Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brintellix (vortioxetine) – Zāļu apraksts - N06AX26

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBrintellix
ATĶ kodsN06AX26
Vielavortioxetine
RažotājsH. Lundbeck A/S

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Brintellix 5 mg apvalkotās tabletes

Brintellix 10 mg apvalkotās tabletes

Brintellix 15 mg apvalkotās tabletes

Brintellix 20 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Brintellix 5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur vortioksetīna hidrobromīdu, kas atbilst 5 mg vortioksetīna (vortioxetinum).

Brintellix 10 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur vortioksetīna hidrobromīdu, kas atbilst 10 mg vortioksetīna (vortioxetinum).

Brintellix 15 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur vortioksetīna hidrobromīdu, kas atbilst 15 mg vortioksetīna (vortioxetinum).

Brintellix 20 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur vortioksetīna hidrobromīdu, kas atbilst 20 mg vortioksetīna (vortioxetinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Brintellix 5 mg apvalkotās tabletes

Rozā, mandeles formas (5 x 8,4 mm) apvalkotā tablete, kam vienā pusē iespiests “TL”, bet otrā pusē “5”.

Brintellix 10 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena, mandeles formas (5 x 8,4 mm) apvalkotā tablete, kam vienā pusē iespiests “TL”, bet otrā pusē “10”.

Brintellix 15 mg apvalkotās tabletes

Oranža, mandeles formas (5 x 8,4 mm) apvalkotā tablete, kam vienā pusē iespiests “TL”, bet otrā pusē “15”.

Brintellix 20 mg apvalkotās tabletes

Sarkana, mandeles formas (5 x 8,4 mm) apvalkotā tablete, kam vienā pusē iespiests “TL”, bet otrā pusē “20”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Brintellix ir indicēts depresijas epizožu ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Sākuma un ieteicamā Brintellix deva pieaugušajiem jaunākiem par 65 gadiem ir 10 mg vortioksetīna vienu reizi dienā.

Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, devu var palielināt līdz maksimāli 20 mg vortioksetīna vienu reizi dienā vai samazināt līdz minimumam 5 mg vortioksetīna vienu reizi dienā. Kad depresijas simptomi mazinājušies, ieteicams turpināt terapiju vismaz vēl 6 mēnešus, lai nostiprinātos antidepresīvais stāvoklis.

Terapijas pārtraukšana

Pacienti, kas lieto Brintellix, var šo zāļu lietošanu pārtraukt strauji, devu pamazām nesamazinot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, vecākiem par 65 gadiem, kā sākuma deva vienmēr lietojama zemākā efektīvā deva 5 mg vortioksetīna vienu reizi dienā. Piesardzība jāievēro pacientiem ,vecākiem par 65 gadiem, lietojot devas, kas augstākas par 10 mg vortioksetīna vienu reizi dienā, jo dati ir ierobežoti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 inhibitori

Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, ja vienlaicīgi ar Brintellix tiek lietoti spēcīgi CYP2D6 inhibitori (piemēram, bupropions, hinidīns, fluoksetīns, paroksetīns), var apsvērt zemākas vortioksetīna devas lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citohroma P450 inducētāji

Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, ja vienlaicīgi ar Brintellix tiek lietoti plaši citohroma P450 inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns), var apsvērt vortioksetīna devas pielāgošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Brintellix drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Brintellix ir iekšķīgai lietošanai.

Apvalkotās tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Zāles nedrīkst ordinēt kopā ar neselektīviem monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAO inhibitoriem) vai selektīviem MAO-A inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pediatriskā populācija

Brintellix nav ieteicams lietot depresijas ārstēšanai pacientiem jaunākiem par 18 gadiem, jo vortioksetīna drošums un efektivitāte šajā vecuma grupā nav pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu). Klīnisko pētījumu laikā bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar citiem antidepresantiem, salīdzinot ar bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma placebo, suicidālu uzvedību (pašnāvības mēģinājumus un tieksmes) un naidīgumu (galvenokārt agresivitāti, opozicionārismu un dusmas) novēroja biežāk.

Pašnāvība/domas par pašnāvību vai stāvokļa klīniska pasliktināšanās

Depresija ir saistīta ar palielinātu pašnāvības domu, sevi apdraudošas uzvedības un pašnāvības risku. Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā dažās pirmajās vai vairāk ārstēšanas nedēļās var nebūt vērojama uzlabošanās, pacienti stingri jāuzrauga līdz uzlabošanās sasniegšanai. Vispārējā klīniskā praksē ar visiem antidepresantiem ir pašnāvības riska iespējama palielināšanās agrīnās atveseļošanās stadijās.

Ir zināms, ka pacientiem, kam anamnēzē ir pašnāvnieciska uzvedība vai domas vai tiem, kam vērojamas izteiktas domas par pašnāvību pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un viņi ārstēšanas laikā ir rūpīgi jāuzrauga. Placebo kontrolēta klīniskā pētījuma meta analīzēs par antidepresantu lietošanu pieaugušajiem ar psihiskiem traucējumiem secināts, ka paaugstināts pašnāvnieciskas uzvedības rašanās risks, lietojot antidepresantus salīdzinājumā ar placebo, bija pacientiem jaunākiem par 25 gadiem.

Terapijas laikā pacienti, īpaši paaugstināta riska pacienti, rūpīgi novērojami, īpaši terapijas sākumā vai izmainot devu. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību uzraudzīt vai nerodas jebkura klīniskā simptoma pastiprināšanās, nerodas pašnāvnieciska uzvedība vai domas vai nerodas neparastas izmaiņas uzvedībā un nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja vērojami šie simptomi.

Krampji

Lietojot antidepresantus pastāv krampju rašanās risks. Tāpēc, Brintellix lietošana uzsākama piesardzīgi pacientiem, kam slimības vēsturē ir krampji vai pacientiem ar nestabilu epilepsiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Terapija jāpārtrauc pacientiem, kam rodas krampji vai kam tie novērojami biežāk.

Serotonīna sindroms vai ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

Lietojot Brintellix var novērot serotonīna sindromu (SS) vai ļaundabīgo neiroleptisko sindromu (ĻNS), kas var būt dzīvībai bīstams. SS vai ĻNS rašanās risks palielinās lietojot vienlaicīgi serotonīnerģiskas aktīvās vielas (ieskaitot triptānus), zāles, kas ietekmē serotonīna metabolismu (ieskaitot MAO inhibitorus), antipsihotiskos līdzekļus un citus dopamīna antagonistus. Pacienti jānovēro vai nerodas SS vai ĻNS pazīmes un simptomi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Serotonīna sindroma simptomi ir izmaiņas garīgajā stāvoklī (piem., uzbudinājums, halucinācijas, koma), autonoma nestabilitāte (piem., tahikardija, nestabils asinsspiediens, hipertermija), neiromuskulāras novirzes (piem., hiperrefleksija, nekoordinācija) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomi (piem., slikta dūša, vemšana, caureja). Ja novēro kaut ko no minētā, nekavējoties jāpārtrauc Brintellix terapija un jāuzsāk simptomātiska ārstēšana.

Mānija/hipomānija

Brintellix piesardzīgi jāordinē pacientiem ar māniju/hipomāniju anamnēzē un tā lietošana jāpārtrauc visiem pacientiem, kam sākas mānijas fāze.

Asiņošana

Lietojot antidepresantus, kam piemīt serotonīnerģisks efekts (SSAI, SNAI), reti ziņots par asiņošanas traucējumiem, tādiem kā, ekhimozes, purpura un citiem ar asiņošanu saistītiem traucējumiem, tādiem kā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai ginekoloģiska asiņošana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaikus lieto antikoagulantus un/vai zāles, kas ietekmē trombocītu funkciju (piem., atipiskie antipsihotiskie līdzekļi un fenotiazīni, vairums triciklisko antidepresantu, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), acetilsalicilskābe (ASS))(skatīt 4.5. apakšpunktu), kā arī pacientiem, kuriem ir asiņošanas tendence/traucējumi.

Hiponatriēmija

Retos gadījumos, lietojot antidepresantus ar serotonīnerģisku efektu (SSA inhibitori, NSA inhibitori) ir ziņots par hiponatriēmiju, kuras izcelsmi saista ar izmainītu antidiurētiskā hormona sekrēciju (SIADH). Īpaši jāuzmanās ārstējot riska grupas pacientus, piemēram, gados vecākus pacientus, aknu cirozes slimniekus vai vienlaikus lietojot citus medikamentus, kuri mēdz izraisīt hiponatriēmiju.

Pacientiem ar simptomātisku hiponatriēmiju Brintellix lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk piemērota ārstēšana.

Gados vecāki pacienti

Ir ierobežoti dati par Brintellix lietošanu gados vecākiem pacientiem ar depresijas epizodēm. Tāpēc, jāievēro piesardzība ārstējot pacientus, vecākus par 65 gadiem, ar vortioksetīna devām, kas augstākas par 10 mg vienu reizi dienā. (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktus).

Nieru darbības traucējumi

Ir ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Vortioksetīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un piesardzība jāievēro nozīmējot zāles šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vortioksetīns lielā mērā tiek metabolizēts aknās, pirmām kārtām oksidējoties, kad to katalizē CYP2D6 un mazākā mērā CYP3A4/5 un CYP2C9 (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citas zāles, kuras var ietekmēt vortioksetīnu

Neatgriezeniskas darbības neselektīvie MAOI

Ņemot vērā serotonīna sindroma rašanās risku, vortioksetīna lietošana vienlaicīgi ar neatgriezeniskas darbības neselektīviem MAOI ir kontrindicēta. Vortioksetīna terapiju nedrīkst uzsākt ātrāk, kā vismaz 14 dienas pēc neatgriezeniskas darbības neselektīvo MAOI lietošanas pārtraukšanas. Vortioksetīna lietošana pārtraucama vismaz 14 dienas pirms neatgriezeniskas darbības neselektīvo MAOI lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atgriezeniskas darbības, selektīvs MAO-A inhibitors (moklobemīds).

Vortioksetīna kombinācija ar atgriezeniskas darbības selektīvo MAO-A inhibitoru, tādu kā moklobemīds, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, vienlaicīgi lietotajam līdzeklim lietojama zemākā deva un klīniski jānovēro, lai nerodas serotonīna sindroma simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atgriezeniskas darbības neselektīvs MAOI (linezolīds)

Vortioksetīna kombinācija ar vāju atgriezeniskas darbības neselektīvo MAOI, tādu kā antibakteriālo līdzekli linezolīdu, ir kontrindicēta(skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, vienlaicīgi lietotajam līdzeklim lietojama zemākā deva un klīniski jānovēro, lai nerodas serotonīna sindroma simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neatgriezeniskas darbības, selektīvs MAO-B inhibitors (selegelīns, rasagilīns)

Lai gan lietojot vienlaicīgi ar selektīviem MAO-B inhibitoriem serotonīna sindroma rašanās risks ir mazāks, nekā lietojot vienlaicīgi ar MAO-A inhitoriem, vortioketīns un neatgriezeniskas darbības MAO-B inhibitori, tādi kā, selegilīns vai rasagilīns, vienlaicīgi lietojami ar piesardzību. Ja tiek lietots vienlaicīgi, rūpīgi jānovēro, lai nerodas serotonīna sindroma simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Serotonīnerģiskas zāles

Ordinējot vienlaicīgi ar serotonīnerģiskām zālēm (piem., tramadolu, sumatriptānu un citiem triptāniem), iespējama serotonīna sindroma attīstīšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinszāle

Antidepresantu ar serotonīnerģisku efektu un asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu zāļu vienlaicīga lietošana var palielināt blakusparādību sastopamības biežumu, ieskaitot serotonīna sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas pazemina krampju slieksni

Antidepresanti ar serotonīnerģisku efektu var pazemināt krampju slieksni. Jāievēro piesardzība lietojot tos vienlaicīgi ar zālēm, kas spēj pazemināt krampju slieksni [piem., antidepresanti (tricikliskie, SSAI un NSAI), neiroleptiskie līdzekļi (fenotiazīni, tioksantēni un butirofenoni), meflokvīns, bupropions, tramadols] (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Elektrošoka terapija (ECT)

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi ordinējot vortioksetīnu un elektrošoka terapiju, jo pagaidām trūkst klīniskās pieredzes.

CYP2D6 inhibitori

Vortioksetīna iedarbība veseliem cilvēkiem, kad 14 dienas vortioksetīns 10 mg/dienā tika vienlaicīgi lietots ar bupropionu (spēcīgu CYP2D6 inhibitoru) 150 mg divas reizes dienā, laukums zem līknes (areal under the curve –AUC) palielinājās par 2,3 reizēm. Vienlaicīga lietošana izraisīja biežāku blakusparādību novērošanu gadījumos, kad bupropiona lietošana tika pievienota vortioksetīna lietošanai, nekā gadījumos, kad vortioksetīna lietošana tika pievienota bupropiona lietošanai. Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, var apsvērt iespēju par zemākas vortioksetīna devas lietošanu, ja spēcīga CYP2D6 inhibitora (piemēram, bupropiona, hinidīna, fluoksetīna, paroksetīna) lietošana pievienota vortioksetīna terapijai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori un CYP2C9 inhibitori

Kad pēc 6 dienu ilgas ketokonazola (CYP3A4/5 un P-glikoproteīna inhibitors) 400 mg/dienā lietošanas vai pēc 6 dienu ilgas flukonazola (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4/5 inhibitors) 200 mg/dienā lietošanasvienlaicīgi tika lietots vortioksetīns, veseliem cilvēkiem vortioksetīna AUC palielinājās par attiecīgi 1,3 un 1,5 reizēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedrabības vājos CYP2D6 metabolizētājos

Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 (tādu kā itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, nefazodons, konivaptāns un daudzi HIV proteāzes inhibitori) un CYP2C9 inhibitoru (tādu kā flukonazols un amiodarons) lietošana ar vājiem CYP2D6 metabolizētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) īpaši nav pētīta, bet ir sagaidāms, ka tas vairāk paaugstinās vortioksetīna iedarbību šiem pacientiem salīdzinot ar iepriekš aprakstīto mēreno iedarbību.

Veseliem cilvēkiem lietojot vienu 40 mg omeprazola (CYP2C19 inhibitors) devu, nomācošā iedarbība uz vortioksetīna vairāku devu farmakokinētiku netika novērota.

Citohroma P450 inducētāji

Kad pēc 10 dienu ilgas rifampicīna ( plašs CYP izoenzīma inducētājs) 600 mg/dienā lietošanas vienlaicīgi tika lietota viena 20 mg vortioksetīna deva, veseliem cilvēkiem tika novērota vortioksetīna AUC samazināšanās par 72%. Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, var apsvērt devas pielāgošanu, ja vortioksetīna terapijai tiek pievienota plaša citohroma P450 inducētāja (piem., rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns) lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Alkohols

Lietojot vortioksetīna vienu devu 20 mg vai 40 mg vienlaicīgi ar vienu devu etanola (0,6 g/kg), veseliem cilvēkiem netika novērota ietekme ne uz vortioksetīna, ne etanola farmakokinētiku un netika novēroti ievērojami kognitīvās funkcijas traucējumi, salīdzinot ar placebo. Tomēr, antidepresantu lietošanas laikā alkohola lietošana nav ieteicama.

Acetilsalicilskābe

Veseliem cilvēkiem ietekme uz vortioksetīna vairāku devu farmakokinētiku pēc vairāku acetilsalicilskābes 150 mg/dienā devu lietošanas netika novērota.

Citas zāles, kuras vortioksetīns var ietekmēt

Antikoagulanti un prettrombocītu līdzekļi

Lietojot stabilu varfarīna devu veseliem cilvēkiem pēc vienlaicīgas vairāku vortioksetīna devu lietošanas, salīdzinot ar placebo, netika novērotas ievērojamas ietekmes, ne INR, ne protrombīna vai R-/S-varfarīna līmenī plazmā. Salīdzinot ar placebo, netika arī novērots ievērojams inhibējoš efekts uz trombocītu agregāciju vai acetilsalicilskābes vai salicilskābes farmakokinētiku, kad veseliem cilvēkiem acetilsalicilskābe 150 mg/dienā tika vienlaicīgi lietota ar vairākām vortioksetīna devām. Tomēr, līdzīgi kā citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, piesardzība jāievēro, ja vortioksetīns lietojams kombinācijā ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem un prettrombocītu līdzekļiem, jo pastāv asiņošanas riks, kas saistīts ar farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 substrāti

In vitro vortioksetīns neuzrādīja ne inhibējošu, ne inducējošu ietekmi uz citohroma P450 izoenzīmiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pēc vairāku vortioksetīna devu lietošanas, iedarbība uz citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19 (omeprazols, diazepāms), CYP3A4/5 (etinilestradiols, midazolāms), CYP2B6 (bupropions), CYP2C9 (tolbutamīds, S-varfarīns), CYP1A2 (kofeīns), vai CYP2D6 (dekstrometorfāns) veseliem cilvēkiem netika novērota.

Netika novērotas farmakodinamiskas mijiedarbības. Lietojot vienlaicīgi ar vortioksetīnu vienu 10 mg diazepāma devu, salīdzinot ar placebo, netika novēroti ievērojami kognitīvās funkcijas traucējumi. Lietojot vienlaicīgi ar vortioksetīnu kombinēto iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekli (etinilestradiols 30µg/levonorgestrels 150 µg), salīdzinot ar placebo, netika novērotas ievērojamas izmaiņas seksa hormona līmenī.

Litijs, triptofāns

Veseliem cilvēkiem, pēc vienlaicīgas vairāku vortioksetīna devu lietošanas, pēc vienmērīgas litija devas lietošanas klīniski nozīmīga iedarbība netika novērota. Tomēr ir bijuši ziņojumi par pastriprinātu iedarbību gadījumos, kad antidepresanti ar serotonīnerģisku iedarbību lietoti vienlaicīgi ar litiju vai triptofānu, tāpēc vienlaicīga vortioksetīna un šo zāļu lietošana veicama piesardzīgi.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par vortioksetīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti .

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti. (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja māte vēlīnās grūtniecības stadijās lietojusi serotonīnerģiskas zāles, jaundzimušajam var rasties šādi simptomi: elpošanas traucējumi, cianoze, elpošanas apstāšanās, krampji, ķermeņa temperatūras svārstības, barošanas grūtības, vemšana, hipoglikēmija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, trīce, nervozitāte, aizkaitināmība, letarģija, nepārtraukta raudāšana, miegainība un miega traucējumi. Šie simptomi var būt vai nu lietošanas pārtraukšanas simptomi vai serotonīnerģiskas izpausmes. Vairumā gadījumu komplikācijas rodas uzreiz vai tuvākā laikā (<24 stundas) pēc dzemdībām.

Epidemioloģiskie dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši grūtniecības beigu posmā, var palielināt jaundzimušo persistējošas plaušu hipertensijas risku (JPPH). Lai gan nav veikti pētījumi, kas saistīti ar JPPH un vortiosetīna lietošanu, šo iespējamo risku nevar izslēgt ņemot vērā attiecīgo darbības mehānismu (serotonīna koncentrācijas palielināšanās).

Brintellix grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ ir nepieciešama ārstēšana ar vortioksetīnu.

Barošana ar krūti

Pieejamajos datos par dzīvniekiem, novērota vortioksetīna/vortioksetīna metabolītu izdalīšanās mātes pienā. Ir sagaidāms, ka vortioksetīns izdalīsies cilvēka mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nevar izslēgt iespējamo risku mazulim, kuru baro ar krūti.

Lēmums pārtraukt bērnu barot ar krūti vai pārtraukt /atturēties no Brintellix terapijas jāpieņem ņemot vērā ieguvumu bērnam no barošanas ar krūti un ieguvumu sievietei no terapijas.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota vortioksetīna ietekme uz fertilitāti, spermas kvalitāti vai pārošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ziņojumos par cilvēkiem, lietojot antidepresantus no līdzīgas farmokoloģiskās klases (SSAI), ir novērota ietekme uz spermas kvalitāti, kas bijusi atgriezeniska. Līdz šim ietekme uz cilvēka fertilitāti nav novērota.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Brintellix neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacientiem jāievēro piesardzība vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot bīstamus mehānismus, īpaši, kad tiek uzsākta vortioksetīna terapija vai kad tiek mainīta deva.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotā blakusparādība bija slikta dūša. Blakusparādības parasti bija viegli līdz mēreni izteiktas un tika novērotas pirmajās divās terapijas nedēļās. Blakusparādības parasti bija pārejošas un nebija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Sievietēm biežāk nekā vīriešiem novērota tāda ar kuņģa- zarnu trakta darbību saistīta blakusparādība, kā slikta dūša.

Novērotās blakusparādības tabulas formā

Novērošanas biežums apzīmēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1 000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc esošajiem datiem).

Orgānu sistēmu klases

Novērošanas

Blakusparādība

 

biežums

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināms

hiponatrēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

neparasti sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

reibonis

 

Nav zināms

serotonīna sindroms

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša

 

Bieži

caureja,

 

 

aizcietējums,

 

 

vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Nieze, ieskaitot vispārēju niezi

 

Retāk

svīšana naktīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Gados vecāki pacienti

Lietojot vortioksetīna devas ≥10 mg vienu reizi dienā, pacientiem ≥ 65 gadi pētījumos biežāk tika novēroti lietošanas pārtraukšanas simptomi.

Lietojot vortioksetīna devas ≥20 mg vienu reizi dienā, pacientiem ≥ 65 gadi biežāk tika novērota slikta dūša un aizcietējums (attiecīgi 42% un 15%) salīdzinot ar pacientiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (attiecīgi 27% un 5,4%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Seksuālā disfunkcija

Klīniskos pētījumos seksuālā disfunkcija tika novērtēta pēc Arizonas seksuālās pieredzes skalas (Arizona Sexual Experience Scale – ASEX). Devām no 5 līdz 15 mg nebija atšķirības salīdzinot ar placebo. Tomēr, 20 mg vortioksetīna lietošana tika saistīta ar paaugstinātu terapijas izraisītas seksuālās disfunkcijas (TISD) novērošanas biežumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Preparātu grupas efekts

Epidemioloģiski pētījumi, kas pārsvarā veikti pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, liecina par paaugstinātu kaulu lūzumu risku, ja tiek lietoti SSAI un TCA. Darbības mehānisms, kas paaugstina šo risku, nav zināms, kā arī nav zināms vai šis risks ir saistīts arī ar vortioksetīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Ir ierobežota pieredze ar vortioksetīna pārdozēšanu.

40 mg līdz 75 mg vortioksetīna devu lietošana pastiprināja tādas blakusparādības kā sliktu dūšu, posturālu reiboni, caureju, diskomfortu vēderā, vispārēju niezi, miegainību un pietvīkumu.

Pārdozēšanas terapijā jāietver klīnisko simptomu ārstēšana un attiecīga novērošana. Ieteicama medicīniska novērošana specializētos apstākļos.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Psihoanaleptiķi; Citi antidepresanti, ATĶ kods: N06AX26

Darbības mehānisms

Domājams, ka vortioksetīna darbības mehānisms ir saistīts ar tā tiešo serotonīnerģisko receptoru aktivitātes modulēšanu un serotonīna (5-HT) transportēšanas inhibīciju. Neklīniskie dati, lietojot

vortioksetīnu pētījumos ar dzīvniekiem, norādīja, ka vortioksetīns ir 5-HT3 , 5-HT7 un 5-HT1D receptoru antagonists, 5-HT 1B receptora daļējs agonists, 5-HT 1A receptora agonists un 5-HT

transportēšanas inhibitors, kas izraisa neirotransmisijas modulāciju vairākās sistēmās, ieskaitot galvenokārt serotonīna, bet iespējams arī norepinefrīna, dopamīna, histamīna, acetilholīna, GABA un glutamāta sistēmas. Tiek uzskatīts, ka šī multimodālā darbība ir atbildīga par antidepresanta un anksiolītisko efektu un kognitīvās funkcijas, mācīšanās un atmiņas uzlabošanos. Tomēr, precīza individuālo mērķu ietekme uz apskatītajiem farmakodinamiskajiem profiliem paliek nesaprotama un jāievēro piesardzība projicējot datus, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem uz cilvēku.

Cilvēkiem tika veikti divi pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi izmantojot 5-HT transportēšanas ligandus (11C-MADAM vai 11C-DASB), lai noteiktu 5-HT transportēšanas nodarbes daudzumu smadzenēs, lietojot dažādas devas. Vidējā 5-HT transportēšanas nodarbe smadzeņu kodolā bija apmēram 50% lietojot devu 5 mg/dienā, 65 % lietojot devu 10 mg/dienā un palielināta līdz 80 % lietojot devu 20 mg/dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vortioksetīna efektivitāte un drošums pētīti klīniskās programmās, kas ietver vairāk kā 6 700 pacientus, no kuriem vairāk kā 3 700 īstermiņā ( 12 nedēļas) depresijas epizožu ārstēšanā tika ārstēti ar vortioksetīnu. Divpadsmit dubultakli, placebo kontrolēti, 6/8 nedēļas ilgi, fiksētas devas pētījumi tika veikti, lai noskaidrotu vortioksetīna lietošanas īstermiņa iedarbību depresijas epizožu ārstēšanā pieaugušajiem (ieskaitot gados vecākus pacientus). Vismaz vienā devas grupā 9 no 12 pētījumiem tika novērota vortioksetīna efektivitāte uzrādot vismaz 2 punktu starpību ar placebo, kas mērīta pēc uzlabojumiem Montgomeri un Asberga depresijas novērtēšanas skalas (Montgomery and Ǻsberg Depression Rating Scale (MADRS)) vai Hamiltona depresijas novērtēšanas 24-punktu skalas (Hamilton Depression Rating Scale 24-items (HAM-D24)) kopējā punktu skaitā. To atbalstīja arī klīniskā atbilstība, ko demonstrēja respondentu un pacientu slimības remisijas fāzē proporcija un uzlabojums pēc CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvementi) skalas.Vortioksetīna efektivitāte bija augstāka lietojot augstākas devas.

6/8 nedēļā, īstermiņa, placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem katrā individuālā pētījumā novērotos efektus atbalstīja vidējo izmaiņu meta analīze (MMRM) pēc MADRS kopējā punktu skaita. Meta analīzē par visiem pētījumiem kopējā vidējā atšķirība no placebo bija statistiski nozīmīga: -2,3 punkti (p=0,007), -3,6 punkti (p<0,001) un – 4,6 punkti (p<0,001) lietojot devas attiecīgi 5, 10 un 20 md/dienā; 15 mg/dienā devas meta analīze neatšķīrās no placebo, bet vidējā atšķirība no placebo bija - 2,6 punkti. Vortioksetīna efektivitāti atbalsta kopējā respondentu analīze, kur vortioksetīna respondentu proporcija bija no 46 % līdz 49% pret placebo 34% (p<0,01; NRI analīze).

Turklāt, lietojot devas diapazonā no 5 – 20 mg/dienā, tika novērota iedarbība uz daudziem depresijas simptomiem (novērtēts pēc uzlabojuma visos MADRS atsevišķos punktos).

Vortioksetīna devas 10 vai 20 mg/dienā efektivitāte tālāk tika novērota 12 nedēļu ilgā, dubultaklā, mainīgas devas salīdzinošā pētījumā pret agomelatīnu 25 vai 50 mg/dienā pacientiem ar depresijas epizodēm. Vērtējot pēc uzlabojuma MADRS kopējā punktu skaitā, vortioksetīns bija statistiski ievērojami labāks nekā agomelatīns; to atbalstīja arī klīniskā saistība, ko demonstrēja respondentu un pacientu slimības remisijas fāzē proporcija un uzlabojums pēc CGI-I skalas.

Uzturēšana

Antidepresanta efekta uzturēšana tika novērota slimības atkārtošanās novēršanas pētījumā. Pacienti pēc sākotnējās remisijas, pēc 12 nedēļu ilgas atklātas ārstēšanas ar vortioksetīnu tika pēc nejaušības principa sadalīti vortioksetīna 5 mg vai 10 mg /dienā vai placebo grupās un tika novēroti, vai nerodas slimības atkārtošanās dubultaklā periodā vismaz 24 nedēļu garumā (24 līdz 64 nedēļas). Veicot pirmos mērījumus, par laiku, kad depresijas epizode atkārtojās, vortioksetīns bija pārāks par placebo (p=0,004), ar riska līmeni 2,0; tas ir, kad slimības atkārtošanās iespēja bija divas reizes augstāka placebo nekā vortioksetīna grupā.

Gados vecāki pacienti

Dubultaklā, placebo kontrolētā, 8 nedēļu fiksētas devas pētījumā gados vecākiem cilvēkiem ar depresiju (vecumā ≥ 65 gadi, n=452, 156 no viņiem lietoja vortioksetīnu), vortioksetīns 5 mg/dienā bija pārāks par placebo, mērot pēc uzlabojuma MADRS un HAM-D24 kopējā punktu skaita. 8.nedēļā pēc MADRS kopējā punktu skaita vortioksetīna efekts no placebo atšķīrās par 4,7 punktiem (MMRM analīze).

Pacienti ar smagu depresiju vai depresiju un smagiem trauksmes simptomiem

Pacientiem ar smagu depresiju (pamata MADRS kopējais punktu skaits ≥ 30) un depresijas pacientiem ar smagiem trauksmes simptomiem (pamata HAM-A kopējais punktu skaits ≥20) vortioksetīns uzrādīja efektivitāti arī īstermiņa pētījumā pieaugušajiem (6/8 nedēļā pēc MADRS kopējā punktu skaita kopējā vidējā atšķirība no placebo bija attiecīgi no 2,8 līdz 7,3 punktiem un no 3,6 līdz 7,3 punktiem (MMRM analīze)) . Īpašā pētījumā gados vecākiem pacientiem vortioksetīns bija efektīvs arī šīs grupas pacientiem.

Ilgtermiņa slimības atkārtošanās novēršanas pētījumā, šajā pacientu grupā tika novērota arī antidepresanta efektivitātes noturība.

Vortioksetīna ietekme pēc Ciparu Simbolu Aizvietošanas testa (The Digit Symbol Substitution Test – DSST), Kalifornijas Universitātes San Diego, uz izpildi balstītā, iemaņu novērtējuma (UPSA) (objektīvie mērījumi) un uztverto trūkumu aptaujas (Perceived Deficits Questionnaire – PDQ), un kognitīvās un fiziskās funkcijas aptaujas (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire – CPFQ) (subjektīvie mērījumi) rādītājiem.

Vortioksetīna efektivitāte (5-20 mg/dienā) pacientiem ar depresijas epizodēm tika pētīta divos, īstermiņa, placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un vienā, īstermiņa, placebo kontrolētā pētījumā ar gados vecākiem pacientiem.

Vortioksetīnam bija statistiski ievērojamāki DSST rezultāti salīdzinot ar placebo, robežās no = 1,75 (p = 0,019) līdz 4,26 (p <0,0001) divos pētījumos pieaugušajiem un = 2,79 (p = 0,023) pētījumā gados vecākiem pacientiem. Vidējo izmaiņu meta analīzēs (ANCOVA, LOCF) no DSST pareizo simbolu skaita, visos trīs pētījumos vortioksetīns atšķīrās no placebo (p<0,05) ar standartizēto efektivitātes rādītāju 0,35. Sakārtojot izmaiņas pēc MADRS kopējais to pašu pētījumu meta analīžu rādītājs uzrādīja, ka vortioksetīns atšķiras no placebo (p<0,05) ar standartizēto efektivitātes rādītāju 0,24.

Vienā pētījumā tika novērtēta vortioksetīna ietekme uz darbības ražīgumu pēc Kalifornijas Universitātes San Diego, uz izpildi balstīto, iemaņu novērtējuma (UPSA). Vortioksetīns statistiski atšķīrās no placebo ar 8,0 punktiem vortioksetīnam pret 5,1 punktu placebo (p=0,0003).

Vienā pētījumā vortioksetīns bija pārāks par placebo veicot subjektīvos mērījumus vērtējot pēc uztverto trūkumu aptaujas (PDO), ar -14,6 punktiem vortioksetīnam un -10,5 punktiem placebo (p=0,002). Vortioksetīns neatšķīrās no placebo veicot subjektīvos mērījumus vērtējot pēc kognitīvās un fiziskās funkcijas aptaujas ar -8,1 punktu vortioksetīnam un -6,9 punktiem placebo (p=0,086).

Panesība un drošums

Vortioksetīna lietošanas drošums un panesība pierādīta īstermiņa un ilgtermiņa pētījumos, devas robežās no 5 līdz 20 mg/dienā. Informāciju par nevēlamajām blakusparādībām skatīt 4.8. apakšpunktā.

Vortioksetīna lietošana nepalielināja bezmiega vai miegainības novērošanas biežumu, salīdzinot ar placebo.

Klīniskajos, īstermiņa un ilgtermiņa, placebo kontrolētos pētījumos, pēc straujas vortioksetīna terapijas pārtraukšanas iespējamie pārtraukšanas simptomi tika sistemātiski izvērtēti. Netika novērota klīniski nozīmīga atšķirība salīdzinot ar placebo, pārtraukšanas simptomu novērošanas biežumā un izteiktībā, gan pēc īstermiņa (6-12 nedēļas), gan ilgtermiņa ( 24-64 nedēļas) vortioksetīna lietošanas.

Klīniskajos vortioksetīna īstermiņa un ilgtermiņa pētījumos pamanāmu nelabvēlīgu seksuālas dabas blakusparādību novērošanas biežums bija zems un līdzīgs kā placebo. Pētījumos, kuros izmanto Arizonas seksuālās pieredzes skalu (Arizona Sexual Experience Scale (ASEX)), terapijas izraisītu seksuālu disfunkciju (TISD) un ASEX kopējais skaits neuzrādīja klīniski nozīmīgu atšķirību salīdzinot ar placebo, seksuālas disfunkcijas simptomu novērošanā lietojot 5 līdz 15 mg/dienā vortioksetīna devas. Lietojot devu 20 mg/dienā salīdzinot ar placebo, tika novērots palielināts TISD gadījumu skaits (novērošanas biežuma atšķirība 14,2%, 95% CI [1,4; 27,0]).

Klīniskajos īstermiņa un ilgtermiņa pētījumos, vortioksetīnam salīdzinot ar placebo nebija ietekmes uz ķermeņa svaru, sirds ritmu vai asinsspiedienu.

Klīniskajos pētījumos netika novērotas klīniski ievērojamas izmaiņas aknu vai nieru darbības rādītājos.

Pacientiem ar depresijas epizodēm vortioksetīns neuzrādīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz EKG rādītājiem, ieskaitot QT, QTc, PR un QRS intervālus. Pilnīgā QTc pētījumā veseliem cilvēkiem, lietojot dienas devu 40 mg, netika novērots QTc intervāla pagarināšanās risks.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu Aģentūra ir uzlikusi par pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par vortioksetīna lietošanu depresijas epizožu ārstēšanā bērniem jaunākiem par 7 gadiem (skatīt 4.2. apakšpunktā informāciju par lietošanu pediatrijas pacientiem).

Eiropas Zāļu Aģentūra ir uzlikusi par pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par vortioksetīna lietošanu depresijas epizožu ārstēšanā bērniem un pusaudžiem vecumā no 7 līdz 18 gadiem (skatīt 4.2. apakšpunktā informāciju par lietošanu pediatrijas pacientiem).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas vortioksetīns uzsūcas lēnām, bet labi, un augstāko koncentrāciju plazmā

sasniedz pēc 7 līdz 11 stundām. Pēc vairāku 5, 10 vai 20 mg/dienā devu lietošanas vidējais Cmax bija 9 līdz 33 ng/mL. Absolūtā biopieejamība ir 75 %. Ēdiena ietekme uz farmakokinētiku netika novērota

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums (Vss) ir 2 600 L, kas norāda uz plašu ekstravaskulāru izkliedi. Vortioksetīns lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem (98 līdz 99 %) un saistīšanās ir neatkarīga no vortioksetīna koncentrācijas plazmā.

Biotransformācija

Vortioksetīns plaši tiek metabolizēts aknās, pirmkārt oksidējot, ko katalīzē CYP2D6 un mazākā mērā CYP3A4/5 un CYP2C9, un tad konjugējot glikuronskābi.

Zāles-zāles mijiedarbības pētījumos ne inhibējoša, ne inducējoša vortioksetīna ietekme uz CYP izoenzīmiem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5 netika novērota (skatīt 4.5. apakšpunktu) . Vortioksetīns ir vājš P-gp substrāts un inhibitors.

Lielākais vairums vortioksetīna metabolītu ir farmakoloģiski neaktīvi.

Eliminācija

Vidējais izvadīšanas pusperiods un orālais klīrenss ir attiecīgi 66 stundas un 33L/st. Apmēram 2/3 neaktīvo vortioksetīna metabolītu izdalās ar urīnu un apmēram 1/3 ar fēcēm. Tikai niecīgs vortioksetīna daudzums izdalās ar fēcēm. Stabila koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram 2 nedēļām.

Linearitāte/nelinearitāte

Farmakokinētika ir lineāra un laiks pētītajā devu diapazonā (2,5 līdz 60 mg/dienā) neatkarīgs. Saskaņā ar pusperiodu, pamatojoties uz AUC0-24h pēc vairāku devu 5 līdz 20 mg/dienā lietošanas, akumulācijas indekss ir 5 līdz 6.

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem veseliem cilvēkiem (vecumā ≥65 gadi; n=20) pēc vairāku 10 mg/dienā vortioksetīna devu lietošanas tā ietekme palielinājās līdz 27 % (Cmax un AUC) salīdzinot ar gados jauniem veseliem kontroles subjektiem (vecumā 45 gadi). Pacientiem vecumā ≥ 65 gadi kā sākuma deva vienmēr nozīmējama zemākā efektīvā vortioksetīna deva 5mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr, nozīmējot vecāka gadagājuma pacientiem devas augstākas par 10 mg vortioksetīna reizi dienā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pēc vienas 10 mg vortioksetīna devas lietošanas, salīdzinot ar veseliem kontroles subjektiem, nieru darbības traucējumi, kas noteikti izmantojot Kokrofta-Gaulta (Cockcroft-Gault) formulu (viegli, mēreni vai smagi; n=8 katrā grupā), radīja vidēju ietekmes pieaugumu (līdz 30%). Pēc vienas 10 mg vortioksetīna devas lietošanas, pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, dialīzes rezultātā tikai neliels

daudzums vortioksetīna tika zaudēts (AUC un Cmax bija par attiecīgi 13 % un 27 % zemāki; n=8). Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas 10 mg vortioksetīna devas lietošanas, viegliem vai mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh Criteria A vai B; n=8 katrā grupā) nebija nekādas ietekmes uz vortioksetīna farmakokinētiku (izmaiņas AUC bija mazākas par 10%). Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Vortioksetīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un izrakstot šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2D6 gēnu tipi

Vortioksetīna koncentrācija plazmā bija gandrīz divas reizes augstāka CYP2D6 vājā metabolizētājā nekā plašā metabolizētājā. Vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4/2C9 inhibitorus ar vājiem CYP2D6 metabolizētājiem iespējama potenciāli lielāka ietekme (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ultra ātros CYP2D6 metabolizētājos vortioksetīna 10mg/dienā koncentrācija plazmā bija līdzīga līmenim, kas novērojams spēcīgos metabolizētājos pēc 5 mg/dienā un 10 mg/dienā.

Visiem pacientiem, atkarībā no katra individuālās atbildes rakcijas, var apsvērt devas pielāgošanu (skatīt 4.2 apakšpuntu).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējās toksicitātes pētījumos pelēm, žurkām un suņiem, vortioksetīna lietošana pārsvarā izraisīja ar CNS saistītus klīniskos simptomus. To skaitā, siekalošanos (žurkām un suņiem), acu zīlīšu paplašināšanos (suņiem) un vispārējā toksicitātes pētījuma programmā divas krampju epizodes suņiem. Tika noskaidrots līmenis, kad krampji netiek novēroti ar vēl papildus atbilstošu drošības robežu 5 , pieņemot par maksimāli ieteicamo terapeitisko devu 20 mg/dienā. Mērķa orgānu toksicitāte tika ierobežota ar nierēm (žurkām) un aknām (pelēm un žurkām). Lietojot vairāk kā 10 reizes augstākas (pelēm) un divreiz augstākas (žurkām) devas, kā maksimālās ieteicamās terapeitiskās devas cilvēkiem 20 mg/dienā , žurkām tika novērotas izmaiņas nierēs (glomerulonefrīts, nieru kanāliņu obstrukcija, kristāliski materiāli nieru kanāliņos), un gan pelēm, gan žurkām izmaiņas aknās (hepatocelulāra hipertrofija, hepatocītu nekroze, žults vada hiperplāzija, kristāliski materiāli žults vadā). Šīs atrades bija galvenokārt saistītas ar grauzējiem raksturīgu vortioksetīna kristāliskā materiāla obstrukciju attiecīgi nieru kanāliņos un žults vadā. Domājams, ka cilvēkam risks ir zems.

Standarta in vivo un in vitro testos vortioksetīns nebija genotoksisks.

Pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti no standarta divus gadus ilga kancerogenitātes pētījuma pelēm vai žurkām, nav sagaidāms, ka vortioksetīns cilvēkam rada kancerogenitātes risku.

Vortioksetīns neietekmēja žurku fertilitāti, pārošanos, reproduktīvos orgānus vai spermas morfoloģiju un kustīgumu. Vortioksetīns žurkām vai trušiem nebija teratogēns, bet reproduktīvā toksicitāte, kas izpaudās kā ietekme uz augļa svaru un pārkaulošanos tika novērota žurkām, lietojot vairāk kā 10 reizes augstākas devas kā maksimālās ieteicamās terapeitiskās devas cilvēkiem 20 mg/dienā. Līdzīga ietekme tika novērota trušiem, lietojot augstākas devas par terapeitiskajām.

Pre- un postnatālā pētījumā žurkām ar vortioksetīna lietošanu devās, kas nebija mātei toksiskas, saistīts palielināts jaundzimušo nāves gadījumu skaits, palēnināta pieņemšanās svarā un aizkavēta jaundzimušo attīstība. Rezultāti bija līdzīgi tiem, kas iegūti cilvēkam lietojot 20 mg/dienā vortioksetīnu (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Ar vortioksetīnu saistītais materiāls izdalījās žurkām mātes pienā (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Jaundzimušo toksicitātes pētījumā žurkām, visas ar vortioksetīna lietošanu saistītas atrades bija līdzīgas kā pieaugušiem dzīvniekiem.

Aktīvā viela vortioksetīna hidrobromīds tiek klasificēta kā SBT viela (stabils, bioakumulatīvs un toksisks; risks zivīm). Tomēr, tiek uzskatīts, ka pacients, lietojot vortioksetīnu ieteicamās devās, rada niecīgu risku ūdens un sauszemes videi (norādījumus par iznīcināšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Brintellix 5 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Brintellix 10 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa) Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Brintellix 15 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa) Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Brintellix 20 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa) Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama

6.3Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Brintellix 5 mg apvalkotās tabletes

Blisteris: caurspīdīgs; PVH/PVdH/alumīnija blisteris

Iepakojuma lielumi pa 14, 28 un 98 apvalkotām tabletēm.

Perforēts vienas devas blisteris: PVH/PVdH/alumīnija Iepakojuma lielumi pa 56 x 1 un 98 x 1 apvalkotām tabletēm.

Daudzdevu iepakojums satur 126 (9x14) un 490 ( 5 x (98 x 1)) apvalkotās tabletes.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) trauciņi.

Iepakojuma lielums pa 100 un 200 apvalkotām tabletēm.

Brintellix 10 mg apvalkotās tabletes

Blisteris: caurspīdīgs; PVH/PVdH/alumīnija blisteris Iepakojuma lielumi pa 7, 14, 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm.

Perforēts vienas devas blisteris: PVH/PVdH/alumīnija Iepakojuma lielumi pa 56 x 1 un 98 x 1 apvalkotām tabletēm.

Daudzdevu iepakojums satur 126 (9x14) un 490 ( 5 x (98 x 1)) apvalkotās tabletes.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) trauciņi.

Iepakojuma lielums pa 100 un 200 apvalkotām tabletēm.

Brintellix 15 mg apvalkotās tabletes

Blisteris: caurspīdīgs; PVH/PVdH/alumīnija blisteris

Iepakojuma lielumi pa 14, 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm.

Perforēts vienas devas blisteris: PVH/PVdH/alumīnija. Iepakojuma lielumi pa 56 x 1 un 98 x 1 apvalkotām tabletēm.

Daudzdevu iepakojums satur 490 ( 5 x (98 x 1)) apvalkotās tabletes.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) trauciņi.

Iepakojuma lielums pa 100 un 200 apvalkotām tabletēm.

Brintellix 20 mg apvalkotās tabletes

Blisteris: caurspīdīgs; PVH/PVdH/alumīnija blisteris.

Iepakojuma lielumi pa 14, 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm.

Perforēts vienas devas blisteris: PVH/PVdH/alumīnija Iepakojuma lielumi pa 56 x 1 un 98 x 1 apvalkotām tabletēm.

Daudzdevu iepakojums satur 126 (9x14) un 490 ( 5 x (98 x 1)) apvalkotās tabletes.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) trauciņi.

Iepakojuma lielums pa 100 un 200 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Brintellix 5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/891/001-007

EU/1/13/891/037-038

Brintellix 10 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/891/008-017

EU/1/13/891/039

Brintellix 15 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/891/018-026

Brintellix 20 mg apvalkotās tabletes

EU/1/13/891/027-035

EU/1/13/891/040

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 18.decembris 2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Brintellix 20 mg/ml pilieni iekšķīgai lietošanai, šķīdums

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma ml satur vortioksetīna-(D,L)-laktātu, kas atbilst 20 mg vortioksetīna (vortioxetinum).

Katrs piliens satur 1 mg vortioksetīna.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs piliens satur 4,25 mg etilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pilieni iekšķīgai lietošanai, šķīdums.

Dzidrs, gandrīz bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Brintellix ir indicēts depresijas epizožu ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Sākuma un ieteicamā Brintellix deva pieaugušajiem jaunākiem par 65 gadiem ir 10 mg vortioksetīna vienu reizi dienā.

Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, devu var palielināt līdz maksimāli 20 mg vortioksetīna vienu reizi dienā vai samazināt līdz minimumam 5 mg vortioksetīna vienu reizi dienā.

5 mg atbilst 5 pilieniem.

10 mg atbilst 10 pilieniem.

15 mg atbilst 15 pilieniem.

20 mg atbilst 20 pilieniem.

Kad depresijas simptomi mazinājušies, ieteicams turpināt terapiju vismaz vēl 6 mēnešus, lai nostiprinātos antidepresīvais stāvoklis.

Terapijas pārtraukšana

Pacienti, kas lieto Brintellix, var tā lietošanu pārtraukt strauji, devu pamazām nesamazinot (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, vecākiem par 65 gadiem, kā sākuma deva vienmēr lietojama zemākā efektīvā deva 5 mg vortioksetīna vienu reizi dienā. Piesardzība jāievēro pacientiem vecākiem par 65 gadiem lietojot devas, kas augstākas par 10 mg vortioksetīna vienu reizi dienā, jo dati ir ierobežoti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 inhibitori

Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, ja vienlaicīgi ar Brintellix tiek lietoti spēcīgi CYP2D6 inhibitori (piemēram, bupropions, hinidīns, fluoksetīns, paroksetīns), var apsvērt zemākas vortioksetīna devas lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citohroma P450 inducētāji

Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, ja vienlaicīgi ar Brintellix tiek lietoti plaši citohroma P450 inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns), var apsvērt vortioksetīna devas pielāgošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Brintellix drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Brintellix ir iekšķīgai lietošanai.

Pilienus iekšķīgai lietošanai var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā. Pilienus var sajaukt ar ūdeni, sulu, vai kādu citu bezalkoholisku dzērienu.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Zāles nedrīkst ordinēt kopā ar neselektīviem monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAO inhibitoriem) vai selektīviem MAO-A inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pediatriskā populācija

Brintellix nav ieteicams lietot depresijas ārstēšanai pacientiem jaunākiem par 18 gadiem, jo vortioksetīna drošums un efektivitāte šajā vecuma grupā nav pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu). Klīnisko pētījumu laikā bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar citiem antidepresantiem, salīdzinot ar bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma placebo, suicidālu uzvedību (pašnāvības mēģinājumus un tieksmes) un naidīgumu (galvenokārt agresivitāti, opozicionārismu un dusmas) novēroja biežāk.

Pašnāvība/domas par pašnāvību vai stāvokļa klīniska pasliktināšanās

Depresija ir saistīta ar palielinātu pašnāvības domu, sevi apdraudošas uzvedības un pašnāvības risku. Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā dažās pirmajās vai vairāk ārstēšanas nedēļās var nebūt vērojama uzlabošanās, pacienti stingri jāuzrauga līdz uzlabošanās sasniegšanai. Vispārējā klīniskā praksē ar visiem antidepresantiem ir pašnāvības riska iespējama palielināšanās agrīnās atveseļošanās stadijās.

Ir zināms, ka pacientiem, kam anamnēzē ir pašnāvnieciska uzvedība vai domas vai tiem, kam vērojamas izteiktas domas par pašnāvību pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un viņi ārstēšanas laikā ir rūpīgi jāuzrauga. Placebo kontrolēta klīniskā pētījuma meta analīzēs par antidepresantu lietošanu pieaugušajiem ar psihiskiem traucējumiem secināts, ka paaugstināts pašnāvnieciskas uzvedības rašanās risks, lietojot antidepresantus salīdzinājumā ar placebo, bija pacientiem jaunākiem par 25 gadiem.

Terapijas laikā pacienti, īpaši paaugstināta riska pacienti, rūpīgi novērojami, īpaši terapijas sākumā vai izmainot devu. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību uzraudzīt vai nerodas jebkura klīniskā simptoma pastiprināšanās, nerodas pašnāvnieciska uzvedība vai domas vai nerodas neparastas izmaiņas uzvedībā un nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja vērojami šie simptomi.

Krampji

Lietojot antidepresantus pastāv krampju rašanās risks. Tāpēc, Brintellix lietošana uzsākama piesardzīgi pacientiem, kam slimības vēsturē ir krampji vai pacientiem ar nestabilu epilepsiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Terapija jāpārtrauc pacientiem, kam rodas krampji vai kam tie novērojami biežāk.

Serotonīna sindroms vai ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

Lietojot Brintellix var novērot serotonīna sindromu (SS) vai ļaundabīgo neiroleptisko sindromu (ĻNS), kas var būt dzīvībai bīstams. SS vai ĻNS rašanās risks palielinās lietojot vienlaicīgi serotonīnerģiskas aktīvās vielas (ieskaitot triptānus), zāles, kas ietekmē serotonīna metabolismu (ieskaitot MAO inhibitorus), antipsihotiskos līdzekļus un citus dopamīna antagonistus. Pacienti jānovēro vai nerodas SS vai ĻNS pazīmes un simptomi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Serotonīna sindroma simptomi ir izmaiņas garīgajā stāvoklī (piem., uzbudinājums, halucinācijas, koma), autonoma nestabilitāte (piem., tahikardija, nestabils asinsspiediens, hipertermija), neiromuskulāras novirzes (piem., hiperrefleksija, nekoordinācija) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomi (piem., slikta dūša, vemšana, caureja). Ja novēro kaut ko no minētā, nekavējoties jāpārtrauc Brintellix terapija un jāuzsāk simptomātiska ārstēšana.

Mānija/hipomānija

Brintellix piesardzīgi jāordinē pacientiem ar māniju/hipomāniju anamnēzē un tā lietošana jāpārtrauc visiem pacientiem, kam sākas mānijas fāze.

Asiņošana

Lietojot antidepresantus, kam piemīt serotonīnerģisks efekts (SSAI, SNAI), reti ziņots par asiņošanas traucējumiem, tādiem kā, ekhimozes, purpura un citiem ar asiņošanu saistītiem traucējumiem, tādiem kā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana vai ginekoloģiska asiņošana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaikus lieto antikoagulantus un/vai zāles, kas ietekmē trombocītu funkciju (piem., atipiskie antipsihotiskie līdzekļi un fenotiazīni, vairums triciklisko antidepresantu, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), acetilsalicilskābe (ASS))(skatīt 4.5. apakšpunktu), kā arī pacientiem, kuriem ir asiņošanas tendence/traucējumi.

Hiponatriēmija

Retos gadījumos, lietojot antidepresantus, ar serotonīnerģisku efektu (SSA inhibitori, NSA inhibitori) ir ziņots par hiponatriēmiju, kuras izcelsmi saista ar izmainītu antidiurētiskā hormona sekrēciju (SIADH). Īpaši jāuzmanās ārstējot riska grupas pacientus, piemēram, gados vecākus pacientus, aknu cirozes slimniekus vai vienlaikus lietojot citus medikamentus, kuri mēdz izraisīt hiponatriēmiju.

Pacientiem ar simptomātisku hiponatriēmiju Brintellix lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk piemērota ārstēšana.

Gados vecāki pacienti

Ir ierobežoti dati par Brintellix lietošanu gados vecākiem pacientiem ar depresijas epizodēm. Tāpēc, jāievēro piesardzība ārstējot pacientus vecākus par 65 gadiem ar vortioksetīna devām, kas augstākas par 10 mg vienu reizi dienā. (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktus).

Nieru darbības traucējumi

Ir ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Vortioksetīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un piesardzība jāievēro nozīmējot zāles šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Etilspirts

Šīs zāles satur nelielu daudzumu etilspirta, mazāk par 100 mg devā.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vortioksetīns lielā mērā tiek metabolizēts aknās, pirmām kārtām oksidējoties, kad to katalizē CYP2D6 un mazākā mērā CYP3A4/5un CYP2C9(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citas zāles, kuras var ietekmēt vortioksetīnu

Neatgriezeniskas darbības neselektīvie MAOI

Ņemot vērā serotonīna sindroma rašanās risku, vortioksetīna lietošana vienlaicīgi ar neatgriezeniskas darbības neselektīviem MAOI ir kontrindicēta. Vortioksetīna terapiju nedrīkst uzsākt ātrāk, kā vismaz 14 dienas pēc neatgriezeniskas darbības neselektīvo MAOI lietošanas pārtraukšanas. Vortioksetīna lietošana pārtraucama vismaz 14 dienas pirms neatgriezeniskas darbības neselektīvo MAOI lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atgriezeniskas darbības, selektīvs MAO-A inhibitors (moklobemīds).

Vortioksetīna kombinācija ar atgriezeniskas darbības selektīvo MAO-A inhibitoru, tādu kā moklobemīds, . ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, vienlaicīgi lietotajam līdzeklim lietojama zemākā deva un klīniski. jānovēro, lai nerodas serotonīna sindroma simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atgriezeniskas darbības neselektīvs MAOI (linezolīds)

Vortioksetīna kombinācija ar vāju atgriezeniskas darbības neselektīvo MAOI, tādu kā antibakteriālo līdzekli linezolīdu, ir kontrindicēta(skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, vienlaicīgi lietotajam līdzeklim lietojama zemākā deva un klīniski jānovēro, lai nerodas serotonīna sindroma simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neatgriezeniskas darbības, selektīvs MAO-B inhibitors (selegelīns, rasagilīns)

Lai gan lietojot vienlaicīgi ar selektīviem MAO-B inhibitoriem serotonīna sindroma rašanās risks ir mazāks, nekā lietojot vienlaicīgi ar MAO-A inhitoriem, vortioketīns un neatgriezeniskas darbības MAO-B inhibitori, tādi kā, selegilīns vai rasagilīns, vienlaicīgi lietojami ar piesardzību. Ja tiek lietots vienlaicīgi, rūpīgi jānovēro, lai nerodas serotonīna sindroma simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Serotonīnerģiskas zāles

Ordinējot. vienlaicīgi ar serotonīnerģiskām zālēm (piem., tramadolu, sumatriptānu un citiem triptāniem), iespējama serotonīna sindroma attīstīšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinszāle

Antidepresantu ar serotonīnerģisku vienlaicīga lietošana var palielināt sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

efektu un asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu zāļu blakusparādību sastopamības biežumu, ieskaitot serotonīna

Zāles, kas pazemina krampju slieksni

Antidepresanti ar serotonīnerģisku efektu var pazemināt krampju slieksni. Jāievēro piesardzība lietojot tos vienlaicīgi ar zālēm, kas spēj pazemināt krampju slieksni [piem., antidepresanti (tricikliskie, SSAI un NSAI), neiroleptiskie līdzekļi (fenotiazīni, tioksantēni un butirofenoni), meflokvīns, bupropions, tramadols] (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Elektrošoka terapija (ECT)

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi ordinējot vortioksetīnu un elektrošoka terapiju, jo pagaidām trūkst klīniskās pieredzes.

CYP2D6 inhibitori

Vortioksetīna iedarbība veseliem cilvēkiem, kad 14 dienas vortioksetīns 10 mg/dienā tika vienlaicīgi lietots ar bupropionu (spēcīgu CYP2D6 inhibitoru) 150 mg divas reizes dienā, laukums zem līknes (areal under curve –AUC) palielinājās par 2,3 reizēm. Vienlaicīga lietošana izraisīja biežāku blakusparādību novērošanu gadījumos, kad bupropiona lietošana tika pievienota vortioksetīna lietošanai, nekā gadījumos, kad vortioksetīna lietošana tika pievienota bupropiona lietošanai. Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, var apsvērt iespēju par zemākas vortioksetīna devas lietošanu, ja spēcīga CYP2D6 inhibitora (piemēram, bupropiona, hinidīna, fluoksetīna, paroksetīna) lietošana pievienota vortioksetīna terapijai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori un CYP2C9 inhibitori

Kad pēc 6 dienu ilgas ketokonazola (CYP3A4/5 un P-glikoproteīna inhibitors) 400 mg/dienā lietošanas vai pēc 6 dienu ilgas flukonazola (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4/5 inhibitors) 200 mg/dienā lietošanas vienlaicīgi tika lietots vortioksetīns, veseliem cilvēkiem, vortioksetīna AUC palielinājās par attiecīgi 1,3 un 1,5 reizēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedrabības vājos CYP2D6 metabolizētājos

Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 (tādu kā itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, nefazodons, konivaptāns un daudzi HIV proteāzes inhibitori) un CYP2C9 inhibitoru (tādu kā flukonazols un amiodarons) lietošana ar vājiem CYP2D6 metabolizētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) īpaši nav pētīta, bet ir sagaidāms, ka tas vairāk paaugstinās vortioksetīna iedarbību šiem pacientiem salīdzinot ar iepriekš aprakstīto mēreno iedarbību.

Veseliem cilvēkiem lietojot vienu 40 mg omeprazola (CYP2C19 inhibitors) devu, nomācošā iedarbība uz vortioksetīna vairāku devu farmakokinētiku netika novērota.

Citohroma P450 inducētāji

Kad pēc 10 dienu ilgas rifampicīna ( plašs CYP izoenzīma inducētājs) 600 mg/dienā lietošanas vienlaicīgi tika lietota viena 20 mg vortioksetīna deva, veseliem cilvēkiem tika novērota vortioksetīna AUC samazināšanās par 72%. Atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas, var apsvērt devas pielāgošanu, ja vortioksetīna terapijai tiek pievienota plaša citohroma P450 inducētāja (piem., rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns) lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Alkohols

Lietojot vortioksetīna vienu devu 20 mg vai 40 mg vienlaicīgi ar vienu devu etanola (0,6 g/kg), veseliem cilvēkiem netika novērota ietekme ne uz vortioksetīna, ne etanola farmakokinētiku un netika novēroti ievērojami kognitīvās funkcijas traucējumi, salīdzinot ar placebo. Tomēr, antidepresantu lietošanas laikā alkohola lietošana nav ieteicama.

Acetilsalicilskābe

Veseliem cilvēkiem ietekme uz vortioksetīna vairāku devu farmakokinētiku pēc vairāku acetilsalicilskābes 150 mg/dienā devu lietošanas netika novērota.

Citas zāles, kuras vortioksetīns var ietekmēt

Antikoagulanti un prettrombocītu līdzekļi

Lietojot stabilu varfarīna devu veseliem cilvēkiem pēc vienlaicīgas vairāku vortioksetīna devu lietošanas, salīdzinot ar placebo, netika novērotas ievērojamas ietekmes, ne INR, ne protrombīna vai R-/S-varfarīna līmenī plazmā. Salīdzinot ar placebo, netika arī novērots ievērojams inhibējoš efekts uz trombocītu agregāciju vai acetilsalicilskābes vai salicilskābes farmakokinētiku, kad veseliem cilvēkiem acetilsalicilskābe 150 mg/dienā tika vienlaicīgi lietota ar vairākām vortioksetīna devām . Tomēr, līdzīgi kā citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, piesardzība jāievēro, ja vortioksetīns lietojams kombinācijā ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem un prettrombocītu līdzekļiem, jo pastāv asiņošanas riks, kas saistīts ar farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 substrāti

In vitro vortioksetīns neuzrādīja ne inhibējošu, ne inducējošu ietekmi uz citohroma P450 izoenzīmiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pēc vairāku vortioksetīna devu lietošanas, iedarbība uz citohromas P450 izoenzīmu CYP2C19 (omeprazols, diazepāms), CYP3A4/5 (etinilestradiols, midazolāms), CYP2B6 (bupropions), CYP2C9 (tolbutamīds, S-varfarīns), CYP1A2 (kofeīns), vai CYP2D6 (dekstrometorfāns) veseliem cilvēkiem netika novērota.

Netika novērotas farmakodinamiskas mijiedarbības. Lietojot vienlaicīgi ar vortioksetīnu vienu 10 mg diazepāma devu, salīdzinot ar placebo, netika novēroti ievērojami kognitīvās funkcijas traucējumi. Lietojot vienlaicīgi ar vortioksetīnu kombinēto iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekli (etinilestradiols 30µg/levonorgestrels 150 µg), salīdzinot ar placebo, netika novērotas ievērojamas izmaiņas seksa hormona līmenī.

Litijs, triptofāns

Veseliem cilvēkiem, pēc vienlaicīgas vairāku vortioksetīna devu lietošanas, pēc vienmērīgas litija devas lietošanas klīniski nozīmīga iedarbība netika novērota. Tomēr ir bijuši ziņojumi par pastriprinātu iedarbību gadījumos, kad antidepresanti ar serotonīnerģisku iedarbību lietoti vienlaicīgi ar litiju vai triptofānu, tāpēc vienlaicīga vortioksetīna un šo zāļu lietošana veicama piesardzīgi.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par vortioksetīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja māte vēlīnās grūtniecības stadijās lietojusi serotonīnerģiskas zāles, jaundzimušajam var rasties šādi simptomi: elpošanas traucējumi, cianoze, elpošanas apstāšanās, krampji, ķermeņa temperatūras svārstības, barošanas grūtības, vemšana, hipoglikēmija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, trīce, nervozitāte, aizkaitināmība, letarģija, nepārtraukta raudāšana, miegainība un miega traucējumi. Šie simptomi var būt vai nu lietošanas pārtraukšanas simptomi vai serotonīnerģiskas izpausmes. Vairumā gadījumu komplikācijas rodas uzreiz vai tuvākā laikā (<24 stundas) pēc dzemdībām.

Epidemioloģiskie dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši grūtniecības beigu posmā, var palielināt jaundzimušo persistējošas plaušu hipertensijas risku (JPPH). Lai gan nav veikti pētījumi, kas saistīti ar JPPH un vortiosetīna lietošanu, šo iespējamo risku nevar izslēgt ņemot vērā attiecīgo darbības mehānismu (serotonīna koncentrācijas palielināšanās).

Brintellix grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ ir nepieciešama ārstēšana ar vortioksetīnu.

Barošana ar krūti

Pieejamajos datos par dzīvniekiem, novērota vortioksetīna/vortiosketīna metabolītu izdalīšanās mātes pienā. Ir sagaidāms, ka vortioksetīns izdalīsies cilvēka mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nevar izslēgt iespējamo risku mazulim, kuru baro ar krūti.

Lēmums pārtraukt bērnu barot ar krūti vai pārtraukt /atturēties no Brintellix terapijas jāpieņem ņemot vērā ieguvumu bērnam no barošanas ar krūti un ieguvumu sievietei no terapijas.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm netika novērota vortioksetīna ietekme uz fertilitāti, spermas kvalitāti vai pārošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ziņojumos par cilvēkiem, lietojot antidepresantus no līdzīgas farmokoloģiskās klases (SSAI), ir novērota ietekme uz spermas kvalitāti, kas bijusi atgriezeniska. Līdz šim ietekme uz cilvēka fertilitāti nav novērota.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Brintellix neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacientiem jāievēro piesardzība vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot bīstamus mehānismus, īpaši, kad tiek uzsākta vortioksetīna terapija vai kad tiek mainīta deva.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotā blakusparādība bija slikta dūša. Blakusparādības parasti bija viegli līdz mēreni izteiktas un tika novērotas pirmajās divās terapijas nedēļās. Blakusparādības parasti bija pārejošas un nebija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Sievietēm biežāk nekā vīriešiem novērota tāda ar kuņģa- zarnu trakta darbību saistīta blakusparādība, kā slikta dūša.

Novērotās blakusparādības tabulas formā

Novērošanas biežums apzīmēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1 000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc esošajiem datiem).

Orgānu sistēmu klases

Novērošanas

Blakusparādība

 

biežums

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināms

hiponatrēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

neparasti sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

reibonis

 

Nav zināms

serotonīna sindroms

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša

 

Bieži

caureja,

 

 

aizcietējums,

 

 

vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Nieze, ieskaitot vispārēju niezi

 

Retāk

svīšana naktīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Gados vecāki pacienti

Lietojot vortioksetīna devas ≥10 mg vienu reizi dienā, pacientiem ≥ 65 gadi pētījumos biežāk tika novēroti lietošanas pārtraukšanas simptomi.

Lietojot vortioksetīna devas ≥20 mg vienu reizi dienā, pacientiem ≥ 65 gadi biežāk tika novērota slikta dūša un aizcietējums (attiecīgi 42% un 15%) salīdzinot ar pacientiem, kuri jaunāki par¸65 gadiem (attiecīgi 27% un 5,4%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Seksuālā disfunkcija

Klīniskos pētījumos seksuālā disfunkcija tika novērtēta pēc Arizonas seksuālās pieredzes skalas (Arizona Sexual Experience Scale – ASEX). Devām no 5 līdz 15 mg nebija atšķirības salīdzinot ar placebo. Tomēr, 20 mg vortioksetīna lietošana tika saistīta ar paaugstinātu terapijas izraisītas seksuālās disfunkcijas (TISD) novērošanas biežumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Preparātu grupas efekts

Epidemioloģiski pētījumi, kas pārsvarā veikti pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, liecina par paaugstinātu kaulu lūzumu risku, ja tiek lietoti SSAI un TCA. Darbības mehānisms, kas paaugstina šo risku, nav zināms, kā arī nav zināms vai šis risks ir saistīts arī ar vortioksetīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9Pārdozēšana

Ir ierobežota pieredze ar vortioksetīna pārdozēšanu.

40 līdz 75 mg vortioksetīna devu lietošana pastiprināja tādas blakusparādības kā sliktu dūšu, posturālu reiboni, caureju, diskomfortu vēderā, vispārēju niezi, miegainību un pietvīkumu.

Pārdozēšanas terapijā jāietver klīnisko simptomu ārstēšana un attiecīga novērošana. Ieteicama medicīniska novērošana specializētos apstākļos.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa:Psihoanaleptiķi; Citi antidepresanti, ATĶ kods: N06AX26

Darbības mehānisms

Domājams, ka vortioksetīna darbības mehānisms ir saistīts ar tā tiešo serotonīnerģisko receptoru aktivitātes modulēšanu un serotonīna (5-HT) transportēšanas inhibīciju. Neklīniskie dati, lietojot

vortioksetīnu pētījumos ar dzīvniekiem, norādīja, ka vortioksetīns ir 5-HT3 , 5-HT7 un 5-HT1D receptoru antagonists, 5-HT 1B receptora daļējs agonists, 5-HT 1A receptora agonists un 5-HT

transportēšanas inhibitors, kas izraisa neirotransmisijas modulāciju vairākās sistēmās, ieskaitot galvenokārt serotonīna, bet iespējams arī norepinefrīna, dopamīna, histamīna, acetilholīna, GABA un glutamāta sistēmas. Tiek uzskatīts, ka šī multimodālā darbība ir atbildīga par antidepresanta un anksiolītisko efektu un kognitīvās funkcijas, mācīšanās un atmiņas uzlabošanos. Tomēr,precīza individuālo mērķu ietekme uz apskatītajiem farmakodinamiskajiem profiliem paliek nesaprotama un jāievēro piesardzība projicējot datus, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem uz cilvēku..

Cilvēkiem tika veikti divi pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi izmantojot 5-HT transportēšanas ligandus (11C-MADAM vai 11C-DASB), lai noteiktu 5-HT transportēšanas nodarbes daudzumu smadzenēs, lietojot dažādas devas. Vidējā 5-HT transportēšanas nodarbe smadzeņu kodolā bija apmēram 50% lietojot devu 5 mg/dienā, 65 % lietojot devu 10 mg/dienā un palielināta līdz 80 % lietojot devu 20 mg/dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vortioksetīna efektivitāte un drošums pētīti klīniskās programmās, kas ietver vairāk kā 6 700 pacientus, no kuriem vairāk kā 3 700 īstermiņā ( 12 nedēļas) depresijas epizožu ārstēšanā tika ārstēti ar vortioksetīnu. Divpadsmit dubultakli, placebo kontrolēti, 6/8 nedēļas ilgi, fiksētas devas pētījumi tika veikti, lai noskaidrotu vortioksetīna lietošanas īstermiņa iedarbību depresijas epizožu ārstēšanā pieaugušajiem (ieskaitot gados vecākus pacientus). Vismaz vienā devas grupā 9 no 12 pētījumiem tika novērota vortioksetīna efektivitāte uzrādot vismaz 2 punktu starpību ar placebo, kas mērīta pēc uzlabojumiem Montgomeri un Asberga depresijas novērtēšanas skalas (Montgomery and Ǻsberg Depression Rating Scale (MADRS)) vai Hamiltona depresijas novērtēšanas 24-punktu skalas (Hamilton Depression Rating Scale 24-items (HAM-D24)) kopējā punktu skaitā. To atbalstīja arī klīniskā atbilstība, ko demonstrēja respondentu un pacientu slimības remisijas fāzē proporcija un uzlabojums pēc CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvementi) skalas.

Vortioksetīna efektivitāte bija augstāka lietojot augstākas devas.

6/8 nedēļā, īstermiņa, placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem katrā individuālā pētījumā novērotos efektus atbalstīja vidējo izmaiņu meta analīze (MMRM) pēc MADRS kopējā punktu skaita. Meta analīzē par visiem pētījumiem kopējā vidējā atšķirība no placebo bija statistiski nozīmīga: -2,3 punkti (p=0,007), -3,6 punkti (p<0,001) un – 4,6 punkti (p<0,001) lietojot devas attiecīgi 5, 10 un 20 md/dienā; 15 mg/dienā devas meta analīze neatšķīrās no placebo, bet vidējā atšķirība no placebo bija - 2,6 punkti. Vortioksetīna efektivitāti atbalsta kopējā respondentu analīze, kur vortioksetīna respondentu proporcija bija no 46 % līdz 49% pret placebo 34% (p<0,01; NRI analīze).

Turklāt, lietojot devas diapazonā no 5 – 20 mg/dienā, tika novērota iedarbība uz daudziem depresijas simptomiem (novērtēts pēc uzlabojuma visos MADRS atsevišķos punktos).

Vortioksetīna devas 10 vai 20 mg/dienā efektivitāte tālāk tika novērota 12 nedēļu ilgā, dubultaklā, mainīgas devas salīdzinošā pētījumā pret agomelatīnu 25 vai 50 mg/dienā pacientiem ar depresijas epizodēm. Vērtējot pēc uzlabojuma MADRS kopējā punktu skaitā, vortioksetīns bija statistiski ievērojami labāks nekā agomelatīns; to atbalstīja arī klīniskā saistība, ko demonstrēja respondentu un pacientu slimības remisijas fāzē proporcija un uzlabojums pēc CGI-I skalas.

Uzturēšana

Antidepresanta efekta uzturēšana tika novērota slimības atkārtošanās novēršanas pētījumā. Pacienti pēc sākotnējās remisijas, pēc 12 nedēļu ilgas atklātas ārstēšanas ar vortioksetīnu tika pēc nejaušības principa sadalīti vortioksetīna 5 mg vai 10 mg /dienā vai placebo grupās un tika novēroti, vai nerodas slimības atkārtošanās dubultaklā periodā vismaz 24 nedēļu garumā (24 līdz 64 nedēļas). Veicot pirmos mērījumus, par laiku, kad depresijas epizode atkārtojās, vortioksetīns bija pārāks par placebo (p=0,004), ar riska līmeni 2,0; tas ir, kad slimības atkārtošanās iespēja bija divas reizes augstāka placebo nekā vortioksetīna grupā.

Gados vecāki pacienti

Dubultaklā, placebo kontrolētā, 8 nedēļu fiksētas devas pētījumā gados vecākiem cilvēkiem ar depresiju (vecumā ≥ 65 gadi, n=452, 156 no viņiem lietoja vortioksetīnu), vortioksetīns 5 mg/dienā bija pārāks par placebo, mērot pēc uzlabojuma MADRS un HAM-D24 kopējā punktu skaita. 8.nedēļā pēc MADRS kopējā punktu skaita vortioksetīna efekts no placebo atšķīrās par 4,7 punktiem (MMRM analīze).

Pacienti ar smagu depresiju vai depresiju un smagiem trauksmes simptomiem

Pacientiem ar smagu depresiju (pamata MADRS kopējais punktu skaits ≥ 30) un depresijas pacientiem ar smagiem trauksmes simptomiem (pamata HAM-A kopējais punktu skaits ≥20) vortioksetīns uzrādīja efektivitāti arī īstermiņa pētījumā pieaugušajiem (6/8 nedēļā pēc MADRS kopējā punktu skaita kopējā vidējā atšķirība no placebo bija attiecīgi no 2,8 līdz 7,3 un no 3,6 līdz 7,3 punktiem (MMRM analīze)) . Īpašā pētījumā gados vecākiem pacientiem vortioksetīns bija efektīvs arī šīs grupas pacientiem.

Ilgtermiņa slimības atkārtošanās novēršanas pētījumā, šajā pacientu grupā tika novērota arī antidepresanta efektivitātes noturība.

Vortioksetīna ietekme pēc Ciparu Simbolu Aizvietošanas testa (The Digit Symbol Substitution Test – DSST), Kalifornijas Universitātes San Diego, uz izpildi balstītā, iemaņu novērtējuma (UPSA) (objektīvie mērījumi) un uztverto trūkumu aptaujas (Perceived Deficits Questionnaire – PDQ) un kognitīvās un fiziskās funkcijas aptaujas (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire – CPFQ) (subjektīvie mērījumi) rādītājiem.

Vortioksetīna efektivitāte (5-20 mg/dienā) pacientiem ar depresijas epizodēm tika pētīta divos, īstermiņa, placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un vienā, īstermiņa, placebo kontrolētā pētījumā ar gados vecākiem pacientiem.

Vortioksetīnam bija statistiski ievērojamāki DSST rezultāti salīdzinot ar placebo, robežās no = 1,75 (p = 0,019) līdz 4,26 (p <0,0001) divos pētījumos pieaugušajiem un = 2,79 (p = 0,023) pētījumā gados vecākiem pacientiem. Vidējo izmaiņu meta analīzēs (ANCOVA,LOCF) no DSST pareizo simbolu skaita , visos trīs pētījumos vortioksetīns atšķīrās no placebo (p<0,05) ar standartizēto efektivitātes rādītāju 0,35. Sakārtojot izmaiņas pēc MADRS kopējais to pašu pētījumu meta analīžu rādītājs uzrādīja, ka vortioksetīns atšķiras no placebo (p<0,05) ar standartizēto efektivitātes rādītāju 0,24.

Vienā pētījumā tika novērtēta vortioksetīna ietekme uz darbības ražīgumu pēc Kalifornijas Universitātes San Diego, uz izpildi balstīto, iemaņu novērtējuma (UPSA). Vortioksetīns statistiski atšķīrās no placebo ar 8,0 punktiem vortioksetīnam pret 5,1 punktu placebo (p=0,0003).

Vienā pētījumā vortioksetīns bija pārāks par placebo veicot subjektīvos mērījumus vērtējot pēc uztverto trūkumu aptaujas (PDO), ar -14,6 punktiem vortioksetīnam un -10,5 punktiem placebo (p=0,002). Vortioksetīns neatšķīrās no placebo veicot subjektīvos mērījumus vērtējot pēc kognitīvās un fiziskās funkcijas aptaujas ar -8,1 punktu vortioksetīnam un -6,9 punktiem placebo (p=0,086).

Panesība un drošums

Vortioksetīna lietošanas drošums un panesība pierādīta īstermiņa un ilgtermiņa pētījumos, devas robežās no 5 līdz 20 mg/dienā. Informāciju par nevēlamajām blakusparādībām skatīt 4.8. apakšpunktā.

Vortioksetīna lietošana nepalielināja bezmiega vai miegainības novērošanas biežumu, salīdzinot ar placebo.

Klīniskajos, īstermiņa un ilgtermiņa, placebo kontrolētos pētījumos, pēc straujas vortioksetīna terapijas pārtraukšanas iespējamie pārtraukšanas simptomi tika sistemātiski izvērtēti. Netika novērota klīniski nozīmīga atšķirība salīdzinot ar placebo, pārtraukšanas simptomu novērošanas biežumā un izteiktībā, gan pēc īstermiņa (6-12 nedēļas), gan ilgtermiņa ( 24-64 nedēļas) vortioksetīna lietošanas.

Klīniskajos vortioksetīna īstermiņa un ilgtermiņa pētījumos pamanāmu nelabvēlīgu seksuālas dabas blakusparādību novērošanas biežums bija zems un līdzīgs kā placebo. Pētījumos, kuros izmanto Arizonas seksuālās pieredzes skalu (Arizona Sexual Experience Scale (ASEX)), terapijas izraisītu seksuālu disfunkciju (TISD) un ASEX kopējais skaits neuzrādīja klīniski nozīmīgu atšķirību salīdzinot ar placebo, seksuālas disfunkcijas simptomu novērošanā lietojot 5 līdz 15 mg/dienā vortioksetīna devas. Lietojot devu 20 mg/dienā salīdzinot ar placebo, tika novērots palielināts TISD gadījumu skaits (novērošanas biežuma atšķirība 14,2%, 95% CI [1,4; 27,0]).

Klīniskajos īstermiņa un ilgtermiņa pētījumos, vortioksetīnam salīdzinot ar placebo nebija ietekmes uz ķermeņa svaru, sirds ritmu vai asinsspiedienu.

Klīniskajos pētījumos netika novērotas klīniski ievērojamas izmaiņas aknu vai nieru darbības rādītājos.

Pacientiem ar depresijas epizodēm vortioksetīns neuzrādīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz EKG rādītājiem, ieskaitot QT, QTc, PR un QRS intervālus. Pilnīgā QTc pētījumā veseliem cilvēkiem, lietojot dienas devu 40 mg, netika novērots QTc intervāla pagarināšanās risks.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu Aģentūra ir uzlikusi par pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par vortioksetīna lietošanu depresijas epizožu ārstēšanā bērniem jaunākiem par 7 gadiem (skatīt 4.2. apakšpunktā informāciju par lietošanu pediatrijas pacientiem).

Eiropas Zāļu Aģentūra ir uzlikusi par pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par vortioksetīna lietošanu depresijas epizožu ārstēšanā bērniem un pusaudžiem vecumā no 7 līdz 18 gadiem (skatīt 4.2. apakšpunktā informāciju par lietošanu pediatrijas pacientiem).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas vortioksetīns uzsūcas lēnām, bet labi, un augstāko koncentrāciju plazmā

sasniedz pēc 7 līdz 11 stundām. Pēc vairāku 5, 10 vai 20 mg/dienā devu lietošanas vidējais Cmax bija 9 līdz 33 ng/mL. Absolūtā biopieejamība ir 75 %. Ēdiena ietekme uz farmakokinētiku netika novērota

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums (Vss) ir 2 600 L, kas norāda uz plašu ekstravaskulāru izkliedi. Vortioksetīns lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem (98 līdz 99 %) un saistīšanās ir neatkarīga no vortioksetīna koncentrācijas plazmā.

Biotransformācija

Vortioksetīns plaši tiek metabolizēts aknās, pirmkārt oksidējot , ko katalīzē CYP2D6 un mazākā mērā CYP3A4/5 un CYP2C9, un tad konjugējot glikuronskābi.

Zāles-zāles mijiedarbības pētījumos ne inhibējoša, ne inducējoša vortioksetīna ietekme uz CYP izoenzīmiem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5 netika novērota (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vortioksetīns ir vājš P-gp substrāts un inhibitors.

Lielākais vairums vortioksetīna metabolītu ir farmakoloģiski neaktīvi.

Eliminācija

Vidējais izvadīšanas pusperiods un orālais klīrenss ir attiecīgi 66 stundas un 33L/st. Apmēram 2/3 neaktīvo vortioksetīna metabolītu izdalās ar urīnu un apmēram 1/3 ar fēcēm. Tikai niecīgs vortioksetīna daudzums izdalās ar fēcēm. Stabila koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram 2 nedēļām.

Linearitāte/nelinearitāte

Farmakokinētika ir lineāra un laiks pētītajā devu diapazonā (2,5 līdz 60 mg/dienā) neatkarīgs. Saskaņā ar pusperiodu, pamatojoties uz AUC0-24h pēc vairāku devu 5 līdz 20 mg/dienā lietošanas, akumulācijas indekss ir 5 līdz 6.

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem veseliem cilvēkiem (vecumā ≥65 gadi; n=20) pēc vairāku 10 mg/dienā vortioksetīna devu lietošanas tā ietekme palielinājās līdz 27 % (Cmax un AUC) salīdzinot ar gados jauniem veseliem kontroles subjektiem (vecumā 45 gadi). Pacientiem vecumā ≥ 65 gadi kā sākuma deva vienmēr nozīmējama zemākā efektīvā vortioksetīna deva 5mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr, nozīmējot vecāka gadagājuma pacientiem devas augstākas par 10 mg vortioksetīna reizi dienā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pēc vienas 10 mg vortioksetīna devas lietošanas, salīdzinot ar veseliem kontroles subjektiem, nieru darbības traucējumi, kas noteikti izmantojot Kokrofta-Gaulta (Cockcroft-Gault) formulu (viegli, mēreni vai smagi; n=8 katrā grupā), radīja vidēju ietekmes pieaugumu (līdz 30%). Pēc vienas 10 mg vortioksetīna devas lietošanas, pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, dialīzes rezultātā tikai neliels

daudzums vortioksetīna tika zaudēts (AUC un Cmax bija par attiecīgi 13 % un 27 % zemāki; n=8). Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas 10 mg vortioksetīna devas lietošanas, viegliem vai mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh Criteria A vai B; n=8 katrā grupā) nebija nekādas ietekmes uz vortioksetīna farmakokinētiku (izmaiņas AUC bija mazākas par 10%). Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2 apakšpunktu). Vortioksetīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un izrakstot šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2D6 gēnu tipi

Vortioksetīna koncentrācija plazmā bija gandrīz divas reizes augstāka CYP2D6 vājā metabolizētājā nekā plašā metabolizētājā. Vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4/2C9 inhibitorus ar vājiem CYP2D6 metabolizētājiem iespējama potenciāli lielāka ietekme (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ultra ātros CYP2D6 metabolizētājos vortioksetīna 10mg/dienā koncentrācija plazmā bija līdzīga līmenim, kas novērojams spēcīgos metabolizētājos pēc 5 mg/dienā un 10 mg/dienā.

Visiem pacientiem, atkarībā no katra individuālās atbildes rakcijas, var apsvērt devas pielāgošanu (skatīt 4.2. apakšpuntu).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējās toksicitātes pētījumos pelēm, žurkām un suņiem, vortioksetīna lietošana pārsvarā izraisīja ar CNS saistītus klīniskos simptomus. To skaitā, siekalošanos (žurkām un suņiem), acu zīlīšu paplašināšanos (suņiem) un vispārējā toksicitātes pētījuma programmā divas krampju epizodes suņiem. Tika noskaidrots līmenis, kad krampji netiek novēroti ar vēl papildus atbilstošu drošības robežu 5 , pieņemot par maksimāli ieteicamo terapeitisko devu 20 mg/dienā. Mērķa orgānu toksicitāte tika ierobežota ar nierēm (žurkām) un aknām (pelēm un žurkām). Lietojot vairāk kā 10 reizes augstākas (pelēm) un divreiz augstākas (žurkām) devas, kā maksimālās ieteicamās terapeitiskās devas cilvēkiem 20 mg/dienā , žurkām tika novērotas izmaiņas nierēs (glomerulonefrīts, nieru kanāliņu obstrukcija, kristāliski materiāli nieru kanāliņos), un gan pelēm, gan žurkām izmaiņas aknās (hepatocelulāra hipertrofija, hepatocītu nekroze, žults vada hiperplāzija, kristāliski materiāli žults vadā). Šīs atrades bija galvenokārt saistītas ar grauzējiem raksturīgu vortioksetīna kristāliskā materiāla obstrukciju attiecīgi nieru kanāliņos un žults vadā. Domājams , ka cilvēkam risks ir zems.

Standarta in vivo un in vitro testos vortioksetīns nebija genotoksisks.

Pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti no standarta divus gadus ilga kancerogenitātes pētījuma pelēm vai žurkām, nav sagaidāms, ka vortioksetīns cilvēkam rada kancerogenitātes risku.

Vortioksetīns neietekmēja žurku fertilitāti, pārošanos, reproduktīvos orgānus vai spermas morfoloģiju un kustīgumu. Vortioksetīns žurkām vai trušiem nebija teratogēns, bet reproduktīvā toksicitāte, kas izpaudās kā ietekme uz augļa svaru un pārkaulošanos tika novērota žurkām, lietojot vairāk kā 10 reizes augstākas devas, kā maksimālās ieteicamās terapeitiskās devas cilvēkiem 20 mg/dienā. Līdzīga ietekme tika novērota trušiem, lietojot augstākas devas par terapeitiskajām.

Pre- un postnatālā pētījumā žurkām, ar vortioksetīna lietošanu devās, kas nebija mātei toksiskas, saistīts palielināts jaundzimušo nāves gadījumu skaits, palēnināta pieņemšanās svarā un aizkavēta jaundzimušo attīstība. Rezultāti bija līdzīgi tiem, kas iegūti cilvēkam lietojot 20 mg/dienā vortioksetīnu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ar vortioksetīnu saistītais materiāls izdalījās žurkām mātes pienā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jaundzimušo toksicitātes pētījumā žurkām, visas ar vortioksetīna lietošanu saistītas atrades bija līdzīgas kā pieaugušiem dzīvniekiem.

Aktīvā viela vortioksetīna-(D,L)-laktāts tiek klasificēta kā SBT viela (stabils, bioakumulatīvs un toksisks; risks zivīm). Tomēr, tiek uzskatīts, ka pacients, lietojot vortioksetīnu ieteicamās devās, rada niecīgu risku ūdens un sauszemes videi(norādījumus par iznīcināšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Hidroksipropilbetadeks

Etilspirts (96 %)

Attīrīts ūdens

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēl šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc pirmās atvēršanas izlietot 8 nedēļu laikā.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

15 ml dzintarkrāsas stikla pudele ar pilinātāju (zema blīvuma polietilēna) un bērniem grūti atveramu, skrūvējamu vāciņu (polipropilēna).

Iepakojumā 1 stikla pudele.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/891/036

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 18.decembris 2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas