Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Zāļu apraksts - L01DB

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Caelyx 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml Caelyx satur 2 mg pegilētu liposomu doksorubicīna hidrohlorīda (doxorubicini hydrochloridum).

Caelyx liposomu zāļu forma ir doksorubicīna hidrohlorīds, kas iekapsulēts liposomās, pie kuru virsmas ir piesaistīts metoksipolietilēnglikols (MPEG). Šo procesu sauc par pegilēšanu, un tas aizsargā liposomas no mononukleāro fagocītu sistēmas (MFS), tādējādi palielinot cirkulēšanas laiku asinīs.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Suspensija ir sterila, caurspīdīga un sarkana.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Caelyx ir indicēts šādos gadījumos:

-monoterapijā pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, ja ir paaugstināts kardiālais risks;

-progresējoša olnīcu vēža ārstēšanai sievietēm, kurām pirmās rindas platīna preparātu ķīmijterapija bijusi neefektīva;

-kombinācijā ar bortezomibu progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pacientiem, kas ir saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju un kuriem jau ir veikta kaulu smadzeņu transplantācija, vai arī tā nav piemērota;

-ar AIDS saistītas Kapoši sarkomas (KS) ārstēšana pacientiem ar zemu CD4 skaitu (< 200 CD4 limfocīti/mm3) un plašu ādas un gļotādu vai viscerālo orgānu slimību.

Caelyx var lietot pirmās izvēles sistēmiskā ķīmijterapijā vai otrās rindas ķīmijterapijā pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, kuriem slimība ir progresējusi, lietojot iepriekšējo kombinētas sistēmiskas ķīmijterapijas shēmu, kas satur vismaz divus no šiem līdzekļiem: vinka alkaloīdu, bleomicīnu un standarta doksorubicīnu (vai citu antraciklīnu), vai pacientiem, kas nepanes ārstēšanu ar šo shēmu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Caelyx drīkst lietot tikai kvalificēta onkologa, kas ir specializējies citotoksisku līdzekļu lietošanā, uzraudzībā.

Caelyx piemīt unikālas farmakokinētiskās īpašības un tas nav aizstājams ar citām doksorubicīna hidrohlorīda zāļu formām.

Devas

Krūts vēzis/olnīcu vēzis

Caelyx ievada intravenozi 50 mg/m2 devā reizi 4 nedēļās, līdz stāvoklim, kad slimība neprogresē un paciente panes ārstēšanu.

Multiplā mieloma

Caelyx lieto devā 30 mg/m² bortezomiba 3 nedēļu ārstēšanas cikla 4. dienā, ievadot 1 stundu ilgas infūzijas veidā tūlīt pēc bortezomiba infūzijas. Bortezomiba ārstēšanas shēmu veido 1,3 mg/m² liela deva 1., 4., 8., un 11. dienā katrā trīs nedēļu ciklā. Zāles jāturpina lietot, kamēr vien pacientiem vērojama apmierinoša atbildes reakcija un viņi panes ārstēšanu. Abu zāļu lietošanu 4. dienā var atlikt līdz pat 48 stundas, kad tas ir nepieciešams medicīnisku iemeslu dēļ. Bortezomiba devas jālieto ar vismaz 72 stundu pārtraukumu.

Ar AIDS saistīta KS

Caelyx ievada intravenozi pa 20 mg/m2 ik pēc 2 līdz 3 nedēļām. Izvairieties no starplaikiem, kas īsāki par 10 dienām, jo nevar izslēgt zāļu uzkrāšanos un palielinātu toksicitāti. Lai sasniegtu terapeitisku atbildreakciju, pacientus ieteicams ārstēt 2 līdz 3 mēnešus. Lai saglabātu terapeitisko atbildreakciju, turpiniet ārstēšanu, kā nepieciešams.

Visiem pacientiem

Ja pacientam rodas agrīni infūzijas reakcijas simptomi vai pazīmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu), infūzija nekavējoties jāpārtrauc, jāveic atbilstoša premedikācija (prethistamīna līdzeklis un/vai īsas darbības kortikosteroīds) un infūzija jāsāk vēlreiz ar mazāku ātrumu.

Norādījumi par Caelyx devas mainīšanu

Lai ārstētu tādas blakusparādības kā palmāri-plantāra eritrodizestēzija (PPE), stomatīts vai hematoloģiska toksicitāte, devu var samazināt vai aizkavēt tās ievadīšanu. Vadlīnijas par Caelyx devas mainīšanu sekundāri šīm blakusparādībām sniegtas tālāk tabulās. Toksicitātes pakāpe šajās tabulās noteikta pēc Nacionālā vēža institūta vispārējiem toksicitātes kritērijiem (NVI-VTK).

PPE (1. tabula) un stomatīta (2. tabula) tabulās norādīta shēma, pēc kuras deva mainīta klīniskos pētījumos, ārstējot krūts vai olnīcu vēzi (ieteicamā 4 nedēļu ārstēšanas cikla mainīšana): ja šī toksicitāte rodas pacientiem, kuriem ir ar AIDS saistīta KS, ieteikto 2 līdz 3 nedēļu ārstēšanas ciklu var mainīt līdzīgā veidā.

Hematoloģiskās toksicitātes (3. tabula) tabulā norādīta shēma, kas ievērota devas mainīšanai klīniskos pētījumos, ārstējot pacientes tikai ar krūts vai olnīcu vēzi. Devas mainīšana pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, aprakstīta 4.8. apakšpunktā.

1. tabula. Palmāri-plantāra eritrodizestēzija

Pacientiem ar multiplo mielomu, kas ārstēti ar Caelyx un bortezomiba kombināciju un kuriem radies PPE vai stomatīts, Caelyx deva jāmaina, kā aprakstīts iepriekš attiecīgi 1. un 2. tabulā. 4. tabulā dota shēma par citām devas izmaiņām klīniskā pētījumā par pacientu ar multiplo mielomu ārstēšanu ar Caelyx un bortezomiba kombinētu terapiju. Sīkāka informācija par bortezomiba devām un devu pielāgošanu atrodama bortezomiba zāļu aprakstā.

4. tabula. Devas pielāgošana Caelyx + bortezomiba kombinētajā terapijā – pacienti ar multiplo mielomu

*Sīkāka informācija par bortezomiba devām un devu pielāgošana atrodama bortezomiba zāļu aprakstā.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu ar paaugstinātu kopējā bilirubīna līmeni noteiktā Caelyx farmakokinētika neatšķiras no pacientiem ar normālu kopējā bilirubīna līmeni noteiktās farmakokinētikas; tomēr līdz papildu pieredzes iegūšanai Caelyx deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāsamazina, ņemot

vērā krūts un olnīcu vēža klīnisko pētījumu programmā iegūto pieredzi: terapijas sākumā, ja bilirubīna līmenis ir 1,2 – 3,0 mg/dl, pirmā deva jāsamazina par 25 %. Ja bilirubīna līmenis ir > 3,0 mg/dl, pirmā deva jāsamazina par 50 %. Ja pacients pirmo devu panes bez seruma bilirubīna vai aknu enzīmu līmeņa palielināšanās, 2. cikla devu var palielināt līdz nākamajam devas līmenim, t.i., ja pirmā deva bija samazināta par 25 %, 2. cikla devu var palielināt līdz pilnai devai; ja pirmā deva bija samazināta par 50 %, 2. cikla deva jāpalielina līdz 75 % no pilnas devas. Ja pacients preparātu panes, turpmākos ciklos var lietot pilnu devu. Caelyx var lietot pacientiem, kuriem ir metastāzes aknās un vienlaikus palielināts bilirubīna un aknu enzīmu līmenis līdz 4 reizēm virs normas augšējās robežas. Pirms Caelyx lietošanas novērtējiet aknu darbību ar tradicionāliem klīniski laboratoriskiem testiem, piemēram, ALAT/ASAT, sārmainā fosfatāze un bilirubīns.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā doksorubicīns tiek metabolizēts aknās un izvadīts ar žulti, devas mainīšana nav nepieciešama. Populācijas farmakokinētikas dati (pārbaudītais kreatinīna klīrensa līmenis 30 – 156 ml/min) liecina, ka nieru darbība Caelyx klīrensu neietekmē. Farmakokinētiskie dati pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min nav pieejami.

Ar AIDS saistītas KS pacienti, kuriem veikta splenektomija

Tā kā nav pieredzes par Caelyx lietošanu pacientiem, kuriem veikta splenektomija, ārstēšana ar Caelyx nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Pieredze lietošanai bērniem ir ierobežota. Caelyx nav ieteicams lietošanai pacientiem jaunākiem par 18 gadiem.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas analīze liecina, ka pārbaudītais vecums (21 – 75 gadi) Caelyx farmakokinētiku būtiski neietekmē.

Lietošanas veids

Caelyx jāievada intravenozas infūzijas veidā. Sīkākus norādījumus par sagatavošanu un īpašus brīdinājumus par rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.

Caelyx nedrīkst ievadīt bolus injekcijas veidā vai neatšķaidītu. Caelyx infūzijas caurulīti ieteicams pievienot 5 % (50 mg/ml) glikozes šķīduma intravenozās infūzijas sistēmas sānu pieslēgvietai, lai nodrošinātu tālāku atšķaidīšanu un mazinātu trombozes un ekstravazācijas risku. Infūzijai var izmantot perifēru vēnu. Nedrīkst izmantot caurulītē ievietotus filtrus. Caelyx nedrīkst ievadīt intramuskulāri vai subkutāni (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ja deva ir mazāka par 90 mg, Caelyx jāatšķaida ar 250 ml 5 % (50 mg/ml) glikozes infūzijas šķīduma. Ja deva ir vismaz 90 mg, Caelyx jāatšķaida ar 500 ml 5 % (50 mg/ml) glikozes infūzijas šķīduma.

Krūts vēzis/olnīcu vēzis/multiplā mieloma

Lai mazinātu infūzijas izraisītu reakciju risku, sākotnējās devas ievadīšanas ātrums nedrīkst būt lielāks par 1 mg/min. Ja netiek novērotas infūzijas izraisītas reakcijas, nākamās Caelyx infūzijas var ievadīt 60 minūšu laikā.

Pacientiem, kuriem ir infūzijas izraisītas reakcijas, infūzijas metode ir jāmaina –

pirmajās 15 minūtēs lēnas infūzijas veidā jāievada 5 % kopējās devas. Ja šāda infūzija ir panesta, nerodoties reakcijai, nākamajās 15 minūtēs infūzija var būt divas reizes ātrāka. Ja tā ir panesama, infūziju var pabeigt nākamās stundas laikā, un kopējais infūzijas ilgums ir 90 minūtes.

Ar AIDS saistīta KS

Caelyx deva jāatšķaida ar 250 ml 5 % (50 mg/ml) glikozes infūzijas šķīduma un jāievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Caelyx nedrīkst lietot ar AIDS saistītas KS ārstēšanai, ja to var efektīvi ārstēt ar vietēju terapiju vai sistēmisku alfa interferona ievadi.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ņemot vērā farmakokinētikas un dozēšanas shēmu atšķirības, Caelyx nedrīkst aizstāt ar citām doksorubicīna hidrohlorīda zāļu formām.

Toksiska ietekme uz sirdi

Visiem pacientiem, kas saņem Caelyx, ieteicams noteiktā kārtībā bieži veikt EKG kontroli. Īslaicīgas EKG pārmaiņas, piemēram, nolīdzināts T zobs, S-T segmenta depresija un labdabīgas aritmijas, nav obligātas pazīmes Caelyx terapijas pārtraukšanai. Bet QRS kompleksa samazināšanos uzskata par raksturīgāku kardiotoksicitātes pazīmi. Ja rodas šīs pārmaiņas, jāapsver visprecīzākās pārbaudes antraciklīna radīta miokarda bojājuma noteikšanai, t.i., endomiokardiālas biopsijas izmantošana.

Specifiskākas metodes sirdsdarbības noteikšanai un kontrolei, salīdzinot ar EKG, ir kreisā kambara izsviedes frakcijas noteikšana ehokardiogrāfiski vai, vēlams, ar daudzprojektu radionukleotīdo angiogrāfiju (MUGA – multigated angiography). Šīs metodes jālieto standartā pirms Caelyx terapijas uzsākšanas un periodiski jāatkārto ārstēšanas laikā. Kreisā kambara darbības novērtēšanu uzskata par obligātu pirms katras papildu Caelyx lietošanas, kas pārsniedz dzīves laika kumulatīvo antraciklīna devu – 450 mg/m2.

Iepriekš minētie novērtēšanas testi un metodes sirdsdarbības kontrolei antraciklīna terapijas laikā jāizmanto šādā secībā: EKG kontrole, kreisā kambara izsviedes frakcijas noteikšana, endomiokardiāla biopsija. Ja testa rezultāts liecina par iespējamu ar Caelyx terapiju saistītu sirds bojājumu, rūpīgi jānovērtē terapijas turpināšanas ieguvums un miokarda bojājuma risks.

Pacientiem ar sirds slimību, kuriem nepieciešama ārstēšana, Caelyx drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku pacientam.

Uzmanība jāpievērš pacientiem ar sirds funkcijas traucējumiem, kas saņem Caelyx.

Ja ir aizdomas par kardiomiopātiju, t.i., kreisā kambara izsviedes frakcija ir ievērojami samazināta, salīdzinot ar vērtību pirms ārstēšanas, un/vai kreisā kambara izsviedes frakcija ir mazāka nekā prognostiski nozīmīgā vērtība (piemēram, < 45 %), jāapsver endomiokardiālas biopsijas nepieciešamību, un terapijas turpināšanas ieguvums jāvērtē uzmanīgi, ņemot vērā neatgriezeniska sirds bojājuma risku.

Sastrēguma sirds mazspēja kardiomiopātijas dēļ var rasties pēkšņi, bez iepriekšējām EKG pārmaiņām un var sākties arī vairākas nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas.

Uzmanība jāpievērš pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši citus antraciklīnus. Nosakot doksorubicīna hidrohlorīda kopējo devu, jāņem vērā arī iepriekšēja (vai vienlaikus) terapija ar kardiotoksiskiem savienojumiem, piemēram, citiem antraciklīniem/antrahinoniem vai, piemēram, 5-fluoruracilu. Toksiska ietekme uz sirdi iespējama arī tad, ja kumulatīvā antraciklīna deva ir mazāka nekā

450 mg/m2 pacientiem, kam iepriekš veikta videnes apstarošana, vai tiem, kas vienlaikus saņem ciklofosfamīda terapiju.

Kardiālā drošuma raksturojums, kas novērots, lietojot ieteikto dozēšanas shēmu gan krūts, gan olnīcu vēža ārstēšanai (50 mg/m2), ir tāds pats kā lietojot 20 mg/m2 devu pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kaulu smadzeņu nomākums

Daudziem ar Caelyx ārstētiem pacientiem ir sākotnējs kaulu smadzeņu nomākums tādu faktoru dēļ kā esoša HIV slimība vai vairāku zāļu vienlaikus vai iepriekšēja lietošana, vai kaulu smadzeņu audzēji. Pivotālajā pētījumā pacientēm ar olnīcu vēzi, kas ārstētas ar 50 mg/m2 devu, kaulu smadzeņu nomākums parasti bija viegls vai vidēji stiprs, pārejošs un nebija saistīts ar neitropēniskas infekcijas epizodēm vai sepsi. Turklāt kontrolētā Caelyx pret topotekānu klīniskā pētījumā ar ārstēšanu saistītas sepses sastopamība ar Caelyx ārstētām olnīcu vēža pacientēm bija stipri mazāka, salīdzinot ar topotekāna ārstēšanas grupu. Līdzīgu zemu kaulu smadzeņu nomākuma sastopamību novēroja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma Caelyx pirmās rindas klīniskā pētījumā. Pretēji pieredzei, kas iegūta pacientēm ar krūts vai olnīcu vēzi, pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, kaulu smadzeņu nomākums ir devu ierobežojoša blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ņemot vērā iespējamo kaulu smadzeņu nomākumu, Caelyx terapijas kursa laikā periodiski un vismaz pirms katras Caelyx devas ievadīšanas jāveic asins analīze.

Ilgstošs smags kaulu smadzeņu nomākums var izraisīt superinfekciju vai asiņošanu.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, salīdzinot ar bleomicīna/vinkristīna shēmu, oportūnistiskas infekcijas biežāk novēroja ārstēšanas laikā ar Caelyx. Pacientiem un ārstiem jāzina par šo biežuma pieaugumu un viņiem atbilstoši jārīkojas.

Sekundāras ļaundabīgas hematoloģiskas slimības

Tāpat kā lietojot citus DNS bojājošus pretaudzēju līdzekļus, pacientiem, kas ir saņēmuši kombinētu terapiju ar doksorubicīnu, novēroja sekundāru akūtu mieloleikozi un mielodisplāziju, tādēļ visiem ar doksorubicīnu ārstētiem pacientiem jāatrodas hematoloģiskā uzraudzībā.

Sekundāri jaunveidojumi mutes dobumā

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri ilgstoši (ilgāk par gadu) ir saņēmuši Caelyx vai kuriem kopējā Caelyx saņemtā deva ir lielāka par 720 mg/m2, ir aprakstīts sekundārs mutes dobuma vēzis. Sekundāra mutes dobuma vēža gadījumi ir diagnosticēti gan Caelyx terapijas laikā, gan līdz sešiem gadiem pēc pēdējās devas ievadīšanas. Pacienti regulāri jāizmeklē attiecībā uz sekundāra mutes dobuma vēža pazīmēm – čūlām mutes dobumā vai jebkādu diskomfortu mutē.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Dažu minūšu laikā pēc Caelyx infūzijas sākšanas var rasties nopietnas un dažreiz dzīvībai bīstamas infūzijas reakcijas, kam raksturīgas alerģijai līdzīgas vai anafilaktoīda veida reakcijas ar tādiem simptomiem kā astma, pietvīkums, nātrene, sāpes krūtīs, drudzis, hipertensija, tahikardija, nieze, svīšana, aizdusa, sejas tūska, drebuļi, sāpes mugurā, saspringuma sajūta krūtīs un rīklē un/vai hipotensija. Ļoti reti saistībā ar infūzijām tika novērotas konvulsijas. (skatīt 4.8. apakšpunktu). Uz laiku pārtraucot infūziju, šie simptomi parasti izzūd bez papildu terapijas. Tomēr tūlītējai lietošanai jābūt pieejamām šo simptomu ārstēšanai nepieciešamām zālēm (piemēram, prethistamīna līdzekļiem, kortikosteroīdiem, adrenalīnam un antikonvulsantiem), kā arī neatliekamās palīdzības aprīkojumam. Vairumam pacientu pēc visu simptomu izzušanas ārstēšanu var atsākt, un šie simptomi nerodas atkārtoti. Infūzijas reakcijas reti rodas atkārtoti pēc pirmā ārstēšanas cikla. Lai mazinātu infūzijas reakciju risku, sākumdeva jāievada ar ātrumu, kas nepārsniedz 1 mg/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Cukura diabēta pacientiem

Lūdzu, ievērojiet, ka katrā Caelyx flakonā ir saharoze, un deva tiek ievadīta ar 5 % (50 mg/ml) glikozes šķīdumu infūzijai.

Informāciju par biežākajām blakusparādībām, kuru dēļ vajadzēja mainīt devu vai pārtraukt zāļu lietošanu, skatīt 4.8. apakšpunktā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar Caelyx nav veikti, bet II fāzes kombinēti pētījumi ar tradicionāliem ķīmijterapijas līdzekļiem ir veikti pacientēm ar ginekoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem. Uzmanīgi vienlaikus jālieto zāles, kam ir zināma mijiedarbība ar standarta doksorubicīna

hidrohlorīdu. Caelyx, tāpat kā citi doksorubicīna hidrohlorīda preparāti, var pastiprināt citu pretvēža līdzekļu toksisko iedarbību. Klīniskos pētījumos pacientiem ar norobežotiem audzējiem (tostarp krūts un olnīcu vēzi), kas vienlaikus ir saņēmuši ciklofosfamīdu vai taksānus, jaunu papildu toksicitāti nenovēroja. Pacientiem ar AIDS, lietojot standarta doksorubicīna hidrohlorīdu, ziņots par ciklofosfamīda izraisīta hemorāģiska cistīta paasinājumu un 6-merkaptopurīna toksiskās ietekmes pastiprināšanos uz aknām. Uzmanīgi vienlaikus jālieto citi citotoksiskie līdzekļi, īpaši mielotoksiski līdzekļi.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Iespējams, doksorubicīna hidrohlorīds, lietojot grūtniecības laikā, izraisa nopietnas iedzimtas anomālijas. Tādēļ Caelyx grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Sievietes fertilā vecumā

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības, kamēr viņas vai viņu partneris saņem Caelyx un 6 mēnešus pēc Caelyx terapijas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Caelyx izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tā iemesla dēļ, ka daudzi medikamenti, tai skaitā antraciklīni, izdalās mātes pienā un var izraisīt nopietnas blakusparādības zīdainim, sievietei jāpārtrauc zīdīšana pirms ārstēšanas sākšanas ar Caelyx. Veselības aprūpes speciālisti iesaka ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas.

Fertilitāte

Doksorubicīna hidrohlorīda ietekme uz cilvēka fertilitāti nav vērtēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Caelyx neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr klīniskos pētījumos līdz šim reti (< 5 %) ar Caelyx lietošanu bija saistīts reibonis un miegainība. Pacientiem, kam rodas šīs reakcijas, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Krūts/olnīcu vēža klīniskos pētījumos (50 mg/m2 ik pēc 4 nedēļām) biežāk novērotā blakusparādība bija palmāri-plantāra eritrodizestēzija (PPE). Kopējā novērotā PPE sastopamība bija 44,0 – 46,1 %. Šīs reakcijas bija galvenokārt vieglas, par smagiem (3. pakāpes) traucējumiem ziņots 17 – 19,5 % gadījumu. Novērotā dzīvībai bīstamu (4. pakāpes) traucējumu sastopamība bija < 1 %. PPE reti bija par iemeslu pilnīgai ārstēšanas pārtraukšanai (3,7 – 7,0 %). PPE ir raksturīgi sāpīgi, makulāri, sārti ādas izsitumi. Pacientiem, kam rodas šis traucējums, to parasti novēro pēc 2 – 3 ārstēšanas cikliem. Uzlabošanos parasti novēro 1 – 2 nedēļu laikā un dažos gadījumos simptomi var pilnīgi izzust pat pēc 4 nedēļām vai vēlāk. PPE profilaksei un ārstēšanai ir lietots piridoksīns 50 – 150 mg dienas devā un kortikosteroīdi, tomēr šī terapija nav novērtēta 3. fāzes pētījumos. Cita stratēģija PPE profilaksei un ārstēšanai, ir plaukstu un pēdu turēšana vēsumā, turot tās vēsā ūdenī (mērcējot, ejot vannā vai peldoties), izvairīšanās no pārāk silta/karsta ūdens un pieguļoša apģērba (nevalkāt zeķes, cimdus vai cieši pieguļošas kurpes). PPE ir galvenokārt saistīta ar dozēšanas shēmu un to var mazināt, palielinot dozēšanas starplaiku par 1 – 2 nedēļām (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr dažiem pacientiem šī reakcija var būt smaga un stipri traucējoša, un tās dēļ var būt jāpārtrauc ārstēšana. Krūts/olnīcu vēža pacienšu grupā bieži ziņots arī par stomatītu/mukozītu un sliktu dūšu, bet ar AIDS saistītas KS programmā

(20 mg/m2 ik pēc 2 nedēļām) biežāk sastopamā blakusparādība bija kaulu smadzeņu nomākums (galvenokārt leikopēnija) (sk. ar AIDS saistīta KS). 16 % pacientu, kas slimoja ar multiplo mielomu un tika ārstēti ar Caelyx un bortezomiba kombinēto terapiju, novēroja PPE. 5 % pacientu tika ziņots par 3. pakāpes PPE. Ziņojumi par 4. pakāpes PPE netika saņemti. Kombinētās terapijas (Caelyx + bortezomibs) gadījumā visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām (kas saistītas ar zālēm un

radušās ārstēšanas rezultātā): slikta dūša (40 %), caureja (35 %), neitropēnija (33 %), trombocitopēnija (29 %), vemšana (28 %), nespēks (27 %) un aizcietējums (22 %).

Krūts vēža programma

509 pacientes ar ielaistu krūts vēzi, kas iepriekš nebija saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai, III fāzes klīniskā pētījumā (I97 - 328) ārstēja ar Caelyx (n = 254) 50 mg/m2 devu ik pēc

4 nedēļām vai ar doksorubicīnu (n = 255) 60 mg/m2 devā ik pēc 3 nedēļām. Tālāk minētas blakusparādības, kas, lietojot doksorubicīnu, novērotas biežāk nekā lietojot Caelyx: slikta dūša (53 %, salīdzinot ar 37 %; 3./4. pakāpe 5 %, salīdzinot ar 3 %), vemšana (31 %, salīdzinot ar 19 %;

3./4. pakāpe 4 %, salīdzinot ar < 1 %), jebkuras pakāpes matu izkrišana (66 %, salīdzinot ar 20 %), stipra matu izkrišana (54 %, salīdzinot ar 7 %) un neitropēnija (10 %, salīdzinot ar 4 %; 3./4. pakāpe 8 %, salīdzinot ar 2 %).

Mukozītu (23 %, salīdzinot ar 13 %; 3./4. pakāpe 4 %, salīdzinot ar 2 %) un stomatītu (22 %, salīdzinot ar 15 %; 3./4. pakāpe 5 %, salīdzinot ar 2 %), lietojot Caelyx, novēroja biežāk nekā lietojot doksorubicīnu. Biežāk sastopamo smago (3./4. pakāpes) traucējumu vidējais ilgums abās grupās bija 30 dienas vai mazāk. Pilnīgu blakusparādību, kas novērotas ar Caelyx ārstēto pacienšu, sarakstu skatīt 5. tabulā.

Dzīvībai bīstamu (4. pakāpes) hematoloģisku reakciju biežums bija < 1,0 % un par sepsi ziņots 1 % pacienšu. Augšanas faktoru papildterapija vai transfūzija bija nepieciešama attiecīgi 5,1 % un 5,5 % pacienšu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniski nozīmīgu laboratorisku patoloģiju (3. un 4. pakāpes) izplatība šai grupā bija zema; par paaugstinātu kopējā bilirubīna, ASAT un ALAT līmeni ziņots attiecīgi 2,4 %, 1,6 % un < 1 % pacienšu. Par klīniski nozīmīgu kreatinīna līmeņa palielināšanos serumā nav ziņots.

5. tabula. Ar ārstēšanu saistītas blakusparādības, par kurām ziņots krūts vēža klīniskajos pētījumos (50 mg/m2 ik pēc 4 nedēļām) (ar Caelyx ārstēto pacienšu), pēc smaguma pakāpes, pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un izvēlētā termina

Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

*Palmāri-plantāra eritrodizestēzija (plaukstu-pēdu sindroms).

Olnīcu vēža programma

512 pacientes ar olnīcu vēzi (876 pacienšu ar norobežotu audzēju apakšgrupa) klīniskos pētījumos ārstēja ar Caelyx pa 50 mg/m2. Blakusparādības, kas novērotas ar Caelyx ārstētām pacientēm, skatīt 6. tabulā.

6. tabula. Ar ārstēšanu saistītas blakusparādības, par kurām ziņots olnīcu vēža klīniskajos pētījumos (50 mg/m2 ik pēc 4 nedēļām) (ar Caelyx ārstēto pacienšu), pēc smaguma pakāpes, pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un izvēlētā termina

Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Nervu sistēmas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

*Palmāri-plantāra eritrodizestēzija (plaukstu-pēdu sindroms).

Kaulu smadzeņu nomākums vairumā gadījumu bija viegls vai vidēji smags un ārstējams. Ar leikopēniju saistītu sepsi novēroja reti (< 1 %). Augšanas faktora papildterapija bija nepieciešama reti (< 5 %) un asins pārliešana bija nepieciešama aptuveni 15 % pacienšu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

410 pacienšu ar olnīcu vēzi apakšgrupā klīniskajos pētījumos novērotās klīniski nozīmīgās laboratorisko rādītāju novirzes, lietojot Caelyx, ietvēra kopējā bilirubīna (parasti pacientēm ar metastāzēm aknās) (5 %) un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā (5 %). Par ASAT paaugstināšanos ziņots retāk (< 1 %).

Pacientes ar norobežotiem audzējiem: lielā 929 pacienšu ar norobežotiem audzējiem grupā (tostarp ar krūts vēzi un olnīcu vēzi), kuras galvenokārt ārstēja ar 50 mg/m2 devu ik pēc 4 nedēļām, drošuma īpašības un blakusparādību sastopamība bija līdzīga kā pacientēm, kas ārstētas pivotālos krūts vēža un olnīcu vēža pētījumos.

Multiplās mielomas programma

No 646 pacientiem ar multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši vismaz 1 terapiju, 318 pacienti bija ārstēti ar kombinēto terapiju – Caelyx 30 mg/m2 vienas stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā

4. dienā pēc bortezomiba ievadīšanas, kuru lietoja 1,3 mg/m² lielā devā katra trīs nedēļu cikla 1., 4., 8. un 11. dienā, vai ar bortezomiba monoterapiju III fāzes klīniskā pētījuma ietvaros. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ≥ 5 % pacientu, kas ārstēti ar Caelyx un bortezomiba kombināciju, skatīt 7. tabulā.

Neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija ir hematoloģiskie traucējumi, par kuriem visbiežāk ziņots gan Caelyx un bortezomiba kombinētās terapijas gadījumā, gan bortezomiba monoterapijas gadījumā. 3. un 4. pakāpes neitropēniju kombinētās terapijas grupā novēroja biežāk nekā monoterapijas grupā (28 % salīdzinot ar 14 %). 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju kombinētās terapijas grupā novēroja biežāk nekā monoterapijas grupā (22 % salīdzinot ar 14 %). Anēmijas biežums abās terapijas grupās bija līdzīgs (7 % salīdzinot ar 5 %).

Par stomatītu kombinētās terapijas grupā tika ziņots biežāk (16 %) nekā monoterapijas grupā (3 %), un vairumā gadījumu smaguma pakāpe bija 2. vai vieglāka. Par 3. pakāpes stomatītu ziņoja 2 % pacientu kombinētās terapijas grupā. Ziņojumi par 4. pakāpes stomatītu netika saņemti.

Par sliktu dūšu un vemšanu kombinētās terapijas grupā ziņots biežāk (40 % un 28 %) nekā monoterapijas grupā (32 % un 15 %), un vairumā gadījumu traucējumi bija 1. vai 2. pakāpes.

Ārstēšanu ar vienu vai abiem līdzekļiem nevēlamo blakusparādību dēļ pārtrauca 38 % pacientu. Biežākās blakusparādības, kuru rezultātā tika pārtraukta ārstēšana ar bortezomibu un Caelyx, bija šādas: PPE, neiralģija, perifēriska neiropātija, perifēriska sensora neiropātija, trombocitopēnija, samazināta izsviedes frakcija un nespēks.

7. tabula. Ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots multiplās mielomas klīniskajā pētījumā (Caelyx 30 mg/m2 kombinācijā ar bortezomibu reizi

3 nedēļās) pēc smaguma pakāpes, MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un izvēlētā termina

Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, <1/10); retāk (≥ 1/1000, <1/100)

CIOMS III

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Izmeklējumi

*Palmāri-plantāra eritrodizestēzija (plaukstu-pēdu sindroms).

**3./4. pakāpes nevēlamās blakusparādības pamatojas uz jebkuras smaguma pakāpes blakusparādību gadījumu, kuru kopējais biežums ≥ 5 % (skatīt pirmajā ailē minētās nevēlamās blakusparādības).

Ar AIDS saistītas KS programma

Klīniskie pētījumi ar pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS un kas ārstēti ar 20 mg/m2 Caelyx, liecina, ka kaulu smadzeņu nomākums bija biežāk sastopamā ar Caelyx lietošanu saistītā blakusparādība, kas radās ļoti bieži (aptuveni pusei pacientu).

Leikopēnija ir šajā grupā biežāk novērotā blakusparādība, lietojot Caelyx; novērota neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija. Šīs reakcijas var rasties agrīnā ārstēšanas laikā. Hematoloģiskas toksicitātes dēļ var būt nepieciešams samazināt devu vai pārtraukt vai atlikt terapiju. Ja ANS ir < 1 000/mm3 un/vai trombocītu skaits ir < 50 000/mm3, pacientam Caelyx terapija uz laiku jāpārtrauc. Ja ANS ir < 1 000/mm3, turpmākos ciklos asins šūnu skaita uzturēšanai vienlaikus var ievadīt G-KSF (vai GM-KSF). Hematoloģiskā toksicitāte pacientēm ar olnīcu vēzi ir mazāka nekā pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS (sk. iepriekš nodaļu par pacientēm ar olnīcu vēzi).

Klīniskos pētījumos ar Caelyx elpošanas sistēmas blakusparādības bieži radās un tās var būt saistītas ar oportūnistiskām infekcijām AIDS pacientiem. Oportūnistiskas infekcijas (OI) ir novērotas KS pacientiem pēc Caelyx lietošanas, un tās bieži ir novērotas pacientiem ar HIV izraisītu imūndeficītu. Klīniskos pētījumos biežāk novērotās OI bija kandidoze, citomegalovīrusa infekcija, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneimonija un Mycobacterium avium kompleksa infekcija.

8. tabula. Pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, novērotās nevēlamās blakusparādības saskaņā ar CIOMS III biežuma grupām

Ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100).

Infekcijas un infestācijas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Citas retāk (< 5 %) novērotās blakusparādības bija paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaktiskas reakcijas. Pēc preparāta reģistrācijas šai grupā reti ziņots par bulloziem izsitumiem.

Bieži ( 5 %) radās klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes no normas, tostarp sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās; ASAT un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, ko uzskatīja par saistītu ar pamatslimību nevis Caelyx. Retāk (< 5 %) ziņots par hemoglobīna līmeņa un trombocītu skaita samazināšanos. Ar leikopēniju saistītu sepsi novēroja reti (< 1 %). Dažas no šīm patoloģijām var būt saistītas ar HIV pamatinfekciju un nevis Caelyx.

Visi pacienti

100 no 929 pacientiem (10,8 %) ar norobežotiem audzējiem aprakstīta ar infūziju saistīta reakcija ārstēšanas laikā ar Caelyx, kas definēta ar šādiem Costart terminiem: alerģiska reakcija, anafilaktoīda reakcija, astma, sejas tūska, hipotensija, asinsvadu paplašināšanās, nātrene, sāpes mugurā, sāpes krūtīs, drebuļi, drudzis, hipertensija, tahikardija, dispepsija, slikta dūša, reibonis, aizdusa, faringīts, izsitumi, nieze, svīšana, reakcija injekcijas vietā un zāļu mijiedarbība. Reti (2 %) ziņots par pilnīgu terapijas pārtraukšanu. Līdzīga infūzijas reakciju izplatība (12,4 %) un ārstēšanas pārtraukšanas biežums

(1,5 %) novērots krūts vēža programmā. Pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņem Caelyx kopā ar bortezomibu, ar infūziju saistītas reakcijas novērotas 3 % gadījumu. Pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, ar infūziju saistītas reakcijas bija pietvīkums, aizdusa, sejas tūska, galvassāpes, drebuļi, sāpes mugurā, saspringuma sajūta krūtīs un rīklē un/vai hipotensija, un to sastopamība var būt

5 līdz 10 %. Ļoti reti saistībā ar infūzijām tika novērotas konvulsijas. Visiem pacientiem ar infūzijām saistītās reakcijas radās galvenokārt pirmās infūzijas laikā. Uz laiku pārtraucot infūziju, šie simptomi parasti izzūd bez papildu terapijas. Gandrīz visiem pacientiem pēc visu simptomu izzušanas Caelyx terapiju var atsākt, un šie simptomi vairs neatjaunojas. Infūzijas reakcijas reti atkārtojas pēc pirmā ārstēšanas cikla ar Caelyx (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tika ārstēti ar Caelyx tika novērota mielosupresija, kura saistīta ar anēmiju, trombocitopēniju, leikopēniju, un reti - febrilu neitropēniju.

Pacientiem, kas ilgstoši saņem tradicionālā doksorubicīna hidrohlorīda infūzijas, ziņots par stomatītu, un tas bieži novērots arī pacientiem, kas saņem Caelyx. Tas neietekmēja terapiju beigušo pacientu skaitu, un, ja stomatīts neietekmē pacienta spēju ēst, devas pielāgošana parasti nav nepieciešama. Pretējā gadījumā dozēšanas starplaiku var pagarināt par 1 – 2 nedēļām vai samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja kumulatīvā deva dzīves laikā ir > 450 mg/m2 vai mazāka pacientiem ar kardiāliem riska faktoriem, doksorubicīna terapija palielina sastrēguma sirds mazspējas sastopamību. Endomiokardiālā biopsijā 9 no 10 pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, kas saņēma par 460 mg/m2 lielākas Caelyx kumulatīvās devas, neguva pierādījumus antraciklīna izraisītai kardiomiopātijai. Ieteicamā Caelyx deva pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, ir 20 mg/m2 ik pēc 2 – 3 nedēļām. Lai sasniegtu kumulatīvo devu, kad šiem pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS, būtu jāapsver toksiska ietekme uz sirdi (> 400 mg/m2), būtu nepieciešami vairāk nekā 20 Caelyx terapijas kursi 40 līdz 60 nedēļu laikā.

Endomiokardiālas biopsijas veica arī 8 pacientiem ar norobežotu audzēju, kuriem kumulatīvā antraciklīna deva bija 509 – 1 680 mg/m2. Kardiotoksicitātes vērtējums pēc Billingham skalas bija 0 – 1,5. Šis vērtējums liecina, ka toksiska ietekme uz sirdi nav novērota, vai tā ir viegla.

Pivotālā III fāzes pētījumā, salīdzinot ar doksorubicīnu, 58/509 (11,4 %) randomizēto pacientu

(10 pacienti ārstēti ar Caelyx 50 mg/m2 devu ik pēc 4 nedēļām, salīdzinot ar 48 pacientiem, kas ārstēti ar doksorubicīna 60 mg/m2 devu ik pēc 3 nedēļām) tika sasniegti protokolā noteiktie kardiotoksicitātes kritēriji ārstēšanas laikā un/vai novērošanas periodā. Toksisku ietekmi uz sirdi definēja kā samazināšanos par 20 punktiem vai vairāk, salīdzinot ar izejas līmeni, ja KKIF miera stāvoklī saglabājās normas robežās, vai samazināšanos par 10 punktiem vai vairāk, ja KKIF novirzījās no normas (mazāka par normas apakšējo robežu). Nevienam no 10 Caelyx pacientiem, kuriem pēc KKIF kritērijiem bija vērojama toksiska ietekme uz sirdi, neradās SSM pazīmes un simptomi. Turpretī 10 no 48 ar doksorubicīnu ārstētiem pacientiem, kuriem pēc KKIF kritērijiem bija vērojama toksiska ietekme uz sirdi, radās arī SSM pazīmes un simptomi.

Pacientiem ar norobežotiem audzējiem, ietverot pacienšu apakšgrupu ar krūts un olnīcu vēzi, kas ārstēti ar 50 mg/m2 cikla devu ar kumulatīvo antraciklīna devu līdz 1 532 mg/m2, klīniski nozīmīgu sirdsdarbības traucējumu biežums bija zems. No 418 pacientiem, kas ārstēti ar Caelyx 50 mg/m2 cikla devu un kuriem sākumā noteikta kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) un veikts vismaz viens novērošanas mērījums ar DVA skenēšanu, 88 pacientiem kumulatīvā antraciklīna deva bija

> 400 mg/m2; šāds iedarbības līmenis ir saistīts ar palielinātu kardiovaskulārās toksicitātes risku, lietojot tradicionālo doksorubicīnu. Tikai 13 no šiem 88 pacientiem (15 %) bija vismaz viena klīniski nozīmīga KKIF pārmaiņa, kas definēta kā KKIF < 45 % vai samazināšanās par vismaz 20 punktiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Turklāt tikai 1 pacients (kumulatīvā antraciklīna deva 944 mg/m2) pārtrauca pētījuma ārstēšanu sastrēguma sirds mazspējas klīnisko simptomu dēļ.

Tāpat kā lietojot citus DNS bojājošos pretaudzēju līdzekļus, pacientiem, kas saņēmuši kombinētu ārstēšanu ar doksorubicīnu, ziņots par sekundāru akūtu mieloleikozi un mielodisplāziju. Tādēļ visiem ar doksorubicīnu ārstētiem pacientiem jāatrodas hematoloģiskā uzraudzībā.

Kaut gan par vietēju nekrozi pēc ekstravazācijas ziņots ļoti reti, Caelyx tiek uzskatīts par kairinošu. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka doksorubicīna hidrohlorīda lietošana liposomu zāļu formā mazina ekstravazācijas bojājuma iespēju. Ja rodas ekstravazācijas pazīmes vai simptomi (piemēram, sāpes, dzeloša sajūta), nekavējoties pārtrauciet infūziju un atsāciet to citā vēnā. Vietējās reakcijas likvidēšanai var noderēt ledus aplikācijas ekstravazācijas vietā aptuveni 30 minūtes. Caelyx nedrīkst ievadīt intramuskulāri vai zemādā.

Ādas reakcijas atkārtošanās iepriekšējas staru terapijas dēļ, lietojot Caelyx, radās reti.

Pēcreģistrācijas pieredze

Caelyx pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības ir aprakstītas 9. tabulā. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus:

9. tabula. Caelyx pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Ādas un zemādas audu bojājumi

ļoti retidaudzformu eritēma, Stīvensa – Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze

1Pacientiem, kuri ilgstoši (ilgāk par gadu) ir saņēmuši Caelyx vai kuriem kopējā Caelyx saņemtā deva ir lielāka par 720 mg/m2, ir aprakstīti sekundāra mutes dobuma vēža gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Akūta doksorubicīna hidrohlorīda pārdozēšana pastiprina toksisko ietekmi, kas izpaužas ar mukozītu, leikopēniju un trombocitopēniju. Akūtas pārdozēšanas ārstēšana pacientiem ar stipru kaulu smadzeņu nomākumu ietver hospitalizāciju, antibiotikas, trombocītu un granulocītu transfūzijas un simptomātisku mukozīta ārstēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citotoksiski līdzekļi (antraciklīni un līdzīgas vielas), ATĶ kods: L01DB01.

Darbības mehānisms

Caelyx aktīvā sastāvdaļa ir doksorubicīna hidrohlorīds, citotoksiska antraciklīna antibiotika, kas iegūta no Streptomyces peucetius var. caesius. Precīzs doksorubicīna pretaudzēju darbības mehānisms nav zināms. Kopumā uzskata, ka DNS, RNS un olbaltumu sintēzes nomākums izraisa vairumu citotoksisko reakciju. To, iespējams, izraisa antraciklīna iekļaušanās starp DNS dubultspirāles blakus esošiem bāzu pāriem, tādējādi novēršot to atvīšanos replikācijai.

Klīniskā efektivitāte un drošums

III fāzes nejaušinātā pētījumā, salīdzinot Caelyx un doksorubicīnu pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, piedalījās 509 pacientes. Tika sasniegts protokolā noteiktais mērķis, kas apliecināja, ka Caelyx nav vājāks par doksorubicīnu, riska attiecība (HR) dzīvildzei bez slimības progresēšanas (PFS - progression free survival) bija 1,00 (95 % TI HR = 0,82 – 1,22). Ārstēšanas HR dzīvildzei bez slimības progresēšanas, koriģējot atbilstīgi prognostiskajiem mainīgajiem lielumiem, bija tāda pati kā PFS ārstēšanai nozīmēto pacientu grupā.

Toksiskās ietekmes uz sirdi primārā analīze liecināja, ka sirdsdarbības traucējuma risks kā antraciklīna kumulatīvās devas funkcija, lietojot Caelyx, bija stipri mazāks nekā lietojot doksorubicīnu (HR = 3,16, p < 0,001). Lietojot Caelyx, par 450 mg/m2 lielākās kumulatīvās devās, sirds reakcijas netika izraisītas.

III fāzes salīdzinošo pētījumu starp Caelyx un topotekānu pacientēm ar epiteliālu olnīcu vēzi pēc neveiksmīgās pirmās rindas, uz platīnu balstītās ķīmijterapijas pabeidza 474 pacientes. Konstatēja labvēlīgu ietekmi uz kopējo dzīvildzi (OS – overall survival) ar Caelyx ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar topotekānu ārstētiem pacientiem, par ko liecina riska attiecība (HR) 1,216 (95 % TI: 1,000; 1,478), p=0,050. Dzīvildzes rādītāji, lietojot Caelyx, 1., 2. un 3. gadā attiecīgi bija 56,3 %, 34,7 % un 20,2 % salīdzinājumā ar topotekānu – 54,0 %, 23,6 % un 13,2 %.

Pacientu apakšgrupai, kuriem bija pret platīnu jutīga slimība, starpība bija lielāka: HR 1,432 (95 % TI: 1,066; 1,923), p=0,017. Dzīvildzes rādītāji, lietojot Caelyx, 1., 2. un 3. gadā attiecīgi bija 74,1 %,

51,2 % un 28,4 % salīdzinājumā ar topotekānu – 66,2 %, 31,0 % un 17,5 %.

Pacientu apakšgrupai, kurai platīna preparātu terapija bija neefektīva, ārstēšana bija līdzīga: HR 1,069 (95 % TI: 0,823; 1,387), p=0,618. Dzīvildzes rādītāji, lietojot Caelyx, 1., 2. un 3.gadā attiecīgi bija 41,5 %, 21,1 % un 13,8 % salīdzinājumā ar topotekānu – 43,2 %, 17,2 % un 9,5 %.

Nejaušinātā, paralēlu grupu, atklātā, daudzcentru III fāzes pētījumā, kurā Caelyx kopā ar bortezomibu kombinētās terapijas drošums un efektivitāte tika salīdzināta ar bortezomiba monoterapiju, ārstējot pacientus ar multiplo mielomu, kuri bija saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem nenovēroja slimības progresēšanu, saņemot antraciklīnus saturošu terapiju, piedalījās 646 pacienti. Pacientiem, kurus ārstēja ar Caelyx kopā ar bortezomibu kombinētā terapijā, bija ievērojami labāki rezultāti attiecībā uz terapijas primāro mērķa kritēriju, proti, laiku līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar bortezomiba monoterapiju; par to liecināja riska samazināšanās (RS) par 35 % (95 % TI; 21–47 %), p < 0,0001, pamatojoties uz 407 TTP gadījumiem. TTP mediāna pacientiem, kuri saņēma bortezomiba monoterapiju, bija 6,9 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma Caelyx kopā ar bortezomibu kombinētā terapijā— 8,9 mēneši. Protokolā noteiktā starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TPP gadījumiem) bija par iemeslu priekšlaicīgai pētījuma pārtraukšanai efektivitātes dēļ. Starpposma analīzes rezultāti liecināja par TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29–57 %), p < 0,0001. TTP mediāna pacientiem, kuri saņēma bortezomiba monoterapiju bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma Caelyx kopā ar bortezomibu kombinētā terapijā — 9,3 mēneši. Neraugoties uz to, ka šie rezultāti nav rūpīgi apsvērti, tie bija pamatā protokolā noteiktajai galīgajai analīzei. Pēc 8,6 gadus (mediāna) ilgiem novērojumiem veiktās kopējās dzīvildzes (OS) galīgās analīzes rezultāti neuzrādīja nozīmīgas OS atšķirības abās terapijas grupās. Bortezomiba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem un Caelyx un bortezomiba kombināciju saņēmušajiem pacientiem OS mediāna bija attiecīgi 30,8 mēneši (95 % TI 25,2–36,5) un 33,0 mēneši (95 % TI 28,9–37,1 mēnesis).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Caelyx ir ilgstoši cirkulējoša pegilēta liposomu doksorubicīna hidrohlorīda zāļu forma. Pegilētu liposomu virsmai ir pievienoti hidrofīliska polimēra metoksipolietilēnglikola (MPEG) segmenti. Šīs lineārās MPEG grupas stiepjas no liposomu virsmas, veidojot aizsargapvalku, kas mazina mijiedarbību starp lipīdu divslāņu membrānu un plazmas sastāvdaļām. Tas ļauj Caelyx liposomām ilgāk cirkulēt asinsritē. Pegilētās liposomas ir pietiekami mazas (vidējais diametrs aptuveni 100 nm), lai neskartas izkļūtu caur patoloģiskiem audzēju apgādājošiem asinsvadiem (ekstravazācija). Pierādījumi pegilētu liposomu izkļūšanai no asinsvadiem un to nokļūšanai un uzkrāšanai audzējos ir iegūti pelēm ar C-26 resnās zarnas karcinomu un transgēniskām pelēm ar KS līdzīgiem bojājumiem. Pegilētām liposomām ir arī zemas caurlaidības lipīdu matrice un iekšējā ūdens bufersistēma, kas kombinācijā nodrošina doksorubicīna hidrohlorīda iekapsulēšanu liposomās visu laiku, kamēr tās atradās asinsritē.

Caelyx plazmas farmakokinētika cilvēkiem būtiski atšķiras no farmakokinētikas, kas aprakstīta literatūrā standarta doksorubicīna hidrohlorīda preparātiem. Mazas Caelyx devas (10 – 20 mg/m2) farmakokinētika bija lineāra. Caelyx farmakokinētika 10 – 60 mg/m2 devas robežās nebija lineāra. Standarta doksorubicīna hidrohlorīdam piemīt plaša izplatība audos (izkliedes tilpums: 700 –

1 100 l/m2) un ātrs eliminācijas klīrenss (24 – 73 l/h/m2). Turpretim Caelyx farmakokinētiskās īpašības liecina, ka Caelyx ir saistīts galvenokārt ar asinsvadu šķidruma tilpumu un ka doksorubicīna klīrenss no asinīm ir atkarīgs no liposomālā nesēja. Doksorubicīns kļūst pieejams pēc tam, kad liposomas ir izkļuvušas no asinsvadiem un nokļuvušas audu telpā.

Līdzvērtīgās devās Caelyx, kas ir galvenokārt pegilēts liposomu doksorubicīna hidrohlorīds (satur 90 – 95 % noteiktā doksorubicīna), koncentrācija plazmā un AUC ir būtiski augstāks nekā tiek sasniegts, lietojot standarta doksorubicīna hidrohlorīda preparātus.

Caelyx nedrīkst aizstāt ar citām doksorubicīna hidrohlorīda zāļu formām.

Populācijas farmakokinētika

Caelyx farmakokinētiku vērtēja 120 pacientiem no 10 dažādiem klīniskiem pētījumiem, izmantojot populācijas farmakokinētikas pieeju. Caelyx farmakokinētiku 10 – 60 mg/m2 devas robežās vislabāk

raksturoja divu telpu nelineārs modelis ar 0. kārtas ievadi un Michaelis-Menten eliminācija. Caelyx vidējais iekšējais klīrenss bija 0,030 l/h/m2 (0,008 – 0,152 l/h/m2) un vidējais centrālais izkliedes tilpums – 1,93 l/m2 (0,96 – 3,85 l/m2), kas aptuveni atbilst plazmas tilpumam. Šķietamais pusperiods bija 24 – 231 h, vidēji 73,9 h.

Pacientes ar krūts vēzi

Caelyx farmakokinētika, kas noteikta 18 pacientēm ar krūts karcinomu, bija līdzīga farmakokinētikai, kas noteikta lielākai 120 pacientu grupai ar dažāda veida vēzi. Vidējais iekšējais klīrenss bija

0,016 l/h/m2 (0,008 – 0,027 l/h/m2), vidējais centrālais izkliede tilpums bija 1,46 l/m2 (1,10 – 1,64 l/m2). Vidējais šķietamais pusperiods bija 71,5 h (45,2 – 98,5 h).

Pacientes ar olnīcu vēzi

Caelyx farmakokinētika, kas noteikta 11 pacientēm ar olnīcu karcinomu, bija līdzīga farmakokinētikai, kas noteikta lielākai 120 pacientu grupai ar dažāda veida vēzi. Vidējais iekšējais klīrenss bija

0,021 l/h/m2 (0,009 – 0,041 l/h/m2), vidējais centrālais izkliedes tilpums bija 1,95 l/m2 (1,67 – 2,40 l/m2). Vidējais šķietamais pusperiods bija 75,0 h (36,1 – 125 h).

Ar AIDS saistītas KS pacienti

Caelyx plazmas farmakokinētiku vērtēja 23 pacientiem ar KS, kas saņēma vienreizēju 20 mg/m2 devu 30 min infūzijas veidā. Caelyx farmakokinētiskie rādītāji (atspoguļo galvenokārt pegilētu liposomu doksorubicīna hidrohlorīdu un zemu neiekapsulēta doksorubicīna hidrohlorīda līmeni), kas novēroti pēc 20 mg/m2 devas lietošanas, parādīti 10. tabulā.

10. tabula. Farmakokinētiskie rādītāji ar Caelyx ārstētiem pacientiem, kam ir ar AIDS saistīta KS

* noteikts 30 minūšu infūzijas beigās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu pētījumos, kas veikti ar dzīvniekiem, Caelyx toksiskās īpašības ir ļoti līdzīgas tām, kādas novērotas cilvēkiem, kas saņem ilgstošas standarta doksorubicīna hidrohlorīda infūzijas. Lietojot Caelyx, doksorubicīna hidrohlorīda iekapsulēšana pegilētās liposomās izraisa šādas dažāda stipruma reakcijas.

Toksiska ietekme uz sirdi

Pētījumos ar trušiem pierādīts, ka Caelyx toksiskā ietekme uz sirdi ir mazāka nekā tradicionāliem doksorubicīna hidrohlorīda preparātiem.

Toksiska ietekme uz ādu

Pētījumos, kas veikti pēc atkārtotas Caelyx lietošanas žurkām un suņiem, lietojot klīniski atbilstošas devas, novēroja nopietnu ādas iekaisumu un čūlu veidošanos. Pētījumā ar suņiem šo bojājumu rašanos un smagumu mazināja, samazinot devu vai pagarinot starplaiku starp devu ievadīšanu. Līdzīgi ādas bojājumi, kas aprakstīti kā palmāri-plantāra eritrodizestēzija, novēroti arī pacientiem pēc ilgstošas intravenozas infūzijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Anafilaktoīda atbildes reakcija

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar suņiem pēc pegilētu liposomu (placebo) lietošanas novēroja akūtu atbildes reakciju ar hipotensiju, gļotādu bālumu, siekalošanos, vemšanu, paaugstinātas aktivitātes periodiem, kam sekoja samazināta aktivitāte un letarģija. Līdzīgu, bet vājāku atbildes reakciju novēroja arī ar Caelyx un standarta doksorubicīnu ārstētiem suņiem.

Hipotensīvās reakcijas stiprumu mazināja, iepriekš veicot ārstēšanu ar prethistamīna līdzekļiem. Tomēr atbildes reakcija nebija dzīvībai bīstama, un suņi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ātri atveseļojās.

Vietējā toksicitāte

Zemādas panesamības pētījumi liecina, ka Caelyx, pretēji standarta doksorubicīna hidrohlorīdam, pēc iespējamas ekstravazācijas izraisa vājāku vietēju kairinājumu vai audu bojājumu.

Mutaģenēze un kanceroģenēze

Kaut gan nav veikti pētījumi ar Caelyx, doksorubicīna hidrohlorīds, kas ir Caelyx farmakoloģiski aktīvā sastāvdaļa, ir mutagēns un kancerogēns. Pegilētas placebo liposomas nav ne mutagēnas, ne genotoksiskas.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pēc vienreizējas 36 mg/kg devas ievadīšanas pelēm Caelyx izraisīja vieglu vai vidēji izteiktu olnīcu un sēklinieku atrofiju. Pēc atkārtotas 0,25 mg/kg dienas devas ievades žurkām konstatēja samazinātu sēklinieku masu un hipospermiju, suņiem pēc atkārtotas 1 mg/kg dienas devas ievades konstatēja difūzu sēklas kanāliņu deģenerāciju un stipru spermatoģenēzes pavājināšanos (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Nefrotoksicitāte

Pētījumā pierādīts, ka Caelyx viena intravenoza deva, kas divas reizes pārsniedz klīnisko devu, toksiski iedarbojas uz nierēm pērtiķiem. Toksiska iedarbība uz nierēm novērota, lietojot pat mazākas atsevišķas doksorubicīna HCl devas žurkām un trušiem. Tā kā Caelyx pēcreģistrācijas drošuma datu bāzes novērtēšana pacientiem neliecina par nozīmīgu Caelyx nefrotoksicitāti, šie rezultāti pērtiķiem var būt nenozīmīgi, novērtējot risku pacientam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooksi]etilkarbamoil)- -metoksipoli(oksietilēn)-40 nātrija sāls (MPEG-DSPE)

pilnīgi hidrogenēts sojas fosfatidilholīns (HSFH) holesterols

amonija sulfāts saharoze histidīns

ūdens injekcijām sālsskābe

nātrija hidroksīds

6.2. Nesaderība

Zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

20 mēneši.

Pēc atšķaidīšanas:

-ķīmiska un fizikāla stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 h temperatūrā 2°C – 8°C;

-no mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 h temperatūrā 2°C – 8°C;

-daļēji izlietoti flakoni ir jāiznīcina.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8 C).

Nesasaldēt.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1. tipa stikla flakoni, katrs ar silikonizētu pelēku brombutilgumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu, tilpums 10 ml (20 mg) vai 25 ml (50 mg).

Caelyx ir pieejams atsevišķā iepakojumā vai iepakojumā pa 10 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nelietojiet materiālu, ja tajā redzamas nogulsnes vai kādas daļiņas.

Ar Caelyx šķīdumu jārīkojas uzmanīgi. Jālieto cimdi. Ja Caelyx nokļūst uz ādas vai gļotādām, nekavējoties rūpīgi nomazgājiet to ar ziepēm un ūdeni. Caelyx jāsagatavo lietošanai un jāiznīcina tāpat kā citi pretvēža līdzekļi, atbilstoši vietējām prasībām.

Nosakiet lietojamo Caelyx devu (ņemot vērā ieteikto devu un pacienta ķermeņa virsmas laukumu). Ievelciet sterilā šļircē nepieciešamo Caelyx daudzumu. Stingri jāievēro aseptikas tehnika, jo Caelyx nesatur konservantus vai bakteriostatiskas vielas. Atbilstošā Caelyx deva pirms lietošanas jāatšķaida ar 5 % (50 mg/ml) glikozes šķīdumu infūzijai. Deva < 90 mg jāatšķaida ar 250 ml un 90 mg deva – ar 500 ml šķīduma. Šādu daudzumu var ievadīt infūzijas veidā 60 vai 90 min laikā, kā norādīts

4.2. apakšpunktā.

Cita šķīdinātāja, izņemot 5 % (50 mg/ml) glikozes šķīduma infūzijai, lietošana vai bakteriostatiska līdzekļa, piemēram, benzilspirta, klātbūtne var izraisīt Caelyx nogulsnēšanos.

Caelyx infūziju sistēmu ieteicams pievienot 5 % (50 mg/ml) glikozes intravenozas infūzijas sistēmas sānu atzaram. Infūziju var veikt perifērā vēnā. Nelietot sistēmas ar filtriem.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 21. jūnijs.

Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 19. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/