasniegšanai bija jālieto mazāka kopējā deva un arī ārstēšanas periods bija īsāks.

Veicot ART procedūras, alfa folitropīns ar mazāku kopējo devu un īsāku ārstēšanas periodu nekā urīna FSH gadījumā ļāva iegūt vairāk oocītu apaugļošanai nekā urīna FSH.

1. tabula. Pētījuma GF 8407 (randomizēts paralēlu grupu pētījums par alfa folitropīna un urīna FSH efektivitātes un lietošanas drošuma salīdzinājumu mākslīgās apaugļošanas procedūrās) rezultāti

 

Alfa folitropīns

Urīna FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Iegūto oocītu skaits

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Nepieciešamais FSH stimulācijas dienu skaits

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Kopējā nepieciešamā FSH deva (FSH 75 SV ampulu skaits)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Nepieciešamība palielināt devu (%)

56,2

 

85,3

 

Atšķirības starp abām grupām bija statistiski ticamas (p< 0,05) visiem augstāk minētajiem rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem

Vīriešiem ar FSH deficītu alfa folitropīnu, kas lietots vienlaikus ar hCG vismaz 4 mēnešus, inducē spermatoģenēzi.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 h, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī un kopējais klīrenss ir attiecīgi 10 l un 0,6 l/h. Astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta urīnā.

Pēc subkutānas lietošanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti, salīdzinot ar zāļu apraksta citos apakšpunktos aprakstītajiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām pēc ilgstošas alfa folitropīna farmakoloģisku devu lietošanas (≥ 40 SV/kg dienā) novērota pavājināta auglība samazinātas vaislības dēļ.

Lietojot lielā devā (≥ 5 SV/kg/dienā), alfa folitropīns izraisīja samazinātu dzīvotspējīgu augļu skaitu, vienlaikus nebūdams teratogēns, kā arī patoloģiskas dzemdības — līdzīgi kā lietojot urīna menopauzes gonadotropīnu (hMG). Taču, tā kā Bemfola nav indicēts grūtniecības laikā, šiem datiem nav lielas klīniskas nozīmes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Poloksamērs 188 Saharoze Metionīns

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Fosforskābe

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

Zāles pirms atvēršanas un derīguma termiņa laikā var izņemt no ledusskapja un uzglabāt līdz

3 mēnešiem temperatūrā līdz 25 °C, pēc tam tās atkārtoti neatdzesējot. Zāles jāizmet, ja tās 3 mēnešu laikā netiek izlietotas.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,75 ml šķīdums injekcijām ir 1,5 ml kārtridžā (I klases stikls) ar virzuļa aizbāzni (halogēnbutila gumija) un gofrētu alumīnija vāciņu, kas pārklāts ar melnu gumiju.

Iepakojumi pa 1, 5 vai 10 pildspalvveida šļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Viena adata un viens spirtā samitrināts tampons, ko paredzēts izmantot kopā ar pildspalvveida šļirci, ievadot zāles.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt lietošanas instrukciju.

Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir daļiņas vai tas ir duļķains.

Bemfola 450 SV/0,75 ml (33 mikrogrami/0,75 ml) kārtridžs nav paredzēts izjaukšanai.

Izmantotā pildspalvveida šļirce un adata jāiznīcina tūlīt pēc injekcijas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. PIRMAS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 27/03/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas