Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bosulif (bosutinib (as monohydrate)) – Zāļu apraksts - L01XE14

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBosulif
ATĶ kodsL01XE14
Vielabosutinib (as monohydrate)
RažotājsPfizer Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bosulif 100 mg apvalkotās tabletes

Bosulif 500 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Bosulif 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg bosutiniba (bosutinib) (monohidrāta formā).

Bosulif 500 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg bosutiniba (bosutinib) (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Bosulif 100 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena, abpusēji izliekta, ovālas formas apvalkota tablete, kurai vienā pusē iespiests „Pfizer”, otrā pusē – „100”.

Bosulif 500 mg apvalkotās tabletes

Sarkana, abpusēji izliekta, ovālas formas apvalkota tablete, kurai vienā pusē iespiests „Pfizer”, otrā pusē – „500”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bosulif indicēts pieaugušiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskas mieloleikozes (Ph+ HML) ārstēšanai slimības hroniskajā (HF), akcelerācijas (AF) vai blastu fāzē (BF), kuri iepriekš ārstēti ar vienu vai vairākiem tirozīnkināzes inhibitoriem [TKI] un kuriem nav piemērota terapija ar imatinibu, nilotinibu vai dasatinibu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ar Bosulif jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar HML diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā bosutiniba deva ir 500 mg vienu reizi dienā. Klīniskajos pētījumos terapiju ar bosutinibu turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepanesībai.

Devas pielāgošana

2. fāzes klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar iepriekš ārstētu Ph+ leikozi bija atļauts palielināt devu līdz 600 mg vienu reizi dienā kopā ar ēdienu tad, ja viņiem nebija smagu vai

nepārejošu mēreni izteiktu blakusparādību, pastāvot tālāk minētiem nosacījumiem. No visiem pacientiem, kuri bija sākuši ārstēšanos ar </= 500 mg (n=558), 85 pacientiem (15,2%) bosutiniba deva palielināta līdz 600 mg.

Nosacījumi devas palielināšanai

-Līdz 8. nedēļai nav panākta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR – complete haematologic response).

-Līdz 12. nedēļai nav panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response).

Devas lielākas par 600 mg/dienā nav pētītas, tādēļ tās nedrīkst ordinēt.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Devas pielāgošana nevēlamu nehematoloģisku blakusparādību gadījumā

Ja rodas mēreni izteikta vai smaga klīniski nozīmīga nehematoloģiska toksicitāte, jāpārtrauc bosutiniba lietošana, un to var atsākt 400 mg devā vienu reizi dienā, kad izzuduši toksiskie efekti. Ja klīniski pieļaujams, var apsvērt devas paaugstināšanu līdz iepriekš lietotiem 500 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis: ja aknu transamināžu līmenis > 5 x pārsniedz noteikto normas augšējo robežu (NAR), uz laiku jāpārtrauc bosutiniba lietošana, kamēr tiek sasniegts līmenis2,5 x NAR, un pēc tam var atsākt ārstēšanu ar 400 mg vienu reizi dienā. Ja transamināžu līmenis 4 nedēļu laikā nesamazinās, jāapsver iespēja pilnībā pārtraukt bosutiniba terapiju. Ja transamināžu

līmeņa paaugstināšanās 3 x NAR kombinējas ar vienlaicīgu bilirubīna līmeņa paaugstināšanos > 2 x NAR un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos < 2 x NAR, jāpārtrauc bosutiniba lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Caureja: ja rodas 3. 4. pakāpes caureja pēc NCI (Nacionālā vēža institūta) vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events- CTCAE), jāpārtrauc bosutiniba lietošana, un to var atsākt 400 mg devā vienu reizi dienā, ja caureja samazinājusies līdz

1. pakāpei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana nevēlamu hematoloģisku blakusparādību gadījumā

Ieteikumi par devas samazināšanu smagas vai pastāvīgas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

ANSa < 1,0 x 109/l

Pārtrauc bosutiniba lietošanu līdz brīdim, kad ANSa 1,0 x

un/vai

109/l un trombocīti 50 x 109/l.

Ja 2 nedēļu laikā šūnu skaits atjaunojas, atsāk terapiju ar

trombocīti < 50 x 109/l

bosutinibu iepriekš lietotā devā. Ja samazināts asins šūnu skaits

 

saglabājas > 2 nedēļas, devu samazina par 100 mg un atsāk

 

ārstēšanu.

 

Ja citopēnija atkārtojas, pēc šūnu skaita atjaunošanās devu

 

samazina par 100 mg un atsāk ārstēšanu.

Par 300 mg/dienā mazākas devas nav pētītas

aANS – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki ( 65 gadi)

Īpašu ieteikumu gados vecākiem pacientiem nav. Tā kā nav pietiekami daudz informācijas par gados vecāku cilvēku ārstēšanu, viņiem bosutinibs jālieto piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar seruma kreatinīnu >1,5 x NAR tika izslēgti no HML pētījumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novērota pastiprināta iedarbība (AUC).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCL] 30–50 ml/min, aprēķināts pēc Kokrofta–Golta (Cockroft-Gault) formulas) ieteicamā bosutiniba deva ir 400 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min, aprēķināts pēc Kokrofta– Golta formulas) ieteicamā bosutiniba deva ir 300 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Devas palielināšanu līdz 500 mg vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem vai līdz 400 mg vienu reizi dienā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var apsvērt tiem, kuriem nav radušās smagas vai pastāvīgas vidēji smagas blakusparādības, un kāda tālāk nosauktā nosacījuma gadījumā.

Nosacījumi devas palielināšanai

-Līdz 8. nedēļai nav panākta CHR.

-Līdz 12. nedēļai nav panākta CCyR.

Sirds funkcijas traucējumi

Pacienti ar nekontrolētu vai nozīmīgu sirds slimību (piem., nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju vai nestabilu stenokardiju) no klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti. Ārstējot pacientus ar šādām sirds slimībām, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesen bijuši vai esoši klīniski nozīmīgi kuņģa-zarnu darbības traucējumi

Pacienti ar nesen bijušiem vai esošiem klīniski nozīmīgiem kuņģa-zarnu darbības traucējumiem (piem., smagu vemšanu un/vai caureju) no klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti. Ārstējot pacientus ar nesen bijušiem vai pastāvošiem kuņģa-zarnu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bosutiniba drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem jaunākiem par 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Bosulif jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja kārtējā deva tiek izlaista, papildu deva pacientam nav jādod. Pacientam nākošajā dienā jālieto parastā parakstītā deva.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aknu darbības traucējumi (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbības traucējumi

Terapija ar bosutinibu saistīta ar seruma transamināžu (ALAT, ASAT) līmeņa paaugstināšanos.

Parasti transamināžu līmenis paaugstinās ārstēšanas kursa sākumā (>80% pacientu ar jebkuras pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanos tas notika pirmo 3 mēnešu laikā). Pacientiem, kuri saņem bosutinibu, aknu funkcionālie rādītāji jānosaka pirms ārstēšanas uzsākšanas un ik mēnesi pirmajos 3 terapijas mēnešos, kā arī tad, kad tas klīniski indicēts.

Pacientiem ar paaugstinātu transamināžu līmeni uz laiku jāpārtrauc bosutiniba lietošana (apsverot terapiju ar samazinātu devu, kad transamināžu līmenis pazeminājies līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim) un/vai jāatsakās no bosutiniba terapijas. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās, it īpaši ar vienlaicīgu bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, var agrīni norādīt uz zāļu izraisītu aknu bojājumu, un šādiem pacientiem terapija ir attiecīgi jākoriģē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Caureja un vemšana

Terapija ar bosutinibu ir saistīta ar caureju un vemšanu, tādēļ pacienti, kuriem nesen bijuši vai pastāv klīniski nozīmīgi kuņģa-zarnu trakta traucējumi, ar šīm zālēm jāārstē piesardzīgi un tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska izvērtēšanas, jo šādi pacienti tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Pacientus ar caureju un vemšanu ārstē ar standarta terapiju, ieskaitot zāles pret caureju vai vemšanu un/vai šķidruma ievadīšanu. Papildus tam minētos traucējumus var novērst, uz laiku pārtraucot bosutiniba lietošanu, samazinot devu un/vai pilnībā pārtraucot bosutiniba terapiju (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu). Pretvemšanas līdzeklis domperidons var pagarināt QT intervālu (QTc) un izraisīt torsade de pointes aritmijas, tādēļ bosutinibu nedrīkst kombinēt ar domperidonu. To drīkst izmantot vienīgi gadījumos, kad pārējās zāles nav efektīvas. Šādās situācijās obligāti jāizvērtē ieguvums un risks katram pacientam un jāseko, vai nepagarinās QTc.

Mielosupresija

Terapija ar bosutinibu ir saistīta ar mielosupresiju, kas definēta kā anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija. Pilna asins aina jānosaka ik nedēļu ārstēšanas pirmajā mēnesī, pēc tam vienu reizi mēnesī vai tad, kad tas klīniski indicēts. Mielosupresiju var novērst, uz laiku pārtraucot bosutiniba lietošanu, samazinot devu un/vai pilnībā pārtraucot bosutiniba terapiju (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Terapija ar bosutinibu var būt saistīta ar šķidruma aizturi, ieskaitot izsvīdumu perikardā, pleiras dobumā un plaušu tūsku. Pacienti jānovēro un jāārstē ar standarta terapijas metodēm. Bez tam šos stāvokļus var novērst, uz laiku pārtraucot bosutiniba lietošanu, samazinot devu un/vai pilnībā pārtraucot bosutiniba terapiju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Seruma lipāze

Novērota lipāzes paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē ieteicama piesardzība. Ja lipāzes paaugstināšanās norit ar abdomināliem simptomiem, jāpārtrauc bosutiniba lietošana un jāveic diagnostiski izmeklējumi, lai izslēgtu pankreatītu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Infekcijas

Bosutinibs var radīt labvēlīgus apstākļus bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju attīstībai pacientiem.

Aritmogēnais potenciāls

Automātiski analizētās elektrokardiogrammās novērota QTc pagarināšanās bez aritmijas. Bosutinibs jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuriem anamnēzē bijis pagarināts QTc vai kuriem ir nosliece uz QTc pagarināšanos, nekontrolēta vai nozīmīga sirds slimība, tajā skaitā nesen pārciests miokarda infarkts, sastrēguma sirds mazspēja, nestabila stenokardija vai klīniski nozīmīga bradikardija, vai kuri lieto zāles, kas pagarina QTc (piem., antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var pagarināt QTc [skatīt 4.5. apakšpunktu]). Hipokaliēmija un hipomagnēmija šo iedarbību var vēl vairāk pastiprināt.

Ieteicams kontrolēt ietekmi uz QTc un reģistrēt elektrokardiogrammu (EKG) pirms bosutiniba terapijas uzsākšanas, un atkārtot EKG, kad tas klīniski indicēts. Pirms bosutiniba terapijas jākoriģē hipokaliēmija un hipomagnēmija, un ārstēšanās gaitā periodiski jāpārbauda kālija un magnija līmenis.

Nieru darbības traucējumi

Ārstēšana ar bosutinibu HML pacientiem var klīniski nozīmīgi pavājināt nieru darbību. Klīnisko pētījumu laikā ir novērots, ka ar bosutinibu ārstētajiem pacientiem ar laiku samazinās aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aGFĀ). Starptautiskos vienas grupas 1./2. fāzes pētījumos pacientiem ar iepriekš ārstētu un progresējošu Ph+ leikozi tika novērota sākotnējā aGFĀ samazināšanās pēc

3 mēnešiem vidēji par 5,29 ml/min/1,73 m2, pēc 6 mēnešiem vidēji par 7,11 ml/min/1,73 m2 un pēc 36 mēnešiem vidēji par 10,92 ml/min/1,73 m2. Iepriekš neārstētiem HML pacientiem tika novērota sākotnējā aGFĀ samazināšanās pēc 3 mēnešiem vidēji par 5,06 ml/min/1,73 m2, pēc 6 mēnešiem vidēji par 7,65 ml/min/1,73 m2 un pēc 48 mēnešiem vidēji par 15,62 ml/min/1,73 m2. Ir svarīgi, ka nieru darbība tiek novērtēta pirms ārstēšanās uzsākšanas un rūpīgi kontrolēta terapijas ar bosutinibu laikā, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuriem jau ir nieru darbības traucējumi vai kuriem ir nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā viņi vienlaicīgi lieto zāles ar nefrotoksisku iedarbību, piemēram, diurētiskos līdzekļus, angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitorus, angiotenzīna receptoru blokatorus un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NSPL).

Nieru darbības traucējumu pētījumā pētāmām personām ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bosutiniba iedarbība pastiprinājās. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama devas samazināšana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar seruma kreatinīnu > 1,5 x NAR tika izslēgti no HML klīniskajiem pētījumiem. Pēc populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem, kuriem ārstēšanās kursa sākumā bija vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi, pētījumu gaitā tika novērota pastiprināta iedarbība (AUC) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Klīniskie dati par HML pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bosutinibu saņēma palielinātā 600 mg devā, ir ļoti ierobežoti (n = 3).

Smagas ādas reakcijas

Bosutinibs var izraisīt tādas smagas ādas reakcijas kā Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze. Bosutiniba lietošana ir neatgriezeniski jāpārtrauc pacientiem, kuriem ārstēšanās laikā rodas smagas ādas reakcijas.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Audzēja sabrukšanas sindroma (TLS – Tumor Lysis Syndrome) iespējamās rašanās dēļ pirms bosutiniba uzsākšanas ir ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un novērst augstu urīnskābes līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pacientiem, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa (BHV) nēsātāji, novēroja vīrusa reaktivāciju pēc tam, kad viņi bija lietojuši Brc-Abl TKI. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija vai iznākums bija letāls.

Pirms ārstēšanas ar bosutinibu uzsākšanas pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu BHV seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un BHV ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar bosutinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

CYP3A inhibitori

Jāizvairās lietot bosutinibu vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, jo tie paaugstina bosutiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja iespējams, ieteicams vienlaicīgai lietošanai izvēlēties alternatīvas zāles, kurām nepiemīt CYP3A inhibīcijas potenciāls vai tas ir minimāls.

Ja bosutiniba terapijas laikā ir jālieto spēcīgs vai vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors, jāapsver bosutiniba terapijas pārtraukšana vai bosutiniba devas samazināšana.

CYP3A inducētāji

Jāizvairās bosutiniba terapijas laikā lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP3A inducētājus, jo tad pazemināsies bosutiniba koncentrācija plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uztura ietekme

Jāizvairās lietot greipfrūtu produktus, ieskaitot greipfrūtu sulu, kā arī citus pārtikas produktus, kuri inhibē CYP3A (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz bosutinibu

CYP3A inhibitori

Jāizvairās lietot bosutinibu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (tajā skaitā, bet ne tikai, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu, mibefradilu, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, boceprevīru, telaprevīru, greipfrūtu produktiem, ieskaitot greipfrūtu sulu) vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (tajā skaitā, bet ne tikai, flukonazolu, ciprofloksacīnu, eritromicīnu, diltiazemu, verapamilu, amprenavīru, atazanavīru, darunavīru/ritonavīru, fosamprenavīru, aprepitantu, krizotinibu, imatinibu), jo rezultātā paaugstināsies bosutiniba koncentrācija plazmā.

Bosutinibs jālieto piesardzīgi kombinācijā ar viegliem CYP3A inhibitoriem.

Ja iespējams, vienlaicīgai lietošanai ieteicams izvēlēties alternatīvas zāles, kurām nepiemīt CYP3A inhibīcijas potenciāls vai tas ir minimāls.

Ja bosutiniba terapijas laikā ir jālieto spēcīgs vai vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors, jāapsver bosutiniba terapijas pārtraukšana vai bosutiniba devas samazināšana.

Pētījumā 24 veselām pētāmām personām, kuras 5 dienas lietoja 400 mg ketokonazola (spēcīga CYP3A inhibitora) dienā un saņēma vienu 100 mg bosutiniba devu tukšā dūšā, ketokonazola ietekmē bosutiniba Cmax bija 5,2 reizes lielāka un bosutiniba AUC plazmā – 8,6 reizes lielāks nekā tad, ja bosutinibs tiek lietots viens pats.

Pētījumā 20 veselām pētāmām personām, kuras saņēma vienu 125 mg aprepitanta (vidēji spēcīga CYP3A inhibitora) devu un vienu 500 mg bosutiniba devu pēc ēšanas, aprepitanta ietekmē bosutiniba Cmax bija 1,5 reizes lielāka un bosutiniba AUC plazmā – 2,0 reizes lielāks nekā tad, ja bosutinibs tiek lietots viens pats.

CYP3A inducētāji

Bosutiniba terapijas laikā jāizvairās lietot spēcīgus CYP3A inducētājus (tajā skaitā, bet ne tikai, karbamazepīnu, fenitoīnu, rifampicīnu, asinszāli) vai vidēji spēcīgus CYP3A inducētājus (tajā skaitā, bet ne tikai, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu), jo tad pazemināsies bosutiniba koncentrācija plazmā.

Tā kā, lietojot bosutinibu vienlaicīgi ar rifampicīnu, novērota izteikta bosutiniba koncentrācijas samazināšanās, nav gaidāms, ka bosutiniba devas palielināšana varētu pietiekami kompensēt iedarbības samazināšanos, kas rodas, ja to lieto kopā ar spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju.

Jāievēro piesardzība, ja bosutinibu lieto vienlaicīgi ar viegliem CYP3A inducētājiem.

24 veselām pētāmām personām, kuras 6 dienas saņēma 600 mg rifampicīna dienā, lietojot pēc ēšanas vienu bosutiniba devu, bosutiniba iedarbība (Cmax un AUC plazmā) samazinājās attiecīgi par 14% un 6% salīdzinājumā ar iedarbību, lietojot 500 mg bosutiniba viena paša.

Protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Jābūt piesardzīgiem, ordinējot bosutinibu vienlaicīgi ar PSI. Kā alternatīva PSI jāizvēlas īslaicīgas darbības antacīdie līdzekļi, un, ja iespējams, bosutinibs un antacīdie līdzekļi jālieto dažādos laikos (piem., bosutinibu lieto no rīta un antacīdo līdzekli – vakarā). Bosutinibam in vitro piemīt no pH atkarīga šķīdība ūdenī. Pēc tam, kad 24 veselas pētāmās personas vienlaicīgi ar vairākām perorālām lansoprazola devām (60 mg) tukšā dūšā lietoja vienu bosutiniba devu (400 mg), viņiem bosutiniba Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kad bosutinibs (400 mg) lietots viens pats.

Bosutiniba ietekme uz citām zālēm

Pētījumā 27 veselām pētāmām personām, kuras saņēma vienu 500 mg bosutiniba devu un vienu

150 mg dabigatrāna eteksilāta mesilāta (P-glikoproteīna [P-gp] substrāta) devu pēc ēšanas, bosutinibs nepalielināja dabigatrāna Cmax vai AUC plazmā, salīdzinot ar rādītājiem, kad dabigatrāna eteksilāta mesilāts tiek lietots viens pats. Pētījuma rezultāti norāda, ka bosutinibam nav klīniski nozīmīgas P-gp inhibējošās ietekmes.

In vitro pētījuma dati liecina, ka terapeitiskās devās zāļu mijiedarbība ir maz ticama bosutiniba inducējošās darbības rezultātā uz zāļu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4 substrātu metabolismu.

In vitro pētījumu dati liecina, ka terapeitiskās devās klīniska zāļu mijiedarbība ir maz ticama bosutiniba inhibējošās darbības rezultātā uz zāļu CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4/5 substrātu metabolismu.

Antiaritmiskie līdzekļi un citas zāles, kas var pagarināt QT

Bosutinibs ordinējams piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var rasties pagarināts QT, tajā skaitā pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu, prokainamīdu, hinidīnu, sotalolu, vai citas zāles, kas var pagarināt QT, piemēram, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, domperidonu, haloperidolu, metadonu vai moksifloksacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā bosutiniba lietošanas laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepciju un izvairīties no grūtniecības. Bez tam pacientēm jāpaskaidro, ka vemšana un caureja var samazināt perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, kavējot to pilnīgu uzsūkšanos.

Grūtniecība

Dati par bosutiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Bosutinibu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Ja bosutinibu lieto grūtniecības laikā vai bosutiniba lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cilvēkam bosutinibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumā ar [14C] iezīmētu bosutinibu žurkām konstatēta ar bosutinibu saistīta radioaktivitāte žurku mātīšu pienā (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt iespējamu risku ar krūti barotam bērnam. Bosutiniba lietošanas laikā bērnu barot ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pamatojoties uz neklīniskiem datiem, bosutinibs var pasliktināt cilvēka reproduktīvo funkciju un fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bosutinibs neietekmē vai minimāli ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam bosutiniba lietošanas laikā rodas reibonis, nespēks, redzes traucējumi vai citas nevēlamas blakusparādības, kuras var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, nedrīkst veikt šādas darbības tik ilgi, kamēr minētās blakusparādības pastāv.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā 870 pacienti ar Ph+ leikozi saņēmuši vismaz 1 devu bosutiniba monoterapijas veidā. Tie bija pacienti vai nu ar pirmreizēji noteiktu diagnozi, Ph+ HML hroniskā fāzē, vai arī pacienti ar HML Ph+ hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē, vai ar Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL), kas bija rezistenti pret iepriekšēju terapiju vai kuri šo terapiju nepanesa. No tiem 248 pacienti bija 3. fāzes pētījuma dalībnieki ar iepriekš neārstētu HML, bet 570 un 52 – divu 1./2. fāzes pētījumu dalībnieki ar iepriekš ārstētu Ph+ leikozi. Mediānais terapijas ilgums bija attiecīgi 16,6 mēneši (robežās no 0,03 līdz 30,4 mēnešiem), 11 mēneši (robežās no 0,03 līdz 55,1 mēnešiem) un 5,5 mēneši (robežās no 0,3 līdz 30,4 mēnešiem).

Vismaz 1 jebkuras pakāpes nevēlamā blakusparādība novērota 848 (97,5%) pacientiem. Visbiežākās blakusparādības, par kurām ziņoja 20% pacientu, bija caureja (78,5%); slikta dūša (42,1%), trombocitopēnija (38,5%), vemšana (37,1%), sāpes vēderā (33,4%), izsitumi (32,4%), anēmija (27,4%), drudzis (23,4%) un alanīnaminotransferāzes (ALAT) paaugstināšanās (22,3%). Par vismaz vienu 3. vai 4. smaguma pakāpes blakusparādību ziņoja 531 (61,0%) pacients. 3. vai 4. smaguma pakāpes blakusparādības, kas novērotas 5% pacientu, bija trombocitopēnija (25,4%), anēmija (12,3%), neitropēnija (11,5%), ALAT paaugstināšanās (10,2%), caureja (9,1%), izsitumi (6,1%), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (5,2%) un aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās (5%).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

2. tabulā apkopotas bosutiniba klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības. Tās apkopotas, izvērtējot datus par blakusparādībām 870 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē vai ar Ph+ HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē, vai ar Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL), kuri bija rezistenti pret iepriekšēju terapiju vai kuri šo terapiju nepanesa un kuri bija saņēmuši vismaz 1 devu bosutiniba monoterapijas veidā. Šīs blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā blakusparādības norādītas smaguma samazināšanās secībā.

2. tabula. Bosutiniba nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās

Visas

3. pakāpe

4. pakāp

klasifikācija

 

blakusparādības

pakāpes

n (%)

e n (%)

 

 

 

n (%)

 

 

Infekcijas un

Ļoti bieži

Elpceļu infekcijaa

(11,4)

4 (0,5)

infestācijas

Bieži

Pneimonijab

(5,2)

21 (2,4)

5 (0,6)

 

 

Gripa

(5,4)

2 (0,2)

 

 

Bronhīts

(3,1)

1 (0,1)

 

 

Nazofaringīts

(9,3)

Labdabīgi,

Retāk

Audzēja

4 (0,5)

2 (0,2)

ļaundabīgi un

 

sabrukšanas

 

 

 

 

neprecizēti

 

sindroms*

 

 

 

 

audzēji (ieskaitot

 

 

 

 

 

 

cistas un polipus)

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās

Visas

3. pakāpe

4. pakāp

klasifikācija

 

blakusparādības

pakāpes

n (%)

e n (%)

 

 

 

n (%)

 

 

Asins un

Ļoti bieži

Trombocitopēnija

335 (38,5)

127 (14,6)

94 (10,8)

limfātiskās

 

Neitropēnija

141 (16,2)

67 (7,7)

33 (3,8)

sistēmas

 

Anēmija

238 (27,4)

82 (9,4)

25 (2,9)

traucējumi

 

Leikopēnija

(10,8)

31 (3,6)

8 (0,9)

 

Bieži

Febrila neitropēnija

(1,5)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

Retāk

Granulocitopēnija

2 (0,2)

2 (0,2)

Imūnās sistēmas

Bieži

Medikamentoza

(1,4)

7 (0,8)

traucējumi

 

hipersensitivitāte

 

 

 

 

 

Retāk

Anafilaktisks šoks

2 (0,2)

2 (0,2)

Vielmaiņas un

Ļoti bieži

Slikta ēstgriba

109 (12,5)

4 (0.5)

uztures

Bieži

Dehidratācija

(2,3)

2 (0,2)

traucējumi

 

Hiperkaliēmija

(2,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Hipofosfatēmija

(6,2)

18 (2,1)

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Galvas sāpes

148 (17,0)

9 (1,0)

3 (0,3)

traucējumi

Bieži

Reiboņi

(8,5)

2 (0,2)

 

 

Disgeizija

(2,1)

Ausu un labirinta

Retāk

Džinkstoņa ausīs

8 (0,9)

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Bieži

Izsvīdums

(1,8)

2 (0,2)

1 (0,1)

traucējumi

 

perikardā

 

 

 

 

 

 

Elektrokardiogram-

(1,1)

1 (0,1)

 

 

mā pagarināts QTc

 

 

 

 

 

Retāk

Perikardīts

1 (0,1)

1 (0,1)

Asinsvadu

Bieži

Hipertensijad

(5,5)

14 (1,6)

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

Ļoti bieži

Klepus

125 (14,4)

sistēmas

Bieži

Aizdusa

(9,4)

15 (1,7)

3 (0,3)

traucējumi,

 

Izsvīdums pleiras

(6,0)

14 (1,6)

1 (0,1)

krūšu kurvja un

 

dobumā

 

 

 

 

videnes slimības

Retāk

Elpošanas

5 (0,6)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

mazspēja

 

 

 

 

 

 

Akūta plaušu tūska

3 (0,3)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Plaušu hipertensija

4 (0,5)

1 (0,1)

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Caureja

683 (78,5)

78 (9,0)

1 (0,1)

trakta traucējumi

 

Vemšana

323 (37,1)

25 (2,9)

 

 

Slikta dūša

366 (42,1)

10 (1,1)

 

 

Sāpes vēderāe

291 (33,4)

15 (1,7)

 

Bieži

Gastrīts

(2,9)

3 (0,3)

1 (0,1)

 

Retāk

Akūts pankreatīts

3 (0,3)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Asiņošana kuņģa-

6 (0,7)

5 (0,6)

 

 

zarnu traktāf

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

Ļoti bieži

Alanīnaminotrans-

194 (22,3)

79 (9,1)

10 (1,1)

izvades sistēmas

 

ferāzes līmeņa

 

 

 

 

traucējumi

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

Aspartātaminotrans

160 (18,4)

41 (4,7)

3 (0,3)

 

 

ferāzes līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

Bieži

Hepatotoksicitāteg

(1,7)

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

Aknu funkcijas

(3,1)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Biežums

Nevēlamās

Visas

3. pakāpe

4. pakāp

klasifikācija

 

blakusparādības

pakāpes

n (%)

e n (%)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Bilirubīna līmeņa

(3,8)

8 (0,9)

 

 

pieaugums asinīs

 

 

 

 

 

 

Gamma glutamil-

(3,3)

7 (0,8)

 

 

transferāzes līmeņa

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

Retāk

Aknu bojājums

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Izsitumih

282 (32,4)

51 (5,9)

2 (0,2)

audu bojājumi

Bieži

Nātrene

(3,0)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Akne

(2,9)

 

 

Nieze

(8,2)

3 (0,3)

 

Retāk

Multiformā eritēma

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Eksfoliatīvi

6 (0,7)

1 (0,1)

 

 

izsitumi

 

 

 

 

 

 

Medikamentozi

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

izsitumi

 

 

 

 

 

Nav

Stīvensa-Džonsona

---

 

---

---

 

zināms

sindroms un

 

 

 

 

 

 

toksiskā epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze*

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Ļoti bieži

Artralģija

(11,0)

3 (0,3)

un saistaudu

Bieži

Mialģija

(5,6)

3 (0,3)

sistēmas

 

Sāpes mugurā

(8,3)

7 (0,8)

1 (0,1)

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Bieži

Nieru mazspēja

(1,5)

2 (0,2)

1 (0,1)

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

Retāk

Akūta nieru

7 (0,8)

3 (0,3)

1 (0,1)

traucējumi

 

mazspēja

 

 

 

 

 

 

Nieru darbības

8 (0,9)

1 (0,1)

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Drudzis

204 (23,4)

6 (0,7)

1 (0,1)

traucējumi un

 

Tūskai

100 (11,5)

1 (0,1)

reakcijas

 

Nogurumsj

169 (19,4)

14 (1,6)

1 (0,1)

ievadīšanas vietā

Bieži

Sāpes krūtīsk

(7,0)

4 (0,5)

1 (0,1)

 

 

Sāpes

(4,7)

5 (0,6)

 

 

Nespēks

(9,9)

7 (0,8)

2 (0,2)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts

(8,7)

41 (4,7)

4 (0,5)

 

 

lipāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

(4,8)

2 (0,2)

 

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

(3,6)

7 (0,8)

 

 

amilāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

(3,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Apvienoti šādi termini:

 

 

 

 

 

aElpceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, dziļo elpceļu infekcija, augšējo elpceļu vīrusu infekcija, elpceļu vīrusu infekcija.

bPneimonija, bronhopneimonija, primāra atipiska pneimonija, lobāra pneimonija.

cElektrokardiogrammā pagarināts QTc, pagarinātā QTc sindroms.

dAsinsvadu sistēmas hipertensīvi traucējumi, paaugstināts asinsspiediens.

eSāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, sāpes vēdera lejasdaļā, nepatīkama sajūta vēderā, jutīgums vēderā, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

fAsiņošana no kuņģa-zarnu trakta, kuņģa asiņošana, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas.

gHepatotoksicitāte, toksisks hepatīts, citolītisks hepatīts.

hIzsitumi, makulopapulozi izsitumi, makulozi izsitumi, niezoši izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, papulozi izsitumi.

iTūska, sejas tūska, lokalizēta tūska, perifēra tūska.

jNogurums, savārgums.

kSāpes krūtīs, diskomforts krūtīs.

*Nevēlamās blakusparādības, kas noteiktas pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Blakusparādības aprakstītas pēc drošuma pētījuma datiem 870 pacientiem, kas bija saņēmuši vismaz 1 devu bosutiniba, piedaloties vai nu 3. fāzes pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē, vai vienas grupas 1./2. fāzes klīniskajos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar Ph+ HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē un pacienti ar Ph+ akūtu ALL, kuri bija rezistenti pret iepriekšējo terapiju vai to nepanesa.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija novērota 224 (26%) pacientiem, no tiem 5 pacienti pārtrauca lietot bosutinibu zāļu izraisītās anēmijas dēļ. No šiem pacientiem 1. vai 2. smaguma pakāpes maksimālā toksicitāte bija 125 (56%) pacientiem, 3. pakāpes – 76 (34%) pacientiem un 4. pakāpes – 23 (10%) pacientiem. Pacientiem ar anēmiju mediānais laiks līdz pirmajam gadījumam bija 28 dienas (robežās no 1 līdz 658 dienām) un mediānais gadījuma ilgums – 12 dienas (robežās no 1 līdz 502 dienām).

No 135 (16%) pacientiem, kuriem ziņoja par nevēlamu blakusparādību neitropēniju, 13 pacienti neitropēnijas dēļ pārtrauca ārstēties ar bosutinibu. Maksimāla 1.vai 2. smaguma pakāpes neitropēnija bija 37 (27%) pacientiem. 3. smaguma pakāpes toksicitātei atbilstošu maksimālo neitropēniju novēroja 66 (49%) un 4. pakāpes neitropēniju – 32 (24%) pacientiem. Mediānais laiks līdz pirmajam gadījumam bija 56 dienas (robežās no 2 līdz 840 dienām) un mediānais gadījuma ilgums – 14 dienas (robežās no 1 līdz 454 dienām).

No 326 (38%) pacientiem, kuriem ziņoja par nevēlamu blakusparādību trombocitopēniju, 29 (9%) pacienti pārtrauca ārstēties ar bosutinibu sakarā ar trombocitopēniju. Maksimāli 1. vai 2. pakāpē tā bija izteikta 115 (35%) pacientiem. Maksimāli 3. toksicitātes pakāpei atbilstošu trombocitopēniju novēroja 124 (38%) un 4. pakāpes trombocitopēniju – 87 (27%) pacientiem. Pacientiem ar trombocitopēniju mediānais laiks līdz pirmajam gadījumam bija 28 dienas (robežās no 1 līdz 968 dienām) un mediānais gadījuma ilgums – 14 dienas (robežās no 1 līdz 666 dienām).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pacientiem ar ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanos (jebkurā pakāpē) mediānais pētījumā novērotais laiks līdz šādam pieaugumam bija 28 dienas, ALAT gadījumā tas bija robežās no 6 līdz 841 dienai un ASAT gadījumā – no 1 līdz 680 dienām. Mediānais noviržu ilgums bija 15 dienas (ALAT – robežās no 1 līdz 336 dienām un ASAT – robežās no 1 līdz 595 dienām).

Visā izpētes programmā kopā vienlaicīga transamināžu līmeņa 3 x NAR, bilirubīna līmeņa >2 x NAR un sārmainās fosfatāzes līmeņa <2 x NAR paaugstināšanās bez acīmredzama iemesla konstatēta 1/1209 ar bosutinibu ārstētai pētāmajai personai (<0,1%). Šāda atrade novērota pacientei ar metastātisku krūts vēzi pētījumā, kurā bosutinibs lietots kombinācijā ar letrozolu.

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

No 681 pacienta (78%), kuriem radās caureja, 665 pacientiem tā bija saistīta ar terapiju, un 8 pacienti caurejas dēļ pārtrauca lietot bosutinibu. Zāles caurejas novēršanai saņēma 461 (68%) no šiem pacientiem. 89% pacientu bija 1. vai 2. toksicitātes pakāpes caureja, 11% pacientu – 3. pakāpes un 1 pacientam (<1%) – 4. pakāpes caureja. Pacientiem ar caureju mediānais laiks līdz pirmajam gadījumam bija 2 dienas (robežās no 1 līdz 594 dienām) un mediānais jebkuras pakāpes caurejas ilgums – 2 dienas (robežās no 1 līdz 910 dienām).

No 681 pacienta, kuriem radās caureja, 104 (15%) pacientiem tā novērsta, pārtraucot ārstēšanu, un 98 (94%) no šiem pacientiem atsākta bosutiniba terapija. 95 no viņiem (97%) blakusparādība neatkārtojās, un šajā grupā nebija neviena, kas pārtrauktu ārstēties ar bosutinibu atkārtotas caurejas dēļ.

Sirds funkcijas traucējumi

Trīs pacientiem (0,3%) novēroja pagarinātu QTcF intervālu (vairāk par 500 ms). Astoņi (0,9%) pacienti, ieskaitot 2 no iepriekš minētajiem pacientiem ar QTcF garāku par 500 ms, novēroja pagarinātu QTcF intervālu, kas pārsniedza 60 ms. Pacienti, kuriem pirms pētījuma sākuma bija nekontrolēta vai nozīmīga kardiovaskulāra slimība, ieskaitot pagarinātu QTc intervālu, šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Bosutiniba pārdozēšanas pieredze klīniskajos pētījumos nepārsniedz atsevišķus gadījumus. Pacienti, kas lietojuši pārāk lielu bosutiniba devu, jānovēro un jāārstē atbilstoši klīniskajai situācijai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināžu inhibitori, ATĶ kods: L01XE14

Darbības mehānisms

Bosutinibs pieder zāļu grupai, ko sauc par kināžu inhibitoriem. Bosutinibs inhibē anomālo Bcr-Abl kināzi, kura izraisa HML attīstību. Modeļu pētījumu dati liecina, ka bosutinibs piesaistās pie Bcr-Abl kināzes domēna. Bosutinibs inhibē arī Src saimes kināzes, tajā skaitā Src, Lyn un Hck; bez tam bosutinibs minimāli inhibē PDGF receptoru un c-Kit.

In vitro pētījumos bosutinibs inhibē HML šūnu līniju, Ph+ ALL šūnu līniju un no pacienta iegūto primāro primitīvo HML šūnu proliferāciju un dzīvotspēju. Bosutinibs inhibēja 16 no 18 pret imatinibu rezistentas, grauzēju mieloīdo šūnu līnijās eksprimētas Bcr-Abl formas. Bosutiniba ievadīšana samazināja HML audzējus kailajām pelēm un inhibēja pret imatinibu rezistentas Bcr-Abl formas eksprimējošu mieloīdo audzēju augšanu grauzējiem. Bosutinibs inhibē arī receptoru tirozīnkināzes c- Fms, AphA un B receptorus, Trk saimes kināzes, Axl saimes kināzes, Tec saimes kināzes, dažas no ErbB saimes kināzēm, nereceptoru tirozīnkināzi Csk, Ste20 saimes serīna/treonīna kināzes un divas kalmodulīnatkarīgās proteīnkināzes.

Farmakodinamiskā iedarbība

Bosutiniba 500 mg ietekme uz koriģēto QTc vērtēta randomizētā, vienas devas, dubultmaskētā (attiecībā uz bosutinibu), krusteniskā, placebo kontrolētā un atklātā, moksifloksacīna kontrolētā pētījumā veselām pētāmām personām.

Šī pētījuma dati liecina, ka bosutinibs nepagarina QTc veselām pētāmām personām, ja to lieto ieteicamā devā 500 mg dienā kopā ar ēdienu un apstākļos, kas paaugstina bosutiniba līmeni plazmā virs terapeitiskās koncentrācijas. Veselām pētāmām personām, lietojot iekšķīgi vienu 500 mg (terapeitiskā deva) bosutiniba devu vai 500 mg bosutiniba kopā ar 400 mg ketokonazola (lai panāktu supraterapeitisku bosutiniba koncentrāciju), QTc vidējās pagarināšanās vienpusējā 95% ticamības intervāla (TI) augšējā robeža visos laikposmos pēc devas lietošanas bija mazāka par 10 ms, kā arī netika novērotas nevēlamas blakusparādības, kas varētu liecināt par QTc pagarināšanos.

Pētot personas ar aknu darbības traucējumiem, novēroja, ka, pasliktinoties aknu darbībai, biežāk pagarinās QTc >450 ms. Šajā 1./2. fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar iepriekš ārstētu Ph+ leikozi QTcF intervāla pagarināšanās >60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli tika novērota 6 (1,1%) no 562 pacientiem. 3. fāzes klīniskā pētījumā ar pirmreizēji diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē QTcF intervāla pagarināšanās >60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli tika novērota 2 (0,8%) no 248 ar bosutinibu ārstētiem pacientiem. Bosutinibam nevar izslēgt aritmogēnu potenciālu.

Klīniskā efektivitāte

Klīniskais pētījums pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai imatiniba nepanesību

Vienas grupas, 1./2. fāzes, atklāts, daudzcentru pētījums veikts, lai novērtētu vienu reizi dienā lietotas bosutiniba 500 mg devas efektivitāti un drošumu HML pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai imatiniba nepanesību, kuri iepriekš ārstēti ar 1 TKI (imatinibu) vai vairāk nekā vienu TKI (imatinibu un pēc tam ar dasatinibu un/vai nilotinibu), izveidojot atsevišķas slimības hroniskās fāzes, akcelerācijas fāzes un blastu fāzes paraugkopas.

Šajā pētījumā bosutinibu saņēma 570 pacienti, tajā skaitā pacienti ar HML hroniskā fāzē (HML HF), kuri iepriekš ārstēti tikai ar 1 TKI (imatinibu), pacienti ar HML HF, kuri iepriekš ārstēti ar imatinibu un vismaz vēl 1 TKI (dasatinibu un/vai nilotinibu), pacienti ar HML akcelerācijas fāzē (AF) vai blastu fāzē (BF), kas iepriekš ārstēti ar vismaz 1 TKI (imatinibu), un pacienti ar Ph+ ALL, kuri iepriekš ārstēti ar vismaz 1 TKI (imatinibu).

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija izteiktas citoģenētiskas atbildes reakcijas (MCyR

major cytogenetic response) rādītājs 24. pētījuma nedēļā pacientiem ar imatiniba rezistentu HML HF, kuri iepriekš ārstēti tikai ar 1 TKI (imatinibu). Pārējie efektivitātes mērķa kritēriji bija kumulatīvais MCyR rādītājs, laiks līdz MCyR un MCyR ilgums, un laiks līdz CHR un CHR ilgums HML HF pacientiem, kuri iepriekš ārstēti tikai ar 1 TKI (imatinibu). Efektivitātes mērķa kritēriji pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar imatinibu un vismaz vēl 1 TKI, bija kumulatīvais MCyR rādītājs, laiks līdz MCyR un MCyR ilgums, un laiks līdz CHR un CHR ilgums. Efektivitātes mērķa kritēriji pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē (AF) vai blastu fāzē (BF), kuri iepriekš ārstēti ar vismaz 1 TKI (imatinibu), bija kumulatīvā kopējā hematoloģiskā atbildes reakcija (OHR – overall haematologic response), laiks līdz OHR un OHR ilgums. Pārējie efektivitātes mērķa kritēriji visās paraugkopās bija pāreja akcelerācijas/blastu fāzē, dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze.

Hroniskā fāze

Efektivitātes dati Ph+ HML HF pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar imatinibu un vismaz vēl 1 TKI (minimālais novērošanas laiks 25 mēneši, mediānais terapijas ilgums 8,6 mēneši), kā arī efektivitātes dati Ph+ HML HF pacientiem, kuri iepriekš ārstēti tikai ar imatinibu (minimālais novērošanas laiks 24 mēneši, mediānais terapijas ilgums 22,1 mēnesis), parādīti 3. tabulā. Zemāk aprakstīti efektivitātes rādītāji par pacientiem, kuri atbilst apstiprinātajai indikācijai.

Analizējot efektivitāti, 1./2. fāzes pētījuma populācijā identificēti pacienti, kuriem bijusi nesekmīga terapija ar imatinibu vienu pašu vai imatinibu kombinācijā ar 1 vai abiem otrās paaudzes TKI (dasatinibu un nilotinibu) un kuriem, ņemot vērā blakusslimības, TKI nepanesību anamnēzē vai BCR-

Abl rezistences mutāciju, pārējie reģistrētie TKI nav piemēroti, viņiem pārbaudītas atbilstošas terapijas iespējas. No 52 identificētajiem pacientiem 36 pacienti bija HML HF subpopulācijā (no tiem 21 pacients bija iepriekš saņēmis 2 TKI un 15 pacienti – 1 TKI).

21 identificēto HML HF pacientu pēc nesekmīgas terapijas ar imatinibu un 1 otrās paaudzes TKI ārstējot ar bosutinibu, 9 gadījumos panākta MCyR vai vēl labāka atbildes reakcija, no tiem 2 pacientiem panākta pilnīga molekulārā atbildes reakcija (CMR – complete molecular response), 1 pacientam – nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (MMR – major molecular response), 4 pacientiem

– pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CcyR – complete cytogenetic response) un 2 pacientiem – daļēja citoģenētiska atbildes reakcija (PcyR – partial cytogenetic response); terapijas ilgums viņiem pārsniedza 24 nedēļas. Vēl citiem 7 pacientiem bosutiniba terapijas laikā panākta CHR. No 9 pacientiem ar MCyR vai vēl labāku atbildes reakciju MCyR saglabājās robežās no 8 līdz 208 nedēļām, terapijai ilgstot no 35 līdz 215+ nedēļām.

Bez tam identificēti 15 minētajiem kritērijiem atbilstoši pacienti, kuri iepriekš bija saņēmuši tikai imatinibu bez neviena otrās paaudzes TKI. No šiem nepietiekami ārstētiem pacientiem, kuri bija saņēmuši vienīgi imatinibu, bosutiniba terapijas laikā 9 pacientiem panākta MCyR vai vēl labāka atbildes reakcija, tajā skaitā 3 pacientiem – CMR, 1 pacientam – MMR, 4 pacientiem – CCyR un

1 pacientam – PCyR. MCyR viņiem saglabājās robežās no 12 līdz 155 nedēļām, terapijai ilgstot no 24 līdz 197+ nedēļām.

Akcelerācijas fāze un blastu fāze HML pacientiem

Efektivitātes dati Ph+ HML pacientiem ar slimības AF (minimālais novērošanas laiks 12 mēneši un mediānais terapijas ilgums 10 mēneši) un slimības BF (minimālais novērošanas laiks 18 mēneši un mediānais terapijas ilgums 2,8 mēneši) parādīti 3. tabulā. Zemāk aprakstīti efektivitātes rādītāji par pacientu apakšgrupu ar atbilstošo apstiprināto indikāciju.

Bez tam bija 16 progresējošas fāzes pacientu subpopulācija (5 HML AF un 11 HML BF pacienti), kuriem bijusi nesekmīga terapija ar imatinibu vienu pašu vai imatinibu kombinācijā ar 1 vai abiem otrās paaudzes TKI (dasatinibu un nilotinibu) un kuriem, ņemot vērā blakusslimības, TKI nepanesību anamnēzē vai BCR-Abl rezistences mutāciju, pārējie reģistrētie TKI nebūtu piemēroti. 4 no 5 AF pacientiem saņēma ļoti ilgu ārstēšanu – no 46 līdz 114 nedēļām – rezultātā panākot atbildes reakciju, tajā skaitā CMR (1 pacients), CCyR (2 pacienti) un nozīmīgu hematoloģisku atbildes reakciju (MaHR) (1 pacients), bet 1 pacients vēl turpina terapiju. No 11 HML BF pacientiem 3 pacienti turpināja terapiju ilgāk nekā 24 nedēļas, panākot būtisku atbildes reakciju (2 pacientiem CCyR un 1 pacientam MaHR); terapijas ilgums svārstījās no 46 līdz 118 nedēļām, un 1 pacients to vēl turpina.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti iepriekš ārstētiem pacientiem ar HML hroniskā vai progresējošā fāzē*

 

Ph+ HML

Ph+ HML HF,

Akcelerācijas

Blastu fāze,

 

HF, iepriekš

iepriekš ārstēta

fāze,

iepriekš

 

ārstēta tikai

ar imatinibu un

iepriekš ārstēta

ārstēta vismaz

 

ar imatinibu

dasatinibu vai

vismaz ar

ar imatinibu

 

 

nilotinibu

imatinibu

 

Kumulatīvā citoģenētiskā

N=266

N=110

N=69

N=54

atbildes reakcijaa

59,0

40,9 (31,6;50,7)

34,8 (23,7;47,2)

29,6

MCyR, % (95% TI)

(52,9;65,0)

31,8 (23,3;41,4)

24.6

(18,0;43,6)

CCyR, % (95% TI)

48,1

 

(15,.1;36,5)

20,4

 

(42,0;54,3)

 

 

(10,6;33,5)

Laiks līdz MCyR tikai uz

12,3

12,3 (12,0; 22,3)

12 (8,1;12,3)

8,2 (4,3;12,1)

terapiju reaģējušiemb,

(12,1;12,9)

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

MCyR ilgumsb

N=157

N=45

N=24

N=16

K-M 1. gadā, % (95% TI)

76,5 (68,5;

74,0 (56,9;85,1)

62,4 (38,6;

7,9 (0,5; 29,8)

K-M 2. gadā, % (95% TI)

82,7)

70,9 (53,5;82,8)

79,1)

N/Pc

Mediāna, nedēļas (95%

76,5

N/S

N/Pc

28,9

TI)

(68,5;82,7)

 

73,0 (36,1; N/E)

(11,9;29,6)

 

N/S

 

 

 

Kumulatīvā hematoloģiskā

 

 

 

 

atbildes reakcijad

N=287

N=115

N=69

N=60

kopā, % (95% TI)

N/P

N/P

55,1 (42,6;67,1)

28,3

izteikta, % (95% TI)

N/P

N/P

46,4 (34,3;58,8)

(17,5;41,4)

pilnīga, % (95% TI)

85,0

73,0 (64,0;80,9)

34.8 (23,7;47,2)

18,3 (9,5;30,4)

 

(80,4;88,9)

 

 

15,0 (7,1;26,6)

Laiks līdz OHR tikai uz

N/P

N/P

12 (11,1; 12,1)

8,9 (4,1;12,0)

terapiju reaģējušiem,

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

CHR/OHR ilgumse

N=244

N=84

N=38

N=17

K-M 1. gadā, % (95%

84,6

72,6 (60,7;81,5)

80.0 (60,5;90,5)

25,0 (7,8;47,2)

TI)

(79,0;88,8)

67,4 (54,9;77,2)

N/Pc

N/Pc

K-M 2. gadā, % (95%

72,1

NS

NS

31,5

TI)

(65,2;77,8)

 

 

(28,9;48,0)

Mediāna, nedēļas (95%

NS

 

 

 

TI)

 

 

 

 

Transformācija par

N=288

N=118

N=63

NP

AF/BFf

 

transformācija terapijas

 

 

 

 

laikā, n

 

 

 

 

 

Ph+ HML

Ph+ HML HF,

Akcelerācijas

Blastu fāze,

 

HF, iepriekš

iepriekš ārstēta

fāze,

iepriekš

 

ārstēta tikai

ar imatinibu un

iepriekš ārstēta

ārstēta vismaz

 

ar imatinibu

dasatinibu vai

vismaz ar

ar imatinibu

 

 

nilotinibu

imatinibu

 

Dzīvildze bez slimības

N=288

N=119

N=76

N=64

progresēšanasg

91,3 (86,8;

78,3 (67,9;85,6)

64.9 (51,8;75,3)

14,4 (6,0;26,4)

K-M 1. gadā, % (95%

94,3)

75,1 (64,2;83,1)

N/Pc

N/Pc

TI)

80,6

N/S

22,1 (14,6; N/E)

5,5 (3,2;8,3)

K-M 2. gadā, % (95%

(74,3;85,4)

 

 

 

TI)

N/S

 

 

 

Mediāna, mēneši (95%

 

 

 

 

TI)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildzeg

N=288

N=119

N=76

N=64

K-M 1. gadā, % (95%

96,8

91,4 (84,6;95,3)

76.0 (64,7;84,2)

43,8

TI)

(94,0;98,3)

84,0 (75,8;89,6)

N/Ac

(31,3;55,6)

K-M 2. gadā, % (95%

90,6

N/S

N/S

N/Pc

TI)

(86,5;93,5)

 

 

11,1 (8,9;19,8)

Mediāna, mēneši (95%

N/S

 

 

 

TI)

 

 

 

 

* Efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri atbilst apstiprinātajai indikācijai aprakstīti iepriekš tekstā.

Atskaites datums: 2012. gada 15. februāris ar imatinibu un vismaz vienu citu TKI ārstētiem pacientiem ar slimības HF un 2011. gada 28. marts tikai ar imatinibu ārstētiem pacientiem ar AF, BF un HF.

Saīsinājumi: K-M – pēc Kaplana-Meijera; N/P – nav pieejams; N/S – nav sasniegts; N/E – nav nosakāms; TI – ticamības intervāls; MCyR – nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija; CCyR – pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija; OHR – kopējā hematoloģiskā atbildes reakcija; CHR – pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija.

Citoģenētiskas atbildes reakcijas kritēriji: nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija ietver pilnīgas (0% Ph+ metastāžu kaulu smadzenēs vai <1% pozitīvu šūnu fluorescences in situ hibridizācijas [FISH] testā) un daļējas (1% 35%) citoģenētiskas atbildes reakcijas. Citoģenētiskās atbildes reakcijas noteiktas, pamatojoties uz Ph+ metafāžu procentuālo īpatsvaru >/= 20 metafāzes šūnu katrā kaulu smadzeņu paraugā. FISH analīzi [>/= 200 šūnas] var izmantot citoģenētiskai novērtēšanai pētījuma gaitā gadījumā kad nav pieejamas >/= 20 metafāzes šūnu analīzes.

Kopējā hematoloģiskā atbildes reakcija (OHR) = nozīmīga hematoloģiska atbildes reakcija (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija + nav pierādījumu par leikozi) vai atgriešanās hroniskā fāzē (RCP). Visas atbildes reakcijas tika apstiprinātas pēc 4 nedēļām. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR – complete haematologic response) HML AF un BF gadījumos: leikocītu skaits normas augšējo robežu (NAR) (ko noteikusi attiecīgā laboratorija), trombocītu skaits 100000/mm3, bet < 450000/ mm3, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) 1,0 x 109/l, perifērās asinīs nav blastu vai promielocītu, kaulu smadzenēs < 5% mielocītu + metamielocītu, perifērās asinīs < 20% bazofilu, nav ekstramedulāras izplatības. Nav pierādījumu par leikozi (NEL – no evidence of leukaemia): atbilst visiem CHR kritērijiem, izņemot pieļaujamās atkāpes, proti, var būt trombocitopēnija (trombocītu skaits 20000/mm3, bet < 100000/ mm3) un/vai neitropēnija (ANS 0,5 x 109/l, bet < 1,0 x 109/l). Atgriešanās hroniskā fāzē (RCP – return to chronic phase) = izzudušas akcelerācijas vai blastu fāzi definējošās pazīmes, bet slimība saglabājas hroniskā fāzē.

aIetilpst pacienti (N) ar atbilstošiem sākotnējā stāvokļa datiem. Pētījuma metodika ļauj analīzē kā respondentus ietvert HF pacientus, kuriem pētījuma sākumā bijusi reakcija uz terapiju un pētījuma gaitā atbildes reakcija saglabājusies. Minimālais novērošanas laiks (laiks no brīža, kad pēdējais pacients saņēmis pirmo devu, līdz atskaites datumam) tikai ar imatinibu ārstētiem HF pacientiem – 24 mēneši, ar imatinibu un vismaz vienu citu TKI ārstētiem HF pacientiem – 25 mēneši, AF pacientiem – 12 mēneši un BF pacientiem – 18 mēneši.

bIetilpst pacienti (N), kuriem panākta vai saglabājusies MCyR.

cAF un BF pacientiem nav datu par 2 gadu laikposmu, jo viņu minimālais novērošanas laiks ir attiecīgi 12 un 18 mēneši.

dŠajā izlasē (N) ietilpst pacienti ar derīgu sākotnējo hematoloģisko novērtējumu. Analīzē varēja iekļaut pacientus ar atbildes reakciju, kuriem pētījuma gaitā saglabājās atbildes reakcija, tādējādi saglabājot pacienta ar atbildes reakciju statusu.

eIetilpst pacienti (N), kuriem panākta vai saglabājusies CHR (HF pacientiem), vai panākta vai saglabājusies OHR (AF un BF pacientiem).

fIetilpst pacienti (N), kuriem pēc pētījuma sākšanas vismaz vienu reizi veikts hematoloģisks novērtējums.

gIetilpst pacienti (N), kas saņēmuši vismaz vienu bosutiniba devu.

Pamatojoties uz ierobežota apjoma klīnisku informāciju no 1./2. fāzes pētījuma, pacientiem ar Bcr-Abl mutācijām tika novērota klīniskā aktivitāte (skatīt 4. tabulu)

4. tabula. Atbildes reakcija pēc Bcr-Abl mutācijas sākotnējā stāvokļa izvērtējamā HML HF pacientu populācijā: pirms imatiniba un dasatiniba un/vai nilotiniba (trešā kārta) lietošanas.

Bcr-Abl mutācijas sākotnējais stāvoklis

Sākotnējā

Sasniegta vai saglabāta

MCyR Resp/Izvb (%)

 

sastopamība n (%)a

n=110

Novērtēta mutācija

86 (100,0)

32/82 (39,0)

Nav mutācijas

(53,5)

18/45 (40,0)

 

 

 

 

Vismaz 1 mutācija

(46,5)

14/37 (37,8)

Pret dasatinibu rezistentas mutācijas

(11,6)

1/9 (11,1)

E255K/V

(2,3)

F317L

(9,3)

1/7 (14,3)

Pret nilotinibu rezistentas mutācijasc

(14,0)

7/12 (58,3)

Y253H

(7,0)

5/6 (83,3)

E255K/V

(2,3)

F359C/V

(5,8)

3/5 (60,0)

Atskaites datums: 2012. gada 15. februāris.

 

 

 

Saīsinājumi: MCyR = nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, Resp = pacienti ar atbildes reakciju, Izv = Izvērtējami.

Piezīme: sākotnējās mutācijas tika noteiktas pirms pacients saņēma pirmo pētāmo zāļu devu.

aProcentuālais īpatsvars pamatojas uz pacientu skaitu ar sākotnējo mutāciju izvērtējumu.

bPie izvērtējamas populācijas pieder pacienti, kuriem bija derīgs slimības sākotnējais izvērtējums.

c1 pacientam no šīs kategorijas bija vairāk kā 1 mutācija.

Viens pacients ar E255V mutāciju, kurš iepriekš tika ārstēts ar nilotinibu, sasniedza CHR kā vislabāko atbildes reakciju.

In vitro pētījumi liecina, ka bosutinibs maz iedarbojas uz T315I vai V299L mutāciju, tādēļ šādiem pacientiem klīniskā aktivitāte nav sagaidāma.

Klīniskais pētījums pacientiem ar iepriekš neārstētu HML hroniskā fāzē

Bosutiniba efektivitātes un drošuma novērtēšanai pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Ph+ HML HF veikts starptautisks, daudzcentru, randomizēts, atklāts, salīdzinošs 3. fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu bosutinibu 500 mg vienu reizi dienā, vai imatinibu

400 mg vienu reizi dienā.

Pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt CCyR pēc 1 gada pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Ph+ HML HF, kuri saņēma bosutinibu, un pacientiem, kuri saņēma imatinibu. Primārais mērķis netika sasniegts. Pārējie efektivitātes mērķi bija noteikt molekulāru atbildes reakciju (MMR), CCyR ilgumu, CHR un MMR, un noteikt laiku līdz transformācijai akcelerācijas fāzē/blastu fāzē (AF/BF).

250 pacienti, randomizēti bosutiniba saņemšanai, un 252 pacienti, randomizēti imatiniba saņemšanai, kopā veidoja ITT populāciju. Pacientu randomizācija stratificēta pēc Sokala skalas novērtējuma un ģeogrāfiskā reģiona.

Pēc vismaz 24 mēnešiem kopš pēdējā pacienta pirmā apmeklējuma un 27,51 mēneša mediānā ārstēšanas ilguma pirmās izvēles terapiju turpināja saņemt 62,9% pacientu bosutiniba grupā un 71,3%imatiniba grupā. Efektivitātes rezultāti apkopoti 5. tabulā. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem ar HML hroniskajā fāzē pozitīva bosutiniba ieguvuma-riska attiecība nav noteikta.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, ITT populācija

 

Bosutinibs

Imatinibs

p vērtībaa

 

(n=250)

(n=252)

 

CCyR, % (95% TI)

 

 

 

Pēc 24 mēnešiemb

57,6 (51,5;63,7)

65,1 (59,2;71,0)

0,081

Pēc 12 mēnešiemc

70,0 (64,3;75,7)

67.9 (62,1;73,6)

0,601

Kumulatīvā CCyRb

78,8 (73,7;83,9)

81,0 (76,1;85,8)

0,546

MMRd, % (TI 95%)

 

 

 

Pēc 24 mēnešiemb

46,8 (40,6;53,0)

41,3 (35,2;47,3)

0,205

Pēc 12 mēnešiemb

39,2 (33,1;45,3)

25,4 (20,0;30,8)

<0,001

Kumulatīvā MMRb

61,2 (55,2; 67,2)

52,0 (45,8;58,2)

0,035

Mediānais laiks līdz

 

 

 

MMR, tikai

 

 

 

pacientiem ar atbildes

36,0 (35,4;36,3)

48,3 (48,1;59,7)

0,004

reakciju, nedēļasb, (TI

 

 

 

95%)

 

 

 

OS rādītājs pēc K-M

 

 

 

pēc 24 mēnešiem b %

97,4 (94,3; 98,8)

94,7 (91,0;96,9)

n/p

(95% TI)

 

 

 

aAnalīze stratificēta pēc Sokala riska grupas (zems, vidējs, augsts risks) un pēc reģiona. Visas p vērtības ir 2-pusējas.

bAtskaites datums: 2011. gada 26. septembris. Minimālais novērošanas ilgums: 24 mēneši.

cAtskaites datums: 2010. gada 31. augusts. Minimālais novērošanas ilgums: 12 mēneši.

dMMR (ar 3-log sensitivitāti) definēta kā [(BCR kopijas/Abl kopijas)IS] </= 0,001 un ABL kopijas >/= 3000 un CMR (ar 4,5-log sensitivitāti) definēta kā [(BCR kopijas /Abl kopijas)IS] </= 0,000032 un ABL kopijas >/= 25,614.

Bez korekcijas daudzkārtējiem testiem.

Saīsinājumi: n/p – nav pieejams; TI – ticamības intervāls; CCyR – pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija; MMR – nozīmīga molekulāra atbildes reakcija, CMR – pilnīga molekulāra atbildes reakcija, IS – starptautiskā skala.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Bosulif vienā vai vairākās pediatriskās populācijās apakšgrupās HML gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Reģistrācija “ar nosacījumiem”

Šīs zāles ir reģistrētas ”ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veselām pētāmām personām pēc vienas bosutiniba devas (500 mg) lietošanas kopā ar ēdienu absolūtā biopieejamība bija 34%. Uzsūkšanās bija samērā lēna, sasniedzot maksimālo koncentrāciju (tmax) pēc vidēji 6 stundām. Vidējā ±SD Cmax bija 112±29 ng/ml, un vidējais ±SD AUC – 2740±790 ngh/ml. Devu robežās no 200 līdz 600 mg bosutiniba AUC un Cmax palielinās proporcionāli devas pieaugumam. Ēdiens palielina bosutiniba Cmax 1,8 reizes un AUC – 1,7 reizes salīdzinājumā ar

stāvokli tukšā dūšā. HML pacientiem, 15 dienas pēc kārtas kopā ar ēdienu lietojot vienu tableti (500 mg) bosutiniba, vidējā Cmax bija 200 12 ng/ml un vidējais AUC – 3650 425 ngh/ml.

Bosutinibam in vitro piemīt no pH atkarīga šķīdība ūdenī, un, pieaugot kuņģa pH, tā uzsūkšanās palēninās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Izkliede

Pēc vienas, 500 mg lielas bosutiniba devas lietošanas kopā ar ēdienu bosutiniba vidējais izkliedes tilpums bija 9,560 l 3,030 l, liecinot par bosutiniba plašu izvietošanos ekstravaskulāros audos.

Bosutinibs veselām pētāmām personām intensīvi saistījās ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro (94%) un ex vivo (96%), saistīšanās intensitāte nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka bosutinibs (pamatsavienojums) cilvēkam metabolizējas galvenokārt aknās. Pēc vienas vai vairāku bosutiniba devu (400 vai 500 mg) lietošanas, galvenie cirkulējošie bosutiniba metabolīti cilvēka organismā ir oksidehlorētais (M2) un N-demetilētais (M5) bosutinibs, mazāk nozīmīgs cirkulējošais metabolīts ir bosutiniba N-oksīds (M6). N-demetilētā metabolīta sistēmiskā iedarbība atbilst 25% no pamatsavienojuma, bet oksidehlorētā metabolīta iedarbība – 19%. Scr-transformētu fibroblastu substrātneatkarīgas proliferācijas testā visi trīs metabolīti uzrādīja 5% no bosutiniba aktivitātes. Izkārnījumos bosutinibs un N-demetilētais bosutinibs ir galvenie ar bosutinibu saistītie produkti. In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām iegūtie dati liecina, ka galvenais bosutiniba metabolismā iesaistītais P450 izoenzīms ir CYP3A4, un zāļu mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka ketokonazols un rifampicīns būtiski ietekmē bosutiniba farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav novērots, ka bosutiniba metabolismā piedalītos CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2 D6, 2E1 vai 3A5 izoenzīms.

Eliminācija

Veselām pētāmām personām, lietojot vienu 500 mg bosutiniba devu kopā ar ēdienu, vidējais eliminācijas pusperiods bija 34 stundas un vidējais klīrenss (Cl/F) – 197 57 l/h. Perorāla bosutiniba masas līdzsvara pētījumā 9 dienu laikā bija izdalījušies aptuveni 94,6% no kopējās devas, galvenokārt ar izkārnījumiem (91,3% devas), bet 3,29% – ar urīnu. Septiņdesmit pieci procenti devas izdalījās 96 stundu laikā. Bosutinibs neizmainītā veidā niecīgā daudzumā izdalījās urīnā, aptuveni 1% ievadītās devas, kā veseliem subjektiem, tā pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem norobežotiem audzējiem.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi. 200 mg lielas bosutiniba devas lietošana kopā ar ēdienu izvērtēta 18 pacientu kopai ar aknu darbības traucējumiem (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un 9 atbilstoši izvēlētām pētāmām personām. Pacientiem ar Child-Pugh A klases traucējumiem bosutiniba Cmax plazmā bija 2,4 reizes augstāka, B klases traucējumiem – 2 reizes augstāka un C klases traucējumiem – 1,5 reizes augstāka, un bosutiniba AUC plazmā bija attiecīgi 2,3, 2 un 1,9 reizes lielāks. Bosutiniba t1/2 pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija lielāks nekā veselām pētāmām personām.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu pētījumā atsevišķa 200 mg bosutiniba deva kopā ar ēdienu tika dota 26 dalībniekiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un 8 atbilstoši izvēlētiem veseliem brīvprātīgajiem. Nieru darbības traucējumus pamatoja (CrCl) (kas aprēķināts pēc Kokrofta–Golta (Cockroft-Gault) formulas) < 30 ml/min (smagi nieru darbības traucējumi), 30 ≤ CrCl ≤ 50 ml/min (vidēji smagi nieru darbības traucējumi) vai

50 < CrCl ≤ 80 ml/min (viegli nieru darbības traucējumi). Pētījuma dalībniekiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem AUC palielinājās, salīdzinot ar veselajiem brīvprātīgajiem, attiecīgi par 35% un 60% . Maksimālā iedarbība Cmax pastiprinājās attiecīgi par 28% un 34% grupās ar vidēji smagiem un smagiem traucējumiem. Bosutiniba iedarbība nepastiprinājās pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Bosutiniba eliminācijas pusperiods pētījuma dalībniekiem ar nieru darbības traucējumiem bija līdzīgs kā veselajiem brīvprātīgajiem.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modelēšanas datiem, dienas deva 400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un dienas deva 300 mg pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir iepriekšnoteikta tā, lai rezultāts AUC rādītājā būtu līdzīgs tam, kāds novērots pacientiem ar normālu nieru funkciju, kuri dienā saņem 500 mg.

Vecums, dzimums un rase. Oficiāli pētījumi par šo demogrāfisko faktoru ietekmi nav veikti. Ph+ leikozes un ļaundabīgu norobežotu audzēju pacientu populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka vecumam, dzimumam, ķermeņa masai un rases piederībai nav klīniski būtiskas ietekmes.

Pediatriskā populācija. Bosulif nav pētīts pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Bosutiniba lietošanas drošums vērtēts farmakoloģiskos, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās toksicitātes un fototoksicitātes pētījumos.

Farmakoloģiskais drošums

Bosutinibs neietekmē elpošanas funkcijas. Pētot ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS), bosutinibu saņēmušām žurkām konstatētas sašaurinātas acs zīlītes un traucēta gaita. Līmenis, pie kura nav novērojama ietekme (NOEL – no observed effect level) uz zīlīšu izmēru, netika noteikts, bet NOEL robeža gaitas traucējumiem tika sasniegta, iedarbībai > 8 reizes pārsniedzot koncentrāciju HML pacientiem, kuri lieto 500 mg devu. Bosutiniba aktivitāte hERG testos in vitro apliecina tā spēju pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QTc). Perorāli lietota bosutiniba pētījumā ar suņiem, bosutiniba iedarbība, kas līdz 2 reizēm (salīdzinot Cmax un pamatojoties uz nesaistīto frakciju attiecīgai sugai) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 500 mg devu, neietekmēja asinsspiedienu, neizraisīja patoloģiskas priekškambaru vai kambaru aritmijas un nepagarināja PR, QRS vai QTc EKG. Novērota vēlīna sirds darbības frekvences palielināšanās. Intravenozā pētījumā ar suņiem novēroja pārejošu sirdsdarbības paātrināšanos, asinsspiediena pazemināšanos un minimālu QTc pagarināšanos (<10 ms), ja iedarbība no 4,2 līdz 14,6 reizēm pārsniedza klīnisko iedarbību pēc 500 mg devas. Novērotās iedarbības saistība ar zāļu lietošanu nebija pārliecinoša.

Atkārtotu devu toksicitāte

Sešus mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un 9 mēnešus ilgos pētījumos ar suņiem novērots, ka bosutiniba toksicitātes galvenais mērķorgāns ir kuņģa-zarnu trakts. Toksicitātes klīniskās izpausmes ietvēra pārmaiņas izkārnījumos un bija saistītas ar pavājinātu barības uzņemšanu un ķermeņa masas zudumu, kas dažos gadījumos beidzās ar dzīvnieka nāvi vai elektīvu eitanāziju.

Histopatoloģiski zarnu traktā novērota lumināla dilatācija, kausšūnu hiperplāzija, asiņošanas, erozijas un tūska, bet mezenteriālajos limfmezglos – sinusu eritrocitoze un asiņošanas. Konstatēts, ka arī aknas ir toksicitātes mērķorgāns žurkām. Toksicitāte izpaudās kā aknu palielināšanās, kas korelēja ar hepatocelulāru hipertrofiju, kura veidojās bez aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos un bez hepatocelulāras toksicitātes mikroskopiskajām pazīmēm. Iedarbības salīdzināšana dažādām sugām liecina, ka iedarbība, kas neizraisa nevēlamas blakusparādības žurkām un suņiem 6 un 9 mēnešus ilgos

toksicitātes pētījumos, ir tāda pati vai nedaudz lielāka nekā cilvēkiem, saņemot vairākas 500 mg devas.

Genotoksicitāte

Genotoksicitātes pētījumos ar baktērijām in vitro sistēmās un zīdītājiem in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez metaboliskas aktivācijas bosutinibam netika atklāts mutagēns potenciāls.

Toksiska ietekme uz reproduktivitāti un attīstību

Fertilitātes pētījumā ar žurkām konstatēta nedaudz samazināta fertilitāte žurku tēviņiem. Žurku mātītēm novērota biežāka embriju rezorbcija un samazināts implantēšanās un dzīvotspējīgu embriju skaits. Deva, kas neizraisīja nekādus nelabvēlīgus reproduktīvus efektus žurku tēviņiem (30 mg/kg dienā) un mātītēm (3 mg/kg dienā), radīja ekspozīciju, kas, attiecīgi, bija ekvivalenta 0,5 un 0,2 no iedarbības cilvēkam, lietojot klīnisko devu 500 mg (rēķinot pēc nesaistītās bosutiniba daļas AUC attiecīgai sugai).

Augļa iedarbība demonstrēta iezīmēta bosutiniba placentārā transporta pētījumā ar gravidām Sprague- Dawley žurkām. Attīstību ietekmējošās toksiskās iedarbības robeža (no observable adverse effect level (NOAEL)) žurkām sasniegta pie iedarbības, kas bija 1,2 reizes lielāka nekā cilvēka iedarbība, lietojot 500 mg devu. Pētot toksisku ietekmi uz attīstību trušiem, novērots, ka mātītēm toksiskas devas izraisīja anomālijas auglim (saplūdušus embrionālos krūškaula segmentus, diviem augļiem konstatētas dažādas viscerālas anomālijas) un augļu ķermeņa masas nelielu samazinājumu. Iedarbība, trušiem ievadot lielāko devu, kura neradīja nelabvēlīgu ietekmi uz augli, bija 0,7 no iedarbības cilvēkam, lietojot 500 mg devu (rēķinot pēc nesaistītās daļas AUC attiecīgai sugai).

Pēc vienas perorālas (10 mg/kg), iezīmētas [14C] bosutiniba devas ievadīšanas Sprague-Dawley žurkām laktācijas periodā bosutinibs ātri izdalījās žurku mātītes pienā, kurā jau pēc 0,5 stundas bija konstatējama radioaktivitāte. Iezīmētā bosutiniba koncentrācija žurku pienā bija līdz 8 reizēm augstāka nekā plazmā. Rezultātā žurku mazuļu plazmā nonāca bosutinibs izmērāmā koncentrācijā.

Kancerogenitāte

2 gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā ar žurkām bosutinibam nav konstatēta kancerogēna iedarbība.

Fototoksicitāte

Bosutinibam pierādīta spēja absorbēt gaismas starojumu spektra UV-B un UV-A daļā, un pigmentētām žurkām tas izvietojas ādā un acs asinsvadu apvalkā (uvea). Tomēr bosutinibam netika konstatēta fototoksiska ietekme uz pigmentēto žurku ādu vai acīm, kuras UV staros tika pakļautas vismaz 8 reizes lielākai bosutiniba iedarbībai nekā cilvēka iedarbība, lietojot 500 mg devu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze (E460), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), poloksamērs 188,

povidons (E1201), magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks Polivinilspirts,

titāna dioksīds (E171), makrogols 3350,

talks (E553b)

Papildus Bosulif 100 mg apvalkotajām tabletēm dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Papildus Bosulif 500 mg apvalkotajām tabletēm sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bosulif 100 mg apvalkotās tabletes

Balti, necaurspīdīgi, trīskārtu PVH/ACLAR/PVH blisteri ar izspiežamu folijas pārklājumu, kas satur 14 vai 15 tabletes.

Katrā kastītē ir 28 vai 30 tabletes (2 blisteri iepakojumā) vai 112 tabletes (8 blisteri iepakojumā).

Bosulif 500 mg apvalkotās tabletes

Balti, necaurspīdīgi, trīskārtu PVH/ACLAR/PVH blisteri ar izspiežamu folijas pārklājumu, kas satur 14 vai 15 tabletes.

Katrā kastītē ir 28 vai 30 tabletes (2 blisteri iepakojumā).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Bosulif 100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 500 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 27. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 7. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas