Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Beromun (tasonermin) – Zāļu apraksts - L03AX11

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBeromun
ATĶ kodsL03AX11
Vielatasonermin
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Beromun 1 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 1 mg tazonermīna* (tasonerminum), kas atbilst 3,0-6,0 x 107 SV (starptautiskās vienības).

*audzēja nekrozes faktors alfa-1a (TNF -1a), kas iegūts E. coli ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Viens flakons satur 20,12 mg (0,87 mmol) nātrija. Pēc sagatavošanas ar 0,9 % fizioloģisko nātrija hlorīda šķīdumu nātrija daudzums ir 37,82 mg (1,64 mmol).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai (pulveris infūzijām).

Balts vai gandrīz balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Beromun ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem palīgterapijai ķirurģiskas audzēja audu ekstirpācijas gadījumā, kā arī amputācijas novēršanai vai aizkavēšanai; paliatīvai terapijai, ekstremitāšu mīksto audu neoperablas sarkomas gadījumā, lietojot kombinētās terapijas sastāvā vienlaikus ar melfalānu mērenas hipertermiskas izolētas ekstremitāšu perfūzijas (ILP) veidā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Šo terapijas metodi drīkst izmantot tikai ķirurgu brigāde ar pieredzi ekstremitāšu sarkomas terapijā un ILP procedūras veikšanā specializētos centros ar viegli pieejamu intensīvās terapijas nodaļu un iespējām pastāvīgi kontrolēt zāļu iekļūšanu sistēmiskā asinsritē.

Devas

Beromun

Augšējās ekstremitātes: kopējā deva 3 mg ILP veidā.

Apakšējās ekstremitātes: kopējā deva 4 mg ILP veidā.

Melfalāns

Melfalāna deva jāaprēķina atbilstoši litra tilpuma metodei pēc Vīberdinka (Wieberdink; Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), maksimālā deva ir 150 mg.

13 mg/l augšējās ekstremitātes perfūzijas tilpums

10 mg/l apakšējās ekstremitātes perfūzijas tilpums

Pediatriskā populācija

Beromun drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Gatavojot Beromun šķīdumus un ar tiem strādājot, ieteicams valkāt cimdus. Ja Beromun pulveris vai sagatavotais šķīdums saskāries ar ādu vai gļotādām, rūpīgi jāmazgā ar ūdeni.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Beromun ordinē mērenas hipertermiskas ILP veidā. Perfūzijas sistēma (rotējošs sūknis, oksigenātors ar integrētu rezervuāru, dzesētājs, savienotājsistēmas) jāsagatavo pirms operācijas, tas jāuzpilda ar 700 līdz 800 ml perfuzāta ar hematokrītu 0,25 līdz 0,30.

Jāizvēlas perfūzijas līmenis, kas aptver adekvātu bojāto audu apjomu (akceptēti šādi ceļi: ārējais iliakālais, kopējais femorālais, femoro-popliteālais, popliteālais, aksilārais un brahiālais), un jāievada katetrs. Ārējo siltuma zudumu ekstremitātēs novērš, pielietojot termālus pārklājus un pastāvīgi kontrolējot temperatūru ekstremitātēs (zemādas audos un muskuļos ievada termistora zondi). Plaukstas un pēdas, ja tās nav bojātas, jāaizsargā ar Esmarha (ekspulsijas) bandāžu. Proksimālajām ekstremitātēm izmanto turniketu.

Pēc ekstremitātes pievienošanas izolētai sistēmai, jānoregulē plūsmas rādītājs no 35 līdz

40 ml/ekstremitātes tilpuma litrā/minūtē; noplūde no ekstremitātes sistēmiskajā asinsritē jākontrolē ar radioaktīvi iezīmētu atomu tehnikas palīdzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Plūsmas rādītāja un turniketa korekcija nepieciešama, lai nodrošinātu stabilu noplūdi no perfūzijas sistēmas sistēmiskajā asinsritē (radioaktivitātes līmenis sistēmiskajā cirkulācijā sasniedz plato līmeni), tā nedrīkst pārsniegt 10 %. Ja noplūde pārsniedz 10 %, Beromun lietošana nav pieļaujama.

Ja temperatūra ekstremitātes distālos zemādas audos sasniegusi >38°C (bet nepārsniedz 39°C), un perfuzāta pH ir robežās no 7,2 līdz 7,35, Beromun bolus veidā jāinjicē perfuzora arteriālajā sistēmā. Pēc Beromun 30 minūšu perfūzijas bolus injekcijas veidā rezervuārā vai lēni perfuzora arteriālajā sistēmā jāpievieno melfalānu. Pēc tam temperatūru jāpaaugstina līdz >39°C (tomēr tā nedrīkst pārsniegt 40°C) divās dažādās mērījuma vietās audzējā. Perfūzijas ilgumam, ieskaitot melfalāna ievadīšanu, jābūt 60 minūtes. Tādejādi kopējam perfūzijas laikam jābūt 90 minūtes.

Perfūzijas beigās perfuzātu jāuzkrāj rezervuārā, vienlaikus perfuzorā pievienojot skalojamo šķidrumu ar līdzīgu plūsmas rādītāju no 35 līdz 40 ml/ ekstremitātes tilpuma litrā/minūtē. Skalošana jāturpina, kamēr perfuzāts kļūst dzidrs, sārts, caurspīdīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja vien iespējams, jāveic ķirurģiska audzēja atlikuma ekstirpācija. Ja nepieciešams, 6-8 nedēļas pēc pirmās ILP var apsvērt atkārtotas ILP iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

ILP ar Beromun, ievērojot kopējās procedūras atsevišķas daļas, kontrindicēta šādos gadījumos:

Beromun kontrindikācijas:

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Nozīmīgas sirds un asinsvadu slimības, piemēram, sastrēguma sirds mazspēja (II, III un IV klase atbilstoši Ņujorkas sirds asociācijas klasifikācijai), smaga stenokardija, sirds aritmijas, miokarda infarkts 3 mēnešus pirms terapijas, vēnu tromboze vai okluzīva perifērisko artēriju slimība, nesena plaušu embolija.

Smagi plaušu funkcijas traucējumi.

Aktīva peptiska čūla pašreiz vai nesenā anamnēzē.

Izteikts ascīts.

Izteikti hematoloģiski traucējumi, piemēram, leikocīti < 2,5 x 109/l, hemoglobīns < 9 g/dl, trombocīti < 60 x 109/l, hemorāģiska diatēze vai aktīva asiņošana.

Izteikti nieru funkcijas traucējumi, piemēram, nefrotiskais sindroms, seruma kreatinīns > 150 µmol/l, vai kreatinīna klīrenss < 50 ml/minūtē.

Izteikti aknu funkcijas traucējumi, piemēram, aspartāta aminotransferāzes, alanīna aminotransferāzes vai sārmainās fosfatāzes līmenis > 2 x reizes pārsniedz augšējo normas robežu, vai bilirubīna līmenis > 1,25 x pārsniedz augšējo normas robežu.

Hiperkalcēmija > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Pacienti, kuri nedrīkst lietot vazopresoras vielas.

Pacienti, kuri nedrīkst lietot antikoagulantus.

Vienlaikus terapija ar kardiotoksiskām vielām (piemēram, antraciklīniem).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Melfalāna kontrindikācijas:

Skatīt melfalāna zāļu aprakstu.

ILP procedūras kontrindikācijas:

Izteikts ascīts.

Smaga ekstremitāšu limfātiskā tūska.

Pacienti, kuri nedrīkst lietot vazopresoras vielas.

Pacienti, kuri nedrīkst lietot antikoagulantus.

Pacienti, kuriem kontrindicēta kontrole ar radioaktīvi iezīmētu atomu tehnikas palīdzību.

Pacienti, kuriem kontrindicēta ekstremitāšu hipertermija.

Pacienti, kuriem ir aizdomas par asinsrites ekstremitātēs distāli no audzēja saistību ar audzēja asinsvadiem. To var noskaidrot ar arteriogrammas palīdzību.

Grūtniecība un barošana ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

ILP drīkst veikt tikai ķirurgu brigāde ar pieredzi ekstremitāšu (augšējo un apakšējo) sarkomas terapijā un ILP procedūras veikšanā specializētos centros ar viegli pieejamu intensīvās terapijas nodaļu un iespējām pastāvīgi kontrolēt zāļu iekļūšanu sistēmiskā asinsritē. Beromun nav piemērots sistēmiskai lietošanai.

Pirms ILP procedūras jāizlasa melfalāna zāļu apraksts.

Vispārējā anestēzija ar sekojošu mehānisku ventilāciju jāveic atbilstoši standarta metodikai. Ir svarīgi uzturēt stabilu anestēzijas līmeni, lai novērstu lielas sistēmiskā asinsspiediena svārstības, kas varētu ietekmēt noplūdi no perfūzijas sistēmas sistēmiskajā asinsritē.

ILP laikā nopietni ieteicams mērīt centrālo venozo un arteriālo spiedienu. Turklāt, pirmo 24 –

48 stundu laikā pēc ILP, vai ilgāk, ja nepieciešams, jākontrolē asinsspiediens, diurēze un jāpieraksta elektrokardiogramma ierastajā kārtībā. Plaušu artērijas spiediena un plaušu artērijas ķīlēšanās spiediena kontrolei ILP laikā un pēcoperācijas periodā jāapsver Swan-Ganz katetra ievadīšanas nepieciešamība.

Drudža, drebuļu un citu gripai līdzīgu simptomu, kas saistīti ar Beromun lietošanu, profilaksei un ārstēšanai pirms ILP var ordinēt paracetamolu (iekšķīgi vai supozitoriju veidā) vai alternatīvu analgētisku/pretdrudža terapiju.

Šoka profilaksei pacientus pirms perfūzijas procedūras, tās laikā un pēc tās vienmēr maksimāli jāhidratē. Tas nodrošina optimālu hemodinamiku un pietiekami augstu diurēzi, īpaši pēc perfūzijas, kad nepieciešams ātri attīrīt organismu no atlikušā tazonermīna. Izteiktas asinsspiediena pazemināšanās novēršanai jābūt pieejamiem papildus tilpumu aizvietojošiem šķīdumiem (kristaloīdiem un koloidāliem šķīdumiem). Priekšrocība ir koloidāliem un hidroksilcietes šķīdumiem, jo tiem ir mazāk iespēju izkļūt no asinsrites sistēmas. Pie tam, atbilstošā klīniskā situācijā ILP procedūras laikā vai pēcoperācijas periodā jāapsver vazopresoro līdzekļu, piemēram, dopamīna ordinēšanas nepieciešamība. Smaga šoka gadījumā pirms ILP beigām, ekstremitāšu perfūzija jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Lai samazinātu perfuzāta noplūdes risku sistēmiskajā asinsritē, perfuzāta plūsmas rādītājs nedrīkst pārsniegt 40 ml/ ekstremitātes tilpuma litrā/minūtē. Potenciālā noplūde jāmēra ar radioaktīvi iezīmētu albumīnu vai eritrocītiem, kas pievienoti perfūzijas sistēmai, pastāvīgi kontrolējot radioaktivitāti sistēmiskajā asinsritē. Lai nodrošinātu noplūdes stabilitāti (radioaktivitātes līmenis sistēmiskajā asinsritē sasniedz plato līmeni), kas nedrīkst pārsniegt 10 %, var būt nepieciešama plūsmas rādītāja un turniketa korekcija. Perfūzija jāpārtrauc, ja kumulatīvā noplūde sistēmiskajā asinsritē >10 %. Šādos gadījumos jāveic standarta atskalošanas procedūra, intravenozas infūzijas veidā ievadot vismaz 2 litrus dekstrāna 70 vai cita līdzīga šķīduma.

Pēc ILP vienmēr jāveic standarta atskalošanas procedūra, intravenozas infūzijas veidā ievadot dekstrāna 70 vai cita līdzīga šķīduma. Pēc apakšējo ekstremitāšu perfūzijas jāievada 3 līdz 6 litri, pēc augšējo ekstremitāšu perfūzijas - 1 līdz 2 litri. Popliteālas un brahiālas perfūzijas gadījumā ievada ne vairāk kā 1 litru. Atskalošana jāturpina, kamēr venozās atteces šķīdums kļūst dzidrs (sārts, caurspīdīgs).

Jākontrolē, lai periodi, kuros tiek pārtraukta skābekļa piegāde ekstremitātēs, būtu cik iespējams īsi (maksimāli 20 minūtes).

Ja vien iespējams, jāveic ķirurģiska audzēja atlikuma ekstirpācija. Ja nepieciešams, 6-8 nedēļas pēc pirmās ILP var apsvērt atkārtotu ILP .

Ja nepieciešama atkārtota ILP, ārstam jāņem vērā noplūdes rādītāji iepriekšējās ILP procedūras laikā.

Maksimālā tolerētā tazonermīna deva (MTD) ILP procedūrai ir 4 mg, kas ir 10 reizes lielāka par sistēmisko MTD. Tāpēc vienmēr, kad novēro izteiktu sistēmisku tazonermīna noplūdi, iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības. ILP procedūras laikā ordinējot citus TNF preparātus devā līdz 6 mg, konstatēja, ka šāda deva nav lietojama loko-reģionālas toksicitātes dēļ.

Jāizvairās no kombinācijas ar kardiotoksiskām vielām (piemēram, antraciklīniem), jo iespējams, ka tazonermīns var pastiprināt kardiotoksicitāti, kā to novēroja preklīniskos 13 nedēļu ilgos toksikoloģiskos pētījumos. Nav ieteicams vienlaikus lietot līdzekļus, kas varētu izraisīt nozīmīgu hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

ILP laikā un uzreiz pēc operācijas parasti tiek lietoti vairāki ārstnieciskie līdzekļi. Tie ir standarta anestēzijas līdzekļi, analgētiskie līdzekļi, pretdrudža līdzekļi, intravenozi ievadāmie šķidrumi, antikoagulanti un vazopresīvie līdzekļi. Nav pierādīts, ka kāds no šiem līdzekļiem ietekmē tazonermīna farmakodinamisko iedarbību. Līdz šim nav ziņots par nozīmīgu mijiedarbību, tomēr jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja konstatē sistēmiskas toksicitātes pazīmes, piemēram, drudzi, sirds aritmiju, šoku/hipotensiju, pieaugušo respiratoro distresa sindromu (ARDS), jāveic vispārēji atbalsta pasākumi un pacients nekavējoties jātransportē novērošanai uz intensīvās terapijas nodaļu. Ieteicams ievadīt tilpuma aizvietotājus un vazopresoros līdzekļus. Ja attīstās ARDS, var būt nepieciešama mākslīgā ventilācija. Uzmanīgi jākontrolē nieru un aknu funkcijas. Ir iespējami hematoloģiski traucējumi, galvenokārt leikopēnija, trombocitopēnija un recēšanas traucējumi.

Atsevišķos gadījumos pacientiem, kurus ārstēja ar Beromun, novēroja kompresijas sindromu, kam raksturīgas sāpes, tūska un neiroloģiski simptomi, kā arī muskuļu bojājumi ekstremitātē, kurā veica perfūziju. Tāpēc pirmās trīs dienas pēc ILP pacients rūpīgi jānovēro. Gadījumos, kad noteikta kompresijas sindroma diagnoze, jāapsver šādas terapijas iespējas:

-visu bojātās ekstremitātes muskuļa daļu fasciotomija.

-forsētā diurēze un urīna alkalinizēšana, ja muskuļu bojājuma gadījumā novēro paaugstinātu mioglobīna līmeni plazmā un urīnā.

Sagatavotas zāles satur līdz 151,27 mg (6,58 mmol) nātrija katrā ieteicamā devā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Šo zāļu iepakojums satur lateksa gumiju. Var izraisīt smagas alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

ILP procedūras laikā Beromun lietoja vienlaikus ar gamma interferonu, taču papildus efektu nekonstatēja. Gamma interferona pievienošana tazonermīna perfuzātam acīmredzot nav saistīta ar būtisku endogēnu tazonermīna vai citu iekaisuma citokīnu sintēzes palielināšanos, kā to novēroja pacientiem ar smagām traumām. Taču klīniskie dati liecina, ka vispārējo blakusparādību biežums palielinās, ja pacients vienlaikus lieto tazonermīnu un gamma interferonu.

Jāizvairās no kombinācijas ar kardiotoksiskām vielām (piemēram, antraciklīniem), jo, iespējams, tazonermīns var pastiprināt kardiotoksicitāti, kā to novēroja preklīniskajos 13 nedēļu toksikoloģiskos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ILP laikā un uzreiz pēc operācijas parasti tiek lietoti vairāki ārstnieciskie līdzekļi, tai skaitā standarta anestēzijas līdzekļi, analgētiskie līdzekļi, pretdrudža līdzekļi, intravenozie šķīdumi, antikoagulanti un vazopresīvie līdzekļi. Nav pierādīts, ka kāds no šiem līdzekļiem mijiedarbojas ar tazonermīna farmakodinamisko efektu. Līdz šim nav ziņots par nozīmīgu mijiedarbību, tomēr jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot zāles, kas var izraisīt izteiktu hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai noskaidrotu, kāda ir mijiedarbība ar melfalānu, jāiepazīstas ar melfalāna zāļu aprakstu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tazonermīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda ietekmi uz grūtniecību, embrionālo un pēcdzemdību attīstību, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Beromun ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tazonermīns izdalās cilvēka pienā. Tā kā risks bērnam nav zināms, barošana ar krūti 7 dienas pēc ILP ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dati par šo zāļu iespējamo ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Nevēlamās blakusparādības var būt saistītas ar Beromun, melfalānu vai ILP procedūru un ar to saistītiem pasākumiem, vai šo faktoru kombinācijas.

Klīnisko pētījumu laikā visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības bija drudzis, slikta dūša, vemšana, nespēks, aritmija, drebuļi, sāpes, brūču infekcijas un ādas reakcijas. Nevēlamās reakcijas ir lokālas (skar ar ILP palīdzību ārstēto ekstremitāti) vai sistēmiskas. Sistēmiskās nevēlamās reakcijas ir vieglas reakcijas dažādās struktūrās vai toksiska ietekme uz dažādām orgānu sistēmām.

Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula

Nevēlamās blakusparādības, neņemot vērā to nopietnību, sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot sekojošus nosacījumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

infekcija, brūces infekcija

Retāk:

sepse

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstinātas jutības reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

nervu bojājumi, perifēra neirotoksicitāte, apziņas traucējumi, galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži:

aritmija

Bieži:

sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

vēnu tromboze, artēriju tromboze, šoks, hipotensija

Retāk:

perifēro artēriju oklūzijas slimība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

pieaugušo respiratorais distresa sindroms

Retāk:

plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša, vemšana

Bieži:

caureja, aizcietējums

Retāk:

sāpes vēdera augšdaļā, erozīvs gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hepatotoksicitāte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

ādas reakcija

Bieži:

ādas nekroze, perifēra tūska

Retāk:

onihomadēze (nagu zudums)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

kompresijas sindroms, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

proteinūrija

Retāk:

akūta nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

drudzis, drebuļi, sāpes, nespēks

Bieži:

nakts svīšana

Izmeklējumi

 

Retāk:

paaugstināta kreatinīna koncentrācija asinīs

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Bieži:

ekstremitātes nekroze, kas ir tiks smaga, ka nepieciešama amputācija

Dažu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ekstremitāšu nekroze un kompresijas sindroms, kas ir pietiekami smags, lai būtu nepieciešama amputācija.

Apakšējo ekstremitāšu vēlīna perifēro artēriju oklūzijas slimība (PAOD) novērota pacientiem daudzus gadus pēc ILP, galvenokārt pacientiem ar zināmiem sirds-asinsvadu riska faktoriem vai pacientiem, kuri terapijā saņēmuši papildus apstarošanu attiecīgai ekstremitātei.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ja notikusi nejauša pārdozēšana, ILP nekavējoties jāpārtrauc un ekstremitāte jāatskalo, izmantojot intravenozai infūzijai vismaz 2 litrus dekstrāna 70 vai līdzīga šķīduma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja konstatē sistēmiskas toksicitātes pazīmes, piemēram, drudzi, sirds aritmiju, šoku/hipotensiju, pieaugušo respiratoro distresa sindromu (ARDS), jāveic vispārēji atbalsta pasākumi un pacients nekavējoties jātransportē novērošanai uz intensīvās terapijas nodaļu. Ieteicams ievadīt tilpuma aizvietotājus un vazopresoros līdzekļus. Ja attīstās ARDS, var būt nepieciešama mākslīgā ventilācija. Uzmanīgi jākontrolē nieru un aknu funkcijas. Ir iespējami hematoloģiski traucējumi, galvenokārt leikopēnija, trombocitopēnija un recēšanas traucējumi.

Šobrīd nav pieejams specifisks tazonermīna antidots. Terapija ar anti-TNF antivielām nav ieteicama.

Lai iepazītos ar informāciju par melfalāna pārdozēšanu, lasiet melfalāna zāļu aprakstu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi imūnstimulatori, ATĶ kods: L03AX11.

Darbības mehānisms

In vivo pretvēža aktivitātes pamatā, iespējams, ir tieša un netieša iedarbība.

Tieša audzēja šūnu proliferācijas inhibīcija: in vitro tazonermīns citotoksiski vai citostatiski iedarbojas uz dažādas histoģenēzes audzēja šūnu līnijām.

Tieša ietekme uz audzēja asinsriti: tazonermīns ietekmē endoteliālo šūnu morfoloģiju un samazina proliferāciju, kā arī modificē specifisku šūnas virsmas un sekretoro proteīnu ekspresiju (tai skaitā adhēzijas molekulas un koagulāciju modulējošos proteīnos, interleikīnus un hematopoētiskos augšanas faktorus). Šo izmaiņu rezultātā novēro prokoagulācijas stāvokli, kas savukārt izraisa mikrovaskulāru trombozi. Turpmāk palielinās leikocītu salipšana un ekstravazācija, kas izraisa limfocītu, monocītu un granulocītu infiltrāciju audzēja audos. Atšķirīgas (augstas) audzēja asinsrites jutības cēlonis, salīdzinot ar jutību normālas asinsrites apstākļos (zema), pašreiz nav zināms.

Netieša un tieša imūnmodulācija: tazonermīns spēcīgi ietekmē imūnsistēmas celulāro komponenti. Paaugstinās aktivēto B un T limfocītu proliferācija, tiek veicināta citotoksisko T šūnu un imūnglobulīnu sekretējošo šūnu attīstība, pastiprinās monocītu/makrofāgu aktivitāte audzēja šūnu nonāvēšanā, palielinās granulocītu fagocitārā aktivitāte, pārplīšana un degranulācija, endotēlija salipšana. Papildus tiešajai iedarbībai tazonermīns modulē imūno atbildi, ierosinot citokīnu un zemmolekulāro mediatoru veidošanos (prostaglandīnu, trombocītus aktivējošo faktoru). Dažādi pierādījumi liecina par imūnmodulējošas aktivitātes nozīmi pretvēža iedarbībā, piemēram, tazonermīna pretvēža aktivitāte dzīvniekiem ar imūndeficītu ir mazāk izteikta. Bez tam, dzīvniekiem, kuriem novēroja eksperimentāla audzēja atgrūšanu, tazonermīna terapijas rezultātā var attīstīties specifiska imunitāte pret šā audzēja tipa šūnām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Tazonermīnam pierādīta aktivitāte klasiskā audzēja nekrozes faktora testā, izraisot hemorāģisku audzēja mezglu nekrozi singēnisku peļu un ksenogēnisku cilvēka audzēju sistēmās pēc lokālas vai sistēmiskas injekcijas. Sistēmisku tazonermīna lietošanu ierobežo tā toksicitāte; efektīvā deva, kas noteikta preklīniskos pētījumos, ir daudz augstāka par maksimālo panesamo devu cilvēkam.

Klīniskā efektivitāte

Loko-reģionāla Beromun lietošana vienlaikus ar melfalānu, ir ļoti efektīva lokālas nerezecējamas ekstremitāšu mīksto audu sarkomas kontrolei. Kaut arī terapija ir specifiska un loko-reģionāla, nav gaidāms, ka tā ietekmēs dzīvildzi. Pārotā dzīvildzes analīzē palīdzinot pacientus, kas ārstēti ar Beromun un melfalānu ILP ar vēsturisku kontroli, dzīvildzes atšķirības nekonstatēja (p=0,5).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Sistēmiska farmakokinētika

Informācija par tazonermīna sistēmisko farmakokinētiku ir nepilnīga. Konstatēja devas atkarību; palielinot devu, novēroja klīrensa samazināšanos un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Maksimālas tolerētās intravenozās devas (150 µg/m2) terminālais pusperiods bija 15-30 minūtes.

ILP farmakokinētika

ILP pieļauj augstu un diezgan stabilu tazonermīna koncentrāciju ekstremitātē. Dati, kas iegūti izmeklējot 51 ILP pacientu, liecina, ka maksimālā tazonermīna koncentrācija perfūzijas sistēmā tiek sasniegta 30 minūtēs pēc ILP uzsākšanas, tā atrodas robežās no 3000 līdz 4000 ng/ml. Situācijā, kad sistēmiskā noplūde ir mazāka par 2 % (novēroja 38 no 51 pacienta), tazonermīna maksimālā koncentrācija sistēmiskajā asinsritē tika sasniegta 5 minūšu laikā pēc ILP uzsākšanas, tā bija apmēram 200 reizes mazāka nekā perfūzijas sistēmā. Situācijā, kad sistēmiskā noplūde bija lielāka par 2 % (novēroja 13 no 51 pacienta), tazonermīna maksimālā koncentrācija sistēmiskajā asinsritē bija vismaz 10 reizes zemāka nekā perfūzijas sistēmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tazonermīna toksikoloģiskais profils pētīts preklīniskos pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem, suņiem un pērtiķiem. Galvenās blakusparādības, ko novēroja atkārtotas tazonermīna lietošanas laikā, bija asins sastāva un asinsrites izmaiņas, vispārējās pašsajūtas pasliktināšanās, svara pieaugums, kā arī aknu un nieru funkcijas traucējumi. Atkarībā no dzīvnieku sugas un terapijas ilguma novēroja šādas hematoloģiskās izmaiņas: anēmija, palielināts hematokrīts, palielināts vai samazināts leikocītu un trombocītu skaits. Novēroja šādas asinsrites izmaiņas: pazemināts asinsspiediens, dažos pētījumos paātrināta sirdsdarbība un samazināta kontraktilitāte. Paaugstināts aknu enzīmu līmenis liecināja par aknu sintēzes kapacitātes samazināšanos. Nieru funkcijas traucējumu rezultātā novēroja ūdens un nātrija ekskrēcijas pieaugumu, kā arī urea un kreatinīna paaugstināšanos. Toksiskā efekta līmenis preklīniskajos pētījumos netika novērots, izņemot 0,1 µg/kg 7 dienu lietošanas laikā pērtiķiem. Izmaiņas, ko novēroja 13 nedēļu ilgā pētījumā lietojot zemas devas, var klasificēt kā minimālas un pilnībā atgriezeniskas.

Tazonermīns nozīmīgā daudzumā nešķērso nebojātu hematoencefālisko barjeru pelēm. Rēzus pērtiķiem vispārēja radiogrāfiska izmeklēšana, ko veica pēc radioaktīvi iezīmēta tazonermīna lietošanas, liecināja par specifisku izkliedes profilu. Tazonermīns nešķērsoja placentu un nenokļuva nekrotiskā audzējā. Farmakokinētikas pētījumos Rēzus pērtiķiem pēc intravenozas tazonermīna injekcijas nierēs konstatēja nespecifisku ekskrēciju glomerulārās filtrācijas ceļā nierēs bez reabsorbcijas. Iespējams otrs specifisks eliminācijas mehānisms, kas ietver tazonermīna receptorus.

In vivo un in vitro mutagēniskas iedarbības pierādījumus nekonstatēja. Reproduktīvās toksicitātes vai kancerogenitātes pētījumi netika veikti, jo šādi pētījumi nav lietderīgi, jo Beromun paredzēts lietošanai klīnikā ILP procedūras veidā mīksto audu sarkomas ārstēšanai.

Lai aptvertu klīnikā paredzēto Beromun pielietojumu, veica eksperimentālu ILP veselu žurku pakaļkājās, izmantojot dažādas vienas un tās pašas koncentrācijas tazonermīna devas kā klīnikā cilvēkiem. Izņemot nelielu išēmiskās iedarbības pastiprināšanos, lietojot lielas devas, ādas, muskuļu, kaulu, nervu un asinsvadu standarta histoloģiskos izmeklējumos tazonermīna un kontroles dzīvnieku grupās atšķirīgus rezultātus nekonstatēja. Vēlīnu kaitīgu tazonermīna iedarbību nekonstatēja.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Dinātrija fosfāta dodekahidrāts

Cilvēka seruma albumīns

6.2.Nesaderība

ILP laikā nav konstatēta nesaderība ar kādu citu perfuzāta sastāvdaļu, hipertermiju, oksigenātora membrānu vai silikona sistēmām. Perfuzāta paraugos, kas ņemti vairāku ILP laikā, konstatēja tazonermīna plato līmeni (mērījumi ar ELISA) līdz 100 minūtēm pēc perfūzijas sākuma, nekonstatējot sairšanu, kas liecinātu par degradāciju.

Lai iegūtu papildus informāciju par nesaderību ar melfalānu, izlasiet melfalāna zāļu aprakstu.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Sagatavotam šķīdumam

Lietošanai gatava šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas līdz pat 48 stundām 25°C temperatūrā.

No mikrobioloģijas redzes viedokļa sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja to uzreiz neizlieto, atbildību par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz ievadīšanai uzņemas lietotājs, uzglabāšanas laiks temperatūrā 2 līdz 8 °C normāli nedrīkst pārsniegt 24 stundas, ja vien šķīduma sagatavošana nenotiek kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons ar pulveri

I klases hidrolizēta stikla flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni, pārklāti ar noņemamu alumīnija vāciņu.

Viens iepakojums satur 4 flakonus.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par sagatavošanu

Viena Beromun pulvera flakona saturs jāsagatavo ar 5,3 ml sterila 0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Homogēnu šķīdumu iegūst viegli sakratot. Sagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai tas nesatur piemaisījumus. Šķīduma krāsai jābūt dzidrai līdz viegli iedzeltenai. Savienojums nesatur konservantus, tas paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pēc atvēršanas flakona saturs parasti jāizlieto nekavējoties (skatīt 6.3. apakšpunktu). Norādījumus par lietošanu skatīt

4.2. apakšpunktā.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/99/097/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 13/04/1999

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 13/04/2009

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas