Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Zāļu apraksts - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCabometyx
ATĶ kodsL01XE26
Vielacabozantinib s-malate
RažotājsIpsen Pharma

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

CABOMETYX 20 mg apvalkotās tabletes

CABOMETYX 40 mg apvalkotās tabletes

CABOMETYX 60 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

CABOMETYX 20 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur kabozantiniba (S)-malātu, kas ir ekvivalents 20 mg kabozantiniba (Cabozantinib).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 15,54 mg laktozes.

CABOMETYX 40 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur kabozantiniba (S)-malātu, kas ir ekvivalents 40 mg kabozantiniba (Cabozantinib).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 31,07 mg laktozes.

CABOMETYX 60 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur kabozantiniba (S)-malātu, kas ir ekvivalents 60 mg kabozantiniba (Cabozantinib).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 46,61 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

CABOMETYX 20 mg apvalkotās tabletes

Tabletes ir dzeltenas, apaļas un bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu „XL” vienā pusē un„20” tabletes otrā pusē.

CABOMETYX 40 mg apvalkotās tabletes

Tabletes ir dzeltenas, trīsstūra formas un bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu „XL” vienā pusē un„40” tabletes otrā pusē.

CABOMETYX 60 mg apvalkotās tabletes

Tabletes ir dzeltenas, ovālas formas un bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu „XL” vienā pusē un„60” tabletes otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

CABOMETYX ir paredzēts progresējošās nieru šūnu karcinomas (renal cell carcinoma, RCC) ārstēšanai pieaugušajiem pēc sākotnēja vaskulāra endotēlija augšanas faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) mērķterapijas kursa.

4.2.Devas un lietošanas veids

CABOMETYX terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

CABOMETYX (kabozantiniba) tabletes un COMETRIQ (kabozantiniba) kapsulas nav bioekvivalentas un tādēļ nav savstarpēji aizvietojamas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam ir jāpāriet no kabozantiniba kapsulu lietošanas uz tablešu lietošanu, CABOMETYX devai nevajadzētu pārsniegt 60 mg vai arī jāturpina pašreizējā COMETRIQ deva (atkarībā no tā, kura no devām ir mazāka).

Ieteicamā CABOMETYX deva ir 60 mg reizi dienā. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam vairs nav klīniska ieguvuma no ārstēšanas vai rodas nepieņemama toksicitāte.

Saistībā ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām var būt nepieciešama CABOMETYX terapijas īslaicīga pārtraukšana un/vai devas samazināšana (skatīt 1. tabulu). Ja nepieciešama devas samazināšana, to ir ieteicams samazināt līdz 40 mg dienā un tad līdz 20 mg dienā. Ja rodas 3. vai augstākas pakāpes toksicitāte vai nepanesama 2. pakāpes toksicitāte pēc Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE), ir ieteicama zāļu lietošanas pārtraukšana. Devas samazināšana ir ieteicama tādu blakusparādību gadījumā, kuras, ja nepāriet, var kļūt nopietnas vai nepanesamas.

Ja pacients ir aizmirsis lietot devu, to nedrīkst lietot, ja līdz nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 12 stundām.

1. tabula. Ieteicamā CABOMETYX devas pielāgošanas taktika nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nevēlamā blakusparādība un tās

 

smaguma pakāpe

Ārstēšanas pielāgošana

 

 

1. un 2. pakāpes nevēlamās

Devas pielāgošana parasti nav nepieciešama.

blakusparādības, kas ir panesamas un

Apsvērt papildu uzturošo aprūpi, ja nepieciešams.

viegli pārvaldāmas

 

 

 

2. pakāpes nevēlamās blakusparādības,

Pārtraukt ārstēšanu, līdz nevēlamās blakusparādības smagums

kas ir nepanesamas un nemazinās pēc

mazinās līdz ≤1. pakāpei.

devas samazināšanas un uzturošās

Papildu uzturošā aprūpe, ja nepieciešams.

aprūpes

Apsvērt lietošanas atsākšanu ar samazinātu devu.

 

 

 

3. pakāpes nevēlamās blakusparādības

Pārtraukt ārstēšanu, līdz nevēlamās blakusparādības smagums

(izņemot klīniski nenozīmīgas

mazinās līdz ≤1. pakāpei.

laboratorijas analīžu novirzes)

Papildu uzturošā aprūpe, ja nepieciešams.

 

 

Lietošanas atsākšana ar samazinātu devu.

 

 

4. pakāpes nevēlamās blakusparādības

Pārtraukt ārstēšanu.

(izņemot klīniski nenozīmīgas

Uzsākt atbilstošu medicīnisko aprūpi.

laboratorijas analīžu novirzes)

Ja nevēlamās blakusparādības smagums mazinās līdz

 

 

≤1. pakāpei, atsākt lietošanu mazākā devā.

 

Ja nevēlamās blakusparādības smagums nemazinās, pilnīgi

 

pārtraukt CABOMETYX lietošanu.

 

 

Piezīme: toksicitātes pakāpes noteiktas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta Vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju 4.0 versiju (NCI-CTCAE v4)

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Vienlaicīgi lietojot citas zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāievēro piesardzība, un ir jāizvairās no citu zāļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji, pastāvīgas vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Jāapsver alternatīvu vienlaicīgi lietoto zāļu bez CYP3A4 inducēšanas vai inhibēšanas potenciāla vai ar minimālu potenciālu izvēle.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadi) kabozantiniba devas pielāgošana netiek ieteikta.

Rase

Pieredze par kabozantiniba lietošanu pacientiem, kuriem nav balta ādas krāsa, ir maza.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem kabozantinibs jālieto, ievērojot piesardzību.

Kabozantinibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo šajā pacientu grupā nav pierādīts tā drošums un efektivitāte.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā kabozantiniba deva ir 40 mg reizi dienā. Jākontrolē pacienti, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un jāapsver devas pielāgošana vai ārstēšanas pārtraukšana, ja nepieciešams (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kabozantinibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo šajā pacientu grupā nav pierādīts tā drošums un efektivitāte.

Pacienti ar sirdsdarbības traucējumiem

Dati par pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem ir ierobežoti. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Pediatriskā populācija

Kabozantiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

CABOMETYX paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes ir jānorij veselas un nesasmalcinātas. Pacientiem ir jāsniedz norādījumi neko neēst vismaz 2 stundas pirms un 1 stundu pēc CABOMETYX lietošanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā vairums blakusparādību var rasties ārstēšanas sākumā, pirmo astoņu ārstēšanas nedēļu laikā ārstam ir rūpīgi jānovēro pacienta stāvoklis, lai noteiktu, vai ir nepieciešama devas pielāgošana. Parasti agrīni parādās tādas blakusparādības kā hipokalcēmija, hipokaliēmija, trombocitopēnija, hipertensija, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (PPES), proteinūrija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi (sāpes vēderā, gļotādas iekaisums, aizcietējums, caureja, vemšana).

Galvenajā klīniskajā pētījumā devas samazināšana un terapijas pārtraukums sakarā ar blakusparādībām radās attiecīgi 59,8% un 70% ar kabozantinibu ārstētajiem pacientiem. Divas devas samazināšanas bija nepieciešamas 19,3% pacientu. Mediānais laiks līdz pirmajai devas samazināšanai bija 55 dienas un līdz pirmajam terapijas pārtraukumam bija 38 dienas.

Perforācijas un fistulas

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērotas nopietnas kuņģa-zarnu trakta (KZT) perforācijas un fistulas, reizēm letālas. Pirms terapijas ar kabozantinibu uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē pacienti, kuriem ir iekaisīga zarnu slimība (piemēram, Krona slimība, čūlainais kolīts, peritonīts, divertikulīts vai apendicīts), audzēja infiltrācija kuņģa-zarnu traktā vai komplikācijas pēc iepriekš veiktas kuņģa-zarnu trakta operācijas (it īpaši, ja tās saistītas ar aizkavētu vai nepilnīgu sadzīšanu), un pēc tam ir rūpīgi jānovēro, vai pacientiem neparādās perforāciju un fistulu simptomi, ieskaitot abscesus. Pastāvīga vai recidivējoša caureja ārstēšanas laikā var būt anālās fistulas attīstības riska faktors. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija vai fistula, kuras adekvāta aprūpe nav iespējama, kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Trombembolijas gadījumi

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novēroti venozas (ieskaitot plaušu emboliju) un arteriālas trombembolijas gadījumi. Kabozantinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir šādu gadījumu rašanās risks vai kuriem šādi gadījumi ir anamnēzē. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās akūts miokarda infarkts vai jebkādas citas klīniski nozīmīgas arteriālas trombemboliskas komplikācijas.

Asiņošana

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota smaga asiņošana. Pirms terapijas ar kabozantinibu uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē pacientu stāvoklis, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ir bijusi smaga asiņošana. Kabozantinibu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu asiņošanu vai tās risku.

Brūču komplikācijas

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērotas brūču komplikācijas. Ja iespējams, terapija ar kabozantinibu ir jāpārtrauc vismaz 28 dienas pirms plānotās ķirurģiskās, ieskaitot stomatoloģiskās, iejaukšanās. Lēmumu atsākt terapiju ar kabozantinibu pēc ķirurģiskās iejaukšanās jāpamato ar klīnisko novērtējumu par atbilstošu brūces dzīšanu. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc pacientiem ar brūču dzīšanas komplikācijām, kurām nepieciešama medicīniska iejaukšanās.

Hipertensija

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota hipertensija. Pirms kabozantiniba terapijas uzsākšanas jānormalizē asinsspiediens. Ārstēšanas laikā ar kabozantinibu visi pacienti ir jānovēro, vai nav radusies hipertensija, un vajadzības gadījumā jāārstē, pielietojot antihipertensīvo standarta terapiju. Noturīgas hipertensijas, kas nepāriet arī pēc antihipertensīvo līdzekļu lietošanas, gadījumā kabozantiniba deva ir jāsamazina. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc, ja hipertensija ir smaga un noturīga, neskatoties uz antihipertensīvās terapijas pielietošanu un kabozantiniba devas samazināšanu. Hipertensīvās krīzes gadījumā kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērots palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES). JaPPES ir smags, ir jāapsver ārstēšanas ar kabozantinibu pārtraukšana. Kad PPES samazinās līdz 1. pakāpei, kabozantiniba lietošana ir jāatsāk ar mazāku devu.

Proteinūrija

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota proteinūrija. Ārstēšanas ar kabozantinibu laikā regulāri jākontrolē proteīna līmenis urīnā. Pacientiem, kuriem attīstās nefrotiskais sindroms, kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērots atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms

(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), kas zināms arī kā mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Šis sindroms jāapsver pacientiem, kuriem novēro multiplus simptomus, ieskaitot krampjus, galvassāpes, redzes traucējumus, apjukumu vai garīgo funkciju traucējumus. Pacientiem, kuriem rodas RPLS, jāpārtrauc ārstēšana ar kabozantinibu.

QT intervāla pagarināšanās

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, vai pacientiem ar būtiskām jau esošām sirds slimībām, bradikardiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, kabozantinibs jālieto ar piesardzību. Lietojot kabozantinibu, jāapsver periodiska EKG un elektrolītu (kalcija, kālija un magnija līmenis serumā) kontrole ārstēšanas laikā.

CYP3A4 inducētāji un inhibitori

Kabozantinibs ir CYP3A4 substrāts. Vienlaicīga kabozantiniba un spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana izraisīja palielinātu kabozantiniba iedarbību plazmā. Lietojot kabozantinibu kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāievēro piesardzība. Vienlaicīga kabozantiniba un spēcīga CYP3A4 inducētāja rifampicīna lietošana izraisīja samazinātu kabozantiniba iedarbību plazmā. Tāpēc ir jāizvairās no pastāvīgas līdzekļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji, lietošanas kopā ar kabozantinibu (skatīt 4.2. un

4.5. apakšpunktu).

P-glikoproteīna substrāti

MDCK-MDR1 šūnu divvirzienu testa sistēmā kabozantinibs bija P-glikoproteīna (P-gp) transporta inhibitors (IC50 = 7,0 μM), nevis substrāts. Tāpēc kabozantinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, vienlaicīgi lietojot P-gp substrātu (piemēram, feksofenadīnu, aliskirēnu, ambrisentānu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, kolhicīnu, maraviroku, posakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu) un kabozantinibu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

MRP2 inhibitori

MRP2 inhibitoru lietošana var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā. Tāpēc ir jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot MRP2 inhibitorus (piemēram, ciklosporīnu, efavirenzu, emtricitabīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ar palīgvielu saistīti brīdinājumi

Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nevajadzētu lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz kabozantinibu

CYP3A4 inhibitori un inducētāji

Spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana (400 mg dienā 27 dienas) veseliem brīvprātīgajiem samazināja kabozantiniba klīrensu (par 29%) un par 38% palielināja vienreizējas kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Tāpēc, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, ritonavīru, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, greipfrūtu sulu) un kabozantinibu, ir jāievēro piesardzība.

Spēcīga CYP3A4 inducētāja rifampicīna lietošana (600 mg dienā 31 dienu) veseliem brīvprātīgajiem palielināja (par 4,3 reizēm) kabozantiniba klīrensu un par 77% samazināja vienreizējas kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Tāpēc ir jāizvairās no pastāvīgas spēcīgu CYP3A4 inducētāju (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai ārstniecības augu līdzekļu, kas satur divšķautņu asinszāli [Hypericum perforatum]) un kabozantiniba vienlaicīgas lietošanas.

Kuņģa pH modificējošie līdzekļi

Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PSI) esomeprazola (40 mg dienā 6 dienas) un vienreizējas 100 mg kabozantiniba devas lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Devas pielāgošana nav ieteicama, ja kuņģa pH modificējošie līdzekļi (t.i., protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti un antacīdi) tiek lietoti vienlaicīgi ar kabozantinibu.

MRP2 inhibitori

In vitro dati pierāda, ka kabozantinibs ir MRP2 substrāts. Tāpēc MRP2 inhibitoru lietošana var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā.

Žultsskābju sekvestranti

Žultsskābju sekvestranti, piemēram, holestiramīns un holestagels, var mijiedarboties ar kabozantinibu un ietekmēt uzsūkšanos (vai reabsobrciju), tādējādi potenciāli samazinot kabozantiniba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šo potenciālo mijiedarbību klīniskā nozīme nav zināma.

Kabozantiniba ietekme uz citām zālēm

Kabozantiniba ietekme uz kontraceptīvo steroīdu farmakokinētiku nav pētīta. Tā kā nevar garantēt nemainīgu kontraceptīvo iedarbību, ir ieteicama papildu kontracepcijas metode, piemēram, barjermetode.

P-glikoproteīna substrāti

MDCK-MDR1 šūnu divvirzienu testa sistēmā kabozantinibs bija P-gp transporta inhibitors (IC50 = 7,0 μM), nevis substrāts. Tāpēc kabozantinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, vienlaicīgi lietojot P-gp substrātu (piemēram, feksofenadīnu, aliskirēnu, ambrisentānu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, kolhicīnu, maraviroku, posakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu) un kabozantinibu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā kabozantiniba lietošanas laikā ir jāiesaka izvairīties no grūtniecības. Vīriešu dzimuma pacientu, kuri lieto kabozantinibu, partnerēm arī jāizvairās no grūtniecības. Abu dzimumu pacientiem un viņu partneriem terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas beigām ir jālieto efektīvas kontracepcijas metodes. Tā kā perorālos kontracepcijas līdzekļus nevar uzskatīt par „efektīvām kontracepcijas metodēm”, tie ir jālieto kopā ar citu metodi, piemēram, barjermetodi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav veikti pētījumi par kabozantiniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda ietekmi uz embriju-augli un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Kabozantinibu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar kabozantinibu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kabozantinibs un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Mātēm ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti ārstēšanas ar kabozantinibu laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas beigām, jo tas var kaitēt zīdainim.

Fertilitāte

Datu par ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pamatojoties uz neklīniskajām drošuma atradnēm, var secināt, ka ārstēšana ar kabozantinibu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jāiesaka konsultēties un apsvērt fertilitātes saglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kabozantinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar kabozantiniba lietošanu ir saistītas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums un vājums. Tādēļ jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākās ar kabozantiniba lietošanu saistītās nopietnās nevēlamās blakusparādības ir sāpes vēderā (3%), pleirāls izsvīdums (3%), caureja (2%) un slikta dūša (2%). Visbiežākās jebkuras pakāpes nevēlamās blakusparādības (radās vismaz 25% pacientu) bija caureja (74%), nogurums (56%), slikta dūša (50%), samazināta ēstgriba (46%), palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (PPES) (42%), hipertensija (37%), vemšana (32%), ķermeņa masas samazināšanās (31%) un aizcietējums (25%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības norādītas 2. tabulā saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma kategorijām. Biežums attiecas uz visu pakāpju nevēlamajām blakusparādībām un ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (no ≥1/100 līdz <1/10) un retāk (no ≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Ar kabozantiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

abscess

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

anēmija

 

 

sistēmas traucējumi:

 

 

 

 

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

hipotireoze

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

samazināta ēstgriba,

dehidratācija

 

traucējumi

hipofosfatēmija,

 

 

 

hipoalbuminēmija,

 

 

 

hipomagnēmija,

 

 

 

hiponatriēmija,

 

 

 

hipokaliēmija,

 

 

 

hiperkaliēmija,

 

 

 

hipokalciēmija,

 

 

 

hiperbilirubinēmija

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

garšas sajūtas izmaiņas,

 

krampji

traucējumi

galvassāpes, reibonis

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

troksnis ausīs

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

hipertensija

plaušu embolija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

disfonija, elpas trūkums,

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

klepus

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

caureja, slikta dūša,

sāpes vēdera augšdaļā,

anālā fistula, pankreatīts

traucējumi

vemšana, stomatīts,

gastroezofageālā atviļņa

 

 

aizcietējums, sāpes

slimība, hemoroīdi

 

 

vēderā, dispepsija

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

holestātisks hepatīts

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

palmāri-plantāras

nieze, alopēcija

 

bojājumi

eritrodizestēzijas

 

 

 

sindroms, izsitumi, sausa

 

 

 

āda

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

sāpes ekstremitātēs,

 

žokļa osteonekroze

saistaudu sistēmas

muskuļu spazmas,

 

 

bojājumi

artralģija

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

proteinūrija

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

nogurums, gļotādas

perifēra tūska

 

reakcijas ievadīšanas

iekaisums, astēnija

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

samazināta ķermeņa

 

 

 

masa, paaugstināts AlAT,

 

 

 

AsAT un sārmainās

 

 

 

fosfotāzes (ALP) līmenis

 

 

 

serumā, paaugstināts

 

 

 

kreatinīna līmenis,

 

 

 

paaugstināts triglicerīdu

 

 

 

līmenis, hiperglikēmija,

 

 

 

hipoglikēmija,

 

 

 

limfopēnija, neitropēnija,

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

paaugstināts gamma-

 

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

(GGT) līmenis,

 

 

 

paaugstināts amilāzes

 

 

 

līmenis, paaugstināts

 

 

 

holesterīna līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts lipāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Tālāk minētie dati par blakusparādībām ir ziņoti pacientiem, kuri saņēma Cabometyx 60 mg devu iekšķīgi vienreiz dienā pivotālā RCC klīniskajā pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Par kuņģa-zarnu trakta perforāciju ziņoja 0,9% pacientu, kuri saņēma kabozantinibu RCC ārstēšanai (3/331). Šī blakusparādība atbilda 2. vai 3. smaguma pakāpei. Mediānais laiks līdz blakusparādībai bija 10,0 nedēļas. Kabozantiniba klīniskās programmas laikā pacientiem ir bijušas letālas kuņģa-zarnu trakta perforācijas.

Fistulas

Par fistulām ziņoja 1,2% (4/331) pacientu, kuri saņēma kabozantinibu, un 0,6% (2/331) kabozantiniba lietotāju izveidojās anālās fistulas. Vienā gadījumā tā bija 3. pakāpes blakusparādība; atlikušās bija

2. pakāpes blakusparādības. Mediānais laiks līdz blakusparādībai bija 30,3 nedēļas.

Asiņošana

Smagas asiņošanas (≥3. pakāpe) biežums pacientiem, kuri saņēma kabozantinibu RCC ārstēšanai, bija 2,1% (7/331). Mediānais laiks līdz blakusparādībai bija 20,9 nedēļas. Kabozantiniba klīniskās programmas laikā bijuši letālas asiņošanas gadījumi.

Atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (RPLS)

Šajā pētījumā netika ziņots par RPLS gadījumiem, bet RPLS ir ziņots citos klīniskajos pētījumos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas

sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kabozantiniba pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama, un iespējamie pārdozēšanas simptomi nav noteikti.

Gadījumā, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jāatceļ kabozantiniba lietošana un jāsāk uzturoša aprūpe. Vismaz reizi nedēļā vai atbilstoši klīniskajam stāvoklim ir jākontrolē metaboliskie klīniskās laboratorijas parametri, lai izvērtētu jebkādas iespējamās izmaiņu tendences. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar pārdozēšanu, jāārstē simptomātiski.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE26.

Darbības mehānisms

Kabozantinibs ir maza molekula, kas inhibē daudzas receptoru tirozīnkināzes (RTK), kuras iesaistītas audzēja augšanas un angioģenēzes, patoloģisku kaulaudu remodelēšanas un vēža metastātiskas progresēšanas procesā. Tika izvērtēta kabozantiniba inhibējošā aktivitāte pret dažādām kināzēm, un kabozantinibs tika identificēts kā MET (hepatocīta augšanas faktora receptora proteīna) un VEGF (vaskulārā endotēlija augšanas faktora) receptoru inhibitors. Turklāt kabozantinibs inhibē citas tirozīnkināzes, ieskaitot RET, GAS6 receptoru (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, cilmes šūnu faktora receptorus (KIT), TRKB, Fms veida tirozīnkināzi-3 (FLT3) un TIE-2.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kabozantinibs uzrādīja no devas atkarīgu audzēja augšanas inhibīciju, audzēja regresiju un/vai inhibēja metastāzes daudzos preklīniskos audzēju modeļos.

Sirds elektrofizioloģija

Kontrolētā klīniskā pētījumā medulārā vairogdziedzera vēža pacientiem 29. dienā (bet ne 1. dienā) pēc ārstēšanas ar kabozantinibu (deva: 140 mg vienreiz dienā) uzsākšanas salīdzinājumā ar sākuma rādītājiem novēroja pagarinājumu par 10 – 15 ms koriģētajā Fridericia QT intervālā (QTcF). Šī ietekme nebija saistīta ar izmaiņām sirdsdarbības līknes morfoloģijā vai jauniem ritmiem. Nevienam pacientam, kas tika ārstēts ar kabozantinibu šajā pētījumā, ne arī pacientiem RCC pētījumā (lietojot 60 mg devu) QtcF nebija lielāks

par 500 ms.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie dati nieru šūnu karcinomas gadījumā

CABOMETYX drošumu un efektivitāti novērtēja randomizētā, atklātā tipa, daudzcentru III fāzes pētījumā. Pacienti (N=658) ar progresējošu RCC ar gaišo šūnu komponentu, kuri iepriekš bija lietojuši vismaz vienu VEGF receptoru tirozīnkināzes inhibitoru (VEGFR TKI) pēc randomizācijas principa tika sadalīti grupās attiecībā 1:1 CABOMETYX (N=330) lietošanai vai everolima (N=328) lietošanai. Pacientiem bija pieļaujama iepriekšēja ārstēšana, ieskaitot citokīnus un antivielas, kas darbojas pret VEGF, „programmētās šūnu nāves-1” (PD-1) receptoru vai tā ligandiem. Pētījumā varēja piedalīties arī pacienti ar ārstētām metastātiskām izmaiņām smadzenēs. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (progression-free survival, PFS) izvērtēšanu veica neatkarīga radioloģiskās izmeklēšanas datu uzraudzības komiteja, kura izvērtēja maskētus datus, un primāro analīzi veica pirmajiem 375 randomizētajiem pacientiem. Sekundārie efektivitātes mērķa rādītāji bija objektīvā atbildes reakcija (objective response rate, ORR) un kopējā dzīvildze (overall survival, OS). Audzēja novērtējumu veica ik pēc 8 nedēļām pirmos 12 mēnešus un vēlāk ik pēc 12 nedēļām.

Sākotnējais pacientu demogrāfiskais un slimības raksturojums CABOMETYX un everolima lietotāju grupās bija līdzīgs. Lielākā daļa pacientu bija vīrieši (75%), un vidējais vecums bija 62 gadi. Septiņdesmit viens procents (71%) pacientu iepriekš bija saņēmuši tikai vienu VEGFR TKI; 41% pacientu saņēma sunitinibu kā vienīgo VEGFR TKI. Saskaņā ar Slouna un Keteringa vārdā nosauktā vēža izpētes centra (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) kritērijiem attiecībā uz prognostiskajām riska kategorijām 46% pacientu

bija labvēlīga prognoze (0 riska faktoru), 42% bija vidēja prognoze (1 riska faktors) un 13% bija slikta prognoze (2 vai 3 riska faktori). Piecdesmit četriem procentiem (54%) pacientu metastātiskas izmaiņas bija 3 vai vairāk orgānos, ieskaitot plaušas (63%), limfmezglus (62%), aknas (29%) un kaulus (22%). Vidējais ārstēšanas ilgums bija 7,6 mēneši (diapazons 0,3 – 20,5 mēneši) CABOMETYX lietotāju grupā un

4,4 mēneši (diapazons 0,21 – 18,9 mēneši) everolima lietotāju grupā.

Lietojot CABOMETYX, novēroja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos salīdzinājumā ar everolima lietotājiem (1. attēls un 3. tabula). Plānotā OS starpposma analīze tika veikta PFS analīzes laikā un nesasniedza statistiskās nozīmības starpposma robežu (HR (hazard ratio - riska attiecība) =0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). Vēlākajā neplānotajā OS starpposma analīzē vēroja statistiski nozīmīgu uzlabošanos pacientiem CABOMETYX grupā salīdzinājumā ar everolima lietotāju grupu (vidēji 21,4 mēneši vs. 16,5 mēnešiem;

HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; 2. attēls).

Arī ITT populācijā PFS un OS izpētošā analīze konsekventi rāda labākus rezultātus CABOMETYX lietotāju grupā salīdzinājumā ar everolima grupu dažādās apakšgrupās, vērtējot pēc vecuma (<65 vs. ≥65), dzimuma, MSKCC riska grupas (labvēlīga, vidēja, slikta), ECOG veiktspējas statusa (0 vs. 1), laika no diagnozes noteikšanas līdz randomizācijai (<1 gads vs. ≥1 gads), audzēja MET (hepatocīta augšanas faktora receptora proteīna) statusa (augsts, zems, nav zināms), metastāzēm kaulos (negatīva atradne pret pozitīvu atradni), metastāzēm iekšējos orgānos (negatīva atradne salīdzinot ar pozitīvu atradni), metastāzēm iekšējos orgānos un kaulos (negatīva atradne salīdzinot ar pozitīvu atradni), iepriekš lietoto VEGFR-TKI skaita (1 vs. ≥2), pirmā VEGFR-TKI ārstēšanas kursa ilguma (≤6 mēneši vs. > 6 mēneši).

Objektīvās atbildes reakcijas rezultāti ir apkopoti 4. tabulā.

1. attēls: Kaplāna-Meijera līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas saskaņā ar neatkarīgas radioloģiskās izmeklēšanas datu uzraudzības komitejas izvērtējumu (pirmie 375 randomizētie pacienti)

slimības

l

1,0

rvuSeiv a

0,9

 

 

 

 

0,8

dzīvildzeiVarbūtībabez progresēšanas

iossergorPfoilityban - fr e

0,7

0,6

 

 

 

 

0,5

 

 

0,4

 

 

0,3

 

 

0,2

 

b

0,1

 

P r o

0,0

 

 

Riskam pakļauto 0

pacientu skaits:

No. at Risk

CABOMETYXCABOMETYX 187 Everolveroliimsus 188

CABOMETYX

Everolims

1 2

1 5

1 8

 

 

Mēnešio th s

 

 

 

3. tabula. PFS rezultātu kopsavilkums saskaņā ar neatkarīgas radioloģiskās izmeklēšanas datu uzraudzības komitejas izvērtējumu

 

Primārā PFS analīzes populācija

Ārstēt paredzēto pacientu (Intent-

 

 

 

To-Treat) populācija

Mērķa kritērijs

CABOMETYX

Everolims

CABOMETYX

Everolims

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Mediānā PFS (95%

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

TI), mēneši

 

 

 

 

HR (95% TI),

0,58 (0,45; 0,74), p<0.0001

0,51 (0,41; 0,62), p<0.0001

p-vērtība1

 

 

 

 

1 stratificēts log-rank tests

2. attēls: Kaplāna-Meijera līkne kopējai dzīvildzei

 

1,0

 

0,9

iva l

0,8

dzīvildzei Sllra

0,6

v r u

0,7

 

vOe

0,5

kopējai

0,4

of

 

ility

 

Varbūtība

0,3

obba

0,2

r

 

P

0,1

 

 

0,0

Riskam pakļauto pacientu skaits:

CABOMETYX Everolims

330 328

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolims

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MēnešiM o n th s

 

 

 

 

 

4. tabula. ORR kopsavilkums saskaņā ar neatkarīgas radioloģiskās izmeklēšanas datu uzraudzības komitejas (IRC) izvērtējumu

 

Primārās analīzes ORR ārstēt

ORR saskaņā ar pētnieka

 

paredzēto pacientu populācijā

pārskatu ārstēt paredzēto

 

(IRC)

pacientu populācijā

Mērķa kritērijs

CABOMETYX

Everolims

CABOMETYX

Everolims

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (tikai daļēja

17% (13%; 22%)

3% (2%; 6%)

24% (19%; 29%)

4% (2%; 7%)

atbildes reakcija)

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

p-vērtība1

p<0,0001

p<0,0001

Daļēja atbilde

17%

3%

24%

4%

Mediānais laiks līdz

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

pirmajai atbildes

 

 

 

 

reakcijai, mēneši

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

Stabila slimība kā

65%

62%

63%

63%

labākā atbildes

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

Progresējoša

12%

27%

9%

27%

slimība kā labākā

 

 

 

 

kopējā atbildes

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

1 hī kvadrāta tests

 

 

 

 

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt CABOMETYX pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par nieres un nieres bļodiņas karcinomu (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu sarkomu, mezoblastisko nefromu, nieres medulāro karcinomu un nieres rabdoīdo audzēju) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc kabozantiniba iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-3 stundu laikā. Plazmas koncentrācijas laika profili liecina, ka otrais uzsūkšanās maksimums rodas aptuveni 24 stundas pēc lietošanas, kas norāda, ka kabozantinibs var būt pakļauts enterohepātiskai recirkulācijai.

Atkārtotu 140 mg kabozantiniba dienas devu lietošana 19 dienas izraisīja vidēji 4-5 kārtīgu kabozantiniba uzkrāšanos (pamatojoties uz AUC) salīdzinājumā ar vienreizējas devas lietošanu; līdzsvara koncentrācija tika sasniegta aptuveni līdz 15. dienai.

Trekns ēdiens mēreni palielināja Cmax un AUC vērtības (attiecīgi 41% un 57%), salīdzinot ar vērtībām veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tukšā dūšā iekšķīgi vienreizēju kabozantiniba 140 mg devu. Informācijas par precīzu uztura ietekmi, ja maltīte tiek ieturēta 1 stundu pēc kabozantiniba lietošanas, nav.

Lietojot kabozantiniba vienreizēju 140 mg devu veseliem cilvēkiem kapsulas un tabletes formā, bioekvivalence netika pierādīta. Lietojot zāles tabletes formā (CABOMETYX), novēroja Cmax palielināšanos par 19% salīdzinājumā ar kapsulas formu (COMETRIQ). AUC vērtības atšķirība, lietojot kabozantinibu tabletes (CABOMETYX) un kapsulas (COMETRIQ) formā, bija mazāka par 10%.

Izkliede

Kabozantinibs lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro (≥99,7%). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) modeli, izkliedes tilpums (Vz) ir aptuveni 319 l (SE: ± 2,7%). Saistīšanās

ar olbaltumvielām nebija mainījusies pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Biotransformācija

Kabozantinibs tika metabolizēts in vivo. Kad iedarbība (AUC) bija par 10% lielāka nekā pamatvielai, plazmā tika konstatēti četri metabolīti: XL184-N-oksīds, XL184 amīdu sadalīšanās produkts, XL184 monohidroksisulfāts un 6-desmetil-amīda sadalīšanās produkta sulfāts. Katrs no diviem nekonjugētiem metabolītiem (XL184-N-oksīds un XL184 amīdu sadalīšanās produkts), kuriem piemīt <1% no kabozantiniba pamatvielas kināzes inhibīcijas mērķa potenciāla, izraisa <10% no kopējās ar zālēm saistītās iedarbības plazmā.

Kabozantinibs ir CYP3A4 metabolisma substrāts in vitro, jo CYP3A4 neitralizējošā antiviela līdz >80% inhibēja metabolīta XL184-N-oksīda veidošanos NADPH katalizētajā cilvēka aknu mikrosomu inkubācijā; turpretim CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 neitralizējošās antivielas neietekmēja kabozantiniba metabolītu veidošanos. CYP2C9 neitralizējošajai antivielai bija minimāla ietekme uz kabozantiniba metabolītu veidošanos (t.i., samazināšanās par <20%).

Eliminācija

Pamatojoties uz kabozantiniba populācijas PK analīzi, kurā izmantoja datus par 318 pacientiem ar RCC un 63 veseliem brīvprātīgajiem pēc zāļu iekšķīgas lietošanas 60 mg, 40 mg un 20 mg devā, kabozantiniba terminālais eliminācijas pusperiods plazmā ir aptuveni 99 stundas. Populācijas farmakokinētikas analīzē klīrensa vidējā noteiktā vērtība līdzsvara koncentrācijā vēža pacientiem bija 2,2 l/h. 48 dienu ilgā datu apkopošanas periodā pēc vienreizējas veselo brīvprātīgo lietotās 14C-kabozantiniba devas aptuveni 81% no kopējās radioaktivitātes devas tika konstatēts izkārnījumos (54%) un urīnā (27%).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Nieru darbības traucējumi

Pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar nieru darbības traucējumiem, rezultāti liecina, ka pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķināto vidējo ģeometrisko vērtību koeficienti kabozantinibam plazmā, Cmax un AUC0-inf bija attiecīgi par 19% un 30% augstāki pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem ( 90% TI Cmax no 91,60% līdz 155,51%, AUC0-inf no 98,79% līdz 171,26%) un attiecīgi par 2% un 6–7% augstāki (90% TI Cmax no 78,64% līdz 133,52%, AUC0-inf no 79,61% līdz 140,11%) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība. Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīti.

Aknu darbības traucējumi

Pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar aknu darbības traucējumiem, rezultāti liecina, ka iedarbība (AUC0-inf) palielinājās par 81% un 63% pacientiem attiecīgi ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (90% TI AUC0-inf no 121,44% līdz 270,34% pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un no 107,37% līdz 246,67% - pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīti.

Rase

Dati, lai noteiktu farmakokinētikas atšķirības atkarībā no rases, nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir šādas..

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kas ilga līdz 6 mēnešiem, toksicitātes mērķorgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kaulu smadzenes, limfoīdie audi, nieres, virsnieru dziedzeri un reproduktīvās sistēmas audi. Devu līmenis, kuru lietojot nenovēro nevēlamās blakusparādības (NOAEL), šajās atradnēs bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu.

Kabozantinibs neuzrādīja mutagēnu vai klastogēnu potenciālu standarta genotoksicitātes testos. Kabozantinibs nebija kancerogēns rasH2 peļu modelī ar nedaudz augstāku iedarbību nekā cilvēkiem paredzēto terapeitisko iedarbību.

Fertilitātes pētījumi ar žurkām pierādījuši samazinātu tēviņu un mātīšu fertilitāti. Turklāt iedarbības līmenī, kas bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu, suņu tēviņiem tika novērota hipospermatoģenēze.

Embrija/augļa attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām un trušiem. Žurkām kabozantinibs izraisīja pēcimplantācijas augļu bojāeju, augļa tūsku, lūpas/aukslēju šķeltni, ādas aplāziju un savītu vai neattīstītu asti. Trušiem kabozantinibs izraisīja augļu mīksto audu izmaiņas (samazinātu liesas izmēru, mazu plaušas vidējo daivu vai tās trūkumu) un palielināja kopējo augļa anomāliju biežumu. NOAEL embrija/augļa toksicitātes un teratogēnas iedarbības pētījumu atradnēs bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu.

Jaunām žurkām (salīdzināmas ar pediatrijas pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem), kas saņēma kabozantinibu, palielinājās leikocītu skaits, samazinājās hematopoēze, bija dzimumbriedumu sasniegušu/nenobriedušu mātīšu reproduktīvā sistēma (bez aizkavētas maksts atvēršanās), zobu patoloģijas, samazinājās minerālvielu saturs kaulos un kaulu blīvums, tika novērota aknu pigmentācija un limfmezglu limfātisko audu hiperplāzija. Atradnes dzemdē/olnīcās un samazinātā hematopoēze bija pārejošas, turpretim ietekme uz kaulu rādītājiem un aknu pigmentāciju bija noturīga. Novērtējums jaunām žurkām (salīdzināmas ar pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem) pierādīja līdzīgas ar terapiju saisītas atrades, bet tās bija jutīgākas attiecībā uz kabozantiniba saistītu toksicitāti salīdzināmās devās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens laktoze

Hidroksipropilceluloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze 2910

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFEblisteri ar alumīnija folijas pamatni, katrā pa 7 apvalkotām tabletēm. Katra kastīte satur 4 blisterus ar 28 apvalkotām tabletēm.

ABPE pudelīte ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un trīs silikagela mitruma absorbētāja paciņas. Katra pudelīte satur 30 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Cabometyx 20 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

Cabometyx 40 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

Cabometyx 60 mg apvalkotās tabletes

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas