Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Zāļu apraksts - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBusilvex
ATĶ kodsL01AB01
Vielabusulfan
RažotājsPierre Fabre Médicament

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Busilvex 6 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 6 mg busulfāna (busulfan) (60 mg/ 10 ml).

Pēc atšķaidīšanas: 1 ml šķīduma satur 0,5 mg busulfāna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Busilvex ar tam sekojošu ciklofosfamīdu (BuCy2) ir indicēts sagatavojošai terapijai pirms standarta asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (haemotopoetic progenitor cell transplantation - HPCT) pieaugušajiem, kad kombinētā terapija tiek uzskatīta par vislabāko iespējamo izvēli.

Busilvex pēc fludarabīna (FB) lietošanas ir indicēts sagatavojošai terapijai pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HPCT) pieaugušajiem, kas ir kandidāti samazinātas intensitātes sagatavojošās (RIC) terapijas saņemšanai.

Busilvex ar tam sekojošu ciklofosfamīdu (BuCy4) vai melfalanu (BuMel) ir indicēts sagatavojošai terapijai pirms standarta asinsrades cilmes šūnu transplantācijas bērniem.

4.2Devas un lietošanas veids

Busilvex ievadīšana pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas jāveic speciālista uzraudzībā, kam ir pieredze sagatavojošās terapijas ordinēšanā.

Busilvex nozīmē pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HPCT).

Devas

Busilvex kombinācijā ar ciklofosfamīdu vai melfalanu

Pieaugušie

Rekomendētā deva un ievadīšanas režīms ir:

-0,8 mg/kg ķermeņa masas (ĶM) busulfāna divu stundu ilgas infūzijas veidā ar 6 stundu intervālu 4 dienas pēc kārtas kopumā 16 devas;

-ar sekojošiem diviem ciklofosfamīda ievadīšanas cikliem devā 60 mg/kg ķermeņa masas vismaz 24 stundas pēc Busilvex sešpadsmitās devas ievadīšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (0-17 gadi)

 

Busilvex ieteicamā deva ir:

 

Faktiskā ķermeņa masa (kg)

Busilvex deva (mg/kg)

<9

1,0

9 līdz <16

1,2

16 līdz 23

1,1

>23 līdz 34

0,95

>34

0,8

-ar sekojošiem četriem ciklofosfamīda (BuCy4) ievadīšanas cikliem devā 50 mg/kg ķermeņa masas

-vai arī vienu 140 mg/m2 melfalana (BuMel) ievadīšanas ciklu vismaz 24 stundas pēc Busilvex sešpadsmitās devas ievadīšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Busilvex ievada divu stundu ilgas infūzijas veidā ar 6 stundu intervālu 4 dienas pēc kārtas (kopumā 16 devas) ar sekojošu ciklofosfamīda vai melfalana ievadīšanu un asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (HPCT).

Gados vecāki pacienti

Pacienti, kuri ir vecāki par 50 gadiem (n=23), ir sekmīgi ārstēti ar Busilvex bez devupielagošanas. Tomēr pacientiem, kuri vecāki par 60 gadiem, par Busilvex drošu lietošanu pieejama tikai ierobežota informācija. Gados vecākiem pacientiem ieteicama tā pati deva (skatīt 5.2. apakšpunktu), kas pieaugušajiem (< par 50 gadiem).

Busilvex kombinācijā ar fludarabīnu (FB)

Pieaugušie

Rekomendētā deva un ievadīšanas režīms:

-fludarabīns vienu reizi dienā ievadāmas vienu stundu ilgas vienas infūzijas veidā ar devu 30 mg/m² 5 dienas pēc kārtas vai devu 40 mg/m² 4 dienas pēc kārtas;

-Busilvex vienu reizi dienā ievadāmas trīs stundu ilgas vienas infūzijas veidā ar devu 3,2 mg/kg uzreiz pēc 2 vai 3 secīgu fludarabīna devu ievadīšanas.

Pediatriskā populācija (0-17 gadi)

FB drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, nav pierādīta.

Gados vecāki pacienti

FB ievadīšanas režīms nav īpaši pētīts gados vecākiem pacientiem. Tomēr FB sagatavojošās terapijas publikācijās tika ziņots par vairāk nekā 500 pacientiem 55 gadu vecumā vai vecākiem, kam efektivitātes rezultāti bija līdzīgi kā jaunākiem pacientiem. Devas pielāgošana netika uzskatīta par nepieciešamu.

Pacienti ar palielinātu ķermeņa masu Pieaugušajiem

Pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu deva jāaprēķina, pamatojoties uz koriģēto ideālo ķermeņa masu (adjusted ideal body weight - AIBW).

Ideālā ķermeņa masa (ideal body weight - IBW) tiek aprēķināta sekojoši:

Ideālā ķermeņa masa vīriešiem (kg)= 50 + 0,91 x (augums cm – 152);

Ideālā ķermeņa masa sievietēm (kg) = 45 + 0,91 x (augums cm – 152).

Koriģētā ideālā ķermeņa masa (AIBW) tiek aprēķināta sekojoši:

AIBW=IBW + 0,25 x (aktuālā ķermeņa masa – IBW).

Pediatriskā populācija

Zāles neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem ar palielinātu ķermeņa masu, kuru ķermeņa masas indekss (ĶMI): masa (kg)/ garums m2 > 30 kg/m2, līdz būs pieejams vairāk informācijas.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuriem ir pavājināta nieru funkcija, tomēr tā kā busulfāna ekskrēcija ar urīnu ir mērena, šādiem pacientiem netiek rekomendēta devas modifikācija. Jebkurā gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Līdz šim nav veikti Busilvex, kā arī busulfāna pētījumi ar pacientiem, kuriem ir pavājināta aknu funkcija.

Galvenokārt piesardzība nepieciešama pacientiem, kuriem ir stipri izteikti aknu funkciju traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Pirms lietošanas Busilvex jāatšķaida. Busulfāna galīgai koncentrācijai jābūt aptuveni 0,5 mg/ml. Busilvex jāievada intravenozas infūzijas veidā, izmantojot centrālo vēnu katetru.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Busilvex nedrīkst ievadīt ātras intravenozas, bolus vai perifēras injekcijas veidā.

Visiem pacientiem premedikācijā jāordinē pretepilepsijas līdzekļi, lai novērstu krampju lēkmes, par ko ziņots lielu busulfāna devu ievadīšanas gadījumā.

Pretepilepsijas līdzekļus iesaka ievadīt laikā no 12 stundas pirms Busilvex ievadīšanas līdz 24 stundas pēc Busilvex pēdējās devas ievadīšanas.

Klīniskajos pētījumos visi pieaugušie pacienti un bērni saņēma vai nu fenitoīnu, vai benzodiazepīnus kā zāles profilaktiskai krampju lēkmju ārstēšanai (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pirms Busilvex pirmās devas ievadīšanas jāordinē pretvemšanas līdzekļi, un tie jāturpina lietot noteiktā režīmā saskaņā ar vietējās prakses prasībām.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (-ām) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Terapijas rezultātā ar Busilvex ieteicamajā devā un režīmā visiem pacientiem novērota pilnīga mielosupresija. Sakarā ar to var attīstīties smaga granulocitopēnija, trombocitopēnija, anēmija vai jebkura cita simptomu kombinācija. Terapijas laikā, un līdz tiek sasniegta atveseļošanās fāze, nepieciešama bieža pilnas asins analīzes kontrole, tai skaitā leikocitārās formulas un trombocītu noteikšana.

Infekciju profilaksē un terapijā neitropēnijas periodā jāapsver pretinfekcijas (bakteriālo, pretsēnīšu un pretvīrusu) līdzekļu profilaktiskā vai empīriskā lietošana. Medicīnisku indikāciju gadījumā jānodrošina trombocītu un eritrocītu, kā arī augšanas faktora, t.i., granulocītu koloniju stimulējošā līdzekļa (G-CSF) ievadīšana.

Pieaugušajiem,100% pacientu novērotais absolūto neitrofīlo leikocītu skaits vidēji 4 dienas pēc transplantācijas bija <0,5x109/l, un tas atgriezās normas robežās vidēji 10 – 13 dienu laikā pēc autologās vai allogēnās transplantācijas (vidējais neitropēnijas periods attiecīgi bija 6 – 9 dienas). Trombocitopēnija (<25x109/l vai kad nepieciešama trombocītu transfūzija) novērota 98% pacientu vidēji 5 - 6 dienas. Anēmija (hemoglobīna līmenis <8,0 g/dl) novērota 69% pacientu.

Pediatriskajai populācijai, 100% pacientu novērotais absolūto neitrofīlo leikocītu skaits vidēji 3 dienas pēc transplantācijas bija <0,5x109/l, un tas atgriezās normas robežās vidēji attiecīgi 5 vai 18,5 dienu laikā pēc autologās vai allogēnās transplantācijas. Bērniem trombocitopēnija (< 25x109/l vai kad nepieciešama trombocītu transfūzija) novērota 100% pacientu. Anēmija (hemoglobīna līmenis

<8,0 g/dl) novērota 100% pacientu.

Bērniem, kuru svars mazāks par 9 kg, atsevišķos gadījumos, iespējams, var būt lietderīgi veikt zāļu terapeitiskā efekta novērošanu, jo īpaši ļoti maziem bērniem un jaundzimušajiem (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Fankoni anēmijas šūnas ir paaugstināti jutīgas pret šķērssaites veidojošiem aģentiem. Busulfāna kā sagatavojošās terapijas sastāvdaļas lietošanas klīniskā pieredze ar Fankoni anēmiju slimiem bērniem pirms HPCT terapijas ir ierobežota. Tādēļ šādiem pacientiem Busilvex būtu jālieto uzmanīgi.

Aknu darbības traucējumi

Līdz šim nav veikti Busilvex, kā arī busulfāna pētījumi pacientiem ar pavājinātu aknu funkciju. Tā kā busulfāns galvenokārt metabolizējas caur aknām, jāievēro piesardzība, lietojot Busilvex pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem anamnēzē, it sevišķi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Agrīnai hepatotoksicitātes konstatēšanai šo pacientu terapijas laikā ieteicama regulāra transamināzes, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna koncentrācijas serumā kontrole ar 28 dienu intervālu pēc transplantācijas.

Galvenā komplikācija, kas var rasties Busilvex terapijas laikā, ir aknu vēnu nosprostošanās. Paaugstināts risks var būt pacientiem, kuri saņēmuši iepriekšēju staru terapiju, trīs vai vairāk ķīmijterapijas ciklus vai iepriekšēju cilmes šūnu transplantātu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sakarā ar iespējamu busulfāna metabolisma pavājināšanos jāievēro piesardzība, lietojot paracetamolu pirms (mazāk kā 72 stundas) Busilvex lietošanas vai vienlaicīgi ar to (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Saskaņā ar dokumentētu klīnisku pētījumu rezultātiem, nevienam ārstētam pacientam nenovēroja sirds apstāšanos vai citus specifiskus ar Busilvex lietošanu saistītus kardiālas toksicitātes gadījumus. Tādēļ pacientiem, kuri saņem Busilvex, regulāri jākontrolē sirds funkcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Akūta respiratora distresa sindroma rašanos ar sekojošu elpošanas mazspēju, kas saistīta ar intersticiālu plaušu fibrozi, novēroja Busilvex pētījumos vienam pacientam ar letālu iznākumu, taču skaidra etioloģija netika noteikta. Bez tam busulfāns var inducēt plaušu toksicitāti, kas var būt papildus efekts citu citotoksisko līdzekļu iedarbībai. Tādēļ jāpievērš uzmanība šīm plaušu problēmām pacientiem ar anamnēzē veiktu videnes vai plaušu apstarošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Busilvex terapijas laikā jāapsver periodiska nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot lielas busulfāna devas, tika ziņots par krampju lēkmēm. Pacientiem, kuriem anamnēzē bijuši krampji, ordinējot Busilvex rekomendētajā devā, jāievēro īpaša piesardzība. Pacientiem profilaktiski jāsaņem adekvāta pretepilepsijas terapija. Visi pētījumos iegūtie dati par pieaugušajiem un bērniem Busilvex terapijas laikā attiecas uz fenitoīna vai benzodiazepīnu vienlaicīgu lietošanu krampju lēkmju profilaksei. Šo pretepilepsijas līdzekļu ietekme uz busulfāna farmakokinētiku tika izpētīta II fāzes pētījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientam nepieciešams izskaidrot paaugstināta sekundāra ļaundabīga audzēja rašanās risku. Pamatojoties uz datiem, kas iegūti no cilvēkiem, Starptautiskā Vēža pētniecības aģentūra (International Agency for Research on Cancer – IARC) klasificē busulfānu kā cilvēku kancerogēnu. Pasaules Veselības organizācija oficiāli paziņojusi par busulfāna iedarbības un vēža cēloņsakarību. Leikēmijas pacientiem, kuri ārstēti ar busulfānu, attīstījušās dažādu šūnu patoloģijas un dažiem attīstījās karcinomas. Uzskata, ka busulfāns ir leikēmisks.

Fertilitāte

Busulfāns var samazināt fertilitāti. Tādēļ vīriešiem, kuriem ordinēts Busilvex, iesaka nekļūt par bērna tēvu terapijas laikā vai līdz 6 mēnešiem pēc tās, un sakarā ar iespējamu neatgriezenisku neauglību terapijas laikā ar Busilvex pirms ārstēšanas konsultēties par spermas kriokonservēšanu. Pacientēm pirmsmenopauzē bieži novērota kavēta olnīcu darbība un amenoreja ar menopauzes simptomiem. Busulfāna terapija meitenēm pirmspubertātes vecumā aizkavē pubertātes sākumu olnīcu mazspējas dēļ. Vīriešu dzimuma pacientiem ziņots par impotenci, sterilitāti, azoospermiju un sēklinieku atrofiju. Šķīdinātājs dimetilacetamīds (dimethylacetamide - DMA) arī var pavājināt auglību. Dimetilacetamīds pavājina auglību grauzēju vīrišķajiem un sievišķajiem eksemplāriem (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu intravenozi ievadīta busulfāna un itrakonazola savstarpējo mijiedarbību (zāļu-zāļu), nav veikti. No publicētajiem pētījumu datiem, kas attiecas uz pieaugušajiem, redzams, ka itrakonazola ievadīšana pacientiem, kuriem ordinēts busulfāns lielās devās, var samazināt busulfāna klīrensu. Ja itrakonazols tiek lietots kā profilaktisks pretsēnīšu līdzeklis kopā ar intravenozi ievadītu busulfānu, pacientus jānovēro, vai nerodas busulfāna izraisītie toksicitātes simptomi.

Publicētajos pētījumu datos, kas attiecas uz pieaugušajiem, aprakstīts, ka ketobemidona (analgētisks līdzeklis) iedarbība var būt saistīta ar augstu busulfāna koncentrāciju plazmā. Tādēļ, lietojot abus minētos savienojumus, ieteicama īpaša piesardzība.

Ir ziņojumi, ka pieaugušajiem BuCy2 režīmā laika intervāls starp pēdējās perorālās busulfāna devas lietošanu un pirmās ciklofosfamīda devas ievadīšanu var ietekmēt toksicitātes rašanos. Samazināts aknu vēnu nosprostošanās (Hepatic Veino Occlusive Disease - HVOD) un citas ar terapijas režīmu saistītas toksicitātes biežums novērots gadījumā, kad pārtraukums starp pēdējās perorālās busulfāna devas lietošanu un pirmās ciklofosfamīda devas ievadīšanu ir >24 stundām.

Starp busulfāna un fludarabīna lietošanu nepastāv metabolismam tipiska ceļa.

Publicētajos pētījumos par FB terapiju pieaugušiem pacientiem nav ziņots par intravenozi ievadīta busulfāna un fludarabīna savstarpējo mijiedarbību .

Ir ziņojumi, ka pediatriskā populācijā BuMel režīmā melfalana ievadīšana ātrāk nekā 24 stundas pēc pēdējās perorālās busulfāna devas ievadīšanas var ietekmēt toksicitātes rašanos.

Aprakstīts, ka paracetamols pazemina glutationa koncentrāciju asinīs un audos un tādējādi, lietojot kombinācijā, var samazināt busulfāna klīrensu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri piedalījās intravenozi ievadāmā busulfāna klīniskajos pētījumos, krampju profilaksei tika nozīmēts vai nu fenitoīns, vai benzodiazepīni (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņots, ka vienlaicīgas sistēmiskas fenitoīna ievadīšanas rezultātā pacientiem, kuri perorāli saņem busulfānu lielās devās, novērota busulfāna klīrensa paaugstināšanās sakarā ar glutation-S-transferāzes indukciju, taču nav ziņojumu par mijiedarbību, krampju profilaksei lietojot benzodiazepīnus, piem., diazepāmu, klonazepāmu vai lorazepāmu, kopā ar lielām busulfāna devām.

Busilvex datos nav pierādījumu par fenitoīna indukcijas iedarbību. Tika veikts II fāzes klīnisks pētījums, lai novērtētu krampju lēkmju profilaktiskās ārstēšanas ietekmi uz intravenozo busulfāna farmakokinētiku. Šajā pētījumā 24 pieaugušie saņēma klonazepāmu (0,025-0,03 mg/kg/dienā nepārtrauktas i.v. infūzijas veidā) krampju novēršanas terapijai, un šo pacientu FK dati tika salīdzināti ar vēsturiskajiem datiem, kas iegūti par pacientiem, kurus ārstēja ar fenitoīnu. Datu analīzē, izmantojot populācijas farmakokinētikas metodi, netika konstatēta intravenozā busulfāna klīrensa atšķirība starp fenitoīnu un klonazepāmu saturošo terapiju, un tāpēc tika panākta līdzīga busulfāna plazmas ekspozīcija neatkarīgi no krampju lēkmju profilakses veida.

Lietojot busulfānu kombinācijā ar flukonazolu (pretsēnīšu līdzeklis) vai 5-HT3 pretvemšanas līdzekļiem, kā ondansetronu vai granisetronu, mijiedarbība nav novērota.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Asinsrades cilmes šūnu transplantācija (HPCT) grūtniecēm ir kontrindicēta, tādēļ Busilvex ir kontrindicēts grūtniecības periodā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (embriofetālo letalitāti un malformācijas) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Dati par busulfāna vai DMA lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Lietojot busulfānu mazās devās perorāli, ziņots par dažiem iedzimtu patoloģiju gadījumiem, kas nav raksturīgi aktīvai vielai, un tās iedarbība grūtniecības trešajā semestrī var būt saistīta ar pavājinātu intrauterīnu augļa augšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnēšus pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai busulfāns un DMA izdalās cilvēka pienā. Tā kā pētījumos ar cilvēkiem un dzīvniekiem pierādīts busulfāna kancerogēnais potenciāls, Busulfāna terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Busulfāns un DMA var vājināt vīrieša vai sievietes auglību. Tādēļ ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas nav ieteicams kļūt par bērna tēvu un, sakarā ar iespējamo neatgriezenisko neauglību, pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma profilu

Busilvex kombinācijā ar ciklofosfamīdu vai melfalanu Pieaugušie

Informācija par blakusparādībām iegūta no diviem Busilvex klīniskajiem pētījumiem (n=103). Smagi toksicitātes gadījumi, kas aptver hematoloģiju, aknas un elpošanas sistēmu, tika uzskatīti kā

sagatavojošās terapijas un transplantācijas procesa prognozējamas sekas. Tie ietver infekcijas risku un transplantāta atgrūšanas slimību (graft-versus-host disease - GVHD), kas, lai gan nav tieši saistīti, bija saslimstības un letalitātes galvenie cēloņi, it sevišķi allogēnās HPCT gadījumā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Mielosupresija un imūnsupresija ir sagatavojošās terapijas vēlamie terapeitiskie efekti. Tādēļ visiem pacientiem novērota pilnīga citopēnija: leikopēnija 96%, trombocitopēnija 94% un anēmija 88% gadījumu. Vidējais laiks līdz neitropēnijas attīstībai gan autologā, gan allogēnā transplantāta recipientiem bija 4 dienas. Vidējais neitropēnijas ilgums bija 6 dienas autologā transplantāta un 9 dienas allogēnā transplantāta recipientiem.

Imūnās sistēmas traucējumi

Dati par akūtas transplantāta atgrūšanas slimības (a-GVHD) sastopamības biežumu tika apkopoti OMC-BUS-4 pētījumā (allogēnais) (n=61). Kopumā 11 pacientiem (18%) novērota a-GVHD. Akūtas GVHD I-II pakāpes sastopamības biežums bija 13% (8/61), kamēr III-IV pakāpes sastopamības biežums bija 5% (3/61). Smaga akūta GVHD tika konstatēta 3 pacientiem. Hroniska transplantāta atgrūšanas slimība (c-GVHD), ja tā bija smaga vai letāla, kā nāves cēlonis tika ziņots 3 pacientiem.

Infekcijas un infestācijas

39% pacientu (40/103) novērotas viena vai vairākas infekcijas epizodes, no kurām 83% (33/40) tika klasificētas kā vieglas vai mērenas. Pneimonija ar letālu iznākumu ziņota 1% (1/103) un dzīvībai bīstama - 3% pacientu. Citas infekcijas tika uzskatītas par smagām 3% no pacientu skaita. Par drudzi tika ziņots 87% pacientu, tai skaitā viegls/mērenas pakāpes drudzis bija 84% un smags - 3% pacientu. 47% pacientu novēroti drebuļi, no kuriem viegli/mērenas pakāpes bija 46% un izteikti - 1% pacientu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

15% nopietnu blakusparādību ietvēra aknu toksicitāti. HVOD ir zināma izvēles terapijas komplikācija pēc transplantācijas. Sešiem pacientiem no 103 (6%) tika konstatēts HVOD. HVOD novērots: 8,2% (5/61) allogēnā transplantāta recipientiem (letāls 2 pacientiem) un 2,5% (1/42) autologā transplantāta recipientiem. Novērots arī paaugstināts bilirubīna (n=3) un AST (n=1) līmenis. Divi no augšminētiem 4 pacientiem ar smagas hepatotoksicitātes rādītājiem serumā, bija pacienti, kam diagnosticēts HVOD.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pētījumos ar Busilvex vienam pacientam konstatēts akūts respiratorā distresa sindroms ar sekojošu respiratoro mazspēju, kas saistīta ar intersticiālo plaušu fibrozi ar letālu iznākumu.

Pediatriskā populācija

Informācija par blakusparādībām iegūta no klīniska pētījuma pediatrijā (n=55). Smagi toksicitātes gadījumi, kas aptver aknas un elpošanas sistēmu, tika uzskatīti kā sagatavojošās terapijas un transplantācijas procesa prognozējamas sekas.

Imūnās sistēmas traucējumi

Dati par akūtas transplantāta atgrūšanas slimības (a-GVHD) sastopamības biežumu tika apkopoti par allogēniem pacientiem (n=28). Kopumā 14 pacientiem (50%) novērota a-GVHD. Akūtas GVHD I-II pakāpes sastopamības biežums bija 46,4% (13/28), kamēr III-IV pakāpes sastopamības biežums bija 3,6% (1/28). Hroniska transplantāta atgrūšanas slimība (c-GVHD) tika ziņota tikai, ja tā bija letāla: viens pacients nomira 13 mēnešus pēc transplantācijas.

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (dokumentēta un nedokumentēta febrila neitropēnija) tika ziņotas 89% pacientu (49/55) Viegls/mērens drudzis bija 76% pacientu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

3. pakāpes paaugstinātu transamināžu līmeni novēroja 24% pacientu.

Okluzīva vēnu slimība (VOD) tika novērota attiecīgi 15% (4/27) autologā transplantāta un 7% (2/28) allogēnā transplantāta recipientiem. Novērotais VOD nebija letāls vai nopietns un visos gadījumos tika izārstēts.

Busilvex kombinācijā ar fludarabīnu (FB) Pieaugušie

Drošuma profils zālēm Busilvex kombinācijā ar fludarabīnu (FB) tika izpētīts, pārskatot nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots RIC terapijas ietvaros veikto klīnisko pētījumu publicētajos datos. Šajos pētījumos 1574 pacienti saņēma FB samazinātas intensitātes sagatavojošās (RIC) terapijas veidā pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HPCT).

Mielosupresija un imūnsupresija ir sagatavojošās terapijas vēlamā terapeitiskā iedarbība, tādēļ tā netiek uzskatīta par nevēlamu blakusparādību.

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas gadījumu vai oportūnistisko infekcijas pārnēsātāju reaktivācijas biežums atspoguļo imunitātes stāvokli pacientam, kas saņem sagatavojošo terapiju.

Visbiežāk novērotās infekciju nevēlamās blakusparādības bija citomegalovīrusa (CMV) reaktivācija [diapazons: 30,7–80,0%], Epšteina-Barra vīrusa (EBV) reaktivācija [diapazons: 2,3–61%], bakteriālās infekcijas [diapazons: 32,0–38,9%] un vīrusu infekcijas [diapazons: 1,3–17,2%].

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sliktas dūšas un vemšanas augstākais biežuma rādītājs bija 59,1%, bet stomatīta augstākais biežuma rādītājs bija 11%.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ir ziņots, ka sagatavojošajās terapijās, kas ietver fludarabīnu, pēc transplantācijas biežāk tika novēroti oportūnistisko infekciju gadījumi, jo fludarabīnam ir imūnsupresīva iedarbība. Vēlīns hemorāģiskais cistīts, kas novērots 2 nedēļas pēc transplantāta ievietošanas, visticamāk ir saistīts ar vīrusa infekciju/reaktivāciju. Hemorāģiskais cistīts, tostarp vīrusa infekcijas izraisīts hemorāģiskais cistīts, tika ziņots 16–18,1% recipientu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

VOD tika novērots 3,9–15,4% recipientu.

Ar ārstēšanu saistītā mirstība/mirstība, kas nav saistīta ar recidīvu (TRM/NRM), par ko pēc transplantāta ievietošanas tika ziņots līdz 100. dienai vai vēlāk, arī tika izpētīta, pārskatot klīnisko pētījumu publicētos datus. Tika secināts, ka šīs nāves varētu būt saistītas ar sekundārām blakusparādībām pēc HPCT, nevis ar pamatā esošu hematoloģisku ļaundabīgu slimību recidīvu/progresēšanu. Ziņoto TRM/NRM visbiežāk izraisīja infekcija/sepse, GVHD, plaušu slimības vai orgānu mazspēja.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Biežuma iedalījums: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100, <1/10), retāk ( 1/1000, <1/100) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā, tabulā ir norādītas ar biežumu “Nav zināmi”.

Busilvex kombinācijā ar ciklofosfamīdu vai melfalanu

Blakusparādības, par ko gan pieaugušajiem, gan bērniem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam ir uzskaitītas zemāk. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un

Rinīts

 

 

 

infestācijas

Faringīts

 

 

 

Asins un

Neitropēnija

 

 

 

limfātiskās

Trombocitopēnija

 

 

 

sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija

 

 

 

 

Anēmija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Alerģiska reakcija

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

 

Hipogonādisms

sistēmas traucējumi

 

 

 

**

Vielmaiņas un

Anoreksija

Hiponatriēmija

 

 

uztures traucējumi

Hiperglikēmija

 

 

 

 

Hipokalciēmija

 

 

 

 

Hipokaliēmija

 

 

 

 

Hipomagniēmija

 

 

 

 

Hipofosfatēmija

 

 

 

Psihiskie

Nemiers

Apjukums

Delīrijs

 

traucējumi

Depresija

 

Nervozitāte

 

 

Bezmiegs

 

Halucinācijas

 

 

 

 

Uzbudinājums

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

Krampji

 

traucējumi

Reibonis

 

Encefalopātija

 

 

 

 

Cerebrāla

 

 

 

 

hemorāģija

 

Acu slimības

 

 

 

Katarakta

 

 

 

 

Keratokonuss

 

 

 

 

Lēcas

 

 

 

 

slimības***

Sirds funkcijas

Tahikardija

Aritmija

Ventrikulārās

 

traucējumi

 

Priekškambaru

ekstrasistoles

 

 

 

mirdzēšana

Bradikardija

 

 

 

Sirds

 

 

 

 

palielināšanās

 

 

 

 

Izsvīdums

 

 

 

 

perikardā

 

 

 

 

Perikardīts

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Hipertensija

 

Femorālās

 

traucējumi

Hipotensija

 

artērijas

 

 

Tromboze

 

tromboze

 

 

Vazodilatācija

 

Kapilāru

 

 

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

sindroms

 

Elpošanas sistēmas

Dyspnoea

Hiperventilācija

Hipoksija

Intersticiāla

traucējumi, krūšu

Deguna asiņošana

Respiratora

 

plaušu slimība

kurvja un videnes

 

mazspēja

 

**

slimības

Klepus

Alveolāra

 

 

 

Žagas

hemorāģija

 

 

 

 

Astma

 

 

 

 

Atelektāze

 

 

 

 

Asinsizplūdums

 

 

 

 

pleirā

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts

Asins vemšana

Kuņģa-zarnu

 

traucējumi

Caureja

Ileuss

trakta asiņošana

 

 

Sāpes vēderā

Ezofagīts

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

 

Vemšana

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Ascīts

 

 

 

 

Aizcietējumi

 

 

 

 

Diskomforts anālās

 

 

 

 

atveres apvidū

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

Hepatomegālija

Aknu vēnu

izvades sistēmas

Dzelte

oklūzija*

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

Ādas lobīšanās

audu bojājumi

Nieze

Eritrēma

 

Alopēcija

Pigmentācijas

 

 

traucējumi

Skeleta-muskuļu

Mialģija

 

un saistaudu

Muguras sāpes

 

sistēmas bojājumi

Artralģija

 

 

 

Nieru un

 

 

urīnizvades

Dizūrija

Hematūrija

sistēmas traucējumi

Oligūrija

Mērena nieru

 

 

mazspēja

Reproduktīvās

 

Priekšlaicīga

sistēmas un krūts

 

menopauze

slimības

 

Olnīcu

 

 

mazspēja**

Vispārēji

Astēnija

 

traucējumi un

Drebuļi

 

reakcijas

Drudzis

 

ievadīšanas vietā

Sāpes krūtīs

 

 

Tūska

 

 

Vispārēja tūska

 

 

Sāpes

 

 

Sāpes un iekaisums

 

 

injekcijas vietā

 

 

Gļotādu iekaisums

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

 

transamināžu

atlieku slāpeklis

 

līmenis

asinīs

 

Paaugstināts

Samazināta

 

bilirubīna līmenis

izsviedes frakcija

 

Paaugstināts GGT

 

 

Paaugstināts

 

 

sārmainās

 

 

fosfatāzes līmenis

 

 

Ķermeņa masas

 

 

pieaugums

 

 

Patoloģiski

 

 

elpošanas trokšņi

 

 

Paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis

 

*Aknu vēnu okluzīva slimība ir biežāk sastopama bērniem

**Ziņots literatūrā par intravenozu busulfāna lietošanu

***Ziņots literatūrā par iekšķīgu busulfāna lietošanu

Busilvex kombinācijā ar fludarabīnu (FB)

Tālāk redzamajā tabulā katras nevēlamās blakusparādības biežums tika norādīts atbilstoši lielākajam gadījumu skaitam, kas novērots publicētajos klīniskajos pētījumos RIC terapijas ietvaros, kur tika skaidri identificēta ar FB ārstētā populācija neatkarīgi no busulfāna ievadīšanas grafika un rezultāta. Blakusparādības, par ko ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam ir uzskaitītas zemāk.

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi*

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Vīrusa infekcija

Invazīva sēnīšu

Smadzeņu abscess

 

CMV reaktivācija

infekcija

Celulīts

 

EBV reaktivācija

Plaušu infekcija

Sepse

 

Bakteriāla infekcija

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Febrilā neitropēnija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Hipoalbuminēmija

 

Anoreksija

traucējumi

Elektrolītu līdzsvara

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Uzbudinājums

 

 

 

Apjukums

 

 

 

Halucinācijas

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

Cerebrālā hemorāģija

traucējumi

 

Nervu sistēmas

Encefalopātija

 

 

traucējumi (kas nav

 

 

 

klasificēti citur)

 

Sirds funkcijas

 

 

Priekškambaru

traucējumi

 

 

fibrilācija

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Plaušu asiņošana

Elpošanas mazspēja

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

 

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Vemšana

 

asiņošana

 

Caureja

 

 

 

Stomatīts

 

 

Aknu un/vai žults

Aknu vēnu oklūzija

 

Dzelte

izvades sistēmas

 

 

Aknu darbības

traucējumi

 

 

traucējumi

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Hemorāģiskais cistīts**

Nieru darbības

Oligūrija

sistēmas traucējumi

 

traucējumi

 

Vispārēji traucējumi un

Gļotādu iekaisums

 

Astēnija

reakcijas ievadīšanas

 

 

Tūska

vietā

 

 

Sāpes

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts laktāta

 

transamināžu līmenis

kreatinīna līmenis

dehidrogenāzes līmenis

 

Paaugstināts bilirubīna

 

asinīs

 

līmenis

 

Paaugstināts

 

Paaugstināts sārmainās

 

urīnskābes līmenis

 

fosfatāzes līmenis

 

asinīs

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Paaugstināts GGT

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

pieaugums

*Ziņots pēcreģistrācijas perioda laikā.

**Ietver arī vīrusu infekcijas izraisītu hemorāģisko cistītu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Galvenais toksiskais efekts ir pilnīga mieloablācija un pancitopēnija, bet var būt skarta arī centrālā nervu sistēma, aknas, plaušas un kuņģa-zarnu trakts.

Nav zināms antidots pret Busilvex kā tikai asinsrades cilmes šūnu transplantācija. Ja asinsrades cilmes šūnu transplantācija netiek veikta, Busilvex ieteicamā deva varētu radīt busulfāna pārdozēšanu. Hematoloģisko stāvokli nepieciešams rūpīgi kontrolēt, un atbilstoši medicīniskām indikācijām nekavējoties jāuzsāk simptomātiska terapija.

Ir saņemti divi ziņojumi, ka busulfāns ir dializējams, tādējādi pārdozēšanas gadījumā jāapsver dialīzes iespēja. Tā kā busulfāns metabolizējas, konjugējoties ar glutationu, vajadzētu apsvērt glutationa lietošanu.

Jāņem vērā, ka Busilvex pārdozēšana var pastiprināt arī DMA iedarbību. Galvenie toksiskie efekti cilvēkiem bija hepatotoksicitāte un iedarbība uz centrālo nervu sistēmu (CNS). CNS darbības izmaiņas inducē smagākās blakusparādības. Nav zināmi specifiski antidoti pret DMA pārdozēšanu. Ārstēšanai pārdozēšanas gadījumā jāietver vispārēja simptomātiska terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: alkilsulfonāti, ATĶ kods: L01AB01.

Darbības mehānisms

Busulfāns ir spēcīgs citotoksisks līdzeklis un bifunkcionāls alkilējošs aģents. Ūdens vidē metānsulfonāta grupu atbrīvošanās rada oglekļa jonus, kas var alkilēt DNS, un domājams ir svarīgs tā citotoksiskās iedarbības bioloģiskais mehānisms.

Klīniskā efektivitāte un droums

Busilvex kombinācijā ar ciklofosfamīdu Pieaugušie

Busilvex, lietojot kombinācijā ar ciklofosfamīdu BuCy2 režīmā pirms standarta allogēnās un/vai autologās HPCT, drošums un efektivitāte dokumentēta divos klīniskajos pētījumos (OMC-BUS-4 un

OMC-BUS-3).

Tika veikti divi prospektīvi, vienas grupas, atklāti, nekontrolēti II fāzes pētījumi ar pacientiem, kuriem ir hematoloģiskas slimības, lielākai daļai bija progresējoša slimības stadija.

Iekļautās slimības bija akūta leikēmija pēc pirmās remisijas, pirmajā vai sekojošajā recidīvā, pirmajā remisijā (augsts risks) vai neveiksmīga indukcijas terapija; hroniska mielogēna leikēmija hroniskā vai progresējošā stadijā; primāras refraktāras vai rezistentas Hodžkina slimības recidīvs vai ne-Hodžkina limfoma un mielodisplastisks sindroms.

Pacienti saņēma busulfānu 0,8 mg/kg devā infūzijas veidā ar 6 stundu intervālu, pavisam 16 devas, pēc tam ciklofosfamīdu 60 mg/kg dienas devā 2 dienas (BuCy2 režīms).

Primārās efektivitātes rādītāji šajos pētījumos bija mieloablācija, transplantāta pieņemšana, recidīvs un dzīvildze.

Abos pētījumos visi pacienti saņēma Busilvex 16/16 devu režīmā. Neviens pacients nepārtrauca terapiju sakarā ar blakusparādībām, kas saistītas ar Busilvex lietošanu.

Visiem pacientiem novērota pilnīga mielosupresija. Laika periods līdz absolūto neitrofīlo leikocītu skaitam (Absolute Neutrophil Count - ANC), kas lielāks par 0,5 x 109/l, bija 13 dienas (vidēji 9-29 dienas) allogēnā transplantāta recipientiem (OMC-BUS 4) un 10 dienas (vidēji 8-19 dienas) autologā transplantāta recipientiem (OMC-BUS 3). Visiem pacientiem tika veikta transplantācija. Netika novērota ne primāra, ne sekundāra transplantāta atgrūšana. Vispārējā mirstība un mirstība, kas nav saistīta ar recidīvu, vairāk kā 100 dienas pēc transplantācijas bija attiecīgi 13% (8/61) un 10% (6/61) allotransplantāta recipientiem. Šajā periodā autologā transplantāta recipientu grupā nāves gadījumu nebija.

Pediatriskā populācija

Busilvex, lietojot kombinācijā ar ciklofosfamīdu BuCy4 vai lietojot kombinācijā ar melfalanu BuMel režīmā pirms standarta allogēnās un/vai autologās HPCT, drošums un efektivitāte dokumentēta klīniskajā pētījumā F60002 IN 101 G0.

Pacienti saņēma 4.2. apakšpunktā minētās devas.

Visiem pacientiem novērota pilnīga mielosupresija. Laika periods līdz absolūto neitrofīlo leikocītu skaitam (Absolute Neutrophil Count - ANC), kas lielāks par 0,5 x 109/l, bija 21 diena (vidēji 12–47 dienas) allogēnā transplantāta recipientiem un 11 dienas (vidēji 10–15 dienas) autologā transplantāta recipientiem. Visiem bērniem tika veikta transplantācija. Netika novērota ne primāra, ne sekundāra transplantāta atgrūšana. 93% allogēna transplantāta recipientu uzrādīja pilnīgu himērismu. Pirmās 100 dienas pēc transplantācijas un līdz gadam pēc transplantācijas ar režīmu saistīti nāves gadījumi novēroti netika.

Busilvex kombinācijā ar fludarabīnu (FB) Pieaugušie

Busilvex, lietojot kombinācijā ar fludarabīnu (FB) pirms standarta allogēnās HPCT procedūras, drošums un efektivitāte dokumentēta literatūras pārskatā 7 klīniskajiem pētījumiem, kur tika iesaistīts 731 pacients ar mieloīdu vai limfoīdu malignitāti un kur tika ziņots, ka intravenozi lietojamais busulfāns tika ievadīts vienreiz dienā, nevis četras devas dienā.

Pacienti saņēma sagatavojošo terapiju, ņemot vērā fludarabīna ievadīšanu uzreiz pēc vienu reizi dienā ievadāmas 3,2 mg/kg busulfāna devas 2 vai 3 dienas pēc kārtas. Kopējā busulfāna deva vienam pacientam bija 6,4–9,6 mg/kg.

FB kombinācija pieļāva pietiekamu mieloablāciju, ko mainīja sagatavojošās terapijas intensitāte, variējot busulfāna infūzijas ievadīšanas dienu skaitu. Lielākajā daļā pētījumu tika ziņots par ātru un pilnīgu transplantāta pieņemšanu 80–100% pacientu. Lielākajā daļā publikāciju tika ziņots par pilnīgu donora himērismu 90–100% pacientu 30. dienā vai vēlāk. Ilgtermiņa pētījumu rezultāti apliecināja, ka efektivitāte tika uzturēta bez neparedzētām blakusparādībām.

Ir pieejami dati no nesen pabeigta prospektīva daudzcentru pētījuma 2. fāzes, kur piedalījās 80 pacienti vecumā no 18 līdz 65 gadiem, kam bija diagnosticētas dažāda veida hematoloģiskās malignitātes un kuriem veica allo-HCT procedūru ar FB (Busilvex deva 3 dienas pēc kārtas) samazinātas intensitātes sagatavojošo terapiju. Šajā pētījumā visi pacienti, izņemot vienu, transplantātu pieņēma vidēji 15 (10– 23 dienu diapazonā) dienas pēc allo-HCT procedūras. Neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās kopējā sastopamība 28. dienā bija 98,8% (95%CI, 85,7–99,9%). Trombocītu transplantāta pieņemšana notika vidēji 9 (1–16 dienu diapazonā) dienas pēc allo-HCT procedūras.

2 gadu OS rādītāji bija 61,9% (95%CI, 51,1–72,7%). 2 gados NRM kopējā sastopamība bija 11,3% (95%CI, 5,5–19,3%), bet recidīvs vai progresēšana pēc allo-HCT procedūras bija 43,8% (95CI, 31,1– 55,7%). 2 gados Kaplan-Meier aprēķins par DFS bija 49,9% (95%CI, 32,6-72,7).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Busilvex farmakokinētika tiek pētīta. Esošā informācija par biotransformāciju un elimināciju pamatojas uz perorāli lietojamā busulfāna datiem.

Farmakokinētika pieaugušajiem

Uzsūkšanās

Intravenozi lietojamā busulfāna farmakokinētika tika pētīta 124 pacientiem pēc 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas kopumā 16 devās 4 dienu laikā. Pēc busulfāna intravenozas infūzijas konstatēta tūlītēja un pilnīga šīs devas pieejamība. Līdzīga iedarbība asinīs tika novērota, salīdzinot preparāta koncentrāciju plazmā pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma busulfānu perorāli un intravenozi attiecīgi 1 mg/kg un 0,8 mg/kg. Zema inter- (CV=21%) un intra- (CV=12%) pacientu rādītāju dažādība busulfāna darbības rezultātā tika uzskatāmi parādīta, veicot populācijas farmakokinētisko raksturlielumu noteikšanu 102 pacientiem.

Sadalījums

Terminālais šķietamais sadales tilpums Vz ir robežās no 0,62 – 0,85 l/kg.

Busulfāna koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir līdzīgs tā koncentrācijai plazmā, lai gan šīs koncentrācijas domājams nav pietiekamas pretaudzēju darbības izraisīšanai.

Atgriezeniska saistība ar plazmas proteīniem bija aptuveni 7% gadījumu, kamēr neatgriezeniska saistība, galvenokārt ar albumīniem, bija apmēram 32%.

Biotransformācija

Busulfāns metabolizējas galvenokārt konjugācijas ceļā ar glutationu (spontāni un mediatora glutation- S-transferāzes ietekmē). Glutationa konjugāts tālāk metabolizējas aknās oksidācijas ceļā. Neviens no metabolītiem, domājams, būtiski neveicina ne efektivitāti, ne toksicitāti.

Eliminācija

Kopējais plazmas klīrenss ir robežās no 2,25 – 2,74 ml/minūtē/kg. Terminālais eliminācijas pusperiods ir robežās no 2,8 – 3,9 stundām.

Aptuveni 30% no ievadītās devas izdalās ar urīnu 48 stundu laikā, un 1% busulfāna izdalās neizmainītā veidā. Eliminācija ar fekāliju masu ir nenozīmīga. Neatgriezenisko saistību ar proteīniem var izskaidrot ar nepilnīgo atjaunošanos. Nav izslēgta “ilgdzīvojošo” metabolītu papildus iedarbība.

Linearitāte

Ievadot busulfānu intravenozi devā līdz 1 mg/kg, tika uzskatāmi parādīts busulfāna iedarbības pieaugums proporcionāli devas palielināšanai.

Salīdzinājumā ar režīmu, kur deva jāievada četras reizes dienā, režīmam ar vienu devu dienā bija raksturīga augstāka maksimālā koncentrācija, zāļu neuzkrāšanās un izdalīšanās ilgums (bez cirkulējošas busulfāna koncentrācijas) starp secīgām ievadīšanas reizēm. Literatūras pārskatā var salīdzināt PK sērijas, kas veiktas tajā pašā pētījumā vai pētījumu starplaikā, un tika iegūti nemainīgi, no devas neatkarīgi PK parametri, neskatoties uz devu lielumu un ievadīšanas grafiku. Iespējams, var secināt, ka ieteicamā intravenozi lietojamā busulfāna deva, kas tiek ievadīta kā atsevišķa infūzija (3,2 mg/kg) vai kā 4 atsevišķas infūzijas (0,8 mg/kg), nodrošināja līdzvērtīgu plazmas ekspozīciju dienā, kur mainība bija līdzīga gan individuālam pacientam, gan starp vairākiem pacientiem. Kā rezultātā intravenozi lietojamā busulfāna AUC kontrole terapeitiskās darbības diapazonā netiek mainīta, un abos grafikos tika demonstrēta līdzīga mērķa veiktspēja.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

Literatūrā apkopotie dati par busulfānu liecina, ka vienā ievadīšanas reizē terapeitiskās darbības AUC diapazons ir 900–1500 μmol/l minūtē (līdzvērtīgi ekspozīcijas dienas devai 3600–6000 µmol/l minūtē). Klīnisko pētījumu laikā, busulfānu ievadot intravenozi četras reizes dienā ar devu

0,80 mg/kg, 90% pacientu AUC bija mazāka par AUC augšējo robežu (1500 μmol/l minūtē) un vismaz 80% pacientu tā bija mērķa terapeitiskās darbības intervālā (900 – 1500 μmol/l minūtē).

Līdzīgs mērķa ātrums tiek sasniegts, kad pēc busulfāna ievadīšanas intravenozi vienreiz dienā ar devu 3,2 mg/kg ekspozīcijas dienas deva ir 3600–6000 µmol/l minūtē.

Īpašas populācijas

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Līdz šim nav izvērtēta intravenozi ievadītā busulfāna ietekme nieru disfunkcijas gadījumā.

Līdz šim nav izvērtēta intravenozi ievadītā busulfāna ietekme aknu disfunkcijas gadījumā. Tomēr šajā populācijā var paaugstināties aknu toksicitātes risks.

No pieejamiem datiem par intravenozi ievadāmo busulfānu tika iegūti pierādījumi, ka pacientiem pēc 60 gadu vecuma vecums neietekmē busulfāna klīrensu.

Pediatriskā populācija

Konstatēts, ka bērniem no < 6 mēnešu vecuma līdz 17 gadu vecumam ir pastāvīgi mainīgs klīrenss robežās no 2,49 līdz 3,92 ml/minūtē/kg. Terminālais pusperiods ir robežās no 2,26 līdz 2,52 stundām. Plazmas koncentrācijas mainība starp pacientiem un vienam pacientam ir zemāka attiecīgi par 20% un 10%.

Populācijas farmakokinētikas analīze ir veikta 205 bērnu grupai, kas atbilstoši iedalīti pēc ķermeņa masas (no 3,5 līdz 62,5 kg), bioloģiskajām un slimību (ļaundabīgas un neļaundabīgas) īpašībām, tādējādi atspoguļojot bērnu, kuriem tiek veikta HPCT, augsto heterogenitāti. Šis pētījums liecināja par to, ka ķermeņa masa bija galvenais atkarīgais mainīgais, kas izskaidroja busulfāna farmakokinētikas parametru mainīgumu bēriem atkarībā no ķermeņa virsmas laukuma vai vecuma.

Ievērojot bērniem ieteicamās devas, kas sīkāk aprakstītas 4.2. apakšpunktā, no 70% līdz 90% bērnu, kuru svars ≥ 9 kg, sasniedza terapeitiskās darbības intervālu (900-1500 µmol/l minūtē). Tomēr augstāks parametru mainīgums tika novērots bērniem, kuru svars < 9 kg, kā rezultātā 60% bērnu sasniedza terapeitiskās darbības intervālu (900-1500 µmol/l minūtē). 40% mērķa grupā neietilpstošo bērnu, kuru svars < 9 kg, AUC bija vienmērīgi sadalīta vai nu zem, vai virs mērķa robežvērtībām; t.i., 20% < 900 µmol/l minūtē un > 1500 µmol/l minūtē pēc 1 mg/kg. Līdz ar to bērniem, kuru

svars < 9 kg, busulfāna koncentrācijas plazmā novērošana (zāļu terapeitiskās iedarbības novērošana) devas pielāgošanas nolūkā var uzlabot busulfāna mērķa iedarbības rezultātus, jo īpaši ļoti maziem bērniem un jaundzimušajiem.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)>Sekmīgā šūnu transplantācija visiem II fāzes pētījuma pacientiem liecina, ka mērķa AUC ir piemēroti izvēlēta. VOD (vēnu oklūzija) rašanās nav saistīta ar palielinātu koncentrāciju plazmā. Kombinētā Farmakokinētiska/farmakodinamiska saistība starp stomatītu un AUC tika novērota autologu šūnu recipientu analīzē un starp bilirubīna paaugstināšanos un AUC kombinētā autologu un alogēnu šūnu recipientu analīzē.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Busulfāns ir mutagēns un klastogēns. Busulfāna mutagenitāte pierādīta eksperimentos ar Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster un miežiem. Busulfāns inducē hromosomu aberācijas in vitro

(grauzēju un cilvēku šūnās) un in vivo (grauzējiem un cilvēkiem). Pacientu, kuru saņēmuši perorāli busulfānu, šūnās novērotas dažādas atšķirīgas hromosomu aberācijas.

Busulfāns pieder vielu klasei, kas, pamatojoties uz to darbības mehānismu, ir potenciāli kancerogēnas. Pamatojoties uz datiem, kas iegūti no cilvēkiem, IARC klasificēja busulfānu kā kancerogēnu cilvēkiem. PVO ir secinājusi, ka pastāv cēloņsakarība starp busulfāna iedarbību un vēža rašanos. Pieejamie dati no eksperimentiem ar dzīvniekiem pierāda busulfāna kancerogēno potenciālu. Busulfāna intravenoza ievadīšana pelēm būtiski palielina aizkrūts dziedzera un olnīcu audzēju biežumu.

Busulfāns ir teratogēns žurkām, pelēm un trušiem. Iedzimtas anomālijas un patoloģijas ietver būtiskas muskuļu-skeleta sistēmas izmaiņas, ķermeņa masas un apjoma pieaugumu. Grūsnām žurkām busulfāns izraisa sterilitāti gan metiena vīrišķajiem, gan sievišķajiem pēcnācējiem sakarā ar dzimumšūnu iztrūkumu sēkliniekos un olnīcās. Tika pierādīts, ka busulfāns grauzējiem izraisa sterilitāti. Busulfāns

samazina olšūnu skaitu sievišķajiem žurku eksemplāriem un inducē sterilitāti žurku un kāmju vīrišķajiem eksemplāriem.

Dimetilacetamīda (DMA) atkārtotās devas izraisa aknu toksicitātes simptomus, vispirms paaugstinot klīniski nozīmīgos enzīmus serumā, kā rezultātā notiek histopatoloģiskas izmaiņas hepatocītos. Lielākas devas var izraisīt aknu nekrozi, bet aknu bojājumu var novērot pēc atsevišķu augstu devu iedarbības.

DMA ir teratogēns žurkām. DMA, ievadot devās 400 mg/kg/dienā organoģenēzes periodā, izraisīja būtiskas attīstības anomālijas. Iedzimtas anomālijas ietvēra smagas sirds un/vai lielo asinsvadu anomālijas: parasto truncus arteriosis, bet ne ductus arteriosis, plaušu stumbra un plaušu artēriju patoloģiju, sirds kambaru defektus. Citas biežas anomālijas bija aukslēju šķeltne, anasarca un skeleta, t.sk., skriemeļu un ribu patoloģija. DMA samazina auglību vīrišķā un sievišķā dzimuma grauzējiem. Tā vienreizējas s.c. devas 2,2 g/kg ievadīšana 4. grūsnības dienā pārtrauca grūtniecību 100% testēto kāmju. Žurkām DMA dienas deva 450 mg/kg, ievadot to 9 dienas, izraisīja neaktīvu spermatoģenēzi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Dimetilacetamīds

Makrogols 400.

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Busilvex ievadīšanai nedrīkst izmantot polikarbonāta šļirces.

6.3Uzglabāšanas laiks

Flakoni: 3 gadi.

Atšķaidīts šķīdums:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc atšķaidīšanas ar 5 % glikozes vai 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām lietošanas laikā ir šāda:

-8 stundas (ieskaitot infūzijas laiku) pēc atšķaidīšanas, ja uzglabā temperatūrā 20 C 5 C;

-12 stundas pēc atšķaidīšanas, ja uzglabā 2 C – 8 C temperatūrā, un pēc tam 3 stundas 20 C 5 C temperatūrā (ieskaitot infūzijas laiku).

No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja to nevar izlietot tūlīt pēc atšķaidīšanas, uzglabāšanas atšķaidītā veidā laiks un apstākļi ir lietotāja atbildība; uzglabāšana nedrīkst būt ilgāka un tai jāatbilst augšminētiem apstākļiem, ja atšķaidīšana notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Nesasaldēt atšķaidītu šķīdumu.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīga stikla (I hidrolītiskā klase) flakoni ar butila gumijas vāku, ko pārklāj violets alumīnija hermētisks vāciņš, ar 10 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Apvienotais iepakojums ar 8 flakoniem (2 iepakojumi, katrā pa 4 flakoniem).

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Busilvex pagatavošana

Nepieciešams ievērot procedūras, kas paredzētas atbilstošai pretvēža zāļu sagatavošanai un iznīcināšanai.

Visu šķīduma pārvietošanas procedūru gadījumā nepieciešams stingri ievērot aseptiskus apstākļus, galvenokārt izmantojot vertikālās laminārās gaisa plūsmas vilkmes skapi.

Tāpat kā lietojot citus citotoksiskus savienojumus, lietojot un sagatavojot Busilvex šķīdumu, jāievēro piesardzība:

-ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu,

-ja Busilvex vai atšķaidītais Busilvex šķīdums nokļūst uz ādas vai gļotādām, tās nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Atšķaidīšanai nepieciešamā Busilvex un šķīdinātāja daudzuma aprēķināšana

Pirms lietošanas Busilvex jāatšķaida vai nu ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām.

Šķīdinātāja daudzumam jābūt 10 reižu lielākam par Busilvex tilpumu, lai Busilvex galīgā koncentrācija būtu aptuveni 0,5 mg/ml. Piemēram:

Ievadīšanai nepieciešamā Busilvex un šķīdinātāja daudzumu var aprēķināt sekojoši: pacientam ar ķermeņa masu Y kg:

Busilvex daudzums:

Y (kg) x D (mg/kg) = atšķaidīšanai nepieciešamais Busilvex (A ml)

6(mg/ml)

D:Busilvex deva (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Šķīdinātāja daudzums:

(A ml Busilvex) x (10) = šķīdinātājs (B ml)

Lai pagatavotu galīgās koncentrācijas šķīdumu infūzijai, (A) ml Busilvex jāpievieno (B) ml šķīdinātāja (9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5 % glikozes šķīduma injekcijām).

Šķīduma sagatavošana infūzijai

Busilvex jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam, lietojot sterilu infūzijas sistēmu, izmantojot šļirci, kas nav izgatavota no polikarbonāta, ar adatu:

-no flakona šļircē jāievelk aprēķinātais Busilvex daudzums,

-šļirces saturu jāievada infūzijas maisā (vai šļircē), kas jau satur izvēlētā šķīdinātāja aprēķināto daudzumu. Busilvex vienmēr jāpievieno šķīdinātājam, nevis šķīdinātāju pie Busilvex. Busilvex nedrīkst ievadīt infūzijas maisā, kas nesatur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% glikozes šķīduma injekcijām.

Pagatavotais šķīdums pilnīgi jāsamaisa, apgriežot maisu vairākas reizes.

Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma infūzijām satur 0,5 mg busulfāna.

Atšķaidītais Busilvex ir caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.

Norādījumi lietošanai

Pirms un pēc infūzijas izskalojiet paredzēto infūzijas sistēmu ar apmēram 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5 % glikozes šķīduma injekcijām.

Tā kā ātra Busilvex infūzija nav pārbaudīta un netiek rekomendēta, atlikušās zāles nedrīkst ievadīt infūzijas caurulītē.

Visa ordinētā Busilvex deva jāievada divu vai trīs stundu laikā atkarībā no sagatavojošās terapijas.

Nelielus tilpumus var ievadīt 2 stundu laikā, izmantojot elektriskās šļirces. Šajā gadījumā jāizmanto infūzijas ierīces ar minimālu priekštelpu (tas ir, 0,3-0,6 ml), ko uzpilda ar zāļu šķīdumu pirms pašas Busilvex infūzijas, tad izskalo ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai glikozes šķīdumu (5%) injekcijām.

Busilvex nedrīkst ievadīt infūzijas veidā vienlaicīgi ar citiem intravenoziem šķīdumiem.

Ievadot Busilvex, nedrīkst izmantot polikarbonāta šļirces.

Vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai caurspīdīgu šķīdumu bez jebkādām daļiņām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām citotoksiskām zālēm.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pierre Fabre Medicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/254/002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 09. jūlijs 2003.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 08. jūlijs 2008.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/ GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas