Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caprelsa (vandetanib) – Zāļu apraksts - L01XE

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCaprelsa
ATĶ kodsL01XE
Vielavandetanib
RažotājsGenzyme Europe BV

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Caprelsa 100 mg apvalkotās tabletes

Caprelsa 300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Caprelsa 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg vandetaniba (vandetanibum).

Caprelsa 300 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg vandetaniba (vandetanibum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Caprelsa 100 mg tabletes

Caprelsa 100 mg tablete ir apaļa, abpusēji izliekta, balta apvalkotā tablete ar iespiedumu „Z100” vienā pusē.

Caprelsa 300 mg tabletes

Caprelsa 300 mg tablete ir ovāla, abpusēji izliekta, balta apvalkotā tablete ar iespiedumu „Z300” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Caprelsa ir paredzēta agresīva un simptomātiska medulāra vairogdziedzera vēža (medullary thyroid cancer; MTC) ārstēšanai pacientiem ar nerezecējamu lokāli progresējošu vai metastātisku audzēju.

Caprelsa ir paredzēta pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 5 gadu vecuma.

Pacientiem, kuriem RET (Rearranged during transfection - transfekcijas laikā reorganizēta) mutācija nav zināma vai tā ir negatīva, pirms individuāla lēmuma par ārstēšanu pieņemšanas ir jāņem vērā, ka iespējams mazāks ieguvums (skatīt svarīgu informāciju 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze MTC ārstēšanā un citu pretvēža līdzekļu lietošanā, kā arī pieredze elektrokardiogrammas (EKG) izvērtēšanā.

Pret recepti atļauts izsniegt tikai vienu iepakojumu. Turpmākai zāļu iegādei nepieciešama jauna recepte.

Ja deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Ja līdz nākamās devas lietošanai pa likušas mazāk nekā 12 stundas, pacients nedrīkst lietot izlaisto devu. Pacienti nedrīkst lietot dubultu devu

(divas devas vienlaikus), lai aizvietotu aizmirsto devu.

Pacientiem, kurus ārstē ar Caprelsa, jāizsniedz pacienta brīdinājuma kartīte un jābūt inf ormētiem par Caprelsa riskiem (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Devas MTC ārstēšanai pieaugušajiem

Ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu.

Devu pielāgošana pieaugušiem pacientiem ar MTC

Pirms ārstēšanas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē QTc intervāls. Ja rodas 3. vai augstākas pakāpes toksicitāte pēc vispārējās blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE - common terminology criteria for adverse events) vai QTc intervāla pagarināšanās EKG, vandetaniba lietošana vismaz uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk ar samazinātu devu, kad toksicitāte izzudusi vai samazinājusies līdz 1. pakāpei pēc CTCAE (skatīt 4.4. apakšpunktu). 300 mg dienas devu var samazināt līdz 200 mg (divām 100 mg tabletēm) un tad nepieciešamības gadījumā līdz 100 mg. Pacienti atbilstoši jāuzrauga. Tā kā eliminācijas pusperiods ir 19 dienas, blakusparādības, ieskaitot pagarinātu QTc intervālu, var neizzust ātri (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pediatriskiem pacientiem ar MTC

Dozēšanai pediatriskiem pacientiem jāpamatojas uz ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL), izteiktu mg/m2. Pediatriskiem pacientiem, kurus ārstē ar Caprelsa, un pacientu aprūpētājiem jāizsniedz dozēšanas vadlīnijas un viņi jāinformē par pareizu devu, kas jālieto sākotnējā devas parakstīšanas reizē un katrā nākamā devas pielāgošanas reizē. Ieteicamās devu shēmas un devu modifikācijas ir norādītas 1. tabulā.

1. tabula. Devu nomogramma pediatriskiem pacientiem ar MTC

ĶVL (m2)

Sākuma deva (mg)a

Devas palielināšana

Devas samazināšana

 

 

(mg)b, ja 8 nedēļas pēc

(mg)c

 

 

sākuma devas ir laba

 

 

 

panesamība

 

0,7 - < 0,9

100 katru otro dienu

100 katru dienu

-

0,9 - < 1,2

100 katru dienu

7 dienu shēma:

100 katru otro dienu

 

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

 

1,2 - < 1,6

7 dienu shēma:

200 katru dienu

100 katru dienu

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

 

 

≥ 1,6

200 katru dienu

300 katru dienu

7 dienu shēma:

 

 

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

aSākuma deva ir deva, ar kuru jāuzsāk ārstēšana.

bKlīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem vandetaniba devas, kas lielākas par 150 mg/m2 , nav lietotas.

cPacientiem ar blakusparādībām, kam nepieciešama devas samazināšana, vandetaniba lietošana jāpārtrauc vismaz vienu nedēļu. Dozēšanu ar samazinātu devu var atsākt pēc tam, kad blakusparādības pilnīgi izzudušas.

Devu pielāgošana pediatriskiem pacientiem ar MTC

Ja rodas 3. vai augstākas pakāpes toksicitāte pēc CTCAE vai QTc intervāla pagarināšanās EKG, vandetaniba dozēšana vismaz uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk ar samazinātu devu, kad toksicitāte izzudusi vai samazinājusies līdz 1. pakāpei pēc CTCAE.

Pacientiem, kuriem lieto sākuma devu (a 1. tabulā), jāiesaka samazināta deva (c 1. tabulā).

Pacientiem, kuri lieto palielinātu devu (b 1. tabulā), jāiesaka sākuma deva (a 1. tabulā). Ja rodas cita 3. vai augstākas pakāpes blakusparādība vai toksicitāte pēc CTCAE vai QTc intervāla pagarināšanās EKG, Caprelsa dozēšana vismaz uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk ar samazinātu devu (c 1. tabulā), kad toksicitāte izzudusi vai samazinājusies līdz 1. pakāpei pēc CTCAE.

Ja vēl rodas 3. vai augstākas pakāpes toksicitāte pēcCTCAE vai QTc intervāla pagarināšanās EKG, vandetaniba lietošana pavisam jāpārtrauc.

Pacients atbilstoši jānovēro. Tā kā eliminācijas pusperiods ir 19 dienas, blakusparādības, ieskaitot pagarinātu QTc intervālu, var neizzust ātri (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ilgums

Vandetanibu drīkst lietot līdz slimības progresēšanai vai līdz ieguvums no ārstēšanas turpināšanas vairs neatsver tās risku, tādējādi ņemot vērā blakusparādību smagumu (skatīt 4.8. apakšpunktu) attiecībā uz audzēja statusa klīniskās stabilizācijas pakāpi.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Caprelsa nedrīkst lietot bērniem līdz 5 gadu vecumam. Caprelsa drošums un efektivitāte bērniem līdz 5 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Nav pieredzes par pediatriskiem pacientiem ar iedzimtu MTC līdz 9 gadu vecumam (skatīt

5.1. apakšpunktu). Pacientiem vecumā no 5-18 gadiem dozēšana jāveic atbilstoši nomogrammai 1. tabulā. Klīniskajos pētījumos bērniem vandetaniba devas, kas lielākas par 150 mg/m2, nav lietotas.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par vandetaniba lietošanu pacientiem ar MTC,vecākiem par 75 gadiem, ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi pieaugušiem pacientiem ar MTC

Farmakokinētikas pētījums brīvprātīgajiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem liecina, ka vandetaniba iedarbība pēc vienreizējas devas palielinājās attiecīgi līdz 1,5, 1,6 un 2 reizēm pacientiem, kuriem sākotnēji bija viegli, vidēji smagi (kreatinīna klīrenss ≥ 30

līdz < 50 ml/min) un smagi (klīrenss zem 30 ml/min) nieru darbības traucējumi (skatīt

5.2. apakšpunktu). Klīniskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, sākuma devu nav nepieciešams mainīt. Dati par 300mg devas lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti: 5 no 6 pacientiem deva bija jāsamazina līdz 200 mg. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma devu var samazināt līdz 200 mg; tomēr 200 mg devas drošums un efektivitāte nav pierādīta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vandetanibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti, un drošums un efektivitāte nav noteikta.

Nieru darbības traucējumi pediatriskiem pacientiem ar MTC

Nav pieredzes par vandetaniba lietošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā pieejamos datus par pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem:

pediatriskiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem sākuma devas izmaiņas nav ieteicamas,

pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var lietot samazinātu devu, kā norādīts 1. tabulā. Ārstam būs nepieciešams veikt individuālu pacienta uzraudzību, īpaši pediatriskiem pacientiem ar mazu ĶVL,

vandetanibu neiesaka pediatriskiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Vandetanibu nav ieteicams lietot pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz augšējo robežu atsauces diapazonā (ARAD); šis kritērijs neattiecas uz pacientiem ar Žilbēra slimību un pacientiem, kam alanīnaminotransferāzes (ALAT), aspartātaminotransferāzes (ASAT) un sārmainās fosfatāzes (ALP) līmenis ir vairāk nekā 2,5 reizes augstāks nekā ARAD vai vairāk nekā 5,0 reizes augstāks nekā ARAD, ja ārsts vērtē attiecībā uz metastāzēm aknās), jo dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti, un drošums un efektivitāte nav noteikta (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Brīvprātīgo farmakokinētikas dati liecina, ka pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma devas izmaiņas nav nepieciešamas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Pacientiem ar rīšanas traucējumiem vandetaniba tabletes var disperģēt pusglāzē negāzēta dzeramā ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Tablete jāiemet ūdenī bez sasmalcināšanas, jāmaisa, līdz tā disperģējas (aptuveni 10 minūtes) un pagatavotā suspensija nekavējoties jānorij. Atlikums glāzē jāsamaisa ar pusglāzi ūdens un jānorij. Šķidrumu var ievadīt arī caur nazogastrālo vai gastrostomijas zondi.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Iedzimts pagarinātā QTc intervāla sindroms.

Pacienti ar QTc intervālu, kas lielāks par 480 ms.

Vienlaicīga vandetaniba un šādu zāļu, par kurām zināms, ka tās arī pagarina QTc intervālu un/vai izraisa Torsades de pointes, lietošana: arsēna preparāti, cisaprīds, eritromicīns intravenozi (i.v.), toremifēns, mizolastīns, moksifloksacīns, IA un III klases antiaritmiskie līdzekļi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ņemot vērā saistītos riskus, ir svarīgi, lai ārstēšana ar vandetanibu tiktu ierobežota un izmantota tikai pacientiem, kuriem tā ir patiešām nepieciešama, proti, pacientiem ar simptomātiski-agresīvu slimības gaitu. Ja slimība ir tikai simptomātiska vai tikai progresējoša, tas nav pietiekams iemesls uzskatīt, ka būtu nepieciešama ārstēšana ar vandetanibu. Biomarķieru, tādu kā kalcitonīna (CTN) un/vai karcinoembrionālā antigēna (CEA), līmeņa izmaiņu rādītājs, kā arī audzēja tilpuma izmaiņu rādītājs novērojošas nogaidīšanas laikā (watchful waiting) varētu palīdzēt identificēt ne tikai tos pacientus, kuriem nepieciešama ārstēšana, bet arī optimālo brīdi vandetaniba terapijas uzsākšanai.

QTc intervāla pagarināšanās un Torsades de pointes

Vandetaniba 300 mg deva ir saistīta ar būtisku un no koncentrācijas atkarīgu QTc intervāla pagarināšanos (vidēji 28 ms, mediāna 35 ms). Visbiežāk pirmo reizi QT intervāla pagarināšanās notiek pirmajos 3 ārstēšanās mēnešos un turpinās līdz pirmajam notikumam pēc šī laika. Īpaši problemātisku šo QTc intervāla pagarināšanos padara vandetaniba eliminācijas pusperiods (19 dienas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lietojot 300 mg dienā MTC ārstēšanai, apstiprinātu EKG QTc pagarināšanos līdz vairāk nekā 500 ms III fāzes pētījumā novēroja 11% pacientu. QTc intervāla pagarināšanās EKG ir atkarīga no devas. Pacientiem, kuri lietoja 300 mg vandetaniba dienā, retāk ziņots par Torsades de pointes un kambaru tahikardiju. Pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem var būt paaugstināts Torsades de pointes risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanu ar vandetanibu nedrīkst sākt pacientiem, kuriem EKG QTc intervāls ir lielāks par 480 ms. Vandetanibu nedrīkst dot pacientiem, kuriem anamnēzē ir Torsades de pointes. Vandetanibs nav pētīts pacientiem ar kambaru aritmijām vai nesen pārciestu miokarda infarktu.

EKG, kālija, kalcija un magnija, kā arī vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis jānosaka terapijas sākumā, 1, 3, 6 un 12 nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas un vēlāk ik pēc 3 mēnešiem vismaz gadu pēc tam. Šis grafiks jāpiemēro laika posmā pēc devas samazināšanas QT intervāla pagarināšanās

dēļ un pēc devas pārtraukšanas vairāk kā divas nedēļas. Šajā laikā un pēc tam atbilstoši klīniskām indikācijām jāpieraksta EKG un jāveic asins analīzes. Arī turpmāk bieži jākontrolē QT intervāls EKG.

Kālija, magnija un kalcija līmenis serumā jāuztur normas robežās, lai mazinātu QTc intervāla pagarināšanās risku EKG. Papildu QTc intervāla, elektrolītu un nieru darbības kontrole ir īpaši nepieciešama caurejas, pastiprinātas caurejas/dehidratācijas, elektrolītu līdzsvara traucējumu un/vai nieru darbības traucējumu gadījumā. Ja QTc intervāls ievērojami pagarinās, bet saglabājas īsāks par 500 ms, jākonsultējas ar kardiologu.

Vandetaniba lietošana kopā ar vielām, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu EKG, ir kontrindicēta vai nav ieteicama (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga vandetaniba lietošana kopā ar ondansetronu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem vienā mērījumā QTc intervāls ir ≥ 500 ms, jāpārtrauc vandetaniba lietošana. Lietošanu var atsākt ar samazinātu devu pēc tam, kad apstiprināta QTc intervāla atgriešanās līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, un ir novērsti iespējamie elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms, PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome) (atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms — RPLS (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

PRES ir vazogēnas zemgarozas tūskas sindroms, ko diagnosticē, veicot galvas smadzeņu MRI, un retos gadījumos tas novērots, ārstējot ar vandetanibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. PRES ir arī novērots pacientiem, kuri saņēma vandetanibu monoterapijas veidā. Šis sindroms jāapsver visiem pacientiem, kuriem ir krampji, galvassāpes, redzes traucējumi, apjukums vai psihisko funkciju izmaiņas. Visiem pacientiem, kuriem ir krampji, apjukums vai psihiskā stāvokļa izmaiņas, jāveic galvas smadzeņu MRI.

Transfekcijas laikā pārkārtots (RET) statuss

Pacientiem bez RET mutācijas var būt samazināts ieguvums no vandetaniba terapijas, un tāpēc ieguvuma/riska attiecība šajā pacientu grupā var atšķirties no attiecības grupā arRET mutācijām. Pacientiem, kuru RET mutācija varētu būt negatīva, pirms lēmuma pieņemšanas par individuālu ārstēšanu jāņem vērā iespējams mazāks ieguvums un rūpīgi jāapsver vandetaniba lietošana ar ārstēšanu saistīto risku dēļ. Tāpēc ieteicams RET mutācijas tests. Nosakot RET mutācijas statusu, ja iespējams, audu paraugi jāpaņem labāk terapijas uzsākšanas laikā nekā diagnozes noteikšanas laikā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Pacientiem, kuri saņēmuši vandetanibu, novēroti izsitumi un citas ādas reakcijas, ieskaitot fotosensitivitātes reakcijas un palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindromu.

Vieglas līdz vidēji smagas ādas reakcijas var ārstēt simptomātiski vai samazinot zāļu devu, vai pārtraucot to lietošanu. Smagāku ādas reakciju (tādu kā Stīvensa-Džonsona sindroms) gadījumā ieteicams pacientus nekavējoties nosūtīt pēc medicīniskas palīdzības.

Jāsargājas no saules iedarbības, valkājot aizsargājošu apģērbu un/vai lietojot aizsarglīdzekli pret sauli, jo saistībā ar ārstēšanu ar vandetanibu ziņots par fototoksicitātes reakciju risku.

Caureja

Caureja ir ar slimību saistīts simptoms, kā arī zināma vandetaniba blakusparādība. Caurejas ārstēšanai ieteicams izmantot parastos pretcaurejas līdzekļus. Daudz biežāk jākontrolē QTc intervāls un elektrolītu līmenis serumā. Ja rodas smaga caureja (3. – 4. pakāpe pēc CTCAE), vandetaniba lietošana jāpārtrauc, līdz caureja mazinās. Pēc stāvokļa uzlabošanās ārstēšana jāatsāk ar samazinātu devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

Lietojot vandetanibu pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs, jāievēro piesardzība, jo ir ziņots par intrakraniālu asiņošanu.

Sirds mazspēja

Pacientiem, kuri saņēma vandetanibu, ir novērota sirds mazspēja. Pacientiem ar sirds mazspēju var būt nepieciešams uz laiku vai pavisam pārtraukt terapiju. Pārtraucot vandetaniba lietošanu, sirds mazspēja var nebūt atgriezeniska. Daži gadījumi ir bijuši letāli.

Hipertensija

Ar vandetanibu ārstētiem pacientiem novērota hipertensija, ieskaitot hipertensīvo krīzi. Jāuzrauga, vai pacientiem nerodas hipertensija un jāveic atbilstoša kontrole. Ja paaugstinātu asinsspiedienu neizdodas kontrolēt ar zālēm, vandetaniba lietošanu nedrīkst atsākt, līdz panākta asinsspiediena medikamentoza kontrole. Var būt jāsamazina deva (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Vandetanibu nav ieteicams lietot pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, jo dati ir ierobežoti, un drošums un efektivitāte nav noteikta (skatīt 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Vandetanibu nav ieteicams lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), jo dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti un drošums un efektivitāte nav noteikta. Brīvprātīgo farmakokinētikas dati liecina, ka pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma deva nav jāmaina (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

Ar vandetanibu ārstētiem pacientiem alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās notiek bieži. Lielākajā daļā gadījumu paaugstināšanās izzūd, turpinot ārstēšanu, citos gadījumos tā izzūd pēc

1-2 nedēļu ilga terapijas pārtraukuma. Ieteicama periodiska alanīnaminotransferāzes līmeņa kontrole.

Intersticiāla plaušu slimība

Pacientiem, kuri saņem vandetanibu, ir novērota intersticiāla plaušu slimība (IPS), un daži gadījumi bijuši letāli. Ja pacientam ir ar elpceļiem saistīti simptomi, tādi kā elpas trūkums, klepus un drudzis, vandetaniba lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk izmeklēšana. Ja IPS diagnoze ir apstiprināta, vandetaniba lietošana jāpārtrauc pavisam un pacients atbilstoši jāārstē.

CYP3A4 induktori

Jāizvairās no vandetaniba lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (tādiem kā rifampicīns, divšķautņu asinszāle, karbamazepīns, fenobarbitāls) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kalcitonīna (CTN) līmenis mazāks par 500 pg/ml

Vandetaniba terapijas ieguvums pacientiem, kuriem CTN līmenis ir mazāks par 500 pg/ml, nav noteikts, tādēļ lietošana pacientiem, kuriem CTN līmenis ir < 500 pg/ml, rūpīgi jāapsver,ar vandetaniba terapiju saistīto risku dēļ.

Pacienta brīdinājuma kartīte

Visiem, kas paraksta Caprelsa, jāpārzina informācija ārstam un ārstēšanas vadlīnijas. Zāļu parakstītājam ar pacienu jāpārrunā Caprelsa terapijas riski. Izrakstot katru recepti, pacients jānodrošina ar Pacienta brīdinājuma kartīti.

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz auguma mērījumiem visu apmeklējumu laikā, visiem bērniem un pusaudžiem pediatriskā pētījumā vandetaniba lietošanas laikā konstatēts lineārs pieaugums. Tomēr ilgtermiņa drošuma dati pediatriskiem pacientiem nav pieejami.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Vandetaniba ietekme uz citām zālēm

Veseliem brīvprātīgajiem midazolāma (CYP3A4 substrāta) iedarbība nemainījās, to lietojot kopā ar vienu vandetaniba 800 mg devu.

Vandetanibs ir organisko katjonu 2. transportsistēmas (OCT2) inhibitors. Veseliem brīvprātīgajiem ar pirmatnējā tipa OCT2 metformīna (OCT2 substrāta) AUC(0-t) un Cmax palielinājās attiecīgi par 74% un 50% un metformīna CLR samazinājās par 52%, to lietojot kopā ar vandetanibu. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem metformīnu un vandetanibu, ieteicama atbilstoša klīniska un/vai laboratoriska kontrole, un šādiem pacientiem var būt nepieciešama mazāka metformīna deva.

Veseliem brīvprātīgajiem digoksīna (P-gp substrāta) AUC(0-t) un Cmax vienlaikus lietošanas gadījumā palielinājās attiecīgi par 23% un 29%, jo vandetanibs inhibē P-gp. Turklāt digoksīna bradikardiskā iedarbība var paaugstināt risku, ka vandetanibs izraisīs QTc intervāla pagarināšanos unTorsades de pointes. Tāpēc pacientiem, kuri vienlaikus saņem digoksīnu un vandetanibu, ieteicama atbilstoša klīniska (piemēram, EKG) un/vai laboratoriska kontrole, un šādiem pacientiem var būt nepieciešama mazāka digoksīna deva. (Par vandetaniba kontroli skatīt 4.2. apakšpunktā „Devas un lietošanas veids” un 4.4. apakšpunktā „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Ja kombinācijā ar vandetanibu tiek lietoti citi P-gp substrāti, tādi kā dabigatrāns, ieteicama klīniska uzraudzība.

Citu zāļu ietekme uz vandetanibu

Veseliem brīvprātīgajiem nav konstatēta klīniski nozīmīga vandetaniba (vienas 300 mg devas) un spēcīga CYP3A4 inhibitora itrakonazola (atkārtotas devas pa 200 mg reizi dienā) mijiedarbība. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, lietojot kopā ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu, vandetaniba iedarbība samazinājās par 40%. Jāizvairās no vandetaniba lietošanas kopā ar spēcīgiem

CYP3A4 induktoriem.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot kopā ar omeprazolu, vandetaniba Cmax samazinājās par 15%, bet AUC(0-t) nemainījās. Lietojot kopā ar ranitidīnu, nemainījās ne vandetaniba Cmax, ne AUC (0-t). Tāpēc, lietojot vandetanibu kopā ar omeprazolu vai ranitidīnu, vandetaniba deva nav jāmaina.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Neizmainīta vandetaniba izdalīšanās ar žulti ir viens no vandetaniba izvadīšanas ceļiem. Vand etanibs nav vairāku zāļu rezistences proteīna 2 (MRP2), P-glikoproteīna (Pgp) vai krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts.

Zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu

Pierādīts, ka vandetanibs pagarina QTc intervālu EKG; retāk ziņots par Torsades de pointes. Tādēļ, atkarībā no esošām alternatīvām terapijām, vandetaniba lietošana vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās arī pagarina QT intervālu un/vai izraisaTorsades de pointes ir vai nu kontrindicēta, vai nav ieteicama.

Kontrindicētas kombinācijas ar (skatīt 4.3. apakšpunktu): cisaprīdu, eritromicīnu intravenozi (i.v.), toremifēnu, mizolastīnu, moksifloksacīnu, arsēna preparātiem, IA un III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem.

Kombinācijas, kuras nav ieteicamas: ar metadonu, haloperidolu, amisulprīdu, hlorpromazīnu, sulpiridīnu, zuklopentiksolu, halofantrīnu, pentamidīnu un lumefantrīnu.

Ja nav piemērotas alternatīvas terapijas, kombinācijas, kuras nav ieteicamas ar vandetanibu, drīkst lietot, ja tiek nodrošināta papildu QTc intervāla kontrole EKG, elektrolītu līmeņa izvērtēšana un turpmākā kontrole, sākoties vai pastiprinoties caurejai.

Farmakodinamiskās un farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecināja, ka lietošana vienlaikus ar ondansetronu veseliem pacientiem nedaudz ietekmēja vandetaniba farmakokinētiku, bet tai bija neliela papildinoša ietekme uz QTc intervāla pagarināšanos par aptuveni 10 ms. Tādēļ vienlaicīga ondansetrona un vandetaniba lietošana nav ieteicama. Ja ondansetronu lieto vienlaikus ar vandetanibu, rūpīgi jākontrolē elektrolītu līmenis serumā un EKG, kā arī aktīvi jānovērš jebkādas patoloģijas.

K vitamīna antagonisti

Vēža slimniekiem paaugstinātā trombotiskā riska dēļ bieži tiek lietoti antikoagulanti. Ņemot vērā antikoagulantu atbildes reakcijas augsto mainības pakāpi starp indivīdiem un mijiedarbības iespējamību starp K vitamīna antagonistiem un ķīmijterapiju, ieteicams biežāk kontrolēt INR (Starptautisko standartizēto koeficientu), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar K vitamīna antagonistiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīvs kontracepcijas līdzeklis terapijas laikā un vismaz četrus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas.

Grūtniecība

Dati par vandetaniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Kā paredzams, ņemot vērā farmakoloģisko darbību, vandetanibam konstatēta nozīmīga ietekme uz visiem vairošanās posmiem žurku mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja vandetanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība vandetaniba lietošanas laikā, viņa jāinformē par iespējamo augļa patoloģiju risku vai iespējamo grūtniecības pārtraukšanos. Ārstēšanu grūtniecēm drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei attaisno risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav datu par vandetaniba lietošanu sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti. Vandetanibs un/vai tā metabolīti izdalās žurku pienā un ir konstatēti mazuļu plazmā pēc lietošanas žurkām zīdīšanas periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Vandetaniba terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Žurkām vandetanibs neietekmēja tēviņu fertilitāti, bet vājināja mātīšu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz reprodukciju ar vandetanibu ārstētiem pediatriskiem pacientiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu vandetaniba ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ziņots par nogurumu un neskaidru redzi, un pacientiem, kuriem rodas šie simptomi, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību vispārīgs kopsavilkums

Biežāk ziņotās blakusparādības bija caureja, izsitumi, slikta dūša, hipertensija un galvassāpes.

Klīniskos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri saņem vandetanibu MTC ārstēšanai, konstatētas tālāk minētās blakusparādības. To biežums norādīts 2. tabulā - blakusparādības, izmantojot Starptautisko medicīnas zinātņu organizāciju padomes (Council for International Organizations of Medical Science - CIOMS III) terminoloģiju, MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju (SOC; System Organ Class), ieteiktā termina līmeņa un biežuma klasifikāciju. Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Šajā apakšpunktā iekļauti tikai tie dati, kas iegūti no pabeigtiem pētījumiem, kuros zināma iedarbība uz pacientiem.

2. tabula. Blakusparādības un orgānu sistēmu klase

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un

Nazofaringīts, bronhīts,

Pneimonija, sepse,

Apendicīts, stafilokoku

infestācijas

augšējo elpceļu

gripa, cistīts, sinusīts,

infekcija, divertikulīts,

 

infekcijas, urīnceļu

laringīts, folikulīts,

celulīts, vēdera sienas

 

infekcijas

furunkuls, sēnīšu

abscess

 

 

infekcija, pielonefrīts

 

Endokrīnās sistēmas

 

Hipotireoze

 

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Samazināta ēstgriba,

Hipokaliēmija,

Nepietiekama uztura

traucējumi

hipokalciēmija

hiperkalciēmija,

uzņemšana

 

 

hiperglikēmija,

 

 

 

dehidratācija,

 

 

 

hiponatriēmija

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs, depresija

Nemiers

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes,

Trīce, letarģija,

Krampji, kloniski

traucējumi

parestēzija, dizestēzija,

samaņas zudums,

krampji, smadzeņu

 

reibonis

līdzsvara traucējumi,

tūska

 

 

garšas sajūtas

 

 

 

pārmaiņas

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

Neskaidra redze,

Redzes traucējumi,

Katarakta,

 

strukturālas radzenes

loks ap gaismas avotu,

akomodācijas

 

izmaiņas (ieskaitot

fotopsijas, glaukoma,

traucējumi

 

radzenes precipitātus

konjunktivīts, sausas

 

 

un radzenes

acis, keratopātija

 

 

apduļķojumu)

 

 

Sirds funkcijas

QTc intervāla

 

Sirds mazspēja, akūta

traucējumi

pagarināšanās EKG (*)

 

sirds mazspēja,

 

(**)

 

sirdsdarbības ātruma un

 

 

 

ritma traucējumi, sirds

 

 

 

vadīšanas traucējumi,

 

 

 

kambaru aritmija un

 

 

 

sirdsdarbības

 

 

 

apstāšanās

Asinsvadu sistēmas

Hipertensija

Hipertensīvā krīze,

 

traucējumi

 

išēmiski

 

 

 

cerebrovaskulāri

 

 

 

traucējumi

 

Elpošanas sistēmas

 

Deguna asiņošana,

Elpošanas mazspēja,

traucējumi, krūšu

 

hemoptīze, pneimonīts

aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

2. tabula. Blakusparādības un orgānu sistēmu klase

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta

Sāpes vēderā, caureja,

Kolīts, sausa mute,

Pankreatīts, peritonīts,

traucējumi

slikta dūša, vemšana,

stomatīts, disfāgija,

ileuss, zarnu

 

dispepsija

aizcietējums, gastrīts,

perforācija, fēču

 

 

gastrointestināla

nesaturēšana

 

 

asiņošana

 

Aknu un/vai žults

 

Holelitiāze

 

izvades sistēmas

 

(žultsakmeņi)

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Fotosensibilizācijas

Palmāri-plantāras

Bullozs dermatīts

bojājumi

reakcija, izsitumi un

eritrodizestēzijas

 

 

citas ādas reakcijas

sindroms, alopēcija

 

 

(ieskaitot pinnes, sausu

 

 

 

ādu, dermatītu, niezi),

 

 

 

nagu bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Proteinūrija,

Dizūrija, hematūrija,

Hromatūrija, anūrija

sistēmas traucējumi

nefrolitiāze

nieru mazspēja,

 

 

 

pollakiūrija (bieža

 

 

 

urinēšana), neatliekama

 

 

 

vajadzība urinēt

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija, nogurums,

Drudzis

Traucēta brūču dzīšana

reakcijas ievadīšanas

sāpes, tūska

 

 

vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Pagarināts QTc

ALAT un ASAT

Paaugstināts

 

intervāls EKG

līmeņa paaugstināšanās

hemoglobīna līmenis,

 

 

serumā, samazināta

paaugstināts amilāzes

 

 

ķermeņa masa,

līmenis serumā

 

 

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

līmenis asinīs

 

*13,4% vandetaniba grupas pacientu bija QTc (Bazeta) ≥500 ms, salīdzinot ar 1,0% placebo grupas pacientu. QTcF pagarinājums par >20 ms bija vairāk nekā 91% pacientu, >60 ms — 35% pacientu un >100 ms — 1,7% pacientu. Astoņiem procentiem pacientu QTc pagarinājuma dēļ tika samazināta deva.

**ieskaitot divus nāves gadījumus pacientiem ar QTc>550 ms (viens sepses, bet otrs — sirds mazspējas dēļ).

Pacientiem, kas ārstēti ar vandetaniba monoterapiju, radās tādi traucējumi kā Torsades de pointes, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme, intersticiāla plaušu slimība (dažkārt letāla) un

PRES (RPLS). Paredzams, ka pacientiem, kuri lieto vandetanibu MTC ārstēšanai, šīs blakusparādības būs sastopamas retāk.

Acu traucējumi, tādi kā neskaidra redze, pacientiem, kuri saņem vandetanibu MTC ārstēšanai, ir bieži. Ārstētiem pacientiem plānotajos izmeklējumos ar spraugas lampu konstatēja radzenes apduļķojumus (sprogas veida keratopātijas); tomēr standarta izmeklējumi ar spraugas lampu pacientiem, kuri saņem vandetanibu, nav nepieciešami.

Pie dažāda iedarbības ilguma mediānais hemoglobīna līmenis ar vandetanibu ārstētiem pacientiem bija paaugstināts par 0,5-1,5 g/dl, salīdzinot ar sākotnējo vērtību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

Pediatriskā populācija

Pediatrisko klīnisko pētījumu dati par vandetanibu MTC ārstēšanā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kas iegūti zāļu izstrādes laikā, ir ierobežoti 16 pacientiem vecumā no 9 gadiem līdz 17 gadiem ar iedzimtu medulāru vairogdziedzera vēzi (pētījums IRUSZACT0098). Lai gan pētījuma apjoms ir mazs, jo MTC bērniem ir reta, uzskata, ka tas raksturo mērķa populāciju. Konstatējumi par drošumu šajā pētījumā atbilst vandetaniba drošuma profilam pieaugušiem pacientiem ar MTC. Ilgtermiņa drošuma dati par pediatriskiem pacientiem nav pieejami.

4.9.Pārdozēšana

Vandetaniba pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav, un iespējamie pārdozēšanas simptomi nav noteikti. Lietojot vairākas 300 mg un lielākas devas pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem, novērota dažu blakusparādību, piemēram, izsitumu, caurejas un hipertensijas biežuma un smaguma palielināšanās. Turklāt jāapsver QTc pagarināšanās un Torsades de pointes iespējamība. Klīniskajos pētījumos pediatriskiem pacentiem nav lietotas vandetaniba devas, kas ir lielākas par 150 mg/m2.

Ar pārdozēšanu saistītās blakusparādības jāārstē simptomātiski; īpaši smagas caurejas gadījumā jāveic atbilstoša ārstēšana. Pārdozēšanas gadījumā turpmāka devu lietošana ir jāpārtrauc un jāveic piemēroti pasākumi, lai pārliecinātos, ka nav radusies nevēlama ietekme, t.i., EKG 24 stundu laikā, lai noteiktu QTc pagarināšanos. Ar pārdozēšanu saistītās blakusparādības var būt ilgākas vandetaniba garā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE12

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Vandetanibs ir spēcīgs asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptora-2 (VEGFR-2, kas pazīstams arī kā kināzes ievietojamo domēnu saturošu receptoru [KDR]), epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) un RET tirozīnkināžu inhibitors. Vandetanibs ir arī submikromolārs asinsvadu endotēlija receptora-3 tirozīnkināzes inhibitors.

Vandetanibs nomāc VEGF stimulētu endotēlija šūnu migrāciju, proliferāciju, dzīvildzi un jaunu asinsvadu veidošanos angioģenēzes in vitro modeļos. Turklāt vandetanibs nomāc epidermas augšanas faktora (EGF) stimulētu EGF receptora tirozīnkināzi audzēja šūnās un endotēlija šūnās. Vandetanibs nomāc no EGFR atkarīgu šūnu proliferāciju un šūnu dzīvildzi in vitro. Vandetanibs nomāc arī pirmatnējā tipa un lielāko daļu mutētu, aktivēto RET formu un nozīmīgi nomāc MTC šūnu līniju proliferāciju in vitro.

In vivo vandetaniba lietošana samazināja audzēja šūnu ierosinātu angioģenēzi, audzēja asinsvadu caurlaidību, audzēju mikroasinsvadu blīvumu un nomāca dažādu cilvēka ksenotransplantētu audzēju modeļu augšanu pelēm bez aizkrūts dziedzera. Vandetanibs nomāca arī MTC ksenotransplantētu audzēju augšanu in vivo.

Precīzs vandetaniba darbības mehānisms lokāli progresējoša vai metastātiska MTC gadījumā nav zināms.

Klīniskā efektivitāte pieaugušajiem

Klīniskie dati par lietošanu MTC gadījumā

Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums (58. pētījums), lai pierādītu vandetaniba 300 mg devas drošumu un efektivitāti, salīdzinot ar placebo. Šajā pētījumā tika iekļauts 331 pacients ar nerezecējamu, lokāli progresējošu vai metastātiskuMTC. Tika iekļauti tikai pacienti ar

CTN ≥ 500 pg/ml (vispārpieņemtās vienības) vai 146,3 pmol/l (starptautiskās standarta vienības). No pētījumā iekļautajiem pacientiem 10 pacientiem, kuri lietoja vandetanibu, un 4 pacientiem, kuri lietoja placebo (4% no visiem pacientiem), Pasaules Veselības organizācijas veiktspējas statuss (PVO VS) bija ≥ 2, un 28 (12,1%) pacientiem, kuri lietoja vandetanibu, un 10 (10,1 %) pacientiem, kuri lietoja placebo, bija sirdsdarbības traucējumi. Sirdsdarbības traucējumi tika definēti kā pacienti, kuriem iepriekš bijusi kardiovaskulāra patoloģija.

Šī pētījuma primārais mērķis bija pierādīt dzīvildzes bez slimības progresēšanas (progression-free survival, PFS) uzlabošanos, lietojot vandetanibu, salīdzinot ar placebo. Sekundārie mērķa kritēriji bija kopējās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate, ORR), slimības kontroles rādītājs (disease control rate, DCR), kas definēts kā daļēja atbildes reakcija (partial response, PR), pilnīga atbildes reakcija (complete response (CR)) vai stabila slimības gaita (stable disease,SD), kas ilgst vismaz 24 nedēļas, atbildes reakcijas ilgums (duration of response,(DOR), laiks līdz sāpju pieaugumam pēc Īsās stiprāko sāpju vērtēšanas skalas (Brief Pain Inventory, BPI) un kopējā dzīvildze (overall survival, OS). Primārais PFS mērķa kritērijs, ORR un DCR pamatojās uz centralizētu, neatkarīgu, maskētu radioloģiskās izmeklēšanas datu pārskatu. Kā sekundāros mērķa kritērijus vērtēja arī bioķīmisko atbildes reakciju, lietojot vandetanibu, salīdzinot ar placebo un nosakot pēc CTN un

CEA.

Pacientus ārstēja ar vandetanibu vai placebo, līdz viņi sasniedza objektīvu slimības progresēšanu. Tiklīdz pēc pētnieka vērtējuma tika konstatēta objektīva slimības progresēšana, pacientiem pārtrauca maskēto pētījuma terapiju un viņiem tika dota iespēja saņemt vandetanibu atklātā veidā. Divdesmit astoņi no 231 pacienta (12,1%), kas lietoja vandetanibu, un 3 no 99 pacientiem (3,0%), kas lietoja placebo, pārtrauca ārstēšanu blakusparādības dēļ. Četrpadsmit no 28 pacientiem (50%), kuri pārtrauca vandetaniba lietošanu blakusparādības dēļ, terapiju pārtrauca bez devas samazinājuma. Pieciem no 6 pacientiem (83%) ar vidēji smagu nieru mazspēju, kurus ārstēja ar vandetanibu, devu samazināja līdz 200 mg blakusparādības dēļ; 1 pacientam vēl bija nepieciešama samazināšana līdz 100 mg.

PFS primārās analīzes rezultāts liecināja par statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos pacientiem, kuri randomizēti vandetaniba lietošanai, salīdzinot ar placebo (riska attiecība (hazard ratio (HR)) = 0,46; 95 % ticamības intervāls (TI) = 0,31-0,69; p=0,0001).

Mediānā PFS pacientiem, kuri randomizēti vandetaniba lietošanai, netika sasniegta; tomēr, pamatojoties uz novēroto datu statistisko modelēšanu līdz 43. percentīlei, paredzams, ka mediānā PFS būs 30,5 mēneši ar 95% ticamības intervālu 25,5-36,5 mēneši. Mediānā PFS pacientiem, kuri randomizēti placebo lietošanai, bija 19,3 mēneši. Pēc 12 mēnešiem pacientu īpatsvars, kuri bija dzīvi un kuriem slimība nebija progresējusi, bija 192 (83%) pacienti, kuri randomizēti vandetaniba lietošanai, un 63 (63%) pacienti, kuri randomizēti placebo lietošanai. Vandetaniba grupā slimība bija progresējusi kopumā 73 pacientiem (32%): 64 (28%) tika konstatēta progresēšana pēc norobežotu audzēju reakcijas vērtēšanas kritērijiem (RECIST) un 9 (4%)– nāve bez slimības progresēšanas. Atlikušos 158 pacientus (68%) izslēdza no PFS analīzes. Placebo grupā slimība bija progresējusi kopumā 51 pacientam (51 %): 46 (46%) tika konstatēta progresēšana pēc RECIST kritērijiem un 5 (5%) – nāve bez slimības progresēšanas. Atlikušos 49 pacientus (49%) izslēdza no PFS analīzes.

1. attēls. Kaplan Meier PFS līkne

mēneši

n-vandetanibs

n-placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

______vandetanibs 300 mg, ---------placebo, y ass = PFS, x ass = laiks mēnešos, n vandetanibs= riskam pakļauto pacientu skaits, lietojot vandetanibu, n placebo = riskam pakļauto pacientu skaits, lietojot placebo.

HR = 0,46, 95 % TI (0,31-0,69), p = 0,0001

PFS

N

Mediānā PFS

HR

95% TI

p-vērtība

Vandetanibs 300 mg

73/231

Nav sasniegta

 

 

 

 

(32%)

(prognozētā

 

 

 

 

 

30,5 mēneši)

0,46

0,31; 0,69

0,0001

Placebo

51/100

19,3 mēneši

 

 

 

 

(51%)

 

 

 

 

PFS primārās analīzes laikā 48 (15%) pacienti bija miruši, un nebija nozīmīgas atšķirības kopējā dzīvildzē starp ārstēšanas grupām (HR = 0,89; = 99,98 % TI = 0,28-2,85; p=0,712). Šīs analīzes laikā 32 pacienti (14%) vandetaniba grupā un 16 pacienti (16%) placebo grupā bija miruši.

Lielākajai daļai (95% pacientu) bija metastātisks audzējs. Tikai četrpadsmit pacientiem vandetaniba grupā un 3 placebo grupā bija nerezecējams, lokāli progresējošs audzējs. Vandetaniba lietošanas klīniskā pieredze pacientiem ar nerezecējamu, lokāli progresējošs audzēju bez metastāzēm ir ierobežota.

Statistiski nozīmīgas priekšrocības vandetanibam konstatēja attiecībā uz sekundāriem mērķa kritērijiem – atbildes reakcijas rādītāju, slimības kontroles rādītāju un bioķīmisko atbildes reakciju.

3. tabula. Citu efektivitātes rezultātu kopsavilkums 58. pētījumā

ORRa

N

Atbildes

OR

95 % TI

p-vērtība

 

 

reakcijas

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vandetanibs 300 mg

104/23

45%

5,4

 

 

 

 

2,99; 10,79

<0,0001

Placebo

13/100

13%

 

 

 

 

 

DCRa

N

Atbildes

OR

95 % TI

p-vērtība

 

 

reakcijas

 

 

b

 

 

rādītājs

 

 

 

Vandetanibs 300 mg

200/23

87%

2,6

 

 

 

1,48; 4,69

0,001

 

 

Placebo

71/100

71%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CTN atbildes reakcija

N

Atbildes

OR

95 % TI

p-vērtība

 

 

reakcijas

 

 

b

 

 

rādītājs

 

 

 

Vandetanibs 300 mg

160/23

69%

72,

 

 

 

26,2; 303,2

<0,0001

 

 

Placebo

3/100

3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CEA atbildes reakcija

N

Atbildes

OR

95 % TI

p-vērtība

 

 

reakcijas

 

 

b

 

 

rādītājs

 

 

 

Vandetanibs 300 mg

119/23

52%

52,

 

 

 

16,0; 320,3

<0,0001

 

 

Placebo

2/100

2%

 

 

 

 

 

aKopējās atbildes reakcijas rādītājs = pilnīga + daļēja atbildes reakcija. Slimības kontroles rādītājs = atbildes reakcijas rādītājs + stabila slimība pēc 24 nedēļām. Ārstēt paredzēto pacientu (ITT) analīze ietver pacientus, kas saņēma vandetanibu atklātā veidā pirms slimības progresēšanas saskaņā ar centralizētā vērtētāja sniegto informāciju.

bOR= krusteniskā attiecība (Odds Ratio). Vērtība > 1 par labu vandetanibam. Analīze tika veikta, izmantojot loģiskās regresijas modeli ar ārstēšanu kā vienīgo faktoru.

N = gadījumu skaits/randomizēto pacientu skaits.

Tika novērots statistiski nozīmīgs vandetaniba pārākums, vērtējot sekundāro mērķa kritēriju, proti, laiku līdz brīdim, kad pastiprinājās sāpes (atvasināts kā kombinētais mērķa kritērijs, kurā izmantota stiprāko sāpju skala no BPI un pacientu ziņojumi par opioīdu grupas pretsāpju līdzekļu lietošanu)

(vandetanibs — 49%, placebo — 57% HR 0,61, 97,5%TI 0,43-0,87, p < 0,006: 8 mēneši, salīdzinot ar

3 mēnešiem). Nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību pētnieciskajam mērķa kritērijam caurejai (ziņots kā vēdera izejas biežums).

RET mutācijas statuss 58. pētījumā

58.pētījumā RET mutācijas statuss tika noteikts visiem sporādiski izvēlētiem pacientiem ar pieejamu DNS (297/298), izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju (polymerase chain reaction, PCR), kas pamatojas uz Amplification Refractory Mutation System (ARMS) pārbaudi M918T mutācijai un tiešo DNS mutāciju sekvencēšanu eksonos 10, 11, 13, 14, 15 un 16 (vieta M918T mutācijā).

Tomēr RET statusu nevarēja pārbaudīt lielam pacientu skaitam (galvenokārt tāpēc, ka nav pieejami rezultāti tiešai DNS sekvencēšanai), un atbildes reakcijas rādītājs bija nedaudz zemāks pacientiem ar nezināmu RET statusu, salīdzinot ar RET mutāciju pozitīvu statusu: attiecīgi 51,8%, salīdzinot ar 35,9%. Maskētā vandetaniba salīdzinājumā ar placebo tikai divi pacienti, par kuriem bija zināms, ka viņu statuss ir RET-negatīvs visos 6 eksonos, saņēma vandetanibu, un nevienam no viņiem nekonstatēja atbildes reakciju.

Galvenajā 58. pētījumā RET mutācijas negatīvais statuss tika noteikts apkopotā apakšgrupu analīzē, pamatojoties uz M9198T mutācijas trūkumu. Tika pieņemts, ka pacientam ir RET mutācija, ja konstatēja vai nu M918T mutāciju, nosakot ar ARMS analīzi, vai audzēja RET mutāciju kādā no sekvencētajiem eksoniem. Faktiski tika identificēti 79 pacienti pēc M918T mutācijas trūkuma un pēc RET mutācijas trūkuma kādā no citiem testētajiem sešiem eksoniem, bet 71 šādam pacientam 6 eksonu sekvencēšana bija nepilnīga. Pacientiem ar sporādisku MTC M918T mutācija ir visbiežāk novērotā mutācija, tomēr nevar izslēgt, ka dažiem pacientiem, kuri bija testēti kā M918T mutācijas RET negatīvi, varētu būt mutācijas pozitīvi citos eksonos.

Rezultāti pēc RET statusa (pozitīvi, nezināmi un M918T mutācijas RET negatīvi) norādīti 4. tabulā.

4. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums pacientu segmentā pēc RET mutācijas statusa

 

Pacienti ar

Pacienti bez M918T

 

dokumentētu RET

mutācijas un

 

mutāciju

nepārbaudītām vai

 

(n=187)

negatīvām citām

 

 

mutācijām

 

 

(n=79)*

Objektīvās atbildes

52%

35%

reakcijas rādītājs

 

 

(vandetaniba grupa)

 

 

 

 

 

Efektivitātes mērķa

0,45 (0,26; 0,78)

0,57 (0,29; 1,13)

kritērijs PFS HR (95%)

 

 

ticamības intervāls

 

 

*RET mutācijas statuss lielākajai daļai pacientu tika iegūts diagnozes noteikšanas laikā un varētu būt mainījies vēlāk.

Klīnikā efektivitāte pediatriskajā populācijā

I/II fāzes viena centra atklātā, vienas grupas pētījumā (pētījums IRUSZACT0098) izvērtēja vandetaniba aktivitāti 16 pacientiem ar nerezecējamu lokāli progresējošu vai metastātisku iedzimtu MTC. Pacientu raksturojums iesaistoties pētījumā bija šāds: vidējais vecums 14,2 gadi (9 -17 gadu robežās), 50% sieviešu, 50% vīriešu, 93,8% baltās rases, 26,7% spāņu izcelsmes un 6,3% bija melnās rases cilvēki. Lielākai daļai pacientu (81,3%) pirms pētījuma uzsākšanas bija veikta daļēja vai pilnīga tireoīdektomija. Vandetaniba sākuma deva bija 100 mg/m2/dienā visiem pacientiem, izņemot vienu, kurš sāka ar 150 mg/m2/dienā. Pēc labas panesamības pirmās viena vai 2 ciklu (1 cikls = 28 dienas) terapijas, pārējiem pacientiem ārstēšanu turpināja ar 100 mg/m2 vandetaniba. Primārais efektivitātes iznākums bija ORR atbilstoši RECIST v 1,0. Novērotais objektīvās atbildes reakcijas rādītājs bija 43,8%, un tās visas bija daļējas atbildes reakcijas. 31,3% pacientu stabila slimības gaita bija vismaz 8 nedēļas. Slimības kontroles rādītājs, ieskaitot labāko atbildes reakciju vai stabilu slimības gaitu> 24 nedēļām, bija 75,0%. Šajā pētījumā nav pieredzes par Caprelsa lietošanu 5-8 gadus veciem pacientiem.

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārskatīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vandetaniba perorālas lietošanas uzsūkšanās ir lēna; maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta pēc 6 stundu mediānā laika, 4-10 stundu diapazonā pēc devas lietošanas. Lietojot atkārtotas devas, vandetanibs uzkrājas aptuveni astoņkārtīgi, un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc aptuveni 2 mēnešiem.

Izkliede

Vandetanibs piesaistās cilvēka seruma albumīnam un alfa-1 skābajam glikoproteīnam, in vitro piesaistoties proteīniem aptuveni 90%. Ex vivo plazmas paraugos, kas ņemti kolorektālā vēža slimniekiem līdzsvara koncentrācijas iedarbības laikā pēc 300 mg devas lietošanas vienreiz dienā, vidējā procentuālā saistīšanās ar olbaltumvielām bija 93,7% ( 92,2 līdz 95,7% diapazonā). Vandetaniba farmakokinētiku, lietojot 300 mg devā MTC pacientiem, raksturo izkliedes tilpums aptuveni 7450 l.

Biotransformācija

Pēc iekšķīgas 14C- vandetaniba lietošanas neizmainīts vandetanibs un metabolīti vandetaniba N-oksīds un N-demetilvandetanibs tika konstatēti plazmā, urīnā un izkārnījumos. Glikuronīda konjugātu konstatēja kā nelielu metabolītu vienīgi izdalījumos. N-demetilvandetanibu veido galvenokārt CYP3A4, bet vandetaniba-N-oksīdu – flavīnu saturoši monooksigenāzes enzīmi (FM01 un FMO3). N-demetil-vandetanibs un vandetaniba-N-oksīds cirkulē koncentrācijā, kas ir aptuveni 11% un 1,4% no vandetaniba koncentrācijas.

Eliminācija

Vandetaniba farmakokinētiku, lietojot 300 mg devā MTC pacientiem, raksturo klīrenss aptuveni 13,2 l/h un eliminācijas pusperiods no plazmas aptuveni 19 dienas. 21 dienas savākšanas periodā pēc vienas 14C-vandetaniba devas lietošanas tika atgūti aptuveni 69% devas – 44% izkārnījumos un 25% urīnā. Devas ekskrēcija bija lēna un, pamatojoties uz eliminācijas pusperiodu no plazmas, paredzama turpmāka izdalīšanās pēc 21 dienas.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Vienas devas farmakokinētikas pētījums brīvprātīgajiem liecināja, ka vandetaniba iedarbība ir pastiprināta (līdz 1,5, 1,6 un 2 reizēm) brīvprātīgajiem ar attiecīgi viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar brīvprātīgajiem ar normālu nieru darbību (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Vienas devas farmakokinētikas pētījums brīvprātīgajiem liecināja, ka aknu darbības traucējumi neietekmēja vandetaniba iedarbību. Dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (bilirubīna līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Uztura ietekme

Pārtika vandetaniba iedarbību neietekmē.

Farmakokinētika pediatriskajā populācijā

Vandetaniba farmakokinētiskie parametri pediatriskajiem MTC pacientiem vecumā no 9-17 gadiem bija līdzīgi kā pieaugušajiem. Vandetaniba iedarbība bērniem 5-8 gadu vecumā ar gliomu saistītām indikācijām bija salīdzināma ar MTC pacientiem vecumā no 9-18 gadiem. 100 mg/m2/dienā devu lietošana pediatrijā atbilstoši norādītajām devām (pēc ĶVL) nodrošina līdzīgu iedarbību tai, kāda sasniegta pieaugušajiem, lietojot 300 mg dienā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vandetanibam nav konstatēts mutagēns vai klastogēns potenciāls.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kas ilga līdz 9 mēnešiem, iedarbība ietvēra vemšanu,ķermeņa masas samazināšanos un caureju suņiem un kaulu augšanas zonas displāziju jauniem suņiem un žurkām ar atvērtām augšanas plātnītēm. Žurkām novēroja ietekmi uz zobiem, nierēm un ādu. Šīs atrades, kas radās klīniski nozīmīgās koncentrācijās plazmā, pārsvarā bija atgriezeniskas 4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas un bija attiecināmas uz asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGFR) vai EGFR inhibīciju.

Citos pētījumos novērotā iedarbība ietvēra ar cilvēka ether-a-go-go saistītā gēna (hERG) strāvas inhibīciju un QTc intervāla pagarināšanos suņiem. Žurkām un suņiem novēroja sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanos. Konstatēts, ka pelēm vandetanibs kavēja, bet nenovērsa brūču dzīšanu. In vitro citotoksicitātes testā iegūti pierādījumi par vandetaniba fototoksisko potenciālu. Brūču dzīšanas dzīvnieku modelī pelēm, kas saņēma vandetanibu, bija samazināta ādas izturība, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem. Tas liecina, ka vandetanibs palēnina, bet nenovērš brūču dzīšanu. Piemērots starplaiks, kādam jābūt starp vandetaniba lietošanas pārtraukšanu un sekojošu plānveida operāciju, lai izvairītos no brūču dzīšanas traucējumu riska, nav noteikts. Klīniskajos

pētījumos nelielam skaitam pacientu tika veikta operācija vandetaniba lietošanas laikā, un nebija ziņojumu par brūču dzīšanas komplikācijām.

Reproduktīvā toksikoloģija

Vandetanibam nebija ietekmes uz žurku tēviņu auglību. Mātīšu auglības pētījumā bija pārošanās cikla neregularitātes pieauguma tendence, neliela grūsnības iestāšanās gadījumu samazināšanās un biežāki implantācijas zudumi. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā žurkām, kurām vandetanibu lietoja 1 mēnesi, bija dzelteno ķermeņu skaita samazināšanās žurku olnīcās.

Žurkām toksiska ietekme uz embriju un augli izpaudās kā augļa zaudēšana, aizkavēta augļa attīstība, sirds asinsvadu patoloģijas un priekšlaicīga dažu galvaskausa kaulu pārkaulošanās. Žurku pre- un postnatālās attīstības pētījumā, lietojot mātītei toksiskas devas grūsnības un/vai zīdīšanas laikā, vandetanibs palielināja pirmsdzemdību bojāejas biežumu un mazināja mazuļu augšanu pēc piedzimšanas. Vandetanibs izdalījās žurku pienā un tika konstatēts mazuļu plazmā pēc lietošanas žurkām zīdīšanas laikā.

Kancerogenitāte

Kancerogenitātes pētījumā ar transgēniskām pelēm vantenibam nekonstatēja kancerogēnu potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons (A tips)

Povidons (K 29-32)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols (300)

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/Alu blisteri, pārklāti ar alumīnija foliju, katrā pa 30 apvalkotām tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 17. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 16. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas