Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Capecitabine Teva (capecitabine) – Zāļu apraksts - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCapecitabine Teva
ATĶ kodsL01BC06
Vielacapecitabine
RažotājsTeva Pharma B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Capecitabine Teva 150 mg apvalkotās tabletes.

Capecitabine Teva 500 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Capecitabine Teva 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna (capecitabinum).

Capecitabine Teva 500 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (capecitabinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Capecitabine Teva 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 15,6 mg laktozes.

Capecitabine Teva 500 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 52,0 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Capecitabine Teva 150 mg apvalkotās tabletes

Apvalkotās tabletes ir ovālas, abpusēji izliektas, gaišas persiku krāsas tabletes, 11,5 mm x 5,4 mm ar atzīmi „C” uz vienas puses un „150” uz otras.

Capecitabine Teva 500 mg apvalkotās tabletes

Apvalkotās tabletes ir ovālas, abpusēji izliektas, gaišas persiku krāsas tabletes, 16,0 mm x 8,5 mm ar atzīmi „C” uz vienas puses un „500” uz otras.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Capecitabine Teva ir indicēts:

-adjuvantai terapijai pacientiem pēc III stadijas (C stadijas pēc Duke klasifikācijas) resnās zarnas vēža operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijai kombinācijā ar platīnu saturošiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-kombinācijā ar docetakselu (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijas shēmā pacientam jābūt saņēmušam antraciklīnu;

-kā monoterapija pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas ķīmijterapijas ar taksāniem un antraciklīnu saturošām ķīmijterapijas shēmām vai pacientiem, kuriem nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Capecitabine Teva drīkst ordinēt tikai sertificēts ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Ārstēšanas pirmā cikla laikā ieteicama visu pacientu rūpīga novērošana.

Ja novēro progresējošu slimību vai pārāk izteiktu toksicitāti, terapija jāpārtrauc. Standarta un samazinātas devas aprēķini atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam kapecitabīna sākumdevām 1250 mg/m2 un 1000 mg/m2 ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.

Devas

Ieteicamās devas (skatīt 5.1. apakšpunktu)

Monoterapija

Resnās zarnas, kolorektāls un krūts vēzis

Lietojot monoterapijā, ieteicamā kapecitabīna sākuma deva resnās zarnas vēža adjuvantai terapijai, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai vai lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2, ko lieto divreiz dienā (no rīta un vakarā, kas atbilst kopējai dienas devai 2500 mg/m2) 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama kopumā 6 mēnešus.

Kombinēta terapija

Resnās zarnas, kolorektāls un kuņģa vēzis

Kombinētas terapijas gadījumā kapecitabīna ieteicamā sākuma deva jāsamazina līdz 800 –

1000 mg/m2, ja zāles lieto divreiz dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, vai līdz 625 mg/m2 divreiz dienā, ja zāles lieto bez pārtraukuma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar irinotekānu, ieteicamā sākumdeva ir 800 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas, kam seko septiņu dienu pārtraukums, kombinējot ar 200 mg/m2 irinotekāna devu 1. dienā. Bevacizumaba iekļaušana kombinētajā terapijā neietekmē kapecitabīna sākuma devu. Premedikāciju, lai uzturētu atbilstošu šķidruma daudzumu organismā un nodrošinātu pretvemšanas efektu, saskaņā ar cisplatīna zāļu aprakstu jāsāk pirms cisplatīna lietošanas pacientiem, kuri saņem kapecitabīna un cisplatīna kombināciju. Pacientiem, kuri saņem kapecitabīna un oksaliplatīna kombināciju, ieteicama premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem saskaņā ar oksaliplatīna zāļu aprakstu. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama 6 mēnešus.

Krūts vēzis

Kombinējot ar docetakselu, ieteicamā kapecitabīna sākuma deva metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, kombinācijā ar docetakselu - 75 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kuri lieto kapecitabīna un docetaksela kombinēto terapiju, saskaņā ar docetaksela zāļu aprakstu pirms docetaksela lietošanas jāsāk premedikācija ar perorāliem kortikosteroīdiem, piemēram, deksametazonu.

Capecitabine Teva devas aprēķināšana

1. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākuma deva ir 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Devas līmenis 1250 mg/m2 (divreiz dienā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilna deva

150 mg un/vai

Samazināta deva

 

Samazināta deva

 

1250 mg/m2

500 mg tablešu skaits

(75%)

 

(50%)

 

lietošanas reizē

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

(katrai lietošanas

 

 

 

reizei jābūt no rīta un

 

 

 

 

 

 

vakarā)

 

 

 

Ķermeņa

Deva

 

 

Deva lietošanas

 

Deva lietošanas

virsmas

lietošanas reizē

500 mg

reizē (mg)

 

reizē (mg)

laukums (m2)

(mg)

mg

 

 

 

 

<1,26

-

 

1,27 - 1,38

 

1,39 - 1,52

 

1,53 - 1,66

-

 

1,67 - 1,78

 

1,79 - 1,92

 

1,93 - 2,06

-

 

2,07 - 2,18

 

<2,19

 

2. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākuma deva ir 1000 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Devas līmenis 1000 mg/m2 (divreiz dienā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilna deva

150 mg un/vai

Samazināta deva

 

Samazināta deva

 

 

500 mg tablešu skaits

(75%)

 

(50%)

 

1000 mg/m2

lietošanas reizē

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

(katrai lietošanas

 

 

 

reizei jābūt no rīta un

 

 

 

 

 

vakarā)

 

 

 

Ķermeņa

Deva lietošanas

 

 

Deva lietošanas

 

Deva lietošanas

virsmas

reizē (mg)

150 mg

500 mg

reizē (mg)

 

reizē (mg)

laukums (m2)

 

 

 

 

 

 

<1,26

 

1,27 - 1,38

 

1,39 - 1,52

 

1,53 - 1,66

 

1,67 - 1,78

 

1,79 - 1,92

 

1,93 - 2,06

-

 

2,07 - 2,18

 

<2,19

 

Devas pielāgošana terapijas laikā Vispārēji ieteikumi

Kapecitabīna lietošanas izraisītu toksicitāti var ārstēt ar simptomātisku terapiju un/vai pielāgojot devu (pārtraucot terapiju vai samazinot devu). Ja deva samazināta, to vēlāk nedrīkst palielināt. Tajos toksicitātes gadījumos, kas, pēc ārstējošā ārsta uzskatiem, nav nopietni vai dzīvību apdraudoši, piemēram, alopēcija, garšas sajūtas pārmaiņas, nagu pārmaiņas, terapiju var turpināt ar to pašu devu bez tās samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Pacienti, kas lieto kapecitabīnu, jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja rodas vidēji smaga vai smaga toksicitāte. Kapecitabīna devas, kas netika lietotas toksicitātes dēļ, neaizstāj. Turpmāk norādīta ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā.

3. tabula. Kapecitabīna devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

Toksicitātes

Devas maiņa ārstēšanas kursa

Devas pielāgošana jaunam

pakāpes*

laikā

ciklam/devai

 

 

 

(% no sākuma devas)

 

1. pakāpe

Devu saglabā

Devu saglabā

 

 

 

 

 

2. pakāpe

 

 

 

 

 

-1. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz

100 %

-2. izpausme

0-1. pakāpes atjaunošanai

75 %

-3. izpausme

 

50 %

-4. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

 

3. pakāpe

 

 

 

 

 

-1. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz 0-1. pakāpes

75 %

-2. izpausme

atjaunošanai

50 %

-3. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

 

4. pakāpe

 

 

 

 

 

-1. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

50 %

 

 

vai,

 

 

 

ja ārsts uzskata par nepieciešamu

 

 

 

pacientam turpināt terapiju, pārtrauc

 

 

 

lietošanu līdz 0-1. pakāpes

 

 

 

atjaunošanai

 

- 2. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

*Saskaņā ar Kanādas Nacionālā vēža institūta Klīnisko pētījumu grupas (NCIC CTG - National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) vispārējiem toksicitātes kritērijiem (1. versija) vai Vēža terapijas vērtēšanas programmas vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE- Common Terminology Criteria for Adverse Events ), ASV Nacionālais Vēža institūts, 4.0 versija. Par plaukstu-pēdu sindromu un hiperbilirubinēmiju skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hematoloģija

Pacientus, kuriem neitrofilo leikocītu skaits sākotnēji ir <1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir <100 x 109/l, ārstēt ar kapecitabīnu nedrīkst. Ja neplānotās laboratoriskās pārbaudēs ārstēšanas cikla laikā tiek atklāts, ka neitrofilo leikocītu skaits kļuvis mazāks par 1,0 x 109/l vai ka trombocītu skaits kļuvis mazāks par 75 x 109/l, ārstēšana ar kapecitabīnu jāpārtrauc.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(-iem).

Terapijas cikla sākumā, ja indicēta vai nu kapecitabīna, vai citu zāļu terapijas atlikšana, visu zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kad rodas atbilstība prasībām visu zāļu lietošanas atsākšanai.

Ja ārstēšanas cikla laikā rodas toksiska reakcija, ko ārsts neuzskata par saistītu ar kapecitabīna lietošanu, ārstēšana ar kapecitabīnu jāturpina, un saskaņā ar atbilstošo zāļu aprakstu jāpielāgo otru zāļu deva.

Ja citu zāļu lietošana tiek pilnīgi pārtraukta, kapecitabīna lietošanu var atsākt, ja ir panākta atbilstība visiem kapecitabīna terapijas atsākšanas nosacījumiem.

Šis ieteikums ir attiecināms uz visām indikācijām un visām īpašām pacientu grupām.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam citu zāļu aprakstam.

Devas pielāgošana īpašām pacientu grupām

Aknu darbības traucējumi

Nav pietiekami daudz datu par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu. Nav pieejami dati par cirozes vai hepatīta izraisītiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Kapecitabīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min [Cockcroft un Gault]). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināts 3. vai 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums, salīdzinot ar vispārējo populāciju. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams samazināt sākuma devu līdz 75 % no sākuma devas 1250 mg/m2. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas samazināšana, lietojot sākuma devu 1000 mg/m2. Pacientiem ar vieglas pakāpes nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) sākuma deva nav jāpielāgo. Ja pacientam terapijas laikā rodas 2., 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ieteicama rūpīga novērošana un tūlītēja terapijas pārtraukšana, kā arī turpmākās devas pielāgošana pēc iepriekš 3. tabulā sniegtajiem norādījumiem. Ja aprēķinātais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 30 ml/min, Capecitabine Teva lietošana ir jāpārtrauc. Šie ieteikumi par devas pielāgošanu nieru darbības traucējumu gadījumā attiecas gan uz monoterapiju, gan kombinēto terapiju (skatīt arī apakšpunktu “Gados vecāki pacienti” tālāk).

Gados vecāki pacienti

Kapecitabīna monoterapijas laikā sākuma deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ≥ 60 gadu vecumā daudz biežāk radās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem. Lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar citām zālēm, gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) radās vairāk 3. un 4. pakāpes blakusparādību nekā gados jaunākiem pacientiem, to vidū tādas, kuru dēļ lietošana bija jāpārtrauc. Ieteicama ≥ 60 gadu vecu pacientu rūpīga novērošana.

-Lietojot kombinācijā ar docetakselu, 60 gadus veciem un vecākiem pacientiem pieauga 3. vai 4. pakāpes ar terapiju saistīto blakusparādību un ar terapiju saistīto nopietno blakusparādību

biežums (skatīt 5.1. apakšpunktu). 60 gadus veciem un vecākiem pacientiem ieteicams samazināt kapecitabīna sākuma devu līdz 75% (950 mg/m2 divas reizes dienā).

Ja ≥ 60 g.v. pacientiem, kuri saņem samazinātu kapecitabīna sākuma devu kombinācijā ar

docetakselu, nenovēro toksiskas reakcijas, kapecitabīna devu var piesardzīgi palielināt līdz 1250 mg/m2 divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Kapecitabīns nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā resnās zarnas, taisnās zarnas, kuņģa un krūts vēža indikāciju gadījumos.

Lietošanas veids

Capecitabine Teva apvalkotās tabletes jānorij, uzdzerot ūdeni, 30 minūtes pēc ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai fluoruracilu.

Anamnēzē smagas un neparedzētas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju.

Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes iztrūkumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecības un barošanas ar krūti laikā.

Pacientiem ar smagu leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju.

Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min).

Vienlaicīga ārstēšana ar sorivudīnu un tā ķīmiskiem struktūranalogiem, piemēram, brivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja ir kontrindikācijas jebkurām kombinācijā lietojamām zālēm, šīs zāles nedrīkst lietot.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte

Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte izpaužas ar caureju, sāpēm vēderā, sliktu dūšu, stomatītu un plaukstu-pēdu sindromu (plaukstu un pēdu ādas reakciju, palmāri-plantāru eritrodizestēziju). Lielākā daļa blakusparādību ir pārejošas, un to gadījumā terapija ilgstoši nav jāpārtrauc, lai gan var būt jāatceļ vai jāsamazina deva.

Caureja

Pacienti ar izteiktu caureju rūpīgi jānovēro un, ja rodas dehidratācija, jālieto šķidruma un elektrolītu aizstājterapija. Var lietot parastos pretcaurejas līdzekļus (piemēram, loperamīdu). Pēc NCIC CTC 2. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja 4 – 6 reizes dienā) vai nakts laikā; 3. pakāpes caureja – kā biežāka vēdera izeja 7–9 reizes dienā vai nesaturēšana un malabsorbcija. 4. pakāpes

caureja ir biežāka vēdera izeja ≥ 10 reizes dienā vai masīva asinis saturoša caureja, vai nepieciešama parenterāla atbalstoša terapija. Ja nepieciešams,i ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācija

Dehidratācija jānovērš vai jāārstē rašanās brīdī. Pacientiem ar anoreksiju, astēniju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju var strauji attīstīties dehidratācija. Dehidratācija var izraisīt akūtu nieru mazspēju, īpaši pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi, vai lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm. Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja var beigties letāli. Ja rodas 2. (vai augstākas) pakāpes dehidratācija, kapecitabīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jāārstē. Terapiju nedrīkst atsākt līdz dehidratācijas likvidēšanai un provocējošo iemeslu koriģēšanai vai kontrolei. Devu maiņai jāatbilst provocējošajām blakusparādībām atbilstoši nepieciešamībai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Plaukstu-pēdu sindroms

Plaukstu-pēdu sindroms ko sauc arī par plaukstu-pēdu ādas reakciju vai palmāri-plantāru eritrodizestēziju, vai ķīmijterapijas izraisītu pirkstu galu eritēmu. 1. pakāpes plaukstu-pēdu sindromu definē kā plaukstu un/vai pēdu nejutīgums, dizestēzija/parestēzija, kņudēšana, nesāpīgs pietūkums vai apsārtums un/vai diskomforts, kas netraucē pacienta parastās darbības.

2.pakāpe – plaukstu un/vai pēdu sāpīgs apsārtums un pietūkums un/vai diskomforts, kas traucē pacienta ikdienas darbības.

3.pakāpe – plaukstu un/vai pēdu mitrā zvīņošanās, čūlošanās, pūšļu veidošanās un stipras sāpes un/vai izteikts diskomforts, kuru dēļ pacients nevar strādāt vai veikt ikdienas darbības. Persistējošs vai smags plaukstu-pēdu sindroms (2. pakāpe vai augstāka) var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma, kas varētu ietekmēt pacienta identificēšanu. Ja rodas pēdu un plaukstu sindroma 2. vai 3. pakāpe, kapecitabīna terapija jāpārtrauc, līdz izpausmes izzūd vai samazinās līdz 1. pakāpei. Pēc 3. pakāpes plaukstu-pēdu sindroma rašanās kapecitabīna turpmākās devas jāmazina. Ja kapecitabīnu un cisplatīnu lieto kombinācijā, B6 vitamīna (piridoksīna) lietošana simptomātiskai vai sekundārai profilaktiskai plaukstu-pēdu sindroma ārstēšanai nav ieteicama, jo publicēti ziņojumi, ka tas var samazināt cisplatīna efektivitāti. Iegūti pierādījumi, ka dekspantenols ir efektīvs plaukstu-pēdu sindroma profilakses līdzeklis ar kapecitabīnu ārstētiem pacientiem.

Kardiotoksicitāte

Fluorpirimidīna terapija ir saistīta ar kardiotoksicitāti, tostarp miokarda infarktu, stenokardiju, aritmijas, kardiogēnu šoku, pēkšņu nāvi un elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (tostarp ļoti retus

QT intervāla pagarināšanās gadījumus). Šīs nevēlamās blakusparādības biežāk var rasties pacientiem ar koronāro sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu, ziņots par sirds ritma

traucējumiem (tostarp kambaru fibrilāciju, torsades de pointes un bradikardiju), stenokardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju un kardiomiopātiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir nozīmīgas sirds slimības, aritmijas un stenokardija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipo- vai hiperkalciēmija

Kapecitabīna terapijas laikā ziņots par hipo- vai hiperkalciēmiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir hipo- vai hiperkalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimības

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimību, piemēram, metastāzēm smadzenēs vai neiropātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cukura diabēts vai elektrolītu līdzsvara traucējumi

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar cukura diabētu vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jo kapecitabīna terapijas laikā šie traucējumi var pastiprināties.

Antikoagulācija ar kumarīna atvasinājumu

Mijiedarbības pētījumā ar vienas varfarīna devas nozīmēšanu, novēroja būtisku S-varfarīna AUC (+57 %) palielināšanos. Šie rezultāti ļauj domāt par mijiedarbību, kuru, iespējams, izraisa kapecitabīna izraisīta citohroma P450 2C9 izoenzīmu sistēmas inhibēšana. Pacientiem, kuriem vienlaikus tiek veikta kapecitabīna un perorālo kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu terapija, stingri jānovēro antikoagulantu atbildes reakcija (INR vai protrombīna laiks) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kapecitabīna lietošanas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, neatkarīgi no tā, vai ir vai nav metastāzes aknās. Kapecitabīna lietošana jāpārtrauc, ja terapijas laikā bilirubīna līmenis paaugstinās > 3,0 x ANR vai aknu aminotransferāžu (AsAT, AlAT) līmenis paaugstinās > 2,5 x ANR. Kapecitabīna monoterapiju var atsākt, kad bilirubīna līmenis pazeminās līdz ≤ 3,0 ANR vai aknu aminotransferāžu līmenis pazeminās līdz ≤ 2,5 ANR.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināts 3. un 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums, salīdzinot ar kopējo populāciju (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts

Ar 5-FU saistītas retas, negaidītas, smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādu iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) rašanās ir tikusi saistīta ar DPD aktivitātes deficītu. Pacientiem, kuriem ir zema vai iztrūkstoša DPD (fluoruracila šķelšanā iesaistīts enzīms) aktivitāte, ir palielināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu fluoruracila blakusparādību risks. Kaut arī DPD deficītu nevar precīzi noteikt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā, kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes iztrūkumu (noteikts laboratoriskajās pārbaudēs), ir vislielākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nevar ārstēt ar Capecitabine Teva (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes iztrūkumu kā droša nav pierādīta neviena deva.

Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, ar heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā) un, ja uzskata, ka ieguvumi no Capecitabine Teva pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas ne- fluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē ļoti piesardzīgi, regulāri veicot atkārtotas pārbaudes un pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu konkrētu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar attiecīgu pārbaudes metodi.

Pacientiem, kuriem DPD deficīts nav atpazīts un terapijā lietots kapecitabīns, var rasties dzīvībai bīstama toksicitāte, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies

2.-4. pakāpes akūta toksicitāte, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma pakāpes klīnisko izvērtējumu, jāapsver pastāvīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

Oftalmoloģiskas komplikācijas

Pacienti rūpīgi jānovēro vai nerodas oftalmoloģiskas komplikācijas, kā piemēram keratīts un radzenes bojājumi, it īpaši, ja anamnēzē ir acu bojājumi. Acu bojājumu ārstēšana jāveic klīniski izvērtējot gadījumu.

Smagas ādas reakcijas

Capecitabine Teva var izraisīt smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ir smagas ādas reakcijas, Capecitabine Teva lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Palīgvielas

Tā kā šīs zāles kā palīgvielu satur laktozi, pacienti ar retu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles lietot nedrīkst.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Citohroma P-450 2C9 substrāti

Formāli mijiedarbības pētījumi par kapecitabīnu un citiem CYP 2C9 substrātiem, izņemot varfarīnu, nav veikti. Lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar 2C9 substrātiem (piemēram, fenitoīnu), jāievēro piesardzība. Skatīt arī informāciju par mijiedarbību ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem turpmāk un 4.4. apakšpunktu.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu vienlaikus ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu un fenprokumonu, novēroja izmaiņas asinsreces rādītājos un/vai asiņošanu. Šīs izpausmes radās vairāku nedēļu līdz vairāku mēnešu laikā pēc kapecitabīna terapijas sākuma un dažos gadījumos viena mēneša laikā pēc kapecitabīna terapijas pārtraukšanas. Klīniskajā farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā pēc vienreizējas 20 mg varfarīna devas kapecitabīna terapija palielināja S- varfarīna AUC par 57%, paaugstinot INR par 91%. Tā kā R-varfarīna metabolisms netika ietekmēts, šie rezultāti liecina, ka kapecitabīns nomāc izozīmu 2C9, bet neietekmē izozīmu 1A2 un 3A4. Pacientiem, kuri vienlaikus ar kapecitabīnu lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jāpārbauda, vai nav izmaiņas asinsreces rādītājos (PL vai INR), un attiecīgi jāpielāgo antikoagulantu deva.

Fenitoīns

Lietojot fenitoīnu vienlaikus ar kapecitabīnu, atsevišķos gadījumos novērota fenitoīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, kas rada fenitoīna intoksikācijas simptomus. Pacientiem, kuri lieto fenitoīnu vienlaikus ar kapecitabīnu, regulāri jāpārbauda, vai nav paaugstināta fenitoīna koncentrācija plazmā.

Folīnskābe/folskābe

Pētījumā par kombinētu kapecitabīna un folīnskābes terapiju noteikts, ka folīnskābei nav nozīmīgas ietekmes uz kapecitabīna un tā metabolītu farmakokinētiku. Taču folīnskābe ietekmē kapecitabīna farmakodinamiku, un tā var pastiprināt kapecitabīna toksicitāti: kapecitabīna maksimālā panesamā deva (MPD), lietojot kapecitabīnu intermitējošas shēmas veidā monoterapijā, bija 3000 mg/m2 dienā, turpretim, lietojot kopā ar folīnskābi (30 mg perorāli 2 reizes dienā), tā bija tikai 2000 mg/m2 dienā. Pastiprinātā toksicitāte var būt nozīmīga, mainot terapiju no 5-FU/LV uz kapecitabīnu. Tā var būt

nozīmīga, veicot arī folskābes papildterapiju folātu deficīta gadījumā, jo folīnskābe un folskābe ir līdzīgas.

Sorivudīns un tā analogi

Ir ziņots par klīniski nozīmīgu sorivudīna un 5-FU mijiedarbību, kas radās sorivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, var būt letāla. Tādēļ kapecitabīnu nedrīkst ordinēt vienlaikus ar sorivudīnu vai tā ķīmiskiem struktūranalogiem, piemēram, brivudīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar sorivudīnu vai tā ķīmisku analogu, piemēram, brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu.

Antacīdie līdzekļi

Tika pētīta alumīnija hidroksīdu un magnija hidroksīdu saturoša antacīda līdzekļa ietekme uz kapecitabīna farmakokinētiku. Novēroja nelielu kapecitabīna un viena metabolīta (5’-DFCR) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā; ietekme uz 3 galvenajiem metabolītiem (5’-DFUR, 5-FU un FBAL) netika atklāta.

Allopurinols

Novērota allopurinola mijiedarbība ar 5-FU ar iespējamu 5-FU efektivitātes mazināšanos. Jāizvairās no kapecitabīna un allopurinola vienlaikus lietošanas.

Alfa interferons

Lietojot kopā ar alfa-2a interferonu (3 MSV/m2 dienā), kapecitabīna MPD bija 2000 mg/m2 dienā, salīdzinot ar 3000 mg/m2 dienā, kad kapecitabīns tika lietots monoterapijā.

Staru terapija

Kapecitabīna MPD, lietojot monoterapijā pēc intermitējošas shēmas, ir 3000 mg/m2 dienā, bet, lietojot kombinācijā ar staru terapiju taisnās zarnas vēža gadījumā, kapecitabīna MPD ir 2000 mg/m2 dienā, izmantojot nepārtraukto shēmu vai lietojot zāles katru dienu no pirmdienas līdz piektdienai 6 nedēļas ilga staru terapijas kursa laikā.

Oksaliplatīns

Kapecitabīnu lietojot kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu, netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga kapecitabīna vai tā metabolītu, brīvā platīna vai kopējā platīna iedarbības atšķirība.

Bevacizumabs

Oksaliplatīna klātbūtnē netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz kapecitabīna vai tā metabolītu farmakokinētikas raksturlielumiem.

Mijiedarbība ar uzturu

Visos klīniskos pētījumos pacientiem tika norādīts lietot kapecitabīnu 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes. Tā kā pašreiz pieejamie dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pamatojas uz lietošanu kopā ar uzturu, kapecitabīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu. Šādi lietojot, samazinās kapecitabīna uzsūkšanās ātrums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības kapecitabīna terapijas laikā. Ja iestājas grūtniecība kapecitabīna lietošanas laikā, pacientei jāizskaidro iespējamais risks auglim. Terapijas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Nav pētījumu par kapecitabīna lietošanu grūtniecēm, tomēr jāpieņem, ka, lietojot grūtniecēm, kapecitabīns var kaitīgi ietekmēt augli. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem

kapecitabīna lietošana izraisīja embrija bojāeju un teratogēnu ietekmi. Šīs atrades ir paredzamā fluorpirimidīna atvasinājumu iedarbība. Kapecitabīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kapecitabīns nokļūst mātes pienā cilvēkam. Pelēm laktācijas periodā pienā atklāts nozīmīgs kapecitabīna un tā metabolītu daudzums. Kapecitabīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Nav datu par kapecitabīna ietekmi uz fertilitāti. Kapecitabīna pivotālajos pētījumos tika iekļautas sievietes fertilā vecumā un vīrieši, bet tikai tad, ja viņi piekrita visa pētījuma garumā un pietiekami ilgi pēc pētījuma beigām izmantot pieņemamu kontracepcijas metodi.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kapecitabīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kapecitabīns var izraisīt reiboni, nespēku un sliktu dūšu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kapecitabīna vispārējais drošuma profils pamatojas uz datiem par vairāk nekā 3000 pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīna kombināciju ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā. Kapecitabīna monoterapijas drošuma profils metastātiska krūts vēža, metastātiska kolorektāla vēža un adjuvantas terapijas resnās zarnas vēža gadījumā ir līdzīgs. Sīkāku informāciju par lieliem pētījumiem, tostarp pētījuma plānojumiem un galvenajiem efektivitātes rezultātiem, skatīt 5.1. apakšpunktā.

Visbiežāk novērotās un/vai klīniski nozīmīgās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās zāļu blakusparādības (NBP) bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, stomatīts), plaukstu-pēdu sindroms (palmāri-plantāra eritrodizestēzija), nespēks, astēnija, anoreksija, kardiotoksicitāte, pastiprināti nieru darbības traucējumi pacientiem ar iepriekš traucētu nieru darbību un tromboze/embolija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

NBP, kuras pētnieks uzskata par iespējami, varbūtēji vai maz iespējami saistītām ar kapecitabīna lietošanu, minētas 4. tabulā kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 5. tabulā kapecitabīna kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā. Turpmāk minētie apzīmējumi lietoti, lai sakārtotu NBP pēc to sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kapecitabīna monoterapija

4. tabulā norādīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatā ir trīs lielu pētījumu, kuros piedalījās vairāk nekā 1900 pacientu (pētījumi M66001, SO14695 un SO14796), drošuma datu apvienotā analīze. NBP pievienota attiecīgajai biežuma grupai atbilstoši kopējai sastopamībai apvienotā analīzē.

4. tabula.

Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīna monoterapiju ārstētiem

 

pacientiem.

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

pieredze)

 

 

 

 

 

 

 

pakāpes), vai ko

 

 

 

 

uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Infekcijas un

-

Herpes vīrusa

Sepse, urīnceļu

 

infestācijas

 

infekcija,

infekcija, celulīts,

 

 

 

nazofaringīts,

tonsilīts, faringīts,

 

 

 

apakšējo elpošanas

mutes dobuma

 

 

 

ceļu infekcija

kandidoze, gripa,

 

 

 

 

gastroenterīts, sēnīšu

 

 

 

 

infekcija, infekcija,

 

 

 

 

zoba abscess

 

Labdabīgi,

-

-

Lipoma

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

Asins un

-

Neitropēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfātiskās

 

anēmija

pancitopēnija,

 

sistēmas

 

 

granulocitopēnija,

 

traucējumi

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

leikopēnija,

 

 

 

 

hemolītiska anēmija,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

starptautiskais

 

 

 

 

standartizētais

 

 

 

 

koeficients

 

 

 

 

(INR)/pagarināts

 

 

 

 

protrombīna laiks

 

Imūnās

-

-

Paaugstināta jutība

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas

Anoreksija

Dehidratācija,

Diabēts, hipokaliēmija,

 

un uztures

 

samazināta

ēstgribas traucējumi,

 

traucējumi

 

ķermeņa masa

vājš barojums,

 

 

 

 

hipertrigliceridēmija,

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

-

Bezmiegs,

Apjukuma stāvoklis,

 

traucējumi

 

depresija

panikas lēkme,

 

 

 

 

depresīvs

 

 

 

 

garastāvoklis,

 

 

 

 

samazināta

 

 

 

 

dzimumtieksme

 

Nervu

-

Galvassāpes,

Afāzija, atmiņas

Toksiska

sistēmas

 

letarģija,

traucējumi, ataksija,

leikoencefalopātija

traucējumi

 

reibonis,

sinkope, līdzsvara

(ļoti reti)

 

 

parestēzija,

traucējumi, jušanas

 

 

 

disgeizija

traucējumi, perifēra

 

 

 

 

neiropātija

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

pieredze)

 

 

 

 

 

 

 

pakāpes), vai ko

 

 

 

 

uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Acu bojājumi

-

Pastiprināta

Samazināts redzes

Asaru kanāla

 

 

asarošana,

asums, redzes

stenoze (reti),

 

 

konjunktivīts,

dubultošanās

radzenes

 

 

acs kairinājums

 

bojājumi(reti),

 

 

 

 

keratīts (reti),

 

 

 

 

punktveida keratīts

 

 

 

 

(reti)

Ausu un

-

-

Vertigo,

 

labirinta

 

 

sāpes ausī

 

bojājumi

 

 

 

 

Sirds

-

-

Nestabila stenokardija,

Kambaru fibrilācija

funkcijas

 

 

stenokardija, miokarda

(reti), QT intervāla

traucējumi

 

 

išēmija,

pagarināšanās

 

 

 

priekškambaru

(reti), torsade de

 

 

 

mirdzēšana, aritmija,

pointes (reti),

 

 

 

tahikardija, sinusa

bradikardija (reti),

 

 

 

tahikardija,

vazospazma (reti)

 

 

 

sirdsklauves

 

Asinsvadu

-

Tromboflebīts

Dziļo vēnu tromboze,

 

sistēmas

 

 

hipertensija, petēhijas,

 

traucējumi

 

 

hipotensija, karstuma

 

 

 

 

viļņi, perifēra salšanas

 

 

 

 

sajūta

 

Elpošanas

-

Elpas trūkums,

Plaušu embolija,

 

sistēmas

 

deguna asiņošana,

pneimotorakss,

 

traucējumi,

 

klepus,

asins spļaušana,

 

krūšu kurvja

 

rinoreja

astma, elpas trūkums

 

un videnes

 

 

slodzes laikā

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Kuņģa-zarnu trakta

Zarnu nosprostojums,

 

trakta

vemšana,

asiņošana,

ascīts, enterīts, gastrīts,

 

traucējumi

slikta dūša,

aizcietējums,

disfāgija, sāpes vēdera

 

 

stomatīts,

sāpes vēdera

lejasdaļā, ezofagīts,

 

 

sāpes vēderā

augšējā daļā,

nepatīkama sajūta

 

 

 

dispepsija,

vēderā,

 

 

 

meteorisms,

gastroezofageāla

 

 

 

sausums mutē

atviļņa slimība, kolīts,

 

 

 

 

asinis izkārnījumos

 

Aknu un/vai

 

Hiperbilirubinēmija,

Dzelte

Aknu mazspēja

žults izvades

 

novirzes aknu

 

(reti), holestātisks

sistēmas

 

funkcionālajos

 

hepatīts (reti)

traucējumi

 

testos

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

Visas pakāpes

Visas pakāpes

Smagas un/vai

pieredze)

 

 

 

 

 

 

 

pakāpes), vai ko

 

 

 

 

uzskata par

 

 

 

 

medicīniski

 

 

 

 

nozīmīgām

 

Ādas un

Plaukstu-pēdu

Izsitumi, alopēcija,

Ādas pūslīšu

Ādas sarkanā

zemādas audu

eritrodizestēzija

eritēma, sausa āda,

veidošanās, ādas čūla,

vilkēde (reti),

bojājumi

s sindroms**

nieze, ādas

izsitumi,

smagas ādas

 

 

hiperpigmentācija,

nātrene,

reakcijas,

 

 

makulozi izsitumi,

fotosensitivitātes

piemēram,

 

 

ādas zvīņošanās,

reakcija, plaukstu

Stīvensa-Džonsona

 

 

dermatīts,

eritēma, sejas

sindroms un

 

 

pigmentācijas

pietūkums, purpura,

toksiskā epidermas

 

 

traucējumi,

starojuma „atmiņas”

nekrolīze (ļoti reti)

 

 

nagu bojājumi

sindroms

(skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

Skeleta-

-

Sāpes

Locītavu pietūkums,

 

muskuļu un

 

ekstremitātēs,

sāpes kaulos, sāpes

 

saistaudu

 

sāpes mugurā,

sejā,

 

sistēmas

 

artralģija

skeleta muskuļu

 

bojājumi

 

 

stīvums, muskuļu

 

 

 

 

vājums

 

Nieru un

 

 

Hidronefroze,

 

urīnizvades

 

 

urīna nesaturēšana,

 

sistēmas

 

 

hematūrija, niktūrija,

 

traucējumi

 

 

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

Reproduktīvā

-

-

Asiņošana no maksts

 

s sistēmas

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

Vispārēji

Nespēks,

Drudzis,

Tūska, drudzis,

 

traucējumi un

astēnija

perifēra tūska,

gripai līdzīga slimība,

 

reakcijas

 

nespēks,

drebuļi, paaugstināta

 

ievadīšanas

 

sāpes krūšu kurvī

ķermeņa temperatūra

 

vietā

 

 

 

 

** Balstīts uz pēcreģistrācijas pieredzi, persistējošs vai smags plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kapecitabīns kombinētajā terapijā

5. tabulā uzskaitītās NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā, pamatojas uz drošuma datiem par vairāk nekā 3000 pacientiem. NBP pievienotas atbilstošai sastopamības biežuma grupai (ļoti bieži vai bieži) atbilstoši vislielākajam biežumam, kas novērots jebkurā lielā klīniskā pētījumā, un ir pievienotas tikai tad, ja tās novērotas papildus tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai ar lielāku sastopamību nekā kapecitabīna monoterapijas gadījumā (skatīt 4. tabulu). Retākas NBP, kas novērotas lietojot kapecitabīnu kombinētā terapijā, atbilst NBP, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā vai monoterapijā ar kombinētas terapijas zālēm (literatūrā un/vai atbilstošā zāļu aprakstā).

Dažas NBP ir reakcijas, ko bieži novēro, lietojot kombinētas terapijas zāles (piemēram, perifēra sensorā neiropātija, lietojot docetakselu vai oksaliplatīnu, hipertensija, lietojot bevacizumabu); tomēr nevar izslēgt paasinājumu, lietojot kapecitabīnu.

5. tabula.

Kopsavilkums par NBP, kas novērotas pacientiem kapecitabīna kombinētās terapijas

 

laikā papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas laikā vai kuras iedalītas

 

biežākas sastopamības grupā, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju.

 

 

 

 

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

 

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

 

Visas pakāpes

Visas pakāpes

pieredze)

Infekcijas un

-

Herpes zoster, urīnceļu

 

infestācijas

 

 

infekcija, mutes dobuma

 

 

 

 

kandidoze, augšējo elpceļu

 

 

 

 

infekcija, iesnas, gripa,

 

 

 

 

+infekcija, mutes herpes

 

Asins un limfātiskās

+Neitropēnija,

Kaulu smadzeņu nomākums,

 

sistēmas traucējumi

+leikopēnija, +anēmija,

+febrila neitropēnija

 

 

 

+neitropēnisks drudzis,

 

 

 

 

trombocitopēnija

 

 

Imūnās sistēmas

-

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Pavājināta ēstgriba

Hipokaliēmija,

 

traucējumi

 

 

hiponatriēmija,

 

 

 

 

hipomagnēmija,

 

 

 

 

hipokalcēmija,

 

 

 

 

hiperglikēmija

 

Psihiskie traucējumi

-

Miega traucējumi, trauksme

 

Nervu sistēmas

Parestēzija, dizestēzija,

Neirotoksicitāte, trīce,

 

traucējumi

 

perifēra neiropātija,

neiralģija, paaugstinātas

 

 

 

perifēra sensora

jutības reakcijas, hipoestēzija

 

 

 

neiropātija, disgeizija,

 

 

 

 

galvassāpes

 

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Redzes traucējumi, sausas

 

 

 

 

acis, sāpes acīs, redzes

 

 

 

 

traucējumi, redzes

 

 

 

 

miglošanās

 

Ausu un labirinta

-

Troksnis ausīs, pavājināta

 

bojājumi

 

 

dzirde

 

Sirds funkcijas

-

Priekškambaru mirdzēšana,

 

traucējumi

 

 

sirds išēmija/infarkts

 

Asinsvadu sistēmas

Apakšējo ekstremitāšu

Pietvīkums, hipotensija,

 

traucējumi

 

tūska, hipertensija,

hipertensīvā krīze, karstuma

 

 

 

+embolija un tromboze

viļņi, flebīts

 

Elpošanas sistēmas

Rīkles iekaisums,

Žagas, faringolaringeālas

 

traucējumi, krūšu

rīkles dizestēzija

sāpes, disfonija

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums,

Kuņģa-zarnu trakta augšējās

 

traucējumi

 

dispepsija

daļas asiņošana, čūlas mutes

 

 

 

 

dobumā, gastrīts, vēdera

 

 

 

 

uzpūšanās, gastroezofageāla

 

 

 

 

atviļņa slimība, sāpes mutē,

 

 

 

 

disfāgija, rektāla asiņošana,

 

 

 

 

sāpes vēdera lejasdaļā, mutes

 

 

 

 

dizestēzija, mutes parestēzija,

 

 

 

 

mutes hipoestēzija,

 

 

 

 

nepatīkama sajūta vēderā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

Visas pakāpes

Visas pakāpes

pieredze)

Aknu un/vai žults

 

Aknu darbības traucējumi

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija, nagu

Pārmērīga svīšana,

 

audu bojājumi

bojājumi

eritematozi izsitumi, nātrene,

 

 

 

svīšana naktī

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija, artralģija,

Žokļa sāpes, muskuļu

 

saistaudu sistēmas

sāpes ekstremitātēs

spazmas, trizms, muskuļu

 

bojājumi

 

vājums

 

Nieru un urīnizvades

-

Hematūrija, proteinūrija,

Akūta nieru

sistēmas traucējumi

 

samazināts kreatinīna nieru

mazspēja

 

 

klīrenss, dizūrija

dehidratācijas dēļ

 

 

 

(reti)

Vispārēji traucējumi

Drudzis, vājums,

Gļotādas iekaisums,

 

un reakcijas

+letarģija, temperatūras

ekstremitātes sāpes, sāpes,

 

ievadīšanas vietā

nepanesība

drebuļi, sāpes krūtīs, gripai

 

 

 

līdzīga slimība, +drudzis, ar

 

 

 

infūziju saistīta reakcija,

 

 

 

reakcija injekcijas vietā,

 

 

 

sāpes infūzijas vietā, sāpes

 

 

 

injekcijas vietā

 

Traumas, saindēšanās

-

Kontūzija

 

un ar manipulācijām

 

 

 

saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

+ Katra termina sastopamības biežuma pamatā ir visu pakāpju NBP. Terminu, kas atzīmēti ar +, sastopamības biežuma pamatā ir 3. – 4. pakāpes NBP. NBP pievienotas atbilstoši lielākam biežumam jebkurā no lieliem kombinētas terapijas pētījumiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaukstu-pēdu sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna devu divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 53 – 60% gadījumu visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna monoterapijas pētījumos (ietverti resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanas un krūts vēža ārstēšanas pētījumi) un 63% gadījumu tika novērots kapecitabīna/doksetaksela grupā metastātiska krūts vēža ārstēšanā. Lietojot 1000 mg/m2 kapecitabīna devu divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 22 – 30% gadījumu visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna kombinētā terapijā.

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), konstatēja, ka PPS (visu pakāpju) radās 2066 (43%) pacientiem pēc vidēji 239 [95% TI 201, 288] dienām pēc ārstēšanas ar kapecitabīnu sākšanas. Apkopojot visus pētījumus, šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu PPS rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākumdeva (grams), mazāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg), lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās, lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), sieviešu dzimums un labi ECOG rādītāji sākumā (0, salīdzinot ar ≥1).

Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kapecitabīns var izraisīt caureju, kas novērota līdz pat 50% pacientu. 14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar palielinātu caurejas rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākumdeva (grams), lielāks pētījuma terapijas

ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), un sieviešu dzimums. Šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar samazinātu caurejas rašanās risku: lielāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg) un lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās.

Kardiotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Papildu 4. un 5. tabulā minētajām NBP šādas NBP, kuru sastopamības biežums bija mazāks par 0,1%, tika saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatojoties uz klīniskas drošuma datu par 7 klīniskiem pētījumiem, kuros iekļauti 949 pacienti, apvienoto analīzi (2 III fāzes un 5 II fāzes klīniskie pētījumi par metastātisku kolorektālu vēzi un metastātisku krūts vēzi): kardiomiopātija, sirds mazspēja, pēkšņa nāve un kambaru ekstrasistoles.

Encefalopātija

Papildu 4. un 5. tabulā minētām NBP un pamatojoties uz iepriekš minēto apvienoto analīzi par klīniskā drošuma datiem 7 klīniskos pētījumos, encefalopātija arī tika saistīta ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu ar biežumu mazāku par 0,1%.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīze > 60 gadus veciem pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju, un pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna un docetaksela kombinētu terapiju, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību un ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību biežumu, salīdzinot ar < 60 gadus veciem pacientiem. Pacientiem vecumā > 60 gadiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu kopā ar docetakselu, blakusparādību dēļ ārstēšana tika pārtraukta agrāk, salīdzinot ar

< 60 gadus veciem pacientiem.

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Dzimums

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka sieviešu dzimums bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīze pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju (kolorektāls vēzis) un kuriem sākotnēji bija nieru darbības traucējumi, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību biežumu, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (attiecīgi 36% pacientu bez nieru darbības traucējumiem n=268, salīdzinot ar 41% vieglu traucējumu gadījumā n=257 un 54% vidēji smagu traucējumu gadījumā n=59) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika samazināta deva (44%), salīdzinot ar 33% un 32% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, un palielinājās agrīnas ārstēšanas pārtraukšanas biežums (21% ārstēšana tika pārtraukta pirmo divu ciklu laikā), salīdzinot ar 8% un 5% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Akūtas pārdozēšanas izpausmes ir slikta dūša, vemšana, caureja, gļotādu iekaisums, kuņģa un zarnu trakta kairinājums un asiņošana un kaulu smadzeņu nomākums. Pārdozēšanas gadījumā jāveic

standartterapija un atbalstoši pasākumi, lai mazinātu radušās klīniskās izpausmes un novērstu to iespējamās komplikācijas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01B C06.

Kapecitabīns ir necitotoksisks fluorpirimidīna karbamāts, kas darbojas kā perorāli lietojamās citotoksiskās vielas 5-fluoruracila (5-FU) prekursors. Kapecitabīns tiek aktivēts vairākos pakāpeniskos enzimātiskos procesos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā beigu pārveidošanā par 5-FU piedalās enzīms timidīna fosforilāze (ThyPase), ko atrod audzēja audos, taču arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Cilvēka vēža ksenotransplantāta modeļos kapecitabīnam ir sinerģiska darbība kombinācijā ar docetakselu, kas var būt saistīta ar docetaksela izraisītiem timidīna fosforilāzes regulācijas traucējumiem.

Pierādīts, ka 5-FU metabolizēšanās anaboliskā veidā bloķē dezoksiuridilskābes metilēšanos par timidilskābi, tādējādi traucējot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi. 5-FU iekļaušanās izraisa arī RNS un olbaltumu sintēzes kavēšanu. Tā kā DNS un RNS ir būtiski nepieciešamas šūnu dalīšanās un augšanas procesos, 5-FU ietekme var būt saistīta ar timidīna deficīta radīšanu, kas veicina šūnas augšanas traucējumus un nāvi. DNS un RNS trūkuma izpausme ir izteiktāka šūnās, kuras ātrāk proliferē un straujāk metabolizē 5-FU.

Resnās zarnas un kolorektāls vēzis

Monoterapija ar kapecitabīnu resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā

Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati pacientiem ar III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi apstiprina kapecitabīna lietošanu adjuvantai resnās zarnas vēža slimnieku ārstēšanai (XACT pētījums, M66001). Šajā pētījumā 1987 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukums, nozīmējot šādus 3 nedēļu ciklus 24 nedēļas) vai 5-FU un leikovorīnu (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m2 leikovorīna i.v., pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus injekcijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 28 dienām 24 nedēļas). Kapecitabīns bija vismaz līdzvērtīgs i.v. ievadītam 5-FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm protokola populācijā (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 – 1,06). Visā randomizētajā populācijā, kapecitabīna un 5-FU/LV dzīvildzes bez slimības pazīmēm un kopējās dzīvildzes atšķirības testā , konstatēja riska attiecību attiecīgi 0,88 (95% TI 0,77 – 1,01;

p = 0,068) un 0,86 (95% TI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Vidējais novērošanas ilgums analīzes veikšanas brīdī bija 6,9 gadi. Iepriekš plānotā daudzfaktoru Cox analīzē tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5-FU/LV bolus injekciju. Iekļaušanai modelī statistiskās analīzes plānā sākotnēji tika izraudzīti šādi faktori: vecums, laiks no operācijas līdz randomizācijai, dzimums, CEA līmenis pētījuma sākumā, limfmezglu stāvoklis pētījuma sākumā un valsts. Visā randomizētajā populācijā kapecitabīnam tika pierādīts pārākums salīdzinot ar 5FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (riska attiecība 0,849; 95 % TI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kā arī attiecībā uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,828; 95% TI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinēta terapija resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā

Dati, kas iegūti vienā daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar III stadijas (C stadijas pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi, atbalsta kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu (XELOX) pacientu ar resnās zarnas vēzi adjuvantai ārstēšanai (NO16968 pētījums). Šajā pētījumā 944 pacienti tika randomizēti 3 nedēļu cikliem pa 24 nedēļām kapecitabīna (1000 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods) terapijai kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu perioda 1. dienā) ; 942 pacienti tika randomizēti bolus 5-FU un leikovorīna lietošanai. Dzīvildzes bez slimības (DFS) primārā analīzē ITT populācijā XELOX bija nozīmīgi pārāks par 5- FU/LV (RA=0,80, 95% TI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3 gadu DFS rādītājs XELOX grupā bija 71%,

salīdzinot ar 67% 5-FU/LV grupā. Sekundārā vērtētā raksturlieluma - dzīvildzes bez recidīva (RFS) - analīze apstiprina šos rezultātus ar RA 0,78 (95% TI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX, salīdzinot ar 5- FU/LV. XELOX konstatēta tendence nodrošināt ilgāku kopējo dzīvildzi ar RA 0,87 (95% TI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), kas rada nāves riska samazināšanos par 13%. 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs, lietojot XELOX, bija 78%, salīdzinot ar 74% 5-FU/LV grupā. Dati par efektivitāti pamatojas uz

59 mēnešus ilgu kopējās dzīvildzes vidējo novērošanas laiku un 57 mēnešus ilgu DFS vidējo novērošanas laiku. ITT populācijas XELOX kombinētās terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta biežāk (21% gadījumu) nekā 5-FU/LV monoterapijas grupā (9% gadījumu).

Kapecitabīna monoterapija metastātiska kolorektāla vēža gadījumā

Divu vienāda plānojuma, daudzcentru, randomizētu, kontrolētu III fāzes pētījumu (SO14695, SO14796) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu metastātiska kolorektāla vēža pirmās rindas terapijā . Šajos pētījumos 603 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, lietojot 3 nedēļu cikla veidā). 604 pacienti tika randomizēti 5-FU un leikovorīna terapijai (Meijo shēma: 20 mg/m2 leikovorīna intravenozi, pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenoza bolus veidā, ko ievadīja 1. - 5. dienā, ik pēc 28 dienām). Kopējie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji visiem randomizētiem pacientiem (pēc pētnieka vērtējuma) bija 25,7% (kapecitabīns), salīdzinot ar 16,7% (Meijo shēma); p < 0,0002. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 140 dienas (kapecitabīns), salīdzinot ar 144 dienām (Meijo shēma). Vidējā dzīvildze bija 392 dienas (kapecitabīns), salīdzinot ar 391 dienām (Meijo shēma). Pašreiz nav pieejami salīdzinoši dati par kapecitabīna monoterapiju un pirmās rindas līdzekļa kombinētu terapiju.

Kombinēta terapija metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, III fāzes klīniskā pētījuma (NO16966) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Pētījumam bija divas daļas – sākotnējā 2 grupu daļa, kurā 634 pacienti tika randomizēti divās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX vai FOLFOX-4, un turpmākā 2x2 faktoriālā daļa, kurā 1401 pacients tika randomizēts četrās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumabs un FOLFOX-4 plus bevacizumabs. Informāciju par ārstēšanas shēmām skatīt 6. tabulā.

6. tabula. Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)

 

Terapija

Sākuma deva

Shēma

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oksaliplatīns

85 mg/m2 intravenozi

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 2 nedēļām

vai

 

2 h

Leikovorīns 1. un 2. dienā ik pēc 2

FOLFOX-4 +

Leikovorīns

200 mg/m2

nedēļām

bevacizumabs

 

intravenozi 2 h

5-fluoruracils intravenozi

 

5-fluoruracils

400 mg/m2

bolus/infūzijā, katru 1. un 2. dienā ik

 

 

intravenozi bolus,

pēc 2 nedēļām

 

 

pēc tam 600 mg/m2

 

 

 

intravenozi 22 h

 

 

Placebo vai

5 mg/kg intravenozi

1. dienā pirms FOLFOX-4, ik pēc 2

 

bevacizumabs

30 – 90 min

nedēļām

XELOX

Oksaliplatīns

130 mg/m2

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 3 nedēļām

vai

 

intravenozi 2 h

Kapecitabīns perorāli divreiz dienā 2

XELOX+

Kapecitabīns

1000 mg/m2 perorāli

nedēļas (pēc tam 1 nedēļa bez

bevacizumabs

 

divreiz dienā

ārstēšanas)

 

 

 

 

 

Placebo vai

7,5 mg/kg

1. dienā pirms XELOX, ik pēc 3

 

bevacizumabs

intravenozi 30 -

nedēļām

 

 

90 min

 

5-fluoruracils:

intravenoza bolus injekcija uzreiz pēc leikovorīna

Līdzvērtīga iedarbība XELOX grupas pacientiem, salīdzinot ar FOLFOX-4 grupu pacientiem, tika pierādīta piemēroto pacientu populācijas un terapiju saņēmušo pacientu populācijas kopējā salīdzinājumā attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (skatīt 7. tabulu). Rezultāti liecina, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi XELOX ir pielīdzināms FOLFOX-4 (skatīt 7. tabulu). XELOX plus bevacizumaba salīdzināšana ar FOLFOX-4 plus bevacizumabu bija iepriekš noteikta izpētes analīze. Šajā ārstēšanas apakšgrupu salīdzinājumā XELOX plus bevacizumabs izrādījās līdzvērtīgs kombinācijai FOLFOX-4 plus bevacizumabs (riska attiecība 1,01; 97,5 % TI 0,84 - 1,22]) attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Vidējais novērošanas ilgums līdz primārai analīzei terapijai paredzētajā (intention to treat) populācijā bija 1,5 gadi; 7. tabulā iekļauti arī analīzes dati pēc papildu 1 gada novērošanas. Taču, veicot dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, netika apstiprināti vispārējās dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti: XELOX riska attiecība, salīdzinot ar FOLFOX-4 bija 1,24 ar 97,5% TI 1,07 – 1,44. Lai gan jutības analīzes liecina, ka shēmu un audzēja novērtēšanas atšķirības ietekmē dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, pilnīgs šā rezultāta skaidrojums nav zināms.

7. tabula.

Pētījuma NO 16966 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

 

 

PRIMĀRĀ ANALĪZE

 

 

XELOX/XELOX+P/

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

 

 

FOLFOX-4+BV

(PPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(PPP*: N=937; ITT**: N=1017)

 

 

 

 

 

 

RA

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

 

(97,5% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

 

 

 

PPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

PAPILDU 1

GADA NOVĒROŠANA

 

 

 

 

 

 

 

RA

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

 

(97,5% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

PPP

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

 

 

 

PPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*PPP=piemēroto pacientu populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija.

Randomizēta, kontrolēta III fāzes pētījumā (CAIRO) pētīja kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā 1000 mg/m2 lielā sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacientus nejaušināti iedalīja, lai saņemtu vai nu secīgu ārstēšanu (n=410), vai kombinētu ārstēšanu (n=410). Secīgu ārstēšanu veidoja pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas), otrās izvēles terapija ar irinotekānu

(350 mg/m2 1. dienā) un trešās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā

14 dienas) un oksaliplatīnu (130 mg/m2 1. dienā). Kombinētu ārstēšanu veidoja pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg /m2

1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas) plus oksaliplatīns (130 mg/m2 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli tika nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā vidējā dzīvildze bez progresēšanas terapiju saņēmušo pacientu populācijā bija 5,8 mēneši (95 % TI 5,1 – 6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 7,8 mēneši (95 % TI 7,0 – 8,3 mēneši; p=0,0002) XELIRI gadījumā. Taču tas bija saistīts ar palielinātu kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un neitropēnijas risku pirmās izvēles terapijas laikā ar XELIRI (26 % un 11 % attiecīgi XELIRI un pirmās izvēles kapecitabīna terapijas gadījumā).

XELIRI ar 5-FU un irinotekāna kombināciju (FOLFIRI) salīdzināja trijos randomizētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi. XELIRI terapijas shēmas ietvēra kapecitabīnu pa 1000 mg/m2 divreiz dienā no 1. līdz 14. dienai triju nedēļu kursā apvienojumā ar irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. Lielākajā pētījumā (BICC-C) pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145), vai XELIRI (n = 141), un papildus randomizēti, lai saņemtu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu vai placebo. Mediānā PFS bija 7,6 mēneši FOLFIRI lietotājiem, 5,9 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,004), salīdzinot ar FOLFIRI) un 5,8 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,015). Mediānā OS bija 23,1 mēnesis FOLFIRI, 17,6 mēneši mIFL (p = 0,09) un 18,9 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,27). Ar XELIRI ārstētajiem pacientiem konstatēja stipru kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, salīdzinot ar FOLFIRI lietotājiem (caureja 48 % un 14 % attiecīgi XELIRI un FOLFIRI lietotāju).

EORTC pētījumā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 41), vai XELIRI (n = 44), un papildus randomizēti saņemt vai nu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu, vai placebo. XELIRI lietotājiem mediānā PFS un kopējā dzīvildze (OS) bija mazāka nekā FOLFIRI lietotājiem (PFS 5,9, salīdzinot ar 9,6 mēnešiem un OS 14,8, salīdzinot ar 19,9 mēnešiem), turklāt pacientiem, kuri saņēma XELIRI shēmu, biežāk tika ziņots par caureju (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI lietotāju).

Skof et al publicētajā pētījumā pacienti tika randomizēti FOLFIRI vai XELIRI saņemšanai. Kopējā atbildreakcijas sastopamība XELIRI un FOLFIRI grupā bija attiecīgi 49 % un 48 % (p = 0,76). Ārstēšanas beigās slimības simptomu nebija attiecīgi 37 % un 26 % XELIRI un FOLFIRI grupas pacientu (p = 0,56). Abu ārstēšanas veidu gadījumā toksicitāte bija līdzīga, izņemot neitropēniju, par ko ar FOLFIRI ārstētajiem pacientiem ziņoja biežāk.

Monatgnani et al triju iepriekš aprakstīto pētījumu rezultātus izmantoja, lai kopīgi analizētu randomizētos pētījumus, kuru laikā tika salīdzinātas FOLFIRI un XELIRI shēmas, ārstējot metastātisku kolorektālu vēzi (mCRC).

Ar FOLFIRI izmantošanu bija saistīts nozīmīgs slimības progresēšanas riska samazinājums (RA = 0,76, 95 % TI 0,62–0,95, p < 0,01), ko daļēji noteica sliktā XELIRI izmantoto shēmu panesamība.

Randomizētā klīniskā pētījumā (Souglakos et al, 2012), kurā salīdzināja FOLFIRI + bevacizumaba un XELIRI + bevacizumaba lietošanu, iegūtie dati neliecināja par ievērojamu PFS vai OS atšķirību starp dažādām grupām. Pacientiem randomizēti tika nozīmēts FOLFIRI + bevacizumabs (A grupa, n=167) vai XELIRI + bevacizumabs (B grupa, n=166). B grupā XELIRI shēmā izmantoja kapecitabīnu pa 1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas + irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. FOLFIRI-Bev un XELIRI-Bev grupā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija attiecīgi 10,0 un 8,9 mēneši (p = 0,64), kopējā dzīvildze 25,7 un 27,5 mēneši (p = 0,55), un atbildreakcijas sastopamība 45,5 % un 39,8 %

(p = 0,32). Ar XELIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem ziņots par nozīmīgi biežāku caureju, febrīlu neitropēniju un plaukstu-pēdu ādas reakcijām nekā ar FOLFIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem, nozīmīgi palielinoties terapijas aizkavēšanās, devas samazināšanas un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaitam.

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā, 800 mg/m2 sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu un bevacizumabu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 120 pacientu tika randomizēti modificētas XELIRI shēmas un kapecitabīna (800 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), irinotekāna (200 mg/m2 30 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumaba (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc

3 nedēļām) saņemšanai; 127 pacientiem randomizēti tika nozīmēta ārstēšana ar kapecitabīnu

(1000 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30–

90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām). Pēc 26,2 mēnešu pētījuma populācijas vidējās novērošanas atbildes reakcija pret ārstēšanu parādīta 8. tabulā.

8.tabula.

AIO KRK pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti

 

 

 

 

 

 

XELOX + bevacizumabs

Modificēta XELIRI

Riska attiecības

 

 

shēma +

95 % TI

 

(ITT: N = 127)

bevacizumabs

P vērtība

 

 

(ITT: N = 120)

 

Dzīvildze bez

progresēšanas pēc 6 mēnešiem

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95 % TI

69 – 84 %

77 – 90 %

 

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas

 

 

ITT

10,4 mēneši

12,1 mēneši

0,93

95 % TI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P = 0,30

Mediānā kopējā

dzīvildze

 

 

ITT

24,4 mēneši

25,5 mēneši

0,90

95 % TI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P = 0,45

Kombinēta ārstēšana metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma (NO16967) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu metastāstiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 627 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš bija ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar fluorpirimidīna shēmu kā pirmās rindas terapiju, tika randomizēti ārstēšanai ar XELOX vai FOLFOX-4. XELOX un FOLFOX-4 lietošanas shēmu (bez placebo vai bevacizumaba pievienošanas) skatīt 6. tabulā. Protokolam atbilstošajā un terapijai paredzēto pacientu populācijā dzīvildze bez slimības progresēšanas apliecināja XELOX un FOLFOX-4 līdzvērtību (skatīt 9. tabulu). Rezultāti liecina, ka XELOX kopējās dzīvildzes ziņā ir līdzvērtīgs FOLFOX-4 (skatīt

9. tabulu). Vidējais novērošanas laiks līdz primārai analīzei terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 2,1 gads. 9. tabulā ir iekļauta arī analīzes, kas veikta pēc papildus 6 mēnešu novērošanas, dati.

9. tabula.

Pētījuma NO16967 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

 

 

PRIMĀRĀ ANALĪZE

 

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

(PAP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PAP*: N=252; ITT**: N=314)

 

 

 

 

 

 

RA

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

 

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

PAP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rādītājs: kopējā dzīvildze

 

 

 

PAP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

PAPILDU NOVĒROŠANA PĒC 6 MĒNEŠIEM

 

 

 

 

 

 

RA

Populācija

 

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

 

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

PAP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rādītājs: kopējā dzīvildze

 

 

 

PAP

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PAP=protokolam atbilstošā populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija

Progresējošs kuņģa vēzis

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniska pētījuma dati pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi apliecina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža (ML17032) pirmās rindas terapijā. Šajā pētījumā 160 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/ m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam seko 7 dienu periods bez šo zāļu lietošanas) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Kopumā 156 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar 5- FU (800 mg/m2 dienā, veicot infūziju 1. – 5. dienā ik pēc 3 nedēļām) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā, ik pēc 3 nedēļām). Kapecitabīns kombinācijā ar cisplatīnu attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija līdzvērtīgs 5-FU kombinācijā ar cisplatīnu protokola analīzē (riska attiecība 0,81; 95% TI 0,63 – 1,04). Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 5,6 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 5,0 mēnešiem (5-FU + cisplatīns). Dzīvildzes (kopējās dzīvildzes) riska attiecība bija līdzīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecībai (riska attiecība 0,85; 95% TI 0,64 – 1,13). Vidējā dzīvildze bija 10,5 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 9,3 mēnešiem (5-FU + cisplatīns).

Dati no randomizēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma, kas salīdzināja kapecitabīnu ar 5-FU un oksaliplatīnu ar cisplatīnu pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža pirmās rindas terapijā (REAL-2). Šajā pētījumā 1002 pacienti tika randomizēti 2x2 faktoru plānojumā vienā no šādām 4 grupām:

-ECF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

-ECX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā nepārtraukti);

-EOF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

-EOX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā nepārtraukti).

Primārās efektivitātes analīze protokola populācijā pierādīja, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi kapecitabīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā ir 5-FU (riska attiecība 0,86; 95% TI 0,8 - 0,99) un oksaliplatīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā bija cisplatīns (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 - 1,05). Vidējā kopējā dzīvildze kapecitabīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,9 mēneši un 5-FU saturošu shēmu lietošanas gadījumā - 9,6 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze cisplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,0 mēneši , un 10,4 mēneši – oksaliplatīnu saturošu shēmulietošanas gadījumā.

Kapecitabīns ir lietots arī kombinācijā ar oksaliplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai. Pētījumi par kapecitabina monoterapiju liecina, ka kapecitabīns ir aktīvs progresējoša kuņģa vēža gadījumā.

Resnās zarnas, kolorektāls un progresējošs kuņģa vēzis: metaanalīze

Sešu klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalīze apstiprina 5-FU aizvietošanu ar kapecitabīnu gremošanas trakta vēža monoterapijā un kombinētajā terapijā. Apvienotā analīzē tika iekļauti 3097 pacienti, kas ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, un 3074 pacienti, kas ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām. Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām bija 703 dienas (95% TI: 671; 745), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām bija 683 dienas (95% TI: 646; 715). Kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,94 (95% TI: 0,89; 1,00, p=0,0489), apstiprinot, ka kapecitabīnu ietverošas shēmas ir līdzvērtīgas 5-FU ietverošām shēmām.

Krūts vēzis

Kapecitabīna un docetaksela kombinēta terapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati apstiprina kapecitabīna un docetaksela kombinētu terapiju pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kas ietver antraciklīnu. Šajā pētījumā 255 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, un docetakselu 75 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām).

256 pacienti tika randomizēti docetaksela monoterapijai (100 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Dzīvildze bija augstāka kapecitabīna + docetaksela kombinētās terapijas grupā (p=0,0126). Vidējā dzīvildze bija 442 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 352 dienām (docetaksela monoterapija). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā populācijā (pētnieku vērtējums) bija 41,6% (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 29,7% (docetaksela monoterapija); p=0,0058. Laiks līdz slimības progresēšanai bija lielāks kapecitabīna + docetaksela kombinācijas gadījumā (p<0,0001). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija

186 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 128 dienām (docetaksela monoterapija).

Kapecitabīna monoterapija pacientiem pēc neveiksmīgas taksānus, antraciklīnu saturošas ķīmijterapijas un pacientiem, kuriem ārstēšana ar antraciklīnu nav indicēta

Divi daudzcentru II fāzes klīnisku pētījumu dati pamato kapecitabīna lietošanu monoterapijā to pacientu ārstēšanai, kuriem bija neveiksmīga taksānu terapija un antraciklīnu saturoša ķīmijterapija, vai kuriem nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija. Šajos pētījumos kopumā 236 pacienti saņēma kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pētnieku vērtējums) bija 20% (pirmais pētījums) un 25% (otrais pētījums). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 93 un 98 dienas. Vidējā dzīvildze bija 384 un 373 dienas.

Visas indikācijas

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot vairāk nekā 4700 pacientu datus, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), tika pierādīts, ka kapecitabīnu lietojošiem pacientiem, kuriem radās plaukstu – pēdu sindroms (PPS), bija ilgāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās PPS: vidējā kopējā dzīvildze 1100 dienas (95% TI 1007; 1200) salīdzinājumā ar 691 dienu (95% TI 638; 754) ar riska attiecību 0,61 (95% TI 0,56; 0,66).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Kapecitabīna farmakokinētika vērtēta devas robežās no 502 līdz 3514 mg/m2 dienā. 1. un 14. dienā noteiktie kapecitabīna, 5’-dezoksi-5-fluorcitidīna (5’-DFCR) un 5’-dezoksi-5-fluoruridīna (5’-DFUR) farmakokinētiskie raksturlielumi bija līdzīgi. 14. dienā 5-FU AUC bija par 30–35% lielāks. Kapecitabīna devas samazināšana vairāk nekā proporcionāli devai samazina 5-FU sistēmisku iedarbību aktīvā metabolīta nelineārās farmakokinētikas dēļ.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas kapecitabīns ātri un plaši uzsūcas, kam seko ekstensīva pārveidošanās par metabolītiem 5’-DFCR un 5’-DFUR. Lietošana kopā ar uzturu samazina kapecitabīna uzsūkšanās ātrumu, bet tas tikai nedaudz ietekmē 5’-DFUR AUC un nākamā metabolīta 5-FU AUC. Lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna devu pēc ēdienreizes 14. dienā, kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax, µg/ml) bija attiecīgi 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 un 5,46. Laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax, stundas) bija 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 un 3,34. AUC0- līmenis bija 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 un 36,3 g h/ml.

Izkliede

Cilvēka plazmas pētījumos in vitro noteikts, ka ar olbaltumiem (galvenokārt albumīniem) saistās 54%

kapecitabīna, 10% 5’-DFCR, 62% 5’-DFUR un 10% 5-FU.

Biotransformācija

Vispirms aknās karboksilesterāze metabolizē kapecitabīnu par 5’-DFCR, kuru pēc tam citidīndeamināze, kas galvenokārt atrodas aknās un audzēja audos, pārveido par 5’-DFUR. Turpmākā 5’-DFUR katalītiskā aktivācija notiek timidīnfosforilāzes (ThyPase) ietekmē. Enzīmi, kas piedalās katalītiskā aktivācijā, atrasti audzēja audos un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Kapecitabīna pakāpeniskā enzimātiskā biotransformācija par 5-FU rada lielāku koncentrāciju audzēja audos. Kolorektāla vēža gadījumā 5-FU veidošanās lielākoties notiek audzēja stromas šūnās. Pēc perorālas kapecitabīna lietošanas pacientiem ar kolorektālu vēzi 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un apkārtējos audos bija 3,2 (0,9–8,0 robežās). 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un plazmā bija 21,4 (3,9–59,9 robežās, n=8), bet koncentrācijas attiecība veselos audos un plazmā bija 8,9 (3,0–25,8 robežās, n=8). Tika noteikta timidīnfosforilāzes aktivitāte, kas bija četras reizes lielāka kolorektāla vēža audos, salīdzinot ar apkārtējiem veseliem audiem. Atbilstoši imūnhistoķīmiskiem pētījumiem, timidīna fosforilāze lielākoties lokalizēta audzēja stromas šūnās.

5-fluoruracils (FU) enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) ietekmē tālāk katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidopirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, iegūstot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Rezultātā β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β-alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var palielināt kapecitabīna toksicitāti (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL eliminācijas pusperiods (t½, stundas) bija attiecīgi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 un 3,23. Kapecitabīns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu; urīnā noteikti 95,5% lietotās kapecitabīna devas. Ar izkārnījumiem izdalās neliela zāļu daļa (2,6%). No metabolītiem visvairāk ar urīnu izdalās FBAL (57 % lietotās devas). Aptuveni 3% lietotās devas izdalās ar urīnu nemainītā veidā.

Kombinēta terapija

1. fāzes pētījumos, novērtējot kapecitabīna efektu uz docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku un otrādi, konstatēts, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un docetaksels vai paklitaksels neietekmē 5'-DFUR farmakokinētiku.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Pēc 505 pacientu ar kolorektālu vēzi ārstēšanas, lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna divas reizes dienā, tika analizēta populācijas farmakokinētika. Dzimumam, sākotnēji esošām vai neesošām aknu metastāzēm, funkcionālam stāvoklim pēc Karnovska, kopējā bilirubīna, seruma albumīna, AlAT un AsAT koncentrācijai nebija statistiski nozīmīga ietekme uz 5'-DFUR, 5-FU un FBAL farmakokinētiku.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem metastāžu dēļ

Atbilstoši farmakokinētikas pētījumam par vēža slimniekiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies metastāžu dēļ, šiem pacientiem var palielināties kapecitabīna bioloģiskā pieejamība un 5-FU ietekme, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nav aknu darbības traucējumu. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu vēža slimniekiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta kreatinīna klīrensa ietekme uz nepārveidotu zāļu un 5-FU farmakokinētiku. Tika noteikts, ka kreatinīna klīrenss ietekmē 5’-DFUR sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50%, AUC palielinās par 35%) un FBAL sistēmisko ietekmi (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50%, AUC palielinās par 114%). FBAL ir metabolīts bez antiproliferatīvās aktivitātes.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā tika iekļauti pacienti plašā vecuma diapazonā (27–86 gadi), kuru vidū bija 234 pacienti (46%) 65 gadu vecumā vai vecāki, netika noteikta vecuma ietekme uz 5'-DFUR un 5-FU. FBAL AUC palielinājās līdz ar gadiem (vecuma palielināšanās par 20% rada FBAL AUC palielināšanos par 15%). Iespējams, ka šo palielināšanos izraisa nieru darbības pārmaiņas.

Etniskie faktori

Pēc kapecitabīna iekšķīgas nozīmēšanas devā 825 mg/m2 divas reizes dienā 14 dienas japāņu pacientiem (n=18) kapecitabīna Cmax bija par 36% zemāks un AUC bija par 24% zemāks nekā baltās rases pacientiem (n=22). Japāņu pacientiem bija par 25% zemāks FBAL Cmax un par 34% zemāks FBAL AUC nekā baltās rases pacientiem. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav zināma. Citu metabolītu gadījumā (5’-DFCR, 5’-DFUR un5’-FU) būtiskas atšķirības neparādījās.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos Macaca fascicularis sugas pērtiķiem un pelēm kapecitabīna perorāla lietošana katru dienu izraisīja fluorpirimidīniem raksturīgu toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, limfātisko un asinsrades sistēmu. Šīs toksiskās ietekmes bija pārejošas. Lietojot kapecitabīnu, tika novērota toksiska ietekme uz ādu, kam bija raksturīgas deģeneratīvas/regresīvas pārmaiņas. Kapecitabīns neizraisīja toksisku ietekmi uz aknām un CNS. Macaca fascicularis sugas pērtiķiem pēc intravenozas lietošanas (100 mg/kg) tika konstatēta kardiovaskulāra toksicitāte (piemēram, PR un QT intervālu pagarināšanās), taču to neizraisīja atkārtota perorālu devu lietošana (1379 mg/m2 dienā).

Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm netika pierādīta kapecitabīna kancerogēna ietekme.

Fertilitātes standartpētījumos peļu mātītēm, kam tika lietots kapecitabīns, novēroja auglības traucējumus; šī ietekme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Papildus tam 13 nedēļu ilgā pētījumā novēroja atrofisku un deģeneratīvu pārmaiņu rašanos peļu tēviņu dzimumorgānos; šī izpausme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Embriotoksicitātes un teratogenitātes pētījumos pelēm tika novērota ar devas lielumu saistīta augļa rezorbcija un teratogēna ietekme. Pērtiķiem, lietojot lielas devas, novēroja abortu un embrija bojāeju, taču teratogēna ietekme netika pierādīta.

In vitro kapecitabīnam netika noteikta mutagēna ietekme uz baktērijām (Eimsa tests) vai zīdītāju šūnām (Ķīnas kāmja V79/HPRT gēna mutācijas tests). Tomēr, līdzīgi citiem nukleozīdu analogiem (t.i., 5-FU), kapecitabīnam noteikta klastogēna ietekme uz cilvēka limfocītiem (in vitro), un peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testos (in vivo) radās reakcija ar pozitīvu noslieci.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktoze

Mikrokristāliska celuloze

Hipromeloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Makrogols (400)

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Capecitabine Teva 150 mg apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH – alumīnija blisteris, kas satur 10 apvalkotās tabletes. Katrs iepakojums satur 60 tabletes.

Capecitabine Teva 500 mg apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH – alumīnija blisteris, kas satur 10 apvalkotās tabletes. Katrs iepakojums satur 120 tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Capecitabine Teva 150 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/761/001

Capecitabine Teva 500 mg apvalkotās tabletes

EU/1/12/761/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20. aprīlis 2012

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas