Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Briviact (brivaracetam) – Zāļu apraksts - N03AX23

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBriviact
ATĶ kodsN03AX23
Vielabrivaracetam
RažotājsUCB Pharma SA

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Briviact 10 mg apvalkotās tabletes

Briviact 25 mg apvalkotās tabletes

Briviact 50 mg apvalkotās tabletes

Briviact 75 mg apvalkotās tabletes

Briviact 100 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Briviact 10 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Briviact 25 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Briviact 50 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Briviact 75 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 75 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Briviact 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Briviact 10 mg apvalkotās tabletes

Katra 10 mg apvalkotā tablete satur 88 mg laktozes.

Briviact 25 mg apvalkotās tabletes

Katra 25 mg apvalkotā tablete satur 94 mg laktozes.

Briviact 50 mg apvalkotās tabletes

Katra 50 mg apvalkotā tablete satur 189 mg laktozes.

Briviact 75 mg apvalkotās tabletes

Katra 75 mg apvalkotā tablete satur 283 mg laktozes.

Briviact 100 mg apvalkotās tabletes

Katra 100 mg apvalkotā tablete satur 377 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tabletes)

Briviact 10 mg apvalkotās tabletes

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas apvalkotās tabletes, diametrs 6,5 mm, ar iespiedumu “u10” vienā pusē.

Briviact 25 mg apvalkotās tabletes

Pelēkas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 8,9 mm x 5,0 mm, ar iespiedumu “u25” vienā pusē.

Briviact 50 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 11,7 mm x 6,6 mm, ar iespiedumu “u50” vienā pusē.

Briviact 75 mg apvalkotās tabletes

Violetas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 13,0 mm x 7,3 mm, ar iespiedumu “u75” vienā pusē.

Briviact 100 mg apvalkotās tabletes

Zaļganpelēkas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 14,5 mm x 8,1 mm, ar iespiedumu “"u100”" vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Briviact ir indicēts papildterapijā, ārstējot parciālas lēkmes ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžu vecuma pacientiem no 16 gadu vecuma ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā sākuma deva ir vai nu 50 mg/dienā, vai 100 mg/dienā pamatojoties uz ārsta novērtējumu par nepieciešamo lēkmju samazinājumu salīdzinājumā ar iespējamām blakusparādībām. Deva jāsadala divās vienādās devās, no kurām viena ir no rīta, otra - vakarā. Balstoties uz pacienta individuālo reakciju un panesamību, devu var mainīt no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā.

Izlaistās devas

Ja pacienti izlaiduši vienu vai vairākas devas, ieteicams lietot vienu devu, tiklīdz par to atceras, un nākamo devu lietot parastajā laikā, no rīta vai vakarā. Tā var izvairīties no brivaracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās zem efektīvā līmeņa, un novērst lēkmju rašanos.

Lietošanas pārtraukšana

Ja brivaracetāma lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, reizi nedēļā samazinot dienas devu par 50 mg/dienā. Kad vienu nedēļu lietoti 50 mg/dienā, pēdējā ārstēšanas nedēļā ieteicams lietot 20 mg/dienā.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze ar ≥65 gadus veciem cilvēkiem ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu). Datu trūkuma dēļ brivaracetāmu nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar hronisku aknu slimību bija palielināta brivaracetāma kopējā iedarbība. Jāapsver 50 mg/dienā lielas sākuma devas lietošana. Pacientiem ar jebkādas pakāpes aknu bojājumiem maksimālā ieteicamā dienas deva ir 150 mg, sadalot 2 devās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Brivaracetāma drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, jaunākiem par 16 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Pašreiz pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Brivaracetāma apvalkotās tabletes jālieto iekšķīgi, norijot veselas kopā ar šķidrumu; tās var lietot ēdienreižu laikā vai ārpus tām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no

6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ziņots par pašnāvības domām un uzvedību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem (PEL), tai skaitā, brivaracetāmu, vairāku indikāciju gadījumā. Randomizētu, ar placebo kontrolētu PEL pētījumu meta-analīzē konstatēts nedaudz palielināts pašnāvības domu un uzvedības risks. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespējamu palielinātu risku arī brivaracetāma lietošanas gadījumā.

Pacienti jānovēro, vai nerodas pašnāvības domu un uzvedības pazīmes, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas jebkādas pašnāvības domu vai uzvedības pazīmes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskie dati par brivaracetāma lietošanu pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Laktozes nepanesība

Brivaracetāma apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles lietot nedrīkst.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Vienlaicīga ārstēšana ar levetiracetāmu

Klīniskajos pētījumos, lai gan to skaits bija ierobežots, nenovēroja brivaracetāma ieguvumu salīdzinājumā ar placebo, pacientiem, kuri lietoja vienlaicīgi levetiracetāmu. Nenovēroja papildu bažas par drošumu vai panesamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar alkoholu

Vienreizējas 200 mg brivaracetāma devas un 0,6 g/l ilgstošas infūzijas veidā ievadīta etanola farmakokinētiskās un farmakodinamiskās mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli indivīdi, farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja, taču brivaracetāms aptuveni divas reizes pastiprināja alkohola ietekmi uz psihomotorajām funkcijām, uzmanību un atmiņu. Brivaracetāmu nav ieteicams lietot kopā ar alkoholu.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu līdzekļu farmakokinētiskā ietekme uz brivaracetāmu

In vitro dati liecina, ka brivaracetāmam ir zema mijiedarbības iespējamība. Brivaracetāma galvenais pārveidošanās ceļš ir saistīts ar CYP neatkarīgu hidrolīzi.

Otrs pārveidošanās ceļš ietver hidroksilāciju, CYP2C19 pastarpinātu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Brivaracetāma koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem CYP2C19 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu, fluvoksamīnu), taču klīniski nozīmīgas CYP2C19 pastarpinātas mijiedarbības risks tiek uzskatīts par nelielu.

Rifampicīns

Veseliem subjektiem, lietojot vienlaikus ar spēcīgu enzīmu inducētāju rifampicīnu (600 mg/dienā, 5 dienas), brivaracetāma zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 45%. Ārstiem jāapsver brivaracetāma devas pielāgošana, ja pacientiem uzsākta vai tiks pārtraukta ārstēšana ar rifampicīnu.

Spēcīgi enzīmu inducētāji PEL

Brivaracetāma koncentrācija plazmā ir mazāka, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem enzīmus inducējošiem PEL (karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu), taču devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 1. tabulu).

Citi enzīmu inducētāji

Paredzams, ka arī citi spēcīgi enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)) var samazināt brivaracetāma kopējo sistēmisko iedarbību. Tāpēc, ārstēšanas uzsākšana vai pabeigšana ar divšķautņu asinszāli, jāveic piesardzīgi.

Brivaracetāma ietekme uz citām zālēm

Brivaracetāms, lietojot devā 50 vai 150 mg/dienā, neietekmēja midazolāma AUC (metabolizēts ar CYP3A4). Klīniski nozīmīgs CYP3A4 mijiedarbības risks tiek uzskatīts par zemu.

In vitro pētījumos uzrādīts, ka brivaracetāms nedaudz inhibē vai nemaz neinhibē CYP450 izoformas, izņemot CYP2C19. Brivaracetāms var palielināt plazmas koncentrāciju zālēm, ko metabolizē CYP2C19 (piemēram, lansoprazols, omeprazols, diazepāms). Pārbaudot in vitro, brivaracetāms neinducēja CYP1A1/2, bet inducēja CYP3A4 un CYP2B6. Netika konstatēta CYP3A4 indukcija in vivo (skatīt informāciju par midazolāmu iepriekš). CYP2B6 indukcija in vivo nav pētīta, un brivaracetāms var samazināt zāļu, ko metabolizē CYP2B6 (piemēram, efavirenzs), plazmas koncentrāciju. In vitro mijiedarbības pētījumos, kas veikti, lai noteiktu iespējamo inhibējošo ietekmi uz transporta olbaltumvielām, tika secināts, ka klīniski nozīmīgas ietekmes nav, izņemot OAT3. In vitro brivaracetāms inhibē OAT3 ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas, kas ir 42 reizes augstāka nekā Cmax pie visaugstākās klīniskās devas. Brivaracetāms 200 mg/dienā var palielināt plazmas koncentrāciju zālēm, ko transportē OAT3.

Pretepilepsijas zāles

Iespējamā mijiedarbība starp brivaracetāmu (no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā) un citiem PEL pētīta, veicot apkopotu analīzi par datiem par zāļu koncentrāciju plazmā no visiem 2.-3. fāzes pētījumiem, veicot placebo kontrolētu 2.-3.fāzes pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzi un speciālos zāļu mijiedarbības pētījumos (par šādiem PEL: karbamazepīns, lamotrigīns, fenitoīns un topiramāts). Dati par mijiedarbības ietekmi uz koncentrāciju plazmā ir apkopoti 1. tabulā (pieaugums apzīmēts ar “↑” un samazinājums ar “↓”, zemlīknes laukums norādīts kā “AUC”, maksimālā koncentrācija – kā Cmax).

1. tabula. Farmakokinētiskā mijiedarbība starp brivaracetāmu un citiem PEL

Vienlaikus lietotais

PEL ietekme uz brivaracetāma

Brivaracetāma ietekme uz PEL

PEL

koncentrāciju plazmā

koncentrāciju plazmā

Karbamazepīns

AUC 29% ↓

Karbamazepīns – nav

 

Cmax 13% ↓

Karbamazepīna-epoksīds

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

(Skatīt tālāk)

 

 

Devas pielāgošana nav

 

 

nepieciešama.

Klobazāms

Dati nav pieejami

Nav

Klonazepāms

Dati nav pieejami

Nav

Lakozamīds

Dati nav pieejami

Nav

Lamotrigīns

Nav

Nav

Levetiracetāms

Nav

Nav

Okskarbazepīns

Nav

Nav (monohidroksiatvasinājums,

 

 

MHA)

Fenobarbitāls

AUC 19%↓

Nav

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

 

Fenitoīns

AUC 21%↓

Nav

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

a AUC 20% ↑

 

 

a Cmax 20% ↑

Pregabalīns

Dati nav pieejami

Nav

Topiramāts

Nav

Nav

Valproiskābe

Nav

Nav

Zonisamīds

Dati nav pieejami

Nav

a pamatojoties uz pētījumu, kurā ievadītā supra-terapeitiskā brivaracetāma deva ir 400 mg/dienā.

Karbamazepīns

Brivaracetāms ir vidēji spēcīgs epoksīda hidrolāzes atgriezenisks inhibitors, kā rezultātā ir palielināta karbamazepīna aktīvā metabolīta karbamazepīna epoksīda koncentrācija. Kontrolētos pētījumos, lietojot brivaracetāmu devā 50 mg/dienā, 100 mg/dienā un 200 mg/dienā, karbamazepīna epoksīda

koncentrācija attiecīgi palielinājās vidēji par 37%, 62% un 98%; mainīgums bija minimāls. Drošuma riski nav novēroti. Brivaracetāmam un valproātam nebija papildu iedarbības uz karbamazepīna epoksīda AUC.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot brivaracetāmu (100 mg/dienā) kopā ar etinilestradiolu (0,03 mg) un levonorgestrelu (0,15 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, netika ietekmēta neviena savienojuma farmakokinētika. Lietojot brivaracetāmu 400 mg/dienā (divreiz lielāka deva par maksimālo ieteikto dienas devu) vienlaikus ar etinilestradiolu (0,03 mg) un levonorgestrelu (0,15 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, novēroja estrogēna un progestīna zemlīknes laukumu samazinājumu attiecīgi par 27% un 23%, taču bez ietekmes uz ovulācijas nomākšanu. Endogēno marķieru estradiola, progesterona, luteinizētājhormona (LH), folikulstimulējošā hormona (FSH) un dzimumhormonus saistošā globulīna (SHBG) koncentrācijas-laika profili kopumā nemainījās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Ārstiem jāpārrunā ģimenes plānošana un kontracepcija ar sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto brivaracetāmu (skatīt “Grūtniecība”).

Ja sieviete lemj par labu grūtniecībai, brivaracetāma lietošana rūpīgi jāizvērtē.

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistīts risks, vispārēji

Visām pretepilepsijas zālēm ir pierādīts, ka visu ar epilepsiju slimojošo un ārstēto sieviešu pēcnācēju vidū patoloģiju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka nekā vispārējā populācijā, kurā tā ir aptuveni 3%. Ārstēto sieviešu populācijā iedzimtu patoloģiju biežuma pieaugums konstatēts politerapijas gadījumā; taču nav noskaidrots, cik lielā mērā to nosaka ārstēšana un/vai esošais stāvoklis. Pārtraucot ārstēšanu ar pretepilepsijas zālēm, slimība var pastiprināties, kas var būt bīstami gan mātei, gan auglim.

Ar brivaracetāmu saistīts risks

Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Nav datu par placentārās barjeras šķērsošanu cilvēka organismā, bet pierādīts, ka brivaracetāms viegli šķērso placentu žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pētījumos ar dzīvniekiem brivaracetāmam nav konstatēta nekāda potenciāla teratogenitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos brivaracetāms, lietots papildterapijā un kopā ar karbamazepīnu, izraisīja ar devu saistītu aktīvā metabolīta, karbamazepīna-epoksīda, koncentrācijas pieaugumu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav pietiekamu datu, lai noteiktu šī efekta klīnisko nozīmīgumu grūtniecības laikā.

Piesardzības apsvērumu dēļ brivaracetāmu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, t.i., (ja ieguvums mātei pārliecinoši neatsver iespējamo risku auglim).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai brivaracetāms izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka brivaracetāms izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizlemj vai pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt brivaracetāma lietošanu, ņemot vērā zāļu radīto ieguvumu mātei. Vienlaicīgas brivaracetāma un karbamazepīna lietošanas gadījumā, varētu pieaugt karbamazepīna-epoksīda daudzums, kas izdalās mātes pienā. Nav pietiekamu datu, lai noteiktu šī efekta klīnisko nozīmīgumu.

Fertilitāte

Dati par brivaracetāma ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Žurkām brivaracetāms fertilitāti neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Brivaracetāms nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā ir iespējamas individuālas jutīguma atšķirības, dažiem pacientiem var būt miegainība, reibonis un citi ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistīti simptomi. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, kamēr nav zināms, kā brivaracetāms ietekmē viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visos kontrolētajos un nekontrolētajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar epilepsiju, brivaracetāmu saņēmušas 2388 pētāmās personas, no kurām 1740 ārstētas ≥6 mēnešus,1363 – ≥12 mēnešus, 923 – ≥24 mēnešus, un 569 – 60 mēnešus (5 gadus).

Biežākās blakusparādības (>10%), par ko ziņoja saistībā ar brivaracetāma ārstēšanu, bija: miegainība (14,3%) un reibonis (11,0%). Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Par miegainību un nogurumu (8,2%) ziņoja biežāk līdz ar devas palielināšanu. Pirmo 7 ārstēšanas dienu laikā ziņoto blakusparādību veids bija tāds pats kā visā ārstēšanas periodā kopā.

No pacientiem, kuri pēc randomizācijas lietoja brivaracetāmu 50 mg/dienā, 100 mg/dienā vai

200 mg/dienā, ārstēšanu blakusparādību dēļ pārtrauca attiecīgi 3,5%, 3,4% un 4,0%; placebo grupā randomizēto pacientu vidū šis rādītājs bija 1,7%. Blakusparādības, kuru dēļ ārstēšanu ar brivaracetāmu pārtrauca visbiežāk, bija reibonis (0,8%) un krampji (0,8%).

Blakusparādību apkopojums tabulā

Tālāk esošajā tabulā uzskaitītās blakusparādības noteiktas pamatojoties uz visas brivaracetāma klīnisko pētījuma drošuma datubāzes pārskatu, un minētas, klasificējot pēc orgānu sistēmām un biežuma.

Biežums noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādības no klīniskajiem

 

 

pētījumiem

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gripa

 

 

 

Asins un limfātiskās

Retāk

Neitropēnija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Retāk

I tipa paaugstinātas jutības reakcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Depresija, trauksme, bezmiegs, aizkaitināmība

 

 

 

 

Retāk

Pašnāvības domas, psihotiski traucējumi,

 

 

agresija, ažitācija

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Reibonis, miegainība

traucējumi

 

 

Bieži

Krampji, vertigo

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Augšējo elpceļu infekcijas, klepus

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Slikta dūša, vemšana, aizcietējumi

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Neitropēnija novērota 0,5% (6/1 099) ar brivaracetāmu ārstēto pacientu un 0% (0/459) placebo grupas pacientu. Četriem no šiem cilvēkiem sākotnēji bija samazināts neitrofilo leikocītu skaits, un papildu leikocītu skaits samazinājās pēc ārstēšanas ar brivaracetāmu uzsākšanas. Neviens no 6 neitropēnijas gadījumiem nebija smags, neprasīja kādu īpašu ārstēšanu vai neradīja nepieciešamību pārtraukt brivaracetāma lietošanu, un neviens nebija saistīts ar infekcijām.

Pašnāvības domas novērotas 0,3% (3/1 099) ar brivaracetāmu ārstēto pacientu un 0,7% (3/459) placebo grupas pacientu. Brivaracetāma īstermiņa klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar

epilepsiju, nebija izdarītas pašnāvības vai pašnāvības mēģinājumi, taču par abiem šādiem gadījumiem ziņots nemaskētos pētījumu pagarinājumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos par blakusparādībām, kas liecina par tūlītējām (I tipa) paaugstinātas jutības reakcijām, tika ziņots nelielam skaitam ar brivaracetāmu ārstēto pacientu (9/3022).

Nemaskēti pētījuma pagarinājumi

Pacientiem, kurus nemaskētos pētījumu pagarinājumos novēroja līdz pat 8 gadiem, drošuma profils bija līdzīgs, kāds bija novērots ar placebo kontrolētos īstermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Nemaskētos pētījumos iegūtie dati par drošumu bērniem no 1 mēneša līdz <16 gadiem ir ierobežoti. Farmakokinētikas pētījumā un ar to saistītajā novērošanas pētījumā bivaracetāms lietots kopā

152 bērniem (vecumā no 1 mēneša līdz <16 gadiem). No pieejamiem ierobežotiem datiem, visbiežāk ziņotās terapijas izraisītas negaidītas blakusparādības (TINB), kuras pēc pētnieku novērtējuma bija ar zālēm saistītas, bija miegainība (10%), samazināta apetīte (8%), nespēks (5%) un ķermeņa masas samazinājums (5%). Drošuma profils ir līdzīgs pieaugušajiem zināmajam. Dati par nervu sistēmas attīstību nav pieejami. Klīniskie dati par jaundzimušajiem pašreiz nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

No 130 gados vecākām pētāmajām personām, kuras bija iesaistītas brivaracetāma 2./3. fāzes izstrādes programmā (44 ar epilepsiju), 100 pētāmo personu vecums bija no 65-74 gadiem, un 30 pētāmo personu vecums bija 75-84 gadi. Drošuma profils gados vecākiem pacientiem, šķiet, ir līdzīgs tam, kāds novērots gados jaunākiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ir ierobežota klīniskā pieredze par brivaracetāma pārdozēšanu cilvēkiem. Ziņots, ka veselam cilvēkam, kas vienreizējā devā lietoja 1 400 mg brivaracetāma, radusies miegainība un reibonis.

Pārdozēšanas ārstēšana

Brivaracetāmam nav specifiska antidota, ko lietot pārdozēšanas gadījumā. Pārdozēšanas ārstēšanā jāietver vispārēji atbalstošie pasākumi. Tā kā ar urīnu izdalās mazāk nekā 10% brivaracetāma, nav paredzams, ka brivaracetāma klīrensu varētu būtiski palielināt hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX23.

Darbības mehānisms

Brivaracetāmam piemīt augsta un selektīva afinitāte pret sinaptisko vezikulu proteīnu 2A (SV2A), kas ir transmembrānas glikoproteīns, kas konstatēts presinaptiskajā līmenī neironos un endokrīnajās šūnās. Lai gan joprojām nav noskaidrots, tieši kāda ir šī proteīna loma, ir pierādīts, ka tas modulē neirotransmiteru eksocitozi. Uzskata, ka saistīšanās pie SV2A ir brivaracetāmam piemītošās pretkrampju darbības primārais mehānisms.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Brivaracetāma efektivitāte papildterapijā, ārstējot parciālās lēkmes (partial-onset seizures - POS), apstiprināta 3 randomizētos, dubult-aklos, placebo kontrolētos, fiksētu devu daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās pētāmās personas vecumā no 16 gadiem. Brivaracetāma dienas deva šajos pētījumos bija no 5 līdz 200 mg. Visos pētījumos bija 8 nedēļu sākuma periods, kuram sekoja 12 nedēļu ilgs ārstēšanas periods, kurā neizmantoja devas mainīšanu uz augšu. 1 558 pacienti saņēma pētījuma zāles, un 1 099 no tiem saņēma brivaracetāmu. Kritēriji iesaistīšanai pētījumā paredzēja, ka pacientiem ir nekontrolētas POS, neraugoties uz ārstēšanu vai nu ar 1, vai 2 vienlaikus lietotiem PEL. Sākuma periodā pacientiem vajadzēja būt vismaz 8 POS. Primārie mērķa kritēriji šajos 3. fāzes pētījumos bija procentuālais POS biežuma samazinājums salīdzinājumā ar placebo un 50% respondentu vērtējuma un parciālu lēkmju biežuma samazinājums par 50%, salīdzinot ar sākumstāvoki.

Pētījuma iekļaušanas laikā visbiežāk lietotais PEL bija karbamazepīns (40,6%), lamotrigīns (25,2%), valproāts (20,5%), okskarbazepīns (16,0%), topiramāts (13,5%), fenitoīns (10,2%) un levetiracetāms (9,8%). Lēkmju biežuma mediāna pētījuma sākumā šajos 3 pētījumos bija 9 lēkmes 28 dienu laikā.

Vidējais epilepsijas ilgums pacientiem bija aptuveni 23 gadi.

Efektivitātes rādītāji ir apkopoti 2. tabulā. Kopumā brivaracetāms bija efektīvs papildterapijā parciālu lēkmju ārstēšanā pacientiem vecumā no 16 gadiem, lietojot devu no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā.

2. tabula. Svarīgākie efektivitātes rādītāji, vērtējot parciālu lēkmju biežumu 28 dienu laikā

Pētījums

Placebo

 

Brivaracetāms

 

 

 

* Statistiski nozīmīgs (p-vērtība)

 

 

 

 

 

 

 

 

50 mg/dien

100 mg/die

 

200 mg/dien

 

 

ā

 

ā

Pētījums N01253(1)

 

 

 

 

 

 

n = 96

n = 101

 

 

 

50% respondentu vērtējums

16,7

32,7*

~

 

~

 

 

(p=0,008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

22,0*

~

 

~

ar placebo (%)

 

(p=0,0040)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums N01252(1)

 

 

 

 

 

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

 

50% respondentu vērtējums

20,0

27,3

36,0(2)

 

~

 

 

(p=0,372)

(p=0,023)

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

9,2

20,5(2)

 

~

ar placebo (%)

 

(p=0,0274)

(p=0,0097)

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums N01358

 

 

 

 

 

 

n = 259

 

n = 252

 

n = 249

50% respondentu vērtējums

21,6

~

38,9

 

37,8

 

 

 

(p<0,001)

 

(p<0,001)

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

~

22,8*

 

23,2*

ar placebo (%)

 

 

(p<0,001)

 

(p<0,001)

 

 

 

 

 

n = randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz

1 pētījuma

zāļu devu

 

 

 

~ Deva nav pētīta

 

 

 

 

 

* Statistiski nozīmīgs

 

 

 

 

 

(1)Aptuveni 20% pacientu vienlaikus lietoja levetiracetāmu

(2)Pētījumā N01252 primārais mērķa kritērijs nebija statistiski nozīmīgs, pamatojoties uz secīgo testēšanas procedūru. Nomināli nozīmīgs rezultāts tika iegūts ar devu 100 mg dienā.

Klīniskajos pētījumos lēkmju biežuma samazinājums salīdzinājumā ar placebo bija izteiktāks, lietojot devu 100 mg/dienā, nekā lietojot devu 50 mg/dienā. Lai gan ir devas atkarīga miegainības un noguruma biežuma palielināšanās, brivaracetāma devām 50 mg/dienā un 100 mg/dienā bija līdzīgs drošuma profils, arī vērtējot CNS saistītās blakusparādības ilgstošas lietošanas gadījumā.

1. attēlā redzams pacientu procentuālais daudzums (neiekļaujot pacientus, kuri vienlaikus lietoja levetiracetāmu) visos 3 pētījumos, atbilstoši 28 dienu laikā kopš pētījuma sākuma novērotā POS biežuma samazinājumam. Dati par pacientiem, kuriem POS biežums palielinājās par vairāk nekā 25%, attēloti kreisajā pusē ar apzīmējumu “sliktāk”. Dati par pacientiem, kuriem bija vērojams uzlabojums, vērtējot POS biežuma samazinājumu, parādīti 4 labajā pusē esošajās ailēs. Tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem lēkmju biežums samazinājās vismaz par 50%, placebo, 50 mg/dienā, 100 mg/dienā un 200 mg/dienā grupās bija attiecīgi 20,3%, 34,2%, 39,5% un 37,8%.

1. attēls. Pacientu īpatsvars pēc atbildes reakcijas kategorijas, vērtējot lēkmju biežumu, brivaracetāma un placebo grupās vairāk kā 12 nedēļas visos trīs dubultmaskētajos pamata pētījumos

Apkopotajā analīzē par trīs pamata pētījumiem nekonstatēja atšķirības efektivitātē (vērtējot pacientus, kuriem bija vērojams lēkmju biežuma samazinājums par 50%) ar devām no 50 mg/dienā līdz

200 mg/dienā, lietojot brivaracetāmu kombinācijā ar inducējošiem vai neinducējošiem PEL. Klīniskajos pētījumos 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) un 4,0% (10/249) pacientu, lietojot attiecīgi 50 mg, 100 mg vai 200 mg brivaracetāma dienā, 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā lēkmju nebija vispār; salīdzinājumam: placebo grupā šis rādītājs bija 0,5% (2/418).

Uzlabojums, vērtējot 28 dienu laikā vērojamā lēkmju biežuma mediānas vērtības procentuālo samazinājumu, ar brivaracetāmu ārstēto pacientu grupā, kuriem sākumstāvoklī bija IC tipa lēkmes (sekundāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji), bija pacientiem, kuri lietoja attiecīgi 50 mg, 100 mg un 200 mg brivaracetāma dienā (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) un 82,1% (n=75); salīdzinājumam: placebo grupā šis rādītājs bija 33,3% (n=115)).

Nav noskaidrota brivaracetāma efektivitāte monoterapijā. Brivaracetāmu nav ieteicams lietot monoterapijā.

Ārstēšana ar levetiracetāmu

Divos 3. fāzes randomizētos placebo kontrolētos pētījumos aptuveni 20% pacientu vienlaikus lietotais PEL bija levetiracetāms. Lai gan pētāmo personu skaits ir ierobežots, brivaracetāma radītais ieguvums

salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri vienlaikus lietoja levetiracetāmu, kas var atspoguļot sacensību pie SV2A saistīšanās vietas, netika novērots. Netika novērotas papildu drošuma vai panesamības problēmas.

3. pētījumā iepriekš noteiktā analīze uzrādīja klīnisko efektivitāti pie 100 mg/dienā un 200 mg/dienā, salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri iepriekš lietojuši levetiracetāmu. Zemāka efektivitāte, kas novērota šiem pacientiem salīdzinājumā ar levetiracetāmu neārstētiem pacientiem, iespējams, bija saistībā ar lielāku skaitu ipriekš izmantoto PEL un augstāku sākumstāvokļa lēkmju biežumu.

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Minētajos trīs pamata pētījumos, kas bija dubultmaskēti un kontrolēti ar placebo, piedalījās 38 gados vecāki pacienti (vecumā no 65 līdz 80 gadiem). Lai gan dati ir ierobežoti, efektivitāte bija līdzīga kā gados jaunākām pētāmajām personām.

Nemaskēti pētījumu pagarinājumi

Visos pētījumos 81,7% no pacientiem, kuri pabeidza randomizētos pētījumus, tika iekļauti nemaskētos pētījumu ilgtermiņa pagarinājumos. No iekļaušanas randomizētajos pētījumos 5,3% pētāmo personu, kuras lietoja brivaracetāmu 6 mēnešus (n=1500), lēkmju nebija; salīdzinājumā: tādu nebija 4,6% un 3,7% pētāmo personu, kuras lietoja šīs zāles attiecīgi 12 mēnešus (n=1188) un 24 mēnešus (n=847). Tomēr, tā kā liela daļa pētāmo personu (26%) izstājās no nemaskētajiem pētījumiem efektivitātes trūkuma dēļ, notika neobjektīva selekcija, jo pētāmām personām, kuras palika pētījumā atbildes reakcijas bija labākas nekā tām, kuras izstājās priekšlaikus.

Pediatriskā populācija

Brivaracetāma efektivitāte un panesamība pediatriskajiem pacientiem nav pierādīta (skatīt

4.2. apakšpunktu). Brivaracetāms šādiem pacientiem vērtēts īslaicīgā nemaskētā farmakokinētikas pētījumā un pašlaik notiekošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā 152 pētāmajām personām vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par brivaracetāmu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas gadījumos ar parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Brivaracetāma apvalkotajām tabletēm, šķīdumam iekšķīgai lietošanai un šķīdumam intravenozām injekcijām ir vienāds AUC, savukārt maksimālā koncentrācija plazmā ir nedaudz lielāka pēc intravenozas ievadīšanas. Brivaracetāmam piemīt lineāra un no laika neatkarīga farmakokinētika ar zemu mainību vienai un tai pašai personai vai starp dažādām personām, un tam ir raksturīga pilnīga uzsūkšanās, ļoti zema spēja saistīties ar proteīniem, izdalīšanās caur nierēm pēc masīvas biotransformācijas un farmakoloģiski neaktīvi metabolīti.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas brivaracetāms ātri un pilnībā uzsūcas, un absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100%. Tmax mediāna tabletēm, kas lietotas bez uztura, ir 1 stunda (tmax diapazons ir no 0,25 līdz 3 h). Lietošana vienlaikus ar treknu maltīti palēnināja brivaracetāma uzsūkšanos (tmax mediāna 3 h) un samazināja maksimālo koncentrāciju plazmā (par 37%), savukārt uzsūkšanās apmērs nemainījās.

Izkliede

Brivaracetāms vāji saistās pie plazmas proteīniem (≤20%). Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 l/kg, un tas tuvinās kopējam ūdens tilpumam organismā.

Tā kā brivaracetāms ir lipofils savienojums (Log P), tam piemīt laba spēja šķērsot šūnu membrānas.

Biotransformācija

Brivaracetāms primāri tiek metabolizēts, notiekot amīda daļas hidrolīzei un veidojoties attiecīgajai karboksilskābei (aptuveni 60% eliminācijas), un sekundāri – notiek propila sānu ķēdes hidroksilācijai (aptuveni 30% eliminācijas). Amīda daļas hidrolīzē, kuras rezultātā veidojas karboksilskābes metabolīts (34% no devas urīnā), iesaistīta aknu un ekstrahepātiskā amidāze. In vitro brivaracetāma hidroksilāciju mediē galvenokārt CYP2C19. Abi metabolīti tiek metabolizēti tālāk, veidojoties vienai hidroksilētai skābei, kas rodas pārsvarā karboksilskābes metabolīta propila sānu ķēdes hidroksilācijas procesā (galvenokārt ar CYP2C9). In vivo cilvēkiem, kuriem ir neefektīva CYP2C19 mutācija, hidroksimetabolīta veidošanās ir aptuveni 10 reižu mazāka, bet paša brivaracetāma koncentrācija personām ar vienu vai divām mutējušām alēlēm ir attiecīgi par 22% vai 42% lielāka. Visi trīs metabolīti ir farmakoloģiski neaktīvi.

Eliminācija

Brivaracetāma eliminācija notiek galvenokārt metabolisma ceļā un izvadot ar urīnu. Vairāk nekā 95% no devas, arī metabolīti, tiek izvadīti ar urīnu 72 stundu laikā pēc lietošanas. Mazāk nekā 1% devas tiek izvadīts ar fēcēm, un mazāk nekā 10% brivaracetāma tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Terminālais plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 9 stundas. Noteikts, ka kopējais plazmas klīrenss pacientiem ir 3,6 l/h.

Linearitāte

Farmakokinētika ir proporcionāla devai robežās no 10 līdz vismaz 600 mg.

Mijiedarbība ar zālēm

Brivaracetāms izdalās pa vairākiem ceļiem, tai skaitā, caur nierēm, bez-CYP pastarpinātā hidrolīzē un CYP pastarpinātā oksidācijā. In vitro brivaracetāms nav cilvēka P-glikoproteīna (P-gp), ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu (MRP) 1 vai 2 substrāts, un, iespējams, nav organisko anjonu transportētāja polipeptīds 1B1 (OATP1B1) un OATP1B3.

In vitro pētījumi liecina, ka brivaracetāma pārveidošanos nevajadzētu būtiski ietekmēt nevienam CYP enzīmu (piemēram, CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 vai 3A4) inhibitoram.

In vitro brivaracetāms nebija CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 vai transporteru P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 un OCT1 inhibitors klīniski nozīmīgā koncentrācijā. In vitro brivaracetāms neinducēja CYP1A2.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Pētījumā ar gados vecākiem cilvēkiem (vecumā no 65 līdz 79 gadiem; kreatinīna klīrenss no 53 līdz 98 ml/min/1,73 m²), kuri saņēma brivaracetāmu devā 400 mg/dienā, brivaracetāma pusperiods plazmā 65 līdz 75 gadu vecu pacientu grupā un >75 gadu vecu pacientu grupā bija attiecīgi 7,9 stundas un 9,3 stundas. Līdzsvara stāvoklī brivaracetāma plazmas klīrenss bija līdzīgs (0,76 ml/min/kg) kā jauniem veseliem vīriešiem (0,83 ml/min/kg). (Skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

<30 ml/min/1,73 m² un nav nepieciešama dialīze), atklāts nedaudz lielāks (+21%) brivaracetāma AUC plazmā nekā veselām pētāmajām personām kontroles grupā, savukārt skābes, hidroksi- un hidroksiskābes metabolītu AUC bija attiecīgi 3, 4 un 21 reizi lielāks. Šo neaktīvo metabolītu renālais klīrenss bija 10 reižu mazāks. Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja, ka hidroksiskābes metabolīts radītu kādu drošuma apdraudējumu. Brivaracetāms nav pētīts pacientiem, kam veic hemodialīzi (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumā pētāmajām personām ar aknu cirozi (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), konstatēja līdzīgu brivaracetāma kopējās iedarbības pieaugumu neatkarīgi no slimības smaguma (50%, 57% un 59%), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām pielāgotās kontroles grupās. (Skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās 99 pētāmās personas vecumā no 1 mēneša līdz <16 gadiem, kurām lietoja brivaracetāma šķīdumu iekšķīgai lietošanai, tika pierādīts, ka koncentrācija plazmā visās vecuma grupās ir proporcionāla devai. Populācijas farmakokinētikas modeļpētījumā konstatēja, ka deva 2,0 mg/kg divas reizes dienā nodrošina tādu pašu vidējo koncentrāciju plazmā līdzsvara fāzē kā pieaugušajiem, kas lieto devu 100 mg divas reizes dienā.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas diapazonā no 46 kg līdz 115 kg konstatēts koncentrācijas plazmā līdzsvara fāzē samazinājums par 40%, tomēr šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Dzimums

Brivaracetāma farmakokinētikā nepastāv klīniski nozīmīgas atšķirības saistībā ar dzimumu.

Rase

Populācijas farmakokinētikas modeļpētījumā, kurā piedalījās pacienti ar epilepsiju, brivaracetāma farmakokinētiku būtiski neietekmēja rase (baltā, aziātu). Citas etniskās izcelsmes pacientu skaits bija ierobežots.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Noteikts, ka EC50 (brivaracetāma koncentrācija plazmā, kas atbilst 50% no maksimālā efekta) ir 0,57 mg/l. Šāda koncentrācija plazmā ir nedaudz lielāka par kopējās iedarbības mediānas vērtību pēc 50 mg/dienā brivaracetāma lietošanas. Lēkmju biežuma tālāku samazinājumu panāk, palielinot devu līdz 100 mg/dienā, un ar devu 200 mg/dienā tiek sasniegts plato.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Drošuma farmakoloģijas pētījumos dominējošie efekti bija saistīti ar CNS (galvenokārt pārejošs CNS nomākums un samazināta spontānā kustību aktivitāte), un tos novēroja ar devu, kas būtiski (vairāk nekā 50 reižu) pārsniedza farmakoloģiski aktīvo brivaracetāma devu 2 mg/kg. Mācīšanās un atmiņas funkcijas netika ietekmētas.

Atrades, ko nenovēroja klīniskajos pētījumos, bet ko novēroja atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos suņiem, ar klīniskajai plazmai AUC līdzīgu iedarbības līmeni, bija hepatoksiska iedarbība, galvenokārt porfīrija. Tomēr par brivaracetāmu un strukturāli radniecīgu savienojumu uzkrātie toksikoloģiskie dati liecina, ka suņiem pārmaiņas aknās radās atbilstoši mehānismiem, kas nav būtiski cilvēkiem. Žurkām un pērtiķiem pēc ilgstošas brivaracetāma lietošanas ar klīnisko AUC 5 līdz 42 reizes, nevēlamas pārmaiņas aknās nenovēroja. Pērtiķiem, CNS pazīmes (pilnīgs bezspēks, līdzsvara zudums, neveiklas kustības) parādījās pie 64 reizes lielāka par klīnisko Cmax, šai iedarbībai kļūstot mazāk pamanāmai laika gaitā.

Genotoksicitātes pētījumos nav konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna aktivitāte. Kancerogenitātes pētījumi žurkām neliecināja par iespējamu onkogenitāti, lai gan pieauga gadījumi ar hepatocelulāru audzēju sastopamību peļu tēviņiem, kas ir rezultāts negenotoksiskam darbības mehānismam, kas saistīts ar fenobarbitāla iedarbībai līdzīgu aknu enzīmu inducēšanu, kas ir zināma un specifiska grauzējiem.

Brivaracetāms neietekmēja žurku vai trušu tēviņu, vai mātīšu fertilitāti, un ar šo sugu dzīvniekiem tam nav konstatēta iespējama teratogenitāte. Lietojot brivaracetāmu trušu mātītēm toksiskā devā, novērota embriotoksicitāte ar 8 reizes lielāku klīnisko AUC iedarbības līmeni pie maksimālās ieteicamās devas.

Pierādīts, ka žurku organismā brivaracetāms brīvi šķērso placentāro barjeru un izdalās pienā žurkām laktācijas periodā ar koncentrāciju līdzīgu mātītes plazmai.

Brivaracetāms neuzrādīja atkarības potenciālu žurkām.

Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem

Uzskata, ka jaunām žurkām brivaracetāms ar 6 līdz 15 reizes lielāku klīnisko AUC saistīto iedarbības līmeni pie maksimālās ieteicamās devas, nelabvēlīgi ietekmē attīstību (t.i., izraisa mirstību, klīniskās pazīmes, samazinātu dzīvsvaru un mazāku galvas smadzeņu masu). Nebija nevēlamu efektu uz CNS darbību vai neiropatoloģiskiem un galvas smadzeņu histopatoloģiskajiem izmeklējumiem. Jauniem suņiem brivaracetāma ierosinātās pārmaiņas ar 6 reizes lielāku klīnisko AUC iedarbības līmeni bija līdzīgas tām, ko novēroja pieaugušiem dzīvniekiem. Nevēlamu ietekmi nekonstatēja ne uz vienu no standarta attīstības vai nobriešanas parametriem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Betadex

Bezūdens laktoze

Magnija stearāts

Apvalks

Briviact 10 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Briviact 25 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Briviact 50 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Briviact 75 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Briviact 100 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Briviact 10 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 56) PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Iepakojumi pa 14 x 1 un 100 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Briviact 25 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 56) PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Iepakojumi pa 14 x 1 un 100 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Briviact 50 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 56) PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Iepakojumi pa 14 x 1 un 100 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Briviact 75 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 56) PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Iepakojumi pa 14 x 1 un 100 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Briviact 100 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 14, 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 56) PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Iepakojumi pa 14 x 1 un 100 x 1 apvalkotajai tabletei PVH/PHTFE – alumīnija blisteros

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1073/001

EU/1/15/1073/002

EU/1/15/1073/003

EU/1/15/1073/004

EU/1/15/1073/005

EU/1/15/1073/006

EU/1/15/1073/007

EU/1/15/1073/008

EU/1/15/1073/009

EU/1/15/1073/010

EU/1/15/1073/011

EU/1/15/1073/012

EU/1/15/1073/013

EU/1/15/1073/014

EU/1/15/1073/015

EU/1/15/1073/016

EU/1/15/1073/017

EU/1/15/1073/018

EU/1/15/1073/019

EU/1/15/1073/020

EU/1/15/1073/023

EU/1/15/1073/024

EU/1/15/1073/025

EU/1/15/1073/026

EU/1/15/1073/027

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Briviact 10 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 10 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 239,8 mg sorbīta (E420), 1 mg metil-p-hidroksibenzoāta

(E218) un 1,16 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Nedaudz viskozs, caurspīdīgs, bezkrāsains līdz iedzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Briviact ir indicēts papildterapijā, ārstējot sākotnēji parciālas lēkmes ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžu vecuma pacientiem no 16 gadu vecuma ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā sākuma deva ir vai nu 50 mg/dienā, vai 100 mg/dienā pamatojoties uz ārsta novērtējumu par nepieciešamo lēkmju samazinājumu salīdzinājumā ar iespējamām blakusparādībām. Deva jāsadala divās vienādās devās, no kurām viena ir no rīta, otra - vakarā. Saistībā ar pacienta individuālo reakciju un panesamību, devu var mainīt, no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā.

Izlaistās devas

Ja pacienti izlaiduši vienu vai vairākas devas, ieteicams lietot vienu devu, tiklīdz par to atceras, un nākamo devu lietot parastajā laikā, no rīta vai vakarā. Tā var izvairīties no brivaracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās zem efektīvā līmeņa, un novērst lēkmju rašanos.

Lietošanas pārtraukšana

Ja brivaracetāma lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, reizi nedēļā samazinot dienas devu par 50 mg/dienā. Kad vienu nedēļu lietoti 50 mg/dienā, pēdējā ārstēšanas nedēļā ieteicams lietot 20 mg/dienā.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze ar ≥65 gadus veciem cilvēkiem ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu). Datu trūkuma dēļ brivaracetāmu nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar hronisku aknu slimību bija palielināta brivaracetāma kopējā iedarbība. Jāapsver 50 mg/dienā lielas sākuma devas lietošana. Pacientiem ar jebkādas pakāpes aknu bojājumiem maksimālā ieteicamā dienas deva ir 150 mg, sadalot 2 devās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Brivaracetāma drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, jaunākiem par 16 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Pašreiz pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Brivaracetāma šķīdumu iekšķīgai lietošanai var atšķaidīt ūdenī vai sulā neilgi pirms norīšanas, un to var lietot ēdienreižu laikā vai ārpus tām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai ievadītu brivaracetāma šķīdumu iekšķīgai lietošanai, var izmantot nazogastrālo vai gastrostomijas zondi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no

6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ziņots, ka pacientiem, kuriem lietoti pretepilepsijas līdzekļi (PEL) ar dažādām indikācijām, tai skaitā, brivaracetāms, bijušas pašnāvības domas un uzvedība. Ziņots par pašnāvības domām un uzvedību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem, tai skaitā, brivaracetāmu, vairāku indikāciju gadījumā. Randomizētu, ar placebo kontrolētu PEL pētījumu meta-analīzē konstatēts nedaudz palielināts pašnāvības domu un uzvedības risks. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespējamu palielinātu risku arī brivaracetāma lietošanas gadījumā.

Pacienti jānovēro, vai nerodas pašnāvības domu un uzvedības pazīmes, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas jebkādas pašnāvības domu vai uzvedības pazīmes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskie dati par brivaracetāma lietošanu pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Nātrija saturs

Brivaracetāma šķīdums iekšķīgai lietošanai satur nātriju. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem ir diēta ar kontrolētu nātrija saturu.

Fruktozes nepanesība

Šis šķīdums iekšķīgai lietošanai satur sorbītu (E420). Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu fruktozes nepanesību šīs zāles lietot nedrīkst.

Palīgvielas, kas var izraisīt nepanesību

Šis šķīdums perorālai lietošanai satur parahidroksibenzoātu (E218), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, novēlotas).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Vienlaicīga ārstēšana ar levetiracetāmu

Klīniskajos pētījumos, lai gan to skaits bija ierobežots, nenovēroja brivaracetāma ieguvumu salīdzinājumā ar placebo, pacientiem, kuri lietoja vienlaicīgi levetiracetāmu. Nenovēroja papildu bažas par drošumu vai panesamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar alkoholu

Vienreizējas 200 mg brivaracetāma devas un 0,6 g/l ilgstošas infūzijas veidā ievadīta etanola farmakokinētiskās un farmakodinamiskās mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli indivīdi, farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja, taču brivaracetāms aptuveni divas reizes pastiprināja alkohola ietekmi uz psihomotorajām funkcijām, uzmanību un atmiņu. Brivaracetāmu nav ieteicams lietot kopā ar alkoholu.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu līdzekļu farmakokinētiskā ietekme uz brivaracetāmu

In vitro dati liecina, ka brivaracetāmam ir zema mijiedarbības iespējamība. Brivaracetāma galvenais pārveidošanās ceļš ir saistīts ar CYP neatkarīgu hidrolīzi.

Otrs pārveidošanās ceļš ietver hidroksilāciju, CYP2C19 pastarpinātu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Brivaracetāma koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem CYP2C19 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu, fluvoksamīnu), taču klīniski nozīmīgas CYP2C19 pastarpinātas mijiedarbības risks tiek uzskatīts par nelielu.

Rifampicīns

Veseliem subjektiem, lietojot vienlaikus ar spēcīgu inducētāju rifampicīnu (600 mg/dienā, 5 dienas), brivaracetāma zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 45%. Ārstiem jāapsver brivaracetāma devas pielāgošana, ja pacientiem uzsākta vai tiks pārtraukta ārstēšana ar rifampicīnu.

Spēcīgi enzīmu inducētāji PEL

Brivaracetāma koncentrācija plazmā ir mazāka, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem enzīmus inducējošiem PEL (karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu), taču devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 1. tabulu).

Citi enzīmu inducētāji

Paredzams, ka arī citi spēcīgi enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)) var samazināt brivaracetāma kopējo sistēmisko iedarbību. Tāpēc, ārstēšanas uzsākšana vai pabeigšana ar divšķautņu asinszāli, jāveic piesardzīgi.

Brivaracetāma ietekme uz citām zālēm

Brivaracetāms, lietojot devā 50 vai 150 mg/dienā, neietekmēja midazolāma AUC (metabolizēts ar CYP3A4). Klīniski nozīmīgs CYP3A4 mijiedarbības risks tiek uzskatīts par zemu.

In vitro pētījumos uzrādīts, ka brivaracetāms nedaudz inhibē vai nemaz neinhibē CYP450 izoformas, izņemot CYP2C19 . Brivaracetāms var palielināt plazmas koncentrāciju zālēm, ko metabolizē CYP2C19 (piemēram, lansoprazols, omeprazols, diazepāms). Pārbaudot in vitro, brivaracetāms neinducēja CYP1A1/2, bet nedaudz inducēja CYP3A4 un CYP2B6. Netika konstatēta CYP3A4 indukcija in vivo (skatīt midazolāmu iepriekš). CYP2B6 indukcija in vivo nav pētīta, un brivaracetāms var samazināt zāļu, ko metabolizē CYP2B6 (piemēram, efavirenzs), plazmas koncentrāciju. In vitro mijiedarbības pētījumos, kas veikti, lai noteiktu iespējamo inhibējošo ietekmi uz transporta olbaltumvielām, tika secināts, ka klīniski nozīmīgas ietekmes nav, izņemot OAT3. In vitro Brivaracetāms inhibē OAT3 ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas, kas ir 42 reizes augstāka nekā Cmax pie visaugstākās klīniskās devas. Brivaracetāms 200 mg/dienā var palielināt plazmas koncentrāciju zālēm, ko transportē OAT3.

Pretepilepsijas zāles

Iespējamā mijiedarbība starp brivaracetāmu (no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā) un citiem PEL pētīta, veicot apkopotu analīzi par datiem par zāļu koncentrāciju plazmā no visiem 2.-3. fāzes pētījumiem, veicot placebo kontrolētu 2.-3.fāzes pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzi un speciālos zāļu mijiedarbības pētījumos (par šādiem PEL: karbamazepīns, lamotrigīns, fenitoīns un topiramāts). Dati par mijiedarbības ietekmi uz koncentrāciju plazmā ir apkopoti 1. tabulā. (pieaugums apzīmēts ar “↑” un samazinājums ar “↓”, zemlīknes laukums kā “AUC”, maksimālā koncentrācija – kā Cmax).

1. tabula. Farmakokinētiskā mijiedarbība starp brivaracetāmu un citiem PEL

Vienlaikus lietotais

PEL ietekme uz brivaracetāma

Brivaracetāma ietekme uz PEL

PEL

koncentrāciju plazmā

koncentrāciju plazmā

Karbamazepīns

AUC 29% ↓

Karbamazepīns – nav

 

Cmax 13% ↓

Karbamazepīna-epoksīds

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

(Skatīt tālāk)

 

 

Devas pielāgošana nav

 

 

nepieciešama.

Klobazāms

Dati nav pieejami

Nav

Klonazepāms

Dati nav pieejami

Nav

Lakozamīds

Dati nav pieejami

Nav

Lamotrigīns

Nav

Nav

Levetiracetāms

Nav

Nav

Okskarbazepīns

Nav

Nav (monohidroksiatvasinājums,

 

 

MHA)

Fenobarbitāls

AUC 19%↓

Nav

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

 

Fenitoīns

AUC 21%↓

Nav

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

a AUC 20% ↑

 

 

a Cmax 20% ↑

Pregabalīns

Dati nav pieejami

Nav

Topiramāts

Nav

Nav

Valproiskābe

Nav

Nav

Zonisamīds

Dati nav pieejami

Nav

a pamatojoties uz pētījumu, kurā ievadītā supra-terapeitiskā brivaracetāma deva ir 400 mg/dienā.

Karbamazepīns

Brivaracetāms ir vidēji spēcīgs epoksīda hidrolāzes atgriezenisks inhibitors, kā rezultātā ir palielināta karbamazepīna aktīvā metabolīta karbamazepīna epoksīda koncentrācija. Kontrolētos pētījumos,

lietojot brivaracetāmu devā 50 mg/dienā, 100 mg/dienā un 200 mg/dienā, karbamazepīna epoksīda koncentrācija attiecīgi palielinājās vidēji par 37%, 62% un 98%; mainīgums bija minimāls. Drošuma riski nav novēroti. Brivaracetāmam un valproātam nebija papildu iedarbības uz karbamazepīna epoksīda AUC.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot brivaracetāmu (100 mg/dienā) kopā ar etinilestradiolu (0,03 mg) un levonorgestrelu (0,15 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, netika ietekmēta neviena savienojuma farmakokinētika. Lietojot brivaracetāmu 400 mg/dienā (divreiz lielāka deva par maksimālo ieteikto dienas devu) vienlaikus ar etinilestradiolu (0,03 mg) un levonorgestrelu (0,15 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, novēroja estrogēna un progestīna zemlīknes laukuma samazinājumu attiecīgi par 27% un 23%, taču bez ietekmes uz ovulācijas nomākšanu. Endogēno marķieru estradiola, progesterona, luteinizētājhormona (LH), folikulstimulējošā hormona (FSH) un dzimumhormonus saistošā globulīna (SHBG) koncentrācijas-laika profili kopumā nemainījās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Ārstiem jāpārrunā ģimenes plānošana un kontracepcija ar sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto brivaracetāmu (skatīt “Grūtniecība”).

Ja sieviete lemj par labu grūtniecībai, brivaracetāma lietošana rūpīgi jāizvērtē.

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistīts risks, vispārēji

Visām pretepilepsijas zālēm ir pierādīts, ka visu ar epilepsiju slimojošo un ārstēto sieviešu pēcnācēju vidū patoloģiju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka nekā vispārējā populācijā, kurā tā ir aptuveni 3%. Ārstēto sieviešu populācijā iedzimtu patoloģiju biežuma pieaugums konstatēts politerapijas gadījumā; taču nav noskaidrots, cik lielā mērā to nosaka ārstēšana un/vai esošais stāvoklis. Pārtraucot ārstēšanu ar pretepilepsijas zālēm, slimība var pastiprināties, kas var būt bīstami gan mātei, gan auglim.

Ar brivaracetāmu saistīts risks

Klīniskie dati par brivaracetāma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Nav datu par placentārās barjeras šķērsošanu cilvēka organismā, bet pierādīts, ka brivaracetāms viegli šķērso placentu žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pētījumos ar dzīvniekiem brivaracetāmam nav konstatēta nekāda potenciāla teratogenitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos brivaracetāms lietots papildterapijā un kopā ar karbamazepīnu, izraisīja ar devu saistītu aktīvā metabolīta, karbamazepīna-epoksīda, koncentrācijas pieaugumu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav pietiekamu datu, lai noteiktu šī efekta klīnisko nozīmīgumu grūtniecības laikā.

Piesardzības apsvērumu dēļ brivaracetāmu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, t.i., (ja ieguvums mātei pārliecinoši neatsver iespējamo risku auglim).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai brivaracetāms izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka brivaracetāms izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizlemj vai pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt brivaracetāma lietošanu, ņemot vērā zāļu radīto ieguvumu mātei. Vienlaicīgas brivaracetāma un karbamazepīna lietošanas gadījumā, varētu pieaugt karbamazepīna-epoksīda daudzums, kas izdalās mātes pienā. Nav pietiekamu datu, lai noteiktu šī efekta klīnisko nozīmīgumu.

Fertilitāte

Dati par brivaracetāma ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Žurkām brivaracetāms fertilitāti neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Brivaracetāms nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā ir iespējamas individuālas jutīguma atšķirības, dažiem pacientiem var būt miegainība, reibonis un citi ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistīti simptomi. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, kamēr nav zināms, kā brivaracetāms ietekmē viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visos kontrolētajos un nekontrolētajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar epilepsiju, brivaracetāmu saņēmušas 2388 pētāmās personas, no kurām 1740 ārstētas ≥6 mēnešus,1363 – ≥12 mēnešus, 923 – ≥24 mēnešus, un 569 – 60 mēnešus (5 gadus).

Biežākās blakusparādības (>10%), par ko ziņoja saistībā ar brivaracetāma ārstēšanu, bija: miegainība (14,3%) un reibonis (11,0%). Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Par miegainību un nogurumu (8,2%) ziņoja biežāk līdz ar devas palielināšanu. Pirmo 7 ārstēšanas dienu laikā ziņoto blakusparādību veids bija tāds pats kā visā ārstēšanas periodā kopā.

No pacientiem, kuri pēc randomizācijas lietoja brivaracetāmu 50 mg/dienā, 100 mg/dienā vai

200 mg/dienā, ārstēšanu blakusparādību dēļ pārtrauca attiecīgi 3,5%, 3,4% un 4,0%; placebo grupā randomizēto pacientu vidū šis rādītājs bija 1,7 %. Blakusparādības, kuru dēļ ārstēšanu ar brivaracetāmu pārtrauca visbiežāk, bija reibonis (0,8%) un krampji (0,8%).

Blakusparādību apkopojums tabulā

Tālāk esošajā tabulā uzskaitītās blakusparādības noteiktas, pamatojoties uz visas brivaracetāma klīnisko pētījuma drošuma datubāzes pārskatu, un minētas, klasificējot pēc orgānu sistēmām un biežuma.

Biežums noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

 

Blakusparādības no klīniskajiem

 

 

 

pētījumiem

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

 

Gripa

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Retāk

 

Neitropēnija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

 

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Retāk

 

I tipa paaugstinātas jutības reakcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

 

Depresija, trauksme, bezmiegs, aizkaitināmība

 

 

 

 

 

Retāk

 

Pašnāvības domas, psihotiski traucējumi,

 

 

 

agresija, uzbudinājums

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

 

Reibonis, miegainība

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādības no klīniskajiem

 

 

pētījumiem

 

 

 

traucējumi

Bieži

Krampji, vertigo

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Augšējo elpceļu infekcijas, klepus

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Slikta dūša, vemšana, aizcietējumi

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Neitropēnija novērota 0,5% (6/1 099) ar brivaracetāmu ārstēto pacientu un 0% (0/459) placebo grupas pacientu. Četriem no šiem cilvēkiem sākotnēji bija samazināts neitrofilo leikocītu skaits, un papildu leikocītu skaits samazinājās pēc ārstēšanas ar brivaracetāmu uzsākšanas. Neviens no 6 neitropēnijas gadījumiem nebija smags, neprasīja kādu īpašu ārstēšanu vai neradīja nepieciešamību pārtraukt brivaracetāma lietošanu, un neviens nebija saistīts ar infekcijām.

Pašnāvības domas novērotas 0,3% (3/1 099) ar brivaracetāmu ārstēto pacientu un 0,7% (3/459) placebo grupas pacientu. Brivaracetāma īstermiņa klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar epilepsiju, nebija izdarītas pašnāvības vai pašnāvības mēģinājumi, taču par abiem šādiem gadījumiem ziņots nemaskētos pētījumu pagarinājumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos par blakusparādībām, kas liecina par tūlītējām (I tipa) paaugstinātas jutības reakcijām, tika ziņots nelielam skaitam ar brivaracetāmu ārstēto pacientu (9/3022).Nemaskēti pētījuma pagarinājumi

Pacientiem, kurus nemaskētos pētījumu pagarinājumos novēroja līdz 8 gadu garumā, drošuma profils bija līdzīgs, kāds bija novērots ar placebo kontrolētos īstermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Nemaskētos pētījumos iegūtie dati par drošumu bērniem no 1 mēneša līdz <16 gadiem ir ierobežoti. Farmakokinētikas pētījumā un ar to saistītajā novērošanas pētījumā bivaracetāms lietots kopā

152 bērniem (vecumā no 1 mēneša līdz <16 gadiem). No pieejamiem ierobežotiem datiem, visbiežāk ziņotās terapijas izraisītas negaidītas blakusparādības (TINB), kuras pēc pētnieku novērtējuma bija ar zālēm saistītas, bija – miegainība (10%), samazināta apetīte (8%), nespēks (5%) un ķermeņa masas samazinājums (5%). Drošuma profils ir līdzīgs pieaugušajiem zināmajam. Dati par nervu sistēmas attīstību nav pieejami. Klīniskie dati par jaundzimušajiem pašreiz nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

No 130 gados vecākām pētāmajām personām, kuras bija iesaistītas brivaracetāma 2./3. fāzes izstrādes programmā (44 ar epilepsiju), 100 pētāmo personu vecums bija no 65-74 gadiem, un 30 pētāmo personu vecums bija 75-84 gadi. Drošuma profils gados vecākiem pacientiem, šķiet, ir līdzīgs tam, kāds novērots gados jaunākiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ir ierobežota klīniskā pieredze par brivaracetāma pārdozēšanu cilvēkiem. Ziņots, ka veselam cilvēkam, kas vienreizējā devā lietoja 1400 mg brivaracetāma, radusies miegainība un reibonis.

Pārdozēšanas ārstēšana

Brivaracetāmam nav specifiska antidota, ko lietot pārdozēšanas gadījumā. Pārdozēšanas ārstēšanā jāietver vispārēji atbalstošie pasākumi. Tā kā ar urīnu izdalās mazāk nekā 10% brivaracetāma, nav paredzams, ka brivaracetāma klīrensu varētu būtiski palielināt hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX23.

Darbības mehānisms

Brivaracetāmam piemīt augsta un selektīva afinitāte pret sinaptisko vezikulu proteīnu 2A (SV2A), kas ir transmembrānas glikoproteīns, kas konstatēts presinaptiskajā līmenī neironos un endokrīnajās šūnās. Lai gan joprojām nav noskaidrots, tieši kāda ir šī proteīna loma, ir pierādīts, ka tas modulē neirotransmiteru eksocitozi. Uzskata, ka saistīšanās pie SV2A ir brivaracetāmam piemītošās pretkrampju darbības primārais mehānisms.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Brivaracetāma efektivitāte papildterapijā, ārstējot lēkmes ar parciālu sākumu (POS), apstiprināta 3 randomizētos, dubult-aklos, placebo kontrolētos fiksētu devu daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās pētāmās personas vecumā no 16 gadiem. Brivaracetāma dienas deva šajos pētījumos bija no 5 līdz

200 mg. Visos pētījumos bija 8 nedēļu sākuma periods, kuram sekoja 12 nedēļu ilgs ārstēšanas periods, kurā neizmantoja devas mainīšanu uz augšu. 1 558 pacienti saņēma pētījuma zāles, un 1 099 no tiem saņēma brivaracetāmu. Kritēriji iesaistīšanai pētījumā paredzēja, ka pacientiem ir nekontrolētas POS, neraugoties uz ārstēšanu vai nu ar 1, vai 2 vienlaikus lietotiem PEL. Sākuma periodā pacientiem vajadzēja būt vismaz 8 POS. Primārie mērķa kritēriji šajos 3. fāzes pētījumos bija procentuālais samazinājums salīdzinājumā ar placebo un 50% respondentu vērtējuma un POS biežuma samazinājums par 50%, salīdzinot ar sākumstāvoki.

Pētījuma iekļaušanas laikā visbiežāk lietotais PEL bija karbamazepīns (40,6%), lamotrigīns (25,2%), valproāts (20,5%), okskarbazepīns (16,0%), topiramāts (13,5%), fenitoīns (10,2%) un levetiracetāms (9,8%). Lēkmju biežuma mediāna pētījuma sākumā šajos 3 pētījumos bija 9 lēkmes 28 dienu laikā.

Vidējais epilepsijas ilgums pacientiem bija aptuveni 23 gadi.

Efektivitātes rādītāji ir apkopoti 2. tabulā. Kopumā brivaracetāms bija efektīvs papildterapijā sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanā pacientiem vecumā no 16 gadiem, lietojot devu no 50 mg/dienā līdz

200 mg/dienā.

2. tabula. Svarīgākie efektivitātes rādītāji, vērtējot sākotnēji parciālu lēkmju biežumu 28 dienu laikā

Pētījums

Placebo

 

Brivaracetāms

 

 

 

* Statistiski nozīmīgs (p-vērtība)

 

 

 

 

 

 

 

 

50 mg/dien

100 mg/die

 

200 mg/dien

 

 

ā

 

ā

Pētījums N01253(1)

 

 

 

 

 

 

n = 96

n = 101

 

 

 

50% respondentu vērtējums

16,7

32,7*

~

 

~

 

 

(p=0,008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

22,0*

~

 

~

ar placebo (%)

 

(p=0,0040)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums N01252(1)

 

 

 

 

 

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

 

50% respondentu vērtējums

20,0

27.3

36,0(2)

 

~

 

 

(p=0,.372)

(p=0,023)

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

9.2

20,5(2)

 

~

ar placebo (%)

 

(p=0,0274)

(p=0,0097)

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums N01358

 

 

 

 

 

 

n = 259

 

n = 252

 

n = 249

50% respondentu vērtējums

21,6

~

38,9

 

37,8

 

 

 

(p<0,001)

 

(p<0,001)

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

~

22,8*

 

23,2*

ar placebo (%)

 

 

(p<0,001)

 

(p<0,001)

 

 

 

 

 

n = randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz

1 pētījuma

zāļu devu

 

 

 

~ Deva nav pētīta

 

 

 

 

 

* Statistiski nozīmīgs

 

 

 

 

 

(1)Aptuveni 20% pacientu vienlaikus lietoja levetiracetāmu

(2)Pētījumā N01252 primārais mērķa kritērijs nebija statistiski nozīmīgs, pamatojoties uz secīgo testēšanas procedūru. Nomināli nozīmīgs rezultāts tika iegūts ar devu 100 mg dienā.

Klīniskajos pētījumos lēkmju biežuma samazinājums salīdzinājumā ar placebo bija izteiktāks, lietojot devu 100 mg/dienā, nekā lietojot devu 50 mg/dienā. Lai gan ir devas atkarīga miegainības un noguruma biežuma palielināšanās, brivaracetāma devām 50 mg/dienā un 100 mg/dienā bija līdzīgs drošuma profils, arī vērtējot ar CNS saistītās blakusparādības ilgstošas lietošanas gadījumā.

1. attēlā redzams pacientu procentuālais daudzums visos 3 pētījumos (neiekļaujot pacientus, kuri vienlaikus lietoja levetiracetāmu), atbilstoši 28 dienu laikā kopš pētījuma sākuma novērotā POS biežuma samazinājumam. Dati par pacientiem, kuriem sākotnēji parciālu lēkmju biežums palielinājās par vairāk nekā 25%, attēloti kreisajā pusē ar apzīmējumu “Pasliktinājums”. Dati par pacientiem, kuriem bija vērojams uzlabojums, vērtējot POS biežuma samazinājumu, parādīti 4 labajā pusē esošajās ailēs. Tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem lēkmju biežums samazinājās vismaz par 50 %, placebo, 50 mg/dienā, 100 mg/dienā un 200 mg/dienā grupās bija attiecīgi 20,3%, 34,2%, 39,5% un

37,8%.

1. attēls. Pacientu īpatsvars pēc atbildes reakcijas kategorijas, vērtējot lēkmju biežumu, brivaracetāma un placebo grupās vairāk kā 12 nedēļas visos trīs dubultmaskētajos pivotalos pētījumos

Apkopotajā analīzē par trīs pamata pētījumiem nekonstatēja atšķirības efektivitātē (vērtējot pacientus, kuriem bija vērojams lēkmju biežuma samazinājums par 50%) ar devām no 50 mg/dienā līdz

200 mg/dienā, lietojot brivaracetāmu kombinācijā ar inducējošiem vai neinducējošiem PEL. Klīniskajos pētījumos 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) un 4,0% (10/249) pacientu, lietojot attiecīgi 50 mg, 100 mg vai 200 mg brivaracetāma dienā, 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā lēkmju nebija vispār; salīdzinājumam: placebo grupā šis rādītājs bija 0,5% (2/418).

Uzlabojums, vērtējot 28 dienu laikā vērojamā lēkmju biežuma mediānas vērtības procentuālo samazinājumu, ar brivaracetāmu ārstēto pacientu grupā, kuriem sākumstāvoklī bija IC tipa lēkmes (sekundāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji), bija pacientiem, kuri lietoja attiecīgi 50 mg, 100 mg un 200 mg brivaracetāma dienā (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) un 82,1% (n=75); salīdzinājumam: placebo grupā šis rādītājs bija 33,3% (n=115)).

Nav noskaidrota brivaracetāma efektivitāte monoterapijā. Brivaracetāmu nav ieteicams lietot monoterapijā.

Ārstēšana ar levetiracetāmu

Divos 3. fāzes randomizētos placebo kontrolētos pētījumos aptuveni 20% pacientu vienlaikus lietotais PEL bija levetiracetāms.

Lai gan pētāmo personu skaits ir ierobežots, brivatacetāma radītais ieguvums salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri vienlaikus lietoja levetiracetāmu, netika novērots, kas var atspoguļot sacensību pie SV2A saistīšanās vietas, netika novērots. Netika novērotas papildu drošuma vai panesamības problēmas.

3. pētījumā iepriekš noteiktā analīze uzrādīja klīnisko efektivitāti pie 100 mg/dienā un 200 mg/dienā, salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri iepriekš lietojuši levetiracetāmu. Zemāka efektivitāte, kas novērota šiem pacientiem salīdzinājumā ar levetiracetāmu neārstētiem pacientiem, iespējams, bija saistībā ar lielāku skaitu ipriekš izmantoto PEL un augstāku sākumstāvokļa lēkmju biežumu.

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Minētajos trīs pamata pētījumos, kas bija dubultmaskēti un kontrolēti ar placebo, piedalījās 38 gados vecāki pacienti (vecumā no 65 līdz 80 gadiem). Lai gan dati ir ierobežoti, efektivitāte bija līdzīga kā gados jaunākām pētāmajām personām.

Nemaskēti pētījumu pagarinājumi

Visos pētījumos 81,7% no pacientiem, kuri pabeidza randomizētos pētījumus, tika iekļauti nemaskētos pētījumu ilgtermiņa pagarinājumos. No iekļaušanas randomizētajos pētījumos 5,3% pētāmo personu, kuras lietoja brivaracetāmu 6 mēnešus (n=1500), lēkmju nebija; salīdzinājumā: tādu nebija 4,6% un 3,7% pētāmo personu, kuras lietoja šīs zāles attiecīgi 12 mēnešus (n=1188) un 24 mēnešus (n=847). Tomēr, tā kā liela daļa pētāmo personu (26%) izstājās no nemaskētajiem pētījumiem efektivitātes trūkuma dēļ, notika neobjektīva selekcija, jo pētāmām personām, kuras palika pētījumā atbildes reakcijas bija labākas nekā tām, kuras izstājās priekšlaikus.

Pediatriskā populācija

Brivaracetāma efektivitāte un panesamība pediatriskajiem pacientiem nav pierādīta (skatīt

4.2. apakšpunktu). Brivaracetāms šādiem pacientiem vērtēts īslaicīgā nemaskētā farmakokinētikas pētījumā un pašlaik notiekošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā 152 pētāmajām personām vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par brivaracetāmu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas gadījumos ar sākotnēji parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Brivaracetāma apvalkotajām tabletēm, šķīdumam iekšķīgai lietošanai un šķīdumam intravenozām injekcijām ir vienāds AUC, savukārt maksimālā koncentrācija plazmā ir nedaudz lielāka pēc intravenozas ievadīšanas. Brivaracetāmam piemīt lineāra un no laika neatkarīga farmakokinētika ar zemu mainību vienai un tai pašai personai vai starp dažādām personām, un tam ir raksturīga pilnīga uzsūkšanās, ļoti zema spēja saistīties ar proteīniem, izdalīšanās caur nierēm pēc masīvas biotransformācijas un farmakoloģiski neaktīvi metabolīti.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas brivaracetāms ātri un pilnībā uzsūcas, un absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100%. Tmax mediāna tabletēm, kas lietotas bez uztura, ir 1 stunda (tmax diapazons ir no 0,25 līdz 3 h). Lietošana vienlaikus ar treknu maltīti palēnināja brivaracetāma uzsūkšanos (tmax mediāna 3 h) un samazināja maksimālo koncentrāciju plazmā (par 37%), savukārt uzsūkšanās apmērs nemainījās.

Izkliede

Brivaracetāms vāji saistās pie plazmas proteīniem (≤20%). Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 l/kg, un tas tuvinās kopējam ūdens tilpumam organismā.

Tā kā brivaracetāms ir lipofils savienojums (Log P), tam piemīt laba spēja šķērsot šūnu membrānas.

Biotransformācija

Brivaracetāms primāri tiek metabolizēts, notiekot amīda daļas hidrolīzei un veidojoties attiecīgajai karboksilskābei (aptuveni 60% eliminācijas), un sekundāri – notiek propila sānu ķēdes hidroksilācijai (aptuveni 30% eliminācijas). Amīda daļas hidrolīzē, kuras rezultātā veidojas karboksilskābes metabolīts (34% no devas urīnā), iesaistīta aknu un ekstrahepātiskā amidāze. In vitro brivaracetāma hidroksilāciju mediē galvenokārt CYP2C19. Abi metabolīti tiek metabolizēti tālāk, veidojoties vienai hidroksilētai skābei, kas rodas pārsvarā karboksilskābes metabolīta propila sānu ķēdes hidroksilācijas procesā (galvenokārt ar CYP2C9). In vivo cilvēkiem, kuriem ir neefektīva CYP2C19 mutācija, hidroksimetabolīta veidošanās ir aptuveni 10 reižu mazāka, bet paša brivaracetāma koncentrācija personām ar vienu vai divām mutējušām alēlēm ir attiecīgi par 22% vai 42% lielāka. Visi trīs metabolīti ir farmakoloģiski neaktīvi.

Eliminācija

Brivaracetāma eliminācija notiek galvenokārt metabolisma ceļā un izvadot ar urīnu. Vairāk nekā 95% no devas, arī metabolīti, tiek izvadīti ar urīnu 72 stundu laikā pēc lietošanas. Mazāk nekā 1% devas tiek izvadīts ar fēcēm, un mazāk nekā 10% brivaracetāma tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Terminālais plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 9 stundas. Noteikts, ka kopējais plazmas klīrenss pacientiem ir 3,6 l/h.

Linearitāte

Farmakokinētika ir proporcionāla devai robežās no 10 līdz vismaz 600 mg.

Mijiedarbība ar zālēm

Brivaracetāms izdalās pa vairākiem ceļiem, tai skaitā, caur nierēm, bez-CYP pastarpinātā hidrolīzē un CYP pastarpinātā oksidācijā. In vitro brivaracetāms nebija cilvēka P-glikoproteīna (P-gp), ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu (MRP) 1 vai 2 substrāts, un, iespējams, nav organisko anjonu transportētāja polipeptīds 1B1 (OATP1B1) un OATP1B3.

In vitro pētījumi liecina, ka brivaracetāma pārveidošanos nevajadzētu būtiski ietekmēt nevienam CYP enzīmu (piemēram, CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 vai 3A4) inhibitoram.

In vitro brivaracetāms nebija CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 vai transporteru P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 un OCT1 inhibitors klīniski nozīmīgā koncentrācijā. In vitro brivaracetāms neinducēja CYP1A2.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Pētījumā ar gados vecākiem cilvēkiem (vecumā no 65 līdz 79 gadiem; kreatinīna klīrenss no 53 līdz 98 ml/min/1,73 m²), kuri saņēma brivaracetāmu devā 400 mg/dienā, brivaracetāma pusperiods plazmā 65 līdz 75 gadu vecu pacientu grupā un >75 gadu vecu pacientu grupā bija attiecīgi 7,9 stundas un 9,3 stundas. Līdzsvara stāvoklī brivaracetāma plazmas klīrenss bija līdzīgs (0,76 ml/min/kg) kā jauniem veseliem vīriešiem (0,83 ml/min/kg). (Skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

<30 ml/min/1,73 m² un nav nepieciešama dialīze), atklāts nedaudz lielāks (+21%) brivaracetāma AUC plazmā nekā veselām pētāmajām personām kontroles grupā, savukārt skābes, hidroksi- un hidroksiskābes metabolītu AUC bija attiecīgi 3, 4 un 21 reizi lielāks. Šo neaktīvo metabolītu renālais klīrenss bija 10 reižu mazāks. Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja, ka hidroksiskābes metabolīts radītu kādu drošuma apdraudējumu. Brivaracetāms nav pētīts pacientiem, kam veic hemodialīzi (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumā pētāmajām personām ar aknu cirozi (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), konstatēja līdzīgu brivaracetāma kopējās iedarbības pieaugumu neatkarīgi no slimības smaguma (50%, 57% un 59%), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām pielāgotās kontroles grupās.

(Skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās 99 pētāmās personas vecumā no 1 mēneša līdz <16 gadiem, kurām lietoja brivaracetāma šķīdumu iekšķīgai lietošanai, tika pierādīts, ka koncentrācija plazmā visās vecuma grupās ir proporcionāla devai. Populācijas farmakokinētikas modeļpētījumā konstatēja, ka deva 2,0 mg/kg divas reizes dienā nodrošina tādu pašu vidējo koncentrāciju plazmā līdzsvara fāzē kā pieaugušajiem, kas lieto devu 100 mg divas reizes dienā.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas diapazonā no 46 kg līdz 115 kg konstatēts koncentrācijas plazmā līdzsvara fāzē samazinājums par 40%, tomēr šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Dzimums

Brivaracetāma farmakokinētikā nepastāv klīniski nozīmīgas atšķirības saistībā ar dzimumu.

Rase

Populācijas farmakokinētikas modeļpētījumā, kurā piedalījās pacienti ar epilepsiju, brivaracetāma farmakokinētiku būtiski neietekmēja rase (baltā, aziātu). Citas etniskās izcelsmes pacientu skaits bija ierobežots.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Noteikts, ka EC50 (brivaracetāma koncentrācija plazmā, kas atbilst 50% no maksimālā efekta) ir 0,57 mg/l. Šāda koncentrācija plazmā ir nedaudz lielāka par kopējās iedarbības mediānas vērtību pēc 50 mg/dienā brivaracetāma lietošanas. Lēkmju biežuma tālāku samazinājumu panāk, palielinot devu līdz 100 mg/dienā, un ar devu 200 mg/dienā tiek sasniegts plato.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Drošuma farmakoloģijas pētījumos dominējošie efekti bija saistīti ar CNS (galvenokārt pārejošs CNS nomākums un samazināta spontānā kustību aktivitāte), un tos novēroja ar devu, kas būtiski (vairāk nekā 50 reižu) pārsniedza farmakoloģiski aktīvo brivaracetāma devu 2 mg/kg. Mācīšanās un atmiņas funkcijas netika ietekmētas.

Atrades, ko nenovēroja klīniskajos pētījumos, bet ko novēroja atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos suņiem, ar klīniskajai plazmai AUC līdzīgu iedarbības līmeni, bija hepatoksiska iedarbība, galvenokārt porfīrija. Tomēr par brivaracetāmu un strukturāli radniecīgu savienojumu uzkrātie toksikoloģiskie dati liecina, ka suņiem pārmaiņas aknās radās atbilstoši mehānismiem, kas nav būtiski cilvēkiem. Žurkām un pērtiķiem pēc ilgstošas brivaracetāma lietošanas, ar klīnisko AUC 5 līdz 42 reizes, nevēlamas pārmaiņas aknās nenovēroja. Pērtiķiem, CNS pazīmes (pilnīgs bezspēks, līdzsvara zudums, neveiklas kustības) parādījās pie 64 reizes lielāka par klīnisko Cmax, šai iedarbībai kļūstot mazāk pamanāmai laika gaitā.

Genotoksicitātes pētījumos nav konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna aktivitāte. Kancerogenitātes pētījumi žurkām neliecināja par iespējamu onkogenitāti, lai gan pieauga gadījumi ar hepatocelulāru audzēju sastopamību peļu tēviņiem, kas ir rezultāts negenotoksiskam darbības mehānismam, kas saistīts ar fenobarbitāla iedarbībai līdzīgu aknu enzīmu inducēšanu, kas ir zināma un specifiska grauzējiem.

Brivaracetāms neietekmēja žurku vai trušu tēviņu, vai mātīšu fertilitāti, un ar šo sugu dzīvniekiem tam nav konstatēta iespējama teratogenitāte. Lietojot brivaracetāmu trušu mātītēm toksiskā devā, novērota embriotoksicitāte ar 8 reizes lielāku klīnisko AUC iedarbības līmeni pie maksimālās ieteicamās devas. Pierādīts, ka žurku organismā brivaracetāms brīvi šķērso placentāro barjeru un izdalās pienā žurkām laktācijas periodā ar koncentrāciju līdzīgu mātītes plazmai.

Brivaracetāms neuzrādīja atkarības potenciālu žurkām.

Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem

Uzskata, ka jaunām žurkām brivarecatāms ar 6 līdz 15 reizes lielāku klīnisko AUC saistīto iedarbības līmeni pie maksimālās ieteicamās devas, nelabvēlīgi ietekmē attīstību (t.i., izraisa mirstību, klīniskās pazīmes, samazinātu dzīvsvaru un mazāku galvas smadzeņu masu). Nebija nevēlamu efektu uz CNS darbību vai neiropatoloģiskiem un galvas smadzeņu izmeklējumiem. Jauniem suņiem brivaracetāma ierosinātās pārmaiņas ar 6 reizes lielāku klīnisko AUC iedarbības līmeni bija līdzīgas tām, ko novēroja

pieaugušiem dzīvniekiem. Nevēlamu ietekmi nekonstatēja ne uz vienu no standarta attīstības vai nobriešanas parametriem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija citrāts

Bezūdens citronskābe (pH pielāgošanai)

Metil-p-hidroksibenzoāts (E218)

Karmelozes nātrija sāls

Sukraloze

Sorbīts, šķīdums

Glicerīns (E422)

Aveņu aromātizētājs (propilēnglikols 90% - 98%)

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc pirmreizējas atvēršanas: 5 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

300 ml dzintarkrāsas stikla pudele (III tips) ar baltu bērniem grūti atveramu vāciņu (polipropilēns) kastītē, kurā ir arī graduēta 10 ml šļirce iekšķīgai lietošanai (polipropilēns, polietilēns) un adapters šļircei (polietilēns).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles, tīras vai atšķaidītas, vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1073/021

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Briviact 10 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 10 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Katrā 5 ml flakonā ir 50 mg brivaracetāma (Brivaracetamum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katrs ml šķīduma injekcijām/infūzijām satur 3,8 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām/infūzijām (injekcija/infūzija) Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Briviact ir indicēts papildterapijā, ārstējot sākotnēji parciālas lēkmes ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem un pusaudžu vecuma pacientiem no 16 gadu vecuma ar epilepsiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ārstēšana ar brivaracetāmu jāuzsāk ar intravenozu vai perorālu lietošanu. Pārejot no perorālas uz intravenozu ievadīšanu vai otrādi, jāsaglabā tā pati dienas deva un ievadīšanas biežums. Brivaracetāma šķīdums injekcijām/infūzijām ir alternatīva pacientiem, kuriem perorāla zāļu lietošana uz laiku nav iespējama.

Ieteicamā sākuma deva ir vai nu 50 mg/dienā, vai 100 mg/dienā pamatojoties uz ārsta novērtējumu par nepieciešamo lēkmju samazinājumu salīdzinājumā ar iespējamām blakusparādībām. Deva jāsadala divās vienādās devās, no kurām viena ir no rīta, otra - vakarā. Saistībā ar pacienta individuālo reakciju un panesamību, devu var mainīt, no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā.

Nav pieredzes ar intravenozu brivaracetāma lietošanu divas reizes dienā ilgāk par 4 dienām.

Izlaistās devas

Ja pacienti izlaiduši vienu vai vairākas devas, ieteicams lietot vienu devu, tiklīdz par to atceras, un nākamo devu lietot parastajā laikā, no rīta vai vakarā. Tā var izvairīties no brivaracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās zem efektīvā līmeņa, un novērst lēkmju rašanos.

Lietošanas pārtraukšana

Ja brivaracetāma lietošana jāpārtrauc, to ieteicams darīt pakāpeniski, reizi nedēļā samazinot dienas devu par 50 mg/dienā. Kad vienu nedēļu lietoti 50 mg/dienā, pēdējā ārstēšanas nedēļā ieteicams lietot 20 mg/dienā.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze ar ≥65 gadus veciem cilvēkiem ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt

5.2. apakšpunktu). Datu trūkuma dēļ brivaracetāmu nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar hronisku aknu slimību bija palielināta brivaracetāma kopējā iedarbība. Jāapsver

50 mg/dienā lielas sākuma devas lietošana. Pacientiem ar jebkāda veida aknu bojājumiem maksimālā ieteicamā dienas deva ir 150 mg, sadalot 2 devās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Brivaracetāma drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, jaunākiem par 16 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Pašreiz pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

-Intravenoza bolus injekcija: brivaracetāmu var ievadīt ar intravenozu bolus injekciju, neatšķaidot.

-Intravenoza infūzija: brivaracetāmu var atšķaidīt ar atbilstošu šķīdinātāju un ievadīt 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā (skatīt 6.6. apakšpunktu). Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Brivaracetāma bolus injekcija vai intravenoza infūzija nav pētīta akūta stāvokļa gadījumā; piemēram, status epilepticus, un tādēļ nav ieteicama šādos apstākļos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no

6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pašnāvības domas un uzvedība

Ziņots, ka pacientiem, kuriem lietoti pretepilepsijas līdzekļi (PEL) ar dažādām indikācijām, tai skaitā, brivaracetāms, bijušas pašnāvības domas un uzvedība. Ziņots par pašnāvības domām un uzvedību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem, tai skaitā, brivaracetāmu, vairāku indikāciju gadījumā. Randomizētu, ar placebo kontrolētu PEL pētījumu meta-analīzē konstatēts nedaudz palielināts pašnāvības domu un uzvedības risks. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespējamu palielinātu risku arī brivaracetāma lietošanas gadījumā.

Pacienti jānovēro, vai nerodas pašnāvības domu un uzvedības pazīmes, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas jebkādas pašnāvības domu vai uzvedības pazīmes.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskie dati par brivaracetāma lietošanu pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Vienā flakonā šķīduma injekcijām/infūzijām ir 0,83 mmol (jeb 19,14 mg) nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem ir diēta ar kontrolētu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Vienlaicīga ārstēšana ar levetiracetāmu

Klīniskajos pētījumos, lai gan to skaits bija ierobežots, nenovēroja brivaracetāma ieguvumu salīdzinājumā ar placebo, pacientiem, kuri lietoja vienlaicīgi levetiracetāmu. Nenovēroja papildu bažas par drošumu vai panesamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar alkoholu

Vienreizējas 200 mg brivaracetāma devas un 0,6 g/l ilgstošas infūzijas veidā ievadīta etanola farmakokinētiskās un farmakodinamiskās mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli indivīdi, farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja, taču brivaracetāms aptuveni divas reizes pastiprināja alkohola ietekmi uz psihomotorajām funkcijām, uzmanību un atmiņu. Brivaracetāmu nav ieteicams lietot kopā ar alkoholu.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citu līdzekļu farmakokinētiskā ietekme uz brivaracetāmu

In vitro dati liecina, ka brivaracetāmam ir zema mijiedarbības iespējamība. Brivaracetāma galvenais pārveidošanās ceļš ir saistīts ar CYP neatkarīgu hidrolīzi.

Otrs pārveidošanās ceļš ietver hidroksilāciju, ko pastarpina CYP2C19 (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Brivaracetāma koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem CYP2C19 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu, fluvoksamīnu), taču klīniski nozīmīgas CYP2C19 pastarpinātas mijiedarbības risks tiek uzskatīts par nelielu.

Rifampicīns

Veseliem subjektiem, lietojot vienlaikus ar spēcīgu enzīmu inducētāju rifampicīnu (600 mg/dienā, 5 dienas), brivaracetāma zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 45%. Ārstiem jāapsver brivaracetāma devas pielāgošana, ja pacientiem uzsākta vai tiks pārtraukta ārstēšana ar rifampicīnu.

Spēcīgi enzīmu inducētāji PEL

Brivaracetāma koncentrācija plazmā ir mazāka, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem enzīmus inducējošiem PEL (karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu), taču devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 1. tabulu).

Citi enzīmu inducētāji

Paredzams, ka arī citi spēcīgi enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)) samazina brivaracetāma kopējo sistēmisko iedarbību.

Brivaracetāma ietekme uz citām zālēm

Brivaracetāms, lietojot devā 50 vai 150 mg/dienā, neietekmēja midazolāma AUC (metabolizēts ar CYP3A4). Klīniski nozīmīgs CYP3A4 mijiedarbības risks tiek uzskatīts par zemu.

In vitro pētījumos uzrādīts, ka brivaracetāms nedaudz inhibē vai nemaz neinhibē CYP450 izoformas, izņemot CYP2C19 . Brivaracetāms var palielināt plazmas koncentrāciju zālēm, ko metabolizē CYP2C19 (piemēram, lansoprazols, omeprazols, diazepāms). Pārbaudot in vitro, brivaracetāms neinducēja CYP1A1/2, bet nedaudz inducēja CYP3A4 un CYP2B6. Netika konstatēta CYP3A4 indukcija in vivo (skatīt midazolāmu iepriekš). CYP2B6 indukcija in vivo nav pētīta, un brivaracetāms var samazināt zāļu, ko metabolizē CYP2B6 (piemēram, efavirenzs), plazmas koncentrāciju. In vitro mijiedarbības pētījumos, kas veikti, lai noteiktu iespējamo inhibējošo ietekmi uz transporta olbaltumvielām, tika secināts, ka klīniski nozīmīgas ietekmes nav, izņemot OAT3. In vitro Brivaracetāms inhibē OAT3 ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas, kas ir 42 reizes augstāka nekā Cmax pie visaugstākās klīniskās devas. Brivaracetāms 200 mg/dienā var palielināt plazmas koncentrāciju zālēm, ko transportē OAT3.

Pretepilepsijas zāles

Iespējamā mijiedarbība starp brivaracetāmu (no 50 mg/dienā līdz 200 mg/dienā) un citiem PEL pētīta, veicot apkopotu analīzi par datiem par zāļu koncentrāciju plazmā no visiem 2.-3. fāzes pētījumiem, veicot placebo kontrolētu 2.-3.fāzes pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzi un speciālos zāļu mijiedarbības pētījumos (par šādiem PEL: karbamazepīns, lamotrigīns, fenitoīns un topiramāts). Dati par mijiedarbības ietekmi uz koncentrāciju plazmā ir apkopoti 1. tabulā (pieaugums apzīmēts ar “↑” un samazinājums ar “↓”, zemlīknes laukums norādīts kā “AUC”, maksimālā koncentrācija – kā Cmax).

1. tabula. Farmakokinētiskā mijiedarbība starp brivaracetāmu un citiem PEL

Vienlaikus lietotais

PEL ietekme uz brivaracetāma

Brivaracetāma ietekme uz PEL

PEL

koncentrāciju plazmā

koncentrāciju plazmā

Karbamazepīns

AUC 29% ↓

Karbamazepīns – nav

 

Cmax 13% ↓

Karbamazepīna-epoksīds

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

(Skatīt tālāk)

 

 

Devas pielāgošana nav

 

 

nepieciešama.

Klobazāms

Dati nav pieejami

Nav

Klonazepāms

Dati nav pieejami

Nav

Lakozamīds

Dati nav pieejami

Nav

Lamotrigīns

Nav

Nav

Levetiracetāms

Nav

Nav

Okskarbazepīns

Nav

Nav (monohidroksiatvasinājums,

 

 

MHA)

Fenobarbitāls

AUC 19%↓

Nav

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

 

Fenitoīns

AUC 21%↓

Nav

 

Devas pielāgošana nav nepieciešama

a AUC 20% ↑

 

 

a Cmax 20% ↑

Pregabalīns

Dati nav pieejami

Nav

Topiramāts

Nav

Nav

Valproiskābe

Nav

Nav

Zonisamīds

Dati nav pieejami

Nav

a pamatojoties uz pētījumu, kurā ievadītā supra-terapeitiskā brivaracetāma deva ir 400 mg/dienā. Karbamazepīns

Brivaracetāms ir vidēji spēcīgs epoksīda hidrolāzes atgriezenisks inhibitors, kā rezultātā ir palielināta karbamazepīna aktīvā metabolīta karbamazepīna epoksīda koncentrācija. Kontrolētos pētījumos, lietojot brivaracetāmu devā 50 mg/dienā, 100 mg/dienā un 200 mg/dienā, karbamazepīna epoksīda

koncentrācija attiecīgi palielinājās vidēji par 37%, 62% un 98%; mainīgums bija minimāls. Drošuma riski nav novēroti. Brivaracetāmam un valproātam nebija papildu iedarbības uz karbamazepīna epoksīda AUC.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot brivaracetāmu (100 mg/dienā) kopā ar etinilestradiolu (0,03 mg) un levonorgestrelu (0,15 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, netika ietekmēta neviena savienojuma farmakokinētika. Lietojot brivaracetāmu 400 mg/dienā (divreiz lielāka deva par maksimālo ieteikto dienas devu) vienlaikus ar etinilestradiolu (0,03 mg) un levonorgestrelu (0,15 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekli, novēroja estrogēna un progestīna zemlīknes laukuma samazinājumu attiecīgi par 27% un 23%, taču bez ietekmes uz ovulācijas nomākšanu. Endogēno marķieru estradiola, progesterona, luteinizētājhormona (LH), folikulstimulējošā hormona (FSH) un dzimumhormonus saistošā globulīna (SHBG) koncentrācijas-laika profili kopumā nemainījās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Ārstiem jāpārrunā ģimenes plānošana un kontracepcija ar sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto brivaracetāmu (skatīt “Grūtniecība”).

Ja sieviete lemj par labu grūtniecībai, brivaracetāma lietošana rūpīgi jāizvērtē.

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas zālēm saistīts risks, vispārēji

Visām pretepilepsijas zālēm ir pierādīts, ka visu ar epilepsiju slimojošo un ārstēto sieviešu pēcnācēju vidū patoloģiju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka nekā vispārējā populācijā, kurā tā ir aptuveni 3%. Ārstēto sieviešu populācijā iedzimtu patoloģiju biežuma pieaugums konstatēts politerapijas gadījumā; taču nav noskaidrots, cik lielā mērā to nosaka ārstēšana un/vai esošais stāvoklis. Pārtraucot ārstēšanu ar pretepilepsijas zālēm, slimība var pastiprināties, kas var būt bīstami gan mātei, gan auglim.

Ar brivaracetāmu saistīts risks

Klīniskie dati par brivaracetāma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Nav datu par placentārās barjeras šķērsošanu cilvēka organismā, bet pierādīts, ka brivaracetāms viegli šķērso placentu žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pētījumos ar dzīvniekiem brivaracetāmam nav konstatēta nekāda potenciāla teratogenitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos brivaracetāms lietots papildterapijā un kopā ar karbamazepīnu, izraisīja ar devu saistītu aktīvā metabolīta, karbamazepīna-epoksīda, koncentrācijas pieaugumu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav pietiekamu datu, lai noteiktu šī efekta klīnisko nozīmīgumu grūtniecības laikā.

Piesardzības apsvērumu dēļ brivaracetāmu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, t.i., (ja ieguvums mātei pārliecinoši neatsver iespējamo risku auglim).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai brivaracetāms izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka brivaracetāms izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Jāizlemj vai pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt brivaracetāma lietošanu, ņemot vērā zāļu radīto ieguvumu mātei. Vienlaicīgas brivaracetāma

un karbamazepīna lietošanas gadījumā, varētu pieaugt karbamazepīna-epoksīda daudzums, kas izdalās mātes pienā. Nav pietiekamu datu, lai noteiktu šī efekta klīnisko nozīmīgumu.

Fertilitāte

Dati par brivaracetāma ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Žurkām brivaracetāms fertilitāti neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Brivaracetāms nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā ir iespējamas individuālas jutīguma atšķirības, dažiem pacientiem var būt miegainība, reibonis un citi ar centrālo nervu sistēmu (CNS) saistīti simptomi. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot potenciāli bīstamus mehānismus, kamēr nav zināms, kā brivaracetāms ietekmē viņu spēju veikt šādas aktivitātes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visos kontrolētajos un nekontrolētajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar epilepsiju, brivaracetāmu saņēmušas 2388 pētāmās personas, no kurām 1740 ārstētas ≥6 mēnešus,1363 – ≥12 mēnešus, 923 – ≥24 mēnešus, un 569 – 60 mēnešus (5 gadus).

Biežākās blakusparādības (>10%), par ko ziņoja saistībā ar brivaracetāma ārstēšanu, bija: miegainība (14,3%) un reibonis (11,0%). Blakusparādību intensitāte parasti bija neliela līdz mērena. Par miegainību un nogurumu (8,2%) ziņoja biežāk līdz ar devas palielināšanu. Pirmo 7 ārstēšanas dienu laikā ziņoto blakusparādību veids bija tāds pats kā visā ārstēšanas periodā kopā.

No pacientiem, kuri pēc randomizācijas lietoja brivaracetāmu 50 mg/dienā, 100 mg/dienā vai

200 mg/dienā, ārstēšanu blakusparādību dēļ pārtrauca attiecīgi 3,5%, 3,4% un 4,0%; placebo grupā randomizēto pacientu vidū šis rādītājs bija 1,7%. Blakusparādības, kuru dēļ ārstēšanu ar brivaracetāmu pārtrauca visbiežāk, bija reibonis (0,8%) un krampji (0,8%).

Blakusparādību apkopojums tabulā

Tālāk esošajā tabulā uzskaitītās blakusparādības noteiktas, pamatojoties uz visas brivaracetāma klīnisko pētījuma drošuma datubāzes pārskatu, un minētas, klasificējot pēc orgānu sistēmām un biežuma.

Biežums noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādības no klīniskajiem

 

 

pētījumiem

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Gripa

 

 

 

Asins un limfātiskās

Retāk

Neitropēnija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Retāk

I tipa paaugstinātas jutības reakcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādības no klīniskajiem

 

 

pētījumiem

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

Depresija, trauksme, bezmiegs, aizkaitināmība

 

 

 

 

Retāk

Pašnāvības domas, psihotiski traucējumi,

 

 

agresija, uzbudinājums

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Reibonis, miegainība

traucējumi

 

 

Bieži

Krampji, vertigo

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Bieži

Augšējo elpceļu infekcijas, klepus

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Bieži

Slikta dūša, vemšana, aizcietējumi

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Neitropēnija novērota 0,5% (6/1 099) ar brivaracetāmu ārstēto pacientu un 0% (0/459) placebo grupas pacientu. Četriem no šiem cilvēkiem sākotnēji bija samazināts neitrofilo leikocītu skaits, un papildu leikocītu skaits samazinājās pēc ārstēšanas ar brivaracetāmu uzsākšanas. Neviens no 6 neitropēnijas gadījumiem nebija smags, neprasīja kādu īpašu ārstēšanu vai neradīja nepieciešamību pārtraukt brivaracetāma lietošanu, un neviens nebija saistīts ar infekcijām.

Pašnāvības domas novērotas 0,3% (2/1 099) ar brivaracetāmu ārstēto pacientu un 0,7% (3/459) placebo grupas pacientu. Brivaracetāma īstermiņa klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar epilepsiju, nebija izdarītas pašnāvības vai pašnāvības mēģinājumi, taču par abiem šādiem gadījumiem ziņots nemaskētos pētījumu pagarinājumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Intravenozas ievadīšanas gadījumā kopumā radās līdzīgas blakusparādības tām, kas novērotas iekšķīgas lietošanas gadījumā. 2,8% pacientu intravenoza ievadīšana bija saistīta ar sāpēm infūzijas vietā.

Klīniskajos pētījumos par blakusparādībām, kas liecina par tūlītējām (I tipa) paaugstinātas jutības reakcijām, tika ziņots nelielam skaitam ar brivaracetāmu ārstēto pacientu (9/3022).

Nemaskēti pētījuma pagarinājumi

Pacientiem, kurus nemaskētos pētījumu pagarinājumos novēroja līdz 8 gadu garumā, drošuma profils bija līdzīgs, kāds bija novērots ar placebo kontrolētos īstermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Nemaskētos pētījumos iegūtie dati par drošumu bērniem no 1 mēneša līdz <16 gadiem ir ierobežoti. Farmakokinētikas pētījumā un ar to saistītajā novērošanas pētījumā bivaracetāms lietots kopā

152 bērniem (vecumā no 1 mēneša līdz <16 gadiem). No pieejamiem ierobežotiem datiem, visbiežāk ziņotās terapijas izraisītas negaidītas blakusparādības (TINB), kuras pēc pētnieku novērtējuma bija ar zālēm saistītas bija – miegainība (10%), samazināta apetīte (8%), nespēks (5%) un ķermeņa masas samazinājums (5%). Drošuma profils ir līdzīgs pieaugušajiem zināmajam. Dati par nervu sistēmas attīstību nav pieejami. Klīniskie dati par jaundzimušajiem pašreiz nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

No 130 gados vecākām pētāmajām personām, kuras bija iesaistītas brivaracetāma 2./3. fāzes izstrādes programmā (44 ar epilepsiju), 100 pētāmo personu vecums bija no 65-74 gadiem, un 30 pētāmo personu vecums bija 75-84 gadi. Drošuma profils gados vecākiem pacientiem, šķiet, ir līdzīgs tam, kāds novērots gados jaunākiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ir ierobežota klīniskā pieredze par brivaracetāma pārdozēšanu cilvēkiem. Ziņots, ka veselam cilvēkam, kas vienreizējā devā lietoja 1400 mg brivaracetāma, radusies miegainība un reibonis.

Pārdozēšanas ārstēšana

Brivaracetāmam nav specifiska antidota, ko lietot pārdozēšanas gadījumā. Pārdozēšanas ārstēšanā jāietver vispārēji atbalstošie pasākumi. Tā kā ar urīnu izdalās mazāk nekā 10% brivaracetāma, nav paredzams, ka brivaracetāma klīrensu varētu būtiski palielināt hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi; ATĶ kods: N03AX23.

Darbības mehānisms

Brivaracetāmam piemīt augsta un selektīva afinitāte pret sinaptisko vezikulu proteīnu 2A (SV2A), kas ir transmembrānas glikoproteīns, kas konstatēts presinaptiskajā līmenī neironos un endokrīnajās šūnās. Lai gan joprojām nav noskaidrots, tieši kāda ir šī proteīna loma, ir pierādīts, ka tas modulē neirotransmiteru eksocitozi. Uzskata, ka saistīšanās pie SV2A ir brivaracetāmam piemītošās pretkrampju darbības primārais mehānisms.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Brivaracetāma efektivitāte papildterapijā, ārstējot lēkmes ar parciālu sākumu (POS), apstiprināta 3 randomizētos, dubult-aklos, placebo kontrolētos fiksētu devu daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās pētāmās personas vecumā no 16 gadiem. Brivaracetāma dienas deva šajos pētījumos bija no 5 līdz

200 mg. Visos pētījumos bija 8 nedēļu sākuma periods, kuram sekoja 12 nedēļu ilgs ārstēšanas periods, kurā neizmantoja devas mainīšanu uz augšu. 1 558 pacienti saņēma pētījuma zāles, un 1 099 no tiem saņēma brivaracetāmu. Kritēriji iesaistīšanai pētījumā paredzēja, ka pacientiem ir nekontrolētas POS neraugoties uz ārstēšanu vai nu ar 1, vai 2 vienlaikus lietotiem PEL. Sākuma periodā pacientiem vajadzēja būt vismaz 8 POS. Primārie mērķa kritēriji šajos 3. fāzes pētījumos bija procentuālais samazinājums salīdzinājumā ar placebo un sākotnēji parciālu lēkmju POS biežuma samazinājums par 50% un 50% respondentu vērtējuma, salīdzinot ar sākumstāvoki.

Pētījuma iekļaušanas laikā visbiežāk lietotais PEL bija karbamazepīns (40,6%), lamotrigīns (25,2%), valproāts (20,5%), okskarbazepīns (16,0%), topiramāts (13,5%), fenitoīns (10,2%) un levetiracetāms

(9,8%). Lēkmju biežuma mediāna pētījuma sākumā šajos 3 pētījumos bija 9 lēkmes 28 dienu laikā. Vidējais epilepsijas ilgums pacientiem bija aptuveni 23 gadi.

Efektivitātes rādītāji ir apkopoti 2. tabulā. Kopumā brivaracetāms bija efektīvs papildterapijā sākotnēji parciālu lēkmju ārstēšanā pacientiem vecumā no 16 gadiem, lietojot devu no 50 mg/dienā līdz

200 mg/dienā.

2. tabula. Svarīgākie efektivitātes rādītāji, vērtējot sākotnēji parciālu lēkmju biežumu 28 dienu laikā

Pētījums

Placebo

 

Brivaracetāms

 

 

 

* Statistiski nozīmīgs (p-vērtība)

 

 

 

 

 

 

 

 

50 mg/dien

100 mg/die

 

200 mg/dien

 

 

ā

 

ā

Pētījums N01253(1)

 

 

 

 

 

 

n = 96

n = 101

 

 

 

50% respondentu vērtējums

16,7

32,7*

~

 

~

 

 

(p=0,008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

22,0*

~

 

~

ar placebo (%)

 

(p=0,0040)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums N01252(1)

 

 

 

 

 

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

 

50% respondentu vērtējums

20,0

27,3

36,0(2)

 

~

 

 

(p=0,.372)

(p=0,023)

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

9,2

20,5(2)

 

~

ar placebo (%)

 

(p=0,0274)

(p=0,0097)

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums N01358

 

 

 

 

 

 

n = 259

 

n = 252

 

n = 249

50% respondentu vērtējums

21,6

~

38,9

 

37,8

 

 

 

(p<0,001)

 

(p<0,001)

 

 

 

 

 

 

Procentuālais samazinājums salīdzinājumā

NP

~

22,8*

 

23,2*

ar placebo (%)

 

 

(p<0,001)

 

(p<0,001)

 

 

 

 

 

n = randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz

1 pētījuma

zāļu devu

 

 

 

~ Deva nav pētīta

 

 

 

 

 

* Statistiski nozīmīgs

 

 

 

 

 

(1)Aptuveni 20% pacientu vienlaikus lietoja levetiracetāmu

(2)Pētījumā N01252 primārais mērķa kritērijs nebija statistiski nozīmīgs, pamatojoties uz secīgo testēšanas procedūru. Nomināli nozīmīgs rezultāts tika iegūts ar devu 100 mg dienā.

Klīniskajos pētījumos lēkmju biežuma samazinājums salīdzinājumā ar placebo bija izteiktāks, lietojot devu 100 mg/dienā, nekā lietojot devu 50 mg/dienā. Lai gan ir devas atkarīga miegainības un noguruma biežuma palielināšanās, brivaracetāma devām 50 mg/dienā un 100 mg/dienā bija līdzīgs drošuma profils, arī vērtējot ar CNS saistītās blakusparādības ilgstošas lietošanas gadījumā.

1. attēlā redzams pacientu procentuālais daudzums (neiekļaujot pacientus, kuri vienlaikus lietoja levetiracetāmu) visos 3 pētījumos, atbilstoši 28 dienu laikā kopš pētījuma sākuma novērotā POS biežuma samazinājumam. Dati par pacientiem, kuriem sākotnēji parciālu lēkmju biežums palielinājās par vairāk nekā 25%, attēloti kreisajā pusē ar apzīmējumu “Pasliktinājums”. Dati par pacientiem, kuriem bija vērojams uzlabojums, vērtējot POS biežuma samazinājumu, parādīti 4 labajā pusē esošajās ailēs. Tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem lēkmju biežums samazinājās vismaz par 50%, placebo, 50 mg/dienā, 100 mg/dienā un 200 mg/dienā grupās bija attiecīgi 20,3%, 34,2%, 39,5% un 37,8%.

1. attēls. Pacientu īpatsvars pēc atbildes reakcijas kategorijas, vērtējot lēkmju biežumu, brivaracetāma un placebo grupās vairāk kā 12 nedēļas visos trīs dubultmaskētajos pivotālos pētījumos

Apkopotajā analīzē par trīs pamata pētījumiem nekonstatēja atšķirības efektivitātē (vērtējot pacientus, kuriem bija vērojams lēkmju biežuma samazinājums par 50%) ar devām no 50 mg/dienā līdz

200 mg/dienā, lietojot brivaracetāmu kombinācijā ar inducējošiem vai neinducējošiem PEL.

Klīniskajos pētījumos 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) un 4,0% (10/249) pacientu, lietojot attiecīgi 50 mg, 100 mg vai 200 mg brivaracetāma dienā, 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā lēkmju nebija vispār; salīdzinājumam: placebo grupā šis rādītājs bija 0,5% (2/418).

Uzlabojums, vērtējot 28 dienu laikā vērojamā lēkmju biežuma mediānas vērtības procentuālo samazinājumu, ar brivaracetāmu ārstēto pacientu grupā, kuriem sākumstāvoklī bija IC tipa lēkmes (sekundāri ģeneralizēti toniski kloniski krampji), bija pacientiem, kuri lietoja attiecīgi 50 mg, 100 mg un 200 mg brivaracetāma dienā (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) un 82,1% (n=75); salīdzinājumam: placebo grupā šis rādītājs bija 33,3% (n=115)).

Nav noskaidrota brivaracetāma efektivitāte monoterapijā. Brivaracetāmu nav ieteicams lietot monoterapijā.

Ārstēšana ar levetiracetāmu

Divos 3. fāzes randomizētos placebo kontrolētos pētījumos aptuveni 20% pacientu vienlaikus lietotais PEL bija levetiracetāms, kas var atspoguļot sacensību pie SV2A saistīšanās vietas, netika novērots. Lai gan pētāmo personu skaits ir ierobežots, brivatacetāma radītais ieguvums salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri vienlaikus lietoja levetiracetāmu, netika novērots. Netika novērotas papildu drošuma vai panesamības problēmas.

3. pētījumā iepriekš noteiktā analīze uzrādīja klīnisko efektivitāti pie 100 mg/dienā un 200 mg/dienā, salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri iepriekš lietojuši levetiracetāmu. Zemāka efektivitāte, kas novērota šiem pacientiem salīdzinājumā ar levetiracetāmu neārstētiem pacientiem, iespējams, bija saistībā ar lielāku skaitu ipriekš izmantoto PEL un augstāku sākumstāvokļa lēkmju biežumu.

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Minētajos trīs pamata pētījumos, kas bija dubultmaskēti un kontrolēti ar placebo, piedalījās 38 gados vecāki pacienti (vecumā no 65 līdz 80 gadiem). Lai gan dati ir ierobežoti, efektivitāte bija līdzīga kā

gados jaunākām pētāmajām personām.

Nemaskēti pētījumu pagarinājumi

Visos pētījumos 81,7% no pacientiem, kuri pabeidza randomizētos pētījumus, tika iekļauti nemaskētos pētījumu ilgtermiņa pagarinājumos. No iekļaušanas randomizētajos pētījumos 5,3% pētāmo personu, kuras lietoja brivaracetāmu 6 mēnešus (n=1500), lēkmju nebija; salīdzinājumā: tādu nebija 4,6% un 3,7% pētāmo personu, kuras lietoja šīs zāles attiecīgi 12 mēnešus (n=1188) un 24 mēnešus (n=847). Tomēr, tā kā liela daļa pētāmo personu (26%) izstājās no nemaskētajiem pētījumiem efektivitātes trūkuma dēļ, notika neobjektīva selekcija, jo pētāmām personām, kuras palika pētījumā atbildes reakcijas bija labākas nekā tām, kuras izstājās priekšlaikus.

Pediatriskā populācija

Brivaracetāma efektivitāte un panesamība pediatriskajiem pacientiem nav pierādīta (skatīt

4.2. apakšpunktu). Brivaracetāms šādiem pacientiem vērtēts īslaicīgā nemaskētā farmakokinētikas pētījumā un pašlaik notiekošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā 152 pētāmajām personām vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par brivaracetāmu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās epilepsijas gadījumos ar sākotnēji parciālām lēkmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Brivaracetāma apvalkotajām tabletēm, šķīdumam iekšķīgai lietošanai un šķīdumam intravenozām injekcijām ir vienāds AUC, savukārt maksimālā koncentrācija plazmā ir nedaudz lielāka pēc intravenozas ievadīšanas. Brivaracetāmam piemīt lineāra un no laika neatkarīga farmakokinētika ar zemu mainību vienai un tai pašai personai vai starp dažādām personām, un tam ir raksturīga pilnīga uzsūkšanās, ļoti zema spēja saistīties ar proteīniem, izdalīšanās caur nierēm pēc masīvas biotransformācijas un farmakoloģiski neaktīvi metabolīti.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas brivaracetāms ātri un pilnībā uzsūcas, un absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100%. Tmax mediāna tabletēm, kas lietotas bez uztura, ir 1 stunda (tmax diapazons ir no 0,25 līdz 3 h).

Lietošana vienlaikus ar treknu maltīti palēnināja brivaracetāma uzsūkšanos (tmax mediāna 3 h) un samazināja maksimālo koncentrāciju plazmā (par 37%), savukārt uzsūkšanās apmērs nemainījās.

Izkliede

Brivaracetāms vāji saistās pie plazmas proteīniem (≤20%). Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 l/kg, un tas tuvinās kopējam ūdens tilpumam organismā.

Tā kā brivaracetāms ir lipofils savienojums (Log P), tam piemīt laba spēja šķērsot šūnu membrānas.

Biotransformācija

Brivaracetāms primāri tiek metabolizēts, notiekot amīda daļas hidrolīzei un veidojoties attiecīgajai karboksilskābei (aptuveni 60% eliminācijas), un sekundāri – notiek propila sānu ķēdes hidroksilācijai (aptuveni 30% eliminācijas). Amīda daļas hidrolīzē, kuras rezultātā veidojas karboksilskābes metabolīts (34% no devas urīnā), iesaistīta aknu un ekstrahepātiskā amidāze. In vitro brivaracetāma hidroksilāciju mediē galvenokārt CYP2C19. Abi metabolīti tiek metabolizēti tālāk, veidojoties vienai hidroksilētai skābei, kas rodas pārsvarā karboksilskābes metabolīta propila sānu ķēdes hidroksilācijas procesā (galvenokārt ar CYP2C9). In vivo cilvēkiem, kuriem ir neefektīva CYP2C19 mutācija, hidroksimetabolīta veidošanās ir aptuveni 10 reižu mazāka, bet paša brivaracetāma koncentrācija

personām ar vienu vai divām mutējušām alēlēm ir attiecīgi par 22% vai 42% lielāka. Visi trīs metabolīti ir farmakoloģiski neaktīvi.

Eliminācija

Brivaracetāma eliminācija notiek galvenokārt metabolisma ceļā un izvadot ar urīnu. Vairāk nekā 95% no devas, arī metabolīti, tiek izvadīti ar urīnu 72 stundu laikā pēc lietošanas. Mazāk nekā 1% devas tiek izvadīts ar fēcēm, un mazāk nekā 10% brivaracetāma tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Terminālais plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 9 stundas. Noteikts, ka kopējais plazmas klīrenss pacientiem ir 3,6 l/h.

Linearitāte

Farmakokinētika ir proporcionāla devai robežās no 10 līdz vismaz 600 mg.

Mijiedarbība ar zālēm

Brivaracetāms izdalās pa vairākiem ceļiem, tai skaitā, caur nierēm, bez-CYP pastarpinātā hidrolīzē un CYP pastarpinātā oksidācijā. In vitro brivaracetāms nebija cilvēka P-glikoproteīna (P-gp), ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu (MRP) 1 vai 2 substrāts, un, iespējams, nav organisko anjonu transportētāja polipeptīds 1B1 (OATP1B1) un OATP1B3.

In vitro pētījumi liecina, ka brivaracetāma pārveidošanos nevajadzētu būtiski ietekmēt nevienam CYP enzīmu (piemēram, CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 vai 3A4) inhibitoram.

In vitro brivaracetāms nebija CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 vai transporteru P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 un OCT1 inhibitors klīniski nozīmīgā koncentrācijā. In vitro brivaracetāms neinducēja CYP1A2.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki cilvēki (65 gadi un vairāk)

Pētījumā ar gados vecākiem cilvēkiem (vecumā no 65 līdz 79 gadiem; kreatinīna klīrenss no 53 līdz 98 ml/min/1,73 m²), kuri saņēma brivaracetāmu devā 400 mg/dienā, brivaracetāma pusperiods plazmā 65 līdz 75 gadu vecu pacientu grupā un >75 gadu vecu pacientu grupā bija attiecīgi 7,9 stundas un 9,3 stundas. Līdzsvara stāvoklī brivaracetāma plazmas klīrenss bija līdzīgs (0,76 ml/min/kg) kā jauniem veseliem vīriešiem (0,83 ml/min/kg). (Skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

<30 ml/min/1,73 m² un nav nepieciešama dialīze), atklāts nedaudz lielāks (+21%) brivaracetāma AUC plazmā nekā veselām pētāmajām personām kontroles grupā, savukārt skābes, hidroksi- un hidroksiskābes metabolītu AUC bija attiecīgi 3, 4 un 21 reizi lielāks. Šo neaktīvo metabolītu renālais klīrenss bija 10 reižu mazāks. Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja, ka hidroksiskābes metabolīts radītu kādu drošuma apdraudējumu. Brivaracetāms nav pētīts pacientiem, kam veic hemodialīzi (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumā pētāmajām personām ar aknu cirozi (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), konstatēja līdzīgu brivaracetāma kopējās iedarbības pieaugumu neatkarīgi no slimības smaguma (50%, 57% un 59%), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām pielāgotās kontroles grupās. (Skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās 99 pētāmās personas vecumā no 1 mēneša līdz <16 gadiem, kurām lietoja brivaracetāma šķīdumu iekšķīgai lietošanai, tika pierādīts, ka koncentrācija plazmā visās vecuma grupās ir proporcionāla devai. Populācijas farmakokinētikas modeļpētījumā konstatēja, ka

deva 2,0 mg/kg divas reizes dienā nodrošina tādu pašu vidējo koncentrāciju plazmā līdzsvara fāzē kā pieaugušajiem, kas lieto devu 100 mg divas reizes dienā.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas diapazonā no 46 kg līdz 115 kg konstatēts koncentrācijas plazmā līdzsvara fāzē samazinājums par 40%, tomēr šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Dzimums

Brivaracetāma farmakokinētikā nepastāv klīniski nozīmīgas atšķirības saistībā ar dzimumu.

Rase

Populācijas farmakokinētikas modeļpētījumā, kurā piedalījās pacienti ar epilepsiju, brivaracetāma farmakokinētiku būtiski neietekmēja rase (baltā, aziātu). Citas etniskās izcelsmes pacientu skaits bija ierobežots.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Noteikts, ka EC50 (brivaracetāma koncentrācija plazmā, kas atbilst 50% no maksimālā efekta) ir 0,57 mg/l. Šāda koncentrācija plazmā ir nedaudz lielāka par kopējās iedarbības mediānas vērtību pēc 50 mg/dienā brivaracetāma lietošanas. Lēkmju biežuma tālāku samazinājumu panāk, palielinot devu līdz 100 mg/dienā, un ar devu 200 mg/dienā tiek sasniegts plato.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Drošuma farmakoloģijas pētījumos dominējošie efekti bija saistīti ar CNS (galvenokārt pārejošs CNS nomākums un samazināta spontānā kustību aktivitāte), un tos novēroja ar devu, kas būtiski (vairāk nekā 50 reižu) pārsniedza farmakoloģiski aktīvo brivaracetāma devu 2 mg/kg. Mācīšanās un atmiņas funkcijas netika ietekmētas.

Atrades, ko nenovēroja klīniskajos pētījumos, bet ko novēroja atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos suņiem, ar klīniskajai plazmai AUC līdzīgu iedarbības līmeni, bija hepatoksiska iedarbība, galvenokārt porfīrija. Tomēr par brivaracetāmu un strukturāli radniecīgu savienojumu uzkrātie toksikoloģiskie dati liecina, ka suņiem pārmaiņas aknās radās atbilstoši mehānismiem, kas nav būtiski cilvēkiem. Žurkām un pērtiķiem pēc ilgstošas brivaracetāma lietošanas ar klīnisko AUC 5 līdz 42 reizes, nevēlamas pārmaiņas aknās nenovēroja. Pērtiķiem, CNS pazīmes (pilnīgs bezspēks, līdzsvara zudums, neveiklas kustības) parādījās pie 64 reizes lielāka par klīnisko Cmax, šai iedarbībai kļūstot mazāk pamanāmai laika gaitā.

Genotoksicitātes pētījumos nav konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna aktivitāte. Kancerogenitātes pētījumi žurkām neliecināja par iespējamu onkogenitāti, lai gan pieauga gadījumi ar hepatocelulāru audzēju peļu tēviņiem, kas ir rezultāts negenotoksiskam darbības mehānismam, kas saistīts ar fenobarbitāla iedarbībai līdzīgu aknu enzīmu inducēšanu, kas ir zināma un specifiska grauzējiem.

Brivaracetāms neietekmēja žurku vai trušu tēviņu, vai mātīšu fertilitāti, un ar šo sugu dzīvniekiem tam nav konstatēta iespējama teratogenitāte. Lietojot brivaracetāmu trušu mātītēm toksiskā devā, novērota embriotoksicitāte ar 8 reizes lielāku klīnisko AUC iedarbības līmeni pie maksimālās ieteicamās devas. Pierādīts, ka žurku organismā brivaracetāms brīvi šķērso placentāro barjeru un izdalās pienā žurkām laktācijas periodā ar koncentrāciju līdzīgu mātītes plazmai.

Brivaracetāms neuzrādīja atkarības potenciālu žurkām.

Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem

Uzskata, ka jaunām žurkām brivaracetāms ar 6 līdz 15 reizes lielāku klīnisko AUC saistīto iedarbības līmeni pie maksimālās ieteicamās devas, nelabvēlīgi ietekmē attīstību (t.i., izraisa mirstību, klīniskās pazīmes, samazinātu dzīvsvaru un mazāku galvas smadzeņu masu). Nebija nevēlamu efektu uz CNS

darbību vai neiropatoloģiskiem un galvas smadzeņu izmeklējumiem. Jauniem suņiem brivaracetāma ierosinātās pārmaiņas ar 6 reizes lielāku klīnisko AUC iedarbības līmeni bija līdzīgas tām, ko novēroja pieaugušiem dzīvniekiem. Nevēlamu ietekmi nekonstatēja ne uz vienu no standarta attīstības vai nobriešanas parametriem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāts (trihidrāts)

Ledus etiķskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc atšķaidīšanas brivaracetāma šķīdums injekcijām/infūzijām ir fizikāli savietojams un ķīmiski stabils 24 stundas, ja ir sajaukts maisījumā ar 6.6. apakšpunktā minētajiem šķīdinātājiem, un, ja tiek glabāts PVH vai poliolefīna maisos temperatūrā līdz 25°C. No mikrobioloģijas viedokļa zāles jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

10 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām ir iepakots stikla flakonos (I tips) ar 6 ml nominālo tilpumu, kam ir silikonizēti brombutila gumijas aizbāžņi un kuri ir noslēgti ar noplēšamu alumīnija/polipropilēna vāciņu.

Katrs vienreizējai lietošanai paredzētais flakons satur ne mazāk kā 5,0 ml šķīduma injekcijām/infūzijām.

Katrā kartona iepakojumā ir 10 flakoni.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, jebkāds neizlietotais šķīdums jāiznīcina. Zāles nedrīkst lietot, ja tajā redzamas daļiņas vai tām mainījusies krāsa.

Brivaracetāma šķīdums injekcijām/infūzijām ir fizikāli savietojams un ķīmiski stabils, ja ir sajaukts maisījumā ar šādiem zemāk norādītajiem šķīdinātājiem.

Šķīdinātāji

-Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām

-Glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdums injekcijām

-Laktāta-Ringera šķīdums injekcijām

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1073/022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas