Carbaglu (carglumic acid) – Zāļu apraksts - A16AA05

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Carbaglu 200 mg disperģējamās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

2.1 Vispārējs apraksts

Katra tablete satur 200 mg karglumīnskābes (carglumic acid).

2.2 Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Disperģējamās tabletes.

Tabletes ir baltas un iegarenas ar trīs dalījuma atzīmēm un gravējumu vienā pusē. Tabletes var sadalīt vienādās daļās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Carbaglu ir indicēts, lai ārstētu:

primāra N-acetilglutamāta sintāzes deficīta izraisītu hiperamonēmiju;

izovaleriānskābes acidēmijas izraisītu hiperamonēmiju;

metilmalonskābes acidēmijas izraisītu hiperamonēmiju;

propionskābes acidēmijas izraisītu hiperamonēmiju.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Carbaglu ir jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze metabolisma traucējumu ārstēšanā..

Devas

N-acetilglutamāta sintāzes deficīta gadījumā

Klīniskie dati pierāda, ka ārstēšanu drīkst sākt jau pirmajā dzīves dienā. Sākuma devai jābūt 100 mg/kg, nepieciešamības gadījumā līdz 250 mg/kg.

Deva jānosaka individuāli, lai saglabātu normālu amonjaka līmeni plazmā (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ja, lietojot zāles ilglaicīgi, izdodas panākt adekvātu vielmaiņas korekciju, devu palielināšana atbilstoši svara izmaiņām nav nepieciešama; diennakts deva svārstās no 10 mg/kg līdz 100 mg/kg.

Karglumīnskābes jutības (atbildreakcijas) pārbaude

Pirms ilglaicīgas ārstēšanas uzsākšanas ieteicams noteikt individuālo jutību uz karglumīnskābi. Piemēram:

-komatozam bērnam sāk ar devu 100 līdz 250 mg/kg/dienā, pārbaudot amonjaka līmeni plazmā vismaz pirms katras ievadīšanas reizes; tam vajadzētu normalizēties dažu stundu laikā pēc Carbaglu lietošanas uzsākšanas;

-pacientam ar vidēji smagu hiperamonēmiju, lieto pārbaudes devu no 100 līdz 200 mg/kg/dienā 3 dienas pēc kārtas, vienlaicīgi nodrošinot nemainīgu proteīnu uzņemšanu un pārbaudot amonjaka līmeni plazmā (pirms un vienu stundu pēc maltītes); jāizvēlas deva, kuru lietojot, saglabājas normāls amonjaka līmenis plazmā.

Izovaleriānskābes acidēmijas, metilmalonskābes acidēmijas un propionskābes acidēmijas

gadījumā

Ārstēšana jāsāk, kad pacientiem ar organisku acidēmiju ir izveidojusies hiperamonēmija. Sākotnējai dienas devai jābūt 100 mg/kg, līdz 250 mg/kg, ja nepieciešams.

Pēc tam tā individuāli jāpielāgo, lai uzturētu normālu amonjaka līmeni plazmā (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids:

Šīs zāles ir paredzētas TIKAI perorālai lietošanai (norīšanai vai ievadīšanai ar nazogastrālo zondi, izmantojot šļirci, ja nepieciešams).

Farmakokinētiskie dati un klīniskie novērojumi liecina, ka diennakts devu ieteicams sadalīt divās līdz četrās daļās un lietot pirms maltītes vai barošanas. Tabletes dalījums uz pusēm pieļauj ieteiktās devas piemērošanu. Atsevišķos gadījumos, pēc ārsta ieteikuma, var lietot arī ceturto daļu tabletes.

Tabletes jāizšķīdina vismaz 5 – 10 ml ūdens un jāizdzer uzreiz vai strauji jāievada ar šļirci caur nazogastrālo zondi.

Suspensijai ir nedaudz skāba garša..

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai kādu no palīgvielām.

Karglumīnskābes lietošana zīdīšanas periodā ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3.)

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Terapijas pārraudzība

Jāseko, lai plazmas amonjaka un aminoskābju līmenis atbilstu normas parametriem.

Tā kā datu skaits par karglumīnskābes drošību ir ļoti ierobežots, ieteicams regulāri pārbaudīt aknu, nieru, sirds funkcionālo stāvokli un hematoloģiskos parametrus.

Uztura režīms

Pacientiem ar zemu proteīna panesamību ieteicams uzturs ar ierobežotu proteīna saturu un arginīnu saturošiem uztura bagātinātājiem.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Klīniskie dati par karglumīnskābes lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierādījuši minimālu toksicitāti uz mazuļu attīstību (skatīt apakšpunktu 5.3). Lietojot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Zīdīšanas periods

Kaut gan nav zināms, vai karglumīnskābe izdalās mātes pienā, pētījumos ar žurkām tika konstatēta tās klātbūtne pienā (skatīt apakšpunktu 5.3). Tāpēc karglumīnskābes lietošana zīdīšanas laikā ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Ziņotās blakusparādības saistībā ar orgānu sistēmām, kā arī pēc biežuma ir nosauktas turpmāk. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā blakusparādības ir nosauktas smaguma pakāpes samazināšanās secībā

- Nevēlamās blakusparādības N-acetilglutamāta sintāzes deficīta gadījumā

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Vienam pacientam, karglumīnskābes ārstēšanas devu paaugstinot līdz 750 mg/kg/dienā, novēroja intoksikācijas simptomus, kurus var raksturot kā simpatomimētisku reakciju: tahikardiju, profūzu svīšanu, pastiprinātu bronhu sekrēciju, paaugstinātu ķermeņa temperatūru, nemieru. Samazinot devu, simptomi izzuda.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: aminoskābes un to atvasinājumi; ATĶ kods: A16AA05

Darbības mehānisms

Karglumīnskābe ir N-acetilglutamāta, karbamilfosfāta sintetāzes dabiskā aktivētāja, strukturāls analogs. Karbamilfosfāta sintetāze ir urīnvielas cikla pirmais ferments.

In vitro karglumīnskābe aktivē aknu karbamilfosfāta sintetāzi. Neskatoties uz to, ka karbamilfosfāta sintetāzei ir mazāka saistība ar karglumīnskābi kā ar N-acetilglutamātu, in vivo karglumīnskābe stimulē karbamilfosfāta sintetāzi un pētījumos ar žurkām daudz efektīgāk kā N-acetilglutamāts aizsargā pret amonjaka intoksikāciju. To var skaidrot šādi:

i)mitohondriju membrānu karglumīnskābes caurlaidība ir daudz augstāka nekā N-acetilglutamāta caurlaidība;

ii)karglumīnskābei ir augstāka rezistence pret citosolā esošās aminoacilāzes hidrolīzi nekā N- acetilglutamātam.

Farmakodinamiskā ietekme

Ir veikti pētījumi ar žurkām, eksperimentāli radot apstākļus, kas paaugstina amonjaka līmeni (badošanās, bezproteīna vai augsta proteīnu satura barība). Izrādījās, ka karglumīnskābe samazināja amonjaka līmeni asinīs un paaugstināja urīnvielas līmeni asinīs un urīnā, turpretim karbamilfosfāta sintetāzes aktivētāju daudzums aknās ievērojami paaugstinājās.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pacientiem ar N-acetilglutamāta sintāzes deficītu, karglumīnskābe ātri normalizēja amonjaka līmeni plazmā, parasti 24 stundu laikā. Ja ārstēšanu uzsāka pirms neatgriezenisku smadzeņu bojājumu izveidošanās, pacientu augšanas process un psihomotorā attīstība noritēja pilnīgi normāli. Pacientiem ar organisku acidēmiju (jaundzimušajiem un ne tikai jaundzimušajiem) ārstēšana ar karglumīnskābi izraisīja strauju amonjaka līmeņa pazemināšanos plazmā, samazinot neiroloģisku komplikāciju risku.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Karglumīnskābes farmakokinētiskā iedarbība tika pētīta veseliem brīvprātīgiem vīriešiem, izmantojot radioaktīvi iezīmētu produktu un neiezīmētas produktu.

Uzsūkšanās

Uzskata, ka, saņemot perorāli vienreizēju karglumīnskābes devu 100 mg/kg ķermeņa svara, uzsūcas apmēram 30% karglumīnskābes. 12 brīvprātīgajiem, saņemot šādas devas Carbaglu tabletes, maksimālā plazmas koncentrācija 2,6 µg/ml (vidēji; robežās no 1,8 līdz 4,8) tika sasniegta pēc 3 stundām (vidēji; robežās no 2 līdz 4 stundām).

Izplatīšanās

Karglumīnskābes plazmas eliminācijas līknei ir divas fāzes – ātrai fāzei, kas ir 12 pirmās stundas pēc zāļu devas ieņemšanas, seko lēnā fāze (beigu pusperiods līdz 28 stundām).

Difūzija eritrocītos nenotiek. Karglumīnskābes saistīšanās ar proteīniem nav noteikta.

Metabolisms

Daļa karglumīnsklābes metabolizējas. Domājams, ka atkarībā no aktivitātes, tās sadalīšanās procesā sākotnēji piedalās zarnu baktēriju flora, tādējādi veicinot dažāda līmeņa metabolismu molekulās. Viens no identificētajiem metabolītiem fekālijās ir glutamīnskābe. Metabolītu maksimālo koncentrāciju plazmā noteica pēc 36-48 stundām, ar ļoti lēnu tās samazināšanos (pusperiods ap 100 stundām).

Karglumīnskābes metabolisma galaprodukts ir oglekļa dioksīds, kas eliminējas caur plaušām.

Eliminācija

Saņemot perorāli vienreizēju karglumīnskābes devu 100 mg/kg ķermeņa svara, 9% devas neizmainītā veidā izdalījās ar urīnu un līdz 60% ar fekālijām.

Visu vecuma grupu pacientiem, no jaundzimušiem līdz pusaudžiem, kurus ārstēja ar dažādām diennakts devām (7 – 122 mg/kg/dienā), noteica karglumīnskābes līmeni plazmā. Pat jaundzimušiem bērniem tas atbilda veselu pieaugušu cilvēku rādītājiem. Neatkarīgi no diennakts devas, rādītāji lēni samazinājās 15 stundu laikā līdz apmēram 100 ng/ml līmenim.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Drošības farmakoloģiskie pētījumi parāda, ka Carbaglu 250, 500, 1000 mg/kg perorāla lietošana statistiski ticami neietekmē elpošanas sistēmu, cetrālo nervu sistēmu un sirds-asinsvadu sistēmu.

Genotoksicitātes testi in vitro (Ames tests, cilvēka limfocītu metafāzes analīze) un in vivo (mikronukleārie testi žurkām) neliecina par ievērojamu Carbaglu mutagenitāti.

Vienreizēja karglumīnskābes deva perorāli līdz 2800 mg/kg un intravenozi līdz 239 mg/kg žurkām neizraisīja nāvi vai citu pataloģisku klīnisku simptomātiku. Ievadot karglumīnskābi 18 dienas perorāli jaundzimušām žurkām un 26 dienas žurku mazuļiem, lietojot devu 500 mg/kg/dienā, nekādu ietekmi nenovēroja – No Observed Effect Level (NOEL), un, lietojot devu 1000 mg/kg/dienā, nekādu nevēlamu ietekmi nenovēroja – No Observed Adverse Effect Level (NOAEL).

Netika novērota nelabvēlīga ietekme uz vīriešu vai sieviešu auglību. Pētījumos ar žurkām un trušiem netika gūti pierādījumi par embriotoksicitāti, fetotoksicitāti vai teratogenitāti līdz mātītei toksiskām devām, kas salīdzinājumā ar cilvēkiem žurkām ir piecdesmit reižu augstāka un trušiem septiņas reizes augstāka iedarbība . Pētījumi ar žurkām parādīja, ka karglumīnskābe izdalās pienā un, kaut arī mazuļu attīstības parametrus tas neietekmēja, bija vērojama ietekme uz mazuļu svaru/svara pieaugumu zīdītiem mazuļiem no mātītes, kas saņēma devu 500 mg/kg/dienā, un lielāka mirstība zīdītiem mazuļiem no mātītes, kas saņēma 2000 mg/kg/dienā - devu, kas bija mātītei toksiska. Sistēmiskā iedarbība uz dzīvnieku reproduktīvās sistēmu, saņemot devu 500 un 2000 mg/kg/dienā, bija divdesmit piecas reizes un septiņdesmit reizes lielāka salīdzinājumā ar paredzamo iedarbību uz cilvēkiem.

Nav veikti pētījumi par karglumīnskābes kancerogenitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija laurilsulfāts

Hipromeloze

Nātrija kroskarmeloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija stearilfumarāts

6.2Nesaderība

Nav piemērojama

6.3Uzglabāšanas laiks

36 mēneši

Pēc tablešu konteinera pirmreizējas atvēršanas: 1 mēnesis

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C temperatūrā)

Pēc tablešu konteinera pirmreizējas atvēršanas:

Nesasaldēt.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5Iepakojuma veids un saturs

5, 15 vai 60 tabletes blīvā polietilēna konteinerā ar bērniem drošu polipropilēna vāciņu un desikantu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/02/246/001 (15 disperģējamās tabletes)

EU/1/02/246/002 (60 disperģējamās tabletes)

EU/1/02/246/003 (5 disperģējamās tabletes)

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2003. gada 24. janvāris

Pārreģistrācijas datums: 2008. gada 20. maijs

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā: http://www.ema.europa.eu/.