Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bonviva (ibandronic acid) – Zāļu apraksts - M05BA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBonviva
ATĶ kodsM05BA06
Vielaibandronic acid
RažotājsRoche Registration Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bonviva 150 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg ibandronskābes (ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: satur 154,6 mg bezūdens laktozes (kas atbilst 162,75 mg laktozes monohidrātam).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas vai gandrīz baltas iegarenas formas apvalkotās tabletes ar apzīmējumu “BNVA” vienā pusē un “150” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā ar palielinātu lūzumu risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte gūžas kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir pa vienai 150 mg apvalkotai tabletei reizi mēnesī. Tableti vēlams lietot vienā un tajā pašā datumā katru mēnesi.

Bonviva jālieto tukšā dūšā pēc nakts (vismaz 6 stundas bez ēšanas) un 1 stundu pirms dienas pirmās ēdienreizes vai šķidruma uzņemšanas (cita dzēriena, nevis ūdens lietošanas) (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai pirms citu iekšķīgi lietojamu zāļu vai uztura bagātinātāju (tostarp kalcija) lietošanas.

Ja deva ir izlaista, pacientiem jānorāda lietot vienu Bonviva 150 mg tableti nākamā rītā, ja vien tuvāko 7 dienu laikā nav jālieto nākamā plānotā deva. Pacientiem pēc tam jāturpina lietot devu reizi mēnesī plānotajā datumā.

Ja nākamā plānotā deva jālieto 7 dienu laikā, pacientiem jāsagaida dienu, kad jāieņem nākamo devu un tad jāturpina lietot vienu tableti reizi mēnesī, kā sākotnēji paredzēts.

Pacienti nedrīkst lietot divas tabletes vienā nedēļā.

Pacientiem papildus jāsaņem kalcijs un/vai D vitamīns, ja to uzņemšana ar uzturu nav pietiekama (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ieguvuma/riska faktorus lietojot Bonviva, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar pavājinātu nieru darbību

Bonviva lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas mazāks par 30 ml/min, nav ieteicama, jo nav pietiekamas klīniskās pieredzes (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ja kreatinīna klīrenss ir 30 ml/min vai lielāks, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar pavājinātu aknu darbību

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (vecumā > 65 gadiem)

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav nozīmīgas pieredzes Bonviva lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, un šajā populācijā Bonviva nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

-Tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens (180 – 240 ml), pacientam atrodoties sēdus vai stāvus stāvoklī. Nedrīkst izmantot ūdeni ar lielu kalcija koncentrāciju. Ja radušās bažas, ka ūdensvada ūdenī, iespējams, ir augsts kalcija līmenis (ciets ūdens), ieteicams izmantot minerālūdeni ar mazu minerālvielu saturu.

-Pacients nedrīkst atgulties 1 stundu pēc Bonviva lietošanas.

-Ūdens ir vienīgais dzēriens, ko drīkst lietot kopā ar Bonviva.

-Pacients nedrīkst sakost vai sūkāt tableti, jo var rasties čūlas mutes dobumā un rīklē.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret ibandronskābi un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

 

palīgvielām.

-

Hipokalcēmija.

-

Barības vada patoloģijas, kas kavē tā iztukšošanos, piemēram, sašaurinājums vai ahalāzija.

-

Nespēja vismaz 60 minūtes nostāvēt vai nosēdēt vertikāli.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipokalcēmija

Pirms Bonviva terapijas uzsākšanas jānovērš hipokalcēmija. Efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi. Ir svarīgi visiem pacientiem lietot pietiekamu kalcija un D vitamīna daudzumu.

Kuņģa-zarnu trakta kairinājums

Perorāli lietoti bisfosfonāti var izraisīt lokālu kuņģa – zarnu trakta augšējās daļas gļotādas kairinājumu. Šīs iespējamās kairinošās iedarbības un pamatslimības paasināšanās dēļ gadījumos, kad Bonviva ir ordinēts pacientēm ar aktīvām kuņģa – zarnu trakta augšējās daļas slimībām (piemēram, diagnosticētu Bareta barības vadu, rīšanas traucējumiem, citām barības vada slimībām, gastrītu, duodenītu vai čūlām), jāievēro piesardzība.

Ar perorālajiem bisfosfonātiem ārstētām pacientēm aprakstītas nevēlamas blakusparādības, piemēram, barības vada iekaisums, barības vada čūlas un erozijas, kas dažos gadījumos bijušas smagas, retos gadījumos ar asiņošanu vai ar sekojošu barības vada sašaurināšanos vai perforāciju un kuru dēļ pacientes bija jāstacionē. Šis risks, kas saistīts ar smagām nevēlamām blakusparādībām barības vadā, ir lielāks pacientēm, kuras neievēro norādījumus par lietošanu un/vai perorālo bisfosfonātu lietošanu turpina pēc tam, kad attīstījušies simptomi, kas liecina par barības vada kairinājumu. Pacientēm jāpievērš īpaša uzmanība norādījumiem par lietošanu un jāspēj tos ievērot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstiem jābūt modriem attiecībā uz visām pazīmēm un simptomiem, kas ir signāli par iespējamām barības vada reakcijām un pacientes jāinstruē, ka tad, ja viņām attīstās rīšanas traucējumi, sāpes rīšanas laikā, sāpes aiz krūšu kaula vai parādās vai pastiprinās grēmas, jāpārtrauc Bonviva lietošana un jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības.

Lai gan kontrolētu klīnisko pētījumu laikā palielināts risks nav novērots, pēcreģistrācijas perioda laikā saistībā ar perorālo bisfosfonātu lietošanu ir aprakstītas kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas (dažas no tām smagas un ar komplikācijām).

Tā kā gan nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, gan bisfosfonāti izraisa gastrointestinālu kairinājumu, jāievēro piesardzība, lietojot tos vienlaikus.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem Bonviva osteoporozes ārstēšanai, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar Bonviva, ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

-kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

-vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

-slikta mutes dobuma higiēna, paradonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un Bonviva terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Bonviva ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver Bonviva terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Saņemti ziņojumi par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu bisfosfonātu terapiju. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības riska faktori ir steroīdu un ķīmijterapijas lietošana, un/vai lokālie riska faktori, kā, piemēram, infekcija vai trauma. Iespējamais ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības risks ir jāapsver pacientiem, kuri saņem bisfosfonātus un kuriem rodas ausu slimības, tai skaitā hroniskas ausu infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana.

Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, Bonviva neiesaka lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Galaktozes nepanesība

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāļu mijiedarbība ar pārtiku

Ēdiena klātbūtnē ibandronskābes bioloģiskā pieejamība parasti ir samazināta. Piemēram, produktu, kas satur kalciju, tai skaitā piens, un citus daudzvērtīgus katjonus (piemēram, alumīniju, magniju, dzelzi) ietekmē Bonviva uzsūkšanos, kas atbilst arī datiem, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem. Tādēļ pacienti nedrīkst ēst visu nakti (vismaz 6 stundas) pirms Bonviva lietošanas un 1 stundu pēc Bonviva lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

Kalcija preparāti, antacīdi līdzekļi un dažas citas, multivalentus katjonus saturošas zāles

Kalcija papildterapija, antacīdi un dažas iekšķīgi lietojamas zāles, kas satur daudzvērtīgus katjonus (piemēram, alumīniju, magniju, dzelzi), ietekmē Bonviva uzsūkšanos. Tādēļ pacienti nedrīkst iekšķīgi lietot citas zāles vismaz 6 stundas pirms Bonviva ieņemšanas un 1 stundu pēc Bonviva ieņemšanas.

Acetilsalicilskābe un NPL

Gan acetilsalicilskābe, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), gan bisfosfonāti var izraisīt kuņģa- zarnu trakta kairinājumu, tāpēc, vienlaicīgi lietojot šīs zāles, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

H2 blokatori un protonu sūkņa inhibitori

No vairāk nekā 1500 pacientēm, kas bija iesaistītas BM 16549 pētījumā, kurā salīdzināja ibandronskābes lietošanas shēmas reizi mēnesī un reizi dienā, pēc viena un diviem gadiem attiecīgi 14 % un 18% pacienšu lietoja histamīna (H2) blokatorus vai protonu sūkņa inhibitorus. Starp šīm ar Bonviva 150 mg reizi mēnesī ārstētām pacientēm kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas traucējumu sastopamība bija līdzīga kā pacientēm, kuras tika ārstētas ar ibandronskābi 2,5 mg dienā.

Veseliem brīvprātīgiem vīriešiem un sievietēm pēcmenopauzes periodā intravenoza ranitidīna ievadīšana izraisīja ibandronskābes bioloģiskās pieejamības palielināšanos par aptuveni 20%, iespējams, samazināta kuņģa skābuma dēļ. Tomēr, tā kā šī palielināšanās atbilst normālām ibandronskābes bioloģiskās pieejamības svārstībām, lietojot Bonviva kopā ar H2 antagonistiem vai citām aktīvām vielām, kas palielina kuņģa pH, devas pielāgošana nav nepieciešama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bonviva ir paredzēta tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā. Šīs zāles nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā.

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta neliela reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Bonviva nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā pēc intravenozas ievadīšanas ibandronskābe konstatēta pienā nelielā koncentrācijā.

Bonviva nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas ibandronskābes dienas devas, tā samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka Bonviva neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu kopsavilkums

Visnopietnākās ziņotās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa osteonekroze, kuņģa-zarnu trakta kairinājums, acu iekaisums (skatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības ir artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas, bija neilgi, to intensitāte tika vērtēta kā viegla vai vidēji smaga un, turpinot terapiju, tie izzuda arī bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt punktu „Gripai līdzīga slimība”).

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pilnīgs zināmo nevēlamo blakusparādību saraksts. Pa 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotas ibandronskābes drošumu vērtēja 1251 pacientam, ko novēroja četru ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, un vairums pacientu bija no pivotāla trīs gadus ilga pētījuma par lūzumiem (MF4411).

Divus gadus ilgā pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (BM 16549) Bonviva, lietojot pa 150 mg vienreiz mēnesī, un ibandronskābes, lietojot pa 2,5 mg dienā, kopējais drošums bija līdzīgs. Kopējā pacienšu daļa, kam radās blakusparādība pēc viena un diviem gadiem, bija attiecīgi 22,7 % un 25,0 %, lietojot Bonviva 150 mg vienreiz mēnesī. Vairumā gadījumu terapija nebija jāpārtrauc.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām un biežuma kategorijām. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, kas radās sievietēm pēcmenopauzes vecumā, lietojot 150 mg Bonviva reizi mēnesī vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM16549 un MF4411 un pēcre ģistrācijas periodā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Astmas

Paaugstinātas

Anafilaktiska

traucējumi

 

paasinājums

jutības reakcija

reakcija/šoks*†

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Acu iekaisums*†

 

Kuņģa-zarnu

Ezofagīts, gastrīts,

Ezofagīts, tostarp

Duodenīts

 

trakta traucējumi*

gastroezofageālā

barības vada čūlas

 

 

 

atviļņa slimība,

vai striktūras un

 

 

 

dispepsija, caureja,

disfāgija,

 

 

 

sāpes vēderā,

vemšana,

 

 

 

slikta dūša

meteorisms

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

 

Angioneirotiska

Stīvensa-

audu bojājumi

 

 

tūska, sejas

Džonsona

 

 

 

tūska, nātrene

sindroms†,

 

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

eritēma†, bullozs

 

 

 

 

dermatīts†

Skeleta-muskuļu

Artralģija,

Muguras sāpes

Netipiski

Žokļa

un saistaudu

mialģija, skeleta-

 

subtrohanteri un

osteonekroze*†

sistēmas bojājumi

muskuļu sāpes,

 

diafizāri

Ārējā dzirdes

 

muskuļu krampji,

 

augšstilba kaula

kanāla

 

skeleta-muskuļu

 

lūzumi

osteonekroze

 

stīvums

 

 

(bisfosfonātu

 

 

 

 

klases

 

 

 

 

blakusparādība)†

Vispārēji

Gripai līdzīga

Nogurums

 

 

traucējumi un

slimība*

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

*Vairāk informācijas skatīt turpmāk †Atklāts pēc-reģistrācijas periodā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientes, kurām anamnēzē ir kuņģa-zarnu trakta slimība, tostarp pacientes ar peptisku čūlu, kam pēdējā laikā nav bijusi asiņošana vai hospitalizācija, un pacientes ar dispepsiju vai atvilni, kas tiek kontrolēts ar zālēm, tika iekļautas pētījumā, veicot terapiju reizi mēnesī. Šīm pacientēm, lietojot 150 mg reizi mēnesī, nekonstatēja atšķirīgu kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas blakusparādību sastopamību, salīdzinot ar lietošanu pa 2,5 mg dienā.

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīga slimība ietver traucējumus, par kuriem ziņots kā par akūtas fāzes reakciju, vai tādus simptomus kā mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nespēks, slikta dūša, ēstgribas zudums un sāpes kaulos.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par žokļa osteonekrozi saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Par ārstēšanu Bonviva pārdozēšanas gadījumā specifiska informācija nav pieejama.

Tomēr, ņemot vērā zināšanas par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, lietojot iekšķīgi, var izraisīt kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas blakusparādības (piemēram, kuņģa darbības traucējumus, dispepsiju, ezofagītu, gastrītu vai čūlu) vai hipokalcēmiju. Lai saistītu Bonviva, jādod piens vai antacīdi līdzekļi, un nevēlamās reakcijas jāārstē simptomātiski. Ņemot vērā barības vada kairinājuma risku, nedrīkst izraisīt vemšanu un pacientam jāatrodas vertikālā stāvoklī.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05B A06

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder pie slāpekli saturošu bisfosfonātu grupas un darbojas selektīvi uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību un tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, mazinot palielināto kaulaudu noārdīšanos sievietēm pēcmenopauzes periodā līdz pirmsmenopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulaudu masu un mazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā darbība ir saistīta ar kaulaudu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru darbības pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek nomākta arī endogēnā kaulaudu rezorbcija, kā rezultātā, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, palielinās normālu kaulaudu masa.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti stiprs osteoklastiskās darbības inhibitors. Augošām žurkām nekonstatēja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Lietojot preparātu ilgstoši žurkām, suņiem un pērtiķiem gan katru dienu, gan periodiski (ar pagarinātiem devas nelietošanas starplaikiem), novēroja jaunu, normālas kvalitātes kaulaudu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkiem gan lietojot ibandronskābi katru dienu, gan periodiski ar 9 – 10 nedēļas ilgiem devas nelietošanas starplaikiem, tika apstiprināta efektivitāte klīniskā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābe pierādīja pretlūzumu efektivitāti.

Dzīvnieku modeļiem ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulaudu rezorbcijas nomākšanu, tostarp samazināja kaulaudu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX)) koncentrāciju urīnā.

1. fāzes bioekvivalences pētījumā, ko veica 72 pēcmenopauzes vecuma sievietēm, kas saņēma 150 mg perorāli ik pēc 28 dienām kopumā 4 devas, seruma CTX nomākumu pēc pirmās devas novēroja jau 24 stundas pēc devas lietošanas (vidējais nomākums 28 %), vidējo maksimālo nomākumu (69 %) novēroja 6 dienas vēlāk. Pēc trešās un ceturtās devas vidējais maksimālais nomākums 6 dienas pēc devas lietošanas bija 74 %, samazināšanos līdz vidējam nomākumam 56 % novēroja 28 dienas pēc ceturtās devas lietošanas. Neturpinot zāļu lietošanu, vērojams kaulu rezorbcijas bioķīmisko marķieru nomākuma zudums.

Klīniskā efektivitāte

Neatkarīgi riska faktori, piemēram, mazs KMB, vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu noārdīšanās un mazs ķermeņa masas indekss, jāņem vērā, lai atklātu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku.

Bonviva 150 mg reizi mēnesī

Kaulu minerālais blīvums (KMB)

Divus gadus ilgā, dubultmaskētā, multicentru pētījumā (BM 16549) pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (mugurkaulāja jostas daļas KMB T raksturlielums mazāks par -2,5 SD pētījuma sākumā) pierādīts, ka Bonviva 150 mg reizi mēnesī vismaz tikpat efektīvi kā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina KMB. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinājuma analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

2. tabula: Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, gūžas, gūžas kaula kakliņa un gūžas kaula trohantera KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc viena gada (primārā analīze) un divu gadu ārstēšanas (grupā saskaņā ar protokolu) pētījumā BM 16549.

 

Viena gada dati pētījumā BM

Divu gadu dati pētījumā

 

 

BM 16549

 

 

 

 

 

 

Vidējā relatīvā pārmaiņa

ibandronskābe

Bonviva

ibandronskābe

Bonviva

salīdzinājumā ar

2,5 mg dienā

150 mg reizi

2,5 mg dienā

150 mg reizi

sākumstāvokli % [95% TI]

(N=318)

mēnesī

(N=294)

mēnesī

 

 

(N=320)

 

(N=291)

 

 

 

 

 

Mugurkaulāja jostas daļas

3,9 [3,4, 4,3]

4,9 [4,4, 5,3]

5,0 [4,4, 5,5]

6,6 [6,0, 7,1]

L2-L4 KMB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gūžas KMB

2,0 [1,7, 2,3]

3,1 [2,8, 3,4]

2,5 [2,1, 2,9]

4,2 [3,8, 4,5]

 

 

 

 

 

Gūžas kaula kakliņa KMB

1,7 [1,3, 2,1]

2,2 [1,9, 2,6]

1,9 [1,4, 2,4]

3,1 [2,7, 3,6]

 

 

 

 

 

Gūžas kaula trohantera

3,2 [2,8, 3,7]

4,6 [4,2, 5,1]

4,0 [3,5, 4,5]

6,2 [5,7, 6,7]

KMB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Turklāt tika pierādīts, ka Bonviva 150 mg reizi mēnesī labāk nekā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina mugurkaulāja jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p=0,002, un pēc diviem gadiem, p<0,001.

Pēc viena gada (primārā analīze) 91,3% (p=0,005) pacientu, kas saņēma Bonviva 150 mg reizi mēnesī, mugurkaulāja jostas daļas KMB pārsniedza vai līdzinājās sākotnējam (KMB iedarbīgums), salīdzinot ar 84,0% pacientu, kas saņēma ibandronskābi 2,5 mg dienā. Pēc diviem gadiem 93,5 % (p=0,004) un

86,4% pacientu, kas saņēma attiecīgi Bonviva 150 mg reizi mēnesī vai ibandronskābi 2,5 mg dienā, bija terapeitisks efekts.

Par gūžas KMB: 90,0% (p<0,001) pacientu, kas saņēma Bonviva 150 mg reizi mēnesī, un 76,7% pacientu, kas saņēma ibandronskābi 2,5 mg dienā, gūžas KMB pēc viena gada pārsniedza vai līdzinājās sākotnējam. Pēc diviem gadiem 93,4% (p<0,001) pacientu, kas saņēma Bonviva 150 mg reizi mēnesī, un 78,4%, pacientu, kas saņēma ibandronskābi 2,5 mg dienā, gūžas KMB pēc viena gada pārsniedza vai līdzinājās sākotnējam.

Kad tiek ņemts vērā stingrāks kritērijs, kas apvieno gan mugurkaulāja jostas daļas, gan gūžas KMB, 83,9% (p<0,001) un 65,7% pacientu, kas saņēma attiecīgi Bonviva 150 mg reizi mēnesī vai ibandronskābi 2,5 mg dienā, pēc viena gada bija iedarbīgums. Pēc diviem gadiem 87,1% (p<0,001) un 70,5% pacientu atbilda šim kritērijam, saņemot attiecīgi 150 mg mēnesī un 2,5 mg dienā.

Kaulu metabolisma bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa samazināšanos novēroja visos mērījumu momentos, t.i., 3., 6., 12. un 24. mēnesī. Pēc viena gada (primārā analīze) vidējās relatīvās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija -76 %, lietojot Bonviva 150 mg reizi mēnesī, un -67 %, lietojot ibandronskābi 2,5 mg dienā. Pēc diviem gadiem vidējā relatīvā pārmaiņa bija –68% un –62% attiecīgi 150 mg mēnesī un 2,5 mg dienā grupās.

Pēc viena gada 83,5% (p= 0,006) pacientu, kas saņēma Bonviva 150 mg reizi mēnesī, un 73,9% pacientu, kas saņēma ibandronskābi 2,5 mg dienā, tika konstatēts terapeitiskais efekts (definēts kā pazemināšanās par ≥50 % salīdzinājumā ar sākumstāvokli). Pēc diviem gadiem 78,7% (p=0,002) un 65,6% pacientu tika konstatēts iedarbīgums attiecīgi 150 mg mēnesī un 2,5 mg dienā grupās.

Ņemot vērā BM 16549 pētījuma rezultātus, Bonviva 150 mg lietošana reizi mēnesī būs vismaz tikpat efektīva lūzumu novēršanai kā ibandronskābe 2,5 mg dienā.

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

Sākotnējā trīs gadus ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanos (3. tabula). Šai pētījumā ibandronskābi vērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg periodiski kā salīdzinošo shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaula jostas daļā KMB bija 2 – 5 SD zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām bija 1 – 4 dominējoši mugurkaulāja lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāti vērtēja 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābi dienā, konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanos. Šī shēma mazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaulāja lūzumu sastopamību par 62 % (p = 0,0001) 3 gadus ilga pētījuma laikā. Relatīvā riska mazināšanos par 61 % novēroja pēc 2 gadiem (p = 0,0006). Pēc 1 terapijas gada statistiski nozīmīgu atšķirību nesasniedza (p = 0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nekonstatēja iedarbības pavājināšanos.

Nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība – par 49 % (p = 0,011). Nozīmīgo ietekmi uz mugurkaulāja lūzumiem apstiprināja arī statistiski nozīmīga auguma saīsināšanās mazināšanās, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001).

3. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR)

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 974)

(N = 977)

Relatīvā riska mazināšanās

 

62 % (40,9, 75,1)

Jauni morfometriski mugurkaulāja

 

 

lūzumi

 

 

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

lūzumu sastopamība

 

 

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

 

49 %

relatīvā riska mazināšanās

 

(14,03, 69,49)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

5,33 %

2,75 %

sastopamība

(3,73, 6.92)

(1,61, 3,89)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni

 

 

mugurkaulāja jostas daļā

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,69 %

3,36 %

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

gūžā

 

 

Ibandronskābes terapeitisko iedarbību papildus vērtēja, veicot pacientu apakšgrupas analīzi, kuriem pētījuma sākumā KMB mugurkaulāja jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5. Mugurkaulāja lūzumu riska mazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR) pacientiem, kuriem pētījuma sākumā KMB T-raksturlielums bija zem – 2,5

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 587)

(N = 575)

Relatīvā riska mazināšanās

 

59 % (34,5, 74,3)

Jauni morfometriski mugurkaulāja

 

 

lūzumi

 

 

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

lūzumu sastopamība

 

 

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

 

50 % (9,49, 71,91)

relatīvā riska mazināšanās

 

 

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

sastopamība

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni

 

 

mugurkaulāja jostas daļā

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

 

 

gūžā

 

 

MF4411 pētījuma kopējā pacientu populācijā nenovēroja ne-mugurkaulāja lūzumu samazināšanos, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (gūžas kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur novēroja ne-mugurkaulāja lūzuma riska samazināšanos par 69%.

Lietojot 2,5 mg dienā, progresīvi palielinājās KMB mugurkaulājā un ne-mugurkaulāja vietās.

KMB palielināšanās mugurkaulāja jostas daļā pēc 3 gadiem bija 5,3 %, salīdzinot ar placebo, un 6,5 %, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2.8 % gūžas kaula kakliņā, 3,4 % visā gūžā un 5,5 % trohanterā.

Kaulu noārdīšanās bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) mazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50 % novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas vērojama patoloģiskās pastiprinātās kaula rezorbcijas atjaunošanās pirmsterapijas līmenī, kas raksturīgs pēcmenopauzes osteoporozei.

Pēc diviem un trīs terapijas gadiem, veicot kaula biopsiju histoloģisku analīzi, sievietēm pēcmenopauzes periodā konstatēja normālas kvalitātes kaulu un nebija norādes par mineralizācijas traucējumiem.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu)

Bonviva lietošana nav pētīta pediatriskā populācijā, tādēļ nav pieejami dati par efektivitāti un drošumu šai pacientu grupai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās koncentrāciju plazmā, kā konstatēts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas ieņemšanas ibandronskābe no kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas uzsūcas ātri, un koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai, lietojot līdz 50 mg perorāli; lietojot par šo lielāku devu, palielinājums ir lielāks nekā devai proporcionāls. Maksimālā novērotā koncentrācija plazmā tika sasniegta 0,5 līdz 2 stundu laikā (vidēji 1 stundas laikā), lietojot zāles tukšā dūša, un absolūtā bioloģiskā pieejamība bija aptuveni 0,6 %. Uzsūkšanās apjoms mazinās, lietojot kopā ar pārtiku vai dzērieniem (izņemot ūdeni). Lietojot ibandronskābi standarta brokastu laikā, bioloģiskā pieejamība samazinās aptuveni par 90 %, salīdzinot ar bioloģisko pieejamību pēc lietošanas tukšā dūšā. Lietojot ibandronskābi 60 minūtes pirms ēšanas pirmo reizi dienā, bioloģiskā pieejamība būtiski nemazinās. Gan bioloģiskā pieejamība, gan KMB pieaugums mazinās, ja pārtika vai dzērieni tiek lietoti ātrāk nekā 60 minūtes pēc ibandronskābes lietošanas.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kauliem vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas sasniedz kaulu, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Ar olbaltumiem cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 – 87 % (noteikts in vitro terapeitiskā koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja ar citiem medicīniskiem produktiem izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēka organismā.

Eliminācija

Uzsūkusies ibandronskābes deva tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (aprēķināts, ka šis apjoms sievietēm pēcmenopauzes periodā ir 40 – 50 %), un atlikusī daļa tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm. Neuzsūkusies ibandronskābes daļa tiek izvadīta neizmainītā veidā ar izkārnījumiem.

Novērotā šķietamā pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 –

72 stundas. Tā kā aprēķinātās vērtības lielākoties ir atkarīgas no pētījuma ilguma, izmantotās devas un testa jutības, patiesais terminālais pusperiods ir nozīmīgi garāks, tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10 % no maksimālās koncentrācijas 3 un 8 stundu laikā attiecīgi pēc intravenozas vai perorālas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā ) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izplatības atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams maz datu par āfrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacienti ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu.

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr 30 ml/min vai lielāks) devas pielāgošana nav nepieciešama, kā tas pierādīts BM 16549 pētījumā, kurā lielākai daļai pacienšu bija viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi.

Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju (KLkr < 30 ml/min), kuri saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67 %, 77 % un 50 %, bet pastiprinātas iedarbības dēļ panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ Bonviva nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2 un

4.4. apakšpunktu). Ibandronskābes farmakokinētika nav vērtēta pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā, ko ārstē ar citiem līdzekļiem, nevis hemodialīzi. Ibandronskābes farmakokinētika šiem pacientiem nav zināma un ibandronskābi šādos gadījumos nedrīkst lietot.

Pacienti ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes farmakokinētiku pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav lielas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums ir kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma neatkarīgs riska faktors. Tā kā nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu, tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par Bonviva lietošanu šīm vecuma grupām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksisku iedarbību, piemēram, nieru bojājuma pazīmes suņiem, novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniski šie efekti nav būtiski.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze:

Kancerogēnas īpašības nekonstatēja. Genotoksicitātes testos ibandronskābei ģenētisku iedarbību nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte:

Iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem ibandronskābes tiešu toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnisku iedarbību nekonstatēja un nenovēroja arī nelabvēlīgu ietekmi uz F1 paaudzes pēcnācēju attīstību

žurkām, ja ekstrapolētā iedarbība bija vismaz 35 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkam. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm

1,2 mg/kg dienas devu. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas gadījumu skaitu, ietekmi uz dabiskām dzemdībām (dzemdību darbības traucējumi) un iekšējo orgānu pārmaiņu biežuma palielināšanos (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Povidons

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Stearīnskābe

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E 171)

Talks

Makrogols 6000

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bonviva 150 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteros (PVH/PVDH, pārklāti ar alumīnija foliju) blisteros pa 1 vai 3 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/265/003

EU/1/03/265/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 23. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 18. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bonviva 3 mg šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, kas atbilst 3 mg ibandronskābes (ibandronic acid) (nātrija monohidrāta veidā).

Ibandronskābes koncentrācija šķīdumā injekcijām ir 1 mg/ml.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā ar palielinātu lūzumu risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte gūžas kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Bonviva, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma karte.

Devas

Ibandronskābes ieteicamā deva ir 3 mg intravenozas injekcijas veidā, ievadot 15 – 30 sekunžu laikā, ik pēc trim mēnešiem.

Pacientiem papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ja ir izlaista deva, injekcija jāievada, līdzko tas ir ērti. Pēc tam injekcijas jāieplāno ik pēc 3 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas veikšanas datuma.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar pavājinātu nieru darbību

Bonviva injekciju nav ieteicams ievadīt pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 µmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir mazāks nekā 30 ml/min, jo ir pieejams ierobežots daudzums klīnisko datu no pētījumiem, kuros piedalījušies šādi pacienti (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ja seruma kreatinīns ir

200 µmol/l (2,3 mg/dl) vai mazāks vai kretinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir 30 ml/min vai lielāks, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar pavājinātu aknu darbību

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (vecumā > 65 gadiem)

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav nozīmīgas pieredzes lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, un Bonviva nav pētīts šajā populācijā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids:

Intravenozai lietošanai, ievada15-30 sekunžu laikā, vienu reizi trīs mēnešos.

Drīkst ievadīt tikai intravenozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret ibandronskābi un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

 

palīgvielām.

-

Hipokalcēmija

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošanas neveiksmes

Jāuzmanās, lai neievadītu Bonviva injekciju intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumu.

Hipokalcēmija

Bonviva var izraisīt pārejošu kalcija raksturlielumu paaugstināšanos serumā tāpat kā citi intravenozi ievadīti bisfosfonāti.

Pirms Bonviva injekciju terapijas uzsākšanas jānovērš hipokalciēmija. Pirms Bonviva injekciju terapijas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Visiem pacientiem papildus jāsaņem pietiekami daudz kalcija un D vitamīna.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad Bonviva tiek ievadīts intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuriem ir blakusslimības, vai kuri lieto zāles, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieres, ārstēšanas gaitā regulāri jāpārbauda atbilstoši labas ārstēšanas prakses ieteikumiem.

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, Bonviva injekcijas nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 µmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir mazāks

nekā 30 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds funkcijas traucējumiem

Pacientiem ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem Bonviva osteoporozes ārstēšanai, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar Bonviva, ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

-kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

-vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

-slikta mutes dobuma higiēna, paradonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un Bonviva terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Bonviva ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver Bonviva terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Saņemti ziņojumi par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu bisfosfonātu terapiju. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības riska faktori ir steroīdu un ķīmijterapijas lietošana, un/vai lokālie riska faktori, kā, piemēram, infekcija vai trauma. Iespējamais ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes attīstības risks ir jāapsver pacientiem, kuri saņem bisfosfonātus un kuriem rodas ausu slimības, tai skaitā hroniskas ausu infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Bonviva praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta bioloģiskai pārveidei.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Bonviva ir paredzēta tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā. Šīs zāles nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā. Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta neliela reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.Bonviva nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā pēc intravenozas ievadīšanas ibandronskābe konstatēta pienā nelielā koncentrācijā. Bonviva nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka Bonviva neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās ziņotās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa osteonekroze, acu iekaisums (skatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības ir artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas, bija neilgi, to intensitāte tika vērtēta kā viegla vai vidēji smaga un, turpinot terapiju, tie izzuda arī bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt punktu „Gripai līdzīga slimība”).

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pilnīgs zināmo nevēlamo blakusparādību saraksts.

Ibandronskābes 2,5 mg dienā perorālās terapijas drošumu vērtēja 1251 pacientam, kurus novēroja četru ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, un vairums pacientu bija no pivotālā trīs gadu ilga pētījuma par lūzumiem (MF 4411).

Pivotālā divu gadu pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (BM16550) kopējais intravenozo Bonviva 3 mg injekciju drošums ik pēc 3 mēnešiem un perorālās ibandronskābes 2,5 mg dienā drošums bija līdzīgs. Kopējā pacienšu daļa, kurām radās blakusparādības pēc viena un diviem gadiem, bija 26,0 % un 28,6 % Bonviva 3 mg injekciju lietošanas gadījumā ik pēc 3 mēnešiem. Vairumā nevēlamu reakciju gadījumu ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām un biežuma kategorijām. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, kas radās sievietēm pēcmenopauzes vecumā, lietojot 3 mg Bonviva injekciju reizi 3 mēnešos vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM16550 un MF4411 un pēc-reģistrācijas periodā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Astmas

Paaugstinātas

Anafilaktiska

traucējumi

 

paasinājums

jutības reakcija

reakcija/šoks*†

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Acu iekaisums*†

 

Asinsvadu

 

Flebīts/trombofleb

 

 

sistēmas

 

īts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Gastrīts,

 

 

 

trakta traucējumi

dispepsija, caureja,

 

 

 

 

sāpes vēderā,

 

 

 

 

slikta dūša,

 

 

 

 

aizcietējums

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

 

Angioneirotiska

Stīvensa-

audu bojājumi

 

 

tūska, sejas

Džonsona

 

 

 

pietūkums/tūska,

sindroms†,

 

 

 

nātrene

multiformā

 

 

 

 

eritēma†, bullozs

 

 

 

 

dermatīts†

Skeleta-muskuļu

Artralģija,

Kaulu sāpes

Netipiski

Žokļa

un saistaudu

mialģija, skeleta-

 

subtrohanteri un

osteonekroze*†

sistēmas bojājumi

muskuļu sāpes,

 

diafizāri

Ārējā dzirdes

 

muguras sāpes

 

augšstilba kaula

kanāla

 

 

 

lūzumi

osteonekroze

 

 

 

 

(bisfosfonātu

 

 

 

 

klases

 

 

 

 

blakusparādība)†

Vispārēji

Gripai līdzīga

Reakcijas

 

 

traucējumi un

slimība*, nespēks

injekcijas vietā,

 

 

reakcijas

 

astēnija

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

*Vairāk informācijas skatīt turpmāk †Atklāts pēc-reģistrācijas periodā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīga sindroma gadījumi aprakstīti kā akūtās fāzes reakcijas vai simptomi, tostarp mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nogurums, slikta dūša, ēstgribas zudums un kaulu sāpes.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par žokļa osteonekrozi saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par Bonviva pārdozēšanas gadījumiem.

Ņemot vērā zināšanas par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, lietojot intravenozi, var izraisīt hipokalcēmiju, hipofosfatēmiju un hipomagniēmiju. Klīniski nozīmīga kalcija, fosfora un magnija līmeņa pazemināšanās serumā jākoriģē, intravenozi ievadot attiecīgi kalcija glikonātu, kālija vai nātrija fosfātu un magnija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05B A06

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder pie slāpekli saturošu bisfosfonātu grupas un darbojas selektīvi uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību un tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, mazinot palielināto kaulaudu noārdīšanos sievietēm pēcmenopauzes periodā līdz pirmsmenopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulaudu masu un mazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā darbība ir saistīta ar kaulaudu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru darbības pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek nomākta arī endogēnā kaulaudu rezorbcija, kā rezultātā, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, palielinās normālu kaulaudu masa.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti stiprs osteoklastiskās darbības inhibitors. Augošām žurkām nekonstatēja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Lietojot preparātu ilgstoši žurkām, suņiem un pērtiķiem – gan katru dienu, gan pārmaiņus (ar ilgstošiem zāļu nelietošanas starplaikiem), novēroja jaunu, normālas kvalitātes kaulaudu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkam gan ikdienas, gan pārmaiņus ibandronskābes lietošanas ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaikiem efektivitāte apstiprināta klīniskā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābei tika pierādīta pretlūzumu darbība.

Dzīvnieku modeļos ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulaudu rezorbcijas nomākšanu, tostarp samazināja kaulaudu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko

marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX) koncentrāciju urīnā.

Gan ikdienas, gan pārmaiņus (ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaiku katrā ceturksnī) perorālas devas, kā arī intravenozas ibandronskābes devas pēcmenopauzes vecuma sievietēm izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākšanu.

Bonviva intravenozās injekcijas pazemināja 1. tipa kolagēna alfa ķēdes C-telopeptīda (CTX) līmeni serumā 3 – 7 dienās no ārstēšanas sākuma un 3 mēnešos pazemināja osteokalcīna līmeni.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pastiprinātā kaulu rezorbcija, kas saistīta ar pēcmenopauzes osteoporozi, atjaunojās patoloģiskajā pirmsārstēšanas ātrumā.

Kaulu biopsiju histoloģiskajā analīzē pēc pēcmenopauzes vecuma sieviešu ārstēšanas ar ibandronskābi 2,5 mg dienā un pārmaiņus ārstēšanas ar intravenozām devām līdz 1 mg ik pēc 3 mēnešiem divus un trīs gadus konstatēja normālas kvalitātes kaulus bez jebkādām mineralizācijas defektu pazīmēm. Arī pēc divu gadu ārstēšanas ar Bonviva 3 mg injekcijām novēroja paredzēto kaulu apmaiņas samazinājumu, normālu kaulu kvalitāti un nenovēroja mineralizācijas defektus.

Klīniskā efektivitāte

Neatkarīgi riska faktori, piemēram, mazs KMB, vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu noārdīšanās un mazs ķermeņa masas indekss, jāņem vērā, lai atklātu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku.

Bonviva 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

Kaulu minerālvielu blīvums (KMB)

2 gadu randomizētā, dubultmaskētā, multicentru, ne mazākas efektivitātes pētījumā (BM16550) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (1386 sievietes 55 – 80 gadu vecumā) ar osteoporozi (mugurkaula jostas daļas KMB T-punktu skaits zem –2,5SN sākotnēji) pierādīts, ka Bonviva 3 mg intravenozās injekcijas, kas lietotas ik pēc 3 mēnešiem, ir vismaz tikpat efektīvas kā perorālā ibandronskābe 2,5 mg, lietojot katru dienu. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinošajā analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

Pētījuma BM16550 datu primārā analīze pēc viena gada un apstiprinājuma analīze pēc diviem gadiem parādīja, ka 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem devu lietošanas shēma nav sliktāka par 2,5 mg perorālo ikdienas devu lietošanas shēmu vidējās mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un trohantera KMB palielināšanās ziņā (2. tabula).

2. tabula: Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un trohantera KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo pēc viena ārstēšanas gada (primārā analīze) un diviem ārstēšanas gadiem (grupa pēc protokola) pētījumā BM 16550.

 

Viena gada dati pētījumā BM

Divu gadu dati pētījumā

 

BM 16550

 

 

 

 

 

Vidējā relatīvā pārmaiņa

ibandronskābe

Bonviva 3 mg

ibandronskābe

Bonviva 3 mg

salīdzinājumā ar sākotnējo

2,5 mg dienā

injekcijas ik

2,5 mg dienā

injekcijas ik pēc

% [95 % TI]

 

pēc 3

 

3 mēnešiem

(N=377)

mēnešiem

(N=334)

(N=334)

 

 

 

(N=365)

 

 

 

 

 

 

 

Mugurkaulāja jostas daļas

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

L2-L4 KMB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējās gūžas KMB

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

 

 

 

 

 

Gūžas kaula kakliņa KMB

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

 

 

 

 

 

Trohantera KMB

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

 

 

 

 

 

Turklāt tika pierādīts, ka Bonviva 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem labāk nekā perorālā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina mugurkaulāja jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p<0,001, un pēc diviem gadiem, p<0,001.

Mugurkaulāja jostas daļas KMB: 92,1 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, pēc viena gada ārstēšanas KMB palielinājās vai saglabājās (t. i., viņiem novēroja atbildreakciju), salīdzinot ar 84,9 % pacientu, kas saņēma perorāli 2,5 mg dienā (p=0,002). Pēc 2 ārstēšanas gadiem 92,8 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 84,7 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, mugurkaulāja jostas daļas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,001).

Kopējais gūžas KMB: 82,3 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, novēroja atbildes reakciju pēc viena gada, salīdzinot ar 75,1 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā perorāli (p=0,02). Pēc 2 gadu ārstēšanas 85,6 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 77,0 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, kopējās gūžas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,004).

Pacientu daļa, kuriem pēc viena gada palielinājās vai saglabājās KMB gan mugurkaulāja jostas daļā, gan gūžā kopumā, bija 76,2 % 3 mg injekciju ik pēc 3 mēnešiem lietotāju grupā un 67,2 % 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotāju grupā (p=0,007). Pēc diviem gadiem 80,1 % un 68,8 % pacientu atbilda šim kritērijam attiecīgi 3 mg ik pēc 3 mēnešiem injekciju grupā un 2,5 mg dienā grupā (p=0,001).

Kaulu apmaiņas bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa pazemināšanos novēroja visos mērījumu laikos. Pēc

12 mēnešiem vidējā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija –58,6 % intravenozo injekciju pa 3 mg ik pēc 3 mēnešiem lietošanas gadījumā un –62,6 % perorālas 2,5 mg ikdienas lietošanas gadījumā. Turklāt 64,8 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, tika definēti kā sasnieguši atbildes reakciju (definēta kā palielināšanās ≥50 % salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni), salīdzinot ar 64,9 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā iekšķīgi. Seruma CTX samazinājums saglabājās 2 gadus, vairāk nekā puse pacientu tika uzskatīti par tādiem, kas sasnieguši atbildes reakciju abās ārstēšanas grupās.

Ņemot vērā BM 16550 pētījuma rezultātus, Bonviva 3 mg intravenozās injekcijas, ievadītas ik pēc

3 mēnešiem, varētu vismaz tikpat efektīvi kā perorālā devu lietošanas shēma ar ibandronskābi 2,5 mg dienā novērst lūzumus.

Ibandronskābes 2,5 mg ikdienas tabletes

Sākotnējā trīs gadu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) tika pierādīta statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanās (3. tabula). Šai pētījumā ibandronskābi vērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg pārmaiņus kā izpētes lietošanas shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaulāja jostas daļā KMB bija -2-5 SN zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām bija 1 – 4 dominējoši mugurkaulāja lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāti vērtēja 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābi dienā, konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanos. Šī shēma mazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaulāja lūzumu sastopamību par 62 % (p = 0,0001) 3 gadus ilga pētījuma laikā. Relatīvā riska mazināšanos par 61 % novēroja pēc 2 gadiem (p = 0,0006). Pēc 1 terapijas gada statistiski nozīmīgu atšķirību nesasniedza (p = 0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nekonstatēja iedarbības pavājināšanos.

Pēc 3 gadiem nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība – par 49 %

(p = 0,011). Nozīmīgo ietekmi uz mugurkaulāja lūzumiem apstiprināja arī statistiski nozīmīga auguma saīsināšanās mazināšanās, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001).

3. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR)

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 974)

(N = 977)

Relatīvā riska mazināšanās

 

62 % (40,9, 75,1)

Jauni morfometriski mugurkaulāja

 

 

lūzumi

 

 

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

lūzumu sastopamība

 

 

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

 

49 %

relatīvā riska mazināšanās

 

(14,03, 69,49)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

5,33 %

2,75 %

sastopamība

(3,73, 6.92)

(1,61, 3,89)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni

 

 

mugurkaulāja jostas daļā

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,69 %

3,36 %

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

gūžā

 

 

Ibandronskābes terapeitisko iedarbību papildus vērtēja, veicot pacientu apakšgrupas analīzi, kuriem pētījuma sākumā KMB mugurkaulāja jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5 (4. tabula). Mugurkaulāja lūzumu riska mazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR) pacientiem, kuriem pētījuma sākumā KMB T-raksturlielums bija zem – 2,5

 

Placebo

ibandronskābe 2,5 mg dienā

 

(N = 587)

(N = 575)

Relatīvā riska mazināšanās

 

59 % (34,5, 74,3)

Jauni morfometriski mugurkaulāja

 

 

lūzumi

 

 

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

lūzumu sastopamība

 

 

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

 

50 % (9,49, 71,91)

relatīvā riska mazināšanās

 

 

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

sastopamība

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni

 

 

mugurkaulāja jostas daļā

 

 

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

 

 

gūžā

 

 

MF4411 pētījuma kopējā pacientu populācijā nenovēroja ne-mugurkaulāja lūzumu samazināšanos, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (gūžas kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur novēroja ne-mugurkaulāja lūzuma riska samazināšanos par 69%.

Lietojot ibandronskābes 2,5 mg tabletes dienā perorāli, progresīvi palielinājās KMB mugurkaulājā un ne-mugurkaulāja vietās.

KMB palielināšanās mugurkaulāja jostas daļā pēc 3 gadiem bija 5,3 %, salīdzinot ar placebo, un 6,5 %, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2.8 % gūžas kaula kakliņā, 3,4 % visā gūžā un 5,5 % trohanterā.

Kaulu noārdīšanās bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) mazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā, lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50 % novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu)

Bonviva lietošana nav pētīta pediatriskā populācijā, tādēļ nav pieejami dati par efektivitāti un drošumu šai pacientu grupai.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās koncentrāciju plazmā, kā konstatēts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem.

Pēc intravenozas 0,5 – 6 mg ievadīšanas ibandronskābes koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai.

Uzsūkšanās

Nav piemērojama.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās kaulaudos vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas

sasniedz kaulu, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Ar olbaltumiem cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 – 87 % zāļu (noteikts in vitro terapeitiskā zāļu koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja citu medicīnisko produktu izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēka organismā.

Eliminācija

Ibandronskābe tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (pēcmenopauzes vecuma sievietēm aprēķināts, ka tas ir 40 – 50 %), atlikušais daudzums tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm.

Novērotā šķietamā pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 72 stundas. Aprēķinātie raksturlielumi pārsvarā ir pētījuma ilguma, izmantotās devas un analīzes

metodes jutības funkcija, tāpēc patiesais terminālais pusperiods, domājams, ir stipri garāks – tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10 % no maksimālās koncentrācijas 3 un 8 stundu laikā attiecīgi pēc intravenozas vai perorālas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā ) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izplatības atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejami ierobežoti dati par āfrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacienti ar pavājinātu nieru darbību

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu (KLkr).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (KLkr 30 ml/min vai lielāks) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju (KLkr < 30 ml/min), kuri saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg ibandronskābes intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67 %, 77 % un 50 %, bet pastiprinātas iedarbības dēļ panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ Bonviva nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu). Ibandronskābes farmakokinētika tika vērtēta tikai nelielam skaitam pacientu ar nieru slimībām terminālā stadijā, ko ārstē ar hemodialīzi, tāpēc ibandronskābes farmakokinētika pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, nav zināma. Nelielā pieejamo datu apjoma dēļ ibandronskābi nedrīkst lietot visiem pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pacienti ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes farmakokinētiku pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav lielas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta ekskrēcijas

veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums ir kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma neatkarīgs riska faktors. Tā kā nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu, nieru darbība ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par Bonviva lietošanu šīm vecuma grupām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksisku iedarbību, piemēram, nieru bojājuma pazīmes suņiem, novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniski šie efekti nav būtiski.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēnas īpašības nekonstatēja. Genotoksicitātes testos ibandronskābei ģenētisku iedarbību nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Specifiski pētījumi par 3 mēnešu lietošanas shēmu nav veikti. Pētījumos ar ikdienas i.v. dozēšanas shēmu žurkām un trušiem ibandronskābes tiešu toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību nekonstatēja. F1 pēcnācējiem žurkām bija samazināts ķermeņa masas pieaugums. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm

1,2 mg/kg dienas devu. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos citas žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas gadījumu skaitu, ietekmi uz dabiskām dzemdībām (dzemdību darbības traucējumi) un iekšējo orgānu pārmaiņu biežuma palielināšanos (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Ledus etiķskābe

Nātrija acetāta trihidrāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Bonviva šķīdumu injekcijām nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalciju saturošiem šķīdumiem vai citām intravenozi ievadāmām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirces (5 ml) korpuss pagatavots no bezkrāsaina 1. hidrolītiskās klases stikla, tai ir pelēkas gumijas virzuļa aizbāznis un vāciņš, kas pagatavots no butilgumijas, kas pārklāta ar fluora sveķiem, satur 3 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumā ir 1 pilnšļirce un 1 adata injekcijām vai 4 pilnšļirces un 4 adatas injekcijām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Ja zāles ievada jau esošā intravenozās infūzijas sistēmā, infūzijas šķīdums drīkst būt tikai vai nu fizioloģiskais šķīdums, vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums. Tas attiecas arī uz šķīdumiem, ko izmanto savienojuma un citu iekārtu skalošanai.

Jebkuru neizmantoto šķīdumu injekcijām, šļirci un injekciju adatu jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

Stingri jāievēro šie norādījumi par šļirču un citu medicīnisku asu priekšmetu lietošanu un iznīcināšanu:

adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti;

lieciet visas izlietotās adatas un šlirces asām lietām paredzētā tvertnē (izmešanai paredzētā necaurduramā tvertnē);

uzglabājiet šo tvertni bērniem nepieejamā vietā;

izlietoto aso lietu tvertni nedrīkst izmest kopā ar sadzīves atkritumiem;

iznīciniet pilnu tvertni saskaņā ar vietējām prasībām vai pēc Jūsu veselības aprūpes speciālista norādījumiem.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/265/005

EU/1/03/265/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 23. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 18. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas