Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cayston (aztreonam lysine) – Zāļu apraksts - J01DF01

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCayston
ATĶ kodsJ01DF01
Vielaaztreonam lysine
RažotājsGilead Sciences International Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Cayston 75 mg pulveris un šķīdinātājs izsmidzināma šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur aztreonāma lizīna daudzumu, kas ir ekvivalents 75 mg aztreonāma [aztreonam]. Pēc izšķīdināšanas iegūtais šķīdums izsmidzināšanai satur 75 mg aztreonāma.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs izsmidzināma šķīduma pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Cayston ir paredzēts lietošanai hronisku plaušu infekciju, ko ierosinājusi Pseudomonas aeruginosa, supresīvai terapijai pacientiem ar cistisko fibrozi (CF) no 6 gadu vecuma un vecākiem.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms katras Cayston devas pacientiem jālieto bronhodilatators. Īsās darbības bronhodilatatorus var lietot 15 minūtes līdz 4 stundas un ilgstošās darbības bronhodilatatorus var lietot 30 minūtes līdz 12 stundām pirms katras Cayston devas.

Pacientiem, kuri saņem vairākas inhalējamas simptomu terapijas, ieteicamā zāļu lietošanas kārtība ir šāda:

1.bronhodilatators,

2.mukolītiski līdzekļi,

3.un pēc tam Cayston.

Pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma

Ieteicamā deva pieaugušajiem ir 75 mg trīs reizes 24 stundu laikā 28 dienas.

Devas jāievada, ievērojot vismaz 4 stundu starplaiku.

Cayston var lietot atkārtotos 28 dienu ārstēšanas kursa ciklos, kuriem seko 28 dienas bez Cayston lietošanas.

Ieteikumi par devām bērniem vecumā no 6 gadiem ir tādi paši kā pieaugušajiem.

Gados vecākiem pacientiem

Cayston klīniskajos pētījumos nepiedalījās ar Cayston ārstēti pacienti vecumā no 65 gadiem un vecāki, lai būtu iespējams noteikt atbildes reakcijas atšķirības salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Ja Cayston jāizraksta gados vecākiem pacientiem, tad jālieto tādas pašas devas, kā pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Zināms, ka aztreonāms izdalās caur nierēm, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīns > 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) jāievēro piesardzība, lietojot Cayston. Nieru darbības traucējumu gadījumā nav nepieciešams īpaši piemērot devu, jo aztreonāma sistēmiskā koncentrācija pēc inhalējamā Cayston lietošanas ir ļoti zema (aptuveni 1% no koncentrācijas, kas rodas pēc 500 mg injicējamas aztreonāma devas).

Aknu darbības traucējumi

Nav pieejami dati par Cayston lietošanu pacientiem ar smagi izteiktiem aknu darbības traucējumiem (ALAT vai ASAT vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu). Aknu darbības traucējumu gadījumā nav nepieciešams piemērot devu.

Pediatriskā populācija

Cayston drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Paredzēts inhalācijām.

Cayston ir jālieto tikai ar Altera izsmidzinātāja ierīci un Altera aerosola ģeneratoru, kas savienots ar eBase kontrolieri vai eFlow rapid vadības bloku. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Ja pret aztreonāmu izveidojas alerģiska reakcija, pārtrauciet zāļu lietošanu un uzsāciet atbilstošu ārstēšanu. Par alerģisku reakciju pret aztreonāmu var liecināt izsitumi.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir zināma alerģija pret bēta laktāmu grupas antibiotiskiem līdzekļiem (penicilīni, cefalosporīni un/vai karbapenēmi), var attīstīties krusteniska reakcija. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem un cilvēkiem norāda, ka krusteniskās reakcijas risks starp aztreonāmu un bēta laktāmu grupas antibiotiskiem līdzekļiem ir neliels. Aztreonāmam, kas ir monobaktāms, piemīt vāja imunogēna darbība. Lietojot Cayston pacientiem, kuriem anamnēzē ir norāde par alerģisku reakciju pret bēta laktāmu grupas antibiotiskiem līdzekļiem, nepieciešams ievērot īpašu piesardzību.

Pēc parenterālas citu zāļu lietošanas, kas satur aztreonāmu, ziņots par šādām retām un smagi izteiktām blakusparādībām: toksisko epidermas nekrolīzi, anafilaksi, purpuru, erythema multiforme, eksfoliatīvo dermatītu, nātreni, petehijām, niezi, profūzu svīšanu.

Bronhospazms

Bronhospazms (FEV1 akūta samazināšanās par ≥ 15%) ir izsmidzinātāju lietošanas komplikācija. Par bronhospazmu ziņots pēc Cayston lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem pirms katras Cayston devas jālieto bronhodilatators. Ja pastāv aizdomas, ka bronhospazms ir alerģiskas reakcijas izpausme, jāveic atbilstoši pasākumi (skatīt sadaļu “Alerģiskas reakcijas” iepriekš tekstā).

Asiņu atkrēpošana

Izsmidzināmu šķīdumu inhalēšana var izraisīt klepošanas refleksu. Cayston lietošana pediatriskiem CF pacientiem tiek saistīta ar asiņu atkrēpošanu ārstēšanas ciklu laikā, kas var saasināt pamatslimību simptomus. Cayston lietot CF pacientiem ar aktīvu asiņu atkrēpošanu var tikai tad, ja ārstēšanas ieguvums attaisno turpmākas asiņošanas izraisīšanas risku.

Citi piesardzības pasākumi

Efektivitāte nav pierādīta pacientiem, kuriem paredzamā FEV1 vērtība > 75%. Pacienti, kuriem iepriekšējo 2 gadu laikā no krēpām izolēta Burkholderia cepacia, tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem.

Injicējamo aztreonāmu nedrīkst lietot ar Altera izsmidzinātāju vai cita veida izsmidzinātājiem. Injicējamais aztreonāms nav paredzēts lietošanai inhalācijās un satur arginīnu, vielu, kas var izraisīt plaušu iekaisumu.

Rezistence pret aztreonāmu, citiem antibiotiskajiem līdzekļiem un ārstēšanas izraisītiem mikroorganismiem

Pret antibiotikām rezistentās P. aeruginosa un citu patogēnu superinfekcijas attīstība ir potenciāls risks, kas saistīts ar antibiotiku terapiju. Rezistences veidošanās inhalējamā aztreonāma lietošanas laikā varētu ierobežot ārstēšanas iespējas akūtu paasinājumu gadījumā. Cayston klīniskajos pētījumos tika novērota P. aeruginosa jutības pret aztreonāmu un citiem bēta laktāma grupas antibiotiskiem līdzekļiem samazināšanās. 24 nedēļu aktīvi kontrolētā Cayston terapijas klīniskā pētījumā visiem

P. aeruginosa izolātiem tika novērota MIK90 palielināšanās, kā arī pieauga to pacientu procentuālā attiecība, kuru P. aeruginosa ir rezistenta (MIK virs parenterālā robežpunkta) pret aztreonāmu, pret vismaz vienu bēta laktāma grupas antibiotisko līdzekli un pret visiem 6 pārbaudītajiem bēta laktāma grupas antibiotiskajiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tomēr P. aeruginosa samazinātā jutība pētījuma laikā nebija Cayston klīniskās efektivitātes prognozējamības rādītājs. Pacientiem ar multirezistentu P. aeruginosa infekciju novēroja elpceļu simptomu un plaušu funkcijas uzlabošanos pēc Cayston lietošanas. Parenterāla P. aeruginosa rezistence pret aztreonāmu vai citiem bēta laktāma grupas antibiotiskajiem līdzekļiem var būt radusies pēc akūtu plaušu infekcijas simptomu saasināšanās ārstēšanas ar sistēmiskiem antibiotiskajiem līdzekļiem.

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma vairākus Cayston kursus, pakāpeniski pieauga pret meticilīnu rezistenta Staphylococcus aureus (MRSA), meticilīnjutīga S aureus (MSSA), Aspergillus un Candida sugu sastopamības biežums. Publikācijās ir ziņots, ka pastāv saistība starp pastāvīgu MRSA izolēšanu un klīniski sliktāku rezultātu. Klīniskajos pētījumos ar Cayston MRSA izolēšana neizraisīja plaušu darbības pasliktināšanos.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tomēr Cayston klīnisko pētījumu laikā netika iegūti pierādījumi par zāļu mijiedarbību, aztreonāmu lietojot vienlaicīgi ar bronhodilatatoriem, dornāzi alfa, aizkuņģa dziedzera enzīmiem, azitromicīnu, tobramicīnu, iekšķīgi lietojamiem steroīdiem (mazāk nekā 10 mg dienā/20 mg katru otro dienu) un inhalējamiem steroīdiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par aztreonāma lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Aztreonāma sistēmiskā koncentrācija pēc inhalējamā Cayston lietošanas ir zema salīdzinājumā ar standarta injicējamo aztreonāma devu (aptuveni 1% no koncentrācijas, kas rodas pēc 500 mg injicējamā aztreonāma devas).

Cayston grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar aztreonāmu.

Barošana ar krūti

Pēc injicējamā aztreonāma ievades aztreonāms izdalās cilvēka pienā ļoti zemā koncentrācijā. Aztreonāma sistēmiskā koncentrācija pēc inhalējamā Cayston lietošanas satur aptuveni 1% no koncentrācijas pēc injicējamā aztreonāma standarta devas. Šī iemesla un zemas perorālās uzsūkšanās dēļ aztreonāma ietekme ar krūts pienu barotiem zīdaiņiem, ja māte lietojusi Cayston, visticamāk būs ļoti neliela.

Cayston var lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Injicējamā aztreonāma neklīniskie dati par fertilitāti neliecina par blakusparādībām.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cayston neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Blakusparādību novērtējuma pamatā ir četros III fāzes klīniskajos pētījumos ar CF pacientiem ar hronisku infekciju, ko izraisījusi P. aeruginosa, iegūtā pieredze un spontāni pēcreģistrācijas perioda ziņojumi.

Divos III fāzes, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kur pacienti Cayston saņēma 28 dienas, visbiežāk novērotās Cayston blakusparādības bija klepus (58%), aizlikts deguns (18%), sēkšana (15%), sāpes rīklē un balsenē (13,0%), drudzis (12%) un aizdusa (10%).

Akūta FEV1 samazināšanās par ≥ 15% ir izsmidzinātāju, tajā skaitā Cayston, lietošanas komplikācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Blakusparādības, kas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā uzskatītas par vismaz iespējami saistītām ar ārstēšanu, ir norādītas tālāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežumi tiek definēti šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:

Ļoti bieži:klepus, aizlikts deguns, sēkšana, sāpes rīklē un balsenē, aizdusa

Bieži:bronhospazmas1, diskomforts krūtīs, iesnas, asins atkrēpošana1

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Bieži:

izsitumi1

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Bieži:

artralģija

Retāk:

pietūkušas locītavas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

drudzis

Izmeklējumi:

 

Bieži:

samazināti plaušu darbības testa rādītāji1

1 Skatīt c apakšpunktu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Bronhospazmas

Izsmidzinātāju, tajā skaitā Cayston, lietošana var būt saistīta ar bronhospazmu (akūta FEV1 samazināšanās par ≥ 15%). Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Asiņu atkrēpošana

Izsmidzināmu šķīdumu inhalēšana var izraisīt klepošanas refleksu, kas var saasināt pamatslimības simptomus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas

Lietojot Cayston, ziņots par izsitumiem, un tie var liecināt par alerģisku reakciju pret aztreonāmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Samazināti plaušu darbības testa rādītāji

Saistībā ar Cayston lietošanu tika saņemti ziņojumi par samazinātiem plaušu darbības testa rādītājiem, taču tas nebija saistīts ar ilgstošu paredzamo FEV1 vērtības samazināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pēc parenterālas citu zāļu lietošanas, kas satur aztreonāmu, ziņots par šādām retām un smagi izteiktām blakusparādībām: toksisko epidermas nekrolīzi, anafilaksi, purpuru, erythema multiforme, eksfoliatīvo dermatītu, nātreni, petehijām, niezi, profūzu svīšanu.

Pediatriskā populācija

II un III fāzes klīniskajos pētījumos Cayston saņēma kopumā 137 pediatriskie pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hronisku infekciju, ko izraisījusi P. aeruginosa, un paredzamo FEV1 vērtību ≤ 75% (6–12 gadi, n=35; 13–17 gadi, n=102).

Drudzis tika novērots biežāk pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav konstatētas specifiskas blakusparādības, kas saistītas ar Cayston pārdozēšanu. Tā kā aztreonāma koncentrācija plazmā pēc Cayston (75 mg) lietošanas ir apmēram 0,6 µg/ml, salīdzinot ar 54 µg/ml serumā pēc injicējamā aztreonāma ievades (500 mg), aztreonāma pārdozēšanas gadījumā nav nepieciešami īpaši drošuma pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antibakteriāli līdzekļi sistēmiskai lietošanai, citi bēta laktāma antibakteriālie līdzekļi, ATĶ kods: J01DF01

Darbības mehānisms

Aztreonāms in vitro demonstrē aktivitāti pret gramnegatīvajiem aerobajiem patogēniem, to skaitā

P. aeruginosa. Aztreonāms piesaistās pie jutīgo baktēriju penicilīnus saistošiem proteīniem, kas izraisa baktēriju sienas sintēzes inhibīciju un sekojošu šūnas filamentāciju un līzi.

Rezistences mehānisms

Jutības zudums pret aztreonāmu CF pacientiem, kas inficējušies ar P. aeruginosa, veidojas vai nu izolējoties celmiem ar mutācijām uz hromosomām, vai retāk – baktērijai iegūstot plazmīdu/integrīna pārnesamos gēnus.

Zināmie rezistences mehānismi pret aztreonāmu, ko nodrošina hromosomu gēnu mutācijas: C klases bēta laktamāzes AmpC hiperekspresija un citoplazmatiskās membrānas poru MexAB-OprM noplūdes sūkņa paaugstināta regulācija. Zināmais rezistences mehānisms pret aztreonāmu, ko nodrošina jaunu gēnu iegūšana, ietver plašāka spektra bēta laktāmu enzīmu (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBL) iegūšanu, kas hidrolizē slāpekli saturošo, četru atomu aztreonāma gredzenu.

ESBL no A, B un D klases bēta laktamāzēm var būt aktivitāte pret aztreonāmu. Pie A klases bēta laktamāzēm, kas hidrolizē aztreonāmu, pieder VEB tips (sākotnēji Dienvidaustrumāzijas), PER tips (Turcijas) un GES un IBC tipi (Francijas, Grieķijas un Dienvidāfrikas). Saņemti reti ziņojumi par mikroorganismiem, kuriem ir B klases metalo-bēta laktamāzes (MBL) – VIM-5 (K. pneumoniae un

P. aeruginosa - Turcija), VIM-6 (P. putida - Singapūra) un VIM-7 (P. aeruginosa - ASV), kas ir rezistenti pret aztreonāmu, tomēr, iespējams, ka šiem mikroorganismiem piemita vairāki rezistences mehānismi un tādējādi MBL neizraisīja novēroto rezistenci pret aztreonāmu. Saņemti reti ziņojumi par D klases bēta laktamāzēm, kas P. aeruginosa, OXA-11 (Turcija) un OXA-45 (ASV) klīniskajos izolātos hidrolizē aztreonāmu.

Mikrobioloģija

Viens CF pacienta krēpu paraugs var saturēt multiplus P. aeruginosa izolātus ar dažādu in vitro jutību pret aztreonāmu. In vitro antibakteriālo līdzekļu jutības noteikšanas metodes, kas tiek izmantotas parenterālas aztreonāma terapijas gadījumā, var arī izmantot, lai noteiktu P. aeruginosa, kas tika izolētas no CF pacientiem, jutību.

III fāzes placebo kontrolētajos Cayston pētījumos aztreonāma koncentrācija lokāli parasti pārsniedz P. aeruginosa MIK (minimālā inhibējošā koncentrācija) vērtības aztreonāmam neatkarīgi no

P. aeruginosa jutības pakāpes.

Ne vairāk kā deviņi 28 dienu ārstēšanas kursi, lietojot 75 mg Cayston 3 reizes dienā, izraisīja klīniski nozīmīgu elpceļu simptomu, plaušu funkcijas uzlabošanos un P. aeruginosa KVV (koloniju veidojošās vienības) blīvuma samazināšanos krēpās; netika novērota P. aeruginosa MIK50

paaugstināšanās (± 2 atšķaidījumu izmaiņas), savukārt MIK90 uzrādīja nevienmērīgu paaugstināšanos 4 reizes salīdzinājumā ar sākotnējo MIK vērtību. 24 nedēļu Cayston aktīvi kontrolētā pētījumā netika novērota P. aeruginosa MIK50 paaugstināšanās (± 2 atšķaidījumu izmaiņas), savukārt MIK90 uzrādīja paaugstināšanos četras reizes salīdzinājumā ar sākotnējo MIK vērtību. Pētījuma beigās to pacientu procentuālā attiecība, kuru P. aeruginosa aztreonāma MIK bija lielāka par parenterālo robežpunktu (> 8 µg/ml), palielinājās no 34% izejas stāvoklī līdz 49%, to pacientu procentuālā attiecība, kuru

P. aeruginosa bija rezistenta vismaz pret 1 bēta laktāma grupas antibiotisko līdzekli, palielinājās no 56% izejas stāvoklī līdz 67%, un to pacientu procentuālā attiecība, kuru P. aeruginosa bija rezistenta pret visiem 6 pārbaudītajiem bēta laktāma grupas antibiotiskajiem līdzekļiem,palielinājās no 13% izejas stāvoklī līdz 18%. Pastāv risks, ka pacientiem, kas ārstēšanā saņem Cayston, var attīstīties

P. aeruginosa izolātu rezistence pret aztreonāmu vai citiem bēta laktāmu grupas antibiotikiem līdzekļiem. Parenterālas P. aeruginosa rezistences pret aztreonāmu un citiem bēta laktāmu grupas antibiotiskiem līdzekļiem izveidošanaivar būt potenciālas sekas attiecībā uz pēc akūtu plaušu infekcijas simptomu saasināšanās ārstēšanas ar sistēmiskiem antibiotiskajiem līdzekļiem. Taču pēc ārstēšanas ar Cayston līdzīgu plaušu darbības uzlabošanos novēroja gan pacientiem, kuru

P. aeruginosa izolāti bija jūtīgi vai rezistenti pret aztreonāmu.

Pētījumos, kuros tika izmantota Cayston terapija līdz deviņiem 28 dienu ārstēšanas kursiem, netika novērots, ka pieaugtu klīniskais nozīmīgums citu elpceļu gramnegatīvo bakteriālo patogēnu izolācijai ārstēšanas laikā (Burkholderia sugas, Stenotrophomonas maltophilia un Alcaligenes sugas). Sešu mēnešu randomizētās fāzes pētījumā GS-US-205-0110 ārstēšanas izraisīta MSSA un MSRA izolācija parasti biežāk tika novērota ar aztreonāmu ārstētu pacientu vidū, nekā to pacientu vidū, kas tika ārstēti ar tobramicīna šķīdumu smidzināšanai (Tobramycin Nebuliser Solution, TNS). Vairums ārstēšanas izraisītu izolāciju bija pārejošas. Ārstēšanas izraisīta noturīga MSSA izolācija (kas skrīninga laikā/izejas stāvoklī bija definēta kā neesoša, tika konstatēta pēc 3 vai vairāk secīgām vizītēm) tika novērota 6% ar aztreonāmu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar 3% ar TNS ārstētiem pacientiem. Ārstēšanas izraisīta pārejoša MSSA izolācija tika novērota 7% ar aztreonāmu ārstētiem pacientu salīdzinājumā ar 1% pacientu, kas tika ārstēts ar TNS, un ārstēšanas izraisīta noturīga MRSA izolācija tika novērota 3% ar aztreonāmu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar nevienu pacientu, kas tika ārstēts ar TNS. Publikācijās ir minēta saistība starp noturīgu MRSA izolāciju un smagāku slimības pakāpi, kā arī palielinātu mirstību. Klīniskajos pētījumos ar Cayston MRSA izolācija neradīja plaušu darbības pasliktināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Randomizētā aktīvi kontrolētā daudzcentru pētījumā (GS-US-205-0110) Cayston lietošana tika salīdzināta ar TNS lietošanu trijos 28 dienu ārstēšanas kursos. Pacienti Eiropā, kas, piedaloties pētījumā, pabeidza vismaz vienu Cayston vai TNS kursu randomizēšanas fāzē, pēc tam varēja lietot Cayston trīs 28 dienu kursos atklātā pētījuma pagarinājuma fāzē. Kritēriji iekļaušanai klīniskajā pētījumā iekļāva CF esamību, paredzamo FEV1 vērtību ≤ 75%, stabilu plaušu slimību, nesenas

P. aeruginosa pozitīvas krēpu kultūras un iepriekšēju ārstēšanu ar antibiotiskiem līdzekļiem aerosola formā bez konstatētas zāļu nepanesības.

Cayston tika izvērtēts 28 dienu ārstēšanas perioda laikā (viens ārstēšanas kurss) divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos, daudzcentru pētījumos (CP-AI-005 un CP-AI-007). Pacienti, kas piedalījās šajos pētījumos, varēja vēlāk saņemt vairākus Cayston zāļu kursus atklātā pētījuma pagarinājumā (CP-AI-006). Iekļaušanas kritēriji ietvēra CF, izejas stāvokļa FEV1 paredzēto vērtību robežās no 25% līdz 75% un hronisku P. aeruginosa plaušu infekciju.

Kopumā šajos pētījumos tika ārstēti 539 pacienti (78% pieaugušie). Pētījumos Cayston lietošanai tika izmantota Altera izsmidzinātāja sistēma.

GS-US-205-0110

Pētījumā GS-US-205-0110 268 pacienti ar CF un hronisku P. aeruginosa plaušu infekciju tika randomizēti Cayston (n=136) vai TNS (n=132) lietošanai. Pētījumā tika iekļauti 59 pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu aztreonāmu (75 mg)

inhalācijas veidā 3 reizes dienā vai TNS (300 mg) 2 reizes dienā. Ārstēšana notika trīs 28 dienu ciklos, kuros tika lietotas zāles, un kuriem sekoja 28 dienas bez zāļu lietošanas. Koprimāri mērķa kritēriji bija Cayston līdzvērtīgums TNS terapijai, kas tika noteikts ar relatīvajām izmaiņām no izejas stāvokļa līdz 28. dienai, vērtējot paredzamo FEV1 vērtības īpatsvaru (%), kā arī Cayston pārākums salīdzinājumā ar TNS terapiju, kas tika noteikts ar faktiskajām izmaiņām no izejas stāvokļa, vērtējot paredzamo

FEV1 vērtības īpatsvaru (%) visos trīs ārstēšanas kursos (katra ārstēšanas kursa beigās konstatētās paredzamās FEV1 vērtības īpatsvara (%) faktiskās izmaiņas).

Vidējās koriģētās procentuālās izmaiņas no izejas stāvokļa līdz 28. dienai, vērtējot paredzamo FEV1 vērtības īpatsvaru (%), bija 8,35 un 0,55 attiecīgi Cayston un TNS terapijas grupās (ārstēšanas atšķirība: 7,80; p=0,0001; TI 95%: 3,86; 11,73). Vidējās koriģētās procentuālās izmaiņas visos trīs

ārstēšanas kursos, vērtējot paredzamo FEV1 vērtības īpatsvaru (%), bija 2,05 un -0,66 attiecīgi Cayston un TNS terapijas grupās (ārstēšanas atšķirība: 2,70; p=0,0023; TI 95%: 0,98; 4,43). Salīdzinājumā ar TNS ārstētiem pacientiem ar aztreonāmu ārstētiem pacientiem vajadzēja ilgāku laiku, līdz viņiem bija nepieciešams i.v. ievadīt antibiotiskos līdzekļus pret pseidomonas baktēriju saistībā ar elpošanas ceļu saslimšanām (n=0,0025). Novērtējot pēc Kaplāna-Meijera metodes, šī gadījuma koeficients 24. nedēļā ar aztreonāmu ārstēto pacientu grupā bija 36% un 54% ar TNS ārstēto pacientu grupā. Turklāt ar aztreonāmu ārstēto pacientu grupā bija retāk nepieciešama ārstēšanās slimnīcā elpošanas ceļu saslimšanas dēļ (40 salīdzinājumā ar 58, p=0,044), kā arī retāk bija elpošanas ceļu saslimšanas, kuru ārstēšanai bija nepieciešams i.v. ievadīt vai inhalācijas veidā lietot antibiotiskos līdzekļus pret pseidomonas baktēriju (84 salīdzinājumā ar 121, p=0,004), nekā ar TNS ārstēto pacientu grupā. Ar aztreonāmu ārstētiem pacientiem tika konstatēta arī lielāka vidējā CFQ-R elpceļu simptomu skalas punktu skaita uzlabošanās tendence salīdzinājumā ar TNS ārstētiem pacientiem visos 3 ārstēšanas kursos (6,30 salīdzinājumā ar 2,17, p=0,019).

Ierobežotā pacientu apakšgrupā, kas saņēma inhalējamu tobramicīnu mazāk nekā 84 dienas iepriekšējos 12 mēnešu (n=40), plaušu darbības uzlabošanās gadījumu 28. dienā un visos trīs 28 dienu ārstēšanās kursos bija retāk starp ar aztreonāmu ārstētiem pacientiem nekā starp ar TNS ārstētiem pacientiem.

CP-AI-007

CP-AI-007 tika iekļauti 164 pieaugušie (pārsvarā) un bērni, viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai salīdzinātu Cayston 75 mg (80 pacienti) vai placebo (84 pacienti), kas tika ievadīts 3 reizes dienā 28 dienas (viens ārstēšanas kurss). Pirms pētījuma zāļu lietošanas pacienti vismaz 28 dienas nedrīkstēja saņemt pretpseidomonu antibakteriālos līdzekļus.

Pacientiem, kas saņēma vienu ārstēšanas kursu ar Cayston, laika periodā no izejas stāvokļa līdz 28. dienai būtiski uzlabojās plaušu funkcijas un elpceļu simptomi.

CP-AI-005

CP-AI-005 tika iekļauti 246 pieaugušie (pārsvarā) un bērni. Visi pacienti ārstēšanā saņēma tobramicīna šķīdumu izsmidzināšanai (Tobramycin Nebuliser Solution) 300 mg 2 reizes dienā četras nedēļas tieši pirms Cayston vai placebo lietošanas vai nu 2, vai 3 reizes dienā 28 dienas ilgi. Pacienti turpināja lietot savu pamatterapiju, ieskaitot makrolīdu grupas antibiotikas. Tūlīt pēc 28 dienu ilgā atklātā ārstēšanas ievadkursa ar tobramicīna šķīdumu izsmidzināšanai pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1:1, lai saņemtu aztreonāma 75 mg 2 vai 3 reizes dienā vai pēc tilpuma atbilstošu placebo

2 vai 3 reizes dienā 28 dienas ilgi.

66 pacientiem, kas saņēma vienu ārstēšanas kursu ar aztreonāma 75 mg 3 reizes dienā, 28. dienā novēroja būtisku plaušu funkcijas un elpceļu simptomu uzlabošanos.

CP-AI-006

CP-AI-006 bija atklāts pētījuma pagarinājums pēc CP-AI-005 un CP-AI-007, kurā tika izvērtēts atkārtotas aztreonāma iedarbības drošums un ietekme uz ar slimību saistītajiem mērķa kritērijiem

vairāku 28 dienu ārstēšanas kursu laikā. Pacienti saņēma Cayston tik pat bieži (2 vai 3 reizes dienā), kā viņi bija lietojuši Cayston vai placebo randomizētajos pētījumos. Pacienti turpināja lietot savu pamatterapiju, un nepieciešamības gadījumā paasinājumu ārstēšanai vairumam pacientu tika lietota papildu antibakteriālā terapija. Katram 28 dienu ārstēšanas kursam ar Cayston sekoja 28 dienu zāļu lietošanas pārtraukums. Deviņu 28 dienu ārstēšanas kursu laikā novēroja plaušu funkcijas (FEV1), CFQ-R elpceļu simptomu skalas punktu skaita un P. aeruginosa krēpu blīvuma uzlabošanās tendenci laikā, kad pacienti saņēma ārstēšanu, salīdzinājumā ar ārstēšanas pārtraukumiem. Tomēr, tā kā pētījums bija nekontrolēts un tika lietotas papildu zāles, nevar izdarīt secinājumus par novērotā īslaicīgā ieguvuma saglabāšanos nākamo ārstēšanas kursu laikā.

Pediatriskā populācija

Kopumā 137 pediatriskiem pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hronisku infekciju, ko izraisījusi P. aeruginosa, un paredzamo FEV1 vērtību ≤ 75% saņēma Cayston II un III fāzes klīniskajos pētījumos. Pediatriskajiem pacientiem, lietojot aztreonāmu, tika novērota klīniska uzlabošanās, kas tika noteikta pēc FEV1 vērtības un CFQ-R elpceļu simptomu skalas punktu skaita palielināšanās un P. aeruginosa krēpu blīvuma uzlabošanās. Cayston ir indicēts lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 gadiem 28 dienu ārstēšanas kursa ciklos, kuriem seko 28 dienas bez Cayston lietošanas, pamatojoties uz iepriekš aprakstīto klīnisko pieredzi.

II fāzes atklātā pētījumā (GS-US-205-0162) 105 pediatriskie pacienti vecumā no 3 mēnešiem līdz

<18 gadiem (24 pacienti vecumā no 3 mēnešiem līdz < 2 gadiem; 25 pacienti vecumā no 2 līdz

<6 gadiem, 56 pacienti vecumā no 6 līdz < 18 gadiem) ar CF un dokumentētu sākotnēju/pirmreizēju infekciju/kolonizāciju, ko izraisījusi P. aeruginosa, 28 dienas saņēma vienu Cayston kursu 3 reizes dienā.

No 101 pacienta, kuriem visiem kultūras 30 dienu laikā pirms uzņemšanas pētījumā bija pozitīvas pret P. aeruginosa, no kuriem 56 (55,4%) P. aeruginosa izejas stāvoklī nenovēroja un kuri pabeidza

28 dienu ārstēšanas kursu, 89,1% (n=90) ārstēšanas beigās (28. dienā) P. aeruginosa vairs nenovēroja un 75,2% (n=76) P. aeruginosa vairs nenovēroja 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām (56. dienā). Kopumā 79 pacientus, kuri pabeidza 28 dienu ārstēšanas kursu un kuri ārstēšanas laikā nesaņēma papildu pretpseidomonu antibakteriālos līdzekļus, varēja izvērtēt 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām; no tiem minētajā laika periodā 58,2% (n=46) vēl arvien P. aeruginosa nenovēroja.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Cayston vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cistiskās fibrozes pacientiem ar plaušu infekciju/kolonizāciju, ko izraisījusi Pseudomonas aeruginosa (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Koncentrācija krēpās

Nosakot aztreonāma koncentrāciju krēpās atsevišķiem pacientiem, tika konstatēts ievērojams mainīgums. Kombinētajos III fāzes placebo kontrolētajos pētījumos desmit minūtes pēc vienreizējas 75 mg inhalējama aztreonāma devas 0., 14. un 28. dienā vidējā koncentrācija krēpās 195 CF pacientiem bija attiecīgi 726 µg/g, 711 µg/g un 715 µg/g, kas neliecina par pastiprinātu aztreonāma akumulāciju pēc atkārtotām devām.

Koncentrācija plazmā

Nosakot aztreonāma koncentrāciju plazmā atsevišķiem pacientiem, tika konstatēts ievērojams mainīgums.

Stundu pēc vienreizējas 75 mg inhalējama aztreonāma devas (aptuveni plazmas maksimālās koncentrācijas brīdī) aztreonāma vidējā koncentrācija plazmā CF pacientiem bija 0,59 µg/ml. Vidējā

maksimālā koncentrācija plazmā 0., 14. un 28. kursa dienā, lietojot 75 mg inhalējama aztreonāma 3 reizes dienā, bija attiecīgi 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml un 0,65 µg/ml, kas neliecina par sistēmisku

aztreonāma akumulāciju pēc devām 3 reizes dienā. Turpretim aztreonāma koncentrācija serumā pēc injicējamā aztreonāma devas (500 mg) ir apmēram 54 µg/ml.

Aztreonāma koncentrācija plazmā pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz < 6 gadiem ir salīdzināma ar koncentrāciju, kuru novēroja bērniem > 6 gadiem, pusaudžiem un pieaugušajiem.

Izkliede

Aztreonāma piesaistīšanās plazmas proteīniem klīniski nozīmīgā plazmas koncentrācijā ir aptuveni

77%.

Biotransformācija

Aztreonāms netiek plaši metabolizēts. Galvenais metabolīts (SQ26,992) ir neaktīvs, un tas veidojas, sašķeļoties bēta laktāma gredzenam hidrolīzes rezultātā. Izdalīto vielu dati liecina, ka aptuveni 10% no devas tiek izdalīti šī metabolīta veidā.

Eliminācija

Aztreonāma eliminācijas pusperiods serumā, ievadot inhalāciju veidā, ir apmēram 2,1 stunda un daudz neatšķiras no injicējamā aztreonāma eliminācijas pusperioda. Apmēram 10% no kopējās inhalējamā aztreonāma devas izdalās urīnā kā neizmainītas zāles salīdzinājumā ar 60-65% pēc intravenozas injicējamā aztreonāma ievadīšanas. Sistēmiski absorbētais aztreonāms aptuveni vienādā apjomā izdalās aktīvas tubulārās sekrēcijas ceļā un glomerulārās filtrācijas ceļā.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums un dzimums

Netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp vecumu un dzimumu, kas ietekmētu aztreonāma farmakokinētiku.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Injicējamā aztreonāma farmakokinētiskās īpašības

Aztreonāma maksimālā koncentrācija tika sasniegta apmēram vienu stundu pēc intramuskulāras (i.m.) lietošanas. Pēc vienreizējām, vienādām intramuskulārām (i.m.) un intravenozām (i.v.) devām aztreonāma koncentrācija serumā pēc 1 stundas daudz neatšķiras (1,5 stundu pēc intravenozās (i.v.) infūzijas sākuma) un arī vēlāk abu seruma koncentrācijas līkņu slīpumi bija līdzīgi. Aztreonāma eliminācijas pusperiods serumā pacientiem ar normālu nieru funkciju bija vidēji 1,7 stundas neatkarīgi no devas lieluma un ievades. Veseliem cilvēkiem 60-70% no vienreizējas intramuskulārās (i.m.) vai intravenozās (i.v.) devas izdalījās urīnā pēc 8 stundām, un pilnīga izdalīšanās notika pēc 12 stundām.

Pediatriskā populācija

II un III fāzes placebo kontrolētos reģistrācijas pētījumos bija atļauta plazmas koncentrācijas salīdzināšana pēc vecuma 1 stundu pēc Cayston devas lietošanas (vecumā no 6 līdz 12 gadiem, no

13 līdz 17 gadiem un ≥18 gadiem). Šajos pētījumos iegūtie dati uzrādīja minimālas vidējās aztreonāma koncentrācijas plazmā atšķirības dažādās to pacientu vecuma grupās, kas saņēma Cayston 3 reizes dienā.

II un III fāzes reģistrācijas pētījumos iegūtie apkopotie dati par krēpu koncentrāciju atklāja dažus pierādījumus par zemāku vidējo krēpu koncentrāciju pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem pēc vienas Cayston devas lietošanas 3 reizes dienā. Taču visi vidējie krēpu koncentrācijas rādītāji bija saistīti ar relatīvi lielām standarta novirzēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

104 nedēļas ilgs aztreonāma inhalāciju toksikoloģijas pētījums ar žurkām kancerogenitātes novērtēšanai, palielinot devu, neuzrādīja ar zālēm saistītu ļaundabīgu audzēju skaita pieaugumu.

Genotoksicitātes (hromosomu aberāciju un peles limfomas mutācijas testā) pētījumos ar aztreonāmu tika iegūti negatīvi rezultāti.

Tika veikti auglības, teratogenitātes, perinatālie un postnatālie i.v. injicējamā aztreonāma pētījumi ar žurkām, lietojot līdz pat 750 mg/kg dienā bez blakusparādībām. Gadījumos, kad žurku mātītes saņēma augstāko devu, zīdīšanas periodā to mazuļiem nedaudz samazinājās dzīvildzes rādītājs.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

L-lizīns

Šķīdinātājs

Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakons ar pulveri: 4 gadi.

Šķīdinātājs: 3 gadi.

Pēc izšķīdināšanas Cayston ieteicams izlietot nekavējoties. Ja sagatavotais šķīdums netiek izlietots nekavējoties, tas jāuzglabā 2°C - 8°C temperatūrā un jāizlieto 8 stundu laikā. Par gatavā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Flakons ar pulveri un ampula ar šķīdinātāju: Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Drīkst uzglabāt ārpus ledusskapja temperatūrā līdz 25°C līdz 28 dienām.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakons ar pulveri: I klases dzintarkrāsas stikla flakons ar silikonizētu, pelēku gumijas aizbāzni un alumīnija noņemamu vāciņu, ar vai bez zila vāciņa.

Šķīdinātājs: 1 ml zema blīvuma polietilēna ampula.

Katrs 28 dienām paredzētais Cayston iepakojums satur 84 flakonus ar liofilizētu aztreonāmu un 88 šķīdinātāja ampulas. Pievienotās četras rezerves ampulas ar šķīdinātāju ir paredzētas lietošanai gadījumos, ja kāda ampula tiek izšļakstīta.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi:

28 dienām paredzētais Cayston iepakojums

Iepakojums satur vienu 28 dienām paredzēto Cayston iepakojumu un vienu Altera izsmidzinātāja ierīci

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izšķīdināšana

Cayston šķīdināšanai drīkst izmantot tikai pievienoto šķīdinātāju. Pēc izšķīdināšanas Cayston ir dzidrs, bezkrāsains vai gandrīz bezkrāsains šķīdums.

Cayston ieteicams izlietot tūlīt pēc izšķīdināšanas šķīdinātājā. Cayston nedrīkst izšķīdināt, kamēr pacients nav gatavs lietot devu. Vienu stikla flakonu ar Cayston atver, noplēšot un paceļot zilo vāciņu vai paceļot uz augšu metāla vāciņu, noņemot metāla gredzenu, uzmanīgi paraujot aiz vāciņa (ja nepieciešams, var izmantot pinceti vai nelielas knaibles), un noņemot pelēko gumijas aizbāzni. No vienas šķīdinātāja ampulas izspiež šķīdumu stikla flakonā. Pēc tam flakonu saudzīgi rotē, līdz tā saturs ir pilnībā izšķīdis. Pēc tam izšķīdināto Cayston ielej Altera izsmidzinātāja ierīcē un inhalē devu.

Cayston ir lietojams inhalācijām 2 līdz 3 minūšu laikā, izmantojot īpaši Cayston paredzēto Altera izsmidzinātāja ierīci un Altera aerosola ģeneratoru, kas savienots ar eBase kontrolieri vai eFlow rapid vadības bloku. Cayston nedrīkst lietot ar cita veida izsmidzinātāja ierīci vai citu aerosola ģeneratoru. Cayston nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, lietojot Altera izsmidzinātāja ierīci. Nepiepildiet Altera izsmidzinātāja ierīci ar citām zālēm.

Cayston nedrīkst šķīdināt un lietot maisījumā ar citiem šķīdinātājiem vai zālēm. Neizšķīdiniet vairāk par vienu devu uzreiz. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd

Granta Park

Abington

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/543/001

EU/1/09/543/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 21. septembrī

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas