Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betmiga (mirabegron) – Zāļu apraksts - G04BD12

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBetmiga
ATĶ kodsG04BD12
Vielamirabegron
RažotājsAstellas Pharma Europe B.V.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Betmiga 25 mg ilgstošās darbības tabletes

Betmiga 50 mg ilgstošās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Betmiga 25 mg ilgstošās darbības tabletes

Katra tablete satur 25 mg mirabegrona (Mirabegronum).

Betmiga 50 mg ilgstošās darbības tabletes

Katra tablete satur 50 mg mirabegrona (Mirabegronum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete.

Betmiga 25 mg tabletes

Ovālas formas tablete brūnā krāsā, ar vienā pusē iespiestu raţotāja firmas zīmi un uzrakstu ―325‖.

Betmiga 50 mg tabletes

Ovālas formas tablete dzeltenā krāsā ar vienā pusē iespiestu raţotāja firmas zīmi un uzrakstu ―355‖.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska neatliekamas, pastiprinātas urinēšanas un/vai neatliekamas urīna nesaturēšanas ārstēšanai pieaugušiem cilvēkiem ar pārmērīgi aktīva urīnpūšļa (overactive bladder — OAB) sindromu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie (tajā skaitā gados vecāki pacienti)

Ieteicamā deva ir 50 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Īpašas populācijas

Nieru un aknu funkcijas traucējumi

Betmiga iedarbība nav pētīta pacientiem, kas slimo ar nieru slimībām beigu stadijā (glomerulu filtrācijas ātrums - GFR < 15 ml/min/1,73 m2 vai pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze) vai pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai), tādēļ šīm pacientu populācijām tā lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Tabulā norādīti dienas devu ieteikumi pacientiem ar nieru vai aknu funkcijas traucējumiem spēcīgu CYP3A inhibitoru klātbūtnē vai bez tiem (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

 

 

Spēcīgi CYP3A inhibitori(3)

 

 

Bez inhibitora

Inhibitora klātbūtnē

 

 

klātbūtnes

 

 

 

Nieru funkcijas

Viegli

50 mg

25 mg

traucējumi(1)

Vidēji smagi

50 mg

25 mg

 

Smagi

25 mg

Nav ieteicama

Aknu funkcijas

Viegli

50 mg

25 mg

traucējumi(2)

Vidēji smagi

25 mg

Nav ieteicama

1.Viegli: GFR 60 līdz 89 ml/min/1,73 m2; vidēji smagi: GFR 30 līdz 59 ml/min/1,73 m2; smagi: GFR 15 līdz 29 ml/min/1,73 m2.

2.Viegli: A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai; vidēji smagi: B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai.

3.Spēcīgi CYP3A inhibitori, skatīt 4.5. apakšpunktu.

Dzimums

Deva nav jāpielāgo atkarībā no dzimuma.

Pediatriskā populācija

Mirabegrona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tablete ir jāieņem vienu reizi dienā kopā ar šķidrumu, tā jānorij vesela un to nedrīkst košļāt, dalīt vai smalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Mirabegrons ir kontrindicēts pacientiem, kuriem ir

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smaga nekontrolēta hipertensija ar sistolisko asinsspiedienu ≥180 mm Hg un/vai diastolisko asinsspiedienu ≥110 mm Hg.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcijas traucējumi

Betmiga iedarbība nav pētīta pacientiem, kas slimo ar nieru slimībām beigu stadijā

(GFR < 15 ml/min/1,73 m2 vai pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze) un tādēļ šīm pacientu populācijām tā lietošana nav ieteicama. Dati par pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem ir ierobeţoti (GFR 15 līdz 29 ml/min/1,73 m2); pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu (skatīt 5.2. apakšpunktu), šai populācijai ir ieteicams devu samazināt līdz 25 mg. Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (GFR 15 līdz 29 ml/min/1,73 m2) Betmiga lietot nav ieteicams, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

Betmiga iedarbība nav pētīta pacientiem, kas slimo ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) un tādēļ šīm pacientu populācijām tā lietošana nav ieteicama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) Betmiga vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu) lietot nav ieteicams.

Paaugstināts asinsspiediens

Mirabegrons var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos. Jākontrolē asinsspiediens ārstēšanas ar Betmiga sākumā un periodiski ārstēšanas laikā, it īpaši pacientiem ar hipertensiju. Dati par pacientiem ar 2. fāzes hipertensiju ir ierobeţoti (sistoliskais asinsspiediens ≥ 160 mm Hg vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 100 mm Hg).

Pacienti ar iedzimtu vai iegūtu QT intervāla pagarinājumu

Klīniskajos pētījumos, lietojot Betmiga terapeitiskajās devās, nav konstatēta klīniski nozīmīga QT intervāla pagarināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā pacienti, kam anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās vai pacienti, kas lieto zāles ar QT intervālu pagarinošu iedarbību, pētījumos iekļauti netika, mirabegrona iedarbība šiem pacientiem nav zināma. Lietojot mirabegronu, šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Pacienti ar urīnceļu obstrukciju un pacienti, kas lieto antimuskarīna grupas zāles pārmērīgi aktīva urīnpūšļa (OAB) sindroma ārstēšanai

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ir ziņots par urīna aizturi mirabegrona lietošanas laikā pacientiem ar urīnpūšļa atveres obstrukciju (BOO – bladder outlet obstruction) un pacientiem, kas lieto antimuskarīna grupas zāles pārmērīgi aktīva urīnpūšļa sindroma ārstēšanai. Kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar urīnpūšļa atveres obstrukciju, kas ārstēti ar Betmiga, palielināta urīna aizture netika novērota. Tomēr pacientiem ar klīniski nozīmīgu urīnpūšļa atveres obstrukciju Betmiga jālieto ar piesardzību. Pacientiem, kas saņem antimuskarīna grupas zāles pārmērīgi aktīva urīnpūšļa sindroma ārstēšanai, Betmiga lietošanas laikā arī jāievēro piesardzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro dati

Mirabegrons tiek izvadīts un metabolizēts daţādos veidos. Mirabegrons ir citohroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilholīnesterāzes, uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT), transporta proteīna P-glikoproteīna (P-gp) un organisko katjonu transportieru (organic cation transporters —

OCT) OCT1, OCT2 un OCT3 substrāts. Mirabegrona pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas un rekombinantos cilvēka CYP enzīmus, parāda, ka mirabegrons ir mērens un no laika atkarīgs CYP2D6 inhibitors un vājš CYP3A inhibitors. Augstās koncentrācijās mirabegrons inhibē zāļu transportu, kas notiek ar P-gp starpniecību.

In vivo dati

CYP2D6 polimorfisms

CYP2D6 ģenētiskais polimorfisms mirabegrona vidējo koncentrāciju asins plazmā ietekmē minimāli (skatīt 5.2. apakšpunktu). Mijiedarbība starp mirabegronu un zināmo CYP2D6 inhibitoru nav sagaidāma un netika pētīta. Nav nepieciešama mirabegrona devas pielāgošana, ja tas tiek lietots kopā ar CYP2D6 inhibitoriem vai tiek lietots pacientiem ar pavājinātu spēju metabolizēt CYP2D6.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Pētījumi par vienlaicīgi lietoto zāļu ietekmi uz mirabegrona farmakokinētiku un mirabegrona ietekmi uz citu zāļu farmakokinētiku veikti ar vienu un vairākām devām. Vairums zāļu mijiedarbības pētījumu ir veikti, lietojot mirabegrona 100 mg devu iekšķīgi lietojamās kontrolētās absorbcijas sistēmas (oral controlled absorption system — OCAS) tabletēs. Mirabegrona mijiedarbības pētījumos ar metoprololu un metformīnu izmantoja ātras darbības mirabegronu (immediate-release — IR) 160 mg.

Nav ticama klīniski nozīmīga mijiedarbība starp mirabegronu un zālēm, kas inhibē, inducē vai ir substrāts vienam no CYP izoenzīmiem vai transportieriem, izņemot inhibējošu mirabegrona ietekmi uz CYP2D6 substrātu metabolismu.

Enzīmu inhibējošā iedarbība

Veseliem brīvprātīgajiem mirabegrona iedarbība (AUC) spēcīga CYP3A/P-gp ketokonazola inhibitora klātbūtnē palielinājās 1,8 reizes. Kombinējot Betmiga ar CYP3A un/vai P-gp inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru funkcijas traucējumiem (GFR 30 līdz 89 ml/min/1,73 m2) vai viegliem aknu funkcijas traucējumiem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai), kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonavīru un klaritromicīnu, ieteicamā deva ir 25 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (GFR 15 līdz 29 ml/min/1,73 m2) vai pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai), kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu), lietot Betmiga nav ieteicams.

Enzīmu inducējošā iedarbība

CYP3A vai P-gp inducētāji samazina mirabegrona koncentrāciju asins plazmā. Ja terapeitiskās devās tiek lietots rifampicīns vai citi CYP3A vai P-gp inducētāji, mirabegrona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mirabegrona iedarbība uz CYP2D6 substrātiem

Veseliem brīvprātīgajiem mirabegrona inhibējošā ietekme uz CYP2D6 ir vidēja un CYP2D6 aktivitāte atjaunojas 15 dienu laikā pēc mirabegrona lietošanas pārtraukšanas. Vairākkārtēja mirabegrona IR lietošana vienu reizi dienā paaugstināja metoprolola vienreizējas devas Cmax par 90% un AUC par 229%. Vairākkārtēja mirabegrona lietošana vienu reizi dienā paaugstināja dezipramīna vienreizējas

devas Cmax par 79% un AUC par 241%.

Jāievēro piesardzība, ja mirabegrons tiek vienlaicīgi lietots kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss un kas galvenokārt metabolizējas ar CYP2D6 starpniecību, piemēram, tioridazīns, IC klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, flekainīds, propafenons) un tricikliskie antidepresanti (piemēram, imipramīns, dezipramīns). Kā arī piesardzība ir jāievēro, ja mirabegrons tiek lietots vienlaicīgi ar CYP2D6 substrātiem, kam ir individuāli titrētas devas.

Mirabegrona iedarbība uz transportieriem

Mirabegrons ir vājš P-gp inhibitors. Veseliem brīvprātīgajiem mirabegrons palielināja P-gp substrāta digoksīna Cmax un AUC attiecīgi par 29% un 27%. Pacientiem, kas uzsāk lietot Betmiga kombinācijā ar digoksīnu, sākumā jānozīmē vismazākā digoksīna deva. Jākontrolē digoksīna koncentrācija asins serumā un rezultāti jāizmanto digoksīna devas titrēšanai, lai sasniegtu vēlamo klīnisko efektu. Jāapsver mirabegrona radīta P-gp inhibēšana, lietojot Betmiga kombinācijā ar jutīgiem P-gp substrātiem, piemēram, dabigatrānu.

Cita veida mijiedarbība

Klīniski nozīmīga mijiedarbība netika konstatēta, vienlaicīgi ar mirabegronu terapeitiskās devās lietojot solifenacīnu, tamsulosīnu, varfarīnu, metformīnu vai kombinētus iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu. Devas pielāgošana nav ieteicama.

Mirabegrona iedarbības pastiprināšanās, ko rada mijiedarbība ar citām zālēm, var izraisīt pulsa paātrināšanos.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Betmiga lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobeţoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Betmiga grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Mirabegrons izdalās grauzēju pienā un tādēļ ir sagaidāma tā izdalīšanās cilvēka pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi par mirabegrona ietekmi uz piena sekrēciju cilvēkiem, tā klātbūtni cilvēka pienā vai tā ietekmi uz bērniem, kas baroti ar krūti.

Betmiga nevajadzētu lietot bērna zīdīšanas periodā.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem nepierāda ar ārstēšanu saistītu mirabegrona ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Mirabegrona ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Betmiga neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Betmiga drošums tika novērtēts 8433 pacientiem ar pārmērīgi aktīva urīnpūšļa sindromu (OAB), no kuriem 5648 pacienti klīniskās programmas 2/3 fāzes ietvaros saņēma vismaz vienu devu mirabegrona un 622 pacienti saņēma Betmiga vismaz 1 gadu (365 dienas). Trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos 88% pacientu pabeidza ārstēšanu ar Betmiga, savukārt 4% pacientu ārstēšanu nepabeidza sakarā ar blakusparādībām. Vairums blakusparādību pēc smaguma pakāpes bija vieglas līdz vidēji smagas.

Trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kuri ārstēti ar Betmiga 50 mg, visbieţāk novērotās blakusparādības bija tahikardija un urīnceļu infekcijas. Pacientiem, kas saņēma 50 mg Betmiga, tahikardija tika novērota 1,2% gadījumu. Pacientiem, kas saņēma Betmiga 50 mg, pētījums tahikardijas dēļ bija jāpārtrauc 0,1% gadījumu. Urīnceļu infekcijas tika novērotas 2,9% pacientu, kas saņēma Betmiga 50 mg. Urīnceļu infekciju dēļ pētījums nebija jāpārtrauc nevienam pacientam, kurš saņēma Betmiga 50 mg. Nopietnas blakusparādības, ieskaitot ātriju fibrilāciju, novēroja 0,2% gadījumu.

Blakusparādības, kas tika novērotas 1 gadu ilgā (ilgtermiņa), aktīvi kontrolētā (muskarīna antagonists) pētījumā, pēc veida un smaguma pakāpes bija līdzīgas tām, kas novērotas trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos.

Blakusparādību tabula

Tabula atspoguļo blakusparādības, kas novērotas, lietojot mirabegronu trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos.

Blakusparādību bieţums tiek definēts šādi: ļoti bieţi (≥1/10); bieţi (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā bieţuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA

Bieţi

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

orgānu

 

 

 

 

(nevar

sistēmu

 

 

 

 

noteikt pēc

klasifikācija

 

 

 

 

pieejamiem

 

 

 

 

 

datiem)

Infekcijas un

Urīnceļu

Maksts

 

 

 

infestācijas

infekcijas

infekcijas

 

 

 

 

 

Cistīts

 

 

 

Psihiskie

 

 

 

 

Bezmiegs*

traucējumi

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Plakstiņu tūska

 

 

Sirds

Tahikardija

Pastiprināta

 

 

 

funkcijas

 

sirdsdarbība

 

 

 

traucējumi

 

Ātriju

 

 

 

 

 

fibrilācija

 

 

 

Asinsvadu

 

 

 

Hipertensīvā

 

sistēmas

 

 

 

krīze*

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša*

Dispepsija

Lūpu tūska

 

 

trakta

Aizcietējums*

Gastrīts

 

 

 

traucējumi

Caureja*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un

 

Nātrene

Leikocitoklastiskais

 

 

zemādas audu

 

Izsitumi

vaskulīts

 

 

bojājumi

 

Makulāri

Purpura

 

 

 

 

izsitumi

Angioedēma*

 

 

 

 

Papulāri

 

 

 

 

 

izsitumi

 

 

 

 

 

Nieze

 

 

 

Skeleta-

 

Locītavu

 

 

 

muskuļu un

 

pietūkums

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Vulvovagināla

 

 

 

sistēmas

 

nieze

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

GGT līmenis

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

ASAT līmenis

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

ALAT līmenis

 

 

 

Nieru un

 

 

Urīna aizture*

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu

Galvassāpes*

 

 

 

 

sistēmas

Reiboinis*

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

*Novērota pēcreģistrācijas periodā

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Mirabegrons tika lietots veseliem brīvprātīgajiem vienreizējās devās līdz 400 mg. Pie šādām devām tika novērotas blakusparādības, tajā skaitā pastiprināta sirdsdarbība (1 no 6 pacientiem) un paātrināts pulss, kas pārsniedza 100 sitienus minūtē (3 no 6 pacientiem). Lietojot 10 dienas veseliem brīvprātīgajiem vairākas devas mirabegrona līdz 300 mg katru dienu, tika novērots paātrināts pulss un sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās.

Pārdozēšanas gadījumā jāsniedz simptomātiska un atbalstoša ārstēšana. Pārdozēšanas gadījumā ir ieteicama pulsa, asinsspiediena un EKG kontrole.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, urīnceļu spazmolītiskie līdzekļi, ATĶ kods:

G04BD12.

Darbības mehānisms

Mirabegrons ir spēcīgs un selektīvs beta-3 adrenoreceptoru agonists. Mirabegrons uzrādīja urīnpūšļa gludās muskulatūras relaksāciju ţurkām, kā arī izolēto cilvēka audu relaksāciju, cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) koncentrācijas paaugstināšanos ţurkas urīnpūšļa audos un urīnpūsli relaksējošu iedarbību ţurkām urīnpūšļa funkcijas modeļos. Mirabegrons pārmērīgi aktīva urīnpūšļa modeļos ţurkām palielināja vidējo izdalīto urīna tilpumu mikcijas laikā un samazināja iztukšošanās kontrakciju bieţumu, neietekmējot izdalīšanās spiedienu vai atlikušo urīnu. Pērtiķiem mirabegrons uzrādīja samazinātu urīna izdalīšanās bieţumu. Iegūtie rezultāti liecina, ka mirabegrons uzlabo urīna saturēšanu, stimulējot urīnpūslī beta-3 adrenoreceptorus.

Urīna uzglabāšanas fāzē, kad urīns uzkrājas urīnpūslī, dominē simpātiskās nervu sistēmas stimulācija. Nervu galos izdalās noradrenalīns, izraisot pārsvarā beta adrenoreceptoru aktivizēšanos urīnpūšļa muskulatūrā un līdz ar to urīnpūšļa gludās muskulatūras relaksāciju. Urīna izdalīšanās fāzē, urīnpūslis atrodas parasimpātiskās nervu sistēmas ietekmē. Acetilholīns, kas izdalās no nervu galiem iegurnī, stimulē holīnerģiskos M2 un M3 receptorus, izraisot urīnpūšļa kontrakcijas. M2 ceļa aktivācija arī inhibē beta-3 adrenoreceptoru izraisīto cAMP palielināšanos. Tādēļ beta-3 adrenoreceptoru stimulācija nedrīkst traucēt izdalīšanas procesu. Tas tika pierādīts pētījumos ar ţurkām ar daļēju urīnizvadkanāla obstrukciju, kad mirabegrons samazināja iztukšošanās kontrakciju bieţumu, neietekmējot izdalīto urīna daudzumu mikcijas laikā, izdalīšanās spiedienu vai atlikušā urīna tilpumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Urodinamika

Lietojot Betmiga 50 mg un 100 mg devās vienu reizi dienā 12 nedēļas vīriešiem ar apakšējo urīnceļu simptomiem (lower urinary tract symptoms — LUTS) un urīnpūšļa atveres obstrukciju (BOO), netika konstatēta ietekme uz cistometrijas parametriem, kā arī tā lietošana bija droša un ar labu panesamību. Mirabegrona ietekme uz maksimālo plūsmas ātrumu un slēdzējmuskuļa (sfinktera) spiedienu pie maksimālā plūsmas ātruma tika novērtēta urodinamikas pētījumā, kurā piedalījās 200 vīrieši ar LUTS un BOO. Mirabegrona lietošana 12 nedēļas 50 mg un 100 mg devās vienu reizi dienā, neizraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz maksimālo plūsmas ātrumu vai slēdzējmuskuļa spiedienu pie maksimālā plūsmas ātruma. Šajā pētījumā vīriešiem ar LUTS/BOO pielāgotās vidējās (SE – standarta kļūdas vērtība) izmaiņas urīna tilpumā (ml), kas palicis pēc urīna izdalīšanas urīnpūslī, no pētījuma sākuma

līdz ārstēšanas beigām placebo grupai un grupām, kas ārstēšanai izmantoja mirabegrona 50 mg un 100 mg devas, bija 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598).

Ietekme uz QT intervālu

Lietojot Betmiga 50 mg vai 100 mg devās, netika novērota ietekme uz QT intervālu, kas koriģēts individuāli pēc sirds ritma (QTcI intervāls), novērtēšanu veicot gan pēc dzimuma, gan visai grupai.

QT pamatpētījumā (PQT) (n = 164 veseli vīrieši un n = 153 veselas brīvprātīgas sievietes, vidējais vecums - 33 gadi) salīdzināja atkārtotas iekšķīgi lietojama mirabegrona noteiktas devas lietošanas

(50 mg vienu reizi dienā) un divu supraterapeitisku devu (100 un 200 mg vienu reizi dienā) ietekmi uz QTcI intervālu. Supraterapeitiskās devas un terapeitiskās devas iedarbība bija apmēram 2,6 reizes un 6,5 reizes lielāka attiecīgi. Kā pozitīvā kontrole tika izmantota vienreizēja 400 mg moksifloksacīna deva. Katras mirabegrona un moksifloksacīna devas līmenis tika novērtēts atsevišķā ārstēšanas grupā, tajā skaitā placebo kontrolētā grupā (paralēlā, krusteniska plānojumā). Gan vīriešiem, gan sievietēm, kas lietoja mirabegronu 50 mg un 100 mg devās, vienpusējā 95% ticamības intervāla (TI) augšējā robeţa jebkurā laikā nepārsniedza 10 msek. punktu lielākajai laikā saskaņotajai vidējai atšķirībai no placebo QTcI intervālā. Sievietēm, kas saņēma mirabegrona 50 mg devu, vidējā atšķirība no placebo QTcI intervālā 5 stundas pēc devas saņemšanas bija 3,67 msek. (vienpusējā 95% TI augšējā robeţa 5,72 msek.). Vīriešiem atšķirība bija 2,89 msek. (vienpusējā 95% TI augšējā robeţa 4,90 msek.). Vīriešiem, kas lietoja mirabegrona devu 200 mg, QTcI intervāls jebkurā laikā nepārsniedza 10 msek., kamēr sievietēm vienpusējā 95% ticamības intervāla augšējā robeţa pārsniedza 10 msek. starp 0,5-

6 stundām, ar maksimālo atšķirību no placebo 5 stundas pēc devas saņemšanas, bija vidējā iedarbība 10,42 msek. (vienpusējā 95% TI augšējā robeţa 13,44 msek.). Pētījumu rezultāti par QTcF un QTcIf bija tādi paši kā QTcI.

Šajā PQT pētījumā, nosakot mirabegrona devu diapazonu no 50 mg līdz 200 mg, sirdsdarbība EKG paātrinājās atkarībā no devas. Veseliem pacientiem maksimālā vidējā starpība sirdsdarbības paātrinājumā no placebo grupas bija no 6,7 sirds sitieniem minūtē, lietojot mirabegrona devu 50 mg, līdz 17,3 sirds sitieniem minūtē pie 200 mg mirabegrona devas.

Ietekme uz pulsu un asinsspiedienu pacientiem ar OAB

Pacientiem ar OAB (vidējais vecums 59 gadi), kas saņēma Betmiga 50 mg vienu reizi dienā, trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes dubultmaksētos, placebo kontrolētos pētījumos, tika konstatēts, ka vidējās

starpības palielinājums no placebo bija aptuveni par 1 sitienu minūtē pulsa frekvencei un 1 mm Hg vai pat mazāk sistoliskajam asinsspiedienam/diastoliskajam asinsspiedienam (SAS/DAS). Izmaiņas pulsa frekvencē un asinsspiedienā ir atgriezeniskas, pārtraucot ārstēšanu.

Ietekme uz intraokulāro spiedienu (intraocular pressure — IOP)

Veseliem pacientiem, lietojot mirabegronu 100 mg vienu reizi dienā 56 dienas, IOP paaugstināšanās netika konstatēta. Pētījuma 1. fāzē, novērtējot Betmiga ietekmi uz IOP, izmantojot Goldmana aplanācijas tonometriju 310 veseliem cilvēkiem, mirabegrona 100 mg deva bija līdzvērtīga salīdzinājumā ar placebo primārās ārstēšanas beigās, par vidējo izmaiņu atšķirībām pacientu IOP rādītājos no pētījuma sākuma līdz 56. dienai; divpusējais 95% TI ārstēšanas atšķirības augšējā robeţa starp grupu, kurai lietoja mirabegronu 100 mg un placebo grupu bija 0,3 mm Hg.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Betmiga iedarbība tika pētīta trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos par pārmērīgi aktīva urīnpūšļa sindroma ar urinācijas neatliekamības un urinācijas bieţuma simptomiem ar nesaturēšanu vai bez tās ārstēšanu. Pētījumā tika iekļauti vīrieši (28%) un sievietes (72%) ar vidējo vecumu 59 gadi (diapazons 18 - 95 gadi). Pētījuma populācija sastāvēja no apmēram 48% pacientu, kuriem antimuskarīna zāļu līdzekļi nav iepriekš lietoti, un apmēram no 52% pacientu, kuri ir iepriekš ārstēti ar antimuskarīnu grupas zālēm. Vienā pētījumā 495 pacienti saņēma aktīvo kontroli (tolterodīna ilgstošās darbības zāles).

Papildus primāri vērtētie raksturlielumi bija: 1.) izmaiņas vidējā urīna nesaturēšanas epizoţu skaitā 24 stundu laikā no ārstēšanas sākuma līdz ārstēšanas beigām; 2.) izmaiņas vidējā urinēšanas

nepieciešamības bieţumu skaitā 24 stundu laikā no ārstēšanas sākuma līdz ārstēšanas beigām, pamatojoties uz 3 dienu pierakstiem par urinēšanas bieţumu. Mirabegrons uzrādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu abos papildus primāri un arī sekundāri vērtētajos raksturlielumos, salīdzinājumā ar placebo grupu (skatīt 1. un 2. tabulu).

1. tabula: Papildus primārie un atlasītie sekundārie iedarbības mērķa kritēriji apvienotajiem pētījumiem ārstēšanas beigās

 

Apvienotie pētījumi

 

 

(046., 047., 074.)

 

Placebo

 

Mirabegrons

Parametrs

 

 

50 mg

Vidējais urīna nesaturēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS-I) (papildus primārais)

N

 

Vidējie izejas dati

2,73

 

2,71

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

-1,10

 

-1,49

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

 

-0,40 (-0,58, 0,21)

p-vērtība

--

 

<0,001#

Vidējais urinēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS) (papildus primārais)

n

 

Vidējie izejas dati

11,58

 

11,70

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

-1,20

 

-1,75

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

 

-0,55 (-0,75, 0,36)

p-vērtība

--

 

<0,001#

Vidējais izdalītā urīna tilpums (ml) vienā urinēšanas epizodē (FAS) (sekundārais)

n

 

Vidējie izejas dati

159,2

 

159,0

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

9,4

 

21,4

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

 

11,9 (8,3, 15,5)

p-vērtība

--

 

<0,001#

Vidējais neatliekamas urinēšanas epizoţu līmenis (FAS) (sekundārais)

 

n

 

Vidējie izejas dati

2,39

 

2,42

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

-0,15

 

-0,26

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

 

-0,11 (-0,16, 0,07)

p-vērtība

--

 

<0,001#

Vidējais neatliekamas urīna nesaturēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS-I)

(sekundārais)

 

 

 

n

 

Vidējie izejas dati

2,42

 

2,42

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

-0,98

 

-1,38

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

 

-0,40 (-0,57, 0,23)

p-vērtība

--

 

<0,001#

Vidējais 3. vai 4. pakāpes neatliekamas urinēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS) (sekundārais)

n

Vidējie izejas dati

5,61

5,80

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

-1,29

-1,93

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

-0,64 (-0,89, 0,39)

p-vērtība

--

<0,001#

Atbilstoša ārstēšana - vizuālā analogā skala (FAS) (sekundārais)

 

n

Vidējie izejas dati

4,87

4,82

Vidējās izmaiņas no pētījuma sākuma†

1,25

2,01

Vidējā atšķirība no placebo† (95% CI)

--

0,76 (0,52, 1,01)

p-vērtība

--

<0,001*

Apvienotos pētījumus veido šādi pētījumi: 046. (Eiropa/Austrālija), 047. (Ziemeļamerika [North America — NA]) un 074. (Eiropa/Ziemeļamerika).

† Vidējā svērtā kvadrāta koeficients piemērots izejas datiem, dzimumam un pētījumam.

* Statistiski nozīmīgi lielāks salīdzinājumā ar placebo, ņemot vērā statistiskās ticamības līmeni 0,05 un nekoriģējot attiecībā uz mainīgo lielumu daudzveidību.

# Statistiski nozīmīgākais augstākais salīdzinājumā ar placebo 0,05 līmenī koriģējot attiecībā uz mainīgo lielumu daudzveidību.

FAS: Pilns analīţu komplekts, visi randomizētie pacienti, kas ieņēmuši vismaz vienu dubultmaskētā pētījuma zāļu devu un kuriem veikta urinēšanas bieţuma mērīšana izejas datu dienasgrāmatā un tie ir bijuši uz vismaz vienu vizīti pēc izejas datu iegūšanas, lai veiktu urinēšanas bieţuma mērījumus. FAS-I: FAS apakškopa, kam arī ir vismaz viena reģistrēta urīna nesaturēšanas epizode izejas datu dienasgrāmatā.

CI: Ticamības intervāls

2. tabula: Papildus primārie un atlasītie sekundārie iedarbības mērķa kritēriji ārstēšanas beigās pētījumiem 046., 047. un 074.

 

 

Pētījums 046.

Pētījums 047.

Pētījums 074.

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametrs

Placeb

Mirabegro

Tolterodīns

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegron

 

o

ns

ER 4 mg

o

ns 50 mg

o

s 50 mg

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

Vidējais urīna nesaturēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS-I) (papildus primārais)

 

n

Vidējie izejas

2,67

2,83

2,63

3,03

2,77

2,43

2,51

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

-1,17

-1,57

-1,27

-1,13

-1,47

-0,96

-1,38

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

-0,41

-0,10

--

-0,34

--

-0,42

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(-0,72,

(-0,42, 0,21)

--

(-0,66,

--

(-0,76,

intervāls

-0,09)

-0,03)

-0,08)

 

 

 

 

p-vērtība

--

0,003#

0,11

--

0,026#

--

0,001#

Vidējais urinēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS) (papildus primārais)

 

 

n

Vidējie izejas

11,71

11,65

11,55

11,51

11,80

11,48

11,66

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

-1,34

-1,93

-1,59

-1,05

-1,66

-1,18

-1,60

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

-0,60

-0,25

--

-0,61

--

-0,42

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(-0,90,

(-0,55, 0,06)

--

(-0,98,

--

(-0,76,

intervāls

-0,29)

-0,24)

-0,08)

 

 

 

 

p-vērtība

--

<0,001#

0,11

--

0,001#

--

0,015#

Vidējais izdalītā urīna tilpums (ml) vienā urinēšanas epizodē (FAS) (sekundārais)

 

n

Vidējie izejas

156,7

161,1

158,6

157,5

156,3

164,0

159,3

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

12,3

24,2

25,0

7,0

18,2

8,3

20,7

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

11,9

12,6

--

11,1

--

12,4

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(6,3, 17,4)

(7,1, 18,2)

--

(4,4, 17,9)

--

(6,3, 18,6)

intervāls

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

--

<0,001#

<0,001*

--

0,001#

--

<0,001#

Vidējais neatliekamas urinēšanas epizoţu līmenis (FAS) (sekundārais)

 

 

n

Vidējie izejas

2,37

2,40

2,41

2,45

2,45

2,36

2,41

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

-0,22

-0,31

-0,29

-0,08

-0,19

-0,15

-0,29

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

-0,09

-0,07

--

-0,11

--

-0,14

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(-0,17,

(-0,15, 0,01)

--

(-0,18,

--

(-0,22,

 

 

Pētījums 046.

Pētījums 047.

Pētījums 074.

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametrs

Placeb

Mirabegro

Tolterodīns

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegron

 

o

ns

ER 4 mg

o

ns 50 mg

o

s 50 mg

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

intervāls

 

-0,02)

 

 

-0,04)

 

-0,06)

p-vērtība

--

0,018*

0,085

--

0,004*

--

<0,001‡

Vidējais neatliekamas urīna nesaturēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS-I) (sekundārais)

n

Vidējie izejas

2,43

2,52

2,37

2,56

2,42

2,24

2,33

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

-1,11

-1,46

-1,18

-0,89

-1,32

-0,95

-1,33

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

-0,35

-0,07

--

-0,43

--

-0,39

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(-0,65,

(-0,38, 0,23)

--

(-0,72,

--

(-0,69,

intervāls

-0,05)

-0,15)

-0,08)

 

 

 

 

p-vērtība

--

0,003*

0,26

--

0,005*

--

0,002‡

Vidējais 3. vai 4. pakāpes neatliekamas urinēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS) (sekundārais)

n

Vidējie izejas

5,78

5,72

5,79

5,61

5,90

5,42

5,80

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

-1,65

-2,25

-2,07

-0,82

-1,57

-1,35

-1,94

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

-0,60

-0,42

--

-0,75

--

-0,59

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(-1,02,

(-0,84, 0,00)

--

(-1,20,

--

(-1,01,

intervāls

-0,18)

-0,30)

-0,16)

 

 

 

 

p-vērtība

--

0,005*

0,050*

--

0,001*

--

0,007‡

Atbilstoša ārstēšana - vizuālā analogā skala (FAS) (sekundārais)

n

Vidējie izejas

4,11

3,95

3,87

5,5

5,4

5,13

5,13

dati

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās

 

 

 

 

 

 

 

izmaiņas no

1,89

2,55

2,44

0,7

1,5

1,05

1,88

pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība

--

0,66

0,55

--

0,8

--

0,83

no placebo†

 

 

 

 

 

 

 

95% ticamības

--

(0,25, 1,07)

(0,14, 0,95)

--

(0,4, 1,3)

--

(0,41, 1,25)

intervāls

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

--

0,001*

0,008*

--

<0,001*

--

<0,001*

† Vidējā svērtā kvadrāta koeficients piemērots izejas datiem, dzimumam un ģeogrāfiskajam apgabalam.

* Statistiski nozīmīgi lielāks salīdzinājumā ar placebo ņemot vērā statistiskās ticamības līmeni 0,05 un nekoriģējot attiecībā uz mainīgo lielumu daudzveidību.

# Statistiski nozīmīgākais augstākais salīdzinājumā ar placebo 0,05 koriģējot attiecībā uz mainīgo lielumu daudzveidību.

‡ Nav statistiski nozīmīgākais augstākais salīdzinājumā ar placebo 0,05 līmenī ar daţādu piemērošanu. FAS: Pilns analīţu komplekts, visi randomizētie pacienti, kas ieņēmuši vismaz vienu dubultmaskētā pētījuma zāļu devu un kuriem veikta urinēšanas bieţuma mērīšana izejas datu dienasgrāmatā un tie ir bijuši uz vismaz vienu vizīti pēc izejas datu iegūšanas, lai veiktu urinēšanas bieţuma mērījumus.

FAS-I: FAS apakškopa, kam arī ir vismaz viena reģistrēta urīna nesaturēšanas epizode izejas datu dienasgrāmatā.

Betmiga 50 mg vienu reizi dienā bija efektīvs 4. nedēļā, pirmajā mērījumu punktā, un tā iedarbība tika saglabāta tādā pašā līmenī visu ārstēšanas laiku — 12 nedēļas. Randomizēts, aktīvi kontrolēts, ilgtermiņa pētījums parādīja, ka iedarbība saglabājās 1 gadu ilgā ārstēšanas periodā.

Subjektīvs uzlabojums ar veselību saistītiem dzīves kvalitātes mērījumiem

Trijos 12 nedēļu garos 3. fāzes dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos OAB simptomu ārstēšana ar mirabegronu vienu reizi dienā uzrādīja statistiski ievērojamu uzlabojumu, salīdzinājumā ar placebo grupu sekojošos ar veselību saistītajos dzīves kvalitātes mērījumos: apmierinājums ar ārstēšanu un apgrūtinoši simptomi.

Iedarbība uz pacientiem, kuri ir vai nav iepriekš saņēmuši OAB antimuskarīna terapiju

Iedarbība tika demonstrēta uz pacientiem, kuri ir un nav iepriekš saņēmuši OAB antimuskarīna terapiju. Turklāt mirabegrons uzrādīja iedarbību pacientiem, kuriem iepriekš tika pārtraukts OAB antimuskarīna terapijas kurss, jo tas nav devis vajadzīgos rezultātus (skatīt 3. tabulu).

3. tabula: Papildus primārie iedarbības vērtētie mērķa kritēriji pacientiem, kuriem iepriekš ir veikta OAB antimuskarīna terapija

 

Apvienotie pētījumi

 

Pētījums 046.

 

 

(046., 047., 074.)

 

 

 

 

 

Placebo

Mirabegrons

Placebo

Mirabegrons

Tolterodīns

Parametrs

 

50 mg

 

50 mg

 

ER 4 mg

Pacienti, kuriem iepriekš ir veikta OAB antimuskarīna terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais urīna nesaturēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS-I)

 

 

 

n

 

Vidējie izejas dati

2,93

2,98

2,97

3,31

 

2,86

Vidējās izmaiņas no pētījuma

-0,92

-1,49

-1,00

-1,48

 

-1,10

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība no placebo†

--

-0,57

--

-0,48

 

-0,10

95% ticamības intervāls

--

(-0,81, -0,33)

--

(-0,90, -0,06)

 

(-0,52, 0,32)

Vidējais urinēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS)

 

 

 

 

n

 

Vidējie izejas dati

11,53

11,78

11,90

11,85

 

11,76

Vidējās izmaiņas no pētījuma

-0,93

-1,67

-1,06

-1,74

 

-1,26

sākuma†

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība no placebo†

--

-0,74

--

-0,68

 

-0,20

95% ticamības intervāls

--

(-1,01, -0,47)

--

(-1,12, -0,25)

 

(-0,64, 0,23)

Pacienti, kuriem iepriekš ir veikta OAB antimuskarīna terapija, bet tā pārtraukta, jo netika sasniegti vēlamie rezultāti

Vidējais urīna nesaturēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS-I)

n

Vidējie izejas dati

3,03

2,94

3,15

3,50

2,63

Vidējās izmaiņas no pētījuma

-0,86

-1,56

-0,87

-1,63

-0,93

sākuma†

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība no placebo†

--

-0,70

--

-0,76

-0,06

95% ticamības intervāls

--

(-1,01, -0,38)

--

(-1,32, -0,19)

(-0,63, 0,50)

Vidējais urinēšanas epizoţu skaits 24 stundu laikā (FAS)

 

 

 

n

Vidējie izejas dati

11,60

11,67

11,89

11,49

11,99

Vidējās izmaiņas no pētījuma

-0,86

-1,54

-1,03

-1,62

-1,11

sākuma†

 

 

 

 

 

Vidējā atšķirība no placebo†

--

-0,67

--

-0,59

-0,08

95% ticamības intervāls

--

(-0,99, -0,36)

--

(-1,15, -0,04)

(-0,64, 0,47)

Apvienotos pētījumus veido 046. (Eiropa/Austrālija), 047. (Ziemeļamerika [North America — NA]) un 074. (Eiropa/Ziemeļamerika).

† Vidējā svērtā kvadrāta koeficients piemērots izejas datiem, dzimumam, pētījumam, apakšgrupai, un apakšgrupai pēc ārstēšanas mijiedarbības apvienotajiem pētījumiem; vidējā svērtā kvadrāta koeficients piemērots izejas datiem, dzimumam, ģeorgrāfiskajam apgabalam, apakšgrupai, un apakšgrupai pēc ārstēšanas mijiedarbības pētījumam 046.

FAS: Pilns analīţu komplekts, visi randomizētie pacienti, kas ieņēmuši vismaz vienu dubultmaskētā pētījuma zāļu devu un kuriem veikta urinēšanas bieţuma mērīšana izejas datu dienasgrāmatā un tie ir bijuši uz vismaz vienu vizīti pēc izejas datu iegūšanas, lai veiktu urinēšanas bieţuma mērījumus. FAS-I: FAS apakškopa, kam arī ir vismaz viena reģistrēta urīna nesaturēšanas epizode izejas datu dienasgrāmatā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Betmiga pētījumu ―Idiopātiska pārmērīgi aktīva urīnpūšļa sindroma ārstēšana‖ un ―Neirogēna pārmērīgi aktīva slēdzējmuskuļa sindroma ārstēšana‖ rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgi lietojama mirabegrona ieņemšanas veseliem brīvprātīgajiem mirabegrons uzsūcas un maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedz 3-4 stundu laikā. Absolūtā biopieejamība 25 mg devai ir 29%, bet 50 mg devai tā ir 35%. Vidējais Cmax un AUC (AUC – zemlīknes laukums) palielinājās vairāk kā proporcionāli devu robeţās. Vispārējai vīriešu un sieviešu populācijai divkārša mirabegrona devas palielināšana no 50 mg līdz 100 mg paaugstināja Cmax and AUCtau attiecīgi apmēram 2,9 un 2,6 reizes, kamēr četrkārtēja mirabegrona devas palielināšana no 50 mg līdz 200 mg paaugstināja Cmax and AUCtau attiecīgi apmēram 8,4 un 6,5 reizes. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 7 dienu laikā, lietojot mirabegronu vienu reizi dienā. Lietojot vienu reizi dienā, mirabegrona līmenis plazmā līdzsvara koncentrācijā ir apmēram divreiz augstāks, kā pēc vienas devas.

Pārtikas ietekme uz uzsūkšanos

Ieņemot 50 mg tableti kopā ar taukiem bagātu pārtiku, mirabegrona Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 45% un 17%. Savukārt, uzņemot pārtiku ar zemu tauku saturu, mirabegrona Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 75% un 51%. 3. fāzes pētījumos pierādīts mirabegrona drošums un efektivitāte, lietojot to gan ēšanas laikā, gan neatkarīgi no ēdienreizēm. Tādēļ mirabegronu ieteicamajās devās var lietot gan ēšanas laikā, gan neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Mirabegrons tiek plaši izkliedēts. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss) ir apmēram 1670 l. Mirabegrons saistās (aptuveni 71%) ar cilvēka plazmas proteīniem, un demonstrē vidēju afinitāti pret albumīniem un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Mirabegrons izplatās ar eritrocītiem. In vitro pētījumā ar 14C iezīmēta mirabegrona koncentrācija eritrocītos bija apmēram divas reizes augstāka nekā plazmā.

Biotransformācija

Mirabegrons tiek metabolizēts daţādos veidos, ieskaitot dealkilēšanos, oksidāciju, (tiešo) glikuronidāciju un amīda hidrolīzi. Mirabegrons ir galvenā plazmā cirkulējošā sastāvdaļa, ieņemot vienu devu 14C-mirabegronu. Cilvēka plazmā tika konstatēti divi galvenie metabolīti, abi ir 2. fāzes glikuronīdi, kas veido 16% un 11% no kopējās iedarbības. Šie metabolīti nav farmakoloģiski aktīvi.

Balstoties uz in vitro pētījumiem, nav ticams, ka mirabegrons varētu inhibēt vienlaicīgi lietotas zāles, kas metabolizējas ar šādiem citohroma P450 enzīmiem: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2E1, jo mirabegrons neinhibē šo enzīmu aktivitāti klīniski nozīmīgās koncentrācijās. Mirabegrons neinducēja CYP1A2 vai CYP3A. Nav paredzams, ka mirabegrons varētu izraisīt klīniski nozīmīgu OCT mediētu zāļu transporta ihibēšanu.

Lai gan in vitro pētījumi liecina par CYP2D6 un CYP3A4 nozīmi mirabegrona oksidatīvajā metabolismā, in vivo rezultāti norāda, ka šiem izoenzīmiem ir ierobeţota loma vispārējā eliminācijā. In vitro un ex vivo pētījumi parāda butirilholīnesterāzes, UGT un, iespējams, alkohola dehidrogenāzes (ADH) iesaistīšanos mirabegrona metabolismā, papildus CYP3A4 un CYP2D6.

CYP2D6 polimorfisms

Veseliem cilvēkiem, kas genotipiski ir vāji CYP2D6 substrāta (izmanto kā surogātu CYP2D6 inhibēšanai) metabolizētāji, vidējais vienas 160 mg mirabegrona IR devas Cmax un AUCinf bija par

14% un 19% augstāks, nekā plašiem metabolizētājiem, kas norāda, ka CYP2D6 ģenētiskajam polimorfismam ir minimāla ietekme uz mirabegrona vidējo koncentrāciju plazmā. Mijiedarbība starp mirabegronu un zināmo CYP2D6 inhibitoru nav sagaidāma un netika pētīta. Devas pielāgošana nav nepieciešama, ja mirabegrons tiek lietots kopā ar CYP2D6 inhibitoriem vai tiek lietots pacientiem ar pavājinātu spēju metabolizēt CYP2D6.

Eliminācija

Kopējais ķermeņa klīrenss (CLtot) no plazmas ir apmēram 57 l/st. Beigu eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 50 stundas. Nieru klīrenss (CLR) ir apmēram 13 l/st., kas atbilst gandrīz 25% CLtot. Mirabegrona eliminācija caur nierēm galvenokārt notiek aktīvās tubulārās sekrēcijas un glomerulārās filtrācijas veidā. Neizmainīta mirabegrona izdalīšanās ar urīnu ir atkarīga no devas un svārstās no apmēram 6,0% pēc 25 mg dienas devas līdz 12,2% pēc 100 mg dienas devas. Pēc 160 mg 14C- mirabegrona dienas devas ieņemšanas, veseliem brīvprātīgajiem apmēram 55% no radioloģiski iezīmētā izdalās ar urīnu un 34% ar izkārnījumiem. Neizmainītais mirabegrons veidoja 45% no urīna radioaktivitātes, norādot uz metabolītu klātbūtni. Neizmainītais mirabegrons veidoja lielāko daļu no izkārnījumu radioaktivitātes.

Vecums

Mirabegrona un tā metabolītu Cmax un AUC pēc vairāku devu perorālas ieņemšanas gados vecākiem brīvprātīgajiem (≥ 65 gadi) bija līdzīgs kā gados jaunākiem brīvprātīgajiem (18-45 gadi).

Dzimums

Cmax un AUC ir apmēram 40% līdz 50% augstāks sievietēm nekā vīriešiem. Cmax un AUC atšķirības starp dzimumiem ir izskaidrojamas ar atšķirībām ķermeņa masā un atšķirīgo biopieejamību.

Rase

Pacienta rase mirabegrona farmakokinētiku neietekmēja.

Nieru funkcijas traucējumi

Pēc vienas 100 mg Betmiga devas ieņemšanas brīvprātīgajiem ar viegliem nieru funkcijas traucējumiem (eGFR-MDRD 60 līdz 89 ml/min/1,73 m2), vidējais mirabegrona Cmax un AUC paaugstinājās par 6% un 31%, salīdzinājumā ar brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem nieru funkcijas traucējumiem (eGFR-MDRD 30 līdz

59 ml/min/1,73 m2) Cmax un AUC paaugstinājās attiecīgi par 23% un 66%. Brīvrātīgajiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (eGFR-MDRD 15 līdz 29 ml/min/1,73 m2), vidējās Cmax un AUC vērtības bija par 92% un 118% augstākas. Mirabegrona iedarbība nav pētīta pacientiem, kas slimo ar nieru slimībām beigu stadijā (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 vai pacientiem, kam nepieciešama hemodialīze).

Aknu funkcijas traucējumi

Pēc vienas 100 mg Betmiga devas ieņemšanas brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai), vidējais mirabegrona Cmax un AUC paaugstinājās par 9% un 19%, salīdzinājumā ar brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai), vidējās Cmax un AUC vērtības bija par 175% un 65% augstākas. Mirabegrona iedarbība nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos ir noskaidroti toksicitātes mērķa orgāni, kas atbilst klīniskajiem novērojumiem. Ţurkām tika novērota īslaicīga aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās un hepatocītu izmaiņas (nekroze un glikogēna ieslēgumu samazināšanās). Ţurkām, trušiem, suņiem un pērtiķiem novēroja sirdsdarbības paātrināšanos. Genotoksicitātes un karcinogenitātes pētījumi neuzrādīja genotoksicitātes vai karcinogenitātes potenciālu in vivo.

Netika konstatēta ietekme uz auglību, lietojot subletālas devas (cilvēkiem ekvivalentā deva bija

19 reizes augstāka nekā maksimālā cilvēkam ieteicamā deva (maximum human recommended dose — MHRD)). Galvenie atklājumi truša embrija attīstības pētījumos ietvēra sirds attīstības anomālijas (dilatēta aorta, kardiomegālija) pie 36 reizes augstākas sistēmiskās iedarbības nekā konstatētas MHRD. Turklāt, pie sistēmiskās iedarbības, kas ir 14 reizes lielāka nekā noteikts MHRD, trušiem tika konstatētas plaušu attīstības anomālijas (trūka papildus plaušu daiva) un paaugstināts risks zaudēt augli pēc implantācijas. Savukārt ţurkām novēroja atgriezenisku ietekmi uz osifikāciju (viļņainas ribas, aizkavēta osifikācija, krūšu kaula daļēja pārkaulošanās, metakarpālo vai metatarsālo locītavu osifikācija) pie sistēmiskās iedarbības, kas ir 22 reizes lielāka nekā konstatēts MHRD. Augļa toksicitāti novēroja pie devām, kas saistītas ar mātes toksicitāti. Trušiem konstatēto kardiovaskulāro anomāliju rašanās saistīta ar beta 1 adrenoreceptoru aktivizāciju.

Farmakokinētiskie pētījumi, kas veikti ar radioaktīvi iezīmētu mirabegronu, parādīja, ka ţurkām sākotnējais savienojums un/vai tā metabolīti tiek izdalīti pienā tādā daudzumā, kas ir apmēram 1,7 reizes augstāks nekā koncentrācija plazmā 4 stundas pēc ieņemšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Makrogols

Hidroksipropilceluloze

Butilhidroksitoluols

Magnija stearāts

Betmiga 25 mg ilgstošās darbības tabletes

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Betmiga 50 mg ilgstošās darbības tabletes

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc pudeles pirmās atvēršanas: 6 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Aluminīja/Aluminīja blisteri ar 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 vai 200 tabletēm kastītē.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, kas satur 90 tabletes, ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) vāciņu un silīcija dioksīda gela desikantu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/809/001 – 018

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 20. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{DD/MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas