Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brilique (ticagrelor) – Zāļu apraksts - B01AC24

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBrilique
ATĶ kodsB01AC24
Vielaticagrelor
RažotājsAstraZeneca AB

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Brilique 60 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 60 mg tikagrelora (ticagrelor).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Apaļas, abpusēji izliektas, sārtas tabletes ar apzīmējumu “60” virs “T” vienā pusē un gludas no otras puses.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Brilique, lietojot kopā ar acetilsalicilskābi (ASS), ir indicēts aterotrombotisku traucējumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar:

akūtu koronāro sindromu (AKS);

miokarda infarktu (MI) anamnēzē un aterotrombotisku notikumu attīstības lielu risku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pacientiem, kuri lieto Brilique, katru dienu jālieto arī maza (75–150 mg) ASS balstdeva, ja vien tā nav kontrindicēta īpašu apstākļu dēļ.

Akūti koronārie sindromi

Brilique terapija jāsāk ar vienreizēju 180 mg piesātinošo devu (divas tabletes pa 90 mg) un pēc tam jāturpina lietot pa 90 mg divreiz dienā. AKS pacientiem ir ieteicama 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 90 mg Brilique devām, ja vien nav klīniski indicēta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Miokarda infarkts anamnēzē

Brilique 60 mg divas reizes dienā ir ieteicamā devu shēma, lai pagarinātu ārstēšanas laiku pacientiem ar MI anamnēzē vismaz vienu gadu, un ir liels aterotrombozes attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). AKS pacientiem ar lielu artēriju trombozes notikumu risku terapiju vislabāk sākt kā terapijas pagarinājumu pēc sākotnējās vienu gadu ilgās ārstēšanas ar 90 mg Brilique devām vai ar citu adenozīndifosfāta (ADF) receptoru inhibitoru. Terapiju var sākt arī ne vēlāk kā divus gadus pēc MI vai viena gada laikā pēc agrāk izmantotā ADF receptoru inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Ja nepieciešama terapijas maiņa, pirmā Brilique zāļu deva jāordinē 24 stundas pēc pēdējās cita

antiagreganta devas lietošanas.

Izlaista deva

Jāizvairās no terapijas kļūdām. Pacientam, kurš izlaiž Brilique devu, plānotajā laikā jālieto tikai viena tablete (nākamā deva).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu). Informācija par pacientu, kam tiek veikta nieru dialīze, ārstēšanu nav pieejama un, tādēļ tikagrelors šiem pacientiem nav ieteicams.

Aknu darbības traucējumi

Tikagrelora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ šādiem pacientiem tas ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, ir pieejama tikai ierobežota informācija. Devas pielāgošana netiek ieteikta, tomēr tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav informācijas par tikagrelora drošumu un efektivitāti bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Brilique var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, tabletes var sasmalcināt smalkā pulverī, sajaukt ar pusglāzi ūdens un nekavējoties izdzert. Glāzi izskalot, piepildot to vēlreiz līdz pusei ar ūdeni, un saturu izdzert. Maisījums var tikt ievadīts caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku). Ļoti svarīgi ir izskalot nazogastrālo zondi ar ūdeni pēc maisījuma ievadīšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aktīva patoloģiska asiņošana.

Intrakraniāla asiņošana anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Tikagrelora vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram ketokonazolu, klaritromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un atazanavīru), jo vienlaikus lietošana var ievērojami palielināt tikagrelora iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošanas risks

Tikagrelora lietošana pacientiem ar diagnosticētu palielinātu asiņošanas risku jāizvērtē, ņemot vērā ieguvumu, ko sniedz aterotrombotisko traucējumu novēršana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Ja klīniski indicēts, tikagrelors jālieto piesardzīgi šādām pacientu grupām:

pacientiem ar noslieci uz asiņošanu (piemēram, pēc nesenas traumas, pēc nesen veiktas operācijas, pacientiem ar asinsreces traucējumiem, pēc aktīvas vai nesenas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas). Tikagrelora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar aktīvu patoloģisku

asiņošanu, pacientiem ar intrakraniālu asiņošanu un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu);

pacientiem, kuri 24 stundu laikā pēc tikagrelora devas lietošanas vienlaikus lietos zāles, kas var palielināt asiņošanas risku (piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), perorālos antikoagulantus un/vai fibrinolītiskos līdzekļus).

Veseliem brīvpratīgājiem trombocītu transfūzija nenovērsa tikagrelora trombocitāro iedarbību, un pacientiem ar asiņošanu klīniskais ieguvums ir maz ticams. Tā kā tikagrelora lietošana vienlaikus ar desmopresīnu nav saīsinājusi asiņošanas standartlaiku, ir maz ticams, ka desmopresīns būs efektīvs klīniski nozīmīgos asiņošanas gadījumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antifibrinolītiskie līdzekļi (aminokapronskābe vai traneksāmskābe) un/vai rekombinants VIIa faktors var veicināt hemostāzi. Tikagrelora lietošanu drīkst atsākt pēc tam, kad ir noteikts asiņošanas cēlonis, un tas tiek kontrolēts.

Operācija

Pacientiem jāiesaka informēt ārstus un zobārstus par tikagrelora lietošanu pirms jebkuras plānotas operācijas un jebkuru jaunu zāļu lietošanas.

PLATO pētījumā pacientiem, kuriem tiek veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ), lietojot tikagreloru, bija vairāk asiņošanas gadījumu, salīdzinot ar klopidogrelu, pārtraucot terapiju 1 dienu pirms operācijas, bet smagu asiņošanas gadījumu biežums bija līdzīgs kā pēc klopidogrela lietošanas terapijas pārtraukšanas 2 vai vairākas dienas pirms operācijas (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta iedarbība nav vēlama, tikagrelora lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults

Saskaņā ar pētījumā PLATO iegūtajiem rezultātiem AKS pacientus, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults, var ārstēt ar tikagreloru ne ilgāk kā 12 mēnešus.

Pētījumā PEGASUS netika iekļauti pacienti, kuriem anamnēzē ir MI un iepriekš pārciests išēmisks insults, tādēļ šādiem pacientiem datu trūkuma dēļ par vienu gadu ilgāka ārstēšana nav ieteicama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikagrelora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Pieredze par tikagrelora lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota, tādēļ attiecībā uz šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir bradikardijas risks

Tā kā agrīnā klīniskā pētījumā novērotas galvenokārt asimptomātiskas ventrikulāras pauzes, pacientus ar palielinātu bradikardijas risku (piemēram, pacientus bez elektrokardiostimulatora, kuriem ir sinusa mezgla vājuma sindroms, 2. vai 3. pakāpes AV blokāde vai ar bradikardiju saistīts ģībonis) izslēdza no galveniem pētījumiem, kurā tika vērtēts tikagrelora drošums un efektivitāte. Tādēļ ierobežotas klīniskās pieredzes dēļ šiem pacientiem tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Papildus jāievēro piesardzība, lietojot Brilique vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju. Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PLATO pētījuma Holter apakšpētījumā AKS akūtās fāzes laikā, pacientiem, kuri lietoja tikagreloru bija vairāk ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm, salīdzinot ar klopidogrelu. Holter konstatēto ventrikulāro paužu pieaugums ar tikagreloru AKS akūtajā fāzē bija lielāks pacientiem

ar hronisku sirds mazspēju (HSM), salīdzinot ar kopējo populāciju, bet nebija lielāks, lietojot tikagreloru 1 mēnesi vai salīdzinot ar klopidogrelu. Šīs atšķirības dēļ šajā pacientu grupā nekonstatēja nelabvēlīgu klīnisku iznākumu (t.sk. sinkopi vai sirds ritma devēja implantēšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Elpas trūkums

Ziņots, ka ar tikagreloru ārstētajiem pacietiem ir bijusi aizdusa. Elpas trūkums parasti ir viegls vai vidēji smags un bieži izzūd bez ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuri lieto tikagreloru, var būt palielināts absolūtais elpas trūkuma risks. Pacientiem ar astmu un/vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi. Mehānisms nav noskaidrots. Ja pacients ziņo par pirmreizēju elpas trūkumu, tā pagarināšanos vai pastiprināšanos, jāveic pilnīga izmeklēšana un tikagrelora nepanesamības gadījumā tā lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā.

Kreatinīna līmeņa palielināšanās

Tikagrelora terapijas laikā var palielināties kreatinīna līmenis asinīs. Mehānisms nav noskaidrots. Saskaņā ar klīnisko standartpraksi jāpārbauda nieru darbība. Pacientiem, kuriem ir AKS, nieru darbību ieteicams pārbaudīt arī vienu mēnesi pēc tikagrelora terapijas uzsākšanas, īpašu uzmanību pievēršot ≥ 75 gadus veciem pacientiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB).

Hiperurikēmija

Tikagrelora terapijas laikā ir iespējama hiperurikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tikagrelors tiek lietots pacientiem, kuriem anamnēzē ir hiperurikēmija vai podagrisks artrīts, ieteicams ievērot piesardzību. Piesardzības nolūkos nav ieteicams lietot tikagreloru pacientiem ar urīnskābes nefropātiju.

Citi brīdinājumi

Pamatojot ar PLATO pētījumā novēroto mijiedarbību starp ASS uzturošo devu un tikagrelora relatīvo efektivitāti, salīdzinot ar klopidogrelu, vienlaicīga tikagrelora un lielas ASS uzturošās devas (> 300 mg) lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Priekšlaicīga terapijas pārtraukšana

Priekšlaicīga jebkura antiagreganta, tostarp Brilique, lietošanas pārtraukšana var palielināt kardiovaskulāras (KV) nāves vai MI risku pacienta pamatslimības dēļ. Tāpēc jāizvairās no priekšlaicīgas terapijas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tikagrelors ir galvenokārt CYP3A4 substrāts un viegls CYP3A4 inhibitors. Tikagrelors ir arī P- glikoproteīna (P-gp) substrāts un vājš P-gp inhibitors, un tas var palielināt P-gp substrātu iedarbību.

Citu zāļu ietekme uz tikagreloru

CYP3A4 metabolizētas zāles

CYP3A4 inhibitori

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori – ketokonazola lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,4 un 7,3 reizes. Aktīvā metabolīta Cmax un AUC samazinājās par attiecīgi 89% un 56%. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (klaritromicīnam, nefazodonam, ritonavīram un atazanavīram) būs līdzīga ietekme, un tādēļ spēcīgo CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar tikagreloru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mēreni CYP3A4 inhibitori – diltiazema lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax par 69% un AUC 2,7 reizes un samazināja aktīvā metabolīta Cmax par 38%, bet tā AUC nemainījās. Tikagrelors diltiazema līmeni plazmā neietekmēja. Paredzams, ka citiem vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenaviram, aprepitantam, eritromicīnam, un flukonazolam) būs līdzīga ietekme, un arī tos var lietot vienlaikus ar tikagreloru.

CYP3A induktori

Lietojot rifampicīnu vienlaikus ar tikagreloru, samazinājās tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi par 73% un 86%. Aktīvā metabolīta Cmax nemainījās un AUC samazinājās par 46%. Paredzams, ka arī citi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) samazinās tikagrelora iedarbību. Vienlaicīga tikagrelora lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt tikagrelora iedarbību un efektivitāti, tādēļ to vienlaicīga lietošana ar tikagreloru nav ieteicama.

Ciklosporīns (P-gp un CYP3A4 inhibitori)

Ciklosporīna (600 mg) lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,3 un 2,8 reizes. Ciklosporīna klātbūtnē aktīvā metabolīta AUC palielinājās par 32% un Cmax samazinājās par 15%.

Nav pieejami dati par tikagrelora vienlaicīgu lietošanu ar citām aktīvām vielām, arī spēcīgiem P- gp inhibitoriem un mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, tādiem kā verapamils vai hinidīns), kas arī var palielināt tikagrelora iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, šo zāļu lietošana jāveic piesardzīgi.

Citi

Klīniski farmakoloģiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tikagrelora lietošana vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu un ASS vai desmopresīnu neietekmēja tikagrelora vai aktīvo metabolītu farmakokinētiku vai ADF inducētu trombocītu agregāciju, salīdzinot ar tikagrelora atsevišķu lietošanu. Ja klīniski indicēts, zāles, kas ietekmē hemostāzi, jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar tikagreloru.

Pēc liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošanas (trīs reizes dienā pa 200 ml) ir novērots, ka divkārtīgi palielinās tikagrelora iedarbība. Paredzams, ka vairumam pacientu šāds paaugstinātas iedarbības lielums nebūs klīniski nozīmīgs.

Tikagrelora ietekme uz citām zālēm

CYP3A4 metabolizētas zāles

Simvastatīns – tikagrelora lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielināja simvastatīna Cmax par 81% un AUC par 56%, bet simvastatīna skābes Cmax par 64% un AUC par 52%, atsevišķos gadījumos palielinājums bija 2-3 reizes. Lietojot tikagreloru vienlaikus ar simvastatīnu par 40 mg lielākā dienas devā, iespējamas nelabvēlīgas simvastatīna blakusparādības un tās jāsamēro ar iespējamo ieguvumu. Simvastatīns tikagrelora līmeni plazmā neietekmēja. Tikagrelors var līdzīgi ietekmēt arī lovastatīnu. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu devās virs 40 mg.

Atorvastatīns – atorvastatīna un tikagrelora vienlaikus lietošana palielināja atorvastatīna skābes Cmax par 23% un AUC par 36%. Līdzīgu AUC un Cmax palielināšanos novēroja visiem atorvastatīna skābes metabolītiem. Šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nevar izslēgt līdzīgu efektu uz citiem statīniem, kurus metabolizē CYP3A4. Pacienti PLATO pētījumā saņēma dažādus statīnus, 93% no PLATO pacientu grupas, kuri lietoja šīs zāles, neradās bažas par statīnu drošumu.

Tikagrelors ir vājš CYP3A4 inhibitors. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko iedarbību (piemēram, cisaprīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi), jo tikagrelors var palielināt šo zāļu ietekmi.

P-gp substrāti (arī digoksīns vai ciklosporīni)

Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, digoksīna Cmax palielinājās par 75% un AUC par 28%. Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, vidējā minimālā digoksīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 30%, dažos atsevišķos gadījumos maksimālais palielinājums bija 2 reizes. Digoksīna klātbūtnē tikagrelora un tā aktīvā metabolīta Cmax un AUC nemainījās. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar tikagreloru zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kas atkarīgas no P-gp, piemēram, digoksīnu, ieteicams veikt atbilstošu klīnisku un/vai laboratorisku uzraudzību.

Netika novērota tikagrelora ietekme uz ciklosporīna līmeni asinīs. Nav pētīta tikagrelora ietekme uz citiem P-gp substrātiem.

CYP2C9 metabolizētas zāles

Tikagrelora lietošana vienlaikus ar tolbutamīdu neizraisīja koncentrācijas pārmaiņas plazmā nevienām no zālēm, kas liecina, ka tikagrelors nav CYP2C9 inhibitors un tam nav raksturīga ietekme uz CYP2C9 mediētu zāļu, piemēram, varfarīna un tolbutamīda, metabolismu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Tikagrelora lietošana vienlaikus ar levonorgestrelu un etinilestradiolu palielināja etinilestradiola iedarbību par aptuveni 20%, bet nemainīja levonorgestrela farmakokinētiku. Klīniski nozīmīga ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, lietojot levonorgestrelu un etinilestradiolu vienlaikus ar tikagreloru, nav gaidāma.

Zāles, kas var izraisīt bradikardiju

Sakarā ar novērotām galvenokārt asimptomātiskām ventrikulārām pauzēm un bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils un 4% digoksīns).

Cita vienlaikus terapija

Klīniskajos pētījumos tikagrelors ir bieži lietots vienlaikus ar ASS, protonu sūkņa inhibitoriem, statīniem, bēta blokatoriem, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem, kas nepieciešami blakusslimību ārstēšanai, kā arī heparīnu, zemas molekulārmasas heparīnu, intravenozi ievadītiem GpIIb/IIIa inhibitoriem īslaicīgai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pierādījumi par klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību ar šīm zālēm nav iegūti.

Lietojot tikagreloru vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu vai desmopresīnu, nebija ietekmes uz aktivēto daļējo tromboplastīna laiku (aPTT), aktivēto koagulācijas laiku (ACT) vai Xa faktora pārbaudēm. Tomēr iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību dēļ jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaikus ar zālēm, kas izmaina hemostāzi.

Sakarā ar ziņojumiem par patoloģiskiem ādas asinsizplūdumiem, lietojot SSAI (piemēram, paroksetīnu, sertralīnu un citalopramu), ieteicama piesardzība lietojot SSAI vienlaicīgi ar tikagreloru, jo var palielināties asiņošanas risks.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības tikagrelora terapijas laikā.

Grūtniecība

Informācijas par tikagrelora lietošanu grūtniecēm nav, vai tā ir ierobežota. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tikagreloru nav

ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par tikagrelora un tā aktīvo metabolītu izdalīšanos mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt tikagrelora terapiju, vai izvairīties no tās, ņemot vērā ieguvumu, ko barošana ar krūti sniedz bērnam, un terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Tikagrelors neietekmēja vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tikagrelors neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tikagrelora terapijas laikā ir ziņots par reiboni un apjukumu. Tādēļ pacientiem, kuriem mēdz būt šādi simptomi transportlīdzekļa vadīšanas laikā vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību kopsavilkums

Tikagrelora drošuma īpašības ir vērtētas divos plašos 3. fāzes pētījumos par iznākumiem – pētījumā PLATO un PEGASUS, kuros tika iekļauti vairāk nekā 39 000 pacientu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā PLATO tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā klopidogrelu saņēmušajiem pacientiem (7,4 pret 5,4%). Pētījumā PEGASUS tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā pacientiem, kas saņēma ASS monoterapiju (16,1% pēc tikagrelora un ASS kombinācijas lietošanas pret 8,5% pēc ASS monoterapijas). Ar tikagreloru ārstētajiem pacientiem visbiežākās blakusparādības bija asiņošana un aizdusa (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tikagrelora pētījumu laikā vai pēcreģistrācijas periodā ir novērotas tālāk aprakstītās blakusparādības (1. tabula).

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc biežuma un nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sistematizējot pēc biežuma un orgānu sistēmas

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

 

Audzēja asiņošanaa

un neprecizēti audzēji

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Asiņu patoloģiju

 

 

sistēmas traucējumi

izraisīta asiņošanab

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība, arī

traucējumi

 

 

angioedēmac

Vielmaiņas un uztures

Hiperurikēmijad

Podagra/podagrisks

 

traucējumi

 

artrīts

 

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Psihiskie traucējumi

 

 

Apjukums

Nervu sistēmas

 

Reibonis, sinkope,

Intrakraniāla asiņošana

traucējumi

 

galvassāpes

 

Acu bojājumi

 

 

Acu asiņošanae

Ausu un labirinta

 

Vertigo

Ausu asiņošana

bojājumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

Elpošanas sistēmas

 

traucējumi, krūšu

 

asiņošanaf

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Kuņģa-zarnu trakta

Retroperitoneāla

traucējumi

 

asiņošana,g caureja,

asiņošana

 

 

slikta dūša, dispepsija,

 

 

 

aizcietējums

 

Ādas un zemādas

 

Zemādas vai ādas

 

audu bojājumi

 

asiņošana,h izsitumi,

 

 

 

nieze

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Muskuļu asiņošanai

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

Urīnceļu asiņošanaj

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

 

 

sistēmask asiņošana

un krūts slimības

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

līmenis asinīsd

 

Traumas, saindēšanās

 

Asiņošana pēc

 

un ar manipulācijām

 

traumām vai

 

saistītas komplikācijas

 

procedūrāml

 

aPiemēram, urīnpūšļa, kuņģa vai resnās zarnas vēža asiņošana

bPiemēram, palielināta nosliece uz asiņošanu, spontānu hematomu rašanos vai hemorāģisku diatēzi

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dBiežumu pamato laboratorisko analīžu rezultāti (urīnskābes līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas vai salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli vai paaugstināšanās atsauces diapazona robežās vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par > 50% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums

epiemēram, konjunktīvas, tīklenes vai intraokulāra asiņošana

fpiemēram, deguna asiņošana vai asiņu spļaušana

gpiemēram, smaganu, resnās zarnas vai kuņģa čūlas asiņošana

hpiemēram, ekhimozes, ādas asiņošana vai petehijas

ipiemēram, hemartrozes vai muskuļu asiņošana

jpiemēram, hematūrija vai hemorāģisks cistīts

kpiemēram, maksts asiņošana, hematospermija vai pēcmenopauzes asiņošana

lpiemēram, sasitums, traumatiska hematoma vai asiņošana

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana

Pētījumā PLATO novērotie asiņošanas gadījumi

Vispārējs asiņošanas iznākums PLATO pētījumā parādīts 2. tabulā.

2. tabula

Visu pētījumā (PLATO) novēroto asiņošanas gadījumu analīze, Kaplana-

Meijera aprēķins pēc 12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

90 mg divas

N=9186

p vērtība*

 

 

reizes dienā

 

 

 

N=9235

 

 

 

 

 

 

PLATO smaga asiņošana kopumā

11,6

11,2

0,4336

PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

Ar KAŠ nesaistīta smaga asiņošana PLATO

4,5

3,8

0,0264

pētījumā

 

 

 

 

 

Ar manipulācijām nesaistīta smaga asiņošana

3,1

2,3

0,0058

PLATO pētījumā

 

 

 

 

 

PLATO smaga + viegla asiņošana kopumā

16,1

14,6

0,0084

Ar manipulācijām nesaistīta smaga + viegla

5,9

4,3

<0,0001

asiņošana PLATO pētījumā

 

 

 

Smaga asiņošana pēc TIMI definīcijas

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

Smaga + viegla asiņošana pēc TIMI definīcijas

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

 

Asiņošanas kategorijas definīcijas:

Smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par > 50 g/l vai ar ≥ 4 eritrocītu vienību pārliešanu; vai letāla; vai intrakraniāla; vai intraperikardiāla ar sirds tamponādi, vai ar

hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ jālieto asinsspiedienu paaugstinoši līdzekļi vai jāveic operācija. Cita veida smaga asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par 30-50 g/l vai ar 2-3 eritrocītu vienību pārliešanu; vai nozīmīgu darba nespēju.

Viegla asiņošana: nepieciešama medicīniska iejaukšanās, lai apturētu vai ārstētu asiņošanu.

Smaga asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai intrakraniālu asiņošanu.

Viegla asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30-50 g/l. * p vērtība aprēķināta saskaņā ar Koksa proporcionālā riska modeli, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais skaidrojošais parametrs.

Tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot PLATO smagas letālas/dzīvībai bīstamas asiņošanas biežumu, kopējo PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaitu, TIMI smagas asiņošanas vai TIMI vieglas asiņošanas biežumu (2. tabula). Tomēr, lietojot tikagreloru, PLATO kombinēta smaga un viegla asiņošana radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu. Dažiem pacientiem PLATO pētījumā bija letāla asiņošana: 20 (0,2%) tikagrelora grupā un 23 (0,3%) klopidogrela grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase, ģeogrāfiskais reģions, blakusslimības, vienlaikus terapija un medicīniskā anamnēze, tostarp pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme, nebija kopējās vai ar manipulācijām nesaistītas PLATO smagas asiņošanas paredzošie faktori. Līdz ar to nevienai konkrētai grupai nekonstatēja kāda asiņošanas paveida risku.

Ar KAŠ saistīta asiņošana:

PLATO pētījumā 42% no 1584 pacientiem (12% grupas dalībnieku), kuriem veica koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ), bija PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana, atšķirību starp terapijas grupām nenovēroja. Letāla ar KAŠ saistīta asiņošana radās

6 pacientiem katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar KAŠ nesaistīta asiņošana un ar manipulācijām nesaistīta asiņošana:

Brilique un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot ar KAŠ nesaistītu PLATO definētu smagu letālu/dzīvībai bīstamu asiņošanu, bet PLATO definēta smaga asiņošana kopumā, TIMI smaga un TIMI smaga + viegla asiņošana biežāk radās, lietojot tikagreloru. Līdzīgi, atņemot visus ar manipulācijām saistītos asiņošanas gadījumus, asiņošana, lietojot Brilique, radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu (2. tabula). Terapija aranipulācijām nesaistītas asiņošanas dēļ biežāk tika pārtraukta tikagrelora grupā (2,9%) nekā klopidogrela grupā (1,2%; p<0,001).

Intrakraniāla asiņošana:

lietojot tikagreloru, intrakraniālas ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas gadījumus novēroja biežāk (n=27 gadījumi 26 pacientiem, 0,3%) nekā lietojot klopidogrelu (n=14 gadījumi, 0,2%), no kuriem 11 asiņošanas gadījumi radās, lietojot tikagreloru, un viens gadījums, lietojot klopidogrelu, beidzās letāli. Kopējais letālas asiņošanas biežums neatšķīrās.

Pētījumā PEGASUS novērotie asiņošanas gadījumi

Pārskats par pētījumā PEGASUS novērotajiem asiņošanas notikumiem ir parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Visu pētījumā PEGASUS novēroto asiņošanas notikumu analīze, Kaplana-Meijera aprēķins pēc 36 mēnešiem

 

60 mg tikagrelora

 

tikai ASS

 

 

divas reizes dienā + ASS

 

n = 6996

 

 

 

n = 6958

 

 

 

Drošumu

K-M%

 

Riska attiecība

 

K-M%

p vērtība

raksturojošie

 

 

(95% TI)

 

 

 

vērtēšanas kritēriji

 

 

 

 

 

 

Pētījumā TIMI definētās asiņošanas smaguma kategorijas

 

 

Plaša asiņošana

 

 

 

 

 

 

saskaņā ar pētījumā

2,3

 

2,32

 

1,1

< 0,0001

TIMI pieņemto

 

(1,68–3,21)

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Ar letālu iznākumu

0,3

 

1,00

 

0,3

1,0000

 

 

(0,44–2,27)

 

 

 

 

 

 

 

IKA

0,6

 

1,33

 

0,5

0,3130

 

 

(0,77–2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Cita plaša asiņošana

 

 

 

 

 

 

saskaņā ar pētījumā

1,6

 

3,61

 

0,5

< 0,0001

TIMI pieņemto

 

(2,31–5,65)

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

2,54

 

 

 

asiņošana saskaņā ar

3,4

 

 

1,4

< 0,0001

 

(1,93–3,35)

 

pētījumā TIMI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pieņemto definīciju

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

 

 

 

 

asiņošana saskaņā ar

 

 

2,64

 

 

 

pētījumā TIMI

16,6

 

 

7,0

< 0,0001

 

(2,35–2,97)

 

pieņemto definīciju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vai bija nepieciešama

 

 

 

 

 

 

medicīniska palīdzība

 

 

 

 

 

 

Pētījumā PLATO definētās asiņošanas smaguma kategorijas

 

Plaša asiņošana

 

 

 

 

 

 

saskaņā ar pētījumā

3,5

 

2,57

 

1,4

< 0,0001

PLATO pieņemto

 

(1,95–3,37)

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

 

60 mg tikagrelora

tikai ASS

 

 

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

 

 

 

n = 6958

 

 

Letāls

 

 

2,38

 

 

iznākums/dzīvības

2,4

 

1,1

< 0,0001

 

(1,73–3,26)

apdraudējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cita plaša asiņošana

 

 

 

 

 

saskaņā ar pētījumā

1,1

 

3,37

0,3

< 0,0001

PLATO pieņemto

 

(1,95–5,83)

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

2,71

 

 

asiņošana saskaņā ar

15,2

 

6,2

< 0,0001

 

(2,40–3,08)

pētījumā PLATO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pieņemto definīciju

 

 

 

 

 

Asiņošanas smaguma kategoriju definīcijas

Plaša asiņošana saskaņā ar TIMI – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI klīniski nepārprotamas asiņošanas pazīmes kopā ar hemoglobīna (Hb) līmeņa pazemināšanos par ≥ 50 g/l vai, ja nav pieejama informācija par Hb līmeni, hematokrīta (Ht) samazināšanos par 15%.

Letāla asiņošana – asiņošanas gadījums, kura dēļ septiņu dienu laikā ir iestājusies nāve. IKA – intrakraniāla asiņošana.

Cita veida asiņošana saskaņā ar TIMI – plaša neletāla neIKA asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto definīciju. Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar TIMI – klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l.

Asiņošana saskaņā ar TIMI, kuras dēļ nepieciešama medicīniska palīdzība – nepieciešama intervence VAI stacionēšana, VAI steidzama izmeklēšana.

Plaša letāla vai dzīvībai bīstama asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI intraperikardiāla asiņošana kopā ar sirds tamponādi VAI hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ nepieciešama presoro/inotropo līdzekļu lietošana vai operācija, VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai ja ir pārlietas ≥ 4 vienības eritrocītu masas.

Cita veida plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – ir iestājusies smaga invaliditāte VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l vai asiņošanas dēļ ir pārlietas 2–3 vienības eritrocītu masas.

Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – nepieciešama medicīniska intervence asiņošanas apturēšanai vai ārstēšanai.

Pētījumā PEGASUS pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas divas reizes dienā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) sastopamība bija lielāka nekā pēc

ASS monoterapijas. Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju netika novērota letālas asiņošanas riska palielināšanās, un tika novērota tikai neliela intrakraniālas asiņošanas riska palielināšanās. Pētījuma laikā bija maz letālas asiņošanas gadījumu – 11 gadījumi (0,3%) 60 mg tikagrelora devu grupā un 12 gadījumi (0,3%) ASS monoterapijas grupā. Novērotā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) riska palielināšanās 60 mg tikagrelora devu grupā galvenokārt bija saistīta ar biežāk novērotu plašu cita veida asiņošanu (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju), proti, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) un plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto klasifikāciju) kategorijā tika novērota biežāka asiņošana, kas līdzīga plašai asiņošanai saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju (skatīt 3. tabulu). Pēc ārstēšanas ar 60 mg tikagrelora devām nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā ASS monoterapijas gadījumos (attiecīgi 6,2 un 1,5% gadījumu). Vairumā šo gadījumu asiņošana bija vieglāka (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju tāda, kuras dēļ nepieciešama medicīniskā palīdzība), piemēram, deguna asiņošana, kā arī zilumu un hematomu veidošanās.

Pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas daudzās, piemēram, pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas, rases, ģeogrāfiskā reģiona, blakusslimībām, vienlaikus lietotajām zālēm un anamnēzes, definētajās apakšgrupās asiņošanas veids bija līdzīgs (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto plašas un maznozīmīgas asiņošanas, kā arī pētījumā PLATO pieņemto plašas asiņošanas klasifikāciju).

Intrakraniāla asiņošana:

spontāni ziņotās IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu un ASS monoterapijas grupā bija līdzīga (abās terapijas grupās n = 13 jeb 0,2% gadījumu). Traumatiskas un ar procedūrām saistītas

IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu grupā bija nedaudz lielāka (n = 15 jeb 0,2%) nekā ASS monoterapijas grupā (n = 10 jeb 0,1%). 60 mg tikagrelora devu grupā bija seši letālas IKA gadījumi, un ASS monoterapijas grupā bija pieci letālas IKA gadījumi. Ņemot vērā lielo blakusslimību un KV riska faktoru sastopamību pētāmajā populācijā, abās terapijas grupās intrakraniālas asiņošanas sastopamība bija maza.

Elpas trūkums

Ar tikagreloru ārstētie pacienti ziņoja par aizdusu - elpas trūkuma sajūtu. Pētījumā PLATO par aizdusas blakusparādībām (BP) (elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, elpas trūkums pie slodzes, paroksizmāls elpas trūkums naktī un elpas trūkums naktī) ziņoja 13,8% ar Brilique un 7,8% ar klopidogrelu ārstēti pacienti. Pēc pētnieku uzskata PLATO pētījumā elpas trūkums ir cēloniski saistīts ar terapiju 2,2% pacientu, kuri lietoja tikagreloru un 0,6% pacientu, kuri lietoja klopidogrelu, un daži gadījumi bija nopietni (0,14% ar tikagreloru; 0,02% ar klopidogrelu),

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā gadījumu ziņotie aizdusas simptomi bija viegli līdz vidēji smagi, un vairumā gadījumu tā bija vienreizēja epizode drīz pēc ārstēšanas sākšanas.

Pacientiem ar astmu/HOPS, kuri ārstēti ar tikagreloru, salīdzinot ar klopidogrelu, var būt paaugstināts nebūtiskasaizdusas risks (3,29%, lietojot tikagrelors pret 0,53%, lietojot klopidogrelu) un būtiska aizdusa (0,38%, lietojot tikagreloru pret 0,00%, lietojot klopidogrelu). Absolūtos skaitļos šis risks bija lielāks kā visā PLATO populācijā. Pacientiem ar astmu vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aptuveni 30% gadījumu tas izzuda 7 dienu laikā. PLATO pētījumā bija iekļauti pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, HOPS vai astmu pētījuma sākumā; šiem un gados vecākiem pacientiem par elpas trūkumu ziņots biežāk. Tikagrelora grupā pētījuma aktīvās vielas lietošanu elpas trūkuma dēļ pārtrauca 0,9% pacientu salīdzinājumā ar 0,1% klopidogrela grupā. Lielāka elpas trūkuma sastopamība, lietojot tikagreloru, nav saistīta ar jaunu sirds vai plaušu slimību vai tās gaitas pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tikagrelors neietekmē plaušu darbības pārbaužu rezultātus.

Pētījumā PEGASUS aizdusa tika novērota 14,2% pacientu, kas divas reizes dienā lietoja pa

60 mg tikagrelora, un 5,5% pacientu, kas lietoja tikai ASS. Tāpat kā pētījumā PLATO, visbiežāk novērotā aizdusa bija viegla vai vidēji smaga (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuriem tika novērota aizdusa, parasti bija gados vecāki vai arī tādi, kuriem pētījuma sākumā bija aizdusa, HOPS vai astma.

Izmeklējumi

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās: PLATO pētījumā urīnskābe serumā normas augšējo robežu pārsniedza 22% pacientu, kas saņēma tikagreloru, salīdzinājumā ar 13% pacientu, kas saņēma klopidogrelu. Pētījumā PEGASUS attiecīgie skaitļi bija 9,1, 8,8 un 5,5% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas. Lietojot tikagreloru, vidēji urīnskābe serumā palielinājās par aptuveni 15% salīdzinājumā ar aptuveni 7,5%, lietojot klopidogrelu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas samazinājās līdz aptuveni 7%, lietojot tikagreloru, bet klopidogrela lietotājiem samazināšanos nenovēroja. Pētījumā PEGASUS pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu lietošanas 6,3 un 5,6% pacientu pēc attiecīgi 90 un 60 mg tikagrelora devu lietošanas serumā pārejoši paaugstinājās vidējais urīnskābes līmenis, bet 1,5% placebo grupas pacientu urīnskābes līmenis pazeminājās. Pētījumā PLATO kā BP novērota podagriska artrīta sastopamība tikagrelora grupā bija 0,2% pret 0,1% klopidogrela grupā. Pētījumā PEGASUS attiecīgie podagriska artrīta sastopamību raksturojošie skaitļi bija 1,6, 1,5 un 1,1% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto

nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lietojot vienreizēju līdz 900 mg lielu devu, tikagrelora panesamība ir laba. Vienreizējas pieaugošas devas pētījumā devu ierobežoja toksiskā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. Citas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties pārdozēšanas gadījumā, ir elpas trūkums un ventrikulārās pauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

EKG uzraudzība jāapsver pārdozēšanas izraisīto blakusparādību gadījumā.

Pašlaik nav antidota, kas varētu novērst tikagrelora ietekmi, un nav sagaidāms, ka preparātu varētu izvadīt ar dialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Veicot pārdozēšanas ārstēšanu, jāievēro vietējā standarta medicīnas prakse. Paredzamā pārmērīgas tikagrelora lietošanas ietekme ir ilgākas asiņošanas risks saistībā ar trombocītu inhibīciju. Maz ticams, ka pacientiem ar asiņošanu, ir klīniskais ieguvums no trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja rodas asiņošana, jāveic piemēroti atbalstoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC24

Darbības mehānisms

Brilique satur tikagreloru, kas pieder pie ciklopentiltriazolpirimidīnu (CPTP) ķīmisko vielu grupas un kas ir perorāli, tieši iedarbīgs, selektīvs un atgriezeniski saistošs P2Y12 receptoru antagonists, kas novērš ADF meditētu trombocītu aktivizāciju un agregāciju. Tikagrelors neietekmē pašu ADF saistīšanās vietu, bet gan trombocītu P2Y12 ADF receptorus, lai novērstu signāla pārvadi. Tā kā trombocīti piedalās aterosklerotiskās slimības trombotisko komplikāciju izraisīšanā un attīstībā, trombocītu funkciju inhibīcija ievērojami samazinājusi KV epizožu risku, tādu kā nāve, MI un insults.

Tikagrelors arī paaugstina lokalā endogēna adenozīna līmeni, inhibējot ekvilibratīvo nukleozīdu transportieri-1(ENT-1).

Dokumentāli pierādīts, ka tikagrelors palielina adenozīna izraisīto efektu veselām personām un pacientiem ar AKS: vazodilatāciju (noteikts pēc koronārās asins plūsmas līmeņa palielināšanās veseliem voluntieriem un AKS pacientiem); galvassāpes; trombocītu funkciju samazināšanās (asins analīzēs in vitro un aizdusu. Tomēr, nav novērota skaidri noteikta saistība starp adenozīda līmeņa palielināšanos un klīnisko iznākumu (t. i. saslimstību un mirstību).

Farmakodinamiskā ietekme

Darbības sākums

Pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (KAS), lietojot ASS, tikagreloram konstatēts ātrs farmakoloģiskās darbības sākums, par ko liecina tikagrelora vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) 0,5 stundas pēc 180 mg piesātinošās devas lietošanas par aptuveni 41%, maksimālo IPA efektu 89% sasniedzot 2-4 stundas pēc devas lietošanas, un šī ietekme saglabājās 2-8 stundas. 90% pacientu 2 stundas pēc devas lietošanas tika sasniegta galīgā apjoma

IPA > 70%.

Darbības beigšanās

Ja plānota koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ), asiņošanas risks ar tikagreloru ir lielāks, salīdzinot ar klopidogrelu, ja lietošana pārtraukta mazāk kā 96 stundas pirms procedūras.

Informācija par terapijas maiņu

Nomainot terapiju no 75 mg klopidogrela devām uz 90 mg tikagrelora devām (divas reizes dienā), absolūtā IPA palielinās par 26,4% un, nomainot terapiju no tikagrelora uz klopidogrelu, absolūtā IPA samazinās par 24,5%. Pacientiem terapiju no klopidogrela uz tikagreloru var nomainīt bez antiagreganta darbības pārtraukuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu ir iegūti divos 3. fāzes pētījumos:

pētījumā PLATO (“PLATelet Inhibition and Patient Outcomes”), kura laikā tikagrelors tika salīdzināts ar klopidogrelu, abas zāles lietojot kombinācijā ar ASS un citu standarta terapiju;

pētījumā PEGASUS TIMI-54 (“PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients”), kura laikā tikagrelora un

ASS kombinācijas lietošana tika salīdzināta ar ASS lietošanu monoterapijas veidā.

Pētījums PLATO (par pacientiem ar akūtiem koronārajiem sindromiem)

PLATO pētījumā iekļauti 18 624 pacienti, kuri bija nokļuvuši ārsta redzeslokā 24 stundu laikā pēc nestabilas stenokardijas (NS), miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) vai miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) simptomu rašanās un sākotnēji tika ārstēti medikamentozi vai ar perkutānu koronāru iejaukšanos (PKI) vai veicot KAŠ.

Klīniskā efektivitāte

Uz katru dienu lietotas ASS fona, lietojot tikagreloru 90 mg 2 reizes dienā, konstatēja, ka Brilique ir pārāks par klopidogrelu 75 mg dienā, novēršot salikto vērtēto raksturlielumu KV nāvi, MI vai insultu, ar atšķirību, ko nosaka KV nāve un MI. Pacienti, kas saņēma 300 mg slodzes devu klopidogrela (iespējams 600 mg pie PCI) vai 180 mg tikagrelora.

Rezultāts tika sasniegts agrīni (absolūtā riska samazinājums (Absolute Risk Reduction [ARR]) 0,6% un relatīvā riska samazinājums (Relative Risk Reduction [RRR]) 12% pēc 30 dienām), stabils ārstēšanas efekts saglabājās visu 12 mēnešu periodu, kā rezultātā ARR bija 1,9% gadā ar RRR 16%. Tas liecina, ka pacientus ar tikagreloru 90 mg divas reizes dienā var ārstēt līdz

12 mēnešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot 54 AKS slimniekus ar tikagreloru nevis klopidogrelu, tiks novērsts viens aterotrombotisks notikums, ārstējot 91 pacientu, tiks novērsts viens KV nāves gadījums. (skatīt 1. attēlā un 4. tabulā).

Tikagrelora terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar klopidogrelu ir viendabīgs daudzās apakšgrupās, tostarp apakšgrupās, kas veidotas pēc ķermeņa masas, dzimuma, cukura diabēta, tranzitoras išēmijas lēkmes vai nehemorāģiska insulta anamnēzē, revaskularizācijas, vienlaikus terapijas, tostarp heparīnu, GpIIb/IIIa inhibitoru un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu); galīgās traucējuma diagnozes (STEMI, NSTEMI vai NS) un randomizācijas brīdī plānotā terapijas veida (invazīva vai medikamentoza).

Konstatēja vāji nozīmīgu ārstēšanas saistību ar reģionu, lai gan primārā vērtētā raksturlieluma riska attiecība (RA) citās pasaules daļās ir labvēlīga tikagreloram, Ziemeļamerikā tā ir labāka klopidogrelam, kas novērots aptuveni 10% vispārējās pētītās populācijas (mijiedarbības

p vērtība = 0,045). Papildus analīzes liecina par iespējamu mijiedarbību ar ASS devām, novēroja samazinātu tikagrelora efektivitāti, pieaugot lietotajām ASS devām. Ilgstošai lietošanai vienlaicīgi ar tikagreloru, ieteicamā ASS uzturošā dienas deva ir 75-150 mg (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu)

1. attēlā redzams aprēķinātais risks līdz kāda salikta efektivitātes vērtētā raksturlieluma traucējuma pirmajai epizodei.

1. attēls. Salikta primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PLATO

Tikagrelors mazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma sastopamību salīdzinājumā ar klopidogrelu gan NS/NSTEMI, gan STEMI populācijā (4. tabula). Tādējādi 90 mg Brilique devas divas reizes dienā kopā ar mazām ASS devām var lietot pacientiem ar AKS (nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma [NSTEMI] vai miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu [STEMI]), arī klīniski kontrolētiem pacientiem, kā arī pacientiem, kas tiek kontrolēti ar perkutānas koronāras intervences (PKI) vai koronāro artēriju šuntēšanas (KAŠ) palīdzību.

4. tabula. Primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze (PLATO pētījums)

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

 

90 mg divas

75 mg vienu

ARRa

RRRa (%)

 

 

reizes dienā

reizi dienā

 

 

(pacienti,

(pacienti,

(% gadā)

(95% TI)

p vērtība

 

kuriem radies

kuriem radies

 

 

 

 

traucējums,

traucējums, %)

 

 

 

 

%) N=9333

N=9291

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, MI (izņemot

 

 

 

 

 

latentu MI) vai insults

9,3

10,9

1,9

16 ( 8, 23)

0,0003

 

 

 

 

 

 

Plānota invazīva

8,5

10,0

1,7

16 ( 6, 25)

0,0025

terapija

 

 

 

 

 

Plānota

 

 

 

 

0,0444d

medikamentoza

11,3

13,2

2,3

15 (0,3, 27)

terapija

 

 

 

 

 

KV nāve

3,8

4,8

1,1

21 ( 9, 31)

0,0013

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

 

90 mg divas

75 mg vienu

ARRa

RRRa (%)

 

 

reizes dienā

reizi dienā

 

 

(pacienti,

(pacienti,

(% gadā)

(95% TI)

p vērtība

 

kuriem radies

kuriem radies

 

 

 

 

traucējums,

traucējums, %)

 

 

 

 

%) N=9333

N=9291

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI (izņemot latentu

5,4

6,4

1,1

16 ( 5, 25)

0,0045

MI)b

Insults

1,3

1,1

–0,2

–17 (–52, 9)

0,2249

Jebkāda iemesla nāve,

 

 

 

 

 

KV nāve, MI (izņemot

9,7

11,5

2,1

16 ( 8, 23)

0,0001

latentu MI) vai insults

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, MI kopā,

 

 

 

 

 

insults, NRI, RI, TIL

13,8

15,7

2,1

12 ( 5, 19)

0,0006

vai cita veida ATTc

 

 

 

 

 

Jebkāda cēloņa nāve

4,3

5,4

1,4

22 (11, 31)

0,0003d

 

 

 

 

 

 

 

Noteikta stenta

 

 

 

 

 

tromboze

1,2

1,7

0,6

32 ( 8, 49)

0,0123d

 

 

 

 

 

 

aARR = (absolute risk reduction) absolūtā riska samazinājums; RRR = (relative risk reduction) relatīvā riska samazinājums = (1–riska attiecība) x 100%. Negatīvs RRR liecina par relatīvā riska palielināšanos.

bIzņemot latenta MI gadījumus.

cNRI = nopietna recidivējoša išēmija; RI = recidivējoša išēmija; TIL = tranzitora išēmijas lēkme; ATT = arteriāls trombotisks traucējums. MI gadījumi kopā ietver latentu MI, par traucējuma datumu nosakot konstatēšanas dienu. dNomināla nozīmības vērtība; visas citas ir oficiāli statistiski nozīmīgas pēc iepriekš definētas hierarhijas pārbaudes.

PLATO ģenētiskais papildpētījums

CYP2C19 un ABCB1 genotipēšana 10 285 PLATO pacientiem sniedza informāciju par genotipa grupu saistību ar PLATO iznākumiem. Brilique pārākumu pār klopidogrelu nozīmīgu KV traucējumu mazināšanā pacienta CYP2C19 vai ABCB1 genotips būtiski neietekmēja. Līdzīgi kā PLATO pētījumā kopumā, kopējais PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaits tikagreloram un klopidogrelam neatšķīrās, neatkarīgi no CYP2C19 vai ABCB1 genotipa. Pacientiem, kuriem zudusi viena vai vairākas CYP2C19 funkcionālās alēles, lietojot tikagreloru, ar KAŠ nesaistīta PLATO smaga asiņošana radās biežāk nekā klopidogrela lietotājiem, bet pacientiem, kuriem funkcionālās alēles nebija zudušas, šis biežums bija līdzīgs kā klopidogrelam.

Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums

Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums (KV nāve, MI, insults vai PLATO definēti smagas asiņošanas gadījumi kopumā) liecina, ka tikagrelora labāko efektivitāti salīdzinājumā ar klopidogrelu smagas asiņošanas gadījumi 12 mēnešu laikā pēc AKS nemazina (ARR 1,4%, RRR 8%, RA 0,92; p=0,0257).

Klīniskais drošums

Holtera papildpētījums

Lai pētītu kambaru darbības pauzes vai cita veida aritmijas epizodes PLATO pētījumā, pētnieki veica Holtera monitorēšanu gandrīz 3000 pacientiem, no kuriem aptuveni 2000 bija pieraksti gan AKS akūtas fāzes laikā, gan pēc viena mēneša. Primārais interesējošais mainīgais raksturlielums bija ≥ 3 sekundes ilgu kambaru darbības paužu rašanās. Lietojot tikagreloru, akūtā fāzē kambaru darbības pauzes radās vairāk pacientiem (6,0%) nekā lietojot klopidogrelu (3,5%), pēc 1 mēneša attiecīgi 2,2% un 1,6% (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKS akūtās fāzes laikā kambaru darbības pauzes bija izteiktākas pacientiem ar HSM anamnēzē, kas saņēma tikagreloru (9,2% pret 5,4%

pacientiem bez HSM anamnēzē; pacientiem, kas saņēma klopidogrelu 4,0% pret 3,6% pacientiem bez HSM vēsturē). Šo nelīdzsvarotību nenovēroja 1 mēneša laikā: 2,0% pret 2,1% pacientiem, kuri saņēma tikagreloru attiecīgi ar un bez HSM anamnēzē; un 3,8% pret 1,4%, saņemot klopidogrelu. Šajā pacientu populācijā klīniski nelabvēlīgas sekas neradīja (ieskaitot sirds ritma devēja implantēšanu).

Pētījums PEGASUS (miokarda infarkts anamnēzē)

Pētījums PEGASUS TIMI-54 bija starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts notikumu pētījums ar paralēlām grupām. Pētījumā piedalījās 21 162 pacienti, un tā mērķis bija vērtēt aterotrombozes notikumu profilaksi, pacientiem ar MI anamnēzē un citiem aterotrombozes riska faktoriem lietojot divas tikagrelora devas (pa 90 vai 60 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ASS terapiju, lietojot mazas devas (75–150 mg), šādu terapiju salīdzinot ar

ASS monoterapiju.

Pacienti bija piemēroti dalībai pētījumā, ja viņi bija vismaz 50 gadus veci, viņu anamnēzē bija MI (1–3 gadus pirms randomizācijas) un bija vismaz viens no šādiem aterotrombozes riska faktoriem – vecums ≥ 65 gadi, medikamentozi ārstējams cukura diabēts, otrs agrāk bijis MI, vairāku asinsvadu KSS simptomi vai hroniski nieru darbības traucējumi (bet ne terminālā stadijā).

Pacienti nebija piemēroti, ja viņiem pētījuma periodā bija plānota P2Y12 receptoru antagonista, dipiridamola, cilostazola vai antikoagulantu terapija, ja viņiem bija ar asiņošanu saistītas patoloģijas vai išēmisks insults vai intrakraniāla asiņošana anamnēzē, audzējs centrālajā nervu sistēmā vai intrakraniālo asinsvadu anomālijas vai ja viņiem pēdējo sešu mēnešu anamnēzē bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai pēdējo 30 dienu anamnēzē bija plaša ķirurģiska operācija.

Klīniskā efektivitāte

2. attēls. Saliktā primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PEGASUS

5. tabula. Pētījumā PEGASUS novērotā primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze

 

60 mg tikagrelora divas reizes dienā

tikai ASS

 

 

 

 

+ASS

 

n = 7067

 

 

 

 

n = 7045

 

 

 

p vērtība

Raksturojums

Pacienti,

 

K-M%

RA

Pacienti,

K-M%

 

 

 

kam bijuši

 

 

(95 % TI)

kam bijuši

 

 

 

notikumi

 

 

 

notikumi

 

 

Primārais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

Salikts - KV

487 (6,9%)

 

7,8%

0,84

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

nāve/MI/insults

 

(0,74–0,95)

 

 

 

 

 

 

KV nāve

174 (2,5%)

 

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

 

 

(0,68–1,01)

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

 

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

 

 

(0,72–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Insults

91 (1,3%)

 

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

 

 

(0,57–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Sekundārais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

KV nāve

174 (2,5%)

 

2,9%

0,83

0,83

3,4%

 

 

(0,68–1,01)

(0,68–1,01)

 

 

 

 

 

 

Jebkura cēloņa

289 (4,1%)

 

0,89

326 (4,6%)

nāve

 

(4,1%)

(0,76–1,04)

(4,6%)

 

 

 

 

Riska attiecība un p vērtības ir aprēķinātas atsevišķi, salīdzinot tikagrelora un ASS terapiju. Aprēķinam ir izmantots Koksa proporcionālā riska modelis, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais paskaidrojošais parametrs. Procentuālais KM aprēķins pēc 36 mēnešiem.

Piebilde: komponentu KV nāves, MI un insulta pirmo notikumu skaits ir patiesais katra komponenta pirmo gadījumu skaits, kas nepapildina saliktā vērtētā raksturlieluma gadījumu skaitu.

(s) norāda uz statistisku nozīmību.

TI – ticamības intervāls; KV – kardiovaskulārā sistēma; RA – riska attiecība; KM – Kaplana-Meijera; MI – miokarda infarkts.

n – pacientu skaits.

Saistībā ar artēriju trombozes profilaksi gan 60 mg, gan 90 mg tikagrelora devu un

ASS kombinācijas shēma bija iedarbīgāka par ASS monoterapijas shēmu (saliktais vērtētais raksturlielums: KV nāve, MI un insults), turklāt terapijas efekts pastāvīgi saglabājās visā pētījuma periodā – pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas relatīvā riska samazināšanās (RRS) un absolūtā riska samazināšanās (ARS) bija attiecīgi 16 un 1,27%, bet pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas RRS un ARS bija attiecīgi 15 un 1,19%.

Lai gan 90 un 60 mg devu efektivitāte bija līdzīga, ir pierādījumi tam, ka saistībā ar asiņošanas un aizdusas risku mazākā deva bija labāk panesama un drošāka. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir MI, turklāt ir aterotrombozes notikumu risks, aterotrombozes (KV nāves, MI un insulta) notikumu profilaksei ir ieteicams divas reizes dienā lietot 60 mg Brilique devas kombinācijā

ar ASS.

Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju divas reizes dienā lietotas 60 mg tikagrelora devas nozīmīgi samazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) gadījumu sastopamību. Primārā saliktā vērtētā raksturlieluma notikumu sastopamības samazināšanos veicināja visi saliktā vērtētā raksturlieluma komponenti (saistībā ar KV nāves, MI un insulta sastopamību RRS bija attiecīgi 17, 16 un 25%).

Saistībā ar salikto vērtēto raksturlielumu RRS no 1. līdz 360. dienai (17%) bija līdzīga tai, kas novērota, sākot ar 361. dienu (16%). Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Nav pieradīts ieguvums no tikagrelora lietošanas (primārā saliktā vērtētā raksturlieluma samazināšanās KV nāve, MI un insults, taču paaugstinājās smaga asiņošana), kad tikagrelors 60 mg

divas reizes dienā tika lietots klīniskiem stabiliem pacientiem >2 gadus pēc miokarda infarkta, vai vairāk kā vienu gadu pēc ārstēšanas ar citu adenozīndifosfāta (ADF) inhibitoru.

Klīniskais drošums

Ar 60 mg tikagreloru ārstētajiem pacientiem vecākiem par >75 gadiem lietošanas pārtraukšanas biežums asiņošanas un aizdusas dēļ bija augstāks (42%), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (diapazonā: 23-31%), un salīdzinot ar placebo vairāk kā 10% (42% pret 29%) pacientu virs >75 gadiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Brilique visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pie akūtiem koronāriem sindromiem (AKS) un miokarda infarkta (MI) anamnēzē (informāciju par pediatrisko populāciju skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tikagreloram pierādīta lineāra farmakokinētika, un tikagrelora un aktīvā metabolīta (AR- C124910XX) iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai līdz 1260 mg.

Uzsūkšanās

Tikagrelora uzsūkšanās ir strauja, un vidējais tmax ir aptuveni 1,5 stundas. Galvenā cirkulējošā metabolīta AR-C124910XX (arī aktīvs) veidošanās no tikagrelora notiek ātri, un vidējais tmax ir aptuveni 2,5 stundas. Pēc vienas 90 mg tikagrelora devas iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem Cmax ir 529 ng/ml, un AUC ir 3451 ng*h/ml. Metabolīta un pamatsavienojuma attiecība ir 0,28 Cmax un 0,42 AUC. Tikagrelora un AR-

C124910XX farmakokinētika pacientiem ar MI anamnēzē bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AKS. Pamatojoties uz pētījuma PEGASUS populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara koncentrācija ir 391 ng/ml, un AUC ir 3801 ng*h/ml. Pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara stāvoklī ir 627 ng/ml, un AUC ir 6255 ng*h/ml.

Aprēķināts, ka tikagrelora vidējā absolūtā biopieejamība ir 36%. Trekna maltīte tikagrelora AUC palielināja par 21% un aktīvā metabolīta Cmax samazināja par 22%, bet tikagrelora Cmax vai aktīvā metabolīta AUC neietekmēja. Uzskata, ka šīm nelielajām pārmaiņā ir minimāla klīniska nozīme, tādēļ tikagreloru var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tikagrelors, kā arī tā aktīvais metabolīts ir P-gp substrāti.

Tikagreloram saberztu tablešu maisījumā ar ūdeni, perorāli lietojamam vai ievadītam caur nazogastrālo zondi kunģī ir salīdzināma biopieejamība ar veselu tableti saistībā ar AUC un Cmax tikagreloram un tā aktīvajam metabolītam. Sākotnējā pakļaušana iedarbībai (0.5 un 1 h pēc devas) no tikagrelora tabletes, kas sajaukta ar ūdeni bija augstāka salīdzinājumā ar veselu tableti, ar identiskām koncentrācijām ( no 2 līdz 48 h iedarbība pēc tam).

Izkliede

Tikagrelora izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 87,5 l. Tikagrelors un tā aktīvais metabolīts plaši saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99,0%).

Biotransformācija

CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tikagrelora metabolismu un aktīvā metabolīta veidošanos, un tā mijiedarbība ar citiem CYP3A substrātiem ir diapazonā no aktivizēšanas līdz inhibīcijai.

Tikagrelora galvenais metabolīts ir AR-C124910XX, kas arī ir aktīvs, kā apliecina in vitro saistīšanās ar trombocītu P2Y12 ADF receptoru. Aktīvā metabolīta sistēmiskā iedarbība ir

aptuveni 30-40% no tikagrelora sistēmiskās iedarbības.

Eliminācija

Galvenais tikagrelora eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās. Lietojot radioloģiski iezīmētu tikagreloru, vidējā atgūtā radioaktivitāte ir aptuveni 84% (57,8% izkārnījumos, 26,5% urīnā). Gan tikagrelora, gan aktīvā metabolīta izdalīšanās apjoms ar urīnu bija mazāk nekā 1% devas. Galvenais aktīvā metabolīta eliminācijas ceļš ar vislielāko varbūtību ir sekrēcija ar žulti. Vidējais t1/2 bija aptuveni 7 stundas tikagreloram un 8,5 stundas aktīvam metabolītam.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētiskās analīzes populācijā gados vecākiem AKS pacientiem (≥ 75 g. v.) salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem novēroja izteiktāku tikagrelora (gan Cmax, gan AUC palielinājās par aptuveni 25%) un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām. (Skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Tikagrelora lietošana pediatriskā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzimums

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, novēroja izteiktāku tikagrelora un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikagrelora iedarbība bija par aptuveni 20% mazāka un tā aktīvā metabolīta iedarbība bija par aptuveni 17% augstāka

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem cilvēkiem tikagrelora Cmax un AUC bija lielāks par attiecīgi 12 un 23%, tomēr tikagrelora IPA efekts abās grupās bija līdzīgs. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva

nav jāpielāgo. Tikagrelors nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav informācijas par farmakokinētiku pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija mēreni vai izteikti palielinātas aknu darbību raksturojošo analīžu rezultātu vērtības, tikagrelora koncentrācija kopumā bija līdzīga vai nedaudz lielāka par to, kas novērota tiem pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija palielinātas minēto rezultātu vērtības. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nav jāiesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Etniskā piederība

Aziātu izcelsmes pacientiem vidējā biopieejamība salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par 39% lielāka. Pacientiem, kuri paši sevi atzinuši par melnādainiem, tikagrelora biopieejamība bija par 18% mazāka nekā baltās rases pacientiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tikagrelora iedarbība (Cmax un AUC) japāņu pacientiem bija par aptuveni 40% (20% pēc tam, kad veikta pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai) lielāka nekā baltās rases pārstāvjiem. Pacientiem, kuri sevi identificē kā spāņi vai latīņamerikāņi, tikagrelora iedarbības intensitāte ir līdzīga tai, kas novērota eiropeīdiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tikagrelora un tā galvenā metabolīta farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par nepieņemamu blakusparādību risku cilvēkam.

Vairākām dzīvnieku sugām novēroja kuņģa-zarnu trakta kairinājumu pie klīniski atbilstoša iedarbības līmeņa (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot tikagreloru lielā devā žurku mātītēm, konstatēta palielināta dzemdes audzēju (adenokarcinomu) un aknu adenomu sastopamība. Dzemdes audzēju rašanās mehānisms ir drīzāk hormonālā līdzsvara traucējumi, kas žurkām var ietekmēt audzējus. Iespējams, aknu adenomu rašanās mehānisms ir grauzēju-specifiska enzīmu indukcija aknās. Tādēļ maz ticams, ka kancerogenitātes pētījumus var attiecināt uz cilvēkiem.

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja nelielas attīstības anomālijas (drošuma

robeža 5,1). Trušu mātītēm, kas lietojušas lielas devas, bez toksiskas ietekmes uz mātīti, augļiem novērota neliela aknu nobriešanas un skeleta attīstības aizkavēšanās (drošuma robeža 4,5).

Ar žurkām un trušiem veiktajos pētījumos konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju ar nedaudz samazinātu ķermeņa masas pieaugumu mātītēm un samazinātu jaundzimušo dzīvotspēju un ķermeņa masu dzimšanas brīdī, kā arī ar aizkavētu augšanu. Tikagrelors izraisīja neregulārus ciklus (galvenokārt ciklu pagarināšanos) žurku mātītēm, bet neietekmēja kopējo auglību žurku tēviņiem un mātītēm. Ar radioloģiski iezīmētu tikagreloru veiktajos farmakokinētikas pētījumos pierādīts, ka pamatsavienojums un tā metabolīti žurkām izdalās ar mātes pienu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Magnija stearāts (E470b)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Hidroksipropilceluloze (E463)

Tabletes apvalks

Titāna dioksīds (E171)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400

Hipromeloze (E464)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH-PVDH/Al caurspīdīgs blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 10 tabletēm;

kastītēs pa 60 tabletēm (6 blisteri) un 180 tabletēm (18 blisteri).

PVH-PVDH/Al caurspīdīgs kalendāra blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 14 tabletēm; kastītēs pa 14 tabletēm (1 blisteris), pa 56 tabletēm (4 blisteri) un pa 168 tabletēm (12 blisteri).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/655/007-011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 3.decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 17. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Brilique 90 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 90 mg tikagrelora (ticagrelor).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Apaļas, abpusēji izliektas, dzeltenas tabletes ar apzīmējumu „90” virs „T” vienā pusē un gludas no otras puses.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Brilique, lietojot kopā ar acetilsalicilskābi (ASS), ir indicēts aterotrombotisku traucējumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar:

akūtu koronāro sindromu (AKS);

miokarda infarktu (MI) anamnēzē un aterotrombotisku notikumu attīstības lielu risku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pacientiem, kuri lieto Brilique, katru dienu jālieto arī maza (75–150 mg) ASS balstdeva, ja vien tā nav kontrindicēta īpašu apstākļu dēļ.

Akūti koronārie sindromi

Brilique terapija jāsāk ar vienreizēju 180 mg piesātinošo devu (divas tabletes pa 90 mg) un pēc tam jāturpina lietot pa 90 mg divreiz dienā.

AKS pacientiem ir ieteicama 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 90 mg Brilique devām, ja vien nav klīniski indicēta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Miokarda infarkts anamnēzē

Brilique 60 mg divas reizes dienā ir ieteicamā devu shēma, lai pagarinātu ārstēšanas laiku pacientiem ar MI anamnēzē vismaz vienu gadu, un ir liels aterotrombozes attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). AKS pacientiem ar lielu artēriju trombozes notikumu risku terapiju vislabāk sākt kā terapijas pagarinājumu pēc sākotnējās vienu gadu ilgās ārstēšanas ar 90 mg Brilique devām vai ar citu adenozīndifosfāta (ADF) receptoru inhibitoru. Terapiju var sākt arī ne vēlāk kā divus gadus pēc MI vai viena gada laikā pēc agrāk izmantotā ADF receptoru inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Ja nepieciešama terapijas maiņa, pirmā Brilique zāļu deva jāordinē 24 stundas pēc pēdējās cita antiagreganta devas lietošanas.

Izlaista deva

Jāizvairās no terapijas kļūdām. Pacientam, kurš izlaiž Brilique devu, plānotajā laikā jālieto tikai viena tablete (nākamā deva).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu). Informācija par pacientu, kam tiek veikta nieru dialīze, ārstēšanu nav pieejama, un tādēļ tikagrelors šiem pacientiem nav ieteicams.

Aknu darbības traucējumi

Tikagrelora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ šādiem pacientiem tas ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, ir pieejama tikai ierobežota informācija. Devas pielāgošana netiek ieteikta, tomēr tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav informācijas par tikagrelora drošumu un efektivitāti bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Brilique var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, tabletes var sasmalcināt smalkā pulverī, sajaukt ar pusglāzi ūdens un nekavējoties izdzert. Glāzi izskalot, piepildot to vēlreiz līdz pusei ar ūdeni, un saturu izdzert. Maisījums var tikt ievadīts caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku). Ļoti svarīgi ir izskalot nazogastrālo zondi ar ūdeni pēc maisījuma ievadīšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aktīva patoloģiska asiņošana.

Intrakraniāla asiņošana anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Tikagrelora vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, klaritromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un atazanavīru), jo vienlaikus lietošana var ievērojami palielināt tikagrelora iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošanas risks

Tikagrelora lietošana pacientiem ar diagnosticētu palielinātu asiņošanas risku jāizvērtē, ņemot vērā ieguvumu, ko sniedz aterotrombotisko traucējumu novēršana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Ja klīniski indicēts, tikagrelors jālieto piesardzīgišādām pacientu grupām:

pacientiem ar noslieci uz asiņošanu (piemēram, pēc nesenas traumas vai nesen veiktas operācijas ar asinsreces traucējumiem, pēc aktīvas vai nesenas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas). Tikagrelora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar aktīvu patoloģisku asiņošanu, pacientiem ar intrakraniālu asiņošanu un pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu);

pacientiem, kuri 24 stundu laikā pēc tikagrelora devas lietošanas vienlaikus lietos zāles, kas var palielināt asiņošanas risku (piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), perorālos antikoagulantus un/vai fibrinolītiskos līdzekļus).

Veseliem brīvpratīgājiem trombocītu transfūzija nenovērsa tikagrelora trombocitāro iedarbību, un pacientiem ar asiņošanu klīniskais ieguvums ir maz ticams. Tā kā tikagrelora lietošana vienlaikus ar desmopresīnu nav saīsinājusi asiņošanas standartlaiku, ir maz ticams, ka desmopresīns būs efektīvs klīniski nozīmīgos asiņošanas gadījumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antifibrinolītiskie līdzekļi (aminokapronskābe vai traneksāmskābe) un/vai rekombinants VIIa faktors var veicināt hemostāzi. Tikagrelora lietošanu drīkst atsākt pēc tam, kad ir noteikts asiņošanas cēlonis, un tas tiek kontrolēts.

Operācija

Pacientiem jāiesaka informēt ārstus un zobārstus par tikagrelora lietošanu pirms jebkuras plānotas operācijas un jebkuru jaunu zāļu lietošanas.

PLATO pētījumā pacientiem, kuriem tiek veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ), lietojot tikagreloru, bija vairāk asiņošanas gadījumu, salīdzinot ar klopidogrelu, pārtraucot terapiju

1 dienu pirms operācijas, bet smagu asiņošanas gadījumu biežums bija līdzīgs kā pēc klopidogrela lietošanas terapijas pārtraukšanas 2 vai vairākas dienas pirms operācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta iedarbība nav vēlama, Brilique lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults

Saskaņā ar pētījumā PLATO iegūtajiem rezultātiem pacientus AKS pacientus, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults, var ārstēt ar tikagreloru ne ilgāk kā 12 mēnešus.

Pētījumā PEGASUS netika iekļauti pacienti, kam anamnēzē ir MI un iepriekš pārciests išēmisks insults, tādēļ šādiem pacientiem datu trūkuma dēļ par vienu gadu ilgāka ārstēšana nav ieteicama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikagrelora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Pieredze par tikagrelora lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota, tādēļ attiecībā uz šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir bradikardijas risks

Tā kā agrīnā klīniskā pētījumā novērotas galvenokārt asimptomātiskas ventrikulāras pauzes, pacientus ar palielinātu bradikardijas risku (piemēram, pacientus bez elektrokardiostimulatora, kuriem ir sinusa mezgla vājuma sindroms, 2. vai 3. pakāpes AV blokāde vai ar bradikardiju saistīts ģībonis) izslēdza no galveniem pētījumiem, kurā tika vērtēts tikagrelora drošums un efektivitāte. Tādēļ ierobežotas klīniskās pieredzes dēļ šiem pacientiem tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Papildus jāievēro piesardzība, lietojot Brilique vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju. Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PLATO pētījuma Holter apakšpētījumā AKS akūtās fāzes laikā, pacientiem, kuri lietoja tikagreloru bija vairāk ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm, salīdzinot ar klopidogrelu. Holter konstatēto ventrikulāro paužu pieaugums ar tikagreloru AKS akūtajā fāzē bija lielāks pacientiem ar hronisku sirds mazspēju (HSM), salīdzinot ar kopējo populāciju, bet nebija lielāks, lietojot tikagreloru 1 mēnesi vai salīdzinot ar klopidogrelu. Šīs atšķirības dēļ šajā pacientu grupā

nekonstatēja nelabvēlīgu klīnisku iznākumu (t.sk. sinkopi vai sirds ritma devēja implantēšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Elpas trūkums

Ziņots, ka ar tikagreloru ārstētajiem pacietiem ir bijusi aizdusa. Elpas trūkums parasti ir viegls vai vidēji smags un bieži izzūd bez ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuri lieto tikagreloru, var būt palielināts absolūtais elpas trūkuma risks. Pacientiem ar astmu un/vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi. Mehānisms nav noskaidrots. Ja pacients ziņo par pirmreizēju elpas trūkumu, tā pagarināšanos vai pastiprināšanos, jāveic pilnīga izmeklēšana un tikagrelora nepanesamības gadījumā tā lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā.

Kreatinīna līmeņa palielināšanās

Tikagrelora terapijas laikā var palielināties kreatinīna līmenis asinīs. Mehānisms nav noskaidrots. Saskaņā ar klīnisko standartpraksi jāpārbauda nieru darbība. Pacientiem, kuriem ir AKS, nieru darbību ieteicams pārbaudīt arī vienu mēnesi pēc tikagrelora terapijas uzsākšanas, īpašu uzmanību pievēršot ≥ 75 gadus veciem pacientiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB).

Hiperurikēmija

Tikagrelora terapijas laikā ir iespējama hiperurikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tikagrelors tiek lietots pacientiem, kuriem anamnēzē ir hiperurikēmija vai podagrisks artrīts, ieteicams ievērot piesardzību. Piesardzības nolūkos nav ieteicams lietot tikagreloru pacientiem ar

urīnskābes nefropātiju.

Citi brīdinājumi

Pamatojot ar PLATO pētījumā novēroto mijiedarbību starp ASS uzturošo devu un tikagrelora relatīvo efektivitāti, salīdzinot ar klopidogrelu, vienlaicīga tikagrelora un lielas ASS uzturošās devas (> 300 mg) lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Priekšlaicīga terapijas pārtraukšana

Priekšlaicīga jebkura antiagreganta, tostarp Brilique, lietošanas pārtraukšana var palielināt kardiovaskulāras (KV) nāves vai MI risku pacienta pamatslimības dēļ. Tāpēc jāizvairās no priekšlaicīgas terapijas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tikagrelors ir galvenokārt CYP3A4 substrāts un viegls CYP3A4 inhibitors. Tikagrelors ir arī P- glikoproteīna (P-gp) substrāts un vājš P-gp inhibitors, un tas var palielināt P-gp substrātu iedarbību.

Citu zāļu ietekme uz tikagreloru

CYP3A4 metabolizētas zāles

CYP3A4 inhibitori

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori – ketokonazola lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,4 un 7,3 reizes. Aktīvā metabolīta Cmax un AUC samazinājās par attiecīgi 89% un 56%. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (klaritromicīnam, nefazodonam, ritonavīram un atazanavīram) būs līdzīga ietekme, un tādēļ spēcīgo CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar tikagreloru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mēreni CYP3A4 inhibitori – diltiazema lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja

tikagrelora Cmax par 69% un AUC 2,7 reizes un samazināja aktīvā metabolīta Cmax par 38%, bet tā AUC nemainījās. Tikagrelors diltiazema līmeni plazmā neietekmēja. Paredzams, ka citiem vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenaviram, aprepitantam, eritromicīnam, un flukonazolam) būs līdzīga ietekme, un arī tos var lietot vienlaikus ar tikagreloru.

CYP3A induktori

Lietojot rifampicīnu vienlaikus ar tikagreloru, samazinājās tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi par 73% un 86%. Aktīvā metabolīta Cmax nemainījās un AUC samazinājās par 46%. Paredzams, ka arī citi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) samazinās tikagrelora iedarbību. Vienlaicīga tikagrelora lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt tikagrelora iedarbību un efektivitāti, tādēļ to vienlaicīga lietošana ar tikagreloru nav ieteicama.

Ciklosporīns (P-gp un CYP3A4 inhibitori)

Ciklosporīna (600 mg) lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,3 un 2,8 reizes. Ciklosporīna klātbūtnē aktīvā metabolīta AUC palielinājās par 32% un Cmax samazinājās par 15%.

Nav pieejami dati par tikagrelora vienlaicīgu lietošanu ar aktīvām vielām, arī spēcīgiem P-gp inhibitoriem un mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, tādiem kā verapamils vai hinidīns), kas arī var palielināt tikagrelora iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, šo zāļu lietošana jāveic piesardzīgi.

Citi

Klīniski farmakoloģiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tikagrelora lietošana vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu un ASS vai desmopresīnu neietekmēja tikagrelora vai aktīvo metabolītu farmakokinētiku vai ADF inducētu trombocītu agregāciju, salīdzinot ar tikagrelora atsevišķu lietošanu. Ja klīniski indicēts, zāles, kas ietekmē hemostāzi, jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar tikagreloru.

Pēc liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošanas (trīs reizes dienā pa 200 ml) ir novērots, ka divkārtīgi palielinās tikagrelora iedarbība. Paredzams, ka vairumam pacientu šāds paaugstinātas iedarbības lielums nebūs klīniski nozīmīgs.

Tikagrelora ietekme uz citām zālēm

CYP3A4 metabolizētas zāles

Simvastatīns – tikagrelora lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielināja simvastatīna Cmax par 81% un AUC par 56%, bet simvastatīna skābes Cmax par 64% un AUC par 52%, atsevišķos gadījumos palielinājums bija 2-3 reizes. Lietojot tikagreloru vienlaikus ar simvastatīnu par 40 mg lielākā dienas devā, iespējamas nelabvēlīgas simvastatīna blakusparādības un tās jāsamēro ar iespējamo ieguvumu. Simvastatīns tikagrelora līmeni plazmā neietekmēja. Tikagrelors var līdzīgi ietekmēt arī lovastatīnu. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu devās virs 40 mg.

Atorvastatīns – atorvastatīna un tikagrelora vienlaikus lietošana palielināja atorvastatīna skābes Cmax par 23% un AUC par 36%. Līdzīgu AUC un Cmax palielināšanos novēroja visiem atorvastatīna skābes metabolītiem. Šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nevar izslēgt līdzīgu efektu uz citiem statīniem, kurus metabolizē CYP3A4. Pacienti PLATO pētījumā saņēma dažādus statīnus, 93% no PLATO pacientu grupas, kuri lietoja šīs zāles, neradās bažas par statīnu drošumu.

Tikagrelors ir vājš CYP3A4 inhibitors. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko iedarbību (piemēram, cisaprīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi), jo tikagrelors var palielināt šo zāļu ietekmi.

P-gp substrāti (arī digoksīns vai ciklosporīns)

Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, digoksīna Cmax palielinājās par 75% un AUC par 28%. Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, vidējā minimālā digoksīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 30%, dažos atsevišķos gadījumos maksimālais palielinājums bija 2 reizes. Digoksīna klātbūtnē tikagrelora un tā aktīvā metabolīta Cmax un AUC nemainījās. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar tikagreloru zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kas atkarīgas no P-gp, piemēram, digoksīnu, ieteicams veikt atbilstošu klīnisku un/vai laboratorisku uzraudzību.

Netika novērota tikagrelora ietekme uz ciklosporīna līmeni asinīs. Nav pētīta tikagrelora ietekme uz citiem P-gp substrātiem.

CYP2C9 metabolizētas zāles

Tikagrelora lietošana vienlaikus ar tolbutamīdu neizraisīja koncentrācijas pārmaiņas plazmā nevienām no zālēm, kas liecina, ka tikagrelors nav CYP2C9 inhibitors un tam nav raksturīga ietekme uz CYP2C9 mediētu medicīnisko produktu, piemēram, varfarīna un tolbutamīda, metabolismu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Tikagrelora lietošana vienlaikus ar levonorgestrelu un etinilestradiolu palielināja etinilestradiola iedarbību par aptuveni 20%, bet nemainīja levonorgestrela farmakokinētiku. Klīniski nozīmīga ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, lietojot levonorgestrelu un etinilestradiolu vienlaikus ar tikagreloru, nav gaidāma.

Zāles, kas var izraisīt bradikardiju

Sakarā ar novērotām galvenokārt asimptomātiskām ventrikulārām pauzēm un bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils un 4% digoksīns).

Cita vienlaikus terapija

Klīniskajos pētījumos tikagrelors ir bieži lietots vienlaikus ar ASS, protonu sūkņa inhibitoriem, statīniem, bēta blokatoriem, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem, kas nepieciešami blakusslimību ārstēšanai, kā arī heparīnu, zemas molekulārmasas heparīnu, intravenozi ievadītiem GpIIb/IIIa inhibitoriem īslaicīgai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pierādījumi par klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību ar šīm zālēm nav iegūti.

Lietojot tikagreloru vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu vai desmopresīnu, nebija ietekmes uz aktivēto daļējo tromboplastīna laiku (aPTT), aktivēto koagulācijas laiku (ACT) vai Xa faktora pārbaudēm. Tomēr iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību dēļ jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaikus ar zālēm, kas izmaina hemostāzi.

Sakarā ar ziņojumiem par patoloģiskiem ādas asinsizplūdumiem, lietojot SSAI (piemēram, paroksetīnu, sertralīnu un citalopramu), ieteicama piesardzība lietojot SSAI vienlaicīgi ar tikagreloru, jo var palielināties asiņošanas risks.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības tikagrelora terapijas laikā.

Grūtniecība

Informācijas par tikagrelora lietošanu grūtniecēm nav, vai tā ir ierobežota.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tikagreloru

nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par tikagrelora un tā aktīvo metabolītu izdalīšanos mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt tikagrelora terapiju, vai izvairīties no tās, ņemot vērā ieguvumu, ko barošana ar krūti sniedz bērnam, un terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Tikagrelors neietekmēja vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tikagrelors neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tikagrelora terapijas laikā ir ziņots par reiboni un apjukumu. Tādēļ pacientiem, kuriem mēdz būt šādi simptomi transportlīdzekļa vadīšanas laikā vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tikagrelora drošuma īpašības ir vērtētas divos plašos 3. fāzes pētījumos par iznākumiem – pētījumā PLATO un PEGASUS, kuros tika iekļauti vairāk nekā 39 000 pacientu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā PLATO tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā klopidogrelu saņēmušajiem pacientiem (7,4 pret 5,4%). Pētījumā PEGASUS tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā pacientiem, kas saņēma ASS monoterapiju (16,1% pēc tikagrelora un ASS kombinācijas lietošanas pret 8,5% pēc ASS monoterapijas). Ar tikagreloru ārstētajiem pacientiem visbiežākās blakusparādības bija asiņošana un aizdusa (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tikagrelora pētījumu laikā vai pēcreģistrācijas periodā ir novērotas tālāk aprakstītās blakusparādības (1. tabula).

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc biežuma un nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sistematizējot pēc biežuma un orgānu sistēmas

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

 

Audzēja asiņošanaa

un neprecizēti audzēji

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Asiņu patoloģiju

 

 

sistēmas traucējumi

izraisīta asiņošanab

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība, arī

traucējumi

 

 

angioedēmac

Vielmaiņas un uztures

Hiperurikēmijad

Podagra/podagrisks

 

traucējumi

 

artrīts

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Apjukums

Nervu sistēmas

 

Reibonis, sinkope,

Intrakraniāla asiņošana

traucējumi

 

galvassāpes

 

Acu bojājumi

 

 

Acu asiņošanae

Ausu un labirinta

 

Vertigo

Ausu asiņošana

bojājumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

Elpošanas sistēmas

 

traucējumi, krūšu

 

asiņošanaf

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Kuņģa-zarnu trakta

Retroperitoneāla

traucējumi

 

asiņošana,g caureja,

asiņošana

 

 

slikta dūša, dispepsija,

 

 

 

aizcietējums

 

Ādas un zemādas

 

Zemādas vai ādas

 

audu bojājumi

 

asiņošana,h izsitumi,

 

 

 

nieze

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Muskuļu asiņošanai

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

Urīnceļu asiņošanaj

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

 

 

sistēmask asiņošana

un krūts slimības

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

līmenis asinīsd

 

Traumas, saindēšanās

 

Asiņošana pēc

 

un ar manipulācijām

 

traumām vai

 

saistītas komplikācijas

 

procedūrāml

 

aPiemēram, urīnpūšļa, kuņģa vai resnās zarnas vēža asiņošana

bPiemēram, palielināta nosliece uz asiņošanu, spontānu hematomu rašanos vai hemorāģisku diatēzi

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dBiežumu pamato laboratorisko analīžu rezultāti (urīnskābes līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas vai salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli vai paaugstināšanās atsauces diapazona robežās vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par > 50% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums

epiemēram, konjunktīvas, tīklenes vai intraokulāra asiņošana

fpiemēram, deguna asiņošana vai asiņu spļaušana

gpiemēram, smaganu, resnās zarnas vai kuņģa čūlas asiņošana

hpiemēram, ekhimozes, ādas asiņošana vai petehijas

ipiemēram, hemartrozes vai muskuļu asiņošana

jpiemēram, hematūrija vai hemorāģisks cistīts

kpiemēram, maksts asiņošana, hematospermija vai pēcmenopauzes asiņošana

lpiemēram, sasitums, traumatiska hematoma vai asiņošana

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana

Pētījumā PLATO novērotie asiņošanas gadījumi

Vispārējs asiņošanas iznākums PLATO pētījumā parādīts 2. tabulā.

2. tabula

Visu pētījumā PLATO novēroto asiņošanas gadījumu analīze, Kaplana-

Meijera aprēķins pēc 12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikagrelors

 

 

 

 

 

90 mg divas

Klopidogrels

p-vērtība*

 

 

 

reizes dienā

N=9186

 

 

 

 

 

 

 

N=9235

 

 

 

 

 

 

 

 

PLATO smaga asiņošana kopumā

11,6

11,2

0,4336

 

PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

 

 

Ar KAŠ nesaistīta smaga asiņošana PLATO

4,5

3,8

0,0264

 

pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

Ar manipulācijām nesaistīta smaga asiņošana

3,1

2,3

0,0058

 

PLATO pētījumā

 

 

 

 

 

PLATO smaga + viegla asiņošana kopumā

16,1

14,6

0,0084

 

Ar manipulācijām nesaistīta smaga + viegla

5,9

4,3

<0,0001

 

asiņošana PLATO pētījumā

 

 

 

 

 

Smaga asiņošana pēc TIMI definīcijas

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

 

 

Smaga + viegla asiņošana pēc TIMI definīcijas

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

 

 

Asiņošanas kategorijas definīcijas:

Smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par > 50 g/l vai ar ≥ 4 eritrocītu vienību pārliešanu; vai letāla; vai intrakraniāla; vai intraperikardiāla ar sirds tamponādi, vai ar

hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ jālieto asinsspiedienu paaugstinoši līdzekļi vai jāveic operācija. Cita veida smaga asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par 30-50 g/l vai ar 2-

3 eritrocītu vienību pārliešanu; vai nozīmīgu darba nespēju.

Viegla asiņošana: nepieciešama medicīniska iejaukšanās, lai apturētu vai ārstētu asiņošanu.

Smaga asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai intrakraniālu asiņošanu.

Viegla asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30-50 g/l. * p vērtība aprēķināta saskaņā ar Koksa proporcionālā riska modeli, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais skaidrojošais parametrs.

Tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot PLATO smagas letālas/dzīvībai bīstamas asiņošanas biežumu, kopējo PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaitu, TIMI smagas asiņošanas vai TIMI vieglas asiņošanas biežumu (2. tabula). Tomēr, lietojot tikagreloru, PLATO kombinēta smaga un viegla asiņošana radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu. Dažiem pacientiem PLATO pētījumā bija letāla asiņošana: 20 (0,2%) tikagrelora grupā un 23 (0,3%) klopidogrela grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase, ģeogrāfiskais reģions, blakusslimības, vienlaikus terapija un medicīniskā anamnēze, tostarp pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme, nebija kopējās vai ar manipulācijām nesaistītas PLATO smagas asiņošanas paredzošie faktori. Līdz ar to nevienai konkrētai grupai nekonstatēja kāda asiņošanas paveida risku.

Ar KAŠ saistīta asiņošana:

PLATO pētījumā 42% no 1584 pacientiem (12% grupas dalībnieku), kuriem veica koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ), bija PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana, atšķirību starp terapijas grupām nenovēroja. Letāla ar KAŠ saistīta asiņošana radās 6 pacientiem katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar KAŠ nesaistīta asiņošana un ar manipulācijām nesaistīta asiņošana:

tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot ar KAŠ nesaistītu PLATO definētu smagu letālu/dzīvībai bīstamu asiņošanu, bet PLATO definēta smaga asiņošana kopumā, TIMI smaga un TIMI smaga + viegla asiņošana biežāk radās, lietojot tikagreloru. Līdzīgi, atņemot visus ar manipulācijām saistītos asiņošanas gadījumus, asiņošana, lietojot Brilique, radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu (2. tabula). Terapija ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas dēļ biežāk tika pārtraukta tikagrelora grupā (2,9%) nekā klopidogrela grupā (1,2%; p<0,001).

Intrakraniāla asiņošana:

lietojot tikagreloru, intrakraniālas ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas gadījumus novēroja biežāk (n=27 gadījumi 26 pacientiem, 0,3%) nekā lietojot klopidogrelu (n=14 gadījumi, 0,2%), no kuriem 11 asiņošanas gadījumi radās, lietojot tikagreloru, un viens gadījums, lietojot klopidogrelu, beidzās letāli. Kopējais letālas asiņošanas biežums neatšķīrās.

Pētījumā PEGASUS novērotie asiņošanas gadījumi

Pārskats par pētījumā PEGASUS novērotajiem asiņošanas notikumiem ir parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Visu pētījumā PEGASUS novēroto asiņošanas notikumu analīze, Kaplana-Meijera aprēķins pēc 36 mēnešiem

 

60 mg tikagrelora

 

tikai ASS

 

 

divas reizes dienā + ASS

 

n = 6996

 

 

 

n = 6958

 

 

 

Drošumu

 

 

 

 

 

 

raksturojošie

KM%

 

Riska attiecība

 

KM%

p vērtība

vērtēšanas

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

kritēriji

 

 

 

 

 

 

Pētījumā TIMI definētās asiņošanas smaguma kategorijas

 

 

Plaša asiņošana

 

 

 

 

 

 

saskaņā ar

 

 

2,32

 

 

 

pētījumā TIMI

2,3

 

 

1,1

< 0,0001

 

(1,68–3,21)

 

pieņemto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Ar letālu

0,3

 

1,00

 

0,3

1,0000

iznākumu

 

(0,44–2,27)

 

 

 

 

 

 

IKA

0,6

 

1,33

 

0,5

0,3130

 

 

(0,77–2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Cita plaša

 

 

 

 

 

 

asiņošana saskaņā

 

 

3,61

 

 

 

ar pētījumā TIMI

1,6

 

 

0,5

< 0,0001

 

(2,31–5,65)

 

pieņemto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

 

 

 

 

asiņošana saskaņā

3,4

 

2,54

 

1,4

< 0,0001

ar pētījumā TIMI

 

(1,93–3,35)

 

 

 

 

 

 

pieņemto

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

2,64

 

 

 

pētījumā TIMI vai

16,6

 

 

7,0

< 0,0001

 

(2,35–2,97)

 

bija nepieciešama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicīniska

 

 

 

 

 

 

palīdzība

 

 

 

 

 

 

Pētījumā PLATO definētās asiņošanas smaguma kategorijas

 

 

60 mg tikagrelora

tikai ASS

 

 

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

 

 

 

n = 6958

 

 

Plaša asiņošana

3,5

 

2,57

1,4

< 0,0001

pētījumā PLATO

 

(1,95–3,37)

 

 

 

 

Letāls

 

 

2,38

 

 

iznākums/dzīvības

2,4

 

1,1

< 0,0001

 

(1,73–3,26)

apdraudējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cita plaša

 

 

3,37

 

 

asiņošana

1,1

 

0,3

< 0,0001

 

(1,95–5,83)

pētījumā PLATO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

maznozīmīga

15,2

 

2,71

6,2

< 0,0001

asiņošana

 

(2,40–3,08)

 

 

 

 

pētījumā PLATO

 

 

 

 

 

Asiņošanas smaguma kategoriju definīcijas

Plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI klīniski nepārprotamas asiņošanas pazīmes kopā ar hemoglobīna (Hb) līmeņa pazemināšanos par ≥ 50 g/l vai, ja nav pieejama informācija par Hb līmeni, hematokrīta (Ht) samazināšanos par 15%.

Letāla asiņošana – asiņošanas gadījums, kura dēļ septiņu dienu laikā ir iestājusies nāve. IKA – intrakraniāla asiņošana.

Cita veida asiņošana saskaņā ar TIMI – plaša neletāla neIKA asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto definīciju. Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar TIMI – klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l.

Asiņošana saskaņā ar TIMI, kuras dēļ nepieciešama medicīniska palīdzība – nepieciešama intervence VAI stacionēšana, VAI steidzama izmeklēšana.

Plaša letāla vai dzīvībai bīstama asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI intraperikardiāla asiņošana kopā ar sirds tamponādi VAI hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ nepieciešama presoro/inotropo līdzekļu lietošana vai operācija, VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai ja ir pārlietas ≥ 4 vienības eritrocītu masas.

Cita veida plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – ir iestājusies smaga invaliditāte VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l vai asiņošanas dēļ ir pārlietas 2–3 vienības eritrocītu masas.

Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – nepieciešama medicīniska intervence asiņošanas apturēšanai vai ārstēšanai.

Pētījumā PEGASUS pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas divas reizes dienā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) sastopamība bija lielāka nekā pēc

ASS monoterapijas. Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju netika novērota letālas asiņošanas riska palielināšanās, un tika novērota tikai neliela intrakraniālas asiņošanas riska palielināšanās. Pētījuma laikā bija maz letālas asiņošanas gadījumu – 11 gadījumi (0,3%) 60 mg tikagrelora devu grupā un 12 gadījumi (0,3%) ASS monoterapijas grupā. Novērotā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) riska palielināšanās 60 mg tikagrelora devu grupā galvenokārt bija saistīta ar biežāk novērotu plašu cita veida asiņošanu (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju), proti, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) un plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto klasifikāciju) kategorijā tika novērota biežāka asiņošana, kas līdzīga plašai asiņošanai saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju (skatīt 5. tabulu). Pēc ārstēšanas ar 60 mg tikagrelora devām nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā ASS monoterapijas gadījumos (attiecīgi 6,2 un 1,5% gadījumu). Vairumā šo gadījumu asiņošana bija vieglāka (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju tāda, kuras dēļ nepieciešama medicīniskā palīdzība), piemēram, deguna asiņošana, kā arī zilumu un hematomu veidošanās.

Pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas daudzās, piemēram, pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas, rases, ģeogrāfiskā reģiona, blakusslimībām, vienlaikus lietotajām zālēm un anamnēzes, definētajās apakšgrupās asiņošanas veids bija līdzīgs (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto plašas un maznozīmīgas asiņošanas, kā arī pētījumā PLATO pieņemto plašas asiņošanas klasifikāciju).

Intrakraniāla asiņošana:

spontāni ziņotās IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu un ASS monoterapijas grupā bija līdzīga (abās terapijas grupās n = 13 jeb 0,2% gadījumu). Traumatiskas un ar procedūrām saistītas IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu grupā bija nedaudz lielāka (n = 15 jeb 0,2%) nekā

ASS monoterapijas grupā (n = 10 jeb 0,1%). 60 mg tikagrelora devu grupā bija seši letālas IKA gadījumi, un ASS monoterapijas grupā bija pieci letālas IKA gadījumi. Ņemot vērā lielo blakusslimību un KV riska faktoru sastopamību pētāmajā populācijā, abās terapijas grupās intrakraniālas asiņošanas sastopamība bija maza.

Elpas trūkums

Ar tikagreloru ārstētie pacienti ziņoja par aizdusu - elpas trūkuma sajūtu. Pētījumā PLATO par dispnojas blakusparādībām (BP) (elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, elpas trūkums pie slodzes, paroksizmāls elpas trūkums naktī un elpas trūkums naktī) ziņoja 13,8% ar Brilique un 7,8% ar klopidogrelu ārstēti pacienti. Pēc pētnieku uzskata PLATO pētījumā elpas trūkums ir cēloniski saistīts ar terapiju 2,2% pacientu, kuri lietoja tikagreloru un 0,6% pacientu, kuri lietoja klopidogrelu, un daži gadījumi bija nopietni (0,14% ar tikagreloru; 0,02% ar klopidogrelu), (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā gadījumu ziņotie aizdusas simptomi bija viegli līdz vidēji smagi, un vairumā gadījumu tā bija vienreizēja epizode drīz pēc ārstēšanas sākšanas.

Pacientiem ar astmu/HOPS, kuri ārstēti ar tikagreloru, salīdzinot ar klopidogrelu, var būt paaugstināts nebūtiskas aizdusas risks (3,29%, lietojot tikagrelors pret 0,53%, lietojot klopidogrelu) un būtiska aizdusa (0,38%, lietojot tikagreloru pret 0,00% ,lietojot klopidogrelu). Absolūtos skaitļos šis risks bija lielāks kā visā PLATO populācijā. Pacientiem ar astmu vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aptuveni 30% gadījumu tas izzuda 7 dienu laikā. PLATO pētījumā bija iekļauti pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, HOPS vai astmu pētījuma sākumā; šiem un gados vecākiem pacientiem par elpas trūkumu ziņots biežāk. Tikagrelora grupā pētījuma aktīvās vielas lietošanu elpas trūkuma dēļ pārtrauca 0,9% pacientu salīdzinājumā ar 0,1% klopidogrela grupā. Lielāka elpas trūkuma sastopamība, lietojot tikagreloru, nav saistīta ar jaunu sirds vai plaušu slimību vai tās gaitas pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tikagrelors neietekmē plaušu darbības pārbaužu rezultātus.

Pētījumā PEGASUS aizdusa tika novērota 14,2% pacientu, kuri divas reizes dienā lietoja pa 60 mg tikagrelora, un 5,5% pacientu, kuri lietoja tikai ASS. Tāpat kā pētījumā PLATO, visbiežāk novērotā aizdusa bija viegla vai vidēji smaga (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti,

kuriem tika novērota aizdusa, parasti bija gados vecāki vai arī tādi, kuriem pētījuma sākumā bija aizdusa, HOPS vai astma.

Izmeklējumi

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās: PLATO pētījumā urīnskābes koncentrācija serumā normas augšējo robežu pārsniedza 22% pacientu, kas saņēma tikagreloru, salīdzinājumā ar 13% pacientu, kas saņēma klopidogrelu. Pētījumā PEGASUS attiecīgie skaitļi bija 9,1, 8,8 un 5,5% pēc 90 vai

60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas. Lietojot tikagreloru, vidējā urīnskābes koncentrācija serumā palielinājās par aptuveni 15% salīdzinājumā ar aptuveni 7,5%, lietojot klopidogrelu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas samazinājās līdz aptuveni 7%, lietojot tikagreloru, bet klopidogrela lietotājiem samazināšanos nenovēroja. Pētījumā PEGASUS pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu lietošanas 6,3 un 5,6% pacientu pēc attiecīgi 90 un 60 mg tikagrelora devu lietošanas serumā pārejoši paaugstinājās vidējais urīnskābes līmenis, bet 1,5% placebo grupas pacientu urīnskābes līmenis pazeminājās. Pētījumā PLATO kā BP novērota podagriska artrīta sastopamība tikagrelora grupā bija 0,2% pret 0,1% klopidogrela grupā. Pētījumā PEGASUS attiecīgie podagriska artrīta sastopamību raksturojošie skaitļi bija 1,6, 1,5 un 1,1% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto

nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lietojot vienreizēju līdz 900 mg lielu devu, tikagrelora panesamība ir laba. Vienreizējas pieaugošas devas pētījumā devu ierobežoja toksiskā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. Citas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties pārdozēšanas gadījumā, ir elpas trūkums un ventrikulārās pauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

EKG uzraudzība jāapsver pārdozēšanas izraisīto blakusparādību gadījumā.

Pašlaik nav antidota, kas varētu novērst tikagrelora ietekmi, un nav sagaidāms, ka preparātu varētu izvadīt ar dialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Veicot pārdozēšanas ārstēšanu, jāievēro vietējā standarta medicīnas prakse. Paredzamā pārmērīgas tikagrelora lietošanas ietekme ir ilgākas asiņošanas risks saistībā ar trombocītu inhibīciju. Maz ticams, ka pacientiem ar asiņošanu, ir klīniskais ieguvums no trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja rodas asiņošana, jāveic piemēroti atbalstoši

pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC24

Darbības mehānisms

Brilique satur tikagreloru, kas pieder pie ciklopentiltriazolpirimidīnu (CPTP) ķīmisko vielu grupas un kas ir perorāli, tieši iedarbīgs, selektīvs un atgriezeniski saistošs P2Y12 receptoru antagonists, kas novērš ADF meditētu trombocītu aktivizāciju un agregāciju. Tikagrelors neietekmē pašu ADF saistīšanās vietu, bet gan trombocītu P2Y12 ADF receptorus, lai novērstu signāla pārvadi. Tā kā trombocīti piedalās aterosklerotiskās slimības trombotisko komplikāciju izraisīšanā un attīstībā, trombocītu funkciju inhibīcija ievērojami samazinājusi KV epizožu risku, tādu kā nāve, MI un insults.

Tikagrelors arī paaugstina lokalā endogēna adenozīna līmeni, inhibējot ekvilibratīvo nukleozīdu transportieri-1(ENT-1).

Dokumentāli pierādīts, ka tikagrelors palielina adenozīna izraisīto efektu veselām personām un pacientiem ar AKS: vazodilatāciju (noteikts pēc koronārās asins plūsmas līmeņa palielināšanās veseliem voluntieriem un AKS pacientiem); galvassāpes; trombocītu funkciju samazināšanās( asins analīzēs in vitro un aizdusu. Tomēr, nav novērota skaidri noteikta saistība starp adenozīda līmeņa palielināšanos un klīnisko iznākumu( t. i. saslimstību un mirstību).

Farmakodinamiskā ietekme

Darbības sākums

Pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (KAS), lietojot ASS, tikagreloram konstatēts ātrs farmakoloģiskās darbības sākums, par ko liecina tikagrelora vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) 0,5 stundas pēc 180 mg piesātinošās devas lietošanas par aptuveni 41%, maksimālo IPA efektu 89% sasniedzot 2-4 stundas pēc devas lietošanas, un šī ietekme saglabājās 2-8 stundas. 90% pacientu 2 stundas pēc devas lietošanas tika sasniegta galīgā apjoma

IPA > 70%.

Darbības beigšanās

Ja plānota koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ), asiņošanas risks ar tikagreloru ir lielāks, salīdzinot ar klopidogrelu, ja lietošana pārtraukta mazāk kā 96 stundas pirms procedūras.

Informācija par terapijas maiņu

Nomainot terapiju no 75 mg klopidogrela devām uz 90 mg tikagrelora devām (divas reizes dienā), absolūtā IPA palielinās par 26,4% un, nomainot terapiju no tikagrelora uz klopidogrelu, absolūtā IPA samazinās par 24,5%. Pacientiem terapiju no klopidogrela uz tikagreloru var nomainīt bez antiagreganta darbības pārtraukuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu ir iegūti divos 3. fāzes pētījumos:

pētījumā PLATO (“PLATelet Inhibition and Patient Outcomes”), kura laikā tikagrelors tika salīdzināts ar klopidogrelu, abas zāles lietojot kombinācijā ar ASS un citu standarta terapiju;

pētījumā PEGASUS TIMI-54 (“PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients”), kura laikā tikagrelora un ASS kombinācijas lietošana tika salīdzināta ar ASS lietošanu monoterapijas veidā.

Pētījums PLATO (par pacientiem ar akūtiem koronārajiem sindromiem)

PLATO pētījumā iekļauti 18 624 pacienti, kuri bija nokļuvuši ārsta redzeslokā 24 stundu laikā pēc nestabilas stenokardijas (NS), miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) vai miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) simptomu rašanās un sākotnēji tika ārstēti medikamentozi vai ar perkutānu koronāru iejaukšanos (PKI) vai veicot KAŠ.

Klīniskā efektivitāte

Uz katru dienu lietotas ASS fona, lietojot tikagreloru 90 mg 2 reizes dienā, konstatēja, ka Brilique ir pārāks par klopidogrelu 75 mg dienā, novēršot salikto vērtēto raksturlielumu KV nāvi, MI vai insultu, ar atšķirību, ko nosaka KV nāve un MI. Pacienti, kas saņēma 300 mg slodzes devu klopidogrela (iespējams 600 mg pie PCI) vai 180 mg tikagrelora.

Rezultāts tika sasniegts agrīni (absolūtā riska samazinājums (Absolute Risk Reduction [ARR]) 0,6% un relatīvā riska samazinājums (Relative Risk Reduction [RRR]) 12% pēc 30 dienām), stabils ārstēšanas efekts saglabājās visu 12 mēnešu periodu, kā rezultātā ARR bija 1,9% gadā ar RRR 16%. Tas liecina, ka pacientus ar tikagreloru 90 mg divas reizes dienā var ārstēt līdz

12 mēnešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot 54 AKS slimniekus ar tikagreloru nevis klopidogrelu, tiks novērsts viens aterotrombotisks notikums, ārstējot 91 pacientu, tiks novērsts viens KV nāves gadījums (skatīt 1. attēlā un 4. tabulā).

Tikagrelora terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar klopidogrelu ir viendabīgs daudzās apakšgrupās, tostarp apakšgrupās, kas veidotas pēc ķermeņa masas, dzimuma, cukura diabēta, tranzitoras išēmijas lēkmes vai nehemorāģiska insulta anamnēzē, revaskularizācijas, vienlaikus terapijas, tostarp heparīnu, GpIIb/IIIa inhibitoru un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas

(skatīt 4.5. apakšpunktu); galīgās traucējuma diagnozes (STEMI, NSTEMI vai NS) un randomizācijas brīdī plānotā terapijas veida (invazīva vai medikamentoza).

Konstatēja vāji nozīmīgu ārstēšanas saistību ar reģionu, lai gan primārā vērtētā raksturlieluma riska attiecība (RA) citās pasaules daļās ir labvēlīga tikagreloram, Ziemeļamerikā tā ir labāka klopidogrelam, kas novērots aptuveni 10% vispārējās pētītās populācijas (mijiedarbības p vērtība = 0,045). Papildus analīzes liecina par iespējamu mijiedarbību ar ASS devām, novēroja samazinātu tikagrelora efektivitāti, pieaugot lietotajām ASS devām. Ilgstošai lietošanai vienlaicīgi ar tikagreloru, ieteicamā ASS uzturošā dienas deva ir 75-150 mg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

1. attēlā redzams aprēķinātais risks līdz kāda salikta efektivitātes vērtētā raksturlieluma traucējuma pirmajai epizodei.

1. attēls. Salikta primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PLATO

Tikagrelors mazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma sastopamību salīdzinājumā ar klopidogrelu gan NS/NSTEMI, gan STEMI populācijā (4. tabula). Tādējādi 90 mg Brilique devas divas reizes dienā kopā ar mazām ASS devām var lietot pacientiem ar AKS (nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma [NSTEMI] vai miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu [STEMI]), arī klīniski kontrolētiem pacientiem, kā arī pacientiem, kas tiek kontrolēti ar perkutānas koronāras intervences (PKI) vai koronāro artēriju šuntēšanas (KAŠ) palīdzību.

4. tabula. Primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze (PLATO pētījums)

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

 

90 mg divas

75 mg vienu reizi

ARRa

RRRa (%)

 

 

reizes dienā

dienā (pacienti,

 

 

(pacienti,

kuriem radies

(% gadā)

(95% TI)

P vērtība

 

kuriem

traucējums, %)

 

 

 

 

radies

N=9291

 

 

 

 

traucējums,

 

 

 

 

 

%) N=9333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, MI (izņemot

 

 

 

 

 

latentu MI) vai insults

9,3

10,9

1,9

16 ( 8, 23)

0,0003

 

 

 

 

 

 

Plānota invazīva

8,5

10,0

1,7

16 ( 6, 25)

0.0025

terapija

 

 

 

 

 

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

 

90 mg divas

75 mg vienu reizi

ARRa

RRRa (%)

 

 

reizes dienā

dienā (pacienti,

 

 

(pacienti,

kuriem radies

(% gadā)

(95% TI)

P vērtība

 

kuriem

traucējums, %)

 

 

 

 

radies

N=9291

 

 

 

 

traucējums,

 

 

 

 

 

%) N=9333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plānota

 

 

 

 

0,0444d

medikamentoza

11,3

13,2

2,3

15 (0,3, 27)

terapija

 

 

 

 

 

KV nāve

3,8

4,8

1,1

21 ( 9, 31)

0,0013

MI (izņemot latentu

5,4

6,4

1,1

16 ( 5, 25)

0,0045

MI)b

Insults

1,3

1,1

–0,2

–17 (–52, 9)

0,2249

Jebkāda iemesla nāve,

 

 

 

 

 

KV nāve, MI (izņemot

9,7

11,5

2,1

16 ( 8, 23)

0,0001

latentu MI) vai insults

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, MI kopā,

 

 

 

 

 

insults, NRI, RI, TIL

13,8

15,7

2,1

12 ( 5, 19)

0,0006

vai cita veida ATTc

 

 

 

 

 

 

Jebkāda cēloņa nāve

 

 

 

 

 

 

4,3

5,4

1,4

22 (11, 31)

0,0003d

 

 

 

 

 

 

Noteikta stenta

 

 

 

 

 

tromboze

1,2

1,7

0,6

32 ( 8, 49)

0,0123d

 

 

 

 

 

 

 

aARR = (absolute risk reduction) absolūtā riska samazinājums; RRR = (relative risk reduction) relatīvā riska samazinājums = (1–riska attiecība) x 100%. Negatīvs RRR liecina par relatīvā riska palielināšanos.

bIzņemot latenta MI gadījumus.

cNRI = nopietna recidivējoša išēmija; RI = recidivējoša išēmija; TIL = tranzitora išēmijas lēkme; ATT = arteriāls trombotisks traucējums. MI gadījumi kopā ietver latentu MI, par traucējuma datumu nosakot konstatēšanas dienu.

dNomināla nozīmības vērtība; visas citas ir oficiāli statistiski nozīmīgas pēc iepriekš definētas hierarhijas pārbaudes.

PLATO ģenētiskais papildpētījums

CYP2C19 un ABCB1 genotipēšana 10 285 PLATO pacientiem sniedza informāciju par genotipa grupu saistību ar PLATO iznākumiem. Brilique pārākumu pār klopidogrelu nozīmīgu KV traucējumu mazināšanā pacienta CYP2C19 vai ABCB1 genotips būtiski neietekmēja. Līdzīgi kā PLATO pētījumā kopumā, kopējais PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaits tikagreloram un klopidogrelam neatšķīrās, neatkarīgi no CYP2C19 vai ABCB1 genotipa. Pacientiem, kuriem zudusi viena vai vairākas CYP2C19 funkcionālās alēles, lietojot tikagreloru, ar KAŠ nesaistīta PLATO smaga asiņošana radās biežāk nekā klopidogrela lietotājiem, bet pacientiem, kuriem funkcionālās alēles nebija zudušas, šis biežums bija līdzīgs kā klopidogrelam.

Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums

Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums (KV nāve, MI, insults vai PLATO definēti smagas asiņošanas gadījumi kopumā) liecina, ka tikagrelora labāko efektivitāti salīdzinājumā ar klopidogrelu smagas asiņošanas gadījumi 12 mēnešu laikā pēc AKS nemazina (ARR 1,4%, RRR 8%, ar 0,92; p=0,0257).

Klīniskais drošums

Holtera papildpētījums

Lai pētītu kambaru darbības pauzes vai cita veida aritmijas epizodes PLATO pētījumā, pētnieki veica Holtera monitorēšanu gandrīz 3000 pacientiem, no kuriem aptuveni 2000 bija pieraksti gan AKS akūtas fāzes laikā, gan pēc viena mēneša. Primārais interesējošais mainīgais raksturlielums bija ≥ 3 sekundes ilgu kambaru darbības paužu rašanās. Lietojot tikagreloru, akūtā fāzē kambaru darbības pauzes radās vairāk pacientiem (6,0%) nekā lietojot klopidogrelu (3,5%), pēc 1 mēneša attiecīgi 2,2% un 1,6% (skatīt 4.4 apakšpunktu). AKS akūtās fāzes laikā kambaru darbības pauzes bija izteiktākas pacientiem ar HSM anamnēzē, kas saņēma tikagreloru (9,2% pret 5,4% pacientiem bez HSM anamnēzē; pacientiem, kas saņēma klopidogrelu 4,0% pret 3,6% pacientiem bez HSM vēsturē). Šo nelīdzsvarotību nenovēroja 1 mēneša laikā: 2,0% pret 2,1% pacientiem, kuri saņēma tikagreloru attiecīgi ar un bez HSM anamnēzē; un 3,8% pret 1,4%, saņemot klopidogrelu. Šajā pacientu populācijā klīniski nelabvēlīgas sekas neradīja (ieskaitot sirds ritma devēja implantēšanu).

Pētījums PEGASUS (miokarda infarkts anamnēzē)

Pētījums PEGASUS TIMI-54 bija starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts notikumu pētījums ar paralēlām grupām. Pētījumā piedalījās 21 162 pacienti, un tā mērķis bija vērtēt aterotrombozes notikumu profilaksi, pacientiem ar MI anamnēzē un citiem aterotrombozes riska faktoriem lietojot divas tikagrelora devas (pa 90 vai 60 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ASS terapiju, lietojot mazas devas (75–150 mg), šādu terapiju salīdzinot ar

ASS monoterapiju.

Pacienti bija piemēroti dalībai pētījumā, ja viņi bija vismaz 50 gadus veci, viņu anamnēzē bija MI (1–3 gadus pirms randomizācijas) un bija vismaz viens no šādiem aterotrombozes riska faktoriem – vecums ≥ 65 gadi, medikamentozi ārstējams cukura diabēts, otrs agrāk bijis MI, vairāku asinsvadu KSS simptomi vai hroniski nieru darbības traucējumi (bet ne terminālā stadijā).

Pacienti nebija piemēroti, ja viņiem pētījuma periodā bija plānota P2Y12 receptoru antagonista, dipiridamola, cilostazola vai antikoagulantu terapija, ja viņiem bija ar asiņošanu saistītas patoloģijas vai išēmisks insults vai intrakraniāla asiņošana anamnēzē, audzējs centrālajā nervu sistēmā vai intrakraniālo asinsvadu anomālijas vai ja viņiem pēdējo sešu mēnešu anamnēzē bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai pēdējo 30 dienu anamnēzē bija plaša ķirurģiska operācija.

Klīniskā efektivitāte

2. attēls. Saliktā primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PEGASUS

5. tabula. Pētījumā PEGASUS novērotā primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze

 

60 mg tikagrelora divas reizes dienā

tikai ASS

 

 

 

 

+ASS

 

n = 7067

 

 

 

 

n = 7045

 

 

 

p vērtība

Raksturojums

Pacienti,

 

K-M%

RA

Pacienti,

K-M%

 

 

 

kuriem

 

 

(95 % TI)

kuriem

 

 

 

bijuši

 

 

 

bijuši

 

 

 

notikumi

 

 

 

notikumi

 

 

Primārais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

Salikts - KV

487 (6,9%)

 

7,8%

0,84

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

nāve/MI/insults

 

(0,74–0,95)

 

 

 

 

 

 

KV nāve

174 (2,5%)

 

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

 

 

(0,68–1,01)

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

 

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

 

 

(0,72–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Insults

91 (1,3%)

 

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

 

 

(0,57–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Sekundārais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

KV nāve

174 (2,5%)

 

2,9%

0,83

0,83

3,4%

 

 

(0,68–1,01)

(0,68–1,01)

 

 

 

 

 

 

Jebkura cēloņa

289 (4,1%)

 

0,89

326 (4,6%)

nāve

 

(4,1%)

(0,76–1,04)

(4,6%)

 

 

 

 

Riska attiecība un p vērtības ir aprēķinātas atsevišķi, salīdzinot tikagrelora un ASS terapiju. Aprēķinam ir izmantots Koksa proporcionālā riska modelis, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais paskaidrojošais parametrs. Procentuālais KM aprēķins pēc 36 mēnešiem.

Piebilde: komponentu KV nāves, MI un insulta pirmo notikumuskaits ir patiesais katra komponenta pirmo gadījumu skaits, kas nepapildina saliktā vērtētā raksturlieluma gadījumu skaitu.

(s) norāda uz statistisku nozīmību.

TI – ticamības intervāls; KV – kardiovaskulārā sistēma; RA – riska attiecība; KM – Kaplana-Meijera; MI – miokarda infarkts.

n – pacientu skaits.

Saistībā ar artēriju trombozes profilaksi gan 60 mg, gan 90 mg tikagrelora devu un

ASS kombinācijas shēma bija iedarbīgāka par ASS monoterapijas shēmu (saliktais vērtētais raksturlielums: KV nāve, MI un insults), turklāt terapijas efekts pastāvīgi saglabājās visā pētījuma periodā – pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas relatīvā riska samazināšanās (RRS) un absolūtā riska samazināšanās (ARS) bija attiecīgi 16 un 1,27%, bet pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas RRS un ARS bija attiecīgi 15 un 1,19%.

Lai gan 90 un 60 mg devu efektivitāte bija līdzīga, ir pierādījumi tam, ka saistībā ar asiņošanas un aizdusas risku mazākā deva bija labāk panesama un drošāka. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir MI, turklāt ir aterotrombozes notikumu risks, aterotrombozes (KV nāves, MI un insulta) notikumu profilaksei ir ieteicams divas reizes dienā lietot 60 mg Brilique devas kombinācijā

ar ASS.

Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju divas reizes dienā lietotas 60 mg tikagrelora devas nozīmīgi samazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) notikumu sastopamību. Primārā saliktā vērtētā raksturlieluma notikumu sastopamības samazināšanos veicināja visi saliktā vērtētā raksturlieluma komponenti (saistībā ar KV nāves, MI un insulta sastopamību RRS bija attiecīgi 17, 16 un 25%).

Saistībā ar salikto vērtēto raksturlielumu RRS no 1. līdz 360. dienai (17%) bija līdzīga tai, kas novērota, sākot ar 361. dienu (16%). Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Nav pieradīts ieguvums no tikagrelora lietošanas (primārā saliktā vērtētā raksturlieluma samazināšanās KV nāve, MI un insults, taču paaugstinājās smaga asiņošana), kad tikagrelors 60 mg divas reizes dienā tika lietots klīniskiem stabiliem pacientiem >2 gadus pēc miokarda infarkta, vai vairāk kā vienu gadu pēc ārstēšanas ar citu adenozīndifosfāta (ADF) inhibitoru.

Klīniskais drošums

Ar 60 mg tikagreloru ārstētajiem pacientiem vecākiem par >75 gadiem lietošanas pārtraukšanas biežums asiņošanas un aizdusas dēļ bija augstāks (42%), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (diapazonā: 23-31%), un salīdzinot ar placebo vairāk kā 10% (42% pret 29%) pacientu virs >75 gadiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Brilique visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pie akūtiem koronāriem sindromiem (AKS) un miokarda infarkta (MI) anamnēzē (informāciju par pediatrisko populāciju skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tikagreloram pierādīta lineāra farmakokinētika, un tikagrelora un aktīvā metabolīta (AR- C124910XX) iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai līdz 1260 mg.

Uzsūkšanās

Tikagrelora uzsūkšanās ir strauja, un vidējais tmax ir aptuveni 1,5 stundas. Galvenā cirkulējošā metabolīta AR-C124910XX (arī aktīvs) veidošanās no tikagrelora notiek ātri, un vidējais tmax ir aptuveni 2,5 stundas. Pēc vienas 90 mg tikagrelora devas iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem Cmax ir 529 ng/ml, un AUC ir 3451 ng*h/ml. Metabolīta un pamatsavienojuma attiecība ir 0,28 Cmax un 0,42 AUC. Tikagrelora un AR-C124910XX farmakokinētika pacientiem ar MI anamnēzē bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AKS. Pamatojoties uz pētījuma PEGASUS populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara koncentrācija ir 391 ng/ml, un AUC ir 3801 ng*h/ml. Pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara stāvoklī ir 627 ng/ml, un AUC ir 6255 ng*h/ml.

Aprēķināts, ka tikagrelora vidējā absolūtā biopieejamība ir 36%. Trekna maltīte tikagrelora AUC palielināja par 21% un aktīvā metabolīta Cmax samazināja par 22%, bet tikagrelora Cmax vai aktīvā metabolīta AUC neietekmēja. Uzskata, ka šīm nelielajām pārmaiņā ir minimāla klīniska nozīme, tādēļ tikagreloru var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tikagrelors, kā arī tā aktīvais metabolīts ir P-gp substrāti.

Tikagreloram saberztu tablešu maisījumā ar ūdeni, perorāli lietojamam vai ievadītam caur nazogastrālo zondi kunģī ir salīdzināma biopieejamība ar veselu tableti saistībā ar AUC un Cmax tikagreloram un tā aktīvajam metabolītam. Sākotnējā pakļaušana iedarbībai (0.5 un 1 h pēc devas) no tikagrelora tabletes, kas sajaukta ar ūdeni bija augstāka salīdzinājumā ar veselu tableti, ar identiskām koncentrācijām ( no 2 līdz 48 h iedarbība pēc tam).

Izkliede

Tikagrelora izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 87,5 l. Tikagrelors un tā aktīvais metabolīts plaši saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99,0%).

Biotransformācija

CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tikagrelora metabolismu un aktīvā metabolīta veidošanos, un tā mijiedarbība ar citiem CYP3A substrātiem ir diapazonā no aktivizēšanas līdz inhibīcijai.

Tikagrelora galvenais metabolīts ir AR-C124910XX, kas arī ir aktīvs, kā apliecina in vitro saistīšanās ar trombocītu P2Y12 ADF receptoru. Aktīvā metabolīta sistēmiskā iedarbība ir aptuveni 30-40% no tikagrelora sistēmiskās iedarbības.

Eliminācija

Galvenais tikagrelora eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās. Lietojot radioloģiski iezīmētu tikagreloru, vidējā atgūtā radioaktivitāte ir aptuveni 84% (57,8% izkārnījumos, 26,5% urīnā). Gan tikagrelora, gan aktīvā metabolīta izdalīšanās apjoms ar urīnu bija mazāk nekā 1% devas. Galvenais aktīvā metabolīta eliminācijas ceļš ar vislielāko varbūtību ir sekrēcija ar žulti. Vidējais t1/2 bija aptuveni 7 stundas tikagreloram un 8,5 stundas aktīvam metabolītam.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētiskās analīzes populācijā gados vecākiem AKS pacientiem (≥ 75 g. v.) salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem novēroja izteiktāku tikagrelora (gan Cmax, gan AUC palielinājās par aptuveni 25%) un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām. (Skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Tikagrelora lietošana pediatriskā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzimums

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, novēroja izteiktāku tikagrelora un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikagrelora iedarbība bija par aptuveni 20% mazāka un tā aktīvā metabolīta iedarbība bija par aptuveni 17% augstāka

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem cilvēkiem tikagrelora Cmax un AUC bija lielāks par attiecīgi 12 un 23%, tomēr tikagrelora

IPA efekts abās grupās bija līdzīgs. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav

jāpielāgo. Tikagrelors nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav informācijas par farmakokinētiku pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija mēreni vai izteikti palielinātas aknu darbību raksturojošo analīžu rezultātu vērtības, tikagrelora koncentrācija kopumā bija līdzīga vai nedaudz lielāka par to, kas novērota tiem pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija palielinātas minēto rezultātu vērtības. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nav jāiesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Etniskā piederība

Aziātu izcelsmes pacientiem vidējā biopieejamība salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par 39% lielāka. Pacientiem, kuri paši sevi atzinuši par melnādainiem, tikagrelora biopieejamība bija par 18% mazāka nekā baltās rases pacientiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tikagrelora iedarbība (Cmax un AUC) japāņu pacientiem bija par aptuveni 40% (20% pēc tam, kad veikta pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai) lielāka nekā baltās rases pārstāvjiem. Pacientiem, kuri sevi identificē kā spānieši vai latīņamerikāņi, tikagrelora iedarbības intensitāte ir līdzīga tai, kas novērota eiropeīdiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tikagrelora un tā galvenā metabolīta farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par nepieņemamu blakusparādību risku cilvēkam.

Vairākām dzīvnieku sugām novēroja kuņģa-zarnu trakta kairinājumu pie klīniski atbilstoša iedarbības līmeņa (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot tikagreloru lielā devā žurku mātītēm, konstatēta palielināta dzemdes audzēju (adenokarcinomu) un aknu adenomu sastopamība. Dzemdes audzēju rašanās mehānisms ir drīzāk hormonālā līdzsvara traucējumi, kas žurkām var ietekmēt audzējus. Iespējams, aknu adenomu rašanās mehānisms ir grauzēju-specifiska enzīmu indukcija aknās. Tādēļ maz ticams, ka kancerogenitātes pētījumus var attiecināt uz cilvēkiem.

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja nelielas attīstības anomālijas (drošuma robeža 5,1). Trušu mātītēm, kas lietojušas lielas devas, bez toksiskas ietekmes uz mātīti, augļiem novērota neliela aknu nobriešanas un skeleta attīstības aizkavēšanās (drošuma robeža 4,5).

Ar žurkām un trušiem veiktajos pētījumos konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju ar nedaudz samazinātu ķermeņa masas pieaugumu mātītēm un samazinātu jaundzimušo dzīvotspēju un ķermeņa masu dzimšanas brīdī, kā arī ar aizkavētu augšanu. Tikagrelors izraisīja neregulārus ciklus (galvenokārt ciklu pagarināšanos) žurku mātītēm, bet neietekmēja kopējo auglību žurku tēviņiem un mātītēm. Ar radioloģiski iezīmētu tikagreloru veiktajos farmakokinētikas pētījumos pierādīts, ka pamatsavienojums un tā metabolīti žurkām izdalās ar mātes pienu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Magnija stearāts (E470b)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Hidroksipropilceluloze (E463)

Tabletes apvalks

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400

Hipromeloze (E464)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH-PVDH/Al caurspīdīgs blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 10 tabletēm; kastītēs pa 60 tabletēm (6 blisteri) un 180 tabletēm (18 blisteri).

PVH-PVDH/Al caurspīdīgs kalendāra blisteris (ar simboliem saule un mēness) pa 14 tabletēm; kastītēs pa 14 tabletēm (1 blisteros), pa 56 tabletēm (4 blisteri) un pa

168 tabletēm (12 blisteri).

PVH-PVDH/Al perforēti vienas devas caurspīdīgi blisteri pa 10 tabletēm; kastītēs pa100 x 1 tabletēm (10 blisteri).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/655/001-006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 3.decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 17. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Brilique 90 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena mutē disperģējamā tablete satur 90 mg tikagrelora (ticagrelor).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamā tablete.

Apaļas, plakanas, baltas līdz gaiši rozā mutē disperģējamas tabletes ar nošķeltām malām un ar apzīmējumu „90” virs „TI” vienā pusē un gludas no otras puses.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Brilique, lietojot kopā ar acetilsalicilskābi (ASS), ir indicēts aterotrombotisku traucējumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar:

akūtu koronāro sindromu (AKS);

miokarda infarktu (MI) anamnēzē un aterotrombotisku notikumu attīstības lielu risku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pacientiem, kuri lieto Brilique, katru dienu jālieto arī maza (75–150 mg) ASS balstdeva, ja vien tā nav kontrindicēta īpašu apstākļu dēļ.

Akūti koronārie sindromi

Brilique terapija jāsāk ar vienreizēju 180 mg piesātinošo devu (divas tabletes pa 90 mg) un pēc tam jāturpina lietot pa 90 mg divreiz dienā.

AKS pacientiem ir ieteicama 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 90 mg Brilique devām, ja vien nav klīniski indicēta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Miokarda infarkts anamnēzē

Brilique 60 mg divas reizes dienā ir ieteicamā devu shēma, lai pagarinātu ārstēšanas laiku pacientiem ar MI anamnēzē vismaz vienu gadu, un ir liels aterotrombozes attīstības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). AKS pacientiem ar lielu artēriju trombozes notikumu risku terapiju vislabāk sākt kā terapijas pagarinājumu pēc sākotnējās vienu gadu ilgās ārstēšanas ar 90 mg Brilique devām vai ar citu adenozīndifosfāta (ADF) receptoru inhibitoru. Terapiju var sākt arī ne vēlāk kā divus gadus pēc MI vai viena gada laikā pēc agrāk izmantotā ADF receptoru inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Ja nepieciešama terapijas maiņa, pirmā Brilique zāļu deva jāordinē 24 stundas pēc pēdējās cita antiagreganta devas lietošanas.

Izlaista deva

Jāizvairās no terapijas kļūdām. Pacientam, kurš izlaiž Brilique devu, plānotajā laikā jālieto tikai viena tablete (nākamā deva).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu). Informācija par pacientu, kam tiek veikta nieru dialīze, ārstēšanu nav pieejama, un tādēļ tikagrelors šiem pacientiem nav ieteicams.

Aknu darbības traucējumi

Tikagrelora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ šādiem pacientiem tas ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, ir pieejama tikai ierobežota informācija. Devas pielāgošana netiek ieteikta, tomēr tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav informācijas par tikagrelora drošumu un efektivitāti bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Brilique var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Mutē disperģējamās tabletes var tikt lietotas kā alternatīva Brilique 90 mg apalkotajām tabletēm pacientiem, kuriem ir grūtības norīt veselas tabletes, vai pacientiem, kuri izvēlas mutē disperģējamās tabletes. Tablete jāuzliek uz mēles, kur tā ātri izšķīst siekalās. To var arī norīt ar vai bez ūdens (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tableti var arī disperģēt ūdenī un nozīmēt caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku). Ir būtiski rūpīgi pārbaudīt izvēlētās šļirces un zondes piemērotību. Ļoti svarīgi ir izskalot nazogastrālo zondi ar ūdeni pēc maisījuma ievadīšanas. 60 mg disperģējamā tablete nav pieejama.

Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, tabletes var sasmalcināt smalkā pulverī, sajaukt ar pusglāzi ūdens un nekavējoties izdzert. Glāzi izskalot, piepildot to vēlreiz līdz pusei ar ūdeni un saturu izdzert. Maisījums var tikt ievadīts caur nazogastrālo zondi (CH8 vai lielāku).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aktīva patoloģiska asiņošana.

Intrakraniāla asiņošana anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Tikagrelora vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, klaritromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un atazanavīru), jo vienlaikus lietošana var ievērojami palielināt tikagrelora iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošanas risks

Tikagrelora lietošana pacientiem ar diagnosticētu palielinātu asiņošanas risku jāizvērtē, ņemot vērā ieguvumu, ko sniedz aterotrombotisko traucējumu novēršana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Ja klīniski indicēts, tikagrelors jālieto piesardzīgišādām pacientu grupām:

pacientiem ar noslieci uz asiņošanu (piemēram, pēc nesenas traumas vai nesen veiktas operācijas ar asinsreces traucējumiem, pēc aktīvas vai nesenas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas). Tikagrelora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar aktīvu patoloģisku asiņošanu, pacientiem ar intrakraniālu asiņošanu un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu);

pacientiem, kuri 24 stundu laikā pēc tikagrelora devas lietošanas vienlaikus lietos zāles, kas var palielināt asiņošanas risku (piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), perorālos antikoagulantus un/vai fibrinolītiskos līdzekļus).

Veseliem brīvpratīgājiem trombocītu transfūzija nenovērsa tikagrelora trombocitāro iedarbību, un pacientiem ar asiņošanu klīniskais ieguvums ir maz ticams. Tā kā tikagrelora lietošana vienlaikus ar desmopresīnu nav saīsinājusi asiņošanas standartlaiku, ir maz ticams, ka desmopresīns būs efektīvs klīniski nozīmīgos asiņošanas gadījumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antifibrinolītiskie līdzekļi (aminokapronskābe vai traneksāmskābe) un/vai rekombinants VIIa faktors var veicināt hemostāzi. Tikagrelora lietošanu drīkst atsākt pēc tam, kad ir noteikts asiņošanas cēlonis, un tas tiek kontrolēts.

Operācija

Pacientiem jāiesaka informēt ārstus un zobārstus par tikagrelora lietošanu pirms jebkuras plānotas operācijas un jebkuru jaunu zāļu lietošanas.

PLATO pētījumā pacientiem, kuriem tiek veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ), lietojot tikagreloru, bija vairāk asiņošanas gadījumu, salīdzinot ar klopidogrelu, pārtraucot terapiju

1 dienu pirms operācijas, bet smagu asiņošanas gadījumu biežums bija līdzīgs kā pēc klopidogrela lietošanas terapijas pārtraukšanas 2 vai vairākas dienas pirms operācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta iedarbība nav vēlama, Brilique lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults

Saskaņā ar pētījumā PLATO iegūtajiem rezultātiem pacientus AKS pacientus, kuriem anamnēzē ir išēmisks insults, var ārstēt ar tikagreloru ne ilgāk kā 12 mēnešus.

Pētījumā PEGASUS netika iekļauti pacienti, kam anamnēzē ir MI un iepriekš pārciests išēmisks insults, tādēļ šādiem pacientiem datu trūkuma dēļ par vienu gadu ilgāka ārstēšana nav ieteicama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikagrelora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Pieredze par tikagrelora lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota, tādēļ attiecībā uz šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir bradikardijas risks

Tā kā agrīnā klīniskā pētījumā novērotas galvenokārt asimptomātiskas ventrikulāras pauzes, pacientus ar palielinātu bradikardijas risku (piemēram, pacientus bez elektrokardiostimulatora, kuriem ir sinusa mezgla vājuma sindroms, 2. vai 3. pakāpes AV blokāde vai ar bradikardiju saistīts ģībonis) izslēdza no galveniem pētījumiem, kurā tika vērtēts tikagrelora drošums un efektivitāte. Tādēļ ierobežotas klīniskās pieredzes dēļ šiem pacientiem tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Papildus jāievēro piesardzība, lietojot Brilique vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju. Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija

kanāla blokatori diltiazēms un verapamils, un 4% digoksīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PLATO pētījuma Holter apakšpētījumā AKS akūtās fāzes laikā, pacientiem, kuri lietoja tikagreloru bija vairāk ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm, salīdzinot ar klopidogrelu. Holter konstatēto ventrikulāro paužu pieaugums ar tikagreloru AKS akūtajā fāzē bija lielāks pacientiem ar hronisku sirds mazspēju (HSM), salīdzinot ar kopējo populāciju, bet nebija lielāks, lietojot tikagreloru 1 mēnesi vai salīdzinot ar klopidogrelu. Šīs atšķirības dēļ šajā pacientu grupā nekonstatēja nelabvēlīgu klīnisku iznākumu (t.sk. sinkopi vai sirds ritma devēja implantēšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Elpas trūkums

Ziņots, ka ar tikagreloru ārstētajiem pacietiem ir bijusi aizdusa. Elpas trūkums parasti ir viegls vai vidēji smags un bieži izzūd bez ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), kuri lieto tikagreloru, var būt palielināts absolūtais elpas trūkuma risks. Pacientiem ar astmu un/vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi. Mehānisms nav noskaidrots. Ja pacients ziņo par pirmreizēju elpas trūkumu, tā pagarināšanos vai pastiprināšanos, jāveic pilnīga izmeklēšana un tikagrelora nepanesamības gadījumā tā lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā.

Kreatinīna līmeņa palielināšanās

Tikagrelora terapijas laikā var palielināties kreatinīna līmenis asinīs. Mehānisms nav noskaidrots. Saskaņā ar klīnisko standartpraksi jāpārbauda nieru darbība. Pacientiem, kuriem ir AKS, nieru darbību ieteicams pārbaudīt arī vienu mēnesi pēc tikagrelora terapijas uzsākšanas, īpašu uzmanību pievēršot ≥ 75 gadus veciem pacientiem, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB).

Hiperurikēmija

Tikagrelora terapijas laikā ir iespējama hiperurikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tikagrelors tiek lietots pacientiem, kuriem anamnēzē ir hiperurikēmija vai podagrisks artrīts, ieteicams ievērot piesardzību. Piesardzības nolūkos nav ieteicams lietot tikagreloru pacientiem ar

urīnskābes nefropātiju.

Citi brīdinājumi

Pamatojot ar PLATO pētījumā novēroto mijiedarbību starp ASS uzturošo devu un tikagrelora relatīvo efektivitāti, salīdzinot ar klopidogrelu, vienlaicīga tikagrelora un lielas ASS uzturošās devas (> 300 mg) lietošana nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Priekšlaicīga terapijas pārtraukšana

Priekšlaicīga jebkura antiagreganta, tostarp Brilique, lietošanas pārtraukšana var palielināt kardiovaskulāras (KV) nāves vai MI risku pacienta pamatslimības dēļ. Tāpēc jāizvairās no priekšlaicīgas terapijas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tikagrelors ir galvenokārt CYP3A4 substrāts un viegls CYP3A4 inhibitors. Tikagrelors ir arī P- glikoproteīna (P-gp) substrāts un vājš P-gp inhibitors, un tas var palielināt P-gp substrātu iedarbību.

Citu zāļu ietekme uz tikagreloru

CYP3A4 metabolizētas zāles

CYP3A4 inhibitori

• Spēcīgi CYP3A4 inhibitori – ketokonazola lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja

tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,4 un 7,3 reizes. Aktīvā metabolīta Cmax un AUC samazinājās par attiecīgi 89% un 56%. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (klaritromicīnam, nefazodonam, ritonavīram un atazanavīram) būs līdzīga ietekme, un tādēļ spēcīgo CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ar tikagreloru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mēreni CYP3A4 inhibitori – diltiazema lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax par 69% un AUC 2,7 reizes un samazināja aktīvā metabolīta Cmax par 38%, bet tā AUC nemainījās. Tikagrelors diltiazema līmeni plazmā neietekmēja. Paredzams, ka citiem vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenaviram, aprepitantam, eritromicīnam, un flukonazolam) būs līdzīga ietekme, un arī tos var lietot vienlaikus ar tikagreloru.

CYP3A induktori

Lietojot rifampicīnu vienlaikus ar tikagreloru, samazinājās tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi par 73% un 86%. Aktīvā metabolīta Cmax nemainījās un AUC samazinājās par 46%. Paredzams, ka arī citi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) samazinās tikagrelora iedarbību. Vienlaicīga tikagrelora lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt tikagrelora iedarbību un efektivitāti, tādēļ to vienlaicīga lietošana ar tikagreloru nav ieteicama.

Ciklosporīns (P-gp un CYP3A4 inhibitori)

Ciklosporīna (600 mg) lietošana vienlaikus ar tikagreloru palielināja tikagrelora Cmax un AUC attiecīgi 2,3 un 2,8 reizes. Ciklosporīna klātbūtnē aktīvā metabolīta AUC palielinājās par 32% un Cmax samazinājās par 15%.

Nav pieejami dati par tikagrelora vienlaicīgu lietošanu ar aktīvām vielām, arī spēcīgiem P-gp inhibitoriem un mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, tādiem kā verapamils vai hinidīns), kas arī var palielināt tikagrelora iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, šo zāļu lietošana jāveic piesardzīgi.

Citi

Klīniski farmakoloģiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tikagrelora lietošana vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu un ASS vai desmopresīnu neietekmēja tikagrelora vai aktīvo metabolītu farmakokinētiku vai ADF inducētu trombocītu agregāciju, salīdzinot ar tikagrelora atsevišķu lietošanu. Ja klīniski indicēts, zāles, kas ietekmē hemostāzi, jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar tikagreloru.

Pēc liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošanas (trīs reizes dienā pa 200 ml) ir novērots, ka divkārtīgi palielinās tikagrelora iedarbība. Paredzams, ka vairumam pacientu šāds paaugstinātas iedarbības lielums nebūs klīniski nozīmīgs.

Tikagrelora ietekme uz citām zālēm

CYP3A4 metabolizētas zāles

Simvastatīns – tikagrelora lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielināja simvastatīna Cmax par 81% un AUC par 56%, bet simvastatīna skābes Cmax par 64% un AUC par 52%, atsevišķos gadījumos palielinājums bija 2-3 reizes. Lietojot tikagreloru vienlaikus ar simvastatīnu par 40 mg lielākā dienas devā, iespējamas nelabvēlīgas simvastatīna blakusparādības un tās jāsamēro ar iespējamo ieguvumu. Simvastatīns tikagrelora līmeni plazmā neietekmēja. Tikagrelors var līdzīgi ietekmēt arī lovastatīnu. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu devās virs 40 mg.

Atorvastatīns – atorvastatīna un tikagrelora vienlaikus lietošana palielināja atorvastatīna skābes Cmax par 23% un AUC par 36%. Līdzīgu AUC un Cmax palielināšanos novēroja visiem atorvastatīna skābes metabolītiem. Šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nevar izslēgt līdzīgu efektu uz citiem statīniem, kurus metabolizē CYP3A4. Pacienti PLATO

pētījumā saņēma dažādus statīnus, 93% no PLATO pacientu grupas, kuri lietoja šīs zāles, neradās bažas par statīnu drošumu.

Tikagrelors ir vājš CYP3A4 inhibitors. Nav ieteicama tikagrelora vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko iedarbību (piemēram, cisaprīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi), jo tikagrelors var palielināt šo zāļu ietekmi.

P-gp substrāti (arī digoksīns vai ciklosporīns)

Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, digoksīna Cmax palielinājās par 75% un AUC par 28%. Lietojot vienlaikus ar tikagreloru, vidējā minimālā digoksīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 30%, dažos atsevišķos gadījumos maksimālais palielinājums bija 2 reizes. Digoksīna klātbūtnē tikagrelora un tā aktīvā metabolīta Cmax un AUC nemainījās. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar tikagreloru zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kas atkarīgas no P-gp, piemēram, digoksīnu, ieteicams veikt atbilstošu klīnisku un/vai laboratorisku uzraudzību.

Netika novērota tikagrelora ietekme uz ciklosporīna līmeni asinīs. Nav pētīta tikagrelora ietekme uz citiem P-gp substrātiem.

CYP2C9 metabolizētas zāles

Tikagrelora lietošana vienlaikus ar tolbutamīdu neizraisīja koncentrācijas pārmaiņas plazmā nevienām no zālēm, kas liecina, ka tikagrelors nav CYP2C9 inhibitors un tam nav raksturīga ietekme uz CYP2C9 mediētu medicīnisko produktu, piemēram, varfarīna un tolbutamīda, metabolismu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Tikagrelora lietošana vienlaikus ar levonorgestrelu un etinilestradiolu palielināja etinilestradiola iedarbību par aptuveni 20%, bet nemainīja levonorgestrela farmakokinētiku. Klīniski nozīmīga ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, lietojot levonorgestrelu un etinilestradiolu vienlaikus ar tikagreloru, nav gaidāma.

Zāles, kas var izraisīt bradikardiju

Sakarā ar novērotām galvenokārt asimptomātiskām ventrikulārām pauzēm un bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt bradikardiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr PLATO pētījumā nenovēroja klīniski nozīmīgas blakusparādības vienlaicīgi lietojot vienu vai vairākas zāles, kas var izraisīt bradikardiju (piemēram, 96% bēta blokatori, 33% kalcija kanāla blokatori diltiazēms un verapamils un 4% digoksīns).

Cita vienlaikus terapija

Klīniskajos pētījumos tikagrelors ir bieži lietots vienlaikus ar ASS, protonu sūkņa inhibitoriem, statīniem, bēta blokatoriem, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem, kas nepieciešami blakusslimību ārstēšanai, kā arī heparīnu, zemas molekulārmasas heparīnu, intravenozi ievadītiem GpIIb/IIIa inhibitoriem īslaicīgai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pierādījumi par klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību ar šīm zālēm nav iegūti.

Lietojot tikagreloru vienlaikus ar heparīnu, enoksaparīnu vai desmopresīnu, nebija ietekmes uz aktivēto daļējo tromboplastīna laiku (aPTT), aktivēto koagulācijas laiku (ACT) vai Xa faktora pārbaudēm. Tomēr iespējamo farmakodinamisko mijiedarbību dēļ jāievēro piesardzība, lietojot tikagreloru vienlaikus ar zālēm, kas izmaina hemostāzi.

Sakarā ar ziņojumiem par patoloģiskiem ādas asinsizplūdumiem, lietojot SSAI (piemēram, paroksetīnu, sertralīnu un citalopramu), ieteicama piesardzība lietojot SSAI vienlaicīgi ar tikagreloru, jo var palielināties asiņošanas risks.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi, lai izvairītos no grūtniecības tikagrelora terapijas laikā.

Grūtniecība

Informācijas par tikagrelora lietošanu grūtniecēm nav, vai tā ir ierobežota.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tikagreloru nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par tikagrelora un tā aktīvo metabolītu izdalīšanos mātītes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt tikagrelora terapiju, vai izvairīties no tās, ņemot vērā ieguvumu, ko barošana ar krūti sniedz bērnam, un terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Tikagrelors neietekmēja vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tikagrelors neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tikagrelora terapijas laikā ir ziņots par reiboni un apjukumu. Tādēļ pacientiem, kuriem mēdz būt šādi simptomi transportlīdzekļa vadīšanas laikā vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tikagrelora drošuma īpašības ir vērtētas divos plašos 3. fāzes pētījumos par iznākumiem – pētījumā PLATO un PEGASUS, kuros tika iekļauti vairāk nekā 39 000 pacientu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā PLATO tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā klopidogrelu saņēmušajiem pacientiem (7,4 pret 5,4%). Pētījumā PEGASUS tikagreloru saņēmušajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā pacientiem, kas saņēma ASS monoterapiju (16,1% pēc tikagrelora un ASS kombinācijas lietošanas pret 8,5% pēc ASS monoterapijas). Ar tikagreloru ārstētajiem pacientiem visbiežākās blakusparādības bija asiņošana un aizdusa (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tikagrelora pētījumu laikā vai pēcreģistrācijas periodā ir novērotas tālāk aprakstītās blakusparādības (1. tabula).

Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc biežuma un nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sistematizējot pēc biežuma un orgānu sistēmas

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

 

Audzēja asiņošanaa

un neprecizēti audzēji

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Asiņu patoloģiju

 

 

sistēmas traucējumi

izraisīta asiņošanab

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība, arī

traucējumi

 

 

angioedēmac

Vielmaiņas un uztures

Hiperurikēmijad

Podagra/podagrisks

 

traucējumi

 

artrīts

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Apjukums

Nervu sistēmas

 

Reibonis, sinkope,

Intrakraniāla asiņošana

traucējumi

 

galvassāpes

 

Acu bojājumi

 

 

Acu asiņošanae

Ausu un labirinta

 

Vertigo

Ausu asiņošana

bojājumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

Elpošanas sistēmas

 

traucējumi, krūšu

 

asiņošanaf

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Kuņģa-zarnu trakta

Retroperitoneāla

traucējumi

 

asiņošana,g caureja,

asiņošana

 

 

slikta dūša, dispepsija,

 

 

 

aizcietējums

 

Ādas un zemādas

 

Zemādas vai ādas

 

audu bojājumi

 

asiņošana,h izsitumi,

 

 

 

nieze

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Muskuļu asiņošanai

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

Urīnceļu asiņošanaj

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

 

 

sistēmask asiņošana

un krūts slimības

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

līmenis asinīsd

 

Traumas, saindēšanās

 

Asiņošana pēc

 

un ar manipulācijām

 

traumām vai

 

saistītas komplikācijas

 

procedūrāml

 

aPiemēram, urīnpūšļa, kuņģa vai resnās zarnas vēža asiņošana

bPiemēram, palielināta nosliece uz asiņošanu, spontānu hematomu rašanos vai hemorāģisku diatēzi

cNovērots pēcreģistrācijas periodā

dBiežumu pamato laboratorisko analīžu rezultāti (urīnskābes līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas vai salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli vai paaugstināšanās atsauces diapazona robežās vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par > 50% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums

epiemēram, konjunktīvas, tīklenes vai intraokulāra asiņošana

fpiemēram, deguna asiņošana vai asiņu spļaušana

gpiemēram, smaganu, resnās zarnas vai kuņģa čūlas asiņošana

hpiemēram, ekhimozes, ādas asiņošana vai petehijas

ipiemēram, hemartrozes vai muskuļu asiņošana

jpiemēram, hematūrija vai hemorāģisks cistīts

kpiemēram, maksts asiņošana, hematospermija vai pēcmenopauzes asiņošana

lpiemēram, sasitums, traumatiska hematoma vai asiņošana

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana

Pētījumā PLATO novērotie asiņošanas gadījumi

Vispārējs asiņošanas iznākums PLATO pētījumā parādīts 2. tabulā.

2. tabula

Visu pētījumā PLATO novēroto asiņošanas gadījumu analīze, Kaplana-

Meijera aprēķins pēc 12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikagrelors

 

 

 

 

 

90 mg divas

Klopidogrels

p-vērtība*

 

 

 

reizes dienā

N=9186

 

 

 

 

 

 

 

N=9235

 

 

 

 

 

 

 

 

PLATO smaga asiņošana kopumā

11,6

11,2

0,4336

 

PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

 

 

Ar KAŠ nesaistīta smaga asiņošana PLATO

4,5

3,8

0,0264

 

pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

Ar manipulācijām nesaistīta smaga asiņošana

3,1

2,3

0,0058

 

PLATO pētījumā

 

 

 

 

 

PLATO smaga + viegla asiņošana kopumā

16,1

14,6

0,0084

 

Ar manipulācijām nesaistīta smaga + viegla

5,9

4,3

<0,0001

 

asiņošana PLATO pētījumā

 

 

 

 

 

Smaga asiņošana pēc TIMI definīcijas

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

 

 

Smaga + viegla asiņošana pēc TIMI definīcijas

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

 

 

Asiņošanas kategorijas definīcijas:

Smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par > 50 g/l vai ar ≥ 4 eritrocītu vienību pārliešanu; vai letāla; vai intrakraniāla; vai intraperikardiāla ar sirds tamponādi, vai ar

hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ jālieto asinsspiedienu paaugstinoši līdzekļi vai jāveic operācija. Cita veida smaga asiņošana: klīniski izpaužas kā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās par 30-50 g/l vai ar 2-

3 eritrocītu vienību pārliešanu; vai nozīmīgu darba nespēju.

Viegla asiņošana: nepieciešama medicīniska iejaukšanās, lai apturētu vai ārstētu asiņošanu.

Smaga asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai intrakraniālu asiņošanu.

Viegla asiņošana pēc TIMI klasifikācijas: klīniski izpaužas ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30-50 g/l. * p vērtība aprēķināta saskaņā ar Koksa proporcionālā riska modeli, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais skaidrojošais parametrs.

Tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot PLATO smagas letālas/dzīvībai bīstamas asiņošanas biežumu, kopējo PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaitu, TIMI smagas asiņošanas vai TIMI vieglas asiņošanas biežumu (2. tabula). Tomēr, lietojot tikagreloru, PLATO kombinēta smaga un viegla asiņošana radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu. Dažiem pacientiem PLATO pētījumā bija letāla asiņošana: 20 (0,2%) tikagrelora grupā un 23 (0,3%) klopidogrela grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase, ģeogrāfiskais reģions, blakusslimības, vienlaikus terapija un medicīniskā anamnēze, tostarp pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme, nebija kopējās vai ar manipulācijām nesaistītas PLATO smagas asiņošanas paredzošie faktori. Līdz ar to nevienai konkrētai grupai nekonstatēja kāda asiņošanas paveida risku.

Ar KAŠ saistīta asiņošana:

PLATO pētījumā 42% no 1584 pacientiem (12% grupas dalībnieku), kuriem veica koronāro artēriju šuntēšanu (KAŠ), bija PLATO smaga letāla/dzīvībai bīstama asiņošana, atšķirību starp terapijas grupām nenovēroja. Letāla ar KAŠ saistīta asiņošana radās 6 pacientiem katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar KAŠ nesaistīta asiņošana un ar manipulācijām nesaistīta asiņošana:

tikagrelors un klopidogrels neatšķīrās, vērtējot ar KAŠ nesaistītu PLATO definētu smagu letālu/dzīvībai bīstamu asiņošanu, bet PLATO definēta smaga asiņošana kopumā, TIMI smaga un TIMI smaga + viegla asiņošana biežāk radās, lietojot tikagreloru. Līdzīgi, atņemot visus ar manipulācijām saistītos asiņošanas gadījumus, asiņošana, lietojot Brilique, radās biežāk nekā lietojot klopidogrelu (2. tabula). Terapija ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas dēļ biežāk tika pārtraukta tikagrelora grupā (2,9%) nekā klopidogrela grupā (1,2%; p<0,001).

Intrakraniāla asiņošana:

lietojot tikagreloru, intrakraniālas ar manipulācijām nesaistītas asiņošanas gadījumus novēroja biežāk (n=27 gadījumi 26 pacientiem, 0,3%) nekā lietojot klopidogrelu (n=14 gadījumi, 0,2%), no kuriem 11 asiņošanas gadījumi radās, lietojot tikagreloru, un viens gadījums, lietojot klopidogrelu, beidzās letāli. Kopējais letālas asiņošanas biežums neatšķīrās.

Pētījumā PEGASUS novērotie asiņošanas gadījumi

Pārskats par pētījumā PEGASUS novērotajiem asiņošanas notikumiem ir parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Visu pētījumā PEGASUS novēroto asiņošanas notikumu analīze, Kaplana-Meijera aprēķins pēc 36 mēnešiem

 

60 mg tikagrelora

 

tikai ASS

 

 

divas reizes dienā + ASS

 

n = 6996

 

 

 

n = 6958

 

 

 

Drošumu

 

 

 

 

 

 

raksturojošie

KM%

 

Riska attiecība

 

KM%

p vērtība

vērtēšanas

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

kritēriji

 

 

 

 

 

 

Pētījumā TIMI definētās asiņošanas smaguma kategorijas

 

 

Plaša asiņošana

 

 

 

 

 

 

saskaņā ar

 

 

2,32

 

 

 

pētījumā TIMI

2,3

 

 

1,1

< 0,0001

 

(1,68–3,21)

 

pieņemto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Ar letālu

0,3

 

1,00

 

0,3

1,0000

iznākumu

 

(0,44–2,27)

 

 

 

 

 

 

IKA

0,6

 

1,33

 

0,5

0,3130

 

 

(0,77–2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Cita plaša

 

 

 

 

 

 

asiņošana saskaņā

 

 

3,61

 

 

 

ar pētījumā TIMI

1,6

 

 

0,5

< 0,0001

 

(2,31–5,65)

 

pieņemto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

 

 

 

 

asiņošana saskaņā

3,4

 

2,54

 

1,4

< 0,0001

ar pētījumā TIMI

 

(1,93–3,35)

 

 

 

 

 

 

pieņemto

 

 

 

 

 

 

definīciju

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

 

maznozīmīga

 

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

2,64

 

 

 

pētījumā TIMI vai

16,6

 

 

7,0

< 0,0001

 

(2,35–2,97)

 

bija nepieciešama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicīniska

 

 

 

 

 

 

palīdzība

 

 

 

 

 

 

Pētījumā PLATO definētās asiņošanas smaguma kategorijas

 

 

60 mg tikagrelora

tikai ASS

 

 

divas reizes dienā + ASS

n = 6996

 

 

 

n = 6958

 

 

Plaša asiņošana

3,5

 

2,57

1,4

< 0,0001

pētījumā PLATO

 

(1,95–3,37)

 

 

 

 

Letāls

 

 

2,38

 

 

iznākums/dzīvības

2,4

 

1,1

< 0,0001

 

(1,73–3,26)

apdraudējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cita plaša

 

 

3,37

 

 

asiņošana

1,1

 

0,3

< 0,0001

 

(1,95–5,83)

pētījumā PLATO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaša vai

 

 

 

 

 

maznozīmīga

15,2

 

2,71

6,2

< 0,0001

asiņošana

 

(2,40–3,08)

 

 

 

 

pētījumā PLATO

 

 

 

 

 

Asiņošanas smaguma kategoriju definīcijas

Plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI klīniski nepārprotamas asiņošanas pazīmes kopā ar hemoglobīna (Hb) līmeņa pazemināšanos par ≥ 50 g/l vai, ja nav pieejama informācija par Hb līmeni, hematokrīta (Ht) samazināšanos par 15%.

Letāla asiņošana – asiņošanas gadījums, kura dēļ septiņu dienu laikā ir iestājusies nāve. IKA – intrakraniāla asiņošana.

Cita veida asiņošana saskaņā ar TIMI – plaša neletāla neIKA asiņošana saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto definīciju. Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar TIMI – klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l.

Asiņošana saskaņā ar TIMI, kuras dēļ nepieciešama medicīniska palīdzība – nepieciešama intervence VAI stacionēšana, VAI steidzama izmeklēšana.

Plaša letāla vai dzīvībai bīstama asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – letāla asiņošana VAI jebkāda intrakraniāla asiņošana VAI intraperikardiāla asiņošana kopā ar sirds tamponādi VAI hipovolēmisku šoku vai smagu hipotensiju, kuras dēļ nepieciešama presoro/inotropo līdzekļu lietošana vai operācija, VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par > 50 g/l vai ja ir pārlietas ≥ 4 vienības eritrocītu masas.

Cita veida plaša asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – ir iestājusies smaga invaliditāte VAI klīniski simptomātiska asiņošana kopā ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos par 30–50 g/l vai asiņošanas dēļ ir pārlietas 2–3 vienības eritrocītu masas.

Maznozīmīga asiņošana saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto definīciju – nepieciešama medicīniska intervence asiņošanas apturēšanai vai ārstēšanai.

Pētījumā PEGASUS pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas divas reizes dienā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) sastopamība bija lielāka nekā pēc

ASS monoterapijas. Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju netika novērota letālas asiņošanas riska palielināšanās, un tika novērota tikai neliela intrakraniālas asiņošanas riska palielināšanās. Pētījuma laikā bija maz letālas asiņošanas gadījumu – 11 gadījumi (0,3%) 60 mg tikagrelora devu grupā un 12 gadījumi (0,3%) ASS monoterapijas grupā. Novērotā plašas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) riska palielināšanās 60 mg tikagrelora devu grupā galvenokārt bija saistīta ar biežāk novērotu plašu cita veida asiņošanu (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju), proti, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

Plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju) un plašas vai maznozīmīgas asiņošanas (saskaņā ar pētījumā PLATO pieņemto klasifikāciju) kategorijā tika novērota biežāka asiņošana, kas līdzīga plašai asiņošanai saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju (skatīt 5. tabulu). Pēc ārstēšanas ar 60 mg tikagrelora devām nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta biežāk nekā ASS monoterapijas gadījumos (attiecīgi 6,2 un 1,5% gadījumu). Vairumā šo gadījumu asiņošana bija vieglāka (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto klasifikāciju tāda, kuras dēļ nepieciešama medicīniskā palīdzība), piemēram, deguna asiņošana, kā arī zilumu un hematomu veidošanās.

Pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas daudzās, piemēram, pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas, rases, ģeogrāfiskā reģiona, blakusslimībām, vienlaikus lietotajām zālēm un anamnēzes, definētajās apakšgrupās asiņošanas veids bija līdzīgs (saskaņā ar pētījumā TIMI pieņemto plašas un maznozīmīgas asiņošanas, kā arī pētījumā PLATO pieņemto plašas asiņošanas klasifikāciju).

Intrakraniāla asiņošana:

spontāni ziņotās IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu un ASS monoterapijas grupā bija līdzīga (abās terapijas grupās n = 13 jeb 0,2% gadījumu). Traumatiskas un ar procedūrām saistītas IKA sastopamība 60 mg tikagrelora devu grupā bija nedaudz lielāka (n = 15 jeb 0,2%) nekā

ASS monoterapijas grupā (n = 10 jeb 0,1%). 60 mg tikagrelora devu grupā bija seši letālas IKA gadījumi, un ASS monoterapijas grupā bija pieci letālas IKA gadījumi. Ņemot vērā lielo blakusslimību un KV riska faktoru sastopamību pētāmajā populācijā, abās terapijas grupās intrakraniālas asiņošanas sastopamība bija maza.

Elpas trūkums

Ar tikagreloru ārstētie pacienti ziņoja par aizdusu - elpas trūkuma sajūtu. Pētījumā PLATO par aizdusas blakusparādībām (BP) (elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, elpas trūkums pie slodzes, paroksizmāls elpas trūkums naktī un elpas trūkums naktī) ziņoja 13,8% ar Brilique un 7,8% ar klopidogrelu ārstēti pacienti. Pēc pētnieku uzskata PLATO pētījumā elpas trūkums ir cēloniski saistīts ar terapiju 2,2% pacientu, kuri lietoja tikagreloru un 0,6% pacientu, kuri lietoja klopidogrelu, un daži gadījumi bija nopietni (0,14% ar tikagreloru; 0,02% ar klopidogrelu), (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākajā daļā gadījumu ziņotie aizdusas simptomi bija viegli līdz vidēji smagi, un vairumā gadījumu tā bija vienreizēja epizode drīz pēc ārstēšanas sākšanas.

Pacientiem ar astmu/HOPS, kuri ārstēti ar tikagreloru, salīdzinot ar klopidogrelu, var būt paaugstināts nebūtiskas aizdusas risks (3,29%, lietojot tikagrelors pret 0,53%, lietojot klopidogrelu) un būtiska aizdusa (0,38%, lietojot tikagreloru pret 0,00% ,lietojot klopidogrelu). Absolūtos skaitļos šis risks bija lielāks kā visā PLATO populācijā. Pacientiem ar astmu vai HOPS anamnēzē tikagrelors jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aptuveni 30% gadījumu tas izzuda 7 dienu laikā. PLATO pētījumā bija iekļauti pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, HOPS vai astmu pētījuma sākumā; šiem un gados vecākiem pacientiem par elpas trūkumu ziņots biežāk. Tikagreloru grupā pētījuma aktīvās vielas lietošanu elpas trūkuma dēļ pārtrauca 0,9% pacientu salīdzinājumā ar 0,1% klopidogrela grupā. Lielāka elpas trūkuma sastopamība, lietojot tikagreloru, nav saistīta ar jaunu sirds vai plaušu slimību vai tās gaitas pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). tikagrelors neietekmē plaušu darbības pārbaužu rezultātus.

Pētījumā PEGASUS aizdusa tika novērota 14,2% pacientu, kuri divas reizes dienā lietoja pa 60 mg tikagrelora, un 5,5% pacientu, kuri lietoja tikai ASS. Tāpat kā pētījumā PLATO, visbiežāk novērotā aizdusa bija viegla vai vidēji smaga (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti,

kuriem tika novērota aizdusa, parasti bija gados vecāki vai arī tādi, kuriem pētījuma sākumā bija aizdusa, HOPS vai astma.

Izmeklējumi

Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās: PLATO pētījumā urīnskābes koncentrācija serumā normas augšējo robežu pārsniedza 22% pacientu, kas saņēma tikagreloru, salīdzinājumā ar 13% pacientu, kas saņēma klopidogrelu. Pētījumā PEGASUS attiecīgie skaitļi bija 9,1, 8,8 un 5,5% pēc 90 vai

60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas. Lietojot tikagreloru, vidējā urīnskābes koncentrācija serumā palielinājās par aptuveni 15% salīdzinājumā ar aptuveni 7,5%, lietojot klopidogrelu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas samazinājās līdz aptuveni 7%, lietojot tikagreloru, bet klopidogrela lietotājiem samazināšanos nenovēroja. Pētījumā PEGASUS pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu lietošanas 6,3 un 5,6% pacientu pēc attiecīgi 90 un 60 mg tikagrelora devu lietošanas serumā pārejoši paaugstinājās vidējais urīnskābes līmenis, bet 1,5% placebo grupas pacientu urīnskābes līmenis pazeminājās. Pētījumā PLATO kā BP novērota podagriska artrīta sastopamība tikagrelora grupā bija 0,2% pret 0,1% klopidogrela grupā. Pētījumā PEGASUS attiecīgie podagriska artrīta sastopamību raksturojošie skaitļi bija 1,6, 1,5 un 1,1% pēc 90 vai 60 mg tikagrelora devu vai placebo lietošanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto

nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lietojot vienreizēju līdz 900 mg lielu devu, tikagrelora panesamība ir laba. Vienreizējas pieaugošas devas pētījumā devu ierobežoja toksiskā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. Citas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties pārdozēšanas gadījumā, ir elpas trūkums un ventrikulārās pauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

EKG uzraudzība jāapsver pārdozēšanas izraisīto blakusparādību gadījumā.

Pašlaik nav antidota, kas varētu novērst tikagrelora ietekmi, un nav sagaidāms, ka preparātu varētu izvadīt ar dialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Veicot pārdozēšanas ārstēšanu, jāievēro vietējā standarta medicīnas prakse. Paredzamā pārmērīgas tikagrelora lietošanas ietekme ir ilgākas asiņošanas risks saistībā ar trombocītu inhibīciju. Maz ticams, ka pacientiem ar asiņošanu, ir klīniskais ieguvums no trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja rodas asiņošana, jāveic piemēroti atbalstoši pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC24

Darbības mehānisms

Brilique satur tikagreloru, kas pieder pie ciklopentiltriazolpirimidīnu (CPTP) ķīmisko vielu grupas un kas ir perorāli, tieši iedarbīgs, selektīvs un atgriezeniski saistošs P2Y12 receptoru antagonists, kas novērš ADF meditētu trombocītu aktivizāciju un agregāciju. Tikagrelors neietekmē pašu ADF saistīšanās vietu, bet gan trombocītu P2Y12 ADF receptorus, lai novērstu signāla pārvadi. Tā kā trombocīti piedalās aterosklerotiskās slimības trombotisko komplikāciju izraisīšanā un attīstībā, trombocītu funkciju inhibīcija ievērojami samazinājusi KV epizožu risku, tādu kā nāve, MI un insults.

Tikagrelors arī paaugstina lokalā endogēna adenozīna līmeni, inhibējot ekvilibratīvo nukleozīdu transportieri-1(ENT-1).

Dokumentāli pierādīts, ka tikagrelors palielina adenozīna izraisīto efektu veselām personām un pacientiem ar AKS: vazodilatāciju (noteikts pēc koronārās asins plūsmas līmeņa palielināšanās veseliem voluntieriem un AKS pacientiem); galvassāpes; trombocītu funkciju samazināšanās( asins analīzēs in vitro un aizdusu. Tomēr, nav novērota skaidri noteikta saistība starp adenozīda līmeņa palielināšanos un klīnisko iznākumu( t. i. saslimstību un mirstību).

Farmakodinamiskā ietekme

Darbības sākums

Pacientiem ar stabilu koronāro artēriju slimību (KAS), lietojot ASS, tikagreloram konstatēts ātrs farmakoloģiskās darbības sākums, par ko liecina tikagrelora vidējā trombocītu agregācijas inhibīcija (IPA) 0,5 stundas pēc 180 mg piesātinošās devas lietošanas par aptuveni 41%, maksimālo IPA efektu 89% sasniedzot 2-4 stundas pēc devas lietošanas, un šī ietekme saglabājās 2-8 stundas. 90% pacientu 2 stundas pēc devas lietošanas tika sasniegta galīgā apjoma

IPA > 70%.

Darbības beigšanās

Ja plānota koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ), asiņošanas risks ar tikagreloru ir lielāks, salīdzinot ar klopidogrelu, ja lietošana pārtraukta mazāk kā 96 stundas pirms procedūras.

Informācija par terapijas maiņu

Nomainot terapiju no 75 mg klopidogrela devām uz 90 mg tikagrelora devām (divas reizes dienā), absolūtā IPA palielinās par 26,4% un, nomainot terapiju no tikagrelora uz klopidogrelu, absolūtā IPA samazinās par 24,5%. Pacientiem terapiju no klopidogrela uz tikagreloru var nomainīt bez antiagreganta darbības pārtraukuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu ir iegūti divos 3. fāzes pētījumos:

pētījumā PLATO (“PLATelet Inhibition and Patient Outcomes”), kura laikā tikagrelors tika salīdzināts ar klopidogrelu, abas zāles lietojot kombinācijā ar ASS un citu standarta terapiju;

pētījumā PEGASUS TIMI-54 (“PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients”), kura laikā tikagrelora un ASS kombinācijas lietošana tika salīdzināta ar ASS lietošanu monoterapijas veidā.

Pētījums PLATO (par pacientiem ar akūtiem koronārajiem sindromiem)

PLATO pētījumā iekļauti 18 624 pacienti, kuri bija nokļuvuši ārsta redzeslokā 24 stundu laikā pēc nestabilas stenokardijas (NS), miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (NSTEMI) vai miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (STEMI) simptomu rašanās un sākotnēji tika ārstēti medikamentozi vai ar perkutānu koronāru iejaukšanos (PKI) vai veicot KAŠ.

Klīniskā efektivitāte

Uz katru dienu lietotas ASS fona, lietojot tikagreloru 90 mg 2 reizes dienā, konstatēja, ka Brilique ir pārāks par klopidogrelu 75 mg dienā, novēršot salikto vērtēto raksturlielumu KV nāvi, MI vai insultu, ar atšķirību, ko nosaka KV nāve un MI. Pacienti, kas saņēma 300 mg slodzes devu klopidogrela (iespējams 600 mg pie PCI) vai 180 mg tikagrelora.

Rezultāts tika sasniegts agrīni (absolūtā riska samazinājums (Absolute Risk Reduction [ARR]) 0,6% un relatīvā riska samazinājums (Relative Risk Reduction [RRR]) 12% pēc 30 dienām), stabils ārstēšanas efekts saglabājās visu 12 mēnešu periodu, kā rezultātā ARR bija 1,9% gadā ar RRR 16%. Tas liecina, ka pacientus ar tikagreloru 90 mg divas reizes dienā var ārstēt līdz

12 mēnešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstējot 54 AKS slimniekus ar tikagreloru nevis klopidogrelu, tiks novērsts viens aterotrombotisks notikums, ārstējot 91 pacientu, tiks novērsts viens KV nāves gadījums (skatīt 1. attēlā un 4. tabulā).

Tikagrelora terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar klopidogrelu ir viendabīgs daudzās apakšgrupās, tostarp apakšgrupās, kas veidotas pēc ķermeņa masas, dzimuma, cukura diabēta, tranzitoras išēmijas lēkmes vai nehemorāģiska insulta anamnēzē, revaskularizācijas, vienlaikus terapijas, tostarp heparīnu, GpIIb/IIIa inhibitoru un protonu sūkņa inhibitoru lietošanas

(skatīt 4.5. apakšpunktu); galīgās traucējuma diagnozes (STEMI, NSTEMI vai NS) un randomizācijas brīdī plānotā terapijas veida (invazīva vai medikamentoza).

Konstatēja vāji nozīmīgu ārstēšanas saistību ar reģionu, lai gan primārā vērtētā raksturlieluma riska attiecība (RA) citās pasaules daļās ir labvēlīga tikagreloram, Ziemeļamerikā tā ir labāka klopidogrelam, kas novērots aptuveni 10% vispārējās pētītās populācijas (mijiedarbības p vērtība = 0,045). Papildus analīzes liecina par iespējamu mijiedarbību ar ASS devām, novēroja samazinātu tikagrelora efektivitāti, pieaugot lietotajām ASS devām. Ilgstošai lietošanai vienlaicīgi ar tikagreloru, ieteicamā ASS uzturošā dienas deva ir 75-150 mg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

1. attēlā redzams aprēķinātais risks līdz kāda salikta efektivitātes vērtētā raksturlieluma traucējuma pirmajai epizodei.

1. attēls. Salikta primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PLATO

Tikagrelors mazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma sastopamību salīdzinājumā ar klopidogrelu gan NS/NSTEMI, gan STEMI populācijā (4. tabula). Tādējādi 90 mg Brilique devas divas reizes dienā kopā ar mazām ASS devām var lietot pacientiem ar AKS (nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu bez ST segmenta pacēluma [NSTEMI] vai miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu [STEMI]), arī klīniski kontrolētiem pacientiem, kā arī pacientiem, kas tiek kontrolēti ar perkutānas koronāras intervences (PKI) vai koronāro artēriju šuntēšanas (KAŠ) palīdzību.

4. tabula. Primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze (PLATO pētījums)

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

 

90 mg divas

75 mg vienu reizi

ARRa

RRRa (%)

 

 

reizes dienā

dienā (pacienti,

 

 

(pacienti,

kuriem radies

(% gadā)

(95% TI)

P vērtība

 

kuriem

traucējums, %)

 

 

 

 

radies

N=9291

 

 

 

 

traucējums,

 

 

 

 

 

%) N=9333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, MI (izņemot

 

 

 

 

 

latentu MI) vai insults

9,3

10,9

1,9

16 ( 8, 23)

0,0003

 

 

 

 

 

 

Plānota invazīva

8,5

10,0

1,7

16 ( 6, 25)

0.0025

terapija

 

 

 

 

 

 

Tikagrelors

Klopidogrels

 

 

 

 

90 mg divas

75 mg vienu reizi

ARRa

RRRa (%)

 

 

reizes dienā

dienā (pacienti,

 

 

(pacienti,

kuriem radies

(% gadā)

(95% TI)

P vērtība

 

kuriem

traucējums, %)

 

 

 

 

radies

N=9291

 

 

 

 

traucējums,

 

 

 

 

 

%) N=9333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plānota

 

 

 

 

0,0444d

medikamentoza

11,3

13,2

2,3

15 (0,3, 27)

terapija

 

 

 

 

 

KV nāve

3,8

4,8

1,1

21 ( 9, 31)

0,0013

MI (izņemot latentu

5,4

6,4

1,1

16 ( 5, 25)

0,0045

MI)b

Insults

1,3

1,1

–0,2

–17 (–52, 9)

0,2249

Jebkāda iemesla nāve,

 

 

 

 

 

KV nāve, MI (izņemot

9,7

11,5

2,1

16 ( 8, 23)

0,0001

latentu MI) vai insults

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KV nāve, MI kopā,

 

 

 

 

 

insults, NRI, RI, TIL

13,8

15,7

2,1

12 ( 5, 19)

0,0006

vai cita veida ATTc

 

 

 

 

 

 

Jebkāda cēloņa nāve

 

 

 

 

 

 

4,3

5,4

1,4

22 (11, 31)

0,0003d

 

 

 

 

 

 

Noteikta stenta

 

 

 

 

 

tromboze

1,2

1,7

0,6

32 ( 8, 49)

0,0123d

 

 

 

 

 

 

 

aARR = (absolute risk reduction) absolūtā riska samazinājums; RRR = (relative risk reduction) relatīvā riska samazinājums = (1–riska attiecība) x 100%. Negatīvs RRR liecina par relatīvā riska palielināšanos.

bIzņemot latenta MI gadījumus.

cNRI = nopietna recidivējoša išēmija; RI = recidivējoša išēmija; TIL = tranzitora išēmijas lēkme; ATT = arteriāls trombotisks traucējums. MI gadījumi kopā ietver latentu MI, par traucējuma datumu nosakot konstatēšanas dienu.

dNomināla nozīmības vērtība; visas citas ir oficiāli statistiski nozīmīgas pēc iepriekš definētas hierarhijas pārbaudes.

PLATO ģenētiskais papildpētījums

CYP2C19 un ABCB1 genotipēšana 10 285 PLATO pacientiem sniedza informāciju par genotipa grupu saistību ar PLATO iznākumiem. Brilique pārākumu pār klopidogrelu nozīmīgu KV traucējumu mazināšanā pacienta CYP2C19 vai ABCB1 genotips būtiski neietekmēja. Līdzīgi kā PLATO pētījumā kopumā, kopējais PLATO smagas asiņošanas gadījumu skaits tikagreloram un klopidogrelam neatšķīrās, neatkarīgi no CYP2C19 vai ABCB1 genotipa. Pacientiem, kuriem zudusi viena vai vairākas CYP2C19 funkcionālās alēles, lietojot tikagreloru, ar KAŠ nesaistīta PLATO smaga asiņošana radās biežāk nekā klopidogrela lietotājiem, bet pacientiem, kuriem funkcionālās alēles nebija zudušas, šis biežums bija līdzīgs kā klopidogrelam.

Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums

Saliktais efektivitātes un drošuma raksturlielums (KV nāve, MI, insults vai PLATO definēti smagas asiņošanas gadījumi kopumā) liecina, ka tikagrelora labāko efektivitāti salīdzinājumā ar klopidogrelu smagas asiņošanas gadījumi 12 mēnešu laikā pēc AKS nemazina (ARR 1,4%, RRR 8%, ar 0,92; p=0,0257).

Klīniskais drošums

Holtera papildpētījums

Lai pētītu kambaru darbības pauzes vai cita veida aritmijas epizodes PLATO pētījumā, pētnieki veica Holtera monitorēšanu gandrīz 3000 pacientiem, no kuriem aptuveni 2000 bija pieraksti gan AKS akūtas fāzes laikā, gan pēc viena mēneša. Primārais interesējošais mainīgais raksturlielums bija ≥ 3 sekundes ilgu kambaru darbības paužu rašanās. Lietojot tikagreloru, akūtā fāzē kambaru darbības pauzes radās vairāk pacientiem (6,0%) nekā lietojot klopidogrelu (3,5%), pēc 1 mēneša attiecīgi 2,2% un 1,6% (skatīt 4.4 apakšpunktu). AKS akūtās fāzes laikā kambaru darbības pauzes bija izteiktākas pacientiem ar HSM anamnēzē, kas saņēma tikagreloru (9,2% pret 5,4% pacientiem bez HSM anamnēzē; pacientiem, kas saņēma klopidogrelu 4,0% pret 3,6% pacientiem bez HSM vēsturē). Šo nelīdzsvarotību nenovēroja 1 mēneša laikā: 2,0% pret 2,1% pacientiem, kuri saņēma tikagreloru attiecīgi ar un bez HSM anamnēzē; un 3,8% pret 1,4%, saņemot klopidogrelu. Šajā pacientu populācijā klīniski nelabvēlīgas sekas neradīja (ieskaitot sirds ritma devēja implantēšanu).

Pētījums PEGASUS (miokarda infarkts anamnēzē)

Pētījums PEGASUS TIMI-54 bija starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts notikumu pētījums ar paralēlām grupām. Pētījumā piedalījās 21 162 pacienti, un tā mērķis bija vērtēt aterotrombozes notikumu profilaksi, pacientiem ar MI anamnēzē un citiem aterotrombozes riska faktoriem lietojot divas tikagrelora devas (pa 90 vai 60 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ASS terapiju, lietojot mazas devas (75–150 mg), šādu terapiju salīdzinot ar

ASS monoterapiju.

Pacienti bija piemēroti dalībai pētījumā, ja viņi bija vismaz 50 gadus veci, viņu anamnēzē bija MI (1–3 gadus pirms randomizācijas) un bija vismaz viens no šādiem aterotrombozes riska faktoriem – vecums ≥ 65 gadi, medikamentozi ārstējams cukura diabēts, otrs agrāk bijis MI, vairāku asinsvadu KSS simptomi vai hroniski nieru darbības traucējumi (bet ne terminālā stadijā).

Pacienti nebija piemēroti, ja viņiem pētījuma periodā bija plānota P2Y12 receptoru antagonista, dipiridamola, cilostazola vai antikoagulantu terapija, ja viņiem bija ar asiņošanu saistītas patoloģijas vai išēmisks insults vai intrakraniāla asiņošana anamnēzē, audzējs centrālajā nervu sistēmā vai intrakraniālo asinsvadu anomālijas vai ja viņiem pēdējo sešu mēnešu anamnēzē bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai pēdējo 30 dienu anamnēzē bija plaša ķirurģiska operācija.

Klīniskā efektivitāte

2. attēls. Saliktā primārā klīniskā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) analīze pētījumā PEGASUS

5. tabula. Pētījumā PEGASUS novērotā primārā un sekundārā efektivitātes vērtētā raksturlieluma analīze

 

60 mg tikagrelora divas reizes dienā

tikai ASS

 

 

 

 

+ASS

 

n = 7067

 

 

 

 

n = 7045

 

 

 

p vērtība

Raksturojums

Pacienti,

 

K-M%

RA

Pacienti,

K-M%

 

 

 

kuriem

 

 

(95 % TI)

kuriem

 

 

 

bijuši

 

 

 

bijuši

 

 

 

notikumi

 

 

 

notikumi

 

 

Primārais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

Salikts - KV

487 (6,9%)

 

7,8%

0,84

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

nāve/MI/insults

 

(0,74–0,95)

 

 

 

 

 

 

KV nāve

174 (2,5%)

 

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

 

 

(0,68–1,01)

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

 

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

 

 

(0,72–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Insults

91 (1,3%)

 

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

 

 

(0,57–0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Sekundārais vērtētais raksturlielums

 

 

 

 

 

KV nāve

174 (2,5%)

 

2,9%

0,83

0,83

3,4%

 

 

(0,68–1,01)

(0,68–1,01)

 

 

 

 

 

 

Jebkura cēloņa

289 (4,1%)

 

0,89

326 (4,6%)

nāve

 

(4,1%)

(0,76–1,04)

(4,6%)

 

 

 

 

Riska attiecība un p vērtības ir aprēķinātas atsevišķi, salīdzinot tikagrelora un ASS terapiju. Aprēķinam ir izmantots Koksa proporcionālā riska modelis, kurā terapijas grupa ir vienīgais mainīgais paskaidrojošais parametrs. Procentuālais KM aprēķins pēc 36 mēnešiem.

Piebilde: komponentu KV nāves, MI un insulta pirmo notikumuskaits ir patiesais katra komponenta pirmo gadījumu skaits, kas nepapildina saliktā vērtētā raksturlieluma gadījumu skaitu.

(s) norāda uz statistisku nozīmību.

TI – ticamības intervāls; KV – kardiovaskulārā sistēma; RA – riska attiecība; KM – Kaplana-Meijera; MI – miokarda infarkts.

n – pacientu skaits.

Saistībā ar artēriju trombozes profilaksi gan 60 mg, gan 90 mg tikagrelora devu un

ASS kombinācijas shēma bija iedarbīgāka par ASS monoterapijas shēmu (saliktais vērtētais raksturlielums: KV nāve, MI un insults), turklāt terapijas efekts pastāvīgi saglabājās visā pētījuma periodā – pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas relatīvā riska samazināšanās (RRS) un absolūtā riska samazināšanās (ARS) bija attiecīgi 16 un 1,27%, bet pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas RRS un ARS bija attiecīgi 15 un 1,19%.

Lai gan 90 un 60 mg devu efektivitāte bija līdzīga, ir pierādījumi tam, ka saistībā ar asiņošanas un aizdusas risku mazākā deva bija labāk panesama un drošāka. Tādēļ pacientiem, kuriem anamnēzē ir MI, turklāt ir aterotrombozes notikumu risks, aterotrombozes (KV nāves, MI un insulta) notikumu profilaksei ir ieteicams divas reizes dienā lietot 60 mg Brilique devas kombinācijā

ar ASS.

Salīdzinājumā ar ASS monoterapiju divas reizes dienā lietotas 60 mg tikagrelora devas nozīmīgi samazināja primārā saliktā vērtētā raksturlieluma (KV nāves, MI un insulta) notikumu sastopamību. Primārā saliktā vērtētā raksturlieluma notikumu sastopamības samazināšanos veicināja visi saliktā vērtētā raksturlieluma komponenti (saistībā ar KV nāves, MI un insulta sastopamību RRS bija attiecīgi 17, 16 un 25%).

Saistībā ar salikto vērtēto raksturlielumu RRS no 1. līdz 360. dienai (17%) bija līdzīga tai, kas novērota, sākot ar 361. dienu (16%). Dati par tikagrelora efektivitāti un drošumu pēc lietošanas, kas bijusi ilgāka par trim gadiem, ir ierobežoti.

Nav pieradīts ieguvums no tikagrelora lietošanas (primārā saliktā vērtētā raksturlieluma samazināšanās KV nāve, MI un insults, taču paaugstinājās smaga asiņošana), kad tikagrelors 60 mg divas reizes dienā tika lietots klīniskiem stabiliem pacientiem >2 gadus pēc miokarda infarkta, vai vairāk kā vienu gadu pēc ārstēšanas ar citu adenozīndifosfāta (ADF) inhibitoru.

Klīniskais drošums

Ar 60 mg tikagreloru ārstētajiem pacientiem vecākiem par >75 gadiem lietošanas pārtraukšanas biežums asiņošanas un aizdusas dēļ bija augstāks (42%), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (diapazonā: 23-31%), un salīdzinot ar placebo vairāk kā 10% (42% pret 29%) pacientu virs >75 gadiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Brilique visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pie akūtiem koronāriem sindromiem (AKS) un miokarda infarkta (MI) anamnēzē (informāciju par pediatrisko populāciju skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tikagreloram pierādīta lineāra farmakokinētika, un tikagrelora un aktīvā metabolīta (AR- C124910XX) iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai līdz 1260 mg.

Uzsūkšanās

Tikagrelora uzsūkšanās ir strauja, un vidējais tmax ir aptuveni 1,5 stundas. Galvenā cirkulējošā metabolīta AR-C124910XX (arī aktīvs) veidošanās no tikagrelora notiek ātri, un vidējais tmax ir aptuveni 2,5 stundas. Pēc vienas 90 mg tikagrelora devas iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem Cmax ir 529 ng/ml, un AUC ir 3451 ng*h/ml. Metabolīta un pamatsavienojuma attiecība ir 0,28 Cmax un 0,42 AUC. Tikagrelora un AR-C124910XX farmakokinētika pacientiem ar MI anamnēzē bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AKS. Pamatojoties uz pētījuma PEGASUS populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 60 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara koncentrācija ir 391 ng/ml, un AUC ir 3801 ng*h/ml. Pēc 90 mg tikagrelora devu lietošanas tā Cmax līdzsvara stāvoklī ir 627 ng/ml, un AUC ir 6255 ng*h/ml.

Aprēķināts, ka tikagrelora vidējā absolūtā biopieejamība ir 36%. Trekna maltīte tikagrelora AUC palielināja par 21% un aktīvā metabolīta Cmax samazināja par 22%, bet tikagrelora Cmax vai aktīvā metabolīta AUC neietekmēja. Uzskata, ka šīm nelielajām pārmaiņā ir minimāla klīniska nozīme, tādēļ tikagreloru var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tikagrelors, kā arī tā aktīvais metabolīts ir P-gp substrāti.

Tikagrelora mutē disperģējamās tabletes izšķīdinātas siekalās un norītas bez ūdens vai disperģētas ūdenī un nozīmētas caur nazogastrālo zondi kuņģī bija bioekvivalentas apvalkotajām tabletēm (AUC un Cmax 80-125% tikagreloram un tā aktīvajam metabolītam). Kad mutē disperģējamās tabletes tika izšķīdinātas siekalās un norītas ar ūdeni, tikagrelora AUC bija līdzīgs, tomēr Cmax bija aptuveni par 15% zemāks kā apvalkotajām tabletēm. Maz ticams, ka mazajai Cmax atķirībai ir klīniska nozīme.

Izkliede

Tikagrelora izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 87,5 l. Tikagrelors un tā aktīvais metabolīts plaši saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99,0%).

Biotransformācija

CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tikagrelora metabolismu un aktīvā metabolīta veidošanos, un tā mijiedarbība ar citiem CYP3A substrātiem ir diapazonā no aktivizēšanas līdz inhibīcijai.

Tikagrelora galvenais metabolīts ir AR-C124910XX, kas arī ir aktīvs, kā apliecina in vitro saistīšanās ar trombocītu P2Y12 ADF receptoru. Aktīvā metabolīta sistēmiskā iedarbība ir aptuveni 30-40% no tikagrelora sistēmiskās iedarbības.

Eliminācija

Galvenais tikagrelora eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās. Lietojot radioloģiski iezīmētu tikagreloru, vidējā atgūtā radioaktivitāte ir aptuveni 84% (57,8% izkārnījumos, 26,5% urīnā). Gan tikagrelora, gan aktīvā metabolīta izdalīšanās apjoms ar urīnu bija mazāk nekā 1% devas. Galvenais aktīvā metabolīta eliminācijas ceļš ar vislielāko varbūtību ir sekrēcija ar žulti. Vidējais t1/2 bija aptuveni 7 stundas tikagreloram un 8,5 stundas aktīvam metabolītam.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētiskās analīzes populācijā gados vecākiem AKS pacientiem (≥ 75 g. v.) salīdzinājumā ar jaunākiem pacientiem novēroja izteiktāku tikagrelora (gan Cmax, gan AUC palielinājās par aptuveni 25%) un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām. (Skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Tikagrelora lietošana pediatriskā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dzimums

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, novēroja izteiktāku tikagrelora un aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs atšķirības neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikagrelora iedarbība bija par aptuveni 20% mazāka un tā aktīvā metabolīta iedarbība bija par aptuveni 17% augstāka

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem cilvēkiem tikagrelora Cmax un AUC bija lielāks par attiecīgi 12 un 23%, tomēr tikagrelora

IPA efekts abās grupās bija līdzīgs. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tikagrelors nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un nav informācijas par farmakokinētiku pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija mēreni vai izteikti palielinātas aknu darbību raksturojošo analīžu rezultātu vērtības, tikagrelora koncentrācija kopumā bija līdzīga vai nedaudz lielāka par to, kas novērota tiem pacientiem, kuriem pētījuma sākumā nebija palielinātas minēto rezultātu vērtības. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem nav jāiesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Etniskā piederība

Aziātu izcelsmes pacientiem vidējā biopieejamība salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem ir par 39% lielāka. Pacientiem, kuri paši sevi atzinuši par melnādainiem, tikagrelora biopieejamība bija par 18% mazāka nekā baltās rases pacientiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tikagrelora iedarbība (Cmax un AUC) japāņu pacientiem bija par aptuveni 40% (20% pēc tam, kad veikta pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai) lielāka nekā baltās rases pārstāvjiem. Pacientiem, kuri sevi identificē kā spānieši vai latīņamerikāņi, tikagrelora iedarbības intensitāte ir līdzīga tai, kas novērota eiropeīdiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tikagrelora un tā galvenā metabolīta farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par nepieņemamu blakusparādību risku cilvēkam.

Vairākām dzīvnieku sugām novēroja kuņģa-zarnu trakta kairinājumu pie klīniski atbilstoša iedarbības līmeņa (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot tikagreloru lielā devā žurku mātītēm, konstatēta palielināta dzemdes audzēju (adenokarcinomu) un aknu adenomu sastopamība. Dzemdes audzēju rašanās mehānisms ir drīzāk hormonālā līdzsvara traucējumi, kas žurkām var ietekmēt audzējus. Iespējams, aknu adenomu rašanās mehānisms ir grauzēju-specifiska enzīmu indukcija aknās. Tādēļ maz ticams, ka kancerogenitātes pētījumus var attiecināt uz cilvēkiem.

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja nelielas attīstības anomālijas (drošuma robeža 5,1). Trušu mātītēm, kas lietojušas lielas devas, bez toksiskas ietekmes uz mātīti, augļiem novērota neliela aknu nobriešanas un skeleta attīstības aizkavēšanās (drošuma robeža 4,5).

Ar žurkām un trušiem veiktajos pētījumos konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju ar nedaudz samazinātu ķermeņa masas pieaugumu mātītēm un samazinātu jaundzimušo dzīvotspēju un ķermeņa masu dzimšanas brīdī, kā arī ar aizkavētu augšanu. Tikagrelors izraisīja neregulārus ciklus (galvenokārt ciklu pagarināšanos) žurku mātītēm, bet neietekmēja kopējo auglību žurku tēviņiem un mātītēm. Ar radioloģiski iezīmētu tikagreloru veiktajos farmakokinētikas pētījumos pierādīts, ka pamatsavienojums un tā metabolīti žurkām izdalās ar mātes pienu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze (E4460)

Krospovidons (E1202)

Ksilīts (E967)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341)

Nātrija stearilfumarāts

Hidroksipropilceluloze (E463)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Al/Al perforēti dozējamu vienību blisteri pa 8 vai 10 tabletēm, kastītes pa 10 x 1 tabletēm (1 blisteris), kastītes pa 56 x 1 tabletēm (7 blisteri) un kastītes pa 60x 1 tabletēm (6 blisteri). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/655/012-014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 3.decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 17. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas