Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Zāļu apraksts - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Betaferon 250 mikrogrami/ml, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml sagatavotā šķīduma satur 250 μg (8,0 miljoni SV) rekombinantā interferona beta-1b* (interferonum beta-1b).

1 Betaferon flakons satur 300 μg (9,6 miljoni SV) rekombinantā interferona beta-1b. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Sterils balts vai dzeltenbalts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Betaferon ir paredzēts, lai ārstētu

pacientus, kuriem ir bijusi viena demielinizācijas epizode ar aktīvu iekaisuma procesu, ja tas ir pietiekami smagas pakāpes, lai tiktu attaisnota intravenoza kortikosteroīdu terapija, ja ir izslēgta alternatīva diagnoze un, ja pacients ir iekļauts augsta riska grupā attiecībā uz klīniski noteiktas multiplās sklerozes attīstību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi ar diviem vai vairāk recidīviem pēdējo divu gadu laikā.

pacientus ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi aktīvā fāzē, recidīvā stadijā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Betaferon jāveic ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Betaferon deva ir 250 μg (8,0 miljoni SV), ko satur 1 ml sagatavotā šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu), ko jāievada subkutāni katru otro dienu.

Pediatriskā populācija

Oficiāli klīniskie vai farmakokinētiskie pētījumi bērniem vai pusaudžiem nav veikti. Tomēr ierobežotie publicētie dati liecina, ka pusaudžiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem, kuri saņem Betaferon 8,0 miljonus SV subkutāni katru otro dienu, zāļu drošuma raksturojums līdzinās tam, kas konstatēts pieaugušajiem. Nav informācijas par Betaferon lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem. Šī iemesla dēļ Betaferon nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

* ražo gēnu inženērijas ceļā no Escherichia coli celmiem

Parasti, uzsākot ārstēšanu, devu ieteicams titrēt.

Ārstēšana jāsāk ar devu 62,5 μg (0,25 ml), to ievada subkutāni katru otro dienu, deva pakāpeniski jāpalielina līdz 250 μg (1,0 ml) katru otro dienu (skatīt A tabulu). Titrēšanas periodu var mainīt nopietnas blakusparādības rašanās gadījumā. Lai ārstēšana būtu efektīva, jāsasniedz deva 250 μg (1,0 ml), kas tiek ievadīta katru otro dienu.

A tabula: Devas titrēšanas shēma*

ārstēšanas diena

deva

tilpums

1, 3, 5

62,5

μg

0,25

ml

7, 9, 11

μg

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

μg

0,75

ml

≥ 19, 21, 23 utt.,

μg

1,0

ml

* Titrēšanas periodu var mainīt nopietnas blakusparādības rašanās gadījumā.

Optimālā deva šobrīd nav pilnībā noskaidrota.

Šobrīd nav zināms, cik ilgi pacients būtu jāārstē. Ir papildus dati, kas iegūti kontrolēta klīniskā pētījuma apstākļos pacientiem, kas ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi slimo līdz 5 gadiem un pacientiem, kas ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi slimo līdz 3 gadiem. Recidivējoši remitējošās multiplās sklerozes gadījumā efektivitāte uzskatāmi tika pierādīta pirmajos divos gados. Pieejamie dati par pārējiem trīs gadiem ir atbilstoši ilgstošai Betaferon terapijas efektivitātei visā laika periodā. Pacientiem ar vienu multiplai sklerozei raksturīgu klīnisku epizodi progresēšana līdz klīniski noteiktai multiplai sklerozei būtiski aizkavējās piecus gadus ilgā laika posmā.

Terapiju neiesaka pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuriem pēdējo divu gadu laikā ir bijuši mazāk kā 2 paasinājumi, un pacientiem ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi, kuriem pēdējo divu gadu laikā slimība nav bijusi aktīvā fāzē.

Ja pacients uz ārstēšanu nereaģē, piemēram, neraugoties uz terapiju ar Betaferon, sešu mēnešu laikā stabili progresē izmaiņas izvērstās darba nespējas izvērtēšanas skalā (EDSS) vai viena gada laikā nepieciešami vismaz 3 AKTH vai kortikosteroīdu kursi, terapija ar Betaferon jāpārtrauc.

Lietošanas veids

Subkutānai injekcijai.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem anamnēzē novērota paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta-1b, cilvēka albumīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar šobrīd esošu smagu depresiju un/vai suicīda tieksmi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu nozīmēšana pacientiem ar iepriekš diagnosticētu monoklonālu gammopātiju ir saistīta ar sistēmisku kapilāru caurlaidības pieauguma sindromu ar šokam līdzīgiem simptomiem un letālu iznākumu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos Betaferon lietošanas laikā novērots pankreatīts, kas bieži saistīts ar hipertrigliceridēmiju.

Nervu sistēmas traucējumi

Betaferon jālieto uzmanīgi pacientiem ar depresijas simptomiem šobrīd vai anamnēzē, it īpaši gadījumos, kad iepriekš novērotas suicidālas domas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ir zināms, ka depresijas un suicīda tieksmes risks palielinās pacientiem ar multiplo sklerozi, kā arī saistībā ar interferona lietošanu. Pacientiem, kurus ārstē ar Betaferon, jāiesaka nekavējoties ziņot ārstējošam ārstam par jebkuru depresijas un/vai suicidālu domu simptomu parādīšanos. Pacienti, kuriem novēro depresiju, Betaferon terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Betaferon terapijas atcelšanas iespēja (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Betaferon jālieto uzmanīgi pacientiem, kuriem anamnēzē novēroti krampji un kuri saņēmuši pretepilepsijas terapiju, īpaši, ja epilepsija nav pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas zālēm (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šīs zāles satur cilvēka albumīnu un tādējādi ir potenciāls risks vīrusu infekciju pārnešanai. Nevar izslēgt teorētisku Kreicfelda-Jakoba slimības (KJS) pārnešanas risku.

Laboratorijas tests

Pacientiem ar vairogdziedzera funkcijas traucējumiem anamnēzē vai esošo slimību gadījumā rekomendē regulāri kontrolēt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Papildus laboratorijas testiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Betaferon terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī periodiski, kad klīniskos simptomus vairāk nenovēro, ieteicams veikt pilnu asins ainas analīzi,, noteikt leikocītu formulu, trombocītu skaitu, asins bioķīmiskos rādītājus, tai skaitā aknu funkcijas testus (piemēram, ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) un γ-GT).

Pacientiem ar anēmiju, trombocitopēniju, leikopēniju (izolētu vai jebkādā kombinācijā) var būt nepieciešama biežāka pilnas asins ainas, leikocītu formulas un trombocītu skaita noteikšana. Pacienti, kuriem attīstās neitropēnija, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās drudzis vai infekcija. Ir ziņots par trombocitopēnijas gadījumiem ar izteikti samazinātu trombocītu skaitu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Betaferon klīnisko pētījumu laikā ļoti bieži novēroja asimptomātisku seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Līdzīgi kā ar citiem interferoniem beta, retos gadījumos Betaferon ārstēšanas laikā novēroti smagi aknu bojājumi, tajā skaitā aknu mazspēja. Vissmagākās blakusparādības bieži novēro pacientiem, kas pakļauti tādu zāļu vai substanču ietekmei, kam zināma iespējama hepatotoksicitāte vai gadījumos, kad novēro nelabvēlīgus blakusapstākļus (piemēram, metastazējošu ļaundabīgu slimību, smagu infekciju un sepsi, alkohola atkarību).

Jānovēro, vai pacientiem neattīstās aknu bojājuma pazīmes. Ja paaugstinās seruma transamināžu līmenis, pacients rūpīgi jānovēro un jāizmeklē. Jāapsver Betaferon terapijas atcelšana, ja transamināžu līmenis izteikti paaugstinās vai parādās hepatīta klīniskie simptomi, piemēram, dzelte. Ja aknu bojājumu klīnisko simptomu nav, pēc aknu enzīmu normalizēšanās var apsvērt iespēju atsākt terapiju, attiecīgi kontrolējot aknu funkciju.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ja interferons beta tiek nozīmēts pacientiem ar smagu nieru mazspēju, jāievēro piesardzība un jāveic rūpīga novērošana.

Nefrotiskais sindroms

Interferona beta terapijas laikā ir saņemti ziņojumi par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kas radušies sakarā ar primāru nefropātiju, tai skaitā fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS – focal segmental glomerulosclerosis), minimālo izmaiņu nefropātiju (MCD-minimal change disease),

membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN- membranoproliferative glomerulonephritis) un membranozo glomerulopātiju (MGN-membranous gloemerulopathy). Par šiem gadījumiem tika ziņots dažādos terapijas posmos, un tie var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu beta. Tiek rekomendēts periodiski veikt agrīnu pazīmju vai simptomu, piemēram, tūskas, proteinūrijas un nieru funkcijas traucējumu kontroli, īpaši pacientiem ar nieru slimības augstu risku. Jāveic tūlītēja nefrotiskā sindroma ārstēšana, un jāapsver Betaferon terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Sirds funkcijas traucējumi

Betaferon jālieto piesardzīgi arī pacientiem, kuriem iepriekš diagnosticēta sirds slimība. Pacienti ar iepriekš diagnosticētu nopietnu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nepasliktinās sirds funkcija, īpaši Betaferon terapijas sākumā.

Lai gan Betaferon nav zināma tieša kardiotoksiska ietekme, gripai līdzīgais sindroms, ko var izraisīt interferons beta, var ietekmēt pacientus ar diagnosticētu izteiktu sirds slimību . Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ļoti reti ziņojumi par īslaicīgu sirds funkcijas pasliktināšanos Betaferon terapijas uzsākšanas laikā pacientiem ar esošu izteiktu sirds slimību.

Ir ziņojumi par retiem kardiomiopātijas gadījumiem; ja to konstatē un ir aizdomas par saistību ar Betaferon, terapija ir jāpārtrauc.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar interferonu beta saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc interferona beta terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Betaferon lietošanu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Var attīstīties smagas paaugstinātas jutības reakcijas (retas, bet smagas akūtas reakcijas, piemēram, bronhospazma, anafilakse un nātrene). Ja reakcijas ir smagas, Betaferon lietošana jāpārtrauc un jāsniedz atbilstoša medicīniskā palīdzība.

Ir ziņojumi par nekrozi injekcijas vietā pacientiem, kuri lietojuši Betaferon (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā var būt plaša un ietvert muskuļu fascijas un taukaudus, kā rezultātā rodas rētas. Atsevišķos gadījumos nepieciešama nekrotisko audu atdalīšana, daudz retāk – ādas pārstādīšana, un dzīšana var ilgt pat līdz 6 mēnešiem.

Ja pacientam veidojas ādas bojājums, kas izpaužas ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam pirms Betaferon injekciju turpināšanas jāiesaka konsultēties ar viņa/viņas ārstu.

Ja pacientam ir multipli bojājumi, Betaferon lietošana jāpārtrauc, kamēr tie sadzīst. Tā kā dažiem pacientiem nekroze injekciju vietā sadzija, nepārtraucot Betaferon lietošanu, atsevišķu bojājumu gadījumā, ja nekroze nav pārāk plaša, pacienti var turpināt lietot Betaferon.

Lai samazinātu nekrozes veidošanās risku injekciju vietā, pacientiem jāiesaka:

-lietot aseptisku injekcijas tehniku,

-katru nākošo reizi mainīt injekcijas vietu.

Reakcijas injekcijas vietā biežumu var mazināt, lietojot autoinjektoru. Pivotālā pētījumā pacientiem ar vienu klīnisku epizodi, ko izraisīja multiplā skleroze, galvenokārt tika lietots autoinjektors. Reakcijas injekcijas vietā, kā arī injekcijas vietas nekroze tika novērota daudz retāk nekā citos pivotālos pētījumos.

Ja pacients injekciju veic pats, nepieciešama periodiska kontrole, īpaši gadījumos, kad injekcijas vietā parādās vietēja reakcija.

Imunoģenitāte

Līdzīgi kā situācijās, kad ārstēšanā tiek izmantotas citas olbaltumvielas, ir imunoģenitātes attīstības iespēja. Kontrolētos klīniskos pētījumos, lai noteiktu antivielu veidošanos pret Betaferon, reizi

3 mēnešos tika ņemti seruma paraugi.

Dažādos kontrolētos recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes un sekundāri progresējošas multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos 23% līdz 41% pacientu veidojās seruma interferona beta-1b neitralizējošas antivielas, ko apstiprināja vismaz divi sekojoši pozitīvi titri. Turpmākā attiecīgā pētījuma novērošanas periodā 43% līdz 55% šo pacientu izveidojās stabils stāvoklis bez antivielām (balstīts uz diviem sekojošiem negatīviem titriem).

Neitralizējošās aktivitātes attīstība šajos pētījumos samazina klīnisko efektivitāti tikai recidīva gadījumā. Dažas analīzes parāda, ka šis efekts varētu būt labāks pacientiem ar augstu neitralizējošo antivielu titru.

Pētījumos pacientiem ar vienu klīnisku epizodi, ko izraisījusi multiplā skleroze, neitralizējošā aktivitāte, kas tika noteikta ik pēc 6 mēnešiem, tika novērota vismaz vienu reizi 32% (89) ar Betaferon nekavējoties ārstēto pacientu, no kuriem 60% (53) antivielas izzuda 5 gadu periodā, saskaņā ar pēdējo pieejamo novērtējumu. Šajā periodā neitralizējošās aktivitātes attīstība tika saistīta ar ievērojamu jaunu aktīvu bojājumu un biežuma un T2 bojājumu apjoma palielināšanos magnētiskās rezonanses izmeklējumos. Tomēr šķiet tas nav saistīts ar klīniskās efektivitātes samazināšanos (attiecībā uz laiku līdz klīniski noteiktai multiplai sklerozei (CDMS- clinically definite multiple sclerosis), laiku līdz apstiprinātai EDSS progresēšanai un recidīvu biežumu).

Neitralizējošo antivielu izveidošanās nav saistīta ar jaunām blakusparādībām.

In vitro pētījumos iegūti dati, ka Betaferonam ir iespējama krustotā reakcija ar dabīgo interferonu beta. Tomēr tas nav pētīts in vivo un tā klīniskā nozīme nav skaidra. Ir reti un nepārliecinoši dati par pacientiem, kuriem attīstījās neitralizējošā aktivitāte un bija pabeigta Betaferon terapija.

Lēmums par terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, vairāk balstoties uz visiem pacienta slimības stāvokļa rādītājiem, nevis tikai uz neitralizējošās aktivitātes rādītājiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Alternējošas (pārdienās) 250 μg (8,0 miljoni SV) Betaferon lietošanas ietekme uz zāļu biotransformāciju multiplās sklerozes pacientiem nav zināma. Pacienti, kas lietoja Betaferon, labi panesa līdz 28 dienu ilgu recidīvu terapiju ar kortikosteroīdiem vai AKTH.

Tā kā klīniskā pieredze ar multiplās sklerozes pacientiem ir nepietiekama, Betaferon lietošanu vienlaikus ar imūnmodulātoriem (izņemot kortikosteroīdus un AKTH) neiesaka.

Ir norādījumi par interferonu spēju samazināt aknu citohroma P450-atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāievēro piesardzība, ja Betaferon ordinē vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas,

piemēram, pretepilepsijas zālēm. Vienlaikus ar Betaferon piesardzīgi jālieto jebkurš medikaments, kas ietekmē asinsrades sistēmu.

Mijiedarbības pētījumi ar pretepilepsijas līdzekļiem nav veikti.

4.6.Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ir pieejama ierobežota informācija par Betaferon lietošanu grūtniecības laikā. Pieejamie dati liecina, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Terapijas uzsākšana ir kontrindicēta grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontraceptīvie līdzekļi. Ja pacientei, lietojot Betaferon, iestājas grūtniecība vai paciente plāno grūtniecību, viņu jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientiem ar biežiem recidīviem pirms terapijas uzsākšanas jāapsver smaga recidīva riska iespēja pēc Betaferon terapijas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā pret iespējamu spontāna aborta risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai interferons beta-1b izdalās cilvēka pienā. Tā kā bērnam, ko baro ar krūti, iespējamas nopietnas blakusparādības, jāpieņem lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt Betaferon terapiju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Centrālās nervu sistēmas blakusparādības, kas saistītas ar Betaferon lietošanu, jutīgiem pacientiem var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Terapijas sākumā blakusparādības novēro bieži, taču parasti, turpinot ārstēšanu, tās samazinās. Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir gripai līdzīgu simptomu komplekss (drudzis, drebuļi, artralģija, nespēks, svīšana, galvassāpes vai mialģija), kuras galvenokārt veidojas zāļu farmakoloģiskās darbības rezultātā, un lokāla reakcija injekcijas vietā. Lokālas reakcijas injekcijas vietā pēc Betaferon lietošanas tika novērotas bieži. Ar Betaferon 250 mikrogramu (8,0 miljoni SV) ievadīšanu izteikti bija saistītas šādas reakcijas: apsārtums, pietūkums, ādas krāsas maiņa, iekaisums, sāpes, paaugstināta jutība, nekroze un nespecifiskas reakcijas.

Parasti devas titrēšana tiek rekomendēta terapijas sākumā, lai paaugstinātu Betaferon toleranci (skatīt 4.2. apakšpunktu). Gripai līdzīgos simptomus var arī mazināt, lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. Reakcijas injekcijas vietā var mazināt, lietojot autoinjektoru.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Uzskaitīto nevēlamo notikumu pamatā ir ziņojumi no klīniskiem pētījumiem (1. tabula, nevēlami notikumi un izmaiņas laboratorijas rādītājos ) un Betaferon lietošanas pēcreģistrācijas uzraudzības (2. tabula, biežums, ja zināms, balstīts uz kopējiem datiem, kas iegūti no klīniskajiem pētījumiem (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000)). Betaferon lietošanas pieredze pacientiem ar multiplo sklerozi ir ierobežota, tāpēc nevēlami notikumi ar ļoti zemu incidenci līdz šim var nebūt novēroti:

1. tabula: blakusparādības un novirzes laboratorijas testu rezultātos ar incidenci ≥10% un attiecīgi procenti zem placebo; blakusparādības ar izteiktu saistību <10%, pamatojoties uz klīnisko pētījumu ziņojumiem

Orgānu sistēmu

 

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

 

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlami notikumi

 

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

un

 

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

novirzes laboratorijas

 

(BENEFIT) #

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

testu rezultātos

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 μg

250 μg

250 μg

250 μg

 

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=123)

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Abscess

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināts limfocītu

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

skaits (<1 500/mm3) Λ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts absolūtais

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neitrofīlo leikocītu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits (<1 500/mm3) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts leikocītu

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināta glikozes

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

koncentrācija asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Trauksme

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes Λ

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Reibonis

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Bezmiegs

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrēna

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestēzijas

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktivīts

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Redzes traucējumi Λ

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Orgānu sistēmu

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlami notikumi

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

un

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

novirzes laboratorijas

(BENEFIT) #

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

testu rezultātos

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 μg

250 μg

250 μg

250 μg

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124

 

 

 

 

 

 

 

(n=123)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirdsklauves *

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vazodilatācija

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hipertensija °

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Augšējo elpošanas ceļu

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusīts

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Pastiprināts klepus

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Elpas trūkums *

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Caureja

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Aizcietējums

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Slikta dūša

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vemšana Λ

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Sāpes vēderā °

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināts

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis (AlAT> 5 reizes

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aspartātaminotransferāz

 

 

 

 

 

 

 

 

es līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

(AsAT> 5 reizes

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas bojājumi

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Izsitumi Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Hipertonija°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialģija *°

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastēnija

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Sāpes mugurā

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Sāpes ekstremitātē

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Urīna retence

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Olbaltums urīnā (> 1+)

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

Bieža urinācija

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Urīna nesaturēšana

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Orgānu sistēmu

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlami notikumi

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

un

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

novirzes laboratorijas

(BENEFIT) #

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

testu rezultātos

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 μg

250 μg

250 μg

250 μg

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124

 

 

 

 

 

 

 

(n=123)

Neatliekama vajadzība

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

urinēt

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Dismenoreja

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruācijas

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

traucējumi *

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorāģija

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotence

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Lokāla reakcija

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injekcijas vietā (dažāda

 

 

 

 

 

 

 

 

veida) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekroze injekcijas

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

vietā * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Gripai līdzīgi

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

simptomi & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Drudzis Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Sāpes

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Sāpes krūtīs °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Perifēra tūska

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astēnija *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Drebuļi Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Svīšana *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Nespēks *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Novirze laboratorijas testu rezultātos

Λ Izteikta saistība ar Betaferon terapiju pacientiem ar MS raksturīgu pirmo epizodi, p < 0,05 * Izteikta saistība ar Betaferon terapiju pacientiem ar RRMS, p<0,05

° Izteikta saistība ar Betaferon terapiju pacientiem ar SPMS, p<0,05

§ Lokāla reakcija injekcijas vietā (dažāda veida) ietver visas blakusparādības, kas novērotas injekcijas vietā, t.i., asins izplūdumu injekcijas vietā, paaugstinātu jutību injekcijas vietā, iekaisumu injekcijas vietā, audu sabiezējumu injekcijas vietā, injekcijas vietas nekrozi, sāpes injekcijas vietā, reakciju injekcijas vietā, tūsku injekcijas vietā un atrofiju injekcijas vietā.

& „Gripai līdzīgu simptomu komplekss” apzīmē gripas sindromu un/vai vismaz divu šādu blakusparādību kombināciju: drudzis, drebuļi, mialģija, vājums, svīšana.

# BENEFIT apsekošanas pētījumā netika novērotas izmaiņas Betaferon zināmajā riska profilā.

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un līdzīgus stāvokļus, ir izmantots vispiemērotākais termins no MedDRA klasifikācijas.

2. tabula: nelabvēlīgās zāļu reakcijas, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (biežums, ja zināms, aprēķināts, balstoties uz kopējiem datiem no klīniskajiem pētījumiem N= 1093)

OrgānuOrgānu

 

(1/100 līdz

(1/1 000 līdz

(1/10 000 līdz

 

sistēmu

 

nav zināms

(1/10) 1

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000) 1

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

Trombocitopēnija

Trombotiskā

 

limfātiskās

 

 

 

mikroangiopātija,

 

sistēmas

 

 

 

tostarp trombotiska

 

traucējumi

 

 

 

trombocitopēniska

 

 

 

 

 

purpura/hemolītiski

 

 

 

 

 

urēmiskais

 

 

 

 

 

sindroms3

 

Imūnās

 

 

 

Anafilaktiskas

Kapilāru

sistēmas

 

 

 

reakcijas

caurlaidības

traucējumi

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

 

pacientiem ar

 

 

 

 

 

iepriekš

 

 

 

 

 

diagnosticētu

 

 

 

 

 

monoklonālu

 

 

 

 

 

gammopātiju2

Endokrīnās

 

Hipotireoze

 

Hipertireoze

 

sistēmas

 

 

 

Vairogdziedzera

 

traucējumi

 

 

 

slimības

 

Vielmaiņas un

 

Ķermeņa

Paaugstināts

Anoreksija2

 

uztures

 

masas

triglicerīdu līmenis

 

 

traucējumi

 

pieaugums

asinīs

 

 

 

 

Ķermeņa

 

 

 

 

 

masas

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

Psihiskie

 

Apjukums

Pašnāvības

 

 

traucējumi

 

 

mēģinājums (skatīt

 

 

 

 

 

arī

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

Emocionāla

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

Nervu sistēmas

 

 

Krampji

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

 

Kardiomiopātija2

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

Bronhospazma2

Plaušu

sistēmas

 

 

 

 

arteriālā

traucējumi,

 

 

 

 

hipertensija4

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

Pankreatīts

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Aknu bojājums (tai

 

žults izvades

 

bilirubīna

gamma

skaitā hepatīts)

 

sistēmas

 

līmenis asinīs

glutamiltransferāzes

Aknu mazspēja2

 

traucējumi

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Hepatīts

 

 

Ādas un

 

Nātrene

Ādas krāsas

 

 

zemādas audu

 

Nieze

izmaiņas

 

 

bojājumi

 

Alopēcija

 

 

 

OrgānuOrgānu

 

(1/100 līdz

(1/1 000 līdz

(1/10 000 līdz

 

sistēmu

(1/10) 1

nav zināms

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000)

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-

Artralģija

 

 

 

 

Zāļu izraisīta

muskuļu un

 

 

 

 

 

lupus

saistaudu

 

 

 

 

 

erythematosus

sistēmas

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Nefrotiskais

 

 

 

urīnizvades

 

 

sindroms,

 

 

 

sistēmas

 

 

glomeruloskleroze

 

 

 

traucējumi

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

 

4.4.apakšpunktu)2

 

 

 

Reproduktīvās

 

Menorāģija

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

1 biežums balstīts uz kopējiem datiem, kas iegūti no klīniskajiem pētījumiem (ļoti bieži (≥1/10),bieži

(≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000). 2 nevēlamās blakusparādības par kurām ziņots tikai pēc reģistrācijas.

3 beta interferona preparātu grupas apzīmējums (skatīt 4.4. apakšpunktu)

4klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un līdzīgus stāvokļus, ir izmantots vispiemērotākais termins no MedDRA klasifikācijas.

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieaugušajiem, kuriem diagnosticēts vēzis, lietojot interferonu beta-1b trīs reizes nedēļā intravenozi individuālās devās līdz 5 500 μg (176 miljoni SV), nopietnus nevēlamus notikumus, kas ietekmētu dzīvībai svarīgas funkcijas, nekonstatēja.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citokīni, interferoni,

ATĶ kods: L03 AB 08

Darbības mehānisms

Interferons pieder citokīniem, kas ir dabiskas izcelsmes proteīni. Interferona molekulmasa ir

15 000 - 21 000 daltonu. Ir zināmas 3 lielas interferonu klases: alfa, beta un gamma. Tomēr noteiktas interferona alfa, interferona beta un interferona gamma bioloģiskās aktivitātes pārklājas. Interferona beta-1b aktivitāte sugu ietvaros ir ierobežota, tāpēc vispiemērotākā farmakoloģiskā informācija par interferonu beta-1b ir iegūta pētījumos ar cilvēka šūnu kultūrām vai pētījumos ar cilvēkiem in vivo.

Interferonam beta-1b piemīt pretvīrusu un imūnregulējoša aktivitāte. Interferona beta-1b darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā nav skaidrs. Tomēr ir zināms, ka interferona beta-1b bioloģisko atbildes reakciju modificējošās īpašības tiek nodrošinātas, tam mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem, kas atrodas uz cilvēka šūnu virsmas. Interferona beta-1b pievienošanās šiem receptoriem ierosina virkni gēnu produktu, kuri, domājams, ir interferona beta-1b bioloģiskās darbības mediatori. Daudzi šie produkti ir noteikti asins serumā un šūnu frakcijā pacientiem, kuri tika ārstēti ar interferonu beta-1b. Interferons beta-1b gan samazina interferona gamma receptoru saistīšanās afinitāti, gan paaugstina to internalizāciju un degradāciju. Interferons beta-1b arī paaugstināja perifēro asiņu mononukleāro šūnu supresīvo aktivitāti.

Netika veikti atsevišķi pētījumi par Betaferon ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, elpošanas sistēmu un endokrīno orgānu funkcijām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

RR-MS

Tika veikts kontrolēts klīniskais pētījums ar Betaferon, kurā iekļāva pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuri spēja staigāt bez atbalsta (sākotnējais EDSS bija 0 – 5,5). Pacientiem, kuri saņēma Betaferon, konstatēja klīnisko recidīvu biežuma (30%) un smaguma samazināšanos, kā arī slimības izraisītas hospitalizācijas skaita samazināšanos. Bezrecidīvu periods pagarinājās. Nebija pierādījumu par Betaferon ietekmi uz recidīvu ilgumu un simptomiem remisijas laikā un nekonstatēja arī būtisku ietekmi uz slimības progresiju recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes gadījumā.

Ir papildus dati, kas iegūti kontrolētos klīniskos apstākļos pacientiem, kas ar recidivējoši remitējošo multiplo sklerozi slimo līdz 5 gadiem. Efektivitāte recidivējoši remitējošās multiplās sklerozes gadījumā tika novērota pirmajos divos gados. Pieejamie dati par pārējiem trīs gadiem ir atbilstoši ilgstošai Betaferon terapijas efektivitātei visā laika periodā.

SP-MS

Tika veikti divi kontrolēti klīniskie pētījumi ar Betaferon, kuros kopā tika iesaistīti 1 657 pacienti ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi (sākotnējais novērtējums pēc izvērstās darba nespējas izvērtēšanas skalas (EDSS) bija 3 – 6,5; tas nozīmē, ka pacienti spēj staigāt). Pacienti ar vieglu slimības gaitu un tādi, kas nespēja staigāt, netika pētīti. Abos pētījumos konstatēja pretrunīgus primārā pētījuma mērķa (laiks līdz apstiprinātam slimības recidīvam) rezultātus, kas liecināja par invaliditātes progresijas aizkavēšanos:

Vienā no šiem pētījumiem konstatēja, ka pacientiem, kuri lietoja Betaferon, statistiski ticami pagarinājās laiks līdz darba nespējas progresēšanai (riska attiecība [Hazard Ratio - HR] = 0,69; 95% ticamības intervāls [Confidence Interval - CI] (0,55; 0,86); p=0,0010, atbilstoši 31% riska

mazināšanai ar Betaferon) un laiks līdz slimnieka nonākšanai riteņkrēslā riska attiecība ([HR] = 0,61; 95% ticamības intervāls [CI] (0,44; 0,85); p=0,0036, atbilstoši 39% riska mazināšanai ar Betaferon). Iedarbība saglabājās visu novērošanas laiku līdz pat 33 mēnešiem. Terapijas efektu novēroja pētītajiem pacientiem visos darba nespējas līmeņos, neatkarīgi no recidīva aktivitātes.

Otrajā pētījumā ar Betaferon sekundāri progresējošas multiplās sklerozes pacientiem laika pagarināšanos līdz darba nespējas progresēšanai nekonstatēja. Pacientiem, kuri tika iesaistīti šajā pētījumā, bija mazāk aktīva sekundāri progresējošas multiplās sklerozes slimības gaita nekā pirmajā pētījumā iesaistītajiem pacientiem.

Retrospektīvā metaanalīzē, kas ietvēra abu iepriekš minēto pētījumu rezultātus, konstatēja vispārēju statistiski ticamu terapijas efektu (p=0,0076; 8,0 miljoni SV Betaferon pret placebo).

Retrospektīvā apakšgrupu analīzē konstatēja, ka terapijas ietekme uz laiku līdz darba nespējas progresēšanai ir vairāk iespējama pacientiem ar aktīvu slimības gaitu pirms terapijas uzsākšanas (riska attiecība [HR] = 0,72; 95% ticamības intervāls [CI] (0,59; 0,88); p=0,0011, atbilstoši 28% riska mazināšanai ar Betaferon pacientiem ar recidīvu vai darba nespējas progresēšanu (izteiktu ar

novērtējuma skalu), 8,0 miljoni SV Betaferon pret visiem pacientiem, kas saņēma placebo). Retrospektīvā apakšgrupu analīze pierāda, ka recidīvi, tāpat kā darba nespējas progresēšana, kas apstiprināta ar novērtējuma skalu (EDSS >1 vai >0,5 līdz EDSS ≥6 iepriekšējo divu gadu laikā) var palīdzēt identificēt pacientus ar augstu slimības aktivitāti.

Abos pētījumos sekundāri progresējošas multiplās sklerozes pacientiem, kuri saņēma Betaferon, konstatēja klīnisko recidīvu biežuma (30%) samazināšanos. Betaferon ietekme uz recidīvu ilgumu netika pierādīta.

Viena demielinizējoša epizode, ko izraisījusi multiplā skleroze

Pacientiem ar vienu klīnisku epizodi un multiplai sklerozei raksturīgām izmaiņām MRI (vismaz divi T2 uzsvērti perēkļi MRI, kas klīniski neizpaudās) tika veikts viens kontrolēts klīniskais pētījums ar Betaferon. Tika iekļauti pacienti ar monofokālu vai multifokālu slimības sākumu (t.i. pacienti ar attiecīgi viena vai vismaz divu centrālās nervu sistēmas bojājumu klīniskām izpausmēm). Bija jāizslēdz jebkura cita slimība, kas labāk izskaidrotu pacienta simptomus kā multiplā skleroze. Šim pētījumam bija divas fāzes - placebo kontrolētā fāze un sekojoša iepriekš plānotas apsekošanas fāze. Placebo kontrolētā fāze ilga 2 gadus vai kamēr pacientam attīstījās klīniski noteikta multiplā skleroze (CDMS-clinically definite multiple sclerosis), ja tā izpaudās ātrāk. Pēc placebo kontrolētās fāzes pacienti sāka piedalīties iepriekš plānotā Betaferon apsekošanas fāzē, kurā tika novērtēti Betaferon tūlītējas terapijas efekti pretstatā vēlīnas terapijas efektiem, un kurā tika salīdzināti pacienti, kuri sākotnēji tika randomizēti vai nu Betaferon („tūlītējas terapijas grupa”) vai arī placebo („vēlīnas terapijas grupa”). Ne pacienti, ne pētnieki netika informēti par sākotnējās terapijas nozīmējumu.

3. tabula: BENEFIT un BENEFIT apsekošanas pētījumu primārās efektivitātes rezultāti

 

2. gada rezultāti

3. gada rezultāti

5. gada rezultāti

 

Placebo kontrolētā

Atklātā apsekošanas

Atklātā apsekošanas

 

fāze

fāze

fāze

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Tūlītēja

Aizkavēta

Tūlītēja

Aizkavēta

 

250 µg

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 µg

250 µg

250 µg

250 µg

 

 

 

lietošana

lietošana

lietošana

lietošana

 

n=292

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kas pabeidza

 

 

 

 

 

 

pētījuma fāzi

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

 

 

 

 

 

 

 

Primārās efektivitātes rādītāji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

57%

aprēķins

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska samazinājums

47% salīdzinājumā ar

41% salīdzinājumā ar

37% salīdzinājumā ar

 

placebo

 

aizkavētu Betaferon

aizkavētu Betaferon

Riska attiecība ar

 

 

 

lietošanu

 

lietošanu

 

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

95% ticamības

intervālu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank tests

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon pagarināja

 

 

 

 

 

 

 

laiku līdz CDMS

 

 

 

 

 

 

 

attīstībai par

 

 

 

 

 

 

 

 

363 dienām – placebo

 

 

 

 

 

 

 

grupā par 255 dienām

 

 

 

 

 

 

 

un Betaferon grupā par

 

 

 

 

 

 

 

618 dienām (balstīts uz

 

 

 

 

 

 

 

25. procentīli)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz multiplai sklerozei pēc McDonald kritērijiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69%

 

85%

Nav primārā mērķa

Nav primārā mērķa

aprēķins

 

 

 

kritērija

 

kritērija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska samazinājums

43% salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība ar

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

 

 

 

intervālu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank tests

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz apstiprinātai EDSS progresēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Nav primārā mērķa

16%

 

24%

25%

 

29%

aprēķins

kritērija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska samazinājums

 

 

 

40% salīdzinājumā ar

24% salīdzinājumā ar

 

 

 

 

aizkavētu Betaferon

aizkavētu Betaferon

Riska attiecība ar

 

 

 

lietošanu

 

lietošanu

 

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

95% ticamības

 

 

 

intervālu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank tests

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo kontrolētajā fāzē Betaferon aizkavēja slimības progresiju no pirmās klīniskās epizodes līdz CDMS, uzrādot statistisko ticamību un izteiktu klīnisko uzlabošanos (3. tabula). Ārstēšanas iedarbību pierādīja arī progresijas līdz multiplai sklerozei aizkavēšanās atbilstoši McDonald kritērijiem

(3. tabula).

Apakšgrupu analīze attiecībā pret sākuma faktoriem liecināja par izteiktu efektivitāti attiecībā uz progresēšanu līdz CDMS visās izvērtētajās apakšgrupās. Risks progresijai līdz CDMS 2 gadu laikā bija augstāks monofokāliem pacientiem ar vismaz 9 T2 bojājumiem vai ar Gd- pastiprinājumu galvas smadzeņu MRI sākuma stāvoklī. Pacientiem ar multifokāliem bojājumiem CDMS augsts attīstības risks nebija saistīts ar izmaiņām MRI sākuma stāvoklī. Tiek uzskatīts, ka šiem pacientiem ir augsts risks CDMS attīstībai, jo klīnikā novēroja slimības diseminācijas pazīmes. Pašreiz nav pietiekami labi definēts augsta riska pacients. Tomēr konservatīvāka nostāja akceptē vismaz deviņus T2 pastiprinātas intensitātes bojājumus sākotnējā izmeklēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai vienu jaunu bojājumu ar

Gd pastiprinājumu, ko iegūst tālākajā izmeklēšanā vismaz vienu mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Jebkurā gadījumā, ārstēšana ir jāapsver tikai pacientiem, kas ir iekļauti augsta riska grupā.

Ārstēšanu ar Betaferon panesa labi, par to liecina lielais pētījumu pabeigušo pacientu skaits (93% Betaferon grupā). Lai uzlabotu Betaferon panesamību, ārstēšanas sākumā deva tika titrēta un lietoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Turklāt vairums pacientu visu pētījuma laiku lietoja automātisko injektoru.

Atklātajā apsekošanas fāzē pēc 3 un 5 gadiem joprojām saglabājās ārstēšanas efekts attiecībā uz CDMS attīstību (3. tabula), kaut arī vairums pacientu placebo grupā Betaferon terapiju saņēma ne vēlāk kā no otrā gada. EDSS progresēšana (apstiprināts EDSS pieaugums par vismaz vienu punktu salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) bija lēnāka tūlītējas ārstēšanas grupā (3. tabula: būtisks efekts pēc 3 gadiem, nebūtisks efekts pēc 5 gadiem). Vairumam pacientu abās ārstēšanas grupās invaliditāte

5 gadu laikā neprogresēja. Netika iegūti pārliecinoši pierādījumi, ka šis iznākuma parametrs uzlabojas, lietojot „tūlītēju” terapiju. Netika novērota dzīves kvalitātes uzlabošanās, kas būtu izskaidrojama ar tūlītēju Betaferon terapijas lietošanu (atbilstoši Multiplās sklerozes funkcionālā novērtējuma: ārstēšanas iznākumu indeksa (FAMS – Functional Assessment of MS:Treatment Outcomes Index) rezultātiem).

RR-MS, SP-MS un atsevišķa klīniskā epizode, kas liecina par MS

Magnētiskās rezonanses izmeklējumos konstatēja, ka Betaferon ir efektīvs un samazina slimības aktivitāti (akūtu iekaisumu centrālā nervu sistēmā un pastāvīgu audu bojājumu) visos multiplās sklerozes pētījumos. Šobrīd nav pilnīgas izpratnes par to, kāda ir attiecība starp multiplās sklerozes slimības aktivitāti, kas noteikta ar magnētiskās rezonanses izmeklēšanu, un klīnisko iznākumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Betaferon seruma līmeni pacientiem un veseliem brīvprātīgiem noteica ar nepilnīgi specifisku bioloģisko pārbaudi. Maksimālā seruma koncentrācija, apmēram 40 SV/ml, pēc subkutānas 500 μg (16 miljoni SV) interferona beta-1b injekcijas tika sasniegta 1 - 8 stundas pēc ievadīšanas. Vairākos pētījumos noteica vidējo seruma klīrensu un pusizvades periodu, attiecīgi 30 ml/min-1/kg-1 un

5 stundas.

Betaferon, ja to injicē katru otro dienu, neizraisa seruma līmeņa celšanos, un farmakokinētika terapijas laikā, šķiet, nemainās.

Subkutāni ievadīta interferona beta-1b absolūtā biopieejamība bija apmēram 50%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtās toksicitātes pētījumi nav veikti. Tā kā grauzēji uz cilvēka interferonu beta nereaģē, atkārtotu devu pētījumi tika veikti ar rēzus pērtiķiem. Novēroja pārejošu hipertermiju, kā arī būtisku limfocītu skaita pieaugumu un būtisku trombocītu un segmentkodolaino leikocītu skaita samazināšanos.

Ilgstoši pētījumi netika veikti. Reprodukcijas pētījumos ar rēzus pērtiķiem konstatēja toksicitāti mātei un palielinātu abortu skaitu, rezultātā palielinājās prenatālā mirstība. Izdzīvojušiem dzīvniekiem malformāciju nenovēroja. Fertilitātes pētījumi nav veikti. Ietekme uz estrogēnu ciklu pērtiķiem netika novērota. Pieredze ar citiem interferoniem liecina par potenciālu ietekmi uz sieviešu un vīriešu fertilitāti.

Vienā atsevišķā genotoksicitātes pētījumā (Eimsa tests), mutagēna ietekme netika novērota. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti. Šūnu transformācijas testā in vitro nebija norādījumu par kancerogēnu potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Flakons (ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai):

Cilvēka albumīns

Mannīts

Šķīdinātājs (nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54% (m/tilp.) šķīdums): Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minēto piegādāto šķīdinātāju).

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc šķīduma sagatavošanas to ieteicams nekavējoties izlietot. Tomēr stabilitāte lietošanas laikā temperatūrā 2°C – 8°C saglabājas līdz 3 stundām.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Nesasaldēt.

Sagatavoto zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons (ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai):

caurspīdīgs 3 ml flakons (I hidrolītiskās klases stikls) ar butilgumijas aizbāzni (I tips) un alumīnija vāciņu

Šķīdinātājs (ar nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54% m/tilp.) šķīdumu): 1,2 ml pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar 1,2 ml šķīdinātāja.

Iepakojuma lielumi

-5 flakoni ar pulveri un 5 pilnšļirces ar šķīdinātāju vai

-15 flakoni ar pulveri un 15 pilnšļirces ar šķīdinātāju.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana

Lai sagatavotu liofilizētā interferona beta-1b injekciju šķīdumu, izmantojot pievienoto pilnšļirci ar šķīdinātāju un adatu, ievadiet 1,2 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54% m/tilp.) šķīdumu) Betaferon flakonā. Pilnīgi izšķīdiniet pulveri bez kratīšanas.

Pēc sagatavošanas, lai ievadītu 250 µg Betaferon, ievelciet 1,0 ml no flakona šļircē.

Pārbaude pirms lietošanas

Pirms lietošanas apskatiet sagatavoto šķīdumu. Sagatavotais šķīdums ir bezkrāsains vai viegli dzeltenīgs un viegli opalescējošs vai opalescējošs.

Ja šķīdums satur sīkas daļiņas vai mainījis krāsu, nelietojiet to.

Likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. 30. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. 31. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2014

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Betaferon 250 mikrogrami/ml, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml sagatavotā šķīduma satur 250 μg (8,0 miljoni SV) rekombinantā interferona beta-1b* (interferonum beta-1b).

1 Betaferon flakons satur 300 μg (9,6 miljoni SV) rekombinantā interferona beta-1b. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Sterils balts vai dzeltenbalts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Betaferon ir paredzēts, lai ārstētu

pacientus, kuriem ir bijusi viena demielinizācijas epizode ar aktīvu iekaisuma procesu, ja tas ir pietiekami smagas pakāpes, lai tiktu attaisnota intravenoza kortikosteroīdu terapija, ja ir izslēgta alternatīva diagnoze un, ja pacients ir iekļauts augsta riska grupā attiecībā uz klīniski noteiktas multiplās sklerozes attīstību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi ar diviem vai vairāk recidīviem pēdējo divu gadu laikā.

pacientus ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi aktīvā fāzē, recidīvā stadijā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Betaferon jāveic ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Betaferon deva ir 250 μg (8,0 miljoni SV), ko satur 1 ml sagatavotā šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu), ko jāievada subkutāni katru otro dienu.

Pediatriskā populācija

Oficiāli klīniskie vai farmakokinētiskie pētījumi bērniem vai pusaudžiem nav veikti. Tomēr ierobežotie publicētie dati liecina, ka pusaudžiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem, kuri saņem Betaferon 8,0 miljonus SV subkutāni katru otro dienu, zāļu drošuma raksturojums līdzinās tam, kas konstatēts pieaugušajiem. Nav informācijas par Betaferon lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem. Šī iemesla dēļ Betaferon nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Parasti, uzsākot ārstēšanu, devu ieteicams titrēt.

* ražo gēnu inženērijas ceļā no Escherichia coli celmiem

Ārstēšana jāsāk ar devu 62,5 μg (0,25 ml), to ievada subkutāni katru otro dienu, deva pakāpeniski jāpalielina līdz 250 μg (1,0 ml) katru otro dienu (skatīt A tabulu). Titrēšanas periodu var mainīt nopietnas blakusparādības rašanās gadījumā. Lai ārstēšana būtu efektīva, jāsasniedz deva 250 μg (1,0 ml), kas tiek ievadīta katru otro dienu.

Titrēšanas komplektu, kas sastāv no četriem trīsdaļīgiem iepakojumiem, lieto titrēšanas periodā un pacientam uzsākot ārstniecību ar Betaferon. Šis komplekts ir paredzēts pirmajām 12 injekcijām. Trīsdaļīgie iepakojumi ir dažādās krāsās (skatīt 6.5. apakšpunktu).

A tabula: Devas titrēšanas shēma*

ārstēšanas diena

deva

tilpums

1, 3, 5

62,5

μg

0,25

ml

7, 9, 11

μg

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

μg

0,75

ml

19, 21, 23 un sekojošās

μg

1,0

ml

* Titrēšanas periodu var mainīt nopietnas blakusparādības rašanās gadījumā.

Optimālā deva šobrīd nav pilnībā noskaidrota.

Šobrīd nav zināms, cik ilgi pacients būtu jāārstē. Ir papildus dati, kas iegūti kontrolēta klīniskā pētījuma apstākļos pacientiem, kas ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi slimo līdz 5 gadiem un pacientiem, kas ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi slimo līdz 3 gadiem. Recidivējoši remitējošās multiplās sklerozes gadījumā efektivitāte uzskatāmi tika pierādīta pirmajos divos gados. Pieejamie dati par pārējiem trīs gadiem ir atbilstoši ilgstošai Betaferon terapijas efektivitātei visā laika periodā.

Pacientiem ar vienu multiplai sklerozei raksturīgu klīnisku epizodi progresēšana līdz klīniski noteiktai multiplai sklerozei būtiski aizkavējās piecus gadus ilgā laika posmā.

Terapiju neiesaka pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuriem pēdējo divu gadu laikā ir bijuši mazāk kā 2 paasinājumi, un pacientiem ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi, kuriem pēdējo divu gadu laikā slimība nav bijusi aktīvā fāzē.

Ja pacients uz ārstēšanu nereaģē, piemēram, neraugoties uz terapiju ar Betaferon, sešu mēnešu laikā stabili progresē izmaiņas izvērstās darba nespējas izvērtēšanas skalā (EDSS) vai viena gada laikā nepieciešami vismaz 3 AKTH vai kortikosteroīdu kursi, terapija ar Betaferon jāpārtrauc.

Lietošanas veids

Subkutānai injekcijai.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem anamnēzē novērota paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta, cilvēka albumīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar šobrīd esošu smagu depresiju un/vai suicīda tieksmi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu nozīmēšana pacientiem ar iepriekš diagnosticētu monoklonālu gammopātiju ir saistīta ar sistēmisku kapilāru caurlaidības pieauguma sindromu ar šokam līdzīgiem simptomiem un letālu iznākumu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos Betaferon lietošanas laikā novērots pankreatīts, kas bieži saistīts ar hipertrigliceridēmiju.

Nervu sistēmas traucējumi

Betaferon jālieto uzmanīgi pacientiem ar depresijas simptomiem šobrīd vai anamnēzē, it īpaši gadījumos, kad iepriekš novērotas suicidālas domas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ir zināms, ka depresijas un suicīda tieksmes risks palielinās pacientiem ar multiplo sklerozi, kā arī saistībā ar interferona lietošanu. Pacientiem, kurus ārstē ar Betaferon, jāiesaka nekavējoties ziņot ārstējošam ārstam par jebkuru depresijas un/vai suicidālu domu simptomu parādīšanos. Pacienti, kuriem novēro depresiju, Betaferon terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Betaferon terapijas atcelšanas iespēja (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Betaferon jālieto uzmanīgi pacientiem, kuriem anamnēzē novēroti krampji un kuri saņēmuši pretepilepsijas terapiju, īpaši, ja epilepsija nav pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas zālēm (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šīs zāles satur cilvēka albumīnu un tādējādi ir potenciāls risks vīrusu infekciju pārnešanai. Nevar izslēgt teorētisku Kreicfelda-Jakoba slimības (KJS) pārnešanas risku.

Laboratorijas tests

Pacientiem ar vairogdziedzera funkcijas traucējumiem anamnēzē vai esošo slimību gadījumā rekomendē regulāri kontrolēt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Papildus laboratorijas testiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Betaferon terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī periodiski, kad klīniskos simptomus vairāk nenovēro, ieteicams veikt pilnu asins ainas analīzi,, noteikt leikocītu formulu, trombocītu skaitu, asins bioķīmiskos rādītājus, tai skaitā aknu funkcijas testus (piemēram, ASAT

(SGOT), ALAT (SGPT) un γ-GT).

Pacientiem ar anēmiju, trombocitopēniju, leikopēniju (izolētu vai jebkādā kombinācijā) var būt nepieciešama biežāka pilnas asins ainas, leikocītu formulas un trombocītu skaita noteikšana. Pacienti, kuriem attīstās neitropēnija, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās drudzis vai infekcija. Ir ziņots par trombocitopēnijas gadījumiem ar izteikti samazinātu trombocītu skaitu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Betaferon klīnisko pētījumu laikā ļoti bieži novēroja asimptomātisku seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Līdzīgi kā ar citiem interferoniem beta, retos gadījumos Betaferon ārstēšanas laikā novēroti smagi aknu bojājumi, tajā skaitā aknu mazspēja. Vissmagākās blakusparādības bieži novēro pacientiem, kas pakļauti tādu zāļu vai substanču ietekmei, kam zināma iespējama hepatotoksicitāte vai gadījumos, kad novēro nelabvēlīgus blakusapstākļus (piemēram, metastazējošu ļaundabīgu slimību, smagu infekciju un sepsi, alkohola atkarību).

Jānovēro, vai pacientiem neattīstās aknu bojājuma pazīmes. Ja paaugstinās seruma transamināžu līmenis, pacients rūpīgi jānovēro un jāizmeklē. Jāapsver Betaferon terapijas atcelšana, ja transamināžu līmenis izteikti paaugstinās vai parādās hepatīta klīniskie simptomi, piemēram, dzelte. Ja aknu bojājumu klīnisko simptomu nav, pēc aknu enzīmu normalizēšanās var apsvērt iespēju atsākt terapiju, attiecīgi kontrolējot aknu funkciju.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ja interferons beta tiek nozīmēts pacientiem ar smagu nieru mazspēju, jāievēro piesardzība un jāveic rūpīga novērošana

Nefrotiskais sindroms

Interferona beta terapijas laikā ir saņemti ziņojumi par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kas radušies sakarā ar primāru nefropātiju, tai skaitā fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS – focal segmental glomerulosclerosis), minimālo izmaiņu nefropātiju (MCD-minimal change disease), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN- membranoproliferative glomerulonephritis) un membranozo glomerulopātiju (MGN-membranous gloemerulopathy). Par šiem gadījumiem tika ziņots dažādos terapijas posmos, un tie var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu beta. Tiek rekomendēts periodiski veikt agrīnu pazīmju vai simptomu, piemēram, tūskas, proteinūrijas un nieru funkcijas traucējumu kontroli, īpaši pacientiem ar nieru slimības augstu risku. Jāveic tūlītēja nefrotiskā sindroma ārstēšana, un jāapsver Betaferon terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Sirds funkcijas traucējumi

Betaferon jālieto piesardzīgi arī pacientiem, kuriem iepriekš diagnosticēta sirds slimība. Pacienti ar iepriekš diagnosticētu nopietnu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nepasliktinās sirds funkcija, īpaši Betaferon terapijas sākumā.

Lai gan Betaferon nav zināma tieša kardiotoksiska ietekme, gripai līdzīgais sindroms, ko var izraisīt interferons beta, var ietekmēt pacientus ar diagnosticētu izteiktu sirds slimību . Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ļoti reti ziņojumi par īslaicīgu sirds funkcijas pasliktināšanos Betaferon terapijas uzsākšanas laikā pacientiem ar esošu izteiktu sirds slimību.

Ir ziņojumi par retiem kardiomiopātijas gadījumiem; ja to konstatē un ir aizdomas par saistību ar Betaferon, terapija ir jāpārtrauc.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar interferonu beta saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc interferona beta terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Betaferon lietošanu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Var attīstīties smagas paaugstinātas jutības reakcijas (retas, bet smagas akūtas reakcijas, piemēram, bronhospazma, anafilakse un nātrene). Ja reakcijas ir smagas, Betaferon lietošana jāpārtrauc un jāsniedz atbilstoša medicīniskā palīdzība.

Ir ziņojumi par nekrozi injekcijas vietā pacientiem, kuri lietojuši Betaferon (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā var būt plaša un ietvert muskuļu fascijas un taukaudus, kā rezultātā rodas rētas. Atsevišķos gadījumos nepieciešama nekrotisko audu atdalīšana, daudz retāk – ādas pārstādīšana, un dzīšana var ilgt pat līdz 6 mēnešiem.

Ja pacientam veidojas ādas bojājums, kas izpaužas ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam pirms Betaferon injekciju turpināšanas jāiesaka konsultēties ar viņa/viņas ārstu.

Ja pacientam ir multipli bojājumi, Betaferon lietošana jāpārtrauc, kamēr tie sadzīst. Tā kā dažiem pacientiem nekroze injekciju vietā sadzija, nepārtraucot Betaferon lietošanu, atsevišķu bojājumu gadījumā, ja nekroze nav pārāk plaša, pacienti var turpināt lietot Betaferon.

Lai samazinātu nekrozes veidošanās risku injekciju vietā, pacientiem jāiesaka:

-lietot aseptisku injekcijas tehniku,

-katru nākošo reizi mainīt injekcijas vietu.

Reakcijas injekcijas vietā biežumu var mazināt, lietojot autoinjektoru. Pivotālā pētījumā pacientiem ar vienu klīnisku epizodi, ko izraisīja multiplā skleroze, galvenokārt tika lietots autoinjektors. Reakcijas injekcijas vietā, kā arī injekcijas vietas nekroze tika novērota daudz retāk nekā citos pivotālos pētījumos.

Ja pacients injekciju veic pats, nepieciešama periodiska kontrole, īpaši gadījumos, kad injekcijas vietā parādās vietēja reakcija.

Imunoģenitāte

Līdzīgi kā situācijās, kad ārstēšanā tiek izmantotas citas olbaltumvielas, ir imunoģenitātes attīstības iespēja. Kontrolētos klīniskos pētījumos, lai noteiktu antivielu veidošanos pret Betaferon, reizi

3 mēnešos tika ņemti seruma paraugi.

Dažādos kontrolētos recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes un sekundāri progresējošas multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos 23% līdz 41% pacientu veidojās seruma interferona beta-1b neitralizējošas antivielas, ko apstiprināja vismaz divi sekojoši pozitīvi titri. Turpmākā attiecīgā pētījuma novērošanas periodā 43% līdz 55% šo pacientu izveidojās stabils stāvoklis bez antivielām (balstīts uz diviem sekojošiem negatīviem titriem).

Neitralizējošās aktivitātes attīstība šajos pētījumos samazina klīnisko efektivitāti tikai recidīva gadījumā. Dažas analīzes parāda, ka šis efekts varētu būt labāks pacientiem ar augstu neitralizējošo antivielu titru.

Pētījumos pacientiem ar vienu klīnisku epizodi, ko izraisījusi multiplā skleroze, neitralizējošā aktivitāte, kas tika noteikta ik pēc 6 mēnešiem, tika novērota vismaz vienu reizi 32% (89) ar Betaferon nekavējoties ārstēto pacientu, no kuriem 60% (53) antivielas izzuda 5 gadu periodā, balstoties uz pēdējo pieejamo novērtējumu. Šajā periodā neitralizējošās aktivitātes attīstība tika saistīta ar ievērojamu jaunu aktīvu bojājumu un biežuma un T2 bojājumu apjoma palielināšanos magnētiskās rezonanses izmeklējumos. Tomēr šķiet tas nav saistīts ar klīniskās efektivitātes samazināšanos (attiecībā uz laiku līdz klīniski noteiktai multiplai sklerozei (CDMS- clinically definite multiple sclerosis), laiku līdz apstiprinātai EDSS progresēšanai un recidīvu biežumu).

Neitralizējošo antivielu izveidošanās nav saistīta ar jaunām blakusparādībām.

In vitro pētījumos iegūti dati, ka Betaferonam ir iespējama krustotā reakcija ar dabīgo interferonu beta. Tomēr tas nav pētīts in vivo un tā klīniskā nozīme nav skaidra. Ir reti un nepārliecinoši dati par pacientiem, kuriem attīstījās neitralizējošā aktivitāte un bija pabeigta Betaferon terapija.

Lēmums par terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, vairāk balstoties uz visiem pacienta slimības stāvokļa rādītājiem, nevis tikai uz neitralizējošās aktivitātes rādītājiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Alternējošas (pārdienās) 250 μg (8,0 miljoni SV) Betaferon lietošanas ietekme uz zāļu biotransformāciju multiplās sklerozes pacientiem nav zināma. Pacienti, kas lietoja Betaferon, labi panesa līdz 28 dienu ilgu recidīvu terapiju ar kortikosteroīdiem vai AKTH.

Tā kā klīniskā pieredze ar multiplās sklerozes pacientiem ir nepietiekama, Betaferon lietošanu vienlaikus ar imūnmodulātoriem (izņemot kortikosteroīdus un AKTH) neiesaka.

Ir norādījumi par interferonu spēju samazināt aknu citohroma P450-atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāievēro piesardzība, ja Betaferon ordinē vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, pretepilepsijas zālēm. Vienlaikus ar Betaferon piesardzīgi jālieto jebkurš medikaments, kas ietekmē asinsrades sistēmu.

Mijiedarbības pētījumi ar pretepilepsijas līdzekļiem nav veikti.

4.6.Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ir pieejama ierobežota informācija par Betaferon lietošanu grūtniecības laikā. Pieejamie dati liecina, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Terapijas uzsākšana ir kontrindicēta grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontraceptīvie līdzekļi. Ja pacientei, lietojot Betaferon, iestājas grūtniecība vai paciente plāno grūtniecību, viņu jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientiem ar biežiem recidīviem pirms terapijas uzsākšanas jāapsver smaga recidīva riska iespēja pēc Betaferon terapijas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā pret iespējamu spontāna aborta risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai interferons beta-1b izdalās cilvēka pienā. Tā kā bērnam, ko baro ar krūti, iespējamas nopietnas blakusparādības, jāpieņem lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt Betaferon terapiju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Centrālās nervu sistēmas blakusparādības, kas saistītas ar Betaferon lietošanu, jutīgiem pacientiem var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Terapijas sākumā blakusparādības novēro bieži, taču parasti, turpinot ārstēšanu, tās samazinās. Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir gripai līdzīgu simptomu komplekss (drudzis, drebuļi, artralģija, nespēks, svīšana, galvassāpes, mialģija un reakcijas injekcijas vietā), kuras galvenokārt veidojas zāļu farmakoloģiskās darbības rezultātā, un lokāla reakcija injekcijas vietā. Lokālas reakcijas injekcijas vietā pēc Betaferon lietošanas tika novērotas bieži. Ar Betaferon 250 mikrogramu (8,0 miljoni SV) ievadīšanu izteikti bija saistītas šādas reakcijas: apsārtums, pietūkums, ādas krāsas maiņa, iekaisums, sāpes, paaugstināta jutība, nekroze un nespecifiskas reakcijas.

Parasti devas titrēšana tiek rekomendēta terapijas sākumā, lai paaugstinātu Betaferon toleranci (skatīt 4.2. apakšpunktu). Gripai līdzīgos simptomus var arī mazināt, lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. Reakcijas injekcijas vietā var mazināt, lietojot autoinjektoru.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Uzskaitīto nevēlamo notikumu pamatā ir ziņojumi no klīniskiem pētījumiem (1. tabula, nevēlami notikumi un izmaiņas laboratorijas rādītājos ) un Betaferon lietošanas pēcreģistrācijas uzraudzības (2. tabula, biežums, ja zināms, balstīts uz kopējiem datiem, kas iegūti no klīniskajiem pētījumiem (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000)). Betaferon lietošanas pieredze pacientiem ar multiplo sklerozi ir ierobežota, tāpēc nevēlami notikumi ar ļoti zemu incidenci līdz šim var nebūt novēroti:

1. tabula: blakusparādības un novirzes laboratorijas testu rezultātos ar incidenci ≥10% un attiecīgi procenti zem placebo; blakusparādības ar izteiktu saistību <10%, pamatojoties uz klīnisko pētījumu ziņojumiem

Orgānu sistēmu

 

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

 

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlami notikumi

 

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

un

 

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

novirzes laboratorijas

 

(BENEFIT) #

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

testu rezultātos

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 μg

250 μg

250 μg

250 μg

 

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=123)

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Abscess

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināts limfocītu

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

skaits (<1 500/mm3) Λ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts absolūtais

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neitrofīlo leikocītu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits (<1 500/mm3) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts leikocītu

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināta glikozes

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

koncentrācija asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Trauksme

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes Λ

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Reibonis

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Bezmiegs

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrēna

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestēzijas

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktivīts

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Redzes traucējumi Λ

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Orgānu sistēmu

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlami notikumi

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

un

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

novirzes laboratorijas

(BENEFIT) #

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

testu rezultātos

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 μg

250 μg

250 μg

250 μg

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124

 

 

 

 

 

 

 

(n=123)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirdsklauves *

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vazodilatācija

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hipertensija °

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Augšējo elpošanas ceļu

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusīts

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Pastiprināts klepus

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Elpas trūkums *

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Caureja

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Aizcietējums

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Slikta dūša

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vemšana Λ

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Sāpes vēderā °

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināts

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis (AlAT> 5 reizes

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aspartātaminotransferāz

 

 

 

 

 

 

 

 

es līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

(AsAT> 5 reizes

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas bojājumi

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Izsitumi Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Hipertonija°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialģija *°

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastēnija

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Sāpes mugurā

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Sāpes ekstremitātē

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Urīna retence

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Olbaltums urīnā (> 1+)

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

Bieža urinācija

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Urīna nesaturēšana

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Orgānu sistēmu

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlami notikumi

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

un

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

novirzes laboratorijas

(BENEFIT) #

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

testu rezultātos

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 μg

250 μg

250 μg

250 μg

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124

 

 

 

 

 

 

 

(n=123)

Neatliekama vajadzība

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

urinēt

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Dismenoreja

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruācijas

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

traucējumi *

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorāģija

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotence

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Lokāla reakcija

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injekcijas vietā (dažāda

 

 

 

 

 

 

 

 

veida) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekroze injekcijas

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

vietā * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Gripai līdzīgi

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

simptomi & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Drudzis Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Sāpes

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Sāpes krūtīs °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifēra tūska

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astēnija *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Drebuļi Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svīšana *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Nespēks *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Novirze laboratorijas testu rezultātos

Λ Izteikta saistība ar Betaferon terapiju pacientiem ar MS raksturīgu pirmo epizodi, p < 0,05 * Izteikta saistība ar Betaferon terapiju pacientiem ar RRMS, p<0,05

° Izteikta saistība ar Betaferon terapiju pacientiem ar SPMS, p<0,05

§ Lokāla reakcija injekcijas vietā (dažāda veida) ietver visas blakusparādības, kas novērotas injekcijas vietā, t.i., asins izplūdumu injekcijas vietā, paaugstinātu jutību injekcijas vietā, iekaisumu injekcijas vietā, audu sabiezējumu injekcijas vietā, injekcijas vietas nekrozi, sāpes injekcijas vietā, reakciju injekcijas vietā, tūsku injekcijas vietā un atrofiju injekcijas vietā.

& „Gripai līdzīgu simptomu komplekss” apzīmē gripas sindromu un/vai vismaz divu šādu blakusparādību kombināciju: drudzis, drebuļi, mialģija, vājums, svīšana.

# BENEFIT apsekošanas pētījumā netika novērotas izmaiņas Betaferon zināmajā riska profilā.

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un līdzīgus stāvokļus, ir izmantots vispiemērotākais termins no MedDRA klasifikācijas.

2. tabula: nelabvēlīgās zāļu reakcijas, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (biežums, ja zināms, aprēķināts, balstoties uz kopējiem datiem no klīniskajiem pētījumiem N=1 093)

Orgānugānu

 

(1/100 līdz

(1/1 000 līdz

(1/10 000 līdz

 

sistēmu

(1/10) 1

nav zināms

klasifikācija

 

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

Trombocitopēnija

Trombotiskā

 

limfātiskās

 

 

 

mikroangiopātija,

 

sistēmas

 

 

 

tostarp trombotiska

 

traucējumi

 

 

 

trombocitopēniska

 

 

 

 

 

purpura/hemolītiski

 

 

 

 

 

urēmiskais

 

 

 

 

 

sindroms3

 

Imūnās

 

 

 

Anafilaktiskas

Kapilāru

sistēmas

 

 

 

reakcijas

caurlaidības

traucējumi

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

 

pacientiem ar

 

 

 

 

 

iepriekš

 

 

 

 

 

diagnosticētu

 

 

 

 

 

monoklonālu

 

 

 

 

 

gammopātiju2

Endokrīnās

 

Hipotireoze

 

Hipertireoze

 

sistēmas

 

 

 

Vairogdziedzera

 

traucējumi

 

 

 

slimības

 

Vielmaiņas un

 

Ķermeņa

Paaugstināts

Anoreksija2

 

uztures

 

masas

triglicerīdu līmenis

 

 

traucējumi

 

pieaugums

asinīs

 

 

 

 

Ķermeņa

 

 

 

 

 

masas

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

Psihiskie

 

Apjukums

Pašnāvības

 

 

traucējumi

 

 

mēģinājums (skatīt

 

 

 

 

 

arī

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

 

Emocionāla

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

Nervu sistēmas

 

 

Krampji

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

 

Kardiomiopātija2

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

Bronhospazma2

Plaušu arteriālā

sistēmas

 

 

 

 

hipertensija4

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

Pankreatīts

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Paaugstināts

Paaugstināts gamma

Aknu bojājums (tai

 

žults izvades

 

bilirubīna

glutamiltransferāzes

skaitā hepatīts)

 

sistēmas

 

līmenis asinīs

līmenis

Aknu mazspēja2

 

traucējumi

 

 

Hepatīts

 

 

Ādas un

 

Nātrene

Ādas krāsas

 

 

zemādas audu

 

Nieze

izmaiņas

 

 

bojājumi

 

Alopēcija

 

 

 

Orgānugānu

 

(1/100 līdz

(1/1 000 līdz

(1/10 000 līdz

 

sistēmu

(1/10) 1

nav zināms

klasifikācija

 

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

Skeleta-

Artralģija

 

 

 

Zāļu izraisīta

muskuļu un

 

 

 

 

lupus

saistaudu

 

 

 

 

erythematosus

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Nefrotiskais

 

 

urīnizvades

 

 

sindroms,

 

 

sistēmas

 

 

glomeruloskleroze

 

 

traucējumi

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

4.4.apakšpunktu)2

 

 

Reproduktīvās

 

Menorāģija

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

1 biežums balstīts uz kopējiem datiem, kas iegūti no klīniskajiem pētījumiem (ļoti bieži (≥1/10), bieži

(≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000). 2 nevēlamās blakusparādības par kurām ziņots tikai pēc reģistrācijas

3 beta interferona preparātu grupas apzīmējums (skatīt 4.4. apakšpunktu)

4klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un līdzīgus stāvokļus, ir izmantots vispiemērotākais termins no MedDRA klasifikācijas.

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieaugušajiem, kuriem diagnosticēts vēzis, lietojot interferonu beta-1b trīs reizes nedēļā intravenozi individuālās devās līdz 5 500 μg (176 miljoni SV), nopietnus nevēlamus notikumus, kas ietekmētu dzīvībai svarīgas funkcijas, nekonstatēja.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citokīni, interferoni,

ATĶ kods: L03 AB 08

Darbības mehānisms

Interferons pieder citokīniem, kas ir dabiskas izcelsmes proteīni. Interferona molekulmasa ir

15 000 - 21 000 daltonu. Ir zināmas 3 lielas interferonu klases: alfa, beta un gamma. Tomēr noteiktas interferona alfa, interferona beta un interferona gamma bioloģiskās aktivitātes pārklājas. Interferona beta-1b aktivitāte sugu ietvaros ir ierobežota, tāpēc vispiemērotākā farmakoloģiskā informācija par interferonu beta-1b ir iegūta pētījumos ar cilvēka šūnu kultūrām vai pētījumos ar cilvēkiem in vivo.

Interferonam beta-1b piemīt pretvīrusu un imūnregulējoša aktivitāte. Interferona beta-1b darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā nav skaidrs. Tomēr ir zināms, ka interferona beta-1b bioloģisko atbildes reakciju modificējošās īpašības tiek nodrošinātas, tam mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem, kas atrodas uz cilvēka šūnu virsmas. Interferona beta-1b pievienošanās šiem receptoriem ierosina virkni gēnu produktu, kuri, domājams, ir interferona beta-1b bioloģiskās darbības mediatori. Daudzi šie produkti ir noteikti asins serumā un šūnu frakcijā pacientiem, kuri tika ārstēti ar interferonu beta-1b. Interferons beta-1b gan samazina interferona gamma receptoru saistīšanās afinitāti, gan paaugstina to internalizāciju un degradāciju. Interferons beta-1b arī paaugstināja perifēro asiņu mononukleāro šūnu supresīvo aktivitāti.

Netika veikti atsevišķi pētījumi par Betaferon ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, elpošanas sistēmu un endokrīno orgānu funkcijām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

RR-MS

Tika veikts kontrolēts klīniskais pētījums ar Betaferon, kurā iekļāva pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuri spēja staigāt bez atbalsta (sākotnējais EDSS bija 0 – 5,5). Pacientiem, kuri saņēma Betaferon, konstatēja klīnisko recidīvu biežuma (30%) un smaguma samazināšanos, kā arī slimības izraisītas hospitalizācijas skaita samazināšanos. Bezrecidīvu periods pagarinājās. Nebija pierādījumu par Betaferon ietekmi uz recidīvu ilgumu un simptomiem remisijas laikā un nekonstatēja arī būtisku ietekmi uz slimības progresiju recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes gadījumā.

Ir papildus dati, kas iegūti kontrolētos klīniskos apstākļos pacientiem, kas ar recidivējoši remitējošo multiplo sklerozi slimo līdz 5 gadiem. Efektivitāte recidivējoši remitējošās multiplās sklerozes gadījumā tika novērota pirmajos divos gados. Pieejamie dati par pārējiem trīs gadiem ir atbilstoši ilgstošai Betaferon terapijas efektivitātei visā laika periodā.

SP-MS

Tika veikti divi kontrolēti klīniskie pētījumi ar Betaferon, kuros kopā tika iesaistīti 1 657 pacienti ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi (sākotnējais novērtējums pēc izvērstās darba nespējas izvērtēšanas skalas (EDSS) bija 3 – 6,5; tas nozīmē, ka pacienti spēj staigāt). Pacienti ar vieglu slimības gaitu un tādi, kas nespēja staigāt, netika pētīti. Abos pētījumos konstatēja pretrunīgus primārā pētījuma mērķa (laiks līdz apstiprinātam slimības recidīvam) rezultātus, kas liecināja par invaliditātes progresijas aizkavēšanos:

Vienā no šiem pētījumiem konstatēja, ka pacientiem, kuri lietoja Betaferon, statistiski ticami pagarinājās laiks līdz darba nespējas progresēšanai (riska attiecība [Hazard Ratio - HR] = 0,69; 95% ticamības intervāls [Confidence Interval - CI] (0,55; 0,86); p=0,0010, atbilstoši 31% riska

mazināšanai ar Betaferon) un laiks līdz slimnieka nonākšanai riteņkrēslā riska attiecība ([HR] = 0,61; 95% ticamības intervāls [CI] (0,44; 0,85); p=0,0036, atbilstoši 39% riska mazināšanai ar Betaferon). Iedarbība saglabājās visu novērošanas laiku līdz pat 33 mēnešiem. Terapijas efektu novēroja pētītajiem pacientiem visos darba nespējas līmeņos, neatkarīgi no recidīva aktivitātes.

Otrajā pētījumā ar Betaferon sekundāri progresējošas multiplās sklerozes pacientiem laika pagarināšanos līdz darba nespējas progresēšanai nekonstatēja. Pacientiem, kuri tika iesaistīti šajā pētījumā, bija mazāk aktīva sekundāri progresējošas multiplās sklerozes slimības gaita nekā pirmajā pētījumā iesaistītajiem pacientiem.

Retrospektīvā metaanalīzē, kas ietvēra abu iepriekš minēto pētījumu rezultātus, konstatēja vispārēju statistiski ticamu terapijas efektu (p=0,0076; 8,0 miljoni SV Betaferon pret placebo).

Retrospektīvā apakšgrupu analīzē konstatēja, ka terapijas ietekme uz laiku līdz darba nespējas progresēšanai ir vairāk iespējama pacientiem ar aktīvu slimības gaitu pirms terapijas uzsākšanas (riska attiecība [HR] = 0,72; 95% ticamības intervāls [CI] (0,59; 0,88); p=0,0011, atbilstoši 28% riska mazināšanai ar Betaferon pacientiem ar recidīvu vai darba nespējas progresēšanu (izteiktu ar

novērtējuma skalu), 8,0 miljoni SV Betaferon pret visiem pacientiem, kas saņēma placebo). Retrospektīvā apakšgrupu analīze pierāda, ka recidīvi, tāpat kā darba nespējas progresēšana, kas apstiprināta ar novērtējuma skalu (EDSS >1 vai >0,5 līdz EDSS >6 iepriekšējo divu gadu laikā) var palīdzēt identificēt pacientus ar augstu slimības aktivitāti.

Abos pētījumos sekundāri progresējošas multiplās sklerozes pacientiem, kuri saņēma Betaferon, konstatēja klīnisko recidīvu biežuma (30%) samazināšanos. Betaferon ietekme uz recidīvu ilgumu netika pierādīta.

Viena demielinizējoša epizode, ko izraisījusi multiplā skleroze

Pacientiem ar vienu klīnisku epizodi un multiplai sklerozei raksturīgām izmaiņām MRI (vismaz divi T2 uzsvērti perēkļi MRI, kas klīniski neizpaudās) tika veikts viens kontrolēts klīniskais pētījums ar Betaferon. Tika iekļauti pacienti ar monofokālu vai multifokālu slimības sākumu (t.i. pacienti ar attiecīgi viena vai vismaz divu centrālās nervu sistēmas bojājumu klīniskām izpausmēm). Bija jāizslēdz jebkura cita slimība, kas labāk izskaidrotu pacienta simptomus kā multiplā skleroze. Šim pētījumam bija divas fāzes - placebo kontrolētā fāze un sekojoša iepriekš plānotas apsekošanas fāze. Placebo kontrolētā fāze ilga 2 gadus vai kamēr pacientam attīstījās klīniski noteikta multiplā skleroze (CDMS-clinically definite multiple sclerosis), ja tā izpaudās ātrāk. Pēc placebo kontrolētās fāzes pacienti sāka piedalīties iepriekš plānotā Betaferon apsekošanas fāzē, kurā tika novērtēti Betaferon tūlītējas terapijas efekti pretstatā vēlīnas terapijas efektiem, un kurā tika salīdzināti pacienti, kuri sākotnēji tika randomizēti vai nu Betaferon („tūlītējas terapijas grupa”) vai arī placebo („vēlīnas terapijas grupa”). Ne pacienti, ne pētnieki netika informēti par sākotnējās terapijas nozīmējumu.

3. tabula: BENEFIT un BENEFIT apsekošanas pētījumu primārās efektivitātes rezultāti

 

2. gada rezultāti

3. gada rezultāti

5. gada rezultāti

 

Placebo kontrolētā

Atklātā apsekošanas

Atklātā apsekošanas

 

fāze

fāze

fāze

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Tūlītēja

Aizkavēta

Tūlītēja

Aizkavēta

 

250 µg

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 µg

250 µg

250 µg

250 µg

 

 

 

lietošana

lietošana

lietošana

lietošana

 

n=292

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kas pabeidza

 

 

 

 

 

 

pētījuma fāzi

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

 

 

 

 

 

 

 

Primārās efektivitātes rādītāji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

57%

aprēķins

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska samazinājums

47% salīdzinājumā ar

41% salīdzinājumā ar

37% salīdzinājumā ar

 

placebo

 

aizkavētu Betaferon

aizkavētu Betaferon

Riska attiecība ar

 

 

 

lietošanu

 

lietošanu

 

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

95% ticamības

intervālu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank tests

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon pagarināja

 

 

 

 

 

 

 

laiku līdz CDMS

 

 

 

 

 

 

 

attīstībai par

 

 

 

 

 

 

 

 

363 dienām – placebo

 

 

 

 

 

 

 

grupā par 255 dienām

 

 

 

 

 

 

 

un Betaferon grupā par

 

 

 

 

 

 

 

618 dienām (balstīts uz

 

 

 

 

 

 

 

25. procentīli)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz multiplai sklerozei pēc McDonald kritērijiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69%

 

85%

Nav primārā mērķa

Nav primārā mērķa

aprēķins

 

 

 

kritērija

 

kritērija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska samazinājums

43% salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība ar

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

 

 

 

 

 

 

intervālu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank tests

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz apstiprinātai EDSS progresēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Nav primārā mērķa

16%

 

24%

25%

 

29%

aprēķins

kritērija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska samazinājums

 

 

 

40% salīdzinājumā ar

24% salīdzinājumā ar

 

 

 

 

aizkavētu Betaferon

aizkavētu Betaferon

Riska attiecība ar

 

 

 

lietošanu

 

lietošanu

 

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

95% ticamības

 

 

 

intervālu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank tests

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo kontrolētajā fāzē Betaferon aizkavēja slimības progresiju no pirmās klīniskās epizodes līdz CDMS, uzrādot statistisko ticamību un izteiktu klīnisko uzlabošanos (3. tabula). Ārstēšanas iedarbību pierādīja arī progresijas līdz multiplai sklerozei aizkavēšanās atbilstoši McDonald kritērijiem

(3. tabula).

Apakšgrupu analīze attiecībā pret sākuma faktoriem liecināja par izteiktu efektivitāti attiecībā uz progresēšanu līdz CDMS visās izvērtētajās apakšgrupās. Risks progresijai līdz CDMS 2 gadu laikā bija augstāks monofokāliem pacientiem ar vismaz 9 T2 bojājumiem vai ar Gd- pastiprinājumu galvas smadzeņu MRI sākuma stāvoklī. Pacientiem ar multifokāliem bojājumiem CDMS augsts attīstības risks nebija saistīts ar izmaiņām MRI sākuma stāvoklī. Tiek uzskatīts, ka šiem pacientiem ir augsts risks CDMS attīstībai, jo klīnikā novēroja slimības diseminācijas pazīmes. Pašreiz nav pietiekami labi definēts augsta riska pacients. Tomēr konservatīvāka nostāja akceptē vismaz deviņus T2 pastiprinātas intensitātes bojājumus sākotnējā izmeklēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai vienu jaunu bojājumu ar

Gd pastiprinājumu, ko iegūst tālākajā izmeklēšanā vismaz vienu mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Jebkurā gadījumā, ārstēšana ir jāapsver tikai pacientiem, kas ir iekļauti augsta riska grupā.

Ārstēšanu ar Betaferon panesa labi, par to liecina lielais pētījumu pabeigušo pacientu skaits (93% Betaferon grupā). Lai uzlabotu Betaferon panesamību, ārstēšanas sākumā deva tika titrēta un lietoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Turklāt vairums pacientu visu pētījuma laiku lietoja automātisko injektoru.

Atklātajā apsekošanas fāzē pēc 3 un 5 gadiem joprojām saglabājās ārstēšanas efekts attiecībā uz CDMS attīstību (3. tabula), kaut arī vairums pacientu placebo grupā Betaferon terapiju saņēma ne vēlāk kā no otrā gada. EDSS progresēšana (apstiprināts EDSS pieaugums par vismaz vienu punktu salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) bija lēnāka tūlītējas ārstēšanas grupā (3. tabula: būtisks efekts pēc 3 gadiem, nebūtisks efekts pēc 5 gadiem). Vairumam pacientu abās ārstēšanas grupās invaliditāte

5 gadu laikā neprogresēja. Netika iegūti pārliecinoši pierādījumi, ka šis iznākuma parametrs uzlabojas, lietojot „tūlītēju” terapiju. Netika novērota dzīves kvalitātes uzlabošanās, kas būtu izskaidrojama ar tūlītēju Betaferon terapijas lietošanu (atbilstoši Multiplās sklerozes funkcionālā novērtējuma: ārstēšanas iznākumu indeksa (FAMS – Functional Assessment of MS:Treatment Outcomes Index) rezultātiem).

RR-MS, SP-MS un atsevišķa klīniskā epizode, kas liecina par MS

Magnētiskās rezonanses izmeklējumos konstatēja, ka Betaferon ir efektīvs un samazina slimības aktivitāti (akūtu iekaisumu centrālā nervu sistēmā un pastāvīgu audu bojājumu) visos multiplās sklerozes pētījumos. Šobrīd nav pilnīgas izpratnes par to, kāda ir attiecība starp multiplās sklerozes slimības aktivitāti, kas noteikta ar magnētiskās rezonanses izmeklēšanu, un klīnisko iznākumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Betaferon seruma līmeni pacientiem un veseliem brīvprātīgiem noteica ar nepilnīgi specifisku bioloģisko pārbaudi. Maksimālā seruma koncentrācija, apmēram 40 SV/ml, pēc subkutānas 500 μg (16 miljoni SV) interferona beta-1b injekcijas tika sasniegta 1 - 8 stundas pēc ievadīšanas. Vairākos pētījumos noteica vidējo seruma klīrensu un pusizvades periodu, attiecīgi 30 ml/min-1/kg-1 un

5 stundas.

Betaferon, ja to injicē katru otro dienu, neizraisa seruma līmeņa celšanos, un farmakokinētika terapijas laikā, šķiet, nemainās.

Subkutāni ievadīta interferona beta-1b absolūtā biopieejamība bija apmēram 50%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtās toksicitātes pētījumi nav veikti. Tā kā grauzēji uz cilvēka interferonu beta nereaģē, atkārtotu devu pētījumi tika veikti ar rēzus pērtiķiem. Novēroja pārejošu hipertermiju, kā arī būtisku limfocītu skaita pieaugumu un būtisku trombocītu un segmentkodolaino leikocītu skaita samazināšanos.

Ilgstoši pētījumi netika veikti. Reprodukcijas pētījumos ar rēzus pērtiķiem konstatēja toksicitāti mātei un palielinātu abortu skaitu, rezultātā palielinājās prenatālā mirstība. Izdzīvojušiem dzīvniekiem malformāciju nenovēroja. Fertilitātes pētījumi nav veikti. Ietekme uz estrogēnu ciklu pērtiķiem netika novērota. Pieredze ar citiem interferoniem liecina par potenciālu ietekmi uz sieviešu un vīriešu fertilitāti.

Vienā atsevišķā genotoksicitātes pētījumā (Eimsa tests), mutagēna ietekme netika novērota. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti. Šūnu transformācijas testā in vitro nebija norādījumu par kancerogēnu potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Flakons (ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai):

Cilvēka albumīns

Mannīts

Šķīdinātājs (nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54% (m/tilp.) šķīdums): Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minēto piegādāto šķīdinātāju).

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc šķīduma sagatavošanas to ieteicams nekavējoties izlietot. Tomēr stabilitāte lietošanas laikā temperatūrā 2°C – 8°C saglabājas līdz 3 stundām.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Nesasaldēt.

Sagatavoto zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons (ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai):

caurspīdīgs 3 ml flakons (I hidrolītiskās klases stikls) ar butilgumijas aizbāzni (I tips) un alumīnija vāciņu

Šķīdinātājs (ar nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54% m/tilp.) šķīdumu): 2,25 ml pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar 1,2 ml šķīdinātāja.

Iepakojuma lielumi:

-Iepakojums ar 5 atsevišķiem iepakojumiem, katrs no tiem satur 1 flakonu ar pulveri, 1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu, 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Iepakojums ar 15 atsevišķiem iepakojumiem, katrs no tiem satur 1 flakonu ar pulveri,

1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu, 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Iepakojums ar 14 atsevišķiem iepakojumiem, katrs no tiem satur 1 flakonu ar pulveri,

1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu, 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Iepakojums ar 12 atsevišķiem iepakojumiem, katrs no tiem satur 1 flakonu ar pulveri,

1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu, 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Iepakojums 2 mēnešiem, kas sastāv no 2x14 atsevišķiem iepakojumiem, kas katrs satur 1 flakonu ar pulveri, 1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu un 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Iepakojums 3 mēnešiem, kas sastāv no 3x15 atsevišķiem iepakojumiem, kas katrs satur 1 flakonu ar pulveri, 1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu un 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Iepakojums 3 mēnešiem, kas sastāv no 3x14 atsevišķiem iepakojumiem, kas katrs satur 1 flakonu ar pulveri, 1 pilnšļirci ar šķīdinātāju, 1 flakona adapteri ar adatu un 2 spirtā samitrinātus tamponus vai

-Titrēšanas komplekts devu titrēšanai ar numurētiem trīsdaļīgiem iepakojumiem 4 dažādās krāsās:

-dzeltenais, ar numuru „1” (1., 3. un 5. ārstēšanas diena; šļirces marķējums: 0,25 ml),

-sarkanais, ar numuru „2” (7., 9. un 11. ārstēšanas diena; šļirces marķējums: 0,5 ml),

-zaļais, ar numuru „3” (13., 15. un 17. ārstēšanas diena; šļirces marķējums: 0,75 ml),

-zilais, ar numuru „4” (19., 21. un 23. ārstēšanas diena; šļirces marķējumi: 0,25;0,5; 0,75 un 1 ml).

Katrs trīsdaļīgais iepakojums satur 3 flakonus ar pulveri, 3 pilnšļirces ar šķīdinātāju, 3 flakonu adapterus ar pievienotām adatām un 6 spirtā samitrinātus tamponus ādas un flakonu tīrīšanai.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana

Lai sagatavotu liofilizētā interferona beta-1b injekciju šķīdumu, pievienojiet flakonam flakona adapteri ar piestiprināto adatu. Flakona adapterim pievienojiet pilnšļirci ar šķīdinātāju un Betaferon flakonā ievadiet 1,2 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54% m/tilp.) šķīdumu. Pilnīgi izšķīdiniet pulveri bez kratīšanas.

Pēc sagatavošanas, lai ievadītu 250 µg Betaferon, ievelciet šļircē 1,0 ml no flakona. Lai veiktu devas titrēšanu ārstēšanas kursa sākumā, paņemiet nepieciešamo daudzumu atbilstoši 4.2. apakšpunktā sniegtajiem norādījumiem.

Pirms injekcijas atvienojiet flakonu ar flakona adapteri no pilnšļirces.

Betaferon var ievadīt arī ar piemērotu autoinjektoru.

Pārbaude pirms lietošanas

Pirms lietošanas apskatiet sagatavoto šķīdumu. Sagatavotais šķīdums ir bezkrāsains vai viegli dzeltenīgs un viegli opalescējošs vai opalescējošs.

Ja šķīdums satur sīkas daļiņas vai mainījis krāsu, nelietojiet to.

Likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. 30. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. 31. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2014

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas