Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bortezomib Sun (bortezomib) – Zāļu apraksts - L01XX32

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBortezomib Sun
ATĶ kodsL01XX32
Vielabortezomib
RažotājsSUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (Bortezomib) (mannīta boronskābes estera veidā).

Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma subkutānai injekcijai satur 2,5 mg bortezomiba.

Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts līdz pelēkbalts liofilizēts pulveris vai masa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bortezomib SUN kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēts progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz 1 terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu transplantācija, vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

Bortezomib SUN kombinācijā ar melfalānu un prednizonu indicēts pieaugušo pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota.

Bortezomib SUN kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.

Bortezomib SUN kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāveic kvalificēta ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ķīmijterapijas zāļu lietošanā. Bortezomib SUN sagatavošanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālists.

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju)

Monoterapija

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un

11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams saņemt divus Bortezomib SUN ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri nesasniedz pilnīgu remisiju, iesaka kopumā saņemt 8 Bortezomib SUN terapijas ciklus. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā

Ārstēšana ar Bortezomib SUN jāatliek, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar Bortezomib SUN var atsākt, samazinot devu par 25 % (1,3 mg/m2 samazinot līdz 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 samazinot līdz 0,7 mg/m2). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas, lietojot mazāko devu, jāapsver Bortezomib SUN lietošanas pārtraukšana, ja vien ārstēšanas ieguvums skaidri nepārsniedz risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija

Pacienti, kuriem rodas ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar Bortezomib SUN tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomibu saistītas neiropātijas gadījumā

Neiropātijas smagums

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu refleksu

Nav nepieciešama

zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai funkcijas

 

zuduma

 

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi

Samazināt Bortezomib SUN devu līdz 1,0 mg/m2

simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas

vai

aktivitātes (IA)**)

mainīt Bortezomib SUN terapijas shēmu uz

 

1,3 mg/m2 vienu reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi

Atlikt Bortezomib SUN terapiju līdz toksicitātes

simptomi; ierobežo ar pašaprūpi saistītās IA***)

simptomu izzušanai. Kad toksicitāte izzūd, atsākt

 

Bortezomib SUN terapiju un samazināt devu līdz

 

0,7 mg/m2 vienu reizi nedēļā.

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta

Pārtraukt Bortezomib SUN terapiju

steidzama iejaukšanās) un/vai smaga veģetatīvā

 

neiropātija

 

* Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi. Dalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

**Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu u.c.

***Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu,

zāļu lietošanu un patstāvīgas pārvietošanās spēju.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/m² Bortezomib SUN terapijas cikla 4. dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc Bortezomib SUN injekcijas.

Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, kamēr vien pacientam nav slimības progresēšanas un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, terapiju var turpināt vismaz 2 ciklus pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami vairāk nekā 8 terapijas cikli. Pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna koncentrācijas pazemināšanās, arī var turpināt terapiju, kamēr vien šiem pacientiem ir terapijas panesamība un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un

11.dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 20 mg devā Bortezomib SUN terapijas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un

12.dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības stabilizācija, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par Bortezomib SUN devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu melfalānu un prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Šis 6 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. 1.–4. ciklā Bortezomib SUN ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5.–9. ciklā Bortezomib SUN ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām bortezomiba devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra Bortezomib SUN terapijas cikla pirmās nedēļas 1., 2., 3., un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula. Ieteicamās Bortezomib SUN devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Bortezomib SUN divas reizes nedēļā (1.–4. cikls)

Nedēļa

 

 

1.

 

 

2.

3.

 

4.

 

5.

6.

Bzmb

1.

 

 

4.

8.

11.

Miera

22.

25.

29.

32.

Miera

(1,3 mg/m2)

diena

--

--

diena

diena

diena

periods

diena

diena

diena

diena

periods

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

--

Miera

--

--

--

--

Miera

P (60 mg/m2)

diena

diena

diena

diena

 

 

periods

 

 

 

 

periods

Bortezomib SUN vienu reizi nedēļā (5.–9. cikls)

Nedēļa

 

1.

 

2.

3.

4.

5.

6.

Bzmb

1.

--

--

--

8. diena

Miera

22. diena

29. diena

Miera

(1,3 mg/m2)

diena

 

 

 

 

periods

 

 

periods

M (9 mg/m2)

1.

2.

3.

4.

--

Miera

--

 

Miera

P (60 mg/m2)

diena

diena

diena

diena

 

periods

 

 

periods

Bzmb = Bortezomib SUN; M = melfalāns, P = prednizons.

Devas pielāgošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar melfalānu un prednizonu

Pirms jauna terapijas cikla uzsākšanas:

-trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 109/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥ 1,0 x 109/l;

-nehematoloģiskai toksicitātei jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko Bortezomib SUN terapijas kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ciklu laikā

Toksicitāte

Devas maiņa vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā

Apsvērt melfalāna devas samazināšanu par 25 %

- Ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. pakāpes

nākamajā ciklā

neitropēnija vai trombocitopēnija, vai

 

trombocitopēnija ar asiņošanu

 

 

 

- Ja trombocītu skaits ir ≤ 30 x 109/l vai ANS

Bortezomib SUN terapija jāatliek

≤ 0,75 x 109/l Bortezomib SUN ievadīšanas

 

dienā (izņemot 1. dienā)

 

- Ja vairākas Bortezomib SUN devas ciklā ir

Bortezomib SUN deva jāsamazina par 1 devas

izlaistas (≥ 3 devas, ievadot divas reizes

līmeni (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no

nedēļā, vai ≥ 2 devas, ievadot vienu reizi

1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2)

nedēļā)

 

 

 

Nehematoloģiskas toksicitātes pakāpe ≥ 3

Bortezomib SUN terapiju atliek, līdz

 

toksicitātes simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei

 

vai sākuma stāvoklim. Pēc tam Bortezomib

 

SUN lietošanu var atsākt ar vienu līmeni

 

mazāku devu (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai

 

no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2). Ar bortezomibu

 

saistītu neiropātisku sāpju un/vai perifēriskas

 

neiropātijas gadījumā, Bortezomib SUN

 

ievadīšana jāatliek un/vai tā deva jāmaina, kā

 

norādīts 1. tabulā

 

 

Papildu informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā Bortezomib SUN ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 4 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu.

Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā Bortezomib SUN ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi 50 mg dienā 1.–14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.-28. dienā) palielina līdz 100 mg dienā. Pēc tam, sākot no 2. cikla, devu var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. Bortezomib SUN lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Bzmb+ Dx

 

1.–4. cikls

 

 

 

 

 

Nedēļa

1.

2.

 

 

3.

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

 

 

Miera periods

 

Dx 40 mg

1., 2., 3. un

8., 9., 10. un 11. diena

 

-

 

 

 

4. diena

 

 

 

 

 

Bzmb+Dx+T

 

1. cikls

 

 

 

 

 

Nedēļa

1.

2.

3.

 

 

4.

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera

 

Miera periods

 

 

 

 

periods

 

 

 

T 50 mg

Vienreiz

Vienreiz dienā

-

 

 

-

 

 

dienā

 

 

 

 

 

 

T 100 mga

-

-

Vienreiz

 

Vienreiz

 

 

 

 

dienā

 

dienā

 

Dx 40 mg

1., 2., 3. un

8., 9., 10. un

-

 

 

-

 

 

4. diena

11. diena

 

 

 

 

 

 

 

2.–4 b. cikls

 

 

 

 

 

Bzmb (1,3 mg/m2)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Miera

 

Miera periods

 

 

 

 

periods

 

 

 

T 200 mga

Vienreiz

Vienreiz dienā

Vienreiz

 

Vienreiz

 

 

dienā

 

dienā

 

dienā

 

Dx 40 mg

1., 2., 3. un

8., 9., 10. un

-

 

-

 

 

4. diena

11. diena

 

 

 

 

Bzmb = Bortezomib SUN; Dx = deksametazons; T = talidomīds.

a 1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg deva, un, sākot no 2. cikla, deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg deva.

b Līdz 6 cikliem var nozīmēt pacientiem, kuriem vismaz pēc 4 cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Informāciju par Bortezomib SUN devas pielāgošanu skatīt monoterapijas devas pielāgošanas vadlīnijās. Turklāt lietojot Bortezomib SUN kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem zāļu aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP)

Bortezomib SUN tiek ievadīts intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko

10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Ieteicami seši Bortezomib SUN cikli, lai gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta

6. ciklā, papildus var nozīmēt vēl divus Bortezomib SUN ciklus. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra Bortezomib SUN 3 nedēļu terapijas cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā jāievada šādas zāles: rituksimabs 375 mg/m2, ciklofosfamīds 750 mg/m2 un doksorubicīns 50 mg/m2.

Prednizonu lieto iekšķīgi 100 mg/m2 katra Bortezomib SUN terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms jauna terapijas cikla uzsākšanas:

-trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl, bet absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl;

-pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt ≥ 75 000 šūnas/μl;

-hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl;

-nehematoloģiskai toksicitātei jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar Bortezomib SUN saistīta nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte, bortezomiba terapija jāatliek (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Informāciju par devas pielāgošanu skatīt tālāk 5. tabulā.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas ārstēšanai var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiskā toksicitāte

 

-

≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi,

Bortezomib SUN terapija jāatliek uz laiku līdz

 

4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk nekā

2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl

 

7 dienas, trombocītu skaits ir

un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

 

< 10 000 šūnas/μl

- Ja pēc Bortezomib SUN ievadīšanas

 

 

atlikšanas toksicitāte nesamazinās līdz

 

 

iepriekš norādītajai pakāpei, Bortezomib

 

 

SUN lietošana pilnībā jāpārtrauc.

 

 

- Ja toksicitāte samazinās, t. i., pacienta ANS ir

 

 

≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir

 

 

≥ 25 000 šūnas/μl, Bortezomib SUN

 

 

ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta

 

 

par vienu devas līmeni (no 1,3 mg/m2 līdz

 

 

1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2)

-

Ja Bortezomib SUN ievadīšanas dienā (kas

Bortezomib SUN terapija jāatliek

 

nav katra cikla 1. diena) trombocītu skaits ir

 

 

< 25 000 šūnas/μl vai ANS ir

 

 

< 750 šūnas/μl,

 

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko

Bortezomib SUN terapija jāatliek, līdz

uzskata par saistītu ar Bortezomib SUN

toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz

 

 

2. pakāpei vai mazākai. Pēc tam Bortezomib

 

 

SUN ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta

 

 

par vienu devas līmeni (no 1,3 mg/m2 līdz

 

 

1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2). Ar

 

 

bortezomibu saistītu neiropātisku sāpju un/vai

 

 

perifēriska neiropātijas gadījumā, Bortezomib

 

 

SUN ievadīšana jāatliek un/vai tā deva jāmaina,

 

 

kā norādīts 1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad Bortezomib SUN lieto kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši šo zāļu aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, nav.

Pētījumu par bortezomiba lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu, 42,9 % un 10,4 % pacientu, kas saņēma bortezomibu, bija attiecīgi 65–74 gadi un ≥ 75 gadi. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, abu shēmu – BzmbR-CAP un R-CHOP – panesamība bija sliktāka (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, un tie jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Bortezomib SUN lietošana jāsāk ar samazinātu devu 0,7 mg/m2 injekcijā pirmajā terapijas ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m2 vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m2 (skatīt 6. tabulu, kā arī 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā Bortezomib SUN sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības

Bilirubīna līmenis

SGOT (ASAT)

Sākuma devas pielāgošana

traucējumu

 

līmenis

 

smaguma

 

 

 

pakāpe*

 

 

 

Viegli

≤ 1,0 x NAR

> NAR

Nav nepieciešama

 

> 1,0 x – 1,5 x NAR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5 x – 3 x NAR

Jebkāds

Samazināt Bortezomib SUN

Smagi

> 3 x NAR

Jebkāds

devu līdz 0,7 mg/m2 pirmajā

 

 

 

terapijas ciklā. Apsvērt devas

 

 

 

palielināšanu līdz 1,0 mg/m2

 

 

 

vai turpmāku devas

 

 

 

samazināšanu līdz 0,5 mg/m2

 

 

 

turpmākos ciklos, ņemot vērā

 

 

 

zāļu panesamību

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutāmātoksalacetiltransamināze;

ASAT = aspartāta aminotransferāze; NAR = normas augšējā robeža.

*Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) kategorizācijai.

Nieru darbības traucējumi

Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m2) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m2), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var samazināt Bortezomib SUN koncentrāciju, bortezomibs jāievada pēc dialīzes procedūras (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bortezomiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Bortezomib SUN ir pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.

Bortezomib SUN nedrīkst ievadīt citādi. Intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi.

Intravenoza injekcija

Bortezomib SUN sagatavoto šķīdumu ievada 3–5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo intravenozo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

Bortezomib SUN sagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–90° leņķī. Turpmākajām injekcijām injekcijas vietas jāmaina.

Ja pēc Bortezomib SUN subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu Bortezomib SUN šķīdumu (bortezomibu 3,5 mg jāsagatavo

1 mg/ml, nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu injicēšanu.

Lietojot Bortezomib SUN kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo zāļu aprakstā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja bortezomibu lieto kombinācijā ar citām zālēm, citas kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Bortezomib SUN lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms Bortezomib SUN lietošanas uzsākšanas jāizlasa attiecīgie zāļu apraksti. Lietojot talidomīdu, īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešams ievērot grūtniecības nepieļaušanas prasības (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla lietošana

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla ievadīšana ir beigusies ar letālu iznākumu. Bortezomib SUN ir paredzēts intravenozai vai subkutānai ievadīšanai. Bortezomib SUN nedrīkst ievadīt intratekāli.

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte

Bortezomiba terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tai skaitā sliktu dūšu, caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar hematoloģisko toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju).

Pētījumos pacientiem ar recidivējošu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar bortezomibu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP), viena no biežākajām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais trombocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējais noteiktais trombocītu skaita maksimālais samazinājums bija apmēram 40% no sākotnējā skaita multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50% MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smagums bija saistīts ar trombocītu skaitu pirms terapijas: gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits

<75 000/µl, 90% no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tai skaitā 14%

<10 000/µl; turpretī gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits > 75 000/µl, tikai 14% no

309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl.

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) bortezomiba terapijas grupā (BzmbR-CAP) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka bortezomibu nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7%, salīdzinot ar

5,8%). Abās terapijas grupās bija līdzīga jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu kopējā sastopamība (6,3% BzmbR-CAP grupā un 5,0% R-CHOP grupā) un 3. un augstākas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (BzmbR-CAP: 4 pacientiem [1,7%]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2%])). BzmbR-CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5% pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9% pacientu.

Saistībā ar bortezomiba terapiju ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras bortezomiba devas. Bortezomiba terapija jāatliek, ja trombocītu skaits ir < 25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē no terapijas sagaidāmā ieguvuma un riska attiecība, it īpaši vidēji smagas un smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska faktoru gadījumā.

Bortezomiba terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asinsaina ar leikocītu formulu, ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu BzmbR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāsāk terapija. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei.

Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar bortezomibu, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar bortezomibu + melfalānu + prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu + prednizonu (attiecīgi 14 %, salīdzinot ar 4 %).

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7% BzmbR- CAP grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar bortezomibu, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un bortezomiba kombinētās terapijas laikā un pēc tās uzmanīgi jānovēro, vai B hepatīta vīrusa nēsātājiem un pacientiem, kuriem anamnēzē ir

B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes.

Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ziņots par ļoti retiem nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumiem, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacienti, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaicīgi saņēma imūnsupresīvu terapiju. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā pēc pirmās bortezomiba devas saņemšanas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas vai nepastiprinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

Perifēriskā neiropātija

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar perifērisko neiropātiju, kas pārsvarā ir sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motorās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifērisko neiropātiju vai bez

tās. Perifēriskās neiropātijas sastopamība palielinās terapijas sākumā, maksimālo līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.

Pacientus ieteicams rūpīgi novērot, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi un subkutāni ievadītu bortezomibu, ≥ 2. pakāpes perifēriskās neiropātijas gadījumu sastopamība bija 24 % subkutānas injekcijas grupā un 41 % intravenozas injekcijas grupā (p = 0,0124). ≥ 3. pakāpes perifēriska neiropātija radās 6 % pacientu subkutānas terapijas grupā, salīdzinot ar 16 % pacientu intravenozas terapijas grupā (p = 0,0264). Jebkādas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība, lietojot bortezomibu intravenozi, bija mazāka vēsturiskajos pētījumos, kuros bortezomibu ievadīja intravenozi, nekā pētījumā MMY–3021.

Pacientiem ar perifēriskās neiropātijas simptomu rašanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt devu vai terapijas shēmu, vai arī pāriet uz subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošo terapiju un cita veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai nerodas ar terapiju saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc terapija.

Papildus perifēriskai neiropātijai atsevišķu nevēlamo blakusparādību rašanos, piemēram, posturālu hipotensiju un smagus aizcietējumus ar ileusu, var ietekmēt veģetatīvā neiropātija. Informācija par veģetatīvo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti. Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, nepieciešama īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar bortezomibu bieži ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku. Pacientiem, kuriem bortezomiba (intravenozi injicēta) lietošanas laikā attīstījās ortostatiska hipotensija, pirms terapijas ar bortezomibu ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja sinkopi. Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar bortezomiba bolus infūziju. Šī procesa mehānisms nav zināms, lai gan veģetatīvā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Veģetatīvā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomibu, vai arī bortezomibs var pasliktināt pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar sinkopi anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai simpatomimētiskus līdzekļus. Pacientiem jāiesaka vērsties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja rodas reibonis, apdullums vai samaņas zudums.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ir ziņots par AMES. AMES ir reti sastopams, bieži atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes, vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par sastrēguma sirds mazspējas akūtu attīstību vai pasliktināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos un/vai pasliktināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika noteikts.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, reti ziņots par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams krūškurvja rentgens, lai būtu atskaites punkts iespējamām, ar terapiju saistītam pulmonālām izmaiņām.

Jaunu vai esošu pulmonālo simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms bortezomiba terapijas turpināšanas ir jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība.

Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no 2) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un bortezomiba infūziju, mira no ARDS terapijas sākumā, un pētījums tika pārtraukts. Tādēļ šī konkrētā shēma ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju, nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām bortezomiba devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksicitāte (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakusslimībām un kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar bortezomibu un citām zālēm ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu enzīmu paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, un jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, rūpīgi jānovēro. Ja bortezomibu kombinē ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jābūt apstiprinātai normālai aknu darbībai un jāievēro piesardzība.

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas

Retāk ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja rodas smagas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7 %) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 35 % (90%TI [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonavīru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 6 pacientu datiem, vērtējot spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja bortezomiba vidējā AUC samazināšanos par 45 %. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli), jo var mazināties efektivitāte.

Tajā pašā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 7 pacientu datiem, vērtējot arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku nenovēroja.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 21 pacienta datiem, vērtējot melfalāna- prednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 17 %. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus un bortezomibu, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecumā vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc ārstēšanas jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba teratogēnais potenciāls nav pilnībā izpētīts.

Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem bortezomibs maksimālās mātītēm panesamās devās neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Bortezomibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar bortezomibu.

Ja bortezomibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei šo zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības, talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un fertilām sievietēm. Pacientiem, kas bortezomibu lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā ar krūti barotajiem bērniem ir iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības, bortezomiba lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar bortezomibu nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bortezomibs var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bortezomiba lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien zāļu lietošana ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar sinkopi, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar bortezomibu retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi; reti: veģetatīvā neiropātija. Ārstēšanas laikā ar bortezomibu visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifēriskā neiropātija (tostarp sensorā), galvassāpes, parestēzija, samazināta ēstgriba, aizdusa, izsitumi, herpes zoster un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā minētas nevēlamās blakusparādības, kas pēc pētnieku ieskatiem ir vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar bortezomibu. Informācija par šīm blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu par 5476 pacientiem, no kuriem 3996 pacienti tika ārstēti ar bortezomiba devu 1,3 mg/m2, un ir iekļauta 7. tabulā.

Kopumā bortezomibs multiplās mielomas ārstēšanai ir lietots 3974 pacientiem.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (no 1/100 līdz < 1/10), retāk (no

1/1 000 līdz < 1/100), reti (no 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 14.1. versiju.

Šajā tabulā iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības, kuras nenovēroja klīniskajos pētījumos.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar bortezomibu monoterapijā vai kombinētā terapijā

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Herpes zoster (tai skaitā diseminēta un oftalmoloģiska

 

 

infekcija), pneimonija*, Herpes simplex*, sēnīšu

 

 

infekcija*

 

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*,

 

 

sepse (tai skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija,

 

 

herpes vīrusa infekcija*, herpētisks meningoencefalīts#,

 

 

bakteriēmija (tai skaitā stafilokoku), miežgrauds, gripa,

 

 

celulīts, ar ierīci saistīta infekcija, ādas infekcija*, auss

 

 

infekcija*, stafilokoku infekcija*, zobu infekcija*

 

Reti

Meningīts (tai skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa

 

 

infekcija, dzimumorgānu herpes, tonsilīts, mastoidīts,

 

 

pēcvīrusu noguruma sindroms

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Reti

Ļaundabīgs audzējs, plazmātisko šūnu leikoze, nieru

neprecizēti audzēji

 

šūnu karcinoma, veidojums, mycosis fungoides,

(ieskaitot cistas un

 

labdabīgs audzējs*

polipus)

 

 

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

sistēmas traucējumi

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

 

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*,

 

 

leikocitoze*, limfadenopātija, hemolītiska anēmija#

 

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*,

 

 

hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN,

 

 

trombocitopēniskā purpura, asins traucējumi BCN,

 

 

hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija

Imūnās sistēmas

Retāk

Angioedēma#, paaugstināta jutība*

traucējumi

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa

 

 

mediēta reakcija

Endokrīnās sistēmas

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā

traucējumi

 

hormona neatbilstoša sekrēcija

 

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

Bieži

Dehidratācija*, hipokaliēmija*, hiponatriēmija*, glikozes

 

 

līmeņa novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu vērtību

 

 

novirzes*

 

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības

 

 

stāvokļa uzlabojumu*, hipomagnēmija*,

 

 

hipofosfatēmija*, hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*,

 

 

hipernatriēmija*, urīnskābes līmeņa novirzes*, cukura

 

 

diabēts*, šķidruma aizture

 

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara

 

 

traucējumi*, šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*,

 

 

hipovolēmija, hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*,

 

 

vielmaiņas traucējumi, B grupas vitamīnu deficīts, B12

 

 

vitamīna deficīts, podagra, pastiprināta ēstgriba, alkohola

 

 

nepanesība

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, ar trauksmainību saistīti

 

 

traucējumi*, miega traucējumi*

 

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski

 

 

traucējumi*, apmulsums*, nemiers

 

Reti

Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs,

 

 

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

 

 

samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēriskā sensorā neiropātija,

traucējumi

 

dizestēzija*, neiralģija*

 

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (tai skaitā

 

 

sinkope), reibonis*, garšas sajūtas traucējumi*, letarģija,

 

 

galvassāpes*

 

Retāk

Trīce, perifērā sensorimotorā neiropātija, diskinēzija*,

 

 

smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*,

 

 

atmiņas zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*,

 

 

atgriezenisks mugurējās encefalopātijas sindroms#,

 

 

neirotoksicitāte, krampji*, neiralģija pēc herpes

 

 

infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo kāju sindroms,

 

 

migrēna, išiass, uzmanības traucējumi, patoloģiski

 

 

refleksi*, parosmija

 

Reti

Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana (tai

 

 

skaitā subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša

 

 

išēmijas lēkme, koma, veģetatīvās nervu sistēmas

 

 

disbalanss, veģetatīvā neiropātija, kraniāla paralīze*,

 

 

paralīze*, parēze*, presinkope, smadzeņu stumbra

 

 

sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu saknīšu

 

 

bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras

 

 

smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā

 

 

disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts,

 

 

siekalošanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

 

Retāk

Acu asiņošana*, plakstiņu infekcija*, acu iekaisums*,

 

 

diplopija, acu sausums*, acu kairinājums*, acu sāpes,

 

 

pastiprināta asarošana, izdalījumi no acīm

 

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acs

 

 

(ieskaitot plakstiņa) bojājumi BCN, iegūts dakrioadenīts,

 

 

fotofobija, fotopsija, redzes nerva neiropātija#, dažādas

 

 

pakāpes redzes pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*

Ausu un labirinta

Bieži

Vertigo*

bojājumi

Retāk

Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes

 

 

pasliktināšanās (līdz pat kurlumam un ieskaitot to),

 

 

diskomforta sajūta ausīs*

 

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neirīts, ausu bojājumi BCN

Sirds funkcijas

Retāk

Sirds tamponāde#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*,

traucējumi

 

sirds (tai skaitā priekškambaru) mirgošana, sirds

 

 

mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara mazspēja),

 

 

aritmija*, tahikardija*, sirdsklauves, stenokardija,

 

 

perikardīts (tai skaitā izsvīdums perikardā)*,

 

 

kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*, bradikardija

 

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*,

 

 

atrioventrikulāra blokāde*, sirds darbības un asinsvadu

 

 

sistēmas traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks), Torsade

 

 

de pointes, nestabila stenokardija, sirds vārstuļu

 

 

bojājumi*, koronāro artēriju mazspēja, sinusa mezgla

 

 

blokāde

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija*

traucējumi

Retāk

Akūti cerebrovaskulāri traucējumi#, dziļo vēnu

 

 

tromboze*, asiņošana*, tromboflebīts (tai skaitā

 

 

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

 

 

virspusējs), asinsrites mazspēja (tai skaitā hipovolēmisks

 

 

šoks), flebīts, pietvīkums*, hematoma (tai skaitā

 

 

perirenāla)*, vāja perifērā asinsrite*, vaskulīts,

 

 

hiperēmija (tai skaitā acu)*

 

Reti

Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums,

 

 

eritromelalģija, vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas,

 

 

venoza mazspēja

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu

traucējumi, krūšu kurvja

 

infekcija*, klepus*

un videnes slimības

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tai

 

 

skaitā akūta), plaušu alveolu asiņošana#, bronhu spazmas,

 

 

hroniska obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*,

 

 

šķidruma uzkrāšanās elpceļos*, hipoksija, pleirīts*,

 

 

žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša elpošana

 

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms,

 

 

apnoja, pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla

 

 

hipertensija, hemoptīze, hiperventilācija, ortopnoja,

 

 

pneimonīts, respiratora alkaloze, tahipnoja, plaušu

 

 

fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*, intersticiāla

 

 

plaušu slimība, plaušu infiltrācija, saspīlējuma sajūta

 

 

rīklē, sausa rīkle, pastiprināta sekrēcija augšējos elpceļos,

 

 

rīkles kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Slikta dūša un vemšanas simptomi*, caureja*,

traucējumi

 

aizcietējums

 

Bieži

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā (tai skaitā gļotādas

 

 

asiņošana)*, dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās,

 

 

orofaringeālas sāpes*, sāpes vēderā (tai skaitā kuņģa-

 

 

zarnu trakta un liesas sāpes)*, mutes dobuma bojājumi*,

 

 

meteorisms

 

Retāk

Pankreatīts (tai skaitā hronisks pankreatīts)*,

 

 

hematemēze, lūpu pietūkums*, kuņģa-zarnu trakta

 

 

nosprostojums (tai skaitā tievās zarnas nosprostojums,

 

 

ileuss)*, diskomforts vēderā, čūlas mutes dobumā*,

 

 

enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana, gastroezofageālā

 

 

atviļņa slimība*, kolīts (tai skaitā Clostridium difficile

 

 

kolīts)*, išēmisks kolīts#, iekaisums kuņģa-zarnu traktā*,

 

 

disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa-zarnu trakta

 

 

darbības traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa-zarnu

 

 

trakta motorikas traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības

 

 

traucējumi*

 

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts,

 

 

ezofagīts, heilīts, fēču nesaturēšana, anālā sfinktera

 

 

atonija, fekaloma*, čūlas un perforācija kuņģa-zarnu

 

 

traktā*, smaganu hipertrofija, megakolons, izdalījumi no

 

 

taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un rīklē*, sāpošas

 

 

lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres rajonā, vēdera

 

 

izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas fēces

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Aknu enzīmu vērtību novirzes*

sistēmas traucējumi

Retāk

Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu darbības traucējumi),

 

 

hepatīts*, holestāze

 

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms,

 

 

citomegalovīrusa hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

 

 

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Ādas un zemādas audu

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

bojājumi

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila

 

 

dermatoze, toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas

 

 

nekrolīze#, Stīvensa-Džonsona sindroms#, dermatīts*,

 

 

matu bojājumi*, sīki zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze,

 

 

ādas bojājums, purpura, ādas veidojums*, psoriāze,

 

 

hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma čūla#, pinnes*,

 

 

čulga*, pigmentācijas traucējumi*

 

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāri-

 

 

plantāras eritrodizestēzijas sindroms, zemādas

 

 

asinsizplūdums, Livedo reticularis, ādas sacietējums,

 

 

papulas, fotosensibilizācijas reakcija, seboreja, auksti

 

 

sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze, ādas čūla, nagu

 

 

bojājumi

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Skeleta un muskuļu sāpes*

saistaudu sistēmas

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

bojājumi

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*,

 

 

locītavu stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

 

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms,

 

 

fistula, izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi,

 

 

skeleta, muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*,

 

 

sinoviāla cista

Nieru un urīnizvades

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

sistēmas traucējumi

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*,

 

 

urīnceļu infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*,

 

 

hematūrija*, urīna aizture, urinēšanas traucējumi*,

 

 

proteinūrija, azotēmija, oligūrija*, polakiūrija

 

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*,

traucējumi un krūts

 

erektilā disfunkcija

slimības

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības

 

 

sievietēm, sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts,

 

 

sāpes iegurnī, čūlu veidošanās vulvas apvidū

Iedzimtas, pārmantotas

Reti

Aplāzija, kuņģa-zarnu trakta anomālijas, ihtioze

un ģenētiskas izcelsmes

 

 

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

reakcijas ievadīšanas

Bieži

Tūska (ieskaitot perifēru), drebuļi, sāpes*, slikta

vietā

 

pašsajūta*

 

Retāk

Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas

 

 

tūska*, reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*,

 

 

sāpes krūškurvī, gaitas izmaiņas, salšana,

 

 

ekstravazācija*, ar katetru saistīta komplikācija*, slāpju

 

 

sajūtas pārmaiņa*, diskomforta sajūta krūškurvī,

 

 

ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes injekcijas

 

 

vietā*

 

Reti

Nāve (tai skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja,

 

 

asiņošana injekcijas vietā*, trūce (tai skaitā diafragmas

 

 

trūce)*, traucēta dzīšana*, iekaisums, flebīts injekcijas

 

 

vietā*, jutīgums, čūla, aizkaitināmība, nekardiālas sāpes

 

 

krūškurvī, sāpes katetra ievietošanas vietā, svešķermeņa

 

 

sajūta

 

 

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu

 

 

novirzes*, ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu

 

 

rezultātu novirzes*, C reaktīvā proteīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās

 

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes

 

 

elektrokardiogrammā (tai skaitā QT pagarināšanās)*,

 

 

starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) vērtības

 

 

novirzes*, pazemināts kuņģa pH līmenis, pastiprināta

 

 

trombocītu agregācija, paaugstināts troponīna I līmenis,

 

 

vīrusu identifikācija un seroloģija*, patoloģiski urīna

 

 

analīzes rezultāti*

Traumas, saindēšanās un

Retāk

Kritiens, kontūzija

ar manipulācijām saistītas

Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*,

komplikācijas

 

sejas trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce,

 

 

ar procedūru saistītas sāpes, ar apstarošanu saistīti

 

 

traucējumi*

Ķirurģiskas un

Reti

Makrofāgu aktivācija

medicīniskas

 

 

manipulācijas

 

 

BCN = bez citas norādes.

* Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteicamo terminu.

# Blakusparādība novērota zāļu pēcreģistrācijas periodā.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

Bortezomiba drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar bortezomibu 1,3 mg/m2 kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP), un

242 pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Atklātās papildu nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (BzmbR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar bortezomiba lietošanu monoterapijā. Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisko nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, pireksijas, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Atklātās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību BzmbR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar BzmbR-CAP grupas terapijas sastāvdaļām, ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī BzmbR-CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar bortezomibu.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma iedalījumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no

≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 8. tabula ir izveidota, izmantojot MedDRA 16. versiju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu BzmbR-CAP terapijas grupā

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

 

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonija*

 

Bieži

Sepse (tai skaitā septisks šoks)*, herpes zoster (tai skaitā

 

 

diseminēts un redzes nerva), herpes vīrusa infekcija*,

 

 

bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*,

 

 

sēnīšu infekcija*, herpes simplex*

 

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*,

sistēmas traucējumi

 

leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

 

Retāk

Pancitopēnija*

Imūnās sistēmas

Bieži

Paaugstināta jutība*

traucējumi

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*,

 

 

hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

 

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miega traucējumi*

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Perifēriskā sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

traucējumi

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums

 

 

(tai skaitā sinkope), encefalopātija*, perifēriska

 

 

sensorimotorā neiropātija, reibonis*, disgeizija*,

 

 

veģetatīvā neiropātija

 

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes patoloģija*

Ausu un labirinta

Bieži

Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*

bojājumi

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz pat kurlumam un

 

 

ieskaitot to)

Sirds funkcijas

Bieži

Sirds mirgošana (tai skaitā priekškambaru), aritmija*,

traucējumi

 

sirds mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara)*,

 

 

miokarda išēmija, sirds kambaru disfunkcija*

 

Retāk

Kardiovaskulāri traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

traucējumi, krūšu kurvja

Retāk

Akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu embolija,

un videnes slimības

 

pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tai

 

 

skaitā akūta)

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*,

traucējumi

 

stomatīts*, aizcietējums

 

Bieži

Kuņģa un zarnu trakta asiņošana (tai skaitā gļotādas

 

 

asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes

 

 

dobumā un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*,

 

 

abdomināls diskomforts, disfāgija, kuņģa un zarnu trakta

 

 

iekaisums*, sāpes vēderā (tai skaitā ar kuņģa un zarnu

 

 

traktu un liesu saistītas sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

 

Retāk

Kolīts (tai skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu darbības traucējumi)

sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

bojājumi

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Muskuļa spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes

saistaudu sistēmas

 

ekstremitātē

 

 

Orgānu sistēmu

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

 

 

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Bieži

Urīnceļu infekcija*

sistēmas traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

reakcijas ievadīšanas

Bieži

Tūska (tai skaitā perifēra), drebuļi, reakcija injekcijas

vietā

 

vietā*, savārgums*

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu

 

 

novirzes*, samazināta ķermeņa masa, palielināta

 

 

ķermeņa masa

* Grupā ietverts vairāk nekā viens MedDRA ieteicamais termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika nozīmēta 26 % pacientu Bzmb+M+P grupā. Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem Bzmb+M+P ārstēšanas grupā bija 17 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, salīdzinot ar 3 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse.

Mantijas šūnu limfoma

Bzmb-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta 137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem Bzmb-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse (skatīt

4.4. apakšpunktu).

B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n = 2) pacientu bortezomibu nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 % (n = 1) pacientu, kuri saņēma bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP). B hepatīta infekcijas kopējā sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar BzmbR-CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 %, salīdzinot ar 1,2 %).

Perifēriskā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā

Multiplā mieloma

Pētījumos, kuros bortezomibu lietoja par indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums IFM-2005-01) un deksametazonu un talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā norādīta tālāk tabulā.

9. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un terapijas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

BzmbDx

TDx

BzmbTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN sastopamība (%)

 

 

 

 

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

< 1

Pārtraukšana PN dēļ

< 1

(%)

 

 

 

 

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; BzmbDx = bortezomibs, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; BzmbTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; PN = perifēriskā neiropātija.

Piezīme. Perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija, perifēriskā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM-3002 pētījumā, kurā bortezomibu lietoja ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā norādīta tālāk tabulā.

10. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātei un terapijas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

 

BzmbR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN sastopamība (%)

 

 

Visu pakāpju PN

≥ 2. pakāpes PN

≥ 3. pakāpes PN

Pārtraukšana PN dēļ (%)

< 1

BzmbR-CAP = bortezomibs, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP= rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriskā neiropātija.

Perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā sensorā neiropātija, perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija un perifēriskā sensorimotorā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9 % un 10,4 % pacientu BzmbR- CAP grupā, kas saņēma bortezomibu, vecums bija attiecīgi 65–74 gadi un ≥ 75 gadi. Lai gan

≥ 75 gadus vecākiem pacientiem gan BzmbR-CAP, gan R-CHOP grupā panesamība bija sliktāka, smagu blakusparādību rādītājs BzmbR-CAP grupā bija 68 %, salīdzinot ar 42 % R-CHP grupā.

Subkutāni un intravenozi lietotas bortezomiba monoterapijas drošuma profila nozīmīgas atšķirības

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri bortezomibu saņēma subkutāni, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, ar ārstēšanu saistītu 3. vai augstākas pakāpes toksicitātes nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija par 13 % mazāka, savukārt bortezomiba lietošanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība bija par 5 % mazāka. Caurejas, kuņģa-zarnu trakta un vēdersāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo elpceļu infekciju un perifēriskās neiropātijas gadījumu kopējā sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 12–15 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā. Turklāt 3. vai augstākas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 10 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā, bet ārstēšanas pārtraukšanas rādītājs perifēriskās neiropātijas dēļ subkutānas terapijas grupā bija par 8 % mazāks nekā intravenozas terapijas grupā.

Sešiem procentiem pacientu radās lokāla reakcija pēc subkutānas lietošanas, galvenokārt apsārtums. Tā izzuda vidēji 6 dienu laikā, un diviem pacientiem bija nepieciešama devas pielāgošana. Diviem pacientiem (1 %) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze un 1 gadījumā — apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5 % subkutānas terapijas grupā un 7 % intravenozas terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 18 % subkutānas terapijas grupā un 9 % intravenozas terapijas grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota bortezomiba terapija bija nozīmēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem pēc bortezomibu saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25 % pacientu) bija trombocitopēnija (55 %), neiropātija (40 %), anēmija (37 %), caureja (35 %) un aizcietējums (28 %). Visu smaguma pakāpju perifēriskā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifēriskā neiropātija tika novērota attiecīgi 40 % un 8,5 % pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuru deva vairāk nekā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Par preklīniskajiem kardiovaskulārā drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktu.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav zināma specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē pacienta dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša atbalstoša terapija asinsspiediena uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori un/vai inotropiskie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi; ATĶ kods: L01XX32.

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu

26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo darbību. 26S proteasoma ir liels proteīna komplekss, kas sadala ubikvitinētus proteīnus. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme specifisku proteīnu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas inhibīcija novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzveidīgās signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu bojāeju.

Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 μM koncentrācijā bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem receptoriem un pieminētajām proteāzēm un ir vairāk nekā 1 500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā pret nākamo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in vitro, un bortezomibam konstatēja spēju atdalīties no proteasomas ar t½ 20 minūtes, demonstrējot, ka proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo proteīnu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF–kB) aktivāciju. Proteasomu inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF–kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.

Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākās pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas. Bortezomibs samazina audzēja augšanu in vivo daudzos preklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklastu funkciju. Šāda iedarbība novērota ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai bortezomibs (1,3 mg/m2, injicēts intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepieņemamas toksicitātes dēļ. Pacientu vecuma mediāna šajā pētījumā bija 71 gads, 50 % bija vīrieši, 88 % bija baltās rases pārstāvji, un funkcionālā stāvokļa rādītāja pēc Karnovska (Karnofsky) skalas mediāna pacientiem bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63 %/25 %/8 % gadījumu, hemoglobīna līmeņa mediāna bija 105 g/l, un trombocītu skaita mediāna bija 221,5 x 109/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna klīrenss bija

≤ 30 ml/min (3 % katrā grupā).

Iepriekš noteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta Bzmb+M+P terapija. Novērošanas laika mediāna bija 16,3 mēneši. Pēdējo, jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva pēc vidēji 60,1 mēnesi ilgas novērošanas. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tai skaitā arī ar bortezomibu saturošām shēmām, novēroja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi par labu Bzmb+M+P terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). Bzmb+M+P terapijas grupā dzīvildzes mediāna bija 56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

Bzmb+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Laiks līdz slimības

 

 

 

progresēšanai

 

 

 

Gadījumi n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediānaa (95 % TI)

20,7 mēn.

 

15,0 mēn.

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Riska attiecībab

 

0,54

(95 % TI)

 

(0,42; 0,70)

p vērtībac

 

0,000002

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

Gadījumi n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediānaa (95 % TI)

18,3 mēn.

 

14,0 mēn.

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Riska attiecībab

 

0,61

(95 % TI)

 

(0,49; 0,76)

p vērtībac

 

0,00001

Kopējā dzīvildze*

 

 

 

Gadījumi (nāve) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediānaa

56,4 mēn.

 

43,1 mēn.

(95 % TI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Riska attiecībab

 

0,695

(95 % TI)

 

(0,567; 0,852)

p vērtībac

 

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs

n = 337

 

n = 331

Populācijae n = 668

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

 

 

 

Efektivitātes mērķa kritērijs

Bzmb+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

p vērtībad

 

< 10-10

Seruma M proteīna

n = 336

 

n = 331

daudzuma samazināšanās

 

 

 

Populācijag n = 667

 

 

 

> = 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes

 

 

 

reakcijai CR + PR

 

 

 

Mediāna

1,4 mēn.

 

4,2 mēn.

Atbildes reakcijas ilguma

 

 

 

mediāna a

 

 

 

CRf

24,0 mēn.

 

12,8 mēn.

CR+PRf

19,9 mēn.

 

13,1 mēn.

Laiks līdz nākamai terapijai

 

 

 

Gadījumi n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediānaa

27,0 mēn.

 

19,2 mēn.

(95 % TI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Riska attiecībab

 

0,557

(95 % TI)

 

(0,462; 0,671)

p vērtībac

 

< 0,000001

a Kaplana-Meijera novērtējums.

b Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2- mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par VMP priekšrocību.

c Nominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.

dp vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem.

e Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība. f CR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs.

g Visi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. mēn.: mēneši.

TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru III fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) tika veikti, lai pierādītu bortezomiba lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citām ķīmijterapijas zālēm indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem, kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu [BzmbDx, n = 240] salīdzināja ar vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n = 242]. Pacienti BzmbDx grupā saņēma četrus 21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m2, ievadīta intravenozi divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un iekšķīgi lietojama deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82 %) un 208 (87 %) attiecīgi VDDx un BzmbDx grupas pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. VidējaisPacientu vecuma mediāna pētījumā bija 57 gadi, 55 % bija vīrieši, un 48 % pacientu bija liela riska citoģenētika. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas BzmbDx grupā. Abās grupās saņemto ciklu skaita mediāna bija 4 cikli. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas (CR + nCR). Statistiski nozīmīgu CR + nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibs bija kombinēts ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR + nCR,

CR + nCR + VGPR + PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti norādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzmbDx

VDDx

 

IA; 95 % TI; P vērtībaa

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT

 

 

populācija)

populācija)

 

RR (pēc indukcijas)

 

 

 

 

*CR + nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

CR + nCR + VGPR + PR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

% (95 % TI)

 

 

 

 

RR (pēc

 

 

 

 

transplantācijas)b

37,5 (31,4; 44,0)

23,1

(18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR + nCR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4

(68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CR + nCR + VGPR + PR

 

 

 

 

% (95 % TI)

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = terapijai paredzētā (intent to treat) populācija; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bzmb = bortezomibs; BzmbDx = bortezomibs, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās izredžu attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. p vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

b Attiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240 [18 % ] BzmbDx grupā un 52/242 [21 %] VDDx grupā).

Piezīme. IA > 1 liecina par Bzmb saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar bortezomibu kombinācijā ar talidomīdu un deksametazonu [BzmbTDx, n = 130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n = 127]. Pacienti BzmbTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m2, ievadīta divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu miera periodu no 12. līdz 28. dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz

11. dienai) un talidomīda (lietota iekšķīgi 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15.– 28. dienā un pēc tam līdz 200 mg dienā).

Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81 %) un 78 (61 %) BzmbTDx un TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem BzmbTDx un TDx grupā vecuma mediāna bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99 % un 98 % pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58 % un 54 % bija vīrieši. BzmbTDx grupā 12 % pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar lielu risku, salīdzinot ar 16 % pacientu TDx grupā. Terapijas ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas, un terapijas ciklu skaita mediāna bija 6,0; turklāt visās terapijas grupās tas bija vienāds.

Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR + nCR). Statistiski nozīmīgu CR + nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibu kombinēja ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti norādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzmbTDx

TDx

IA; 95 % TI; P vērtībaa

MMY-3010

N = 130 (ITT

N = 127 (ITT

 

 

populācija)

populācija)

 

*RR (pēc indukcijas)

 

 

 

CR + nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

CR + nCR + PR %

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

(95 % TI)

 

 

 

*RR (pēc

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

 

 

 

transplantācijas)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CR + nCR

 

 

 

CR + nCR + PR %

 

 

 

(95 % TI)

 

 

 

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = terapijai paredzētā (intent to treat) populācija; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bzmb = bortezomibs; BzmbTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās izredžu attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. p vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piezīme. IA > 1 liecina par Bzmb saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

Bortezomiba (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m2 drošumu un efektivitāti izvērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex)

669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1–3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar bortezomibu, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski garāku remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš

plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikumiem tika apturēta un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvāja terapiju ar bortezomibu, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas rezultātā izdzīvojošo pacientu novērošanas laika mediāna bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks bortezomiba grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37 %) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski labāki bortezomiba grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β2-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) bortezomiba grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga pārskata komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu dzīvildzes mediāna bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6–9

mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2–3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32 % (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par 7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31 % (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

 

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

 

 

 

 

 

> 1 iepriekšējās

≥ 2

 

Visi pacienti

1 iepriekšējās

terapijas kurss

iepriekš

 

terapijas kurss

 

 

ējie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kursi

Laika atkarīgi

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

notikumi

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

 

 

 

 

 

 

 

 

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

 

 

 

 

 

> 1 iepriekšējās

≥ 2

 

Visi pacienti

1 iepriekšējās

terapijas kurss

iepriekš

 

terapijas kurss

 

 

ējie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kursi

TTP, dienas

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95 % TI]

[148; 211]

[86; 128]

[188;

[105;191

[129;

[84; 107]

[154;

 

 

 

267]

]

192]

 

281]

1 gada dzīvildze,

 

 

 

 

 

 

 

%

80d

66d

89d

72d

 

[95 % TI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

Labākā atbildes

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

reakcija

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

(%)

 

 

 

 

 

 

 

CR

20 (6)b

2 (<1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR + nCR + PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR + nCR + PR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

+ MR

 

 

 

 

 

 

 

Ilguma mediāna

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Dienas (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

Laiks līdz

38*

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

reakcijai

 

 

 

 

 

 

 

CR + PR (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

a Terapijai paredzētā (ITT) populācija.

b p vērtība stratificētā log-rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0,0001. c Atbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kuri saņēmuši vismaz 1 pētāmo zāļu devu.

d p vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) NA = neattiecas, NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai. TI = ticamības intervāls.

Bzmb = bortezomibs; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija, nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija. PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot bortezomiba monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar bortezomibu. Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz bortezomiba monoterapiju. Kopumā 74 vērtējamiem pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar bortezomibu. 18 % pacientu, lietojot kombinēto terapiju, sasniedza atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11 %) vai PR (7 %)].

Subkutāni lietota bortezomiba klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu

Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtīguma pētījumā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietota bortezomiba efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m2 bortezomiba vai nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāk nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz bortezomiba monoterapiju, pēc 4 cikliem tika atļauts lietot deksametazonu — 20 mg dienā bortezomiba lietošanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥ 2. pakāpes perifēriskā neiropātija vai trombocītu skaits < 50 000/µl. Kopumā atbildes reakciju bija iespējams novērtēt 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts primārais līdzvērtīguma mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju (CR + PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā monoterapijas veidā subkutāni vai intravenozi lietoja

bortezomibu; šis rādītājs abās grupās bija 42 %. Turklāt līdzīgus rezultātus grupās, kurās zāles lietoja subkutāni un intravenozi, konstatēja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes datu kopsavilkums, salīdzinot subkutānu un intravenozu bortezomiba lietošanu

 

Bortezomiba intravenozas

Bortezomiba subkutānas

 

ievadīšanas

 

ievadīšanas

 

grupa

 

grupa

Populācija, kurā bija iespējams

n = 73

 

n = 145

novērtēt atbildes reakciju

 

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs pēc

 

 

 

4 cikliem, n (%)

 

 

 

ORR (CR + PR)

31 (42)

 

61 (42)

p vērtībaa

 

0,00201

CR n (%)

6 (8)

 

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

 

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

 

9 (6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8 cikliem, n (%)

 

 

ORR (CR + PR)

38 (52)

 

76 (52)

p vērtībaa

 

0,0001

CR n (%)

9 (12)

 

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

 

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

 

14 (10)

Terapijai paredzētā populācijab

n = 74

 

n = 148

TTP, mēneši

9,4

 

10,4

(95 % TI)

(7,6; 10,6)

 

(8,5; 11,7)

Riska attiecība (95 % TI)c

 

0,839 (0,564; 1,249)

p vērtībad

 

0,38657

Dzīvildze bez slimības

8,0

 

10,2

progresēšanas, mēneši

 

 

 

(95 % TI)

(6,7; 9,8)

 

(8,1; 10,8)

Riska attiecība (95 % TI)c

 

0,824 (0,574; 1,183)

p vērtībad

 

 

0,295

Kopējie 1 gada dzīvildzes rādītāji

76,7

 

72,6

(%)e

 

 

 

(95 % TI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

a p vērtība attiecas uz vismaz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka s.c. grupā saglabājas vismaz 60 % no atbildes reakcijas rādītāja i.v. grupā.

b 222 indivīdi tika iesaistīti pētījumā; 221 indivīds tika ārstēts ar bortezomibu.

c Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

d Log-rank tests, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo kursu skaitam. e Novērošanas ilguma mediāna bija 11,8 mēneši.

Bortezomiba kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)

III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums tika veikts, iesaistot

646 pacientus, lai salīdzinātu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna kombinācijas drošumu un efektivitāti ar bortezomiba monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (CR + PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē konstatēja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma bortezomiba monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma bortezomibu kopā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi.

Galīgā OS analīze, kas veikta pēc novērošanas laika, kura mediāna bija 8,6 gadi, neuzrādīja nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95 % TI; 25,2–36,5 mēneši) pacientiem, kuri saņēma bortezomibu monoterapijā. un 33,0 mēneši (95 % TI; 28,9–37,1 mēnesis) pacientiem, kuri saņēma bortezomibu kopā ar pegilētu liposomālo doksorubicīna terapiju.

Bortezomiba kombinētā terapija ar deksametazonu

Tā kā bortezomiba monoterapija un bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu nav tieši salīdzināti pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY-2045), ar rezultātiem bortezomiba monoterapijas grupās dažādos

III fāzes, randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus terapijas grupā (piem., bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piem., bortezomibs) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo indivīdu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus.

Tika identificēti 127 saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē konstatēja ORR uzlabošanos (CR + PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS uzlabošanos (riska attiecība 0,511; 95 % TI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP uzlabošanos (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212–0,698; p = 0,001), lietojot bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar bortezomiba monoterapiju.

Pieejama ierobežota informācija par atkārtotu ārstēšanu ar bortezomibu multiplās mielomas recidīvu gadījumos.

II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar bortezomibu atkārtoti. 130 pacienti (≥ 18 gadu vecumā) ar multiplo mielomu, kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz bortezomibu saturošu shēmu, tika atkārtoti ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz 6 mēnešus pēc iepriekšējā terapijas kursa tika sākta bortezomiba lietošana pēdējā panesamā devā (1,3 mg/m2 (n = 93) vai ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37)). To ievadīja ik pēc 3 nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā 8 ciklos vai nu monoterapijas veidā, vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām. 1. ciklā deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma bortezomibu atkārtotās terapijas ciklu laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas

(CR + PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI: 30,1–47,4).

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) gadījumā

LYM-3002 pētījums bija III fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (BzmbR-CAP; n = 243) efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R-CHOP; n = 244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti BzmbR-CAP terapijas grupā saņēma bortezomibu (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dienā, miera periods ilga no 12. līdz 21. dienai); rituksimabu 375 mg/m2 i.v. 1. dienā; ciklofosfamīdu 750 mg/m2 i.v. 1. dienā; doksorubicīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā un prednizonu 100 mg/m2 iekšķīgi bortezomiba terapijas 21 dienas cikla 1.–5. dienā. Pacienti, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, saņēma vēl divus papildu terapijas ciklus.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija indoeiropieši un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā prognostiskā indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abās terapijas grupās pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu BzmbR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu Bzmb-CAP grupā un 82 % pacientu R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 16. tabulā.

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

BzmbR-CAP

R-CHOP

 

n: ITT pacienti

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)a

 

 

Gadījumi, n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

RAb (95 % TI) = 0,63

Mediānac (95 % TI) (mēneši)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

(0,50; 0,79)

 

 

 

p vērtībad < 0,001

Atbildes reakcijas rādītājs

 

 

 

n: pacienti ar novērtējamu atbildes

 

reakciju

 

 

 

Kopējā pilnīgā atbildes reakcija

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

IAe (95 % TI) = 1,688

(CR + CRu)f n (%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

p vērtībag = 0,007

Kopējā atbildes reakcija

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

IAe (95 % TI) = 1,428

(CR + Cru + PR)h n (%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

p vērtībag = 0,275

a Pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati).

b Riska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1 liecina par priekšrocību BzmbR-CAP grupā.

c Pamatojoties uz Kaplana-Meijera metodes aprēķinu.

d Pamatojoties uz log-rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

e Izmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par BzmbR-CAP priekšrocību.

f Ietvertas visas CR + CRu pēc IRC novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma.

g p-vērtība no Cochran Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas faktoriem.

h Ietvertas visas radioloģiskās CR + CRu + PR pēc IRC novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un LDH izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA= izredžu attiecība; ITT= terapijai paredzētā populācija.

PFS mediāna pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši BzmbR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [RA] = 0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs ieguvums (p < 0,001) par labu BzmbR-CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5 mēneši, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5 mēneši, salīdzinot ar

24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6 mēneši, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna BzmbR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums BzmbR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura vidējais ilgums bija līdz 40 mēnešiem, OS mediāna (56,3 mēneši R-CHOP grupā un netika sasniegta BzmbR-CAP grupā) bija par labu BzmbR-CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p = 0,173). BzmbR-CAP grupā

novēroja kopējās dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R-CHOP grupā un 64,6 % BzmbR-CAP grupā.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums tika veikts, lai noteiktu bortezomiba drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; proti, bortezomibs nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M proteīna), 49 novērtējamiem pacientiem, kas tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m2 nedēļā un 1,3 mg/m2 divas reizes nedēļā, bija 67,3 % (tai skaitā CR rādītājs 28,6 %). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus bortezomibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Bērnu onkoloģijas grupas veiktajā II fāzes vienas grupas aktivitātes, drošuma un farmakokinētikas pētījumā novērtēja bortezomiba pievienošanas aktivitāti atkārtotai indukcijas ķīmijterapijas daudzkomponentu shēmai pediatriskiem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem jaunveidojumiem (B šūnu priekšteču akūtas limfoleikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastiska limfoma [LL]). Efektīvas atkārtotas indukcijas ķīmijterapijas daudzkomponentu shēmu ievadīja trīs blokos. Bortezomibu ievadīja tikai 1. un 2. blokā, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaicīgi lietoto zāļu toksicitātes pārklāšanos.

1. bloka beigās tika vērtēta pilnīga atbildes reakcija (CR). 67% pacientu ar B-ALL, kuriem recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n = 27), CR rādītājs bija (95% TI: 46, 84); 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 44% (95% TI: 26, 62). B-ALL pacientiem, kuriem recidīvs bija 18–36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n = 33) CR rādītājs bija 79% (95% TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 73% (95% TI: 54, 85). CR rādītājs pacientiem, kuriem bija pirmais akūtas limfoblastiskas T šūnu leikozes recidīvs [n = 22], bija 68% (95% TI 45, 86), un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 67% (95% TI 42, 83). Ziņotie efektivitātes dati tiek uzskatīti par nepārliecinošiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

140 pacienti ar ALL vai LL tika iekļauti un izmantoti drošuma vērtēšanai; vecuma mediāna bija 10 gadu (1–26). Pievienojot bortezomibu standarta pediatriskajai ķīmijterapijas pamatshēmai B šūnu priekšteču ALL gadījumā, jaunas ar drošumu saistītas problēmas netika atklātas. Lietojot bortezomibu saturošu shēmu, salīdzinot ar vēsturisku kontroles pētījumu, kurā lietoja tikai pamatshēmu, šādu nevēlamo blakusparādību (≥ 3. pakāpe) sastopamība bija lielāka: 1. blokā perifēriska sensora neiropātija (3%, salīdzinot ar 0%), ileuss (2,1%, salīdzinot ar 0%) un hipoksija (8%, salīdzinot ar 2%). Šajā pētījumā netika iegūta informācija par perifēriskās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas rādītājiem. Infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24%, salīdzinot ar 19% 1. blokā un 22%, salīdzinot ar 11% 2. blokā), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17%, salīdzinot ar 8% 2. blokā), hipokaliēmijas (18%, salīdzinot ar 6% 1. blokā un 21%, salīdzinot ar 12% 2. blokā) un hiponatriēmija (12%, salīdzinot ar 5% 1. blokā un 4%, salīdzinot ar 0% 2. blokā) sastopamība arī bija lielāka.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Turpmākajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija robežās no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m2 devai un no 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m2 devai.

Pēc 1,3 mg/m2 devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu (n = 14 intravenozas terapijas grupā, n = 17 subkutānas terapijas grupā) kopējā sistēmiskā iedarbība pēc atkārtotu devu lietošanas (AUClast) bija līdzvērtīga pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Cmax pēc subkutānas ievadīšanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas ievadīšanas

(223 ng/ml). AUClast ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90 % ticamības intervāls bija 80,18 %-122,80 % robežās.

Izkliede

Vidējais bortezomiba izkliedes tilpums (Vd) pēc 1,0 mg/m2 vai 1,3 mg/m2 vienreizējas vai atkārtotas devas intravenozas ievadīšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1 659 litriem līdz

3 294 litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos. In vitro bortezomiba saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml bija vidēji 82,9 %. Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 palīdzību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot vairākus metabolītus. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomas inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz 193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc turpmākajām devām. Devām 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija 102 un 112 l/stundā, un pēc turpmākajām devām tas bija robežās no 15 līdz 32 l/stundām un 18 līdz

32 l/stundām attiecīgi 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 devām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījumā pirmā ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m2.

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai standartizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai standartizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par aptuveni 60 %. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot mazāku sākuma devu, un šie pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās:

normāla (KrKl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), nedaudz izmainītas (KrKl = 40–59 ml/min/1,73 m2, n = 10), vidēji smagi izmainītas (KrKl = 20–39 ml/min/1,73 m2, n = 9) un smagi traucējumi

(KrKl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8). Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7-1,3 mg/m2 bortezomiba divas reizes nedēļā. Bortezomiba iedarbība (atbilstoši devai standartizēta AUC un Cmax) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums

Bortezomiba farmakokinētika tika vērtēta pēc 1,3 mg/m2 devu ievadīšanas divas reizes dienā intravenozu bolus injekciju veidā104 pediatriskiem pacientiem (2–16 gadus veciem) ar akūtu limfoleikozi (ALL) vai akūtu mieloleikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Ģeometriskais vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25%) l/h/m2, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 834 (39%) l/m2, un eliminācijas pusperiods bija 100 (44%) stundas. Pēc ĶVL ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskajiem parametriem nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bortezomiba klīrensu. Pēc ĶVL standartzētais bortezomiba klīrenss pediatriskiem pacientiem bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam klīrensam.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju testā in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēno aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodoliņu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.

Attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embriofetālu letalitāti, lietojot devas, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embriofetālo toksicitāti nekonstatēja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējās toksicitātes pētījumu ietvaros vērtēja reproduktīvos audus. 6 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja deģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu fertilitāti. Perinatālas un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Vairāku ciklu vispārējās toksicitātes pētījumos žurkām un mērkaķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/vai caureju; hematopoētiskā un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērās asinīs un limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu asinsrades šūnu samazināšanos; perifērisko neiropātiju (novēroja mērkaķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskajai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.

Kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar mērkaķiem un suņiem konstatēja, ka intravenozas, aptuveni 2-3 reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicams uz mg/m2 bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu.

Turklāt pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 9 mēneši.

Sagatavots šķīdums

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja sagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Tomēr ir pierādīts, ka sagatavoto zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas saglabājas 8 stundas, uzglabājot oriģinālā flakonā un/vai šļircē 25°C temperatūrā. Sagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1. klases cauruļveida bezkrāsains stikla flakons (10 ml) ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni, gaiši zaļu vāciņu un alumīnija apvalku; satur 3,5 mg bortezomiba.

Flakons ir iepakots caurspīdīgā blisterī, kas sastāv no pamatnes un pārklājuma. Katrs iepakojums satur 1 flakonu vienreizējai lietošanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar Bortezomib SUN un to sagatavojot, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Rīkojoties ar Bortezomib SUN, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi. Bortezomib SUN ir paredzēts intravenozai vai subkutānai ievadīšanai. Bortezomib SUN nedrīkst ievadīt intratekāli.

Norādījumi par sagatavošanu

Bortezomib SUN sagatavošanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālists.

Intravenoza injekcija

Katrs 10 ml Bortezomib SUN flakons jāatšķaida ar 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc sagatavošanas katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7.

Pirms lietošanas sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav redzamu daļiņu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai daļiņas, sagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Subkutāna injekcija

Katra 10 ml Bortezomib SUN flakona saturs jāatšķaida ar 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7. Pirms lietošanas sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai daļiņas, sagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

Bortezomib SUN ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/16/1102/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 22 jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas