Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bydureon (exenatide) – Zāļu apraksts - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsBydureon
ATĶ kodsA10BX04
Vielaexenatide
RažotājsAstraZeneca AB

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bydureon 2 mg pulveris un šķīdinātājs ilgstošās darbības injekciju suspensijas pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 2 mg eksenatīda (exenatide).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs ilgstošās darbības injekciju suspensijas pagatavošanai.

Pulveris: balts līdz pelēkbalts pulveris

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens vai gaiši brūns šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bydureon indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai kombinācijā ar

metformīnu,

sulfonilurīnvielas grupas līdzekli,

tiazolidīndiona grupas līdzekli,

metformīnu un sulfonilurīnvielas grupas līdzekli,

metformīnu un tiazolidīndiona grupas līdzekli

pieaugušajiem, kuriem ar maksimāli panesamo šo perorālo līdzekļu devu nav panākta adekvāta glikēmijas kontrole.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 2 mg eksenatīda vienu reizi nedēļā.

Pacientiem, kuriem tūlītējās darbības eksenatīds (Byetta) tiek aizstāts ar ilgstošās darbības (Bydureon) eksenatīdu, var īslaicīgi paaugstināties glikozes līmenis asinīs, taču tas parasti izzūd pirmo divu nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Ja ilgstošās darbības eksenatīds tiek pievienots terapijai ar metformīnu un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekli, var turpināt jau līdz šim lietoto metformīna un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekļa devu.

Ja ilgstošās darbības eksenatīds tiek pievienots terapijai ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekli, hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības eksenatīds jāievada vienu reizi nedēļā katru nedēļu vienā un tajā pašā dienā. Nepieciešamības gadījumā nedēļas dienu, kurā zāles tiek injicētas, var mainīt, ja nākamā deva tiek ievadīta vismaz vienu dienu (24 stundas) vēlāk. Ilgstošās darbības eksenatīdu var lietot jebkurā dienas laikā, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ja kāda deva tiek izlaista, tā jāievada, tiklīdz tas faktiski iespējams. Nākamo injekciju pacients var veikt savā izvēlētajā dienā. Tomēr 24 stundu periodā var veikt tikai vienu injekciju.

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas laikā papildu paškontrole nav nepieciešama. Glikozes līmeņa paškontrole asinīs var būt nepieciešama, lai pielāgotu sulfonilurīnvielas grupas līdzekļa devu.

Ja pēc ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas pārtraukšanas tiek sākta citu glikozi pazeminošo līdzekļu lietošana, jāņem vērā zāļu ilgstošā izdalīšanās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana atkarībā no vecuma nav nepieciešama. Taču, tā kā palielinoties vecumam nieru darbība parasti kļūst vājāka, jāņem vērā pacienta nieru darbība (skatīt informāciju par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem). Klīniskā pieredze par pacientiem > 75 gadu vecuma ir ļoti ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 līdz 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskā pieredze par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml/min) ir ļoti ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ilgstošās darbības eksenatīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim vēl nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, tomēr ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Ilgstošās darbības eksenatīds ir paredzēts pacientam ievadīt pašam sev. Katru komplektu drīkst lietot tikai viena persona un vienu reizi.

Pirms ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas uzsākšanas ļoti ieteicams veselības aprūpes profesionāļiem veikt savu pacientu un to aprūpētāju apmācību. Rūpīgi jāievēro iepakojumam pievienotie “Norādījumi zāļu lietotājam”.

Deva subkutānas injekcijas veidā jāievada vēderā, augšstilbā vai augšdelma mugurējā virsmā uzreiz pēc pulvera suspendēšanas šķīdinātājā.

Norādījumus par zāļu suspendēšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā un “Norādījumi zāļu lietotājam”.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, kā arī diabētiskas ketoacidozes ārstēšanai.

Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst ievadīt intravenozas vai intramuskulāras injekcijas veidā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kad tiek veikta dialīze, atsevišķas tūlītējās darbības eksenatīda devas palielināja kuņģa un zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi, tādēļ ilgstošās darbības eksenatīda lietošana nav ieteicama pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Klīniskā pieredze pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežota, un ilgstošās darbības eksenatīda lietošana nav ieteicama.

Eksenatīda lietošanas gadījumā retāk saņemti ziņojumi par nieru darbības pārmaiņām, tai skaitā paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā, nieru darbības traucējumiem, hroniskas nieru mazspējas pastiprināšanos un akūtu nieru mazspēju, kuras gadījumā dažkārt bijusi nepieciešama hemodialīze. Daži no šiem gadījumiem bija pacientiem, kuriem bija hidratāciju ietekmējošas blakusparādības, tai skaitā slikta dūša, vemšana un/vai caureja, un/vai kuri bija lietojuši zāles, kas ietekmē nieru darbības/hidratācijas pakāpi. Vienlaikus lietotie līdzekļi bija angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, angiotensīna II antagonisti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un diurētiskie līdzekļi. Pēc balstterapijas un iespējamo cēloņu, tai skaitā eksenatīda, iedarbības pārtraukšanas nieru darbības pārmaiņas bijušas atgriezeniskas.

Smaga kuņģa un zarnu trakta slimība

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana pacientiem ar smagām kuņģa un zarnu trakta slimībām, tai skaitā gastroparēzi, nav tikusi pētīta. Tā lietošana bieži ir saistīta ar blakusparādībām kuņģa un zarnu traktā, tai skaitā sliktu dūšu, vemšanu un caureju. Tādēļ ilgstošās darbības eksenatīda lietošana pacientiem ar smagu kuņģa un zarnu trakta slimību nav ieteicama.

Akūts pankreatīts

GLP-1 receptoru agonistu lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Saņemti spontānie ziņojumi par akūta pankreatīta gadījumiem, lietojot ilgstošās darbības eksenatīdu. Veicot uzturošu ārstēšanu, novērota pankreatīta izzušana, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu vai hemorāģisku pankreatītu un/vai nāves gadījumiem. Pacienti jāinformē par raksturīgo akūta pankreatīta simptomu – pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Ja rodas aizdomas par pankreatītu, ilgstošās darbības eksenatīda lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, ilgstošās darbības eksenatīda lietošanu nedrīkst atsākt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts.

Vienlaikus lietotas zāles

Ilgstošās darbības eksenatīdalietošana vienlaikus ar insulīnu, D-fenilalanīna atvasinājumiem (meglitinīda grupas līdzekļiem), alfa-glikozidāzes inhibitoriem, dipeptidilpeptidāzes-4 inhibitoriem un citiem GLP-1 receptoru agonistiem nav pētīta. Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana vienlaikus ar tūlītējās darbības eksenatīdu nav tikusi pētīta un nav ieteicama.

Mijiedarbība ar varfarīnu

Varfarīnu lietojot vienlaikus ar eksenatīdu, spontāni ziņots par gadījumiem, kad palielinājusies INR (starptautiskais standartizētais koeficients), un tas bijis saistīts ar asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Klīniskos pētījumos ilgstošās darbības eksenatīdu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, palielinājies hipoglikēmijas risks. Bez tam klīniskajos pētījumos pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kas lietoja kombinētu terapiju ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmija radās biežāk nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Ar sulfonilurīnvielas atvasinājuma lietošanu saistītā hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver tā devas samazināšana.

Strauja svara samazināšanās

Pacientiem, kas saņēmuši terapiju ar eksenatīdu, ziņots par strauju ķermeņa masas samazināšanos ar ātrumu > 1,5 kg nedēļā. Tik straujai ķermeņa masas samazināšanai var būt kaitīgas sekas. Pacientiem ar strauju ķermeņa masas samazināšanos jānovēro žultsakmeņu pazīmes un simptomi.

Terapijas pārtraukšana

Pēc terapijas pārtraukšanas ilgstošās darbības eksenatīda iedarbība var turpināties, jo eksenatīda līmenis plazmā pazeminās 10 nedēļu laikā. Atbilstoši jāapsver citu zāļu un devu izvēle, jo nevēlamās blakusparādības var turpināties un efekts var vismaz daļēji pastāvēt, līdz eksenatīda līmenis samazinās.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, -būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas pielāgošana, jo ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu terapiju saistīts palielināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa iztukšošanās

Pētījumā, kurā paracetamols tika izmantots par kuņģa iztukšošanās indikatoru, iegūtie rezultāti liecina, ka ilgstošās darbības eksenatīda iedarbība uz kuņģa iztukšošanās palēnināšanu ir neliela un nav sagaidāms, ka tas varētu klīniski nozīmīgi samazināt vienlaikus lietoto perorālo zāļu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tādēļ nav nepieciešama zāļu, kuras ietekmē kavēta kuņģa tukšošanās, devu mainīšana.

Ja 14 nedēļas pēc ilgstošās darbības eksenatīda terapijas tika lietotas 1000 mg paracetamola tabletes neatkarīgi no maltītes, netika novērotas nozīmīgas paracetamola AUC pārmaiņas, salīdzinot ar kontroles periodu. Paracetamola Cmax samazinājās par 16% (tukšā dūšā) un 5% (pēc maltītes), bet tmax palielinājās no aptuveni 1 stundas kontroles periodā līdz 1,4 stundām (tukšā dūšā) un 1,3 stundām (pēc maltītes).

Turpmāk raksturotie mijiedarbības pētījumi veikti ar 10 µg tūlītējās darbības eksenatīdu, nevis ilgstošās darbības eksenatīdu.

Varfarīns

Varfarīnu lietojot 35 minūtes pēc tūlītējās darbības eksenatīda, tika novērota tmax aizkavēšanās par aptuveni 2 h. Netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un AUC. Varfarīna un ilgstošās darbības eksenatīda vienlaikus lietošanas gadījumā spontāni ziņots par INR palielināšanos. Sākot ilgstošās darbības terapiju pacientiem, kas lieto varfarīnu un/vai kumarīna atvasinājumus, jākontrolē INR (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hidroksimetilglutarilkoenzīma A reduktāzes inhibitori

Salīdzinot ar lovastatīna monoterapiju, tūlītējās iedarbības eksenatīdu lietojot vienlaikus ar vienu lovastatīna devu (40 mg), lovastatīna AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi aptuveni 40% un 28%, bet tmax pagarinājās par 4 stundām. 30 nedēļas ilgos, ar placebo kontrolētos tūlītējās iedarbības eksenatīda klīniskos pētījumos, eksenatīda lietošana vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem nebija saistīta ar pastāvīgām lipīdu līmeņa pārmaiņām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav nepieciešama noteikta devas pielāgošana jau iepriekš; taču lipīdu līmenis adekvāti jākontrolē.

Digoksīns un lizinoprils

Mijiedarbības pētījumos par tūlītējās iedarbības eksenatīda ietekmi uz digoksīnu un lizinoprilu netika atklāta klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un AUC, taču tika novērota tmax aizkavēšanās par aptuveni 2 h.

Etinilestradiols un levonorgestrels

Kombinētā perorālā kontraceptīvā līdzekļa (30 µg etinilestradiola un 150 µg levonorgestrela) lietošana vienu stundu pirms tūlītējās iedarbības eksenatīda neietekmēja etinilestradiola un levonorgestrela AUC, Cmax vai Cmin. Perorālā kontraceptīvā līdzekļa lietošana 35 minūtes pēc eksenatīda neietekmēja AUC, taču izraisīja etinilestradiola Cmax samazināšanos par 45% un levonorgestrela Cmax samazināšanos par 27-41%, kā arī aizkavēja tmax par 2-4 h kuņģa iztukšošanās aizkavēšanās dēļ. Cmax samazinājumam ir ierobežota klīniska nozīme, un perorālā kontraceptīvā līdzekļa deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Eksenatīda mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sakarā ar ilgstošo izdalīšanās periodu, ilgstošās darbības eksenatīda terapijas laikā sievietēm reproduktīvā vecumā ir jālieto kontraceptīvie līdzekļi. Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana jāpārtrauc vismaz 3 mēnešus pirms ieplānotās grūtniecības.

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ilgstošās darbības eksenatīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ir ieteicama insulīna lietošana.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eksenatīds izdalās mātes pienā cilvēkam. Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot barošanas ar krūti perioda laikā.

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ilgstošās darbības eksenatīdam nav nozīmīgas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja ilgstošās darbības eksenatīds tiek lietots kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, pacientiem jāieteic ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošumu

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija galvenokārt saistītas ar kuņģa un zarnu traktu (slikta dūša, par kuru tika ziņots visbiežāk, bija saistīta ar terapijas sākšanu un laika gaitā mazinājās, un vemšana). Bez tam radās arī reakcijas injekcijas vietā (nieze, mezgliņi, eritēma), hipoglikēmija (kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu) un galvassāpes. Vairums ar ilgstošās darbības eksenatīda lietošanu saistīto blakusparādību pēc smaguma pakāpes bija vieglas vai vidēji smagas.

Kopš lietošanai reģistrēts tūlītējās darbības eksenatīds, ziņojumu biežums par akūtu pankreatītu nav zināms un retāk ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulās

Klīniskajos pētījumos novēroto un spontānajos ziņojumos (nav novērots klīniskajos pētījumos, biežums nav zināms) minēto ilgstošās darbības eksenatīda blakusparādību biežums ir apkopots 1. tabulā.

Eksenatīda klīnisko pētījumu datu avoti satur 18 ar placebo kontrolētus klīniskos pētījumus,

21 klīnisko pētījumu ar aktīvo kontroli un 2 atklātos klīniskos pētījumus . Vispārējās terapijas metodes bija diēta un fiziskā slodze, metformīns, sulfonilurīnvielas grupas līdzeklis, tiazolidīndiona grupas līdzeklis vai perorālo glikozi pazeminošo līdzekļu kombinācija.

Blakusparādības tālāk norādītas, izmantojot MedDRA ieteikto apzīmējumu, un ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu grupas un absolūtā biežuma. Biežuma grupas noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 un < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos novērotās ilgstošās darbības eksenatīda blakusparādības

Zāļu

 

 

Sastopamības biežums

 

 

blakusparādības un

 

 

 

 

 

 

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

 

Reti

Ļoti reti

Nav

 

 

Bieži

Retāk

 

 

zināmi

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anafilaktiska reakcija

 

 

 

X1

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Hipoglikēmija (kopā

X1

 

 

 

 

 

ar sulfonilurīnvielas

 

 

 

 

 

grupas atvasinājumu)

 

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgriba

 

X1

 

 

 

 

Organisma

 

 

X1

 

 

 

dehidratācija

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes

 

X1

 

 

 

 

Reibonis

 

X1

 

 

 

 

Disgeizija

 

 

X1

 

 

 

Miegainība

 

 

X1

 

 

 

Kuņģa un zarnu

 

 

 

 

 

 

trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Zarnu obstrukcija

 

 

X1

 

 

 

Akūts pankreatīts

 

 

 

 

 

X2

(skatīt

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

X1

 

 

 

 

 

Vemšana

 

X1

 

 

 

 

Caureja

X1

 

 

 

 

 

Dispepsija

 

X1

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

X1

 

 

 

 

Gastroezofageāla

 

X1

 

 

 

 

atviļņa slimība

 

 

 

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

X1

 

 

 

 

Atraugāšanās

 

 

X1

 

 

 

Aizcietējums

 

X1

 

 

 

 

Meteorisms

 

X1

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Makulozi vai papulozi

 

 

 

 

 

X2

izsitumi

 

 

 

 

 

 

Nieze, un/vai nātrene

 

X1

 

 

 

 

Angioedēma

 

 

 

 

 

X2

Abscess un celulīts

 

 

 

 

 

X2

injekcijas vietā

 

 

 

 

 

 

Hiperhidroze

 

 

X1

 

 

 

Alopēcija

 

 

X1

 

 

 

Zāļu

 

Sastopamības biežums

 

 

blakusparādības un

 

 

 

 

orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Reti

Ļoti reti

Nav

 

Bieži

Retāk

 

zināmi

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Nieru darbības

 

 

 

 

pārmaiņas, tai skaitā

 

 

 

 

akūta nieru mazspēja,

 

 

 

 

hroniskas nieru

 

 

 

 

mazspējas

 

X1

 

 

pastiprināšanās, nieru

 

 

 

 

darbības traucējumi,

 

 

 

 

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis serumā (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Nieze injekcijas vietā

X1

 

 

 

Nespēks

X1

 

 

 

Eritēma injekcijas

X1

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izsitumi injekcijas

 

X1

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Astēnija

X1

 

 

 

Nervozitātes sajūta

 

X1

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

starptautiskais

 

 

 

X2

standartizētais

 

 

 

koeficients (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

1Biežums pamatots ar ilgstošās darbības eksenatīda pabeigtiem ilgtermiņa efektivitātes un drošuma pētījumiem. n= 2868, kopā (n= 1002, pacienti, kuri saņēma sulfonilurīnvielas grupas atvasinājumu).

2Biežums pamatots ar ilgstošās darbības eksenatīda spontāno ziņojumu datiem (nezināms denominators).

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipoglikēmija

Hipoglikēmijas rašanās biežums palielinājās, ja ilgstošās darbības eksenatīda tika lietots kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (24,0%, salīdzinot ar 5,4%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekļa lietošanu saistīto hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas mazināšanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības eksenatīdam bija saistīts ar nozīmīgi mazāku hipoglikēmijas epizožu rašanās biežumu nekā bazālā insulīna gadījumā pacientiem, kas lietoja arī metformīnu (3%, salīdzinot ar 19%), un pacientiem, kas lietoja arī metformīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekli (20%, salīdzinot ar 42%).

Visos 11 ilgstošās darbības eksenatīda pētījumos vairums hipoglikēmijas epizožu (99,9%, n=649) bija vieglas un izzuda pēc iekšķīgas ogļhidrāta lietošanas. Vienam pacientam tika ziņots par nopietnu hipoglikēmiju, jo viņam bija ļoti zems glikozes līmenis asinīs (2,2 mmol/l) un bija nepieciešama palīdzība iekšķīgai ogļhidrātu uzņemšanai, kas kupēja hipoglikēmijas lēkmi.

Slikta dūša

Blakusparādība, par kuru tika ziņots visbiežāk, bija slikta dūša. 20% ilgstošās darbības eksenatīda pacientu terapijas grupā ziņoja par vismaz vienu sliktas dūšas epizodi, salīdzinot ar 34% tūlītējās darbības eksenatīda pacientu grupā. Vairums sliktas dūšas epizožu bija vieglas vai vidēji smagas. Turpinot terapiju, vairumam pacientu, kuram slikta dūša radās terapijas sākumā, tās biežums mazinājās.

Izstāšanās biežums blakusparādību dēļ 30 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā bija 6% ilgstošās darbības eksenatīda terapijas grupā un 5% tūlītējās darbības eksenatīda grupā. Biežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ abu terapijas grupu pacienti izstājās no pētījuma, bija slikta dūša un vemšana. Izstāšanās biežums no klīniskā pētījuma sliktas dūšas un vemšanas dēļ bija < 1% ilgstošās darbības eksenatīda grupā un 1% tūlītējās darbības eksenatīda grupā.

Reakcijas injekcijas vietā

Pētījumos 6 mēnešu kontrolētās fāzes laikā reakcijas injekcijas vietā pacientiem ilgstošās darbības eksenatīda terapijas grupā tika novērotas biežāk nekā pacientiem salīdzināmās terapijas grupā (16%, salīdzinot ar 2-7%). Šīs reakcijas injekcijas vietā parasti bija vieglas, un to dēļ pacienti parasti no pētījuma neizstājās. Pacientiem var atvieglot simptomus, nepārtraucot ārstēšanu. Turpmākās injekcijas katru nedēļu jāveic dažādās vietās.

Mazi mezgliņi subkutānās injekcijas vietā klīniskajos pētījumos tika novēroti ļoti bieži, un tas atbilst zināmajām poli (D,L-laktīda koglikolīda) polimēra mikrosfēru preparāta īpašībām. Vairums atsevišķo mezgliņu bija asimptomātiski, neietekmēja piedalīšanos pētījumā un izzuda 4 līdz 8 nedēļu laikā.

Imunogenitāte

Pēc terapijas ar ilgstošās darbības eksenatīdu pacientiem var rasties antivielas pret eksenatīdu, kas atbilst proteīnu un peptīdu farmaceitisko preparātu potenciāli imunogēniskajām īpašībām. Vairumam pacientu, kuriem radušās antivielas, to titrs ar laiku mazinās.

Antivielas (ar lielu vai mazu titru) nav glikēmijas kontroles prognozes faktors konkrētam pacientam.

Ilgstošās darbības eksenatīda klīniskajos pētījumos aptuveni 45% pacientu pētījuma beigās mazā titrā bija antivielas pret eksenatīdu. Kopumā to pacientu procentuālais daudzums, kuriem bija pierādītas antivielas, klīniskos pētījumos nemainījās. Kopumā glikēmijas kontroles pakāpe (HbA1C) bija līdzīga ar pacientiem, kuriem antivielu titra nebija. Trešās fāzes pētījumos apmēram 12% pacientu antivielu titrs bija lielāks. Daļai šo pacientu pētījumu kontrolētā perioda beigās nebija glikēmijas reakcija pret ilgstošās darbības eksenatīdu; glikozes līmeņa uzlabošanās nebija 2,6% pacientu ar antivielām lielākā titrā un 1,6% pacientu ar negatīvu antivielu izmeklējuma rezultātu.

Pastāvēja tendence, ka pacientiem ar antivielām pret eksenatīdu biežāk radās reakcijas injekcijas vietā (piemēram, ādas apsārtums un nieze), taču pārējo blakusparādību rašanās biežums un veids bija tāds pats, kā pacientiem bez antivielām pret eksenatīdu.

30 nedēļas un divos 26 nedēļas ilgos pētījumos pacientiem ilgstošās darbības eksenatīdu grupā biežums, ar kādu radās iespējami imunogēnas reakcijas injekcijas vietā (visbiežāk nieze ar eritēmu vai bez tās), bija 9%. Pacientiem, kuriem nebija antivielu, šīs reakcijas radās retāk (4%) nekā pacientiem ar antivielām (13%), un lielāks rašanās biežums bija pacientiem, kuram antivielu titrs bija lielāks.

Antivielas saturošu paraugu izpētē netika atklāta nozīmīga krusteniska reaktivitāte pret līdzīgiem endogēnajiem peptīdiem (glikagons vai GLP-1).

Strauja svara samazināšanās

30 nedēļas ilgā pētījumā aptuveni 3% (n=4/148) pacientu ilgstošās darbības eksenatīda grupā bija vismaz viens straujas svara samazināšanās laika posms (divos secīgos pētījuma apmeklējumos reģistrētā ķermeņa masas starpība bija lielāka par 1,5 kg/nedēļā).

Paātrināta sirdsdarbība

Ilgstošās darbības eksenatīda klīnisko pētījumu apvienotie rezultāti liecina, ka salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (74 sitieni minūtē), sirdsdarbības ātrums (heart rate-HR) palielinājās vidēji par 2,6 sitieniem minūtē. 15% ar ilgstošās darbības eksenatīdu ārstēto pacientu HR palielinājās vidēji par 10 sitieniem minūtē; aptuveni 5% līdz 10% pacientu no citām terapijas grupām HR palielinājās vidēji par 10 sitieniem minūtē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Eksenatīda pārdozēšanas iedarbība (pamatojoties uz tūlītējās darbības eksenatīda klīniskajiem pētījumiem) bija slikta dūša smagā pakāpē, smaga vemšana un strauja glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs. Pārdozēšanas gadījumā jāsāk atbilstoša balstterapija atkarībā no pacienta klīniskajām izpausmēm un simptomiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretdiabēta līdzekļi, citi hipoglikemizējoši līdzekļi, izņemot insulīnus, ATĶ kods: A10BX04

Darbības mehānisms

Eksenatīds ir glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptora agonists, kam ir vairākas glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) antihiperglikemizējošās īpašības. Eksenatīda aminoskābju secība daļēji līdzinās cilvēka GLP-1 aminoskābju secībai. Pierādīts, ka in vitro eksenatīds piesaistās pie zināmā cilvēka GLP-1 receptora un aktivē to, tā iedarbību mediē cikliskais AMF un/vai citi intracelulāro signālu mehānismi.

Ar glikozatkarīga mehānisma palīdzību eksenatīds pastiprina insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām. Mazinoties glikozes koncentrācijai asinīs, samazinās arī insulīna sekrēcija. Eksenatīdu lietojot kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekli, netika novērota hipoglikēmijas biežuma palielināšanās, salīdzinot ar placebo kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekli, kas, iespējams, saistīts ar šo glikozatkarīgo insulīntropo mehānismu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eksenatīds nomāc glikagona sekrēciju, kas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir neadekvāti pastiprināta. Glikagona koncentrācijas mazināšanās ietekmē samazinās glikozes izdalīšanās no aknām. Taču eksenatīds nerada traucējumus normālā glikagona vai citu hormonu reakcijā pret hipoglikēmiju. Eksenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos, tā mazinot ātrumu, ar kādu no pārtikas iegūtā glikoze nonāk asinsritē.

Pierādīts, ka eksenatīda lietošana mazina pārtikas patēriņu, jo samazinās ēstgriba un pastiprinās sāta sajūta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eksenatīds uzlabo glikēmijas kontroli, jo pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu tas stabili samazina glikozes koncentrāciju gan pēc maltītes, gan tukšā dūšā. Atšķirībā no dabīgā GLP-1, ilgstošās darbības eksenatīda farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības ļauj to ievadīt vienu reizi nedēļā.

Eksenatīda farmakodinamiskā pētījumā tika pierādīts, ka pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n=13) reakcijā pret intravenozu glikozes bolus injekciju atjaunojas pirmās fāzes insulīna sekrēcija un uzlabojas otrās fāzes insulīna sekrēcija.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ilgstošās darbības eksenatīda ilgstošo klīnisko pētījumu rezultāti aprakstīti tālāk, šajos pētījumos piedalījās 1628 pētījuma dalībnieki (804 pacienti ilgstošās darbības eksenatīda grupā), 54% dalībnieku bija vīrieši un 46% - sievietes, 281 pētījuma dalībnieks (141 ilgstošās darbības eksenatīda grupā)

bija ≥ 65 gadu vecuma.

Glikēmijas kontrole

Divos pētījumos ilgstošās darbības eksenatīds pa 2 mg vienu reizi nedēļā tika salīdzināts ar eksenatīdu pa 5 µg divas reizes dienā, kas pēc 4 nedēļām tika aizstāts ar eksenatīdu pa 10 µg divas reizes dienā. Viena pētījuma ilgums bija 24 nedēļas (n = 252), bet otra pētījuma ilgums bija 30 nedēļas (n = 295), kam sekoja atklāts pētījuma pagarinājums, kurā visi pacienti saņēma ilgstošās darbības eksenatīdu pa 2 mg vienu reizi nedēļā vēl 7 gadus (n = 243). Abos pētījumos abās terapijas grupās HbA1c samazināšanās tika novērota jau pirmajā HbA1c noteikšanā pēc terapijas sākšanas (4. vai 6. nedēļā).

Salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tūlītējās darbības eksenatīdu, ilgstošās darbības eksenatīda lietotājiem bija statistiski nozīmīgi lielāks HbA1c samazinājums (2. tabula).

Abos pētījumos pacientiem gan ilgstošās darbības eksenatīda, gan tūlītējās darbības eksenatīda grupā tika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz HbA1c neatkarīgi no cukura diabēta pamatterapijas veida.

Abos pētījumos HbA1c samazinājums līdz ≤ 7% vai < 7% klīniski un statistiski nozīmīgi vairāk radās pētījuma dalībniekiem ilgstošās darbības eksenatīda grupā nekā pacientiem tūlītējās darbības eksenatīda grupā (attiecīgi p < 0,05 un p=< 0,0001).

Pacienti gan ilgstošās darbības eksenatīda, gan tūlītējās darbības eksenatīda grupā panāca ķermeņa masas samazināšanos, salīdzinot ar pētījuma sākumu, taču abu terapijas grupu atšķirība nebija nozīmīga.

Nekontrolētā pētījuma pagarinājumā iekļautajiem pacientiem, kuriem 30. nedēļā tūlītējās darbības eksenatīdu aizstāja ar ilgstošās darbības eksenatīdu (n = 121), 52. nedēļā bija panākts tāds pat HbA1c samazinājums –2,0%, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, kā pacientiem, kuri saņēma ilgstošās darbības eksenatīdu. Visiem pacientiem, kuri pabeidza dalību 7 gadus ilgā, nekontrolētā pētījuma pagarinājumā (n=122 no 243 pacientiem, kuri tika iekļauti pagarainājuma fāzē), HbA1c pakāpeniski palielinājās sākot no 52. nedēļas, bet pēc 7 gadiem joprojām bija samazināts salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību pētījuma sākumā (-1,1%). Pēc 7 gadiem šiem pacientiem saglabājās stabils svara samazinājums.

2. tabula. Rezultāti diviem klīniskiem pētījumiem, kuros ilgstošās darbības eksenatīds salīdzināts ar tūlītējās darbības eksenatīdu kopā ar tikai diētu un fizisko slodzi, metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu un/vai tiazolīndiona grupas līdzekli (paredzēts pacientu terapijai)

24 nedēļas ilgais pētījums

Ilgstošās

Tūlītējās

 

darbības

darbības

 

eksenatīds

eksenatīds

 

2 mg

10 µg divas

 

 

reizes dienā

n

Vidējais HbA1c (%)

 

 

Pētījuma sākumā

8,5

8,4

Pārmaiņa, salīdzinot ar vērtību pētījuma sākumā

-1,6 (±0 ,1)**

-0,9 (± 0,1)

(± SN)

 

 

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,67 (-0,94, -0,39) **

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts HbA1c < 7%

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā dūšā

-1,4 (± 0,2)

-0,3 (± 0,2)

(mmol/l) ( ± SN)

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-2,3 (± 0,4)

-1,4 ( ± 0,4)

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,95 (-1,91, 0,01)

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

30 nedēļas ilgais pētījums

 

 

 

 

 

n

Vidējais HbA1c (%)

 

 

Pētījuma sākumā

8,3

8,3

Pārmaiņa, salīdzinot ar vērtību pētījuma sākumā

-1,9 (± 0,1)*

-1,5 (± 0,1)

(± SN)

 

 

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,33 (-0,54, -0,12) *

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts HbA1c 7%

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā dūšā

-2,3 (± 0,2)

-1,4 ( ± 0,2)

(mmol/l) (± SN)

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-3,7 (± 0,5)

-3,6 (± 0,5)

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,08 (-1,29, 1,12)

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

SN = standartnovirze, TI= ticamības intervāls, * p< 0,05, **p< 0,0001

Ir veikts 26 nedēļas ilgs pētījums, kurā ilgstošās darbības eksenatīds pa 2 mg salīdzināts ar glargīna insulīnu vienreiz dienā. Ilgstošas darbības eksenatīda grupā bija pārāka HbA1c pārmaiņa, salīdzinot ar glargīna insulīna grupu. Salīdzinot ar glargīna insulīna terapiju, ilgstošās darbības eksenatīda lietošana nozīmīgi lielākā pakāpē samazināja vidējo ķermeņa masu un bija saistīta ar retāku hipoglikēmijas epizožu rašanos (3. tabula).

3. tabula. Viena 26 nedēļas ilga klīniskā pētījuma rezultāti, kurā ilgstošās darbības eksenatīds salīdzināts ar glargīna insulīnu, abus līdzekļus lietojot kombinācijā ar metformīnu vienu pašu vai metformīnu kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (paredzēts pacientu terapijai)

 

Ilgstošās

Glargīna

 

darbības

insulīns1

 

eksenatīds

 

 

2 mg

 

N

Vidējais HbA1c (%)

 

 

Pētījuma sākumā

8,3

8,3

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-1,5 ( ± 0,1)*

-1,3 ( ± 0,1)*

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,16 (-0,29, -0,03)*

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts HbA1c 7%

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā dūšā

-2,1 ( ± 0,2)

-2,8 ( ± 0,2)

(mmol/l) (± SN)

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-2,6 ( ± 0,2)

+1,4 ( ± 0,2)

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-4,05 (-4,57, -3,52) *

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

SN = standartnovirze, TI= ticamības intervāls, * p< 0,05

 

 

1Glargīna insulīns tika dozēts, lai panāktu glikozes koncentrāciju 4,0 - 5,5 mmol/l (72 - 100 mg/dl). Pacientiem glargīna insulīna grupā vidējā glargīna insulīna deva terapijas sākumā bija 10,1 SV/dienā un palielinājās līdz 31,1 SV/dienā.

Pēc 156 nedēļām rezultāti atbilda tiem, kas bija aprakstīti starpziņojumā pēc 26 nedēļām. Salīdzinot ar glargīna insulīna lietošanu, ārstēšana ar ilgstošās darbības eksenatīdu pastāvīgi un nozīmīgi uzlaboja glikēmijas un ķermeņa masas kontroli. Pēc 156 nedēļām drošuma dati atbilda tiem, kas aprakstīti pēc 26 nedēļām.

26 nedēļas ilgā dubultmaskētā pētījumā ilgstošās darbības eksenatīdu salīdzināja ar maksimālo sitagliptīna un pioglitazona dienas devu pacientiem, kas lietoja arī metformīnu. Visās terapijas grupās HbA1c nozīmīgi samazinājās, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Ilgstošās darbības eksenatīds bija pārāks par sitagliptīnu un pioglitazonu attiecībā uz HbA1c pārmaiņu, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

Ilgstošās darbības eksenatīda grupā bija nozīmīgi lielāka ķermeņa masas samazināšanās nekā sitagliptīna grupā. Pioglitazona lietotājiem ķermeņa masa palielinājās (4. tabula).

4. tabula. Viena 26 nedēļas ilga klīniskā pētījuma rezultāti, kurā ilgstošās darbības eksenatīds salīdzināts ar sitagliptīnu un ar pioglitazonu, visus līdzekļus lietojot kombinācijā ar metformīnu (terapijai paredzētie pacienti)

 

Ilgstošās

Sitagliptīns

Pioglitazons

 

darbības

100 mg

45 mg

 

eksenatīds

 

 

 

2 mg

 

 

n

Vidējais HbA1c (%)

 

 

 

Pētījuma sākumā

8,6

8,5

8,5

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ±

-1,6 ( ± 0,1)*

-0,9 ( ± 0,1)*

-1,2 ( ± 0,1)*

SN)

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-0,63 (-0,89, -0,37)**

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

sitagliptīnu

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-0,32 (-0,57, -0,06,)*

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

pioglitazonu

 

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts

HbA1c 7%

 

 

 

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā

-1,8 ( ± 0,2)

-0,9 ( ± 0,2)

-1,5 ( ± 0,2)

dūšā (mmol/l) (± SN)

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu

-2,3 ( ± 0,3)

-0,8 ( ± 0,3)

+2,8 ( ± 0,3)

( ± SN)

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-1,54 (-2,35, -0,72)*

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

sitagliptīnu

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-5,10 (-5,91 , -4,28)**

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

pioglitazonu

 

 

 

SN = standartnovirze, TI= ticamības intervāls, * p< 0,05, **p< 0,0001

Ķermeņa masa

Visos ilgstošās darbības eksenatīdapētījumos novērota ķermeņa masas samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Šī ķermeņa masas samazināšanās novērota pacientiem ilgstošās darbības eksenatīda grupā neatkarīgi no sliktas dūšas rašanās, lai arī ķermeņa masas samazinājums lielāks bija to pacientu grupā, kuriem bija slikta dūša (vidējais samazinājums – 2,9 kg līdz – 5,2 kg pacientiem ar sliktu dūšu, salīdzinot ar – 2,2 kg līdz - 2,9 kg pacientiem bez sliktas dūšas).

To pacientu procentuālais daudzums, kuriem gan samazinājās ķermeņa masa, gan HbA1c, bija no 70 līdz 79% (to pacientu procentuālais daudzums, kuriem samazinājās HbA1c, bija no 88 līdz 96%).

Glikozes līmenis plazmā/serumā

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana izraisīja nozīmīgu glikozes koncentrācijas samazināšanos plazmā/serumā tukšā dūšā, šāda samazināšanās tika novērota jau pēc 4 nedēļām. Papildus tika novērota arī pēcmaltītes koncentrācijas samazināšanās. Uzlabojums, kāds bija glikozes koncentrācijai plazmā tukšā dūšā, bija stabils visas 52 nedēļas.

Bēta šūnu darbība

Ilgstošās darbības eksenatīda klīniskie pētījumi liecina par bēta šūnu darbības uzlabošanos, izmantojot tādus rādītājus kā homeostāzes modeļa novērtējumus (HOMA-B). Ietekme uz bēta šūnu darbību stabili saglabājās visas 52 nedēļas.

Asinsspiediens

Ilgstošās darbības eksenatīda pētījumos tika novērota sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās (2,9 mmHg līdz 4,7 mmHg). 30 nedēļas ilgā pētījumā, kurā salīdzināmais līdzeklis bija tulītējas darbības eksenatīds, gan ilgstošās darbības eksenatīds, gan tūlītējās darbības eksenatīds ievērojami samazināja sistolisko asinsspiedienu (attiecīgi par 4,7±1,1 mmHg un 3,4±1,1 mmHg), salīdzinot ar

sākuma stāvokli, bet atšķirības starp terapijas grupām nebija būtiskas. Asinsspiediena pazeminājums saglabājās visas 52 nedēļas.

Lipīdu līmenis tukšā dūšā

Ilgstošās darbības eksenatīdsnav uzrādījis nevēlamas ietekmes uz lipīdu raksturlielumiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par ilgstošās darbības eksenatīdu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Eksenatīda absorbcijas īpašības atspoguļo ilgstošās darbības eksenatīdazāļu formas ilgstošās darbības īpašības. Pēc nonākšanas asinsritē eksenatīds izkliedējas un eliminējas atbilstoši zināmajām tā sistēmiskajām farmakokinētiskajām īpašībām (kas raksturotas šajā apakšpunktā).

Uzsūkšanās

Pēc 2 mg ilgstošās darbības eksenatīda ievadīšanas reizi nedēļā 2 nedēļu laikā vidējā eksenatīda koncentrācija pārsniedz mazāko efektīvo koncentrāciju (~ 50 pg/ml), 6 - 7 nedēļu laikā vidējā eksenatīda koncentrācija plazmā pakāpeniski palielinās. Turpmāk saglabājās eksenatīda koncentrācija aptuveni 300 pg/ml, kas liecina, ka sasniegta līdzsvara koncentrācija. Vienu nedēļu ilgā devu starplaikā eksenatīda līdzsvara koncentrācija saglabājas, turklāt svārstības no maksimālās līdz zemākai koncentrācijai pirms nākamās devas ievadīšanas ir minimālas, salīdzinot ar šo vidējo terapeitisko koncentrāciju.

Izkliede

Vidējais šķietamais eksenatīda izkliedes tilpums pēc vienas eksenatīda devas subkutānas ievadīšanas ir 28 l.

Biotransformācija un eliminācija

Neklīniskos pētījumos pierādīts, ka eksenatīds tiek izvadīts ar glomerulārās filtrācijas palīdzību, kam seko proteolītiska noārdīšanās. Vidējais šķietamais eksenatīda klīrenss ir 9 l/h. Šīs eksenatīda farmakokinētiskās īpašības nav atkarīgas no devas. Aptuveni 10 nedēļas pēc ilgstošās darbības eksenatīdaterapijas pārtraukšanas vidējā eksenatīda koncentrācija plazmā samazinājās zem mazākās noteicamās koncentrācijas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Populāciju farmakokinētikas analīze par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek ievadīta 2 mg ilgstošās darbības eksenatīdadeva, liecina, ka, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (n=84), pacientiem ar vidēji smagiem (n=10) un viegliem (n=56) nieru darbības traucējumiem eksenatīda kopējā sistēmiskā iedarbība var palielināties attiecīgi apmēram par 74% un 23% (vidēji paredzamais katrā grupā).

Aknu mazspēja

Nav veikti farmakokinētiski pētījumi, kuros piedalījušies pacienti ar aknu mazspēju. Eksenatīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tādēļ nav sagaidāms, ka aknu disfunkcija varētu ietekmēt eksenatīda koncentrāciju asinīs.

Dzimums, rase un ķermeņa masa

Dzimumam, rasei un ķermeņa masai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz eksenatīda farmakokinētiku.

Vecāki cilvēki

Dati par gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti, taču neliecina par izteiktām eksenatīda kopējās iedarbības pārmaiņām, vecumam palielinoties līdz aptuveni 75 gadiem.

Tūlītējās darbības eksenatīda farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, piecpadsmit gados vecākiem cilvēkiem, vecumā no 75 līdz 85 gadiem, eksenatīda (10 µg) lietošana izraisīja eksenatīda vidējā AUC palielināšanos par 36%, salīdzinot ar piecpadsmit 45 - 65 gadus veciem pētījuma dalībniekiem; tas, domājams, saistīts ar vājāku nieru darbību lielāka vecuma pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tūlītējās darbības eksenatīda vienas devas farmakokinētiskā pētījumā, kurā piedalījās 13 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu vecumā no 12 līdz 16 gadiem, eksenatīda (5 µg) lietošana izraisīja nedaudz mazāku vidējo AUC (par 16% mazāku) un Cmax (par 25% mazāku) nekā pieaugušajiem. Ilgstošās darbības eksenatīda farmakokinētikas pētījumi pediatriskā populācijā nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Lietojot eksenatīdu divas reizes dienā vai lietojot ilgstošās darbības eksenatīdu, neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

104 nedēļas ilgā ilgstošās darbības eksenatīda kancerogenitātes pētījumā visās devu grupās (kas bija 1,4 - 26 reizes lielākas par kopējo ilgstošās darbības eksenatīda iedarbību cilvēkam) žurkām tika novērots statistiski nozīmīgs vairogdziedzera c - šūnu audzēju (adenomas un/vai karcinomas) sastopamības pieaugums. Šī atklājuma nozīme cilvēkam pašlaik nav zināma.

Eksenatīda pētījumi ar dzīvniekiem neliecināja par kaitīgu ietekmi uz fertilitāti; lielām eksenatīda devām bija ietekme uz skeletu, un tās samazināja augļa un jaundzimušā augšanu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

poli (D,L-laktīda-koglikolīds) saharoze

Šķīdinātājs nātrija karmeloze nātrija hlorīds polisorbāts 20

nātrija dihidrogēnfosfāts, monohidrāts nātrija hidrogēnfosfāts, heptahidrāts ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc suspendēšanas

Suspensija jāinjicē tūlīt pēc pulvera un šķīdinātāja samaisīšanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC - 8ºC). Nesasaldēt.

Pirms lietošanas komplektu līdz 4 nedēļām var uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas apstākļus pēc šo zāļu samaisīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris ir iepildīts 3 ml I tipa stikla flakonā, kas noslēgts ar hlorbutila gumijas aizbāzni un alumīnija apvalku ar noņemamu plastmasas noņemamu vāciņu.

Šķīdinātājs ir iepildīts 1,5 ml I tipa stikla pilnšļircē, kas noslēgta ar brombutila gumijas vāciņu un gumijas virzuli.

Katrā vienas devas komplektā ir viens flakons ar 2 mg eksenatīda, viena pilnšļirce ar 0,65 ml šķīdinātāja, viens flakona savienotājs un divas injekciju adatas (viena no tām – rezerves adata).

Iepakojuma lielums ir 4 vienas devas komplekti un daudzpaku iepakojums ar 12 (3 x 4) vienas devas komplektiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pacientam jānorāda pēc katras injekcijas izmest šļirci drošā veidā, proti, kad adata vēl arvien piestiprināta šļircei. Pacientam nav jāsaglabā neviena vienreizējai lietošanai paredzētā komplekta sastāvdaļa.

Pirms lietošanas šķīdinātājs vizuāli jāpārbauda. Šķīdinātāju drīkst lietot tikai tad, ja tas ir dzidrs un tajā nav daļiņu. Pēc suspendēšanas ilgstošās darbības eksenatīda maisījumu drīkst lietot tikai tad, ja maisījums ir balts līdz pelēkbalts un duļķains.

Ilgstošās darbības eksenatīda injekcija jāveic uzreiz pēc pulvera suspendēšanas šķīdinātājā.

Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot, ja tas ir bijis sasalis.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/11/696/001-002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Bydureon 2 mg pulveris un šķīdinātājs ilgstošās darbības injekciju suspensijas pagatavošanai pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 2 mg eksenatīda (exenatide). Pēc katras šļirces satura suspendēšanas ir iespējams ievadīt devu, kas satur 2 mg/0,65 ml.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs ilgstošās darbības injekciju suspensijas pagatavošanai.

Pulveris: balts līdz pelēkbalts pulveris

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens vai gaiši brūns šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bydureon indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai kombinācijā ar

metformīnu,

sulfonilurīnvielas grupas līdzekli,

tiazolidīndiona grupas līdzekli,

metformīnu un sulfonilurīnvielas grupas līdzekli,

metformīnu un tiazolidīndiona grupas līdzekli

pieaugušajiem, kuriem ar maksimāli panesamo šo perorālo līdzekļu devu nav panākta adekvāta glikēmijas kontrole.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 2 mg eksenatīda vienu reizi nedēļā.

Pacientiem, kuriem tulītējās darbības eksenatīds (Byetta) tiek aizstāts ar ilgstošās darbības eksenatīdu, var īslaicīgi paaugstināties glikozes līmenis asinīs, taču tas parasti izzūd pirmo divu nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Ja ilgstošās darbības eksenatīds tiek pievienots terapijai ar metformīnu un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekli, var turpināt jau līdz šim lietoto metformīna un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekļa devu.

Ja ilgstošās darbības eksenatīds tiek pievienots terapijai ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekli, hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības eksenatīds jāievada vienu reizi nedēļā katru nedēļu vienā un tajā pašā nedēļas dienā. Nepieciešamības gadījumā nedēļas dienu, kurā zāles tiek injicētas, var mainīt, ja nākamā deva tiek ievadīta vismaz vienu dienu (24 stundas) vēlāk. Ilgstošās darbības eksenatīdu var lietot jebkurā dienas laikā, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ja kāda deva tiek izlaista, tā jāievada, tiklīdz tas faktiski iespējams. Nākamo injekciju pacients var veikt savā izvēlētajā dienā. Tomēr 24 stundu periodā var veikt tikai vienu injekciju.

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas laikā papildu paškontrole nav nepieciešama. Glikozes līmeņa paškontrole asinīs var būt nepieciešama, lai pielāgotu sulfonilurīnvielas grupas līdzekļa devu.

Ja pēc ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas pārtraukšanas tiek sākta citu pretdiabēta līdzekļu lietošana, jāņem vērā ilgstošās darbības eksenatīda ilgstošā izdalīšanās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana atkarībā no vecuma nav nepieciešama. Taču, tā kā palielinoties vecumam nieru darbība parasti kļūst vājāka, jāņem vērā pacienta nieru darbība (skatīt informāciju par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem). Klīniskā pieredze par pacientiem > 75 gadu vecuma ir ļoti ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 līdz 80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskā pieredze par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml/min) ir ļoti ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ilgstošās darbības eksenatīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim vēl nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, tomēr ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Ilgstošās darbības eksenatīds ir paredzēts pacientam ievadīt pašam sev. Katru pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai viena persona un vienu reizi.

Pirms ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas uzsākšanas ļoti ieteicams veselības aprūpes profesionāļiem veikt savu pacientu un to aprūpētāju apmācību. Rūpīgi jāievēro iepakojumam pievienotie “Norādījumi zāļu lietotājam”.

Deva subkutānas injekcijas veidā jāievada vēderā, augšstilbā vai augšdelma mugurējā virsmā uzreiz pēc pulvera suspendēšanas šķīdinātājā.

Norādījumus par zāļu suspendēšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā un “Norādījumi zāļu lietotājam”.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, kā arī diabētiskas ketoacidozes ārstēšanai.

Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst ievadīt intravenozas vai intramuskulāras injekcijas veidā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kad tiek veikta dialīze, atsevišķas tūlītējās darbības eksenatīda palielināja kuņģa un zarnu trakta blakusparādību biežumu un smaguma pakāpi, tādēļ ilgstošās darbības eksenatīda lietošana nav ieteicama pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Klīniskā pieredze pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežota, un ilgstošās darbības eksenatīda lietošana nav ieteicama.

Eksenatīda lietošanas gadījumā saņemti retāk ziņojumi par nieru darbības pārmaiņām, tai skaitā paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā, nieru darbības traucējumiem, hroniskas nieru mazspējas pastiprināšanos un akūtu nieru mazspēju, kuras gadījumā dažkārt bijusi nepieciešama hemodialīze. Daži no šiem gadījumiem bija pacientiem, kuriem bija hidratāciju ietekmējošas blakusparādības, tai skaitā slikta dūša, vemšana un/vai caureja, un/vai kuri bija lietojuši zāles, kas ietekmē nieru darbības/hidratācijas pakāpi. Vienlaikus lietotie līdzekļi bija angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, angiotensīna II antagonisti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un diurētiskie līdzekļi. Pēc balstterapijas un iespējamo cēloņu, tai skaitā eksenatīda, iedarbības pārtraukšanas nieru darbības pārmaiņas bijušas atgriezeniskas.

Smaga kuņģa un zarnu trakta slimība

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana pacientiem ar smagām kuņģa un zarnu trakta slimībām, tai skaitā gastroparēzi, nav tikusi pētīta. Tā lietošana bieži ir saistīta ar blakusparādībām kuņģa un zarnu traktā, tai skaitā sliktu dūšu, vemšanu un caureju. Tādēļ ilgstošās darbības eksenatīda lietošana pacientiem ar smagu kuņģa un zarnu trakta slimību nav ieteicama.

Akūts pankreatīts

GLP-1 receptoru agonistu lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Saņemti spontānie ziņojumi par akūta pankreatīta gadījumiem, lietojot ilgstošās darbības eksenatīdu. Veicot uzturošu ārstēšanu, novērota pankreatīta izzušana, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu vai hemorāģisku pankreatītu un/vai nāves gadījumiem. Pacienti jāinformē par raksturīgo akūta pankreatīta simptomu – pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Ja rodas aizdomas par pankreatītu, ilgstošās darbības eksenatīda lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināta akūta pankreatīta diagnoze, ilgstošās darbības eksenatīda lietošanu nedrīkst atsākt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts.

Vienlaikus lietotas zāles

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana vienlaikus ar insulīnu, D-fenilalanīna atvasinājumiem (meglitinīda grupas līdzekļiem), alfa-glikozidāzes inhibitoriem, dipeptidilpeptidāzes-4 inhibitoriem un citiem GLP-1 receptoru agonistiem nav pētīta. Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana vienlaikus ar tūlītējās darbības eksenatīdu nav tikusi pētīta un nav ieteicama.

Mijiedarbība ar varfarīnu

Varfarīnu lietojot vienlaikus ar eksenatīdu, spontāni ziņots par gadījumiem, kad palielinājusies INR (starptautiskais standartizētais koeficients), un tas bijis saistīts ar asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Klīniskos pētījumos ilgstošās darbības eksenatīdu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, palielinājies hipoglikēmijas risks. Bez tam klīniskajos pētījumos pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kas lietoja kombinētu terapiju ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmija radās biežāk nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Ar sulfonilurīnvielas atvasinājuma lietošanu saistītā hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver tā devas samazināšana.

Strauja svara samazināšanās

Pacientiem, kas saņēmuši terapiju ar eksenatīdu, ziņots par strauju ķermeņa masas samazināšanos ar ātrumu > 1,5 kg nedēļā. Tik straujai ķermeņa masas samazināšanai var būt kaitīgas sekas. Pacientiem ar strauju ķermeņa masas samazināšanos jānovēro žultsakmeņu pazīmes un simptomi.

Terapijas pārtraukšana

Pēc terapijas pārtraukšanas ilgstošās darbības eksenatīda iedarbība var turpināties, jo eksenatīda līmenis plazmā pazeminās 10 nedēļu laikā. Atbilstoši jāapsver citu zāļu un devu izvēle, jo nevēlamās blakusparādības var turpināties, un efekts var vismaz daļēji pastāvēt līdz eksenatīda līmenis samazinās.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, -būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas pielāgošana, jo ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu terapiju saistīts palielināts hipoglikēmijas risks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa iztukšošanās

Pētījumā, kurā paracetamols tika izmantots par kuņģa iztukšošanās indikatoru, iegūtie rezultāti liecina, ka ilgstošās darbības eksenatīda iedarbība uz kuņģa iztukšošanās palēnināšanu ir neliela un nav sagaidāms, ka tas varētu klīniski nozīmīgi samazināt vienlaikus lietoto perorālo zāļu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tādēļ nav nepieciešama zāļu, kuras ietekmē kavēta kuņģa tukšošanās, devu mainīšana.

Ja 14 nedēļas pēc ilgstošās darbības eksenatīda terapijas tika lietotas 1000 mg paracetamola tabletes neatkarīgi no maltītes, netika novērotas nozīmīgas paracetamola AUC pārmaiņas, salīdzinot ar kontroles periodu. Paracetamola Cmax samazinājās par 16% (tukšā dūšā) un 5% (pēc maltītes), bet tmax palielinājās no aptuveni 1 stundas kontroles periodā līdz 1,4 stundām (tukšā dūšā) un 1,3 stundām (pēc maltītes).

Turpmāk raksturotie mijiedarbības pētījumi veikti ar 10 µg tūlītējās darbības eksenatīdu, nevis ilgstošās darbības eksenatīdu.

Varfarīns

Varfarīnu lietojot 35 minūtes pēc tūlītējās darbības eksenatīda, tika novērota tmax aizkavēšanās par aptuveni 2 h. Netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un AUC. Varfarīna un ilgstošās darbības eksenatīda vienlaikus lietošanas gadījumā spontāni ziņots par INR palielināšanos. Sākot ilgstošās darbības terapiju pacientiem, kas lieto varfarīnu un/vai kumarīna atvasinājumus, jākontrolē INR (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hidroksimetilglutarilkoenzīma A reduktāzes inhibitori

Salīdzinot ar lovastatīna monoterapiju, tūlītējās darbības eksenatīdu lietojot vienlaikus ar vienu lovastatīna devu (40 mg), lovastatīna AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi aptuveni 40% un 28%, bet tmax pagarinājās par 4 stundām. 30 nedēļas ilgos, ar placebo kontrolētos tūlītējās darbības eksenatīda klīniskos pētījumos, eksenatīda lietošana vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem nebija saistīta ar pastāvīgām lipīdu līmeņa pārmaiņām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav nepieciešama noteikta devas pielāgošana jau iepriekš; taču lipīdu līmenis adekvāti jākontrolē.

Digoksīns un lizinoprils

Mijiedarbības pētījumos par tūlītējās darbības eksenatīda ietekmi uz digoksīnu un lizinoprilu netika atklāta klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un AUC, taču tika novērota tmax aizkavēšanās par aptuveni 2 h.

Etinilestradiols un levonorgestrels

Kombinētā perorālā kontraceptīvā līdzekļa (30 µg etinilestradiola un 150 µg levonorgestrela) lietošana vienu stundu pirms tūlītējās darbības eksenatīda neietekmēja etinilestradiola un levonorgestrela AUC, Cmax vai Cmin. Perorālā kontraceptīvā līdzekļa lietošana 35 minūtes pēc eksenatīda neietekmēja AUC, taču izraisīja etinilestradiola Cmax samazināšanos par 45% un levonorgestrela Cmax samazināšanos par 27-41%, kā arī aizkavēja tmax par 2 - 4 h kuņģa iztukšošanās aizkavēšanās dēļ. Cmax samazinājumam ir ierobežota klīniska nozīme, un perorālā kontraceptīvā līdzekļa deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Eksenatīda mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sakarā ar ilgstošo izdalīšanās periodu, ilgstošās darbības eksenatīda terapijas laikā sievietēm reproduktīvā vecumā ir jālieto kontraceptīvie līdzekļi. Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana jāpārtrauc vismaz 3 mēnešus pirms ieplānotās grūtniecības.

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ilgstošās darbības eksenatīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ir ieteicama insulīna lietošana.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eksenatīds izdalās mātes pienā cilvēkam. Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot barošanas ar krūti perioda laikā.

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ilgstošās darbības eksenatīdam nav nozīmīgas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja ilgstošās darbības eksenatīds tiek lietots kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, pacientiem jāieteic ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošumu

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija galvenokārt saistītas ar kuņģa un zarnu traktu (slikta dūša, par kuru tika ziņots visbiežāk, bija saistīta ar terapijas sākšanu un laika gaitā mazinājās un vemšana). Individuālā blakusparādība, par kuru tika ziņots visbiežāk, bija slikta dūša, kas bija saistīta ar terapijas sākšanu un laika gaitā mazinājās. Bez tam radās arī reakcijas injekcijas vietā (nieze, mezgliņi, eritēma), hipoglikēmija (kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu) un galvassāpes. Vairums ar ilgstošās darbības eksenatīda lietošanu saistīto blakusparādību pēc smaguma pakāpes bija vieglas vai vidēji smagas.

Kopš lietošanai reģistrēts tūlītējās darbības eksenatīds, ziņojumu biežums par akūtu pankreatītu nav zināms un retāk ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulās

Klīniskajos pētījumos novēroto un spontānajos ziņojumos (nav novērots klīniskajos pētījumos, biežums nav zināms) minēto ilgstošās darbības eksenatīda blakusparādību biežums ir apkopots 1. tabulā

Eksenatīda klīnisko pētījumu datu avoti satur 18 ar placebo kontrolētus klīniskos pētījumus, 21 klīnisko pētījumu ar aktīvo kontroli un 2 atklātos klīniskos pētījumus. Vispārējās terapijas metodes bija diēta un fiziskā slodze, metformīns, sulfonilurīnvielas grupas līdzeklis, tiazolidīndiona grupas līdzeklis vai perorālo glikozi pazeminošo līdzekļu kombinācija.

Blakusparādības tālāk norādītas, izmantojot MedDRA ieteikto apzīmējumu, un ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu grupas un absolūtā biežuma. Biežuma grupas noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 un < 1/1 000), ļoti reti

(< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Klīniskajos pētījumos un spontānajos ziņojumos novērotās ilgstošās darbības eksenatīda blakusparādības

Zāļu

 

 

Sastopamības biežums

 

 

blakusparādības un

 

 

 

 

 

 

orgānu sistēmu

 

 

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

 

Reti

Ļoti reti

Nav

 

 

Bieži

Retāk

 

 

zināmi

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anafilaktiska reakcija

 

 

 

X1

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Hipoglikēmija (kopā

X1

 

 

 

 

 

ar sulfonilurīnvielas

 

 

 

 

 

grupas atvasinājumu)

 

 

 

 

 

 

Samazināta ēstgriba

 

X1

 

 

 

 

Organisma

 

 

X1

 

 

 

dehidratācija

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes

 

X1

 

 

 

 

Reibonis

 

X1

 

 

 

 

Disgeizija

 

 

X1

 

 

 

Miegainība

 

 

X1

 

 

 

Kuņģa un zarnu

 

 

 

 

 

 

trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Zarnu obstrukcija

 

 

X1

 

 

 

Akūts pankreatīts

 

 

 

 

 

X2

(skatīt

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

X1

 

 

 

 

 

Vemšana

 

X1

 

 

 

 

Caureja

X1

 

 

 

 

 

Dispepsija

 

X1

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

X1

 

 

 

 

Gastroezofageāla

 

X1

 

 

 

 

atviļņa slimība

 

 

 

 

 

 

Vēdera uzpūšanās

 

X

 

 

 

 

Atraugāšanās

 

 

X1

 

 

 

Aizcietējums

 

X1

 

 

 

 

Meteorisms

 

X1

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Makulozi vai papulozi

 

 

 

 

 

X2

izsitumi

 

 

 

 

 

 

Nieze, un/vai nātrene

 

X1

 

 

 

 

Angioedēma

 

 

 

 

 

X2

Abscess un celulīts

 

 

 

 

 

X2

injekcijas vietā

 

 

 

 

 

 

Hiperhidroze

 

 

X1

 

 

 

Alopēcija

 

 

X1

 

 

 

Zāļu

 

Sastopamības biežums

 

 

blakusparādības un

 

 

 

 

orgānu sistēmu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Reti

Ļoti reti

Nav

 

Bieži

Retāk

 

zināmi

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Nieru darbības

 

 

 

 

pārmaiņas, tai skaitā

 

 

 

 

akūta nieru mazspēja,

 

 

 

 

hroniskas nieru

 

 

 

 

mazspējas

 

X1

 

 

pastiprināšanās, nieru

 

 

 

 

darbības traucējumi,

 

 

 

 

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis serumā (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Nieze injekcijas vietā

X1

 

 

 

Nespēks

X1

 

 

 

Eritēma injekcijas

X1

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izsitumi injekcijas

X1

X1

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Astēnija

X1

 

 

 

Nervozitātes sajūta

 

X1

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

starptautiskais

 

 

 

X2

standartizētais

 

 

 

koeficients (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

1Biežums pamatots ar ilgstošās darbības eksenatīda pabeigtiem ilgtermiņa efektivitātes un drošuma pētījumiem n= 2868, kopā (n= 1002, pacienti, kuri saņēma sulfonilurīnvielas grupas atvasinājumu).

2Biežums pamatots ar ilgstošās darbības eksenatīda spontāno ziņojumu datiem (nezināms denominators).

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipoglikēmija

Hipoglikēmijas rašanās biežums palielinājās, ja ilgstošās darbības eksenatīds tika lietots kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (24,0%, salīdzinot ar 5,4%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekļa lietošanu saistīto hipoglikēmijas risku, var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas mazināšanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ilgstošās darbības eksenatīds bija saistīts ar nozīmīgi mazāku hipoglikēmijas epizožu rašanās biežumu nekā bazālā insulīna gadījumā pacientiem, kas lietoja arī metformīnu (3%, salīdzinot ar 19%), un pacientiem, kas lietoja arī metformīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekli (20%, salīdzinot ar 42%).

Visos 11 ilgstošās darbības eksenatīda pētījumos vairums hipoglikēmijas epizožu (99,9%, n=649) bija vieglas un izzuda pēc iekšķīgas ogļhidrāta lietošanas. Vienam pacientam tika ziņots par nopietnu hipoglikēmiju, jo viņam bija ļoti zems glikozes līmenis asinīs (2,2 mmol/l) un bija nepieciešama palīdzība iekšķīgai ogļhidrātu uzņemšanai, kas kupēja hipoglikēmijas lēkmi.

Slikta dūša

Blakusparādība, par kuru tika ziņots visbiežāk, bija slikta dūša. 20% pacientu ilgstošās darbības eksenatīda terapijas grupā ziņoja par vismaz vienu sliktas dūšas epizodi, salīdzinot ar 34% tūlītējās darbības eksenatīda pacientu grupā. Vairums sliktas dūšas epizožu bija vieglas vai vidēji smagas. Turpinot terapiju, vairumam pacientu, kuram slikta dūša radās terapijas sākumā, tās biežums mazinājās.

Izstāšanās biežums blakusparādību dēļ 30 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā bija 6% ilgstošās darbības eksenatīda terapijas grupā un 5% tūlītējās darbības eksenatīda grupā. Biežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ abu terapijas grupu pacienti izstājās no pētījuma, bija slikta dūša un vemšana. Izstāšanās biežums no klīniskā pētījuma sliktas dūšas un vemšanas dēļ bija < 1% ilgstošās darbības eksenatīda grupā un 1% tūlītējās darbības eksenatīda grupā.

Reakcijas injekcijas vietā

Pētījumos 6 mēnešu kontrolētās fāzes laikā reakcijas injekcijas vietā pacientiem ilgstošās darbības eksenatīda terapijas grupā tika novērotas biežāk nekā pacientiem salīdzināmās terapijas grupā (16%, salīdzinot ar 2 - 7%). Šīs reakcijas injekcijas vietā parasti bija vieglas, un to dēļ pacienti parasti no pētījuma neizstājās. Pacientiem var atvieglot simptomus, nepārtraucot ārstēšanu. Turpmākās injekcijas katru nedēļu jāveic dažādās vietās.

Mazi mezgliņi subkutānās injekcijas vietā klīniskajos pētījumos tika novēroti ļoti bieži, un tas atbilst zināmajām poli (D,L-laktīda koglikolīda) polimēra mikrosfēru preparāta īpašībām. Vairums atsevišķo mezgliņu bija asimptomātiski, neietekmēja piedalīšanos pētījumā un izzuda 4 līdz 8 nedēļu laikā.

Imunogenitāte

Pēc terapijas ar ilgstošās darbības eksenatīdu pacientiem var rasties antivielas pret eksenatīdu, kas atbilst proteīnu un peptīdu farmaceitisko preparātu potenciāli imunogēniskajām īpašībām. Vairumam pacientu, kuriem radušās antivielas, to titrs ar laiku mazinās.

Antivielas (ar lielu vai mazu titru) nav glikēmijas kontroles prognozes faktors konkrētam pacientam.

Ilgstošās darbības eksenatīda klīniskajos pētījumos aptuveni 45% pacientu pētījuma beigās mazā titrā bija antivielas pret eksenatīdu. Kopumā to pacientu procentuālais daudzums, kuriem bija pierādītas antivielas, klīniskos pētījumos nemainījās. Kopumā glikēmijas kontroles pakāpe (HbA1C) bija līdzīga ar pacientiem, kuriem antivielu titra nebija. Trešās fāzes pētījumos apmēram 12% pacientu antivielu titrs bija lielāks. Daļai šo pacientu pētījumu kontrolētā perioda beigās nebija glikēmijas reakcija pret ilgstošās darbības eksenatīdu; glikozes līmeņa uzlabošanās nebija 2,6% pacientu ar antivielām lielākā titrā un 1,6% pacientu ar negatīvu antivielu izmeklējuma rezultātu.

Pastāvēja tendence, ka pacientiem ar antivielām pret eksenatīdu biežāk radās reakcijas injekcijas vietā (piemēram, ādas apsārtums un nieze), taču pārējo blakusparādību rašanās biežums un veids bija tāds pats, kā pacientiem bez antivielām pret eksenatīdu.

30 nedēļas un divos 26 nedēļas ilgos pētījumos pacientiem ilgstošās darbības eksenatīda grupā biežums, ar kādu radās iespējami imunogēnas reakcijas injekcijas vietā (visbiežāk nieze ar eritēmu vai bez tās), bija 9%. Pacientiem, kuriem nebija antivielu, šīs reakcijas radās retāk (4%) nekā pacientiem ar antivielām (13%), un lielāks rašanās biežums bija pacientiem, kuram antivielu titrs bija lielāks.

Antivielas saturošu paraugu izpētē netika atklāta nozīmīga krusteniska reaktivitāte pret līdzīgiem endogēnajiem peptīdiem (glikagons vai GLP-1).

Strauja svara samazināšanās

30 nedēļas ilgā pētījumā aptuveni 3% (n=4/148) pacientu ilgstošās darbības eksenatīda grupā bija vismaz viens straujas svara samazināšanās laika posms (divos secīgos pētījuma apmeklējumos reģistrētā ķermeņa masas starpība bija lielāka par 1,5 kg/nedēļā).

Paātrināta sirdsdarbība

Ilgstošās darbības eksenatīda klīnisko pētījumu apvienotie rezultāti liecina, ka salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (74 sitieni minūtē), sirdsdarbības ātrums (heart rate-HR) palielinājās vidēji par 2,6 sitieniem minūtē. 15% ar ilgstošās darbības eksenatīduārstēto pacientu HR palielinājās vidēji par 10 sitieniem minūtē; aptuveni 5% līdz 10% pacientu no citām terapijas grupām HR palielinājās vidēji par 10 sitieniem minūtē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Eksenatīda pārdozēšanas iedarbība (pamatojoties uz tūlītējās darbības eksenatīda klīniskajiem pētījumiem) bija slikta dūša smagā pakāpē, smaga vemšana un strauja glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs. Pārdozēšanas gadījumā jāsāk atbilstoša balstterapija atkarībā no pacienta klīniskajām izpausmēm un simptomiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretdiabēta līdzekļi, citi hipoglikemizējoši līdzekļi, izņemot insulīnus, ATĶ kods: A10BX04

Darbības mehānisms

Eksenatīds ir glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptora agonists, kam ir vairākas glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) antihiperglikemizējošās īpašības. Eksenatīda aminoskābju secība daļēji līdzinās cilvēka GLP-1 aminoskābju secībai. Pierādīts, ka in vitro eksenatīds piesaistās pie zināmā cilvēka GLP-1 receptora un aktivē to, tā iedarbību mediē cikliskais AMF un/vai citi intracelulāro signālu mehānismi.

Ar glikozatkarīga mehānisma palīdzību eksenatīds pastiprina insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām. Mazinoties glikozes koncentrācijai asinīs, samazinās arī insulīna sekrēcija. Eksenatīdu lietojot kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekli, netika novērota hipoglikēmijas biežuma palielināšanās, salīdzinot ar placebo kombinācijā ar metformīnu un/vai tiazolidīndiona grupas līdzekli, kas, iespējams, saistīts ar šo glikozatkarīgo insulīntropo mehānismu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eksenatīds nomāc glikagona sekrēciju, kas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir neadekvāti pastiprināta. Glikagona koncentrācijas mazināšanās ietekmē samazinās glikozes izdalīšanās no aknām. Taču eksenatīds nerada traucējumus normālā glikagona vai citu hormonu reakcijā pret hipoglikēmiju. Eksenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos, tā mazinot ātrumu, ar kādu no pārtikas iegūtā glikoze nonāk asinsritē.

Pierādīts, ka eksenatīda lietošana mazina pārtikas patēriņu, jo samazinās ēstgriba un pastiprinās sāta sajūta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eksenatīds uzlabo glikēmijas kontroli, jo pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu tas stabili samazina glikozes koncentrāciju gan pēc maltītes, gan tukšā dūšā. Atšķirībā no dabīgā GLP-1, ilgstošās darbības eksenatīda farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības ļauj to ievadīt vienu reizi nedēļā.

Eksenatīda farmakodinamiskā pētījumā tika pierādīts, ka pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n=13) reakcijā pret intravenozu glikozes bolus injekciju atjaunojas pirmās fāzes insulīna sekrēcija un uzlabojas otrās fāzes insulīna sekrēcija.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ilgstošās darbības eksenatīda ilgstošo klīnisko pētījumu rezultāti aprakstīti tālāk, šajos pētījumos piedalījās 1628 pētījuma dalībnieki (804 pacienti ilgstošās darbības eksenatīda grupā), 54% dalībnieku bija vīrieši un 46% - sievietes, 281 pētījuma dalībnieks (141 ilgstošās darbības eksenatīda grupā) bija ≥ 65 gadu vecuma.

Glikēmijas kontrole

Divos pētījumos ilgstošās darbības eksenatīds pa 2 mg vienu reizi nedēļā tika salīdzināts ar tūlītējās darbības eksenatīdu 5 µg divas reizes dienā, kas pēc 4 nedēļām tika aizstāts ar tūlītējās darbības eksenatīdu 10 µg divas reizes dienā. Viena pētījuma ilgums bija 24 nedēļas (n = 252), bet otra pētījuma ilgums bija 30 nedēļas (n = 295), kam sekoja atklāts pētījuma pagarinājums, kurā visi pacienti saņēma ilgstošās darbības eksenatīdu pa 2 mg vienu reizi nedēļā vēl 7 gadus (n = 243). Abos pētījumos abās terapijas grupās HbA1c samazināšanās tika novērota jau pirmajā HbA1c noteikšanā pēc terapijas sākšanas (4. vai 6. nedēļā).

Salīdzinot ar pacientiem, kas eksenatīdu lietoja divas reizes dienā, ilgstošās darbības eksenatīda lietotājiem bija statistiski nozīmīgi lielāks HbA1c samazinājums (2. tabula).

Abos pētījumos pacientiem gan ilgstošās darbības eksenatīda, gan tūlītējās darbības eksenatīda grupā tika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz HbA1c neatkarīgi no cukura diabēta pamatterapijas veida.

Abos pētījumos HbA1c samazinājums līdz ≤ 7% vai < 7% klīniski un statistiski nozīmīgi vairāk radās pētījuma dalībniekiem ilgstošās darbības eksenatīda grupā nekā pacientiem tūlītējās darbības eksenatīda grupā (attiecīgi p < 0,05 un p=< 0,0001).

Pacienti gan ilgstošās darbības eksenatīda, gan tūlītējās darbības eksenatīda grupā panāca ķermeņa masas samazināšanos, salīdzinot ar pētījuma sākumu, taču abu terapijas grupu atšķirība nebija nozīmīga.

Nekontrolētā pētījuma pagarinājumā iekļautajiem pacientiem, kuriem 30. nedēļā tūlītējās darbības eksenatīdu aizstāja ar ilgstošās darbības eksenatīdu (n = 121), 52. nedēļā bija panākts tāds pat HbA1c samazinājums –2,0%, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, kā pacientiem, kuri saņēma ilgstošās darbības eksenatīdu. Visiem pacientiem, kuri pabeidza dalību 7 gadus ilgā, nekontrolētā pētījuma pagarinājumā (n=122 no 243 pacientiem, kuri tika iekļauti pagarainājuma fāzē), HbA1c pakāpeniski palielinājās sākot no 52. nedēļas, bet pēc 7 gadiem joprojām bija samazināts salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību pētījuma sākumā (-1,1%). Pēc 7 gadiem šiem pacientiem saglabājās stabils svara samazinājums.

2. tabula. Rezultāti diviem klīniskiem pētījumiem, kuros ilgstošās darbības eksenatīds salīdzināts ar tūlītējās darbības eksenatīda lietošanu kopā ar tikai diētu un fizisko slodzi, metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu un/vai tiazolīndiona grupas līdzekli (paredzēts pacientu terapijai)

24 nedēļas ilgais pētījums

Ilgstošās

Tūlītējās

 

darbības

darbībaseks

 

eksenatīds2 m

enatīds

 

g

pa 10 µg

 

 

divas reizes

 

 

dienā

n

Vidējais HbA1c (%)

 

 

Pētījuma sākumā

8,5

8,4

Pārmaiņa, salīdzinot ar vērtību pētījuma sākumā

-1,6 (±0 ,1)**

-0,9 (± 0,1)

(± SN)

 

 

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,67 (-0,94, -0,39) **

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts HbA1c < 7%

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā dūšā

-1,4 (± 0,2)

-0,3 (± 0,2)

(mmol/l) ( ± SN)

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-2,3 (± 0,4)

-1,4 ( ± 0,4)

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,95 (-1,91, 0,01)

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

30 nedēļas ilgais pētījums

 

 

 

 

 

n

Vidējais HbA1c (%)

 

 

Pētījuma sākumā

8,3

8,3

Pārmaiņa, salīdzinot ar vērtību pētījuma sākumā

-1,9 (± 0,1)*

-1,5 (± 0,1)

(± SN)

 

 

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,33 (-0,54, -0,12) *

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts HbA1c 7%

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā dūšā

-2,3 (± 0,2)

-1,4 ( ± 0,2)

(mmol/l) (± SN)

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-3,7 (± 0,5)

-3,6 (± 0,5)

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,08 (-1,29, 1,12)

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

SN = standartnovirze, TI= ticamības intervāls, * p< 0,05, **p< 0,0001

Ir veikts 26 nedēļas ilgs pētījums, kurā ilgstošās darbības eksenatīds pa 2 mg salīdzināts ar glargīna insulīnu vienreiz dienā. Ilgstošās darbības eksenatīda grupā bija pārāka HbA1c pārmaiņa, salīdzinot ar glargīna insulīna grupu. Salīdzinot ar glargīna insulīna terapiju, ilgstošās darbības eksenatīdalietošana nozīmīgi lielākā pakāpē samazināja vidējo ķermeņa masu un bija saistīta ar retāku hipoglikēmijas epizožu rašanos (3. tabula).

3. tabula. Viena 26 nedēļas ilga klīniskā pētījuma rezultāti, kurā ilgstošās darbības eksenatīdssalīdzināts ar glargīna insulīnu, abus līdzekļus lietojot kombinācijā ar metformīnu vienu pašu vai metformīnu kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (paredzēts pacientu terapijai)

 

Ilgstošās

Glargīna

 

darbības

insulīns1

 

eksenatīds

 

 

2 mg

 

N

Vidējais HbA1c (%)

 

 

Pētījuma sākumā

8,3

8,3

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-1,5 ( ± 0,1)*

-1,3 ( ± 0,1)*

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-0,16 (-0,29, -0,03)*

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts HbA1c 7%

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā dūšā

-2,1 ( ± 0,2)

-2,8 ( ± 0,2)

(mmol/l) (± SN)

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ± SN)

-2,6 ( ± 0,2)

+1,4 ( ± 0,2)

Starpība starp abu terapijas grupu vidējām

-4,05 (-4,57, -3,52) *

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu (95%

 

 

TI)

 

 

SN = standartnovirze, TI= ticamības intervāls, * p< 0,05

 

 

1 Glargīna insulīns tika dozēts, lai panāktu glikozes koncentrāciju 4,0 - 5,5 mmol/l (72 - 100 mg/dl). Pacientiem glargīna insulīna grupā vidējā glargīna insulīna deva terapijas sākumā bija 10,1 SV/dienā un palielinājās līdz 31,1 SV/dienā.

Pēc 156 nedēļām rezultāti atbilda tiem, kas bija aprakstīti starpziņojumā pēc 26 nedēļām. Salīdzinot ar glargīna insulīna lietošanu, ārstēšana ar ilgstošās darbības eksenatīdu pastāvīgi un nozīmīgi uzlaboja glikēmijas un ķermeņa masas kontroli. Pēc 156 nedēļām drošuma dati atbilda tiem, kas aprakstīti pēc 26 nedēļām.

26 nedēļas ilgā dubultmaskētā pētījumā ilgstošās darbības eksenatīdu salīdzināja ar maksimālo sitagliptīna un pioglitazona dienas devu pacientiem, kas lietoja arī metformīnu. Visās terapijas grupās HbA1c nozīmīgi samazinājās, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Ilgstošās darbības eksenatīds bija pārāks par sitagliptīnu un pioglitazonu attiecībā uz HbA1c pārmaiņu, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

Ilgstošās darbības eksenatīda grupā bija nozīmīgi lielāka ķermeņa masas samazināšanās nekā sitagliptīna grupā. Pioglitazona lietotājiem ķermeņa masa palielinājās (4. tabula).

4. tabula. Viena 26 nedēļas ilga klīniskā pētījuma rezultāti, kurā ilgstošās darbības eksenatīds salīdzināts ar sitagliptīnu un ar pioglitazonu, visus līdzekļus lietojot kombinācijā ar metformīnu (terapijai paredzētie pacienti)

 

Ilgstošās

Sitagliptīns

Pioglitazons

 

darbības

100 mg

45 mg

 

eksenatīds

 

 

 

2 mg

 

 

n

Vidējais HbA1c (%)

 

 

 

Pētījuma sākumā

8,6

8,5

8,5

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu ( ±

-1,6 ( ± 0,1)*

-0,9 ( ± 0,1)*

-1,2 ( ± 0,1)*

SN)

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-0,63 (-0,89, -0,37)**

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

sitagliptīnu

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-0,32 (-0,57, -0,06,)*

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

pioglitazonu

 

 

 

Pacienti (%), kuriem panākts

HbA1c 7%

 

 

 

Glikozes līmeņa pārmaiņa plazmā tukšā

-1,8 ( ± 0,2)

-0,9 ( ± 0,2)

-1,5 ( ± 0,2)

dūšā (mmol/l) (± SN)

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Pētījuma sākumā

Pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu

-2,3 ( ± 0,3)

-0,8 ( ± 0,3)

+2,8 ( ± 0,3)

( ± SN)

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-1,54 (-2,35, -0,72)*

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

sitagliptīnu

 

 

 

Starpība starp terapijas grupu vidējām

 

-5,10 (-5,91 , -4,28)**

pārmaiņām, salīdzinot ar pētījuma

 

 

 

sākumu (95% TI), salīdzinājums ar

 

 

 

pioglitazonu

 

 

 

SN = standartnovirze, TI= ticamības intervāls, * p< 0,05, **p< 0,0001

Ķermeņa masa

Visos ilgstošās darbības eksenatīda pētījumos novērota ķermeņa masas samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Šī ķermeņa masas samazināšanās novērota pacientiem ilgstošās darbības eksenatīdagrupā neatkarīgi no sliktas dūšas rašanās, lai arī ķermeņa masas samazinājums lielāks bija to pacientu grupā, kuriem bija slikta dūša (vidējais samazinājums – 2,9 kg līdz – 5,2 kg pacientiem ar sliktu dūšu, salīdzinot ar – 2,2 kg līdz - 2,9 kg pacientiem bez sliktas dūšas).

To pacientu procentuālais daudzums, kuriem gan samazinājās ķermeņa masa, gan HbA1c, bija no 70 līdz 79% (to pacientu procentuālais daudzums, kuriem samazinājās HbA1c, bija no 88 līdz 96%).

Glikozes līmenis plazmā/serumā

Ilgstošās darbības eksenatīda lietošana izraisīja nozīmīgu glikozes koncentrācijas samazināšanos plazmā/serumā tukšā dūšā, šāda samazināšanās tika novērota jau pēc 4 nedēļām. Papildus tika novērota arī pēcmaltītes koncentrācijas samazināšanās. Uzlabojums, kāds bija glikozes koncentrācijai plazmā tukšā dūšā, bija stabils visas 52 nedēļas.

Bēta šūnu darbība

Ilgstošās darbības eksenatīda klīniskie pētījumi liecina par bēta šūnu darbības uzlabošanos, izmantojot tādus rādītājus kā homeostāzes modeļa novērtējumus (HOMA-B). Ietekme uz bēta šūnu darbību stabili saglabājās visas 52 nedēļas.

Asinsspiediens

Ilgstošās darbības eksenatīda pētījumos tika novērota sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās (2,9 mmHg līdz 4,7 mmHg). 30 nedēļas ilgā pētījumā, kurā salīdzināmais līdzeklis bija tūlītējās darbības eksenatīds, gan ilgstošās darbības eksenatīds, gan tūlītējās darbības eksenatīds ievērojami samazināja sistolisko asinsspiedienu (attiecīgi par 4,7±1,1 mmHg un 3,4±1,1 mmHg), salīdzinot ar

sākuma stāvokli, bet atšķirības starp terapijas grupām nebija būtiskas. Asinsspiediena pazeminājums saglabājās visas 52 nedēļas.

Lipīdu līmenis tukšā dūšā

Ilgstošās darbības eksenatīds nav uzrādījis nevēlamas ietekmes uz lipīdu raksturlielumiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par ilgstošās darbības eksenatīdu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Eksenatīda absorbcijas īpašības atspoguļo ilgstošās darbības eksenatīda zāļu formas ilgstošās darbības īpašības. Pēc nonākšanas asinsritē eksenatīds izkliedējas un eliminējas atbilstoši zināmajām tā sistēmiskajām farmakokinētiskajām īpašībām (kas raksturotas šajā apakšpunktā).

Uzsūkšanās

Pēc 2 mg ilgstošās darbības eksenatīda ievadīšanas reizi nedēļā 2 nedēļu laikā vidējā eksenatīda koncentrācija pārsniedz mazāko efektīvo koncentrāciju (~ 50 pg/ml), 6 - 7 nedēļu laikā vidējā eksenatīda koncentrācija plazmā pakāpeniski palielinās. Turpmāk saglabājās eksenatīda koncentrācija aptuveni 300 pg/ml, kas liecina, ka sasniegta līdzsvara koncentrācija. Vienu nedēļu ilgā devu starplaikā eksenatīda līdzsvara koncentrācija saglabājas, turklāt svārstības no maksimālās līdz zemākai koncentrācijai pirms nākamās devas ievadīšanas ir minimālas, salīdzinot ar šo vidējo terapeitisko koncentrāciju.

Izkliede

Vidējais šķietamais eksenatīda izkliedes tilpums pēc vienas eksenatīda devas subkutānas ievadīšanas ir 28 l.

Biotransformācija un eliminācija

Neklīniskos pētījumos pierādīts, ka eksenatīds tiek izvadīts ar glomerulārās filtrācijas palīdzību, kam seko proteolītiska noārdīšanās. Vidējais šķietamais eksenatīda klīrenss ir 9 l/h. Šīs eksenatīda farmakokinētiskās īpašības nav atkarīgas no devas. Aptuveni 10 nedēļas pēc ilgstošās darbības eksenatīda terapijas pārtraukšanas vidējā eksenatīda koncentrācija plazmā samazinājās zem mazākās noteicamās koncentrācijas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Populāciju farmakokinētikas analīze par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem tiek ievadīta 2 mg ilgstošās darbības eksenatīda deva, liecina, ka, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (n=84), pacientiem ar vidēji smagiem (n=10) un viegliem (n=56) nieru darbības traucējumiem eksenatīda kopējā sistēmiskā iedarbība var palielināties attiecīgi apmēram par 74% un 23% (vidēji paredzamais katrā grupā).

Aknu mazspēja

Nav veikti farmakokinētiski pētījumi, kuros piedalījušies pacienti ar aknu mazspēju. Eksenatīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tādēļ nav sagaidāms, ka aknu disfunkcija varētu ietekmēt eksenatīda koncentrāciju asinīs.

Dzimums, rase un ķermeņa masa

Dzimumam, rasei un ķermeņa masai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz eksenatīda farmakokinētiku.

Vecāki cilvēki

Dati par gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti, taču neliecina par izteiktām eksenatīda kopējās iedarbības pārmaiņām, vecumam palielinoties līdz aptuveni 75 gadiem.

Tūlītējās darbības eksenatīda farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, piecpadsmit gados vecākiem cilvēkiem, vecumā no 75 līdz 85 gadiem, eksenatīda (10 µg) lietošana izraisīja eksenatīda vidējā AUC palielināšanos par 36%, salīdzinot ar piecpadsmit 45 - 65 gadus veciem pētījuma dalībniekiem; tas, domājams, saistīts ar vājāku nieru darbību lielāka vecuma pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tūlītējās darbības eksenatīda vienas devas farmakokinētiskā pētījumā, kurā piedalījās 13 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu vecumā no 12 līdz 16 gadiem, eksenatīda (5 µg) lietošana izraisīja nedaudz mazāku vidējo AUC (par 16% mazāku) un Cmax (par 25% mazāku) nekā pieaugušajiem. Ilgstošās darbības eksenatīda farmakokinētikas pētījumi pediatriskā populācijā nav veikti.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Lietojot eksenatīdu divas reizes dienā vai lietojot ilgstošās darbības eksenatīdu, neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

104 nedēļas ilgā ilgstošās darbības eksenatīda kancerogenitātes pētījumā visās devu grupās (kas bija 1,4 - 26 reizes lielākas par kopējo iedarbību cilvēkam) žurkām tika novērots statistiski nozīmīgs vairogdziedzera c - šūnu audzēju (adenomas un/vai karcinomas) sastopamības pieaugums. Šī atklājuma nozīme cilvēkam pašlaik nav zināma.

Eksenatīda pētījumi ar dzīvniekiem neliecināja par kaitīgu ietekmi uz fertilitāti; lielām eksenatīda devām bija ietekme uz skeletu, un tās samazināja augļa un jaundzimušā augšanu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

poli (D,L-laktīda-koglikolīds) saharoze

Šķīdinātājs nātrija karmeloze nātrija hlorīds polisorbāts 20

nātrija dihidrogēnfosfāts, monohidrāts nātrija hidrogēnfosfāts, heptahidrāts ūdens injekcijām

nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc suspendēšanas

Suspensija jāinjicē tūlīt pēc pulvera un šķīdinātāja samaisīšanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC - 8ºC). Nesasaldēt.

Pirms lietošanas pildspalvveida pilnšļirces līdz 4 nedēļām var uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC. Pēc šī perioda beigām pildspalvveida pilnšļirces jāizlieto vai jaizmet.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas apstākļus pēc šo zāļu samaisīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Katrā divkameru pildspalvveida pilnšļircē ir eksenatīda pulveris I tipa stikla kārtridžā, kam vienā galā ir hlorbutilgumijas aizbāznis un alumīnija apvalks, bet otrā galā ir hlorbutilgumijas virzulis. Abas kameras atdala otrs hlorbutilgumijas virzulis. Katrai pildspalvveida pilnšļircei ir pievienota adata. Katrā kastītē ir arī viena rezerves adata. Kopā ar šīm pildspalvveida pilnšļircēm ir atļauts lietot tikai iepakojumam pievienotās adatas.

Ir pieejami iepakojumi pa četrām vienreizlietojamām pildspalvveida pilnšļircēm, kā arī daudzpaku iepakojumi ar 12 (trijiem iepakojumiem ar četrām) vienreizlietojamām pildspalvveida pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katra pildspalvveida pilnšļirce ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai.

Pildspalvveida pilnšļirces vienā kamerā esošais pulveris jāsamaisa ar pildspalvveida pilnšļirces otrā kamerā esošo šķīdinātāju.

Pirms lietošanas šķīdinātājs vizuāli jāpārbauda. Šķīdinātāju drīkst lietot tikai tad, ja tas ir dzidrs un tajā nav daļiņu. Pēc suspendēšanas maisījumu drīkst lietot tikai tad, ja maisījums ir balts līdz pelēkbalts un duļķains. Sīkāku informāciju par suspensijas pagatavošanu un ievadīšanu skatīt lietošanas instrukcijā un norādījumos par lietošanu.

Kopā ar šīm pildspalvveida pilnšļircēm ir atļauts lietot tikai iepakojumam pievienotās īpašās adatas.

Ilgstošās darbības eksenatīda subkutānā injekcija jāveic uzreiz pēc pulvera un šķīdinātāja samaisīšanas.

Ilgstošās darbības eksenatīdu nedrīkst lietot, ja tas ir bijis sasalis.

Pacients ir jāapmāca, kā pēc katras injekcijas droši izmest pildspalvveida pilnšļirces, kurām nav noņemtas adatas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/11/696/003-004

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. februāris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas