Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bondronat (ibandronic acid) – Zāļu apraksts - M05BA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBondronat
ATĶ kodsM05BA06
Vielaibandronic acid
RažotājsRoche Registration Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bondronat 2 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā flakonā ir 2 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur 2 mg ibandronskābes (Ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bondronat indicēts pieaugušajiem šādos gadījumos

-Skeleta pārmaiņu (patoloģisku lūzumu, kaulu bojājumu, kuru dēļ nepieciešama staru terapija vai operācija) profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos.

-Audzēju izraisītas hiperkalcēmijas ar vai bez metastāzēm ārstēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Bondronat, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma karte.

Bondronat terapiju drīkst uzsākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze vēža ārstēšanā.

Devas

Skeleta pārmaiņu novēršana pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Ieteicamā deva skeleta pārmaiņu profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos ir 6 mg intravenozi ik pēc 3 – 4 nedēļām. Deva jāievada infūzijas veidā vismaz 15 minūšu laikā.

Īsāku (t.i. 15 minūtes) infūzijas laiku drīkst izmantot tikai pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par īsāka infūzijas laika izmantošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu zemāku par 50 ml/min. Izrakstītāji sīkāku informāciju par dozēšanas un nozīmēšanas ieteikumiem šai pacientu grupai var skatīt sadaļā Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar Bondronat pacientam jānodrošina adekvāta hidrācija ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu. Jāņem vērā hiperkalcēmijas smaguma pakāpe, kā arī audzēja veids. Parasti pacientiem ar osteolītiskām kaulu metastāzēm nepieciešamas mazākas devas nekā pacientiem ar humorāla tipa hiperkalcēmiju. Vairumam pacientu ar smagu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā* 3 mmol/l jeb 12 mg/dl) 4 mg ir pietiekama vienreizēja deva. Pacientiem ar mērenu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā < 3 mmol/l jeb < 12 mg/dl)

2 mg ir efektīva deva. Lielākā klīniskos pētījumos lietotā deva bija 6 mg, bet šī deva efektivitāti papildus nepalielina.

* Piezīme: Pēc albumīna koriģēto kalcija koncentrāciju serumā aprēķina šādi:

Pēc albumīna koriģētais kalcija

=

kalcija līmenis serumā (mmol/l) – [0,02 x albumīns

līmenis serumā (mmol/l)

Jeb

(g/l)] + 0,8

Pēc albumīna koriģētais kalcija

kalcija līmenis serumā (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumīns

 

līmenis serumā (mg/dl)

 

(g/dl)]

Lai pārietu no pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā mmol/l uz mg/dl, rezultāts jāpareizina ar 4.

Vairumā gadījumu palielināto kalcija līmeni serumā var samazināt līdz normālam līmenim 7 dienu laikā. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtotai pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā palielināšanai > 3 mmol/l) bija 18 – 19 dienas, lietojot 2 mg un 4 mg devu. Lietojot 6 mg devu, vidējais laiks līdz recidīvam bija 26 dienas.

Ierobežots skaits pacientu (50 pacientu) saņēma otru infūziju hiperkalcēmijas ārstēšanai. Atkārtotu ārstēšanu var apsvērt recidivējošas hiperkalcēmijas vai nepietiekamas efektivitātes gadījumā.

Bondronat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāievada ar intravenozu infūziju 2 stundu laikā.

Īpašas populācijas

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr 50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama . Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr 30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, jāievēro šādi ieteikumi par devu lietošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu):

Kreatinīna klīrenss

 

Deva

Infūzijas tilpums 1 un laiks 2

(ml/min)

 

 

 

50 Clkr <80

 

6 mg (6 ml koncentrāts infūziju

100 ml 15 minūtēs

 

šķīduma pagatavošanai)

 

 

 

30 Clkr <50

 

4 mg (4 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

 

 

<30

 

2 mg (2 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

 

 

10,9 % nātrija hlorīda šķīdums vai 5 % glikozes šķīdums

2Lietošana ik pēc 3 – 4 nedēļām

15 minūšu infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar Clkr < 50 ml/min.

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bondronat drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Flakona saturs ir jālieto šādi:

skeleta komplikāciju profilaksei – flakona saturu pievieno 100 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 100 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada vismaz 15 minūšu laikā. Skatīt arī iepriekš sniegtos norādījumus par devu pacientiem ar pavājinātu nieru darbību;

audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanai – flakona saturu pievieno 500 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 500 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada 2 stundu laikā.

Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai jālieto intravenozas infūzijas veidā. Jāuzmanās, lai Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai neievadītu intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumus.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Hipokalciēmija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumiem

Pirms metastātiskas kaulu slimības terapijas sākšanas ar Bondronat efektīvi jāārstē hipokalcēmija un citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Ir svarīgi, lai visi pacienti uzņemtu pietiekami daudz kalcija un D vitamīna. Ja uzņemšana ar pārtiku ir nepietiekama, pacientiem jāsaņem kalcija un/vai D vitamīna papildterapija.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad Bondronat tiek ievadīts intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem Bondronat onkoloģisku indikāciju dēļ, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar Bondronat, pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

-kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

-vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

-slikta mutes dobuma higiēna, paradonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un Bondronat terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Bondronat ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver Bondronat terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Saņemti ziņojumi par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu bisfosfonātu terapiju. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības riska faktori ir steroīdu un ķīmijterapijas lietošana, un/vai lokālie riska faktori, kā, piemēram, infekcija vai trauma. Iespējamais ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības risks ir jāapsver pacientiem, kuri saņem bisfosfonātus un kuriem rodas ausu slimības, tai skaitā hroniskas ausu infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu.

Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskos pētījumos nav iegūti dati par nieru darbības pasliktināšanos ilgstošas Bondronat terapijas laikā. Tomēr atbilstoši konkrētā pacienta klīniskam novērtējumam, ar Bondronat ārstētiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru darbību, kalcija, fosfāta un magnija līmeni serumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā nav pieejami klīniskie dati, pacientiem ar smagu aknu mazspēju nevar sniegt ieteikumus par devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds darbības traucējumiem

Pacientiem, kam ir sirds mazspējas risks, jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Pacienti ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem

Pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem jāievēro piesardzība.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Bondronat praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

Lietojot bisfosfonātus vienlaikus ar aminoglikozīdiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo abas vielas ilgstoši var pazemināt kalcija līmeni serumā. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai vienlaikus hipomagnēmijai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ Bondronat nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Bondronat nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka Bondronat neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa kaula nekroze un acu iekaisums (skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Audzēja ierosinātas hiperkalcēmijas terapija visbiežāk bija saistīta ar ķermeņa temperatūras paaugstināšanos. Retāk ziņots par kalcija seruma līmeņa pazemināšanos zem normas robežas (hipokalcēmiju). Vairumā gadījumu specifiska terapija nav nepieciešama, un simptomi izzūd pēc pāris stundām/dienām.

Skeleta komplikāciju profilaksē pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos terapija visbiežāk ir saistīta ar astēniju, kam seko ķermeņa temperatūras paaugstināšanās un galvassāpes.

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām III fāzes reģistrācijas pētījumos (audzēja izraisītas hiperkalcēmijas terapija: 311 pacientes, kas saņēma Bondronat 2 mg vai 4 mg; skeleta komplikāciju profilakse pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos: 152 pacientes, kas saņēma Bondronat 6 mg) un pēc-reģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (> 1/10), bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pēc Bondronat intravenozas ievadīšanas

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija

Cistīts, vaginīts,

 

 

 

infestācijas

 

mutes dobuma

 

 

 

 

 

kandidoze

 

 

 

Labdabīgi,

 

Labdabīgi ādas

 

 

 

ļaundabīgi un

 

jaunveidojumi

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija, asins

 

 

 

limfātiskās

 

sastāva

 

 

 

sistēmas

 

pārmaiņas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

Paaugstināta

Astmas

sistēmas

 

 

 

jutība†,

paasinājums

traucējumi

 

 

 

bronhu spazmas†,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotiska

 

 

 

 

 

tūska†

 

 

 

 

 

anafilaktiska

 

 

 

 

 

reakcija/šoks†**

 

Endokrīnās

Epitēlijķermenī

 

 

 

 

sistēmas

šu darbības

 

 

 

 

traucējumi

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija

Hipofosfatēmija

 

 

 

uztures

**

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Miega

 

 

 

traucējumi

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes,

Cerebrovaskulāri

 

 

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi, nervu

 

 

 

 

disgeizija

saknīšu bojājumi,

 

 

 

 

(garšas sajūtas

amnēzija,

 

 

 

 

pārmaiņas)

migrēna,

 

 

 

 

 

neiralģija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

parestēzija ap

 

 

 

 

 

muti, parosmija

 

 

 

Acu bojājumi

Katarakta

 

Acu

 

 

 

 

 

iekaisums†**

 

 

Ausu un

 

Kurlums

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Hisa kūlīša

Miokarda

 

 

 

traucējumi

zara blokāde

išēmija, sirds-

 

 

 

 

 

asinsvadu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

 

 

Elpošanas

Faringīts

Plaušu tūska,

 

 

 

sistēmas

 

stridors

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Gastroenterīts,

 

 

 

trakta

vemšana,

gastrīts, čūlas

 

 

 

traucējumi

dispepsija,

mutē, rīšanas

 

 

 

 

sāpes kuņģa-

traucējumi,

 

 

 

 

zarnu traktā,

heilīts

 

 

 

 

zobu slimības

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Žultsakmeņi

 

 

 

žults izvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

Ādas bojājumi,

Izsitumi,

 

Stīvensa-Džonsona

 

zemādas audu

ekhimozes

alopēcija

 

sindroms†,

 

bojājumi

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

eritēma†, bullozs

 

 

 

 

 

dermatīts†

 

Skeleta-

Osteoartrīts,

 

Netipiski

Žokļa

 

muskuļu un

mialģija,

 

subtrohanteri

osteonekroze†**

 

saistaudu

artralģija,

 

un diafizāri

Ārējā dzirdes

 

sistēmas

locītavu

 

augšstilba

kanāla

 

bojājumi

bojājumi, kaulu

 

kaula

osteonekroze

 

 

sāpes

 

lūzumi

(bisfosfonātu

 

 

 

 

 

klases

 

 

 

 

 

blakusparādība)†

 

Nieru un

 

Urīna aizture,

 

 

 

urīnizvades

 

nieru cistas

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Sāpes iegurnī

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji

Pireksija, gripai

Hipotermija

 

 

 

traucējumi un

līdzīga

 

 

 

 

reakcijas

slimība**,

 

 

 

 

ievadīšanas

perifēra tūska,

 

 

 

 

vietā

astēnija, slāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

 

 

gamma-

sārmainās

 

 

 

 

GT līmenis,

fosfatāzes

 

 

 

 

paaugstināts

līmenis asinīs,

 

 

 

 

kreatinīna

ķermeņa masas

 

 

 

 

līmenis

samazināšanās

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Traumas,

 

Trauma, sāpes

 

 

 

saindēšanās un

 

injekcijas vietā

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

**Vairāk informācijas skatīt turpmāk †Atklāts pēc-reģistrācijas periodā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipokalcēmija

Pavājināta kalcija izvadīšana caur nierēm var būt vienlaikus ar fosfātu līmeņa samazināšanos serumā, kam nav nepieciešana ārstēšana. Kalcija līmenis serumā var samazināties līdz hipokalcēmijai.

Gripai līdzīga slimība

Novērots gripai līdzīgs sindroms ar drudzi, drebuļiem, kaulu un/vai muskuļu sāpēm. Vairumā gadījumu nav bijusi vajadzīga specifiska ārstēšana un simptomi izzuda pēc pāris stundām/dienām.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ŽON saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Līdz šim nav pieredzes par akūtu saindēšanos ar Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai. Tā kā preklīniskos pētījumos ar lielām devām konstatēts, ka gan nieres, gan aknas ir toksiskās ietekmes mērķorgāni, jākontrolē nieru un aknu darbība. Klīniski nozīmīga hipokalcēmija jānovērš, intravenozi ievadot kalcija glikonātu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Ibandronskābe pieder pie bisfosfonātu savienojumu grupas, kas specifiski ietekmē kaulu. To selektīvā iedarbība uz kaulaudiem saistīta ar bisfosfonātu augsto afinitāti pret kaula minerālvielām. Bisfosfonāti darbojas, nomācot osteoklastisko aktivitāti, lai gan precīzs darbības mehānisms vēl nav zināms.

In vivo ibandronskābe novērš eksperimentāli ar gonādu funkcijas pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem izraisītu kaula destrukciju. Endogēnās kaula rezorbcijas inhibīcija dokumentēta arī 45Ca kinētikas pētījumos un ar radioaktīvā tetraciklīna atbrīvošanos no inkorporācijas skeletā.

Lietojot devas, kas ievērojami pārsniedza farmakoloģiski efektīvās devas, ibandronskābe neietekmēja kaula mineralizāciju.

Kaulu rezorbcijai ļaundabīgas slimības dēļ raksturīga pārmērīga kaula rezorbcija, kas nav līdzsvarā ar atbilstošu kaulaudu veidošanos. Ibandronskābe selektīvi nomāc osteoklastisko aktivitāti, mazinot kaulu rezorbciju un tādējādi mazinot arī ļaundabīgas slimības skeleta sarežģījumus.

Klīniskie pētījumi par audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanu

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka ibandronskābes inhibējošai ietekmei uz audzēju izraisītu osteolīzi un specifiski uz audzēju izraisītu hiperkalcēmiju raksturīga kalcija līmeņa samazināšanās serumā un kalcija izdalīšanās ar urīnu.

Lietojot ārstēšanai ieteikto devu, klīniskos pētījumos pacientiem, kam sākotnēji pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā bija ≥ 3,0 mmol/l pēc adekvātas rehidrācijas, konstatēja šādu atbildreakcijas pakāpi ar atbilstošu ticamības intervālu.

Ibandronskābes

% pacientu, kam radās

90 % ticamības

deva

reakcija

intervāls

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Šiem pacientiem, un lietojot šīs devas, vidējais laiks līdz normokalēmijas sasniegšanai bija 4 – 7 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtota pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa palielināšanās serumā > 3,0 mmol/l) bija 18 – 26 dienas.

Klīniskie pētījumi par skeleta pārmaiņu novēršanu pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Klīniskos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos pierādīts, ka pastāv no devas atkarīga inhibējoša iedarbība uz kaulu osteolīzi, par ko liecina kaulu rezorbcijas marķieri, un no devas atkarīga ietekme uz skeleta pārmaiņām.

Skeleta pārmaiņu novēršanu ar intravenozi lietotu Bondronat 6 mg i.v. pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos vērtēja randomizētā placebo kontrolētā 96 nedēļas ilgā 3. fāzes pētījumā. Pacientes ar krūts vēzi un radioloģiski apstiprinātām metastāzēm kaulos pēc nejaušības principa saņēma placebo (158 pacientes) vai 6 mg Bondronat (154 pacientes). Šā pētījuma rezultāti apkopoti tālāk.

Primārās efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais rezultāts bija skeletālās saslimstības perioda pakāpe (SSPP). Šis bija salikts rezultāts ar šādām skeleta pārmaiņām (SP) kā atsevišķiem raksturlielumiem:

-staru terapija kaulam, lai ārstētu lūzumus/paredzamos lūzumus,

-kaula operācija lūzumu ārstēšanai,

-mugurkaula lūzumi,

-ne- mugurkaula lūzumi.

SSPP analīze bija pielāgota laikam, un uzskatīja, ka viens vai vairāki traucējumi, kas rodas vienreizējā 12 nedēļu periodā, iespējams, ir saistīti. Tādēļ analīzes nolūkā vairākus traucējumus pieskaitīja tikai vienreiz. Šā pētījuma dati liecina, ka intravenozi ievadīti 6 mg Bondronat izteiktāk nekā placebo

mazina ar laikam pielāgotu SSPP mērītas SP (p = 0,004). Ar 6 mg Bondronat ārstētām pacientēm par 40 % samazinājās SP rašanās risks, salīdzinot ar placebo (relatīvais risks 0,6, p = 0,003). Efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā

2. tabula Efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību)

 

 

Visas skeleta pārmaiņas (SP)

 

Placebo

 

Bondronat 6 mg

p raksturlielums

 

n = 158

 

n = 154

 

SSPP (uz pacienta

1,48

 

1,19

p = 0,004

gadu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gadījumu skaits (uz

3,64

 

2,65

p = 0,025

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SP relatīvais risks

-

 

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

 

Sekundārie efektivitātes rezultāti

Lietojot intravenozi 6 mg Bondronat , konstatēta statistiski nozīmīga kaulu sāpju skalas rezultāta uzlabošanās, salīdzinot ar placebo. Sāpju samazinājums pastāvīgi bija zem sākotnējā līmeņa visu pētījuma laiku, un tas bija vērojams vienlaikus ar stipri samazinātu pretsāpju līdzekļu lietošanu. Ar Bondronat ārstētām pacientēm dzīves kvalitāte pasliktinājās stipri mazāk nekā lietojot placebo.

3. tabulā apkopoti sekundārie efektivitātes rezultāti.

3. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību).

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p raksturlielums

 

n = 158

n = 154

 

Sāpes kaulos*

0,21

-0,28

p < 0,001

 

 

 

 

Pretsāpju līdzekļu lietošana*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Dzīves kvalitāte*

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

*Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

Ar Bondronat ārstētām pacientēm konstatēja nozīmīgu kaulu rezorbcijas marķieru (piridinolīna un dezoksipiridinolīna) līmeņa mazināšanos urīnā, salīdzinot ar placebo.

Pētījumā ar 130 pacientēm ar metastātisku krūts vēzi Bondronat drošums tika salīdzināts, ievadot

1 stundu vai 15 minūšu ilgā infūzijā. Netika novērota nieru darbības raksturlielumu atšķirība. Kopumā ibandronskābes blakusparādības pēc 15 minūšu infūzijas atbilda drošuma raksturojumam pēc ilgāka infūzijas laika, un netika atklāti jauni drošuma apsvērumi saistībā ar 15 minūšu ilgas infūzijas lietošanu.

15 minūšu ilgs infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Bondronat drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc 2, 4 un 6 mg ibandronskābes 2 h infūzijas farmakokinētiskie raksturlielumi ir proporcionāli devai.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kaulaudiem vai izdalās ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais sadales tilpums ir vismaz 90 l, un aprēķināts, ka devas daļa, kas sasniedz kaulus, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Terapeitiskā koncentrācijā ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 87 % zāļu un tādējādi mijiedarbība ar citām zālēm, ko izraisa izstumšana no saistīšanās vietām ar olbaltumiem, nav raksturīga.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Novērotās šķietamā pusperioda robežas ir plašas un atkarīgas no devas un testa jutības, bet šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 60 h robežās. Tomēr sākotnējais līmenis plazmā pazeminās strauji, sasniedzot 10 % no maksimālā līmeņa 3 h un 8 h laikā attiecīgi pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas. Ievadot ibandronskābi intravenozi reizi 4 nedēļās 48 nedēļas pacientiem ar metastātisku kaulu slimību, sistēmisku uzkrāšanos nenovēroja.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām pēcmenopauzes vecuma sievietēm) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo preparāta saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav klīniski nozīmīgu pierādījumu par ibandronskābes īpašību etniskām atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams ļoti maz datu afrikāniskas cilmes pacientiem.

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes ietekme pacientiem ar dažādas pakāpes nieru bojājumu saistīta ar kreatinīna klīrensu (Clkr). Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (vidējais aprēķinātais Clkr = 21,2 ml/min), kas saņēma vienu devu pa 2 mg (infūzijas laiks 15 minūtes), devas pielāgotais vidējais AUC0-24h palielinājās par 110 %, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā WP18551 pēc 6 mg vienas devas intravenozas ievadīšanas (15 minūšu ilgā infūzijā) vidējais AUC0-24 palielinājās par attiecīgi 14 % un 86 % pacientiem ar vieglu (vidējais aprēķinātais Clkr=68,1 ml/min) un vidēji smagu (vidējais aprēķinātais Clkr=41,2 ml/min) nieru bojājumu, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem (vidējais aprēķinātais Clkr=120 ml/min).

Vidējais Cmax nepalielinājās pacientiem ar vieglu nieru bojājumu un palielinājās par 12 % pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu.

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr 50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr 30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav pieejami ibandronskābes farmakokinētikas dati pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav nozīmīgas lomas ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Turklāt, tā kā terapeitiskā koncentrācijā ar olbaltumiem saistās aptuveni 87 % ibandronskābes, hipoproteinēmija smagas aknu slimības gadījumā klīniski nozīmīgi nepalielina brīvo zāļu koncentrāciju plazmā.

Gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Daudzvariantu analīzē nekonstatēja, ka vecums būtu neatkarīgs kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma faktors. Nieru darbība vājinās līdz ar vecumu – tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (sk. nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par Bondronat lietošanu pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Efektus ne-klīniskajos standartpētījumos novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskā praksē šie efekti nav būtiski. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, konstatēja, ka nieres ir galvenais sistēmiskās toksicitātes mērķorgāns.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēniskas īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmei uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Intravenozi vai iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem nekonstatēja tiešu toksisku ibandronskābes ietekmi uz augli vai teratogēnisku iedarbību. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Ibandronskābes blakusparādības reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām bija šīs grupas zālēm (bisfosfonātiem) raksturīgas. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija), palielinātu viscerālo pārmaiņu sastopamību (nieru bļodiņas urīnvada sindroms) un zobu patoloģiju žurku F1 pēcnācējiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Etiķskābe (99 %) Nātrija acetāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamās nesaderības, Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst atšķaidīt tikai ar izotonisku nātrija hlorīda vai 5 % glikozes šķīdumu.

Bondronat nedrīkst sajaukt ar kalciju saturošiem šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Pēc atšķaidīšanas: 24 h.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms atšķaidīšanas šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pēc atšķaidīšanas: uzglabāt temperatūrā 2 °C – 8 °C (ledusskapī).

No mikrobioloģiskā viedokļa, preparāts jālieto nekavējoties. Ja preparāts netiek lietots tūlīt, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti, ja atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 h temperatūrā 2 – 8 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bondronat pieejams iepakojumā pa 1 flakonam (2 ml 1. tipa stikla flakons ar bromobutilgumijas aizbāzni).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/012/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 25. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bondronat 50 mg apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Apvalkotā tablete satur 50 mg ibandronskābes (Ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

satur 88,1 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Baltas vai gandrīz baltas, iegarenas formas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “L2” vienā pusē un “IT” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bondronat indicēts pieaugušajiem skeleta traucējumu (patoloģisku lūzumu, kaulu bojājumu, kuru dēļ nepieciešama staru terapija vai operācija) profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos.

4.2.Devas un lietošanas veids

Bondronat terapiju drīkst uzsākt tikai ārsti, kam ir pieredze vēža ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā deva ir pa vienai 50 mg apvalkotai tabletei dienā.

Īpašas populācijas

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr ≥50 un <80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr ≥30 un <50 ml/min) ieteicama devas pielāgošana līdz vienai 50 mg apvalkotai tabletei katru otro dienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu nieru bojājumu .(Clkr <30 ml/min) ieteicamā deva ir viena 50 mg apvalkotā tablete reizi nedēļā. Norādījumus par devu sk. iepriekš.

Gados veciem cilvēkiem (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bondronat drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Bondronat tabletes jālieto tukšā dūšā pēc naktsmiera (vismaz 6 stundas bez ēšanas) un pirms pirmās dienas maltītes vai šķidruma uzņemšanas. Pirms Bondronat tablešu lietošanas jāizvairās arī no zāļu un uztura bagātinātāju (tostarp kalcija) lietošanas. Nedrīkst ēst vismaz 30 minūtes pēc tabletes ieņemšanas. Bondronat terapijas laikā jebkurā brīdī var lietot ūdeni (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nelietot ūdeni ar augstu kalcija koncentrāciju. Ja radušās bažas, ka ūdensvada ūdenī, iespējams, ir augsts kalcija līmenis (ciets ūdens), ieteicams izmantot dzeramo ūdeni pudelē ar mazu minerālvielu saturu.

-Tablete jānorij nesasmalcinātā veidā, uzdzerot glāzi ūdens (180 – 240 ml), pacientam atrodoties stāvus vai sēdus stāvoklī ar taisnu muguru.

-Pacients nedrīkst atgulties 60 minūtes pēc Bondronat tabletes ieņemšanas.

-Pacienti nedrīkst tableti sakost, sūkāt vai saspiest, jo pastāv čūlu veidošanās risks mutes dobumā un rīklē.

-Ūdens ir vienīgais dzēriens, ko drīkst lietot kopā ar Bondronat.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret ibandronskābi un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

 

palīgvielām.

-

Hipokalciēmija.

-

Barības vada patoloģijas, kas kavē barības vada iztukšošanos, piemēram, striktūra vai ahalāzija.

-

Nespēja stāvēt vai sēdēt vertikāli vismaz 60 minūtes.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumiem

Pirms Bondronat terapijas sākšanas efektīvi jāārstē hipokalcēmija un citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi. Ir svarīgi, lai visi pacienti uzņemtu pietiekami daudz kalcija un D vitamīna. Ja uzņemšana ar pārtiku ir nepietiekama, pacientiem jāsaņem kalcija un/vai D vitamīna papildterapija.

Kuņģa-zarnu trakta kairinājums

Iekšķīgi lietoti bisfosfonāti var izraisīt augšējās kuņģa-zarnu trakta daļas gļotādas lokālu kairinājumu. Šīs iespējami kairinošās darbības un pamatslimības iespējama paasinājuma dēļ jāievēro piesardzība, Bondronat lietojot pacientiem ar akūtiem augšējās kuņģa-zarnu trakta daļas traucējumiem (piemēram, diagnosticēts Bareta barības vads, disfāgija, citas barības vada slimības, gastrīts, duodenīts vai čūlas).

Pacientiem iekšķīgi lietojot bisfosfonātus, ziņots par šādām blakusparādībām: ezofagīts, barības vada čūlas un barības vada erozija, kas dažos gadījumos var būt smaga un var būt nepieciešama hospitalizācija, retos gadījumos ar asiņošanu vai turpmāku barības vada striktūras vai perforācijas rašanos. Smagu barības vada blakusparādību rašanās risks lielāks ir pacientiem, kas neievēro norādījumus par devu lietošanu un/vai kas turpina iekšķīgi lietot bisfosfonātus pēc simptomu, kas liecina par barības vada kairinājumu, rašanās. Pacientiem jāvelta īpaša uzmanība norādījumiem par zāļu lietošanu un viņiem tie jāspēj ievērot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstiem jāpamana jebkuras pazīmes vai simptomi, kas liecina par iespējamu barības vada reakciju un pacientiem jāliek pārtraukt Bondronat lietošanu un meklēt medicīnisku palīdzību, ja viņiem rodas disfāgija, odinofāgija, retrosternālas sāpes vai grēmas pirmo reizi vai to paasinājums.

Lai gan kontrolētos klīniskos pētījumos netika novērota riska palielināšanās, iekšķīgi lietojot bisfosfonātus, saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlām, kas dažos gadījumos bija smagas un ar komplikācijām.

Acetilsalicilskābe un NPL

Tā kā acetilsalicilskābe, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un bisfosfonāti ir saistīti ar kuņģa- zarnu trakta kairinājumu, vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem Bondronat onkoloģisku indikāciju dēļ, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar Bondronat, pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

-kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

-vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

-slikta mutes dobuma higiēna, paradonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un Bondronat terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Bondronat ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver Bondronat terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Saņemti ziņojumi par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu bisfosfonātu terapiju. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības riska faktori ir steroīdu un ķīmijterapijas lietošana, un/vai lokālie riska faktori, kā, piemēram, infekcija vai trauma. Iespējamais ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības risks ir jāapsver pacientiem, kuri saņem bisfosfonātus un kuriem rodas ausu slimības, tai skaitā hroniskas ausu infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana.

Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Nieru darbība

Klīniskos pētījumos nav pierādīta nieru darbības pasliktināšanās ilgstošas terapijas laikā ar Bondronat. Tomēr saskaņā ar konkrētā pacienta klīnisko novērtējumu, ieteicams ar Bondronat ārstētiem pacientiem kontrolēt nieru darbību, kalcija, fosfātu un magnija līmeni serumā.

Reti iedzimti traucējumi

Bondronat tabletes satur laktozi un tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Pacienti ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem

Jāievēro piesardzība pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāļu-pārtikas mijiedarbība

Kalciju un citus vairākvērtīgus katjonus (piemēram, alumīniju, magniju, dzelzi) saturoši produkti, tostarp piens un pārtika, ietekmē Bondronat tablešu uzsūkšanos. Tādēļ šos produktus, tostarp pārtiku, drīkst lietot ne ātrāk kā 30 min pēc zāļu iekšķīgas lietošanas.

Lietojot Bondronat tabletes 2 h pēc standarta maltītes, bioloģiskā pieejamība bija samazināta aptuveni par 75 %. Tādēļ tabletes ieteicams lietot tukšā dūšā pēc naktsmiera (vismaz 6 h bez ēšanas) un nedrīkst ēst vēl vismaz 30 min pēc devas ieņemšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

H2-antagonisti un citas zāles, kas palielina kuņģa pH

Veseliem brīvprātīgiem vīriešiem un pēcmenopauzes vecuma sievietēm i.v. ranitidīna ievadīšana izraisīja ibandronskābes bioloģiskās pieejamības palielināšanos par aptuveni 20 % (kas atbilst normālām ibandronskābes bioloģiskās pieejamības svārstībām), iespējams, samazināta kuņģa skābuma dēļ. Tomēr, lietojot Bondronat kopā ar H2 antagonistiem vai citām kuņģa pH palielinošām zālēm, deva nav jāpielāgo.

Acetilsalicilskābe un NPL

Tā kā acetilsalicilskābe, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un bisfosfonāti ir saistīti ar kuņģa- zarnu trakta kairinājumu, vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aminoglikozīdi

Lietojot bisfosfonātus vienlaikus ar aminoglikozīdiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo abas vielas ilgstoši var pazemināt kalcija līmeni serumā. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai vienlaikus hipomagnēmijai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ Bondronat nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cilvēkiem ibandronskābe izdalās ar mātes pienu. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Bondronat nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka Bondronat neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa kaula nekroze, kuņģa-zarnu trakta kairinājums un acu iekaisums (skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu). Terapija visbiežāk bija saistīta ar kalcija seruma līmeņa pazemināšanos zem normas apakšējās robežas (hipokalcēmija), bet nākamā biežākā blakusparādība bija dispepsija.

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām divos 3. fāzes reģistrācijas pētījumos (skeleta komplikāciju profilakse pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos: 286 pacientes, kas iekšķīgi lietoja Bondronat 50 mg) un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (> 1/10), bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Zāļu blakusparādības, par kurām ziņots pēc Bondronat iekšķīgas lietošanas

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

 

 

 

limfātiskās

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

Paaugstināta

Astmas

sistēmas

 

 

 

jutība†,

paasinājums

 

 

 

bronhu spazmas†,

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotiska

 

 

 

 

 

tūska†,

 

 

 

 

 

anafilaktiskā

 

 

 

 

 

reakcija/šoks†**

 

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija

 

 

 

 

uztures

**

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Parestēzija,

 

 

 

traucējumi

 

disgeizija (garšas

 

 

 

 

sajūtas pārmaiņas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Acu

 

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

 

†**

 

 

Kuņģa-zarnu

Ezofagīts,

Asiņošana,

 

 

 

trakta

vēdersāpes,

divpadsmitpirkstu

 

 

 

traucējumi

dispepsija,

zarnas čūla,

 

 

 

 

slikta dūša

gastrīts, rīšanas

 

 

 

 

 

traucējumi, mutes

 

 

 

 

 

sausums

 

 

 

Ādas un

 

Nieze

 

Stīvensa-Džonsona

 

zemādas audu

 

 

 

sindroms†,

 

bojājumi

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

eritēma†, bullozs

 

 

 

 

 

dermatīts†

 

Skeleta-

 

 

Netipiski

Žokļa

 

muskuļu un

 

 

subtrohan

osteonekroze†**

 

saistaudu

 

 

teri un

Ārējā dzirdes

 

sistēmas

 

 

diafizāri

kanāla

 

bojājumi

 

 

augšstilba

osteonekroze

 

 

 

 

kaula

(bisfosfonātu klases

 

 

 

 

lūzumi

blakusparādība)†

 

Nieru un

 

Azotēmija

 

 

 

urīnizvades

 

(urēmija)

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnija

Sāpes krūškurvī,

 

 

 

traucējumi un

 

gripai līdzīga

 

 

 

reakcijas

 

slimība, vājums,

 

 

 

ievadīšanas

 

sāpes

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

 

 

 

 

parathormona

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

**Vairāk informācijas skatīt turpmāk

 

 

 

 

†Atklāts pēc-reģistrācijas periodā

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipokalcēmija

Pavājināta kalcija izvadīšana caur nierēm var būt vienlaikus ar fosfātu līmeņa samazināšanos serumā, kam nav nepieciešana ārstēšana. Kalcija līmenis serumā var samazināties līdz hipokalcēmijai.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ŽON saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav specifiskas informācijas par Bondronat pārdozēšanas ārstēšanu. Tomēr , lietojot zāles iekšķīgi, pārdozēšana var izraisīt kuņģa-zarnu trakta augšdaļas traucējumus, piemēram, kuņģa darbības traucējumus, dedzināšanu, ezofagītu, gastrītu vai čūlu. Lai saistītu Bondronat, jādod piens vai antacīdi. Ņemot vērā barības vada kairinājuma risku, nedrīkst izraisīt vemšanu, un pacientam jāatrodas pilnīgi vertikālā stāvoklī.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Ibandronskābe pieder pie bisfosfonātu savienojumu grupas, kas specifiski ietekmē kaulu. To selektīvā iedarbība uz kaulaudiem saistīta ar bisfosfonātu augsto afinitāti pret kaula minerālvielām. Bisfosfonāti darbojas, nomācot osteoklastisko aktivitāti, lai gan precīzs darbības mehānisms vēl nav zināms.

In vivo ibandronskābe novērš eksperimentāli ar gonādu funkcijas pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem izraisītu kaula destrukciju. Endogēnās kaula rezorbcijas inhibīcija dokumentēta arī 45Ca kinētikas pētījumos un ar radioaktīvā tetraciklīna atbrīvošanos no inkorporācijas skeletā.

Lietojot devas, kas ievērojami pārsniedza farmakoloģiski efektīvās devas, ibandronskābe neietekmēja kaula mineralizāciju.

Kaulu rezorbcijai ļaundabīgas slimības dēļ raksturīga pārmērīga kaula rezorbcija, kas nav līdzsvarā ar atbilstošu kaulaudu veidošanos. Ibandronskābe selektīvi nomāc osteoklastisko aktivitāti, mazinot kaulu rezorbciju un tādējādi mazinot arī ļaundabīgas slimības skeleta sarežģījumus.

Klīniskos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos pierādīts, ka pastāv no devas atkarīga inhibējoša iedarbība uz kaulu osteolīzi, par ko liecina kaulu rezorbcijas marķieri, un no devas atkarīga ietekme uz skeleta traucējumiem.

Skeleta pārmaiņu novēršanu ar Bondronat 50 mg tabletēm pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos vērtēja 2 randomizētos placebo kontrolētos 96 nedēļas ilgos 3. fāzes pētījumos. Pacientes ar krūts vēzi un radioloģiski apstiprinātām metastāzēm kaulos pēc nejaušības principa saņēma placebo (277 pacientes) vai 50 mg Bondronat (287 pacientes). Šo pētījumu rezultāti apkopoti tālāk.

Primārās efektivitātes rezultāti

Pētījumu primārais rezultāts bija skeletālās saslimstības perioda pakāpe (SSPP). Šis bija salikts rezultāts ar šādām skeleta pārmaiņām (SP) kā atsevišķiem raksturlielumiem:

-staru terapija kaulam, lai ārstētu lūzumus/paredzamos lūzumus,

-kaula operācija lūzumu ārstēšanai,

-mugurkaula lūzumi,

-ne- mugurkaula lūzumi.

SSPP analīze bija pielāgota laikam un uzskatīja, ka viens vai vairāki traucējumi, kas rodas vienreizējā 12 nedēļu periodā, iespējams, ir saistīti ar zāļu lietošanu. Tādēļ analīzes nolūkā vairākus traucējumus pieskaitīja tikai vienreiz konkrētā 12 nedēļu periodā. Šo pētījumu apkopotie dati liecina, ka iekšķīgi lietoti 50 mg Bondronat stipri labāk nekā placebo mazina ar SSPP mērītas SP (p = 0,041). Ar Bondronat ārstētām pacientēm par 38 % samazinājās SP rašanās risks, salīdzinot ar placebo (relatīvais risks 0,62, p = 0,003). Efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā.

2. tabula Efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību)

 

 

Visas skeleta pārmaiņas (SP)

 

Placebo

 

Bondronat 50 mg

p raksturlielums

 

n = 277

 

n = 287

 

SSPP (uz pacienta

1,15

 

0,99

p = 0,041

gadu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SP relatīvais risks

-

 

0,62

p = 0,003

 

 

 

 

 

Sekundārie efektivitātes rezultāti

Lietojot 50 mg Bondronat, konstatēta statistiski nozīmīga kaulu sāpju skalas rezultāta uzlabošanās, salīdzinot ar placebo. Sāpju samazinājums pastāvīgi bija zem sākotnējā līmeņa visu pētījuma laiku, un tas bija vērojams vienlaikus ar stipri samazinātu pretsāpju līdzekļu lietošanu, salīdzinot ar placebo. Ar Bondronat ārstētām pacientēm dzīves kvalitātes un PVO funkcionālo spēju pasliktināšanās bija stipri mazāka, salīdzinot ar placebo. Kaulu rezorbcijas marķiera CTx (C-termināles telopeptīda, kas rodas no 1. tipa kolagēna) koncentrācija urīnā Bondronat grupā bija stipri mazāka nekā lietojot placebo. Šī CTx urīna koncentrācijas samazināšanas nozīmīgi korelēja ar primāro efektivitātes rezultātu – SSPP (Kendall-tau-b (p < 0,001)).3. tabulā apkopoti sekundārie efektivitātes rezultāti.

3. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību).

 

Placebo

Bondronat 50 mg

p raksturlielums

 

n = 277

n = 287

 

Sāpes kaulos *

0,20

-0,10

p = 0,001

 

 

 

 

Pretsāpju līdzekļu

0,85

0,60

p = 0,019

lietošana *

 

 

 

 

 

 

 

Dzīves kvalitatāte *

-26,8

-8,3

p = 0,032

 

 

 

 

PVO funkcionālo spēju

0,54

0,33

p = 0,008

vērtējums *

 

 

 

CTx urīnā **

10,95

-77,32

p = 0,001

 

 

 

 

*Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

**Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Bondronat drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas ibandronskābes uzsūkšanās no kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas notiek ātri. Maksimālā novērotā koncentrācija plazmā tika sasniegta 0,5 – 2 h laikā (vidēji 1 h laikā) tukšā dūšā, un absolūtā bioloģiskā pieeejamība bija aptuveni 0,6 %. Lietojot kopā ar pārtiku vai dzērieniem (citiem, izņemot ūdeni), uzsūkšanās apjoms mazinās. Lietojot ibandronskābi standarta brokastu laikā, bioloģiskā pieejamība samazinās aptuveni par 90 %, salīdzinot ar bioloģisko pieejamību cilvēkiem, kas lietojuši zāles tukšā dūšā. Lietojot 30 min pirms ēšanas, bioloģiskā pieejamība samazinās aptuveni par 30 %. Ja ibandronskābe tiek lietota 60 min pirms ēšanas, bioloģiskā pieejamība būtiski nemazinās.

Lietojot Bondronat tabletes 2 h pēc standarta maltītes, bioloģiskā pieejamība samazinājās aptuveni par 75 %. Tādēļ tabletes ieteicams lietot tukšā dūšā pēc naktsmiera (vismaz 6 h bez ēšanas) un nedrīkst ēst vismaz 30 min pēc devas ieņemšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kaulaudiem vai izdalās ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais sadales tilpums ir vismaz 90 l, un aprēķināts, ka devas daļa, kas sasniedz kaulus, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Terapeitiskā koncentrācijā ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 87 % zāļu un tādējādi mijiedarbība ar citām zālēm, ko izraisa izstumšana no saistīšanās vietām ar olbaltumiem, nav raksturīga.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Ibandronskābes uzsūkusies daļa tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (aprēķinātais apjoms 40 – 50 %), un atlikusī daļa tiek izvadīta nemainītā veidā caur nierēm. Neuzsūkusies ibandronskābes daļa tiek izvadīta nemainītā veidā ar izkārnījumiem.

Novērotās šķietamā pusperioda robežas ir plašas un atkarīgas no devas un testa jutības, bet šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 60 h robežās. Tomēr sākotnējais līmenis plazmā pazeminās strauji, sasniedzot 10 % no maksimālā līmeņa 3 h un 8 h laikā attiecīgi pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām pēcmenopauzes vecuma sievietēm) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo preparāta saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav klīniski nozīmīgu pierādījumu par ibandronskābes īpašību etniskām atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams ļoti maz datu afrikāniskas cilmes pacientiem.

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes nieru bojājumu ir saistīta ar kreatinīna klīrensu (CLkr). Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (CLkr ≤ 30 ml/min), kas lietoja iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, bija 2 – 3 reizes augstāka koncentrācija plazmā nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību (CLkr ≥80 ml/min). Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju ibandronskābes kopējais klīrenss mazinājās līdz 44 ml/min, salīdzinot ar 129 ml/min cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (CLkr ≥50 un <80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (CLkr ≥30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (CLkr <30 ml/min) ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav pieejami ibandronskābes farmakokinētikas dati pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav nozīmīgas lomas ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Turklāt, tā kā terapeitiskā koncentrācijā ar olbaltumiem saistās aptuveni 87 % ibandronskābes, hipoproteinēmija smagas aknu slimības gadījumā klīniski nozīmīgi nepalielina brīvo zāļu koncentrāciju plazmā.

Gados veciem cilvēkiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Daudzvariantu analīzē nekonstatēja, ka vecums būtu neatkarīgs kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma faktors. Nieru darbība vājinās līdz ar vecumu – tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (sk. nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par Bondronat lietošanu pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Efektus ne-klīniskajos standartpētījumos novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šie efekti nav būtiski. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, konstatēja, ka nieres ir galvenais sistēmiskas toksicitātes mērķorgāns.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēniskas īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmi uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Intravenozi vai iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem nekonstatēja tiešu toksisku ibandronskābes ietekmi uz augli vai teratogēnisku iedarbību. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Ibandronskābes blakusparādības reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām bija šai zāļu grupai (bisfosfonātiem) raksturīgas. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija), palielinātu viscerālo pārmaiņu sastopamību (nieru bļodiņas urīnvada sindroms) un zobu patoloģiju žurku F1 pēcnācējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Povidons

Mikrokristāliska celuloze

Krospovidons

Stearīnskābe

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E 171)

Talks

Makrogols 6000

6.2.Nesaderība

Nav minēta.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bondronat 50 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteros (alumīnija) pa 7 tabletēm, iepakojumā pa 28 vai 84 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/012/009

EU/1/96/012/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 25. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bondronat 6 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

6 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakonā satur 6 mg ibandronskābes (Ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, caurspīdīgs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bondronat indicēts pieaugušajiem šādos gadījumos:

-Skeleta pārmaiņu (patoloģisku lūzumu, kaulu bojājumu, kuru dēļ nepieciešama staru terapija vai operācija) profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

-Audzēju izraisītas hiperkalcēmijas ar vai bez metastāzēm ārstēšana

4.2.Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Bondronat, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma karte.

Bondronat terapiju drīkst uzsākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze vēža ārstēšanā.

Devas

Skeleta pārmaiņu novēršana pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Ieteicamā deva skeleta pārmaiņu profilaksei pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos ir 6 mg intravenozi ik pēc 3 – 4 nedēļām. Deva jāievada infūzijas veidā vismaz 15 minūšu laikā.

Īsāku (t.i. 15 minūtes) infūzijas laiku drīkst izmantot tikai pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par īsāka infūzijas laika izmantošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu zemāku par 50 ml/min. Izrakstītāji sīkāku informāciju par dozēšanas un nozīmēšanas ieteikumiem šai pacientu grupai var skatīt sadaļā Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar Bondronat pacientam jānodrošina adekvāta hidrācija ar 9 mg/9 ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu. Jāņem vērā hiperkalcēmijas smaguma pakāpe, kā arī audzēja veids. Parasti pacientiem ar osteolītiskām kaulu metastāzēm nepieciešamas mazākas devas nekā pacientiem ar humorāla tipa hiperkalcēmiju. Vairumam pacientu ar smagu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā* 3 mmol/l jeb 12 mg/dl) 4 mg ir pietiekama vienreizēja deva. Pacientiem ar mērenu hiperkalcēmiju (pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā < 3 mmol/l jeb < 12 mg/dl)

2 mg ir efektīva deva. Lielākā klīniskos pētījumos lietotā deva bija 6 mg, bet šī deva efektivitāti papildus nepalielina.

* Piezīme: Pēc albumīna koriģēto kalcija koncentrāciju serumā aprēķina šādi:

Pēc albumīna koriģētais kalcija

=

kalcija līmenis serumā (mmol/l) – [0,02 x albumīns

līmenis serumā (mmol/l)

Jeb

(g/l)] + 0,8

Pēc albumīna koriģētais kalcija

kalcija līmenis serumā (mg/dl) + 0,8 x [4 –

 

līmenis serumā (mg/dl)

 

albumīns (g/dl)]

Lai pārietu no pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā mmol/l uz mg/dl, rezultāts jāpareizina ar 4

Vairumā gadījumu palielināto kalcija līmeni serumā var samazināt līdz normālam līmenim 7 dienu laikā. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtotai pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa serumā palielināšanai > 3 mmol/l) bija 18 – 19 dienas, lietojot 2 mg un 4 mg devu. Lietojot 6 mg devu, vidējais laiks līdz recidīvam bija 26 dienas.

Ierobežots skaits pacientu (50 pacientu) saņēma otru infūziju hiperkalcēmijas ārstēšanai. Atkārtotu ārstēšanu var apsvērt recidivējošas hiperkalcēmijas vai nepietiekamas efektivitātes gadījumā.

Bondronat koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāievada ar intravenozu infūziju 2 stundu laikā.

Īpašas populācijas

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr 50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr 30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, jāievēro šādi ieteikumi par devu lietošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu):

Kreatinīna klīrenss

 

Deva

Infūzijas tilpums 1 un laiks 2

(ml/min)

 

 

 

50 Clkr <80

 

6 mg (6 ml koncentrāts infūziju

100 ml 15 minūtēs

 

šķīduma pagatavošanai)

 

 

 

30 Clkr <50

 

4 mg (4 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

 

 

<30

 

2 mg (2 ml koncentrāts infūziju

500 ml 1 stundā

 

šķīduma pagatavošanai)

 

 

 

10,9 % nātrija hlorīda šķīdums vai 5 % glikozes šķīdums

2Lietošana ik pēc 3 – 4 nedēļām

15 minūšu infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar Clkr < 50 ml/min.

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bondronat drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Flakona saturs ir jālieto šādi:

skeleta komplikāciju profilaksei – flakona saturu pievieno 100 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 100 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada vismaz 15 minūšu laikā. Skatīt arī iepriekš sniegtos norādījumus par devu pacientiem ar pavājinātu nieru darbību;

audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanai – flakona saturu pievieno 500 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma vai 500 ml 5 % glikozes šķīduma un ar infūziju ievada 2 stundu laikā.

Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai jālieto intravenozas infūzijas veidā. Jāuzmanās, lai Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai neievadītu intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumus.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Hipokalcēmija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumiem

Pirms metastātiskas kaulu slimības terapijas sākšanas ar Bondronat efektīvi jāārstē hipokalcēmija un citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Ir svarīgi, lai visi pacienti uzņemtu pietiekami daudz kalcija un D vitamīna. Ja uzņemšana ar pārtiku ir nepietiekama, pacientiem jāsaņem kalcija un/vai D vitamīna papildterapija.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad Bondronat tiek ievadīts intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem Bondronat onkoloģisku indikāciju dēļ, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar Bondronat, pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

-kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

-vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

-slikta mutes dobuma higiēna, paradonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un Bondronat terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Bondronat ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver Bondronat terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Saņemti ziņojumi par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu bisfosfonātu terapiju. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības riska faktori ir steroīdu un ķīmijterapijas lietošana, un/vai lokālie riska faktori, kā, piemēram, infekcija vai trauma. Iespējamais ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības risks ir jāapsver pacientiem, kuri saņem bisfosfonātus un kuriem rodas ausu slimības, tai skaitā hroniskas ausu infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu.

Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskos pētījumos nav iegūti dati par nieru darbības pasliktināšanos ilgstošas Bondronat terapijas laikā. Tomēr atbilstoši konkrētā pacienta klīniskam novērtējumam, ar Bondronat ārstētiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru darbību, kalcija, fosfāta un magnija līmeni serumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā nav pieejami klīniskie dati, pacientiem ar smagu aknu mazspēju nevar sniegt ieteikumus par devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds darbības traucējumiem

Pacientiem, kam ir sirds mazspējas risks, jāizvairās no pārmērīgas hidrācijas.

Pacienti ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem

Pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem jāievēro piesardzība.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Bondronat praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

Lietojot bisfosfonātus vienlaikus ar aminoglikozīdiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo abas vielas ilgstoši var pazemināt kalcija līmeni serumā. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai vienlaikus hipomagnēmijai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ Bondronat nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cilvēkiem ibandronskābe izdalās ar mātes pienu. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Bondronat nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka Bondronat neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa kaula nekroze un acu iekaisums (skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Audzēja ierosinātas hiperkalcēmijas terapija visbiežāk ir saistīta ar ķermeņa temperatūras paaugstināšanos. Retāk ziņots par kalcija seruma līmeņa pazemināšanos zem normas robežas (hipokalcēmiju). Vairumā gadījumu specifiska terapija nebija nepieciešama un simptomi izzuda pēc pāris stundām/dienām.

Skeleta komplikāciju profilaksē pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos terapija visbiežāk ir saistīta ar astēniju, kam seko ķermeņa temperatūras paaugstināšanās un galvassāpes.

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām III fāzes reģistrācijas pētījumos (audzēja izraisītas hiperkalcēmijas terapija: 311 pacientes, kas saņēma Bondronat 2 mg vai 4 mg; skeleta komplikāciju profilakse pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos: 152 pacientes, kas saņēma Bondronat 6 mg) un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (> 1/10), bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pēc Bondronat intravenozas ievadīšanas

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija

Cistīts, vaginīts,

 

 

 

infestācijas

 

mutes dobuma

 

 

 

 

 

kandidoze

 

 

 

Labdabīgi,

 

Labdabīgi ādas

 

 

 

ļaundabīgi un

 

jaunveidojumi

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija, asins

 

 

 

limfātiskās

 

sastāva pārmaiņas

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

Paaugstināta

Astmas

sistēmas

 

 

 

jutība†, bronhu

paasinājums

traucējumi

 

 

 

spazmas†,

 

 

 

 

 

angioneirotiska

 

 

 

 

 

tūska†,

 

 

 

 

 

anafilaktiskā

 

 

 

 

 

reakcija/šoks†**

 

Endokrīnās

Epitēlijķermenī

 

 

 

 

sistēmas

šu darbības

 

 

 

 

traucējumi

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija

Hipofosfatēmija

 

 

 

uztures

**

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Miega traucējumi,

 

 

 

traucējumi

 

trauksme,

 

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes,

Cerebrovaskulāri

 

 

 

traucējumi

reibonis,

traucējumi, nervu

 

 

 

 

disgeizija

saknīšu bojājumi,

 

 

 

 

(garšas sajūtas

amnēzija,

 

 

 

 

pārmaiņas)

migrēna,

 

 

 

 

 

neiralģija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

parestēzija ap

 

 

 

 

 

muti, parosmija

 

 

 

Acu bojājumi

Katarakta

 

Acu

 

 

 

 

 

iekaisums†**

 

 

Ausu un

 

Kurlums

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Hisa kūlīša

Miokarda išēmija,

 

 

 

traucējumi

zara blokāde

sirds-asinsvadu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

 

 

Orgānu

Bieži

 

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

Faringīts

 

Plaušu tūska,

 

 

 

sistēmas

 

 

stridors

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja

 

 

 

 

 

 

un videnes

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

 

Gastroenterīts,

 

 

 

trakta

vemšana,

 

gastrīts, čūlas

 

 

 

traucējumi

dispepsija,

 

mutē, rīšanas

 

 

 

 

sāpes kuņģa-

 

traucējumi, heilīts

 

 

 

 

zarnu traktā,

 

 

 

 

 

 

zobu slimības

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Žultsakmeņi

 

 

 

žults izvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Ādas bojājumi,

 

Izsitumi, alopēcija

 

Stīvensa-Džonsona

 

zemādas audu

ekhimozes

 

 

 

sindroms†,

 

bojājumi

 

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

 

eritēma†, bullozs

 

 

 

 

 

 

dermatīts†

 

Skeleta-

Osteoartrīts,

 

 

Netipiski

Žokļa

 

muskuļu un

mialģija,

 

 

subtrohanteri

osteonekroze†**

 

saistaudu

artralģija,

 

 

un diafizāri

Ārējā dzirdes

 

sistēmas

locītavu

 

 

augšstilba

kanāla

 

bojājumi

bojājumi, kaulu

 

 

kaula

osteonekroze

 

 

sāpes

 

 

lūzumi

(bisfosfonātu klases

 

 

 

 

 

 

blakusparādība)†

 

Nieru un

 

 

Urīna aizture,

 

 

 

urīnizvades

 

 

nieru cistas

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Sāpes iegurnī

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Pireksija, gripai

 

Hipotermija

 

 

 

traucējumi un

līdzīga

 

 

 

 

 

reakcijas

slimība**,

 

 

 

 

 

ievadīšanas

perifēra tūska,

 

 

 

 

 

vietā

astēnija, slāpes

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

 

Paaugstināts

 

 

 

 

gamma-

 

sārmainās

 

 

 

 

GT līmenis,

 

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

paaugstināts

 

asinīs, ķermeņa

 

 

 

 

kreatinīna

 

masas

 

 

 

 

līmenis

 

samazināšanās

 

 

 

Traumas,

 

 

Trauma, sāpes

 

 

 

saindēšanās un

 

 

injekcijas vietā

 

 

 

ar

 

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

**Vairāk informā

cijas skatīt turpmā

k

 

 

 

 

†Atklāts pēc-reģistrācijas periodā

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipokalcēmija

Pavājināta kalcija izvadīšana caur nierēm var būt vienlaikus ar fosfātu līmeņa samazināšanos serumā, kam nav nepieciešana ārstēšana. Kalcija līmenis serumā var samazināties līdz hipokalcēmijai.

Gripai līdzīga slimība

Novērots gripai līdzīgs sindroms ar drudzi, drebuļiem, kaulu un/vai muskuļu sāpēm. Vairumā gadījumu nav bijusi vajadzīga specifiska ārstēšana un simptomi izzuda pēc pāris stundām/dienām.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ŽON saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti smagu anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Līdz šim nav pieredzes par akūtu saindēšanos ar Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai. Tā kā preklīniskos pētījumos ar lielām devām konstatēts, ka gan nieres, gan aknas ir toksiskās ietekmes mērķorgāni, jākontrolē nieru un aknu darbība. Klīniski nozīmīga hipokalcēmija jānovērš, i.v. ievadot kalcija glikonātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Ibandronskābe pieder pie bisfosfonātu savienojumu grupas, kas specifiski ietekmē kaulu. To selektīvā iedarbība uz kaulaudiem saistīta ar bisfosfonātu augsto afinitāti pret kaula minerālvielām. Bisfosfonāti darbojas, nomācot osteoklastisko aktivitāti, lai gan precīzs darbības mehānisms vēl nav zināms.

In vivo ibandronskābe novērš eksperimentāli ar gonādu funkcijas pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem izraisītu kaula destrukciju. Endogēnās kaula rezorbcijas inhibīcija dokumentēta arī 45Ca kinētikas pētījumos un ar radioaktīvā tetraciklīna atbrīvošanos no inkorporācijas skeletā.

Lietojot devas, kas ievērojami pārsniedza farmakoloģiski efektīvās devas, ibandronskābe neietekmēja kaula mineralizāciju.

Kaulu rezorbcijai ļaundabīgas slimības dēļ raksturīga pārmērīga kaula rezorbcija, kas nav līdzsvarā ar atbilstošu kaulaudu veidošanos. Ibandronskābe selektīvi nomāc osteoklastisko aktivitāti, mazinot kaulu rezorbciju un tādējādi mazinot arī ļaundabīgas slimības skeleta sarežģījumus.

Klīniskie pētījumi par audzēja izraisītas hiperkalcēmijas ārstēšanu

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka ibandronskābes inhibējošai ietekmei uz audzēju izraisītu osteolīzi un specifiski uz audzēju izraisītu hiperkalcēmiju raksturīga kalcija līmeņa samazināšanās serumā un kalcija izdalīšanās ar urīnu.

Lietojot ārstēšanai ieteikto devu, klīniskos pētījumos pacientiem, kam sākotnēji pēc albumīna koriģētais kalcija līmenis serumā bija ≥ 3,0 mmol/l pēc adekvātas rehidrācijas, konstatēja šādu atbildreakcijas pakāpi ar atbilstošu ticamības intervālu.

Ibandronskābes

% pacientu, kam radās

90 % ticamības

deva

reakcija

intervāls

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Šiem pacientiem, un lietojot šīs devas, vidējais laiks līdz normokalēmijas sasniegšanai bija 4–7 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtota pēc albumīna koriģētā kalcija līmeņa palielināšanās serumā

> 3,0 mmol/l) bija 18 – 26 dienas.

Klīniskie pētījumi par skeleta pārmaiņu novēršanu pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos

Klīniskos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos pierādīts, ka pastāv no devas atkarīga inhibējoša iedarbība uz kaulu osteolīzi, par ko liecina kaulu rezorbcijas marķieri, un no devas atkarīga ietekme uz skeleta pārmaiņām.

Skeleta pārmaiņu novēršanu ar intravenozi lietota Bondronat 6 mg pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos vērtēja randomizētā placebo kontrolētā 96 nedēļas ilgā 3. fāzes pētījumā. Pacientes ar krūts vēzi un radioloģiski apstiprinātām metastāzēm kaulos pēc nejaušības principa saņēma placebo (158 pacientes) vai 6 mg Bondronat (154 pacientes). Šā pētījuma rezultāti apkopoti tālāk.

Primārās efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais rezultāts bija skeletālās saslimstības perioda pakāpe (SSPP). Šis bija salikts rezultāts ar šādām skeleta pārmaiņām (SP) kā atsevišķiem raksturlielumiem:

-staru terapija kaulam, lai ārstētu lūzumus/paredzamos lūzumus,

-kaula operācija lūzumu ārstēšanai,

-mugurkaula lūzumi,

-ne- mugurkaula lūzumi.

SSPP analīze bija pielāgota laikam, un uzskatīja, ka viens vai vairāki traucējumi, kas rodas vienreizējā 12 nedēļu periodā, iespējams, ir saistīti. Tādēļ analīzes nolūkā vairākus traucējumus pieskaitīja tikai vienreiz. Šā pētījuma dati liecina, ka intravenozi ievadīti 6 mg Bondronat izteiktāk nekā placebo mazina ar laikam pielāgotu SSPP mērītas SP (p = 0,004). Ar 6 mg Bondronat ārstētām pacientēm par 40 % samazinājās SP rašanās risks, salīdzinot ar placebo (relatīvais risks 0,6, p = 0,003). Efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā.

2. tabula Efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību)

 

 

Visas skeleta pārmaiņas (SP)

 

Placebo

 

Bondronat 6 mg

p raksturlielums

 

n = 158

 

N = 154

 

SSPP (uz pacienta

1,48

 

1,19

p = 0,004

gadu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gadījumu skaits (uz

3,64

 

2,65

p = 0,025

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SP relatīvais risks

-

 

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

 

Sekundārie efektivitātes rezultāti

Lietojot Bondronat 6 mg intravenozi, konstatēta statistiski nozīmīga kaulu sāpju skalas rezultāta uzlabošanās, salīdzinot ar placebo. Sāpju samazinājums pastāvīgi bija zem sākotnējā līmeņa visu pētījuma laiku, un tas bija vērojams vienlaikus ar stipri samazinātu pretsāpju līdzekļu lietošanu. Ar Bondronat ārstētām pacientēm dzīves kvalitāte pasliktinājās stipri mazāk nekā lietojot placebo.

3. tabulā apkopoti sekundārie efektivitātes rezultāti.

3. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību).

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p raksturlielums

 

n = 158

n = 154

 

Sāpes kaulos*

0,21

-0,28

p < 0,001

 

 

 

 

Pretsāpju līdzekļu lietošana*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Dzīves kvalitāte*

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

*Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

Ar Bondronat ārstētām pacientēm konstatēja nozīmīgu kaulu rezorbcijas marķieru (piridinolīna un dezoksipiridinolīna) līmeņa mazināšanos urīnā, salīdzinot ar placebo.

Pētījumā ar 130 pacientēm ar metastātisku krūts vēzi Bondronat drošums tika salīdzināts, ievadot 1 stundu vai 15 minūšu ilgā infūzijā. Netika novērota nieru darbības raksturlielumu atšķirība. Kopumā ibandronskābes blakusparādības pēc 15 minūšu infūzijas atbilda drošuma raksturojumam pēc ilgāka infūzijas laika, un netika atklāti jauni drošuma apsvērumi saistībā ar 15 minūšu ilgas infūzijas lietošanu.

15 minūšu ilgs infūzijas laiks nav pētīts vēža slimniekiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Bondronat drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc 2, 4 un 6 mg ibandronskābes 2 h infūzijas farmakokinētiskie raksturlielumi ir proporcionāli devai.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kaulaudiem vai izdalās ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais sadales tilpums ir vismaz 90 l, un aprēķināts, ka devas daļa, kas

sasniedz kaulus, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Terapeitiskā koncentrācijā ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 87 % zāļu un tādējādi mijiedarbība ar citām zālēm, ko izraisa izstumšana no saistīšanās vietām ar olbaltumiem, nav raksturīga.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Novērotās šķietamā pusperioda robežas ir plašas un atkarīgas no devas un testa jutības, bet šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 60 h robežās. Tomēr sākotnējais līmenis plazmā pazeminās strauji, sasniedzot 10 % no maksimālā līmeņa 3 h un 8 h laikā attiecīgi pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas. Ievadot ibandronskābi intravenozi reizi 4 nedēļās 48 nedēļas pacientiem ar metastātisku kaulu slimību, sistēmisku uzkrāšanos nenovēroja.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām pēcmenopauzes vecuma sievietēm) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo preparāta saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav klīniski nozīmīgu pierādījumu par ibandronskābes īpašību etniskām atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams ļoti maz datu afrikāniskas cilmes pacientiem.

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes ietekme pacientiem ar dažādas pakāpes nieru bojājumu saistīta ar kreatinīna klīrensu (Clkr). Pacientiem ar smagu nieru bojājumu (vidējais aprēķinātais Clkr = 21,2 ml/min) devas pielāgotais

vidējais AUC0-24h palielinājās par 110 %, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā WP18551 pēc 6 mg vienas devas intravenozas ievadīšanas (15 minūšu ilgā

infūzijā) vidējais AUC0-24 palielinājās par attiecīgi 14 % un 86 % pacientiem ar vieglu (vidējais aprēķinātais Clkr =68,1 ml/min) un vidēji smagu (vidējais aprēķinātais Clkr =41,2 ml/min) nieru bojājumu, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem (vidējais aprēķinātais Clkr =120 ml/min).

Vidējais Cmax nepalielinājās pacientiem ar vieglu nieru bojājumu un palielinājās par 12 % pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu. Pacientiem ar vieglu nieru bojājumu (Clkr 50 un < 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagu nieru bojājumu (Clkr 30 un <50 ml/min) vai smagu nieru bojājumu (Clkr <30 ml/min), kas tiek ārstēti, lai nepieļautu kaulu lūzumus, un kam ir krūts vēzis un metastātiska kaulu slimība, ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav pieejami ibandronskābes farmakokinētikas dati pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav nozīmīgas lomas ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Turklāt, tā kā terapeitiskā koncentrācijā ar olbaltumiem saistās aptuveni 87 % ibandronskābes, hipoproteinēmija smagas aknu slimības gadījumā klīniski nozīmīgi nepalielina brīvo zāļu koncentrāciju plazmā.

Gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Daudzvariantu analīzē nekonstatēja, ka vecums būtu neatkarīgs kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma faktors. Nieru darbība vājinās līdz ar vecumu – tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (sk. nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par Bondronat lietošanu pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Efektus ne-klīniskajos standartpētījumos novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskā praksē šie efekti nav būtiski. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, konstatēja, ka nieres ir galvenais sistēmiskās toksicitātes mērķorgāns.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēniskas īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmei uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Intravenozi vai iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem nekonstatēja tiešu toksisku ibandronskābes ietekmi uz augli vai teratogēnisku iedarbību. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Ibandronskābes blakusparādības reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām bija šīs grupas zālēm (bisfosfonātiem) raksturīgas. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija), palielinātu viscerālo pārmaiņu sastopamību (nieru bļodiņas urīnvada sindroms) un zobu patoloģiju žurku F1 pēcnācējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Etiķskābe (99 %) Nātrija acetāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamās nesaderības, Bondronat koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst atšķaidīt tikai ar izotonisku nātrija hlorīda vai 5 % glikozes šķīdumu.

Bondronat nedrīkst sajaukt ar kalciju saturošiem šķīdumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Pēc atšķaidīšanas: 24 h.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms atšķaidīšanas šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pēc atšķaidīšanas: uzglabāt temperatūrā 2 – 8 °C (ledusskapī).

No mikrobioloģiskā viedokļa, preparāts jālieto nekavējoties. Ja preparāts netiek lietots tūlīt, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti, ja atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos, uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 h temperatūrā 2 – 8 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bondronat pieejams iepakojumā pa 1, 5 un 10 flakoniem (6 ml 1. tipa stikla flakoni ar bromobutilgumijas aizbāzni). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/012/011

EU/1/96/012/012

EU/1/96/012/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 25. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas