Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – Zāļu apraksts - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCellCept
ATĶ kodsL04AA06
Vielamycophenolate mofetil
RažotājsRoche Registration Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

CellCept 250 mg kapsulas.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 250 mg mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas. CellCept kapsulas: kapsulas vāciņa un

iegarenas, zilā/brūnā krāsā, apzīmētas ar melnu uzrakstu “CellCept 250” uz “ROCHE" vārdu uz kapsulas korpusa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

CellCept indicēts kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem akūtas transplantāta tremes profilaksei pacientiem pēc allogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar CellCept var sākt un turpināt atbilstoši apmācīts transplantologs.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla CellCept sākumdeva jālieto 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicama 1 g deva 2 reizes dienā (dienas deva 2 g).

Pediatriskā populācija 2 – 18 gadu vecumā

Ieteicamā mikofenolāta mofetila deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g dienā). CellCept kapsulas drīkst parakstīt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums ir vismaz 1,25 m2. Pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums ir 1,25-1,5 m2, CellCept kapsulas drīkst parakstīt devā 750 mg divreiz dienā (dienas deva 1,5 g). Pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums pārsniedz

1,5 m2, CellCept kapsulas drīkst parakstīt devā 1 g divreiz dienā (dienas deva 2 g). Šajā vecuma grupā dažas blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, tāpēc var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošību un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla CellCept lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g 2 reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

CellCept i/v jāievada pirmās 4 dienas pēc aknu transplantācijas, pēc tam pēc iespējas ātrāk jāsāk lietot CellCept iekšķīgi, ja pacienta stāvoklis to pieļauj. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu transplantācijas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu transplantācijas nav pieejami.

Lietošana īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g 2 reizes dienā un 1,5 g 2 reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta transplantētās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav ziņu par pacientiem ar transplantētām aknām, kuriem ir hroniski nieru darbības traucējumi.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un nopietnu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (mycophenolic acid – MPA). Tremes gadījumā pēc nieres transplantācijas nerodas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas; nav nepieciešama CellCept devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. CellCept devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, CellCept kapsulas nedrīkst atvērt vai saspiest, lai izvairītos no kapsulās esošā CellCept pulvera ieelpošanas vai tiešas saskares ar ādu vai gļotādām. Ja šāda saskare ar zālēm notikusi, rūpīgi nomazgāt skarto ādu ar ūdeni un ziepēm; acis skalot ar tīru ūdeni.

4.3. Kontrindikācijas

CellCept nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot CellCept, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisko preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, tie ir pakļauti palielinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētas zāļu vielas lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, tiek ieteikts izvairīties no saules un UV staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kas saņem imūnsupresantus, tai skaitā CellCept, ir palielināts oportūnistisko (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju) infekciju, letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas, kā latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss, (ar BK vīrusu saistīta nefropātija, ar JC vīrusu saistīta progresīva multifokāla leikoencefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imunosupresoriem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju.Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo fonu un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem , kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto CellCept un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto CellCept, jāvēro, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar CellCept, citiem vienlaicīgi lietotiem preparātiem, vīrusinfekcijām vai šo apstākļu kombinācijām. Pacientiem, kuri lieto CellCept, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,3 x 103/ l), CellCept lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav

zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar CellCept. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, CellCept lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu recipientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto CellCept, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar CellCept vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt noderīga vakcinēšana pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcinēšanu pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

CellCept lietošana bijusi saistīta ar biežākām gremošanas sistēmas blakusparādībām, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa un zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju. CellCept uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

CellCept ir IMFDH (inozīna monofosfāta dehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana (Lesch-Nyhan) un Kellija-Zīgmillera (Kelley-Seegmiller) sindromu.

Mijiedarbība

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MPA enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MPA kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MPA enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties CellCept līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

CellCept neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks, nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23– 27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm, grūtniecības testiem) pirms CellCept lietošanas, tās laikā un pēc CellCept lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto

divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem. Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MPAG (MPA fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MPAG palielinās par 8%) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MPAG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var paaugstināties abu šo zāļu vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad CellCept ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MPA iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus CellCept saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot CellCept vienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot CellCept vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MPA AUC samazināšanos par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties CellCept efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt CellCept efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MPA AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA ietekmē MPA enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar CellCept un CsA ārstētiem pacientiem

pēc nieres transplantācijas MPA kopējā iedarbība ir par 30-50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas CellCept devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MPA enterohepātisko apriti, sagaidāmas MPA kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un CellCept lietošana izraisīja MPA koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MPA elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu ar CellCept ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta un intravenozu ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz CellCept un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo līdzekļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MPAG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, CellCept devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru bojājumu, kas vienlaikus lieto CellCept un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ganciklovīra devu noteikumi un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota CellCept ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga CellCept un rifampicīna lietošana samazināja MPA iedarbību (AUC 0 – 12 h) par 18 – 70%. Tādēļ, ja zāles tiek lietotas vienlaikus, ieteicams pārbaudīt MPA iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot CellCept devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka CellCept un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MPA Cmax un AUC (0 - 12h) attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot CellCept vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MPA uzsūkšanos. Nav datu par CellCept lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MPA biopieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot CellCept vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MPA ietekmi par apmēram 30% pēc vienas CellCept devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust.

Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, CellCept deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam sākta CellCept un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MPA, CellCept aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas CellCept devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem, kuriem transplantēta niere, CellCept neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MPAG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MPAG un paaugstināt MPAG vai citu zāļu, kuras pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar traucētu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

CellCept ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar CellCept uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8–10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila blakusparādībām zīdainim, CellCept lietošana nav ieteicama sievietēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas blakusparādības

Svarīgākās ar CellCept un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisku preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, viņi ir pakļauti palielinātam limfomu vai citu ļaundabīgu veidojumu, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6% pacientu, kuri lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos

pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu. Nemelanomas ādas karcinomas radās 3,6% pacientu; cita vieda ļaundabīgi jaunveidojumi radās 1,1% pacientu. Trīs gadu dati par drošību pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu jaunveidojumu rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar transplantētām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskās infekcijas

Visiem pacientiem ar transplantētiem orgāniem ir palielināts oportūnistisko infekciju risks, kas palielinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidu infekcija, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila iekšķīgi divreiz dienā, novēroto blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g CellCept divreiz dienā. Tomēr sekojošas ar terapiju saistītas blakusparādības biežāk novērotas bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacientiGados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt palielināts blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kuri saņem CellCept kombinētas imūnsupresīvas shēmas ietvaros, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, gastrointestinālas asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos ≥ 1/10 un ≥1/100 līdz < 1/10 ar CellCept ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas ar CellCept ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥ 10%); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/100; < 1/100); reti

(≥ 1/10 000; < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

kandidoze, kuņģa-zarnu trakta infekcija, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts,

 

 

ādas sēnīšu infekcija, ādas kandidoze, vaginālā

 

 

kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Asinis un limfātiskās

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

 

 

hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalcēmija,

 

 

hiperholesterīnēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija,

 

 

hiperurikēmija, podagra, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

dispepsija

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi, krūšu kurvja

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts,

 

 

kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts,

 

 

ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija,

 

 

meteorisms, atraugas

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

-

bojājumi

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības vājināšanās

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

 

 

astēnija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis, hiperurikēmija,

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, svara

 

 

samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremes profilaksi tika ārstēti 501 (2 g CellCept dienā), 289 (3 g CellCept dienā) un 277 (2 g i/v / 3 g CellCept iekšķīgi dienā) pacienti.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās CellCept blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa un zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (1/100 līdz < 1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā CellCept.

Novērota agranulocitoze (1/1000, < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto CellCept, ieteicams regulāri uzraudzīt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši CellCept.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā šiem, kas saņem CellCept, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīmes.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, skatīt 4.6. apakšpunktu.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošības aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un paaugstināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, CellCept lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MPA vai MPAG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MPA, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko apriti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīva viela, ATĶ kods L04AA06.

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MPA 2–morfolīn–etilēsteris. MPA ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MPA piemīt lielāks citostatisks efekts pret limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MPA. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka CellCept imūnsupresīvā darbība korelē ar MPA koncentrāciju. Pēc MPA AUC, iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība ir 94%, salīdzinot ar i/v lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MPA AUC), ja pacientiem ar transplantētu nieri lietoti 1,5 g divreiz dienā. Bet MPA Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40%. Mikofenolāta mofetils pēc tā perorālas ievadīšanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepatiskās recirkulācijas dēļ MPA sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6 – 12 h pēc preparāta lietošanas. MPA AUC samazināšanās par apmēram 40% saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97% MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MPA galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MPA fenolglikuronīdu (MPAG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MPAG tiek atkal pārveidots par brīvu MPA. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMPAG). AcMPAG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums preparāta (< 1% devas) MPA veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos, 93% lietotās devas izdaloties urīnā un 6% - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87%) izdalījās ar urīnu MPAG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MPA un MPAG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MPAG koncentrācija plazmā (> 100 g/ml), tiek izvadīts neliels MPAG daudzums.

Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MPA AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MPA izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MPA izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MPA, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MPA un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu

transplantācijas vidējais MPA AUC bija par apmēram 30% un Cmax – par apmēram 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 – 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hronisku nieru darbības traucējumu (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2) MPA vidējais AUC plazmā bija par 28 – 75% lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru bojājumu. Pēc vienreizējas devas MPAG AUC bija 3 – 6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru bojājumu nekā indivīdiem ar maz izteiktiem bojājumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MPAG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila vairākkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru bojājumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hronisku nieru bojājumu pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta transplantētās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MPA AUC (0 – 12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MPAG vidējais AUC (0 – 12 h) līmenis plazmā bija 2 – 3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu transplantētās nieres darbību īslaicīgi var paaugstināties MPA nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. CellCept deva nav jākoriģē.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MPA glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Taču aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie raksturlielumi tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar transplantētu nieri, kas saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MPA AUC raksturlielumi gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar transplantētu nieri, kas saņem CellCept 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MPA AUC raksturlielumi visās vecuma grupās bija līdzīgi

Gados vecāki pacienti

CellCept farmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) nav formāli novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga CellCept lietošana neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Pētījumā, kurā piedalījās 18 sievietes bez transplantētiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, par CellCept (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02 – 0,04 mg) un levonoregestrels (0,05 – 0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05 – 0,10 mg), nenovēroja klīniski nozīmīgu CellCept ietekmi uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. LH, FSH un progesterona līmenis serumā netika nozīmīgi ietekmēts.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2 – 3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t. i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2 – 3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās raksturlielumiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc 6 mg/kg/dienā lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc

90 mg/kg /dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa un zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kas lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskās drošības datus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

CellCept kapsulas preželatinizēta kukurūzas ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, polividons (K-90),

magnija stearāts.

Kapsulas apvalks želatīns, indigokarmīns (E132),

dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171),

melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds,

šellaks.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

CellCept 250 mg kapsulas:

1 kartona kastīte satur 100 kapsulas (blisterī pa 10 kapsulām)

 

1 kartona kastīte satur 300 kapsulas (blisterī pa 10 kapsulām)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/96/005/001 CellCept

(100 kapsulas)

EU/1/96/005/003 CellCept

(300 kapsulas)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 14. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 13. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CellCept 500 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 500 mg mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil) (hidrohlorīda sāls veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā .

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai pirms ievadīšanas pacientam jāšķīdina un pēc tam jāatšķaida ar 5% glikozes šķīdumu intravenozai infūzijai (skatīt

6.6. apakšpunktu).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

CellCept 500 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai indicēts kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem akūtas transplantāta tremes profilaksei pacientiem pēc allogēnas nieres vai aknu transplantācijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar CellCept var sākt un turpināt atbilstoši apmācīts transplantologs.

UZMANĪBU: CELLCEPT I.V. LIETOJAMO ŠĶĪDUMU NEDRĪKST IEVADĪT ĀTRAS VAI BOLUS INTRAVENOZAS INJEKCIJAS VEIDĀ.

Devas

CellCept 500 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ir alternatīva zāļu forma CellCept perorālām zāļu formām (kapsulām, tabletēm un pulverim iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai), ko var lietot līdz 14 dienām. CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sākumdeva jāievada 24 stundu laikā pēc transplantācijas.

Nieru transplantācijas gadījumā

Ieteicamā deva pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g divreiz dienā (2 g dienā).

Aknu transplantācijas gadījumā

Ieteicamā CellCept infūzijas deva pacientiem pēc aknu transplantācijas ir 1 g divreiz dienā (2 g dienā). Intravenozi CellCept jāturpina lietot pirmās 4 dienas pēc aknu transplantācijas, sākot perorālu CellCept lietošanu, tiklīdz tā ir panesama. Ieteicamā CellCept perorālā deva pacientiem ar transplantētām aknām ir 1,5 g divreiz dienā (3 g dienā).

Lietošana īpašās pacientu grupās

Pediatriskā populācija

CellCept infūzijas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem nav pierādīta. CellCept farmakokinētikas dati bērniem pēc nieres transplantācijas nav pieejami. Farmakokinētikas dati bērniem pēc aknu transplantācijas nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres vai aknu transplantācijas ir 1 g divreiz dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta transplantētās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav ziņu par pacientiem ar transplantētām aknām, kuriem ir hroniski nieru darbības traucējumi.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un nopietnu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (mycophenolic acid – MPA). Tremes gadījumā pēc nieres transplantācijas nerodas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas; CellCept devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana nav nepieciešama. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Pēc atšķaidīšanas līdz 6 mg/ml koncentrācijai CellCept 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai jāievada lēnas intravenozas infūzijas veidā 2 stundu laikā perifērā vai centrālā vēnā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, jāizvairās no CellCept 500 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai sausā pulvera vai pagatavotu šķīdumu tiešas saskares ar ādu vai gļotādām. Ja šāda saskare ar zālēm notikusi, rūpīgi nomazgāt skarto ādu ar ziepēm un ūdeni; acis skalot ar tīru ūdeni.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6.apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

CellCept nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot CellCept, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). CellCept 500 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ir kontrindicēts pacientiem, kuriem ir alerģija pret polisorbātu 80.

CellCept nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisko preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, tie ir pakļauti palielinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētas zāļu vielas lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, tiek ieteikts izvairīties no saules un UV staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, tajā skaitā CellCept, ir paaugstināts oportūnisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas, kā latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss ( ar BK vīrusu saistīta nefropātija, ar JC vīrusu saistīta progresīva multifokāla encefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imunosupresoriem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo fonu un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto CellCept un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto CellCept, jāvēro, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar CellCept, citiem vienlaicīgi lietotiem preparātiem, vīrusinfekcijām vai šo apstākļu kombinācijas. Pacientiem, kuri lieto CellCept, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,3 x 103/ l), CellCept lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar CellCept. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, CellCept lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu recipientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto CellCept, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar CellCept vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt noderīga vakcinēšana pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcinēšanu pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

CellCept lietošana bijusi saistīta ar biežākām gremošanas sistēmas blakusparādībām, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa un zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju. CellCept uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

CellCept ir IMFDH (inozīna monofosfāta dehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana /Lesch-Nyhan/ un Kellija-Zīgmillera /Kelley-Seegmiller/ sindromu.

Mijiedarbība

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MPA enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MPA kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MPA enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties CellCept līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Pēc CellCept intravenozas ievades var būt vērojama zināmas pakāpes enterohepātiska recirkulācija.

CellCept neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas, risks nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23– 27% gadījumu). Tādēļ, , ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm un grūtniecības testiem) pirms CellCept lietošanas, tās laikā un pēc CellCept lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojoiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem. Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MPAG (MPA fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MPAG palielinās par 8%) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MPAG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var paaugstināties abu šo zāļu vielu koncentrācija.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MPA AUC samazināšanos par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties CellCept efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt CellCept efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MPA AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA ietekmē MPA enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar CellCept un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MPA kopējā iedarbība ir par 30-50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas CellCept devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MPA enterohepātisko apriti, sagaidāmas MPA kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un CellCept lietošana izraisīja MPA koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MPA elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu ar CellCept ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta un intravenozu ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz CellCept un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo līdzekļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MPAG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, CellCept devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru bojājumu, kas vienlaikus lieto CellCept un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ganciklovīra devu noteikumi un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota CellCept ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga CellCept un rifampicīna lietošana samazināja MPA iedarbību (AUC 0 – 12 h) par 18 – 70%. Tādēļ, ja zāles tiek lietotas vienlaikus, ieteicams pārbaudīt MPA iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot CellCept devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka CellCept un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MPA Cmax un AUC (0 - 12h) attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot CellCept vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MPA uzsūkšanos. Nav ziņu par CellCept lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MPA biopieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot CellCept vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MPA ietekmi par apmēram 30% pēc vienas CellCept devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust.

Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, CellCept deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam sākta CellCept un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MPA, CellCept aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas CellCept devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem, kuriem transplantēta niere, CellCept neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MPAG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MPAG un paaugstināt MPAG vai citu zāļu, kuras pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar traucētu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

CellCept ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu grūtniecības spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar CellCept uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8–10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila blakusparādībām zīdainim, CellCept lietošana nav ieteicama sievietēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas blakusparādības

Svarīgākās ar CellCept un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pierādīts, ka ar CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu saistīto blakusparādību raksturs ir līdzīgs tam, kāds novērots pēc preparāta perorālas lietošanas.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisku preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, viņi ir pakļauti palielinātam limfomu vai citu ļaundabīgu veidojumu, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.4 apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6% pacientu, kas lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu. Nemelanomas ādas karcinomas radās 3,6% pacientu; cita vieda ļaundabīgi jaunveidojumi radās 1,1% pacientu. Trīs gadu dati par drošību pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu jaunveidojumu rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar transplantētām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskās infekcijas

Visiem pacientiem ar transplantētiem orgāniem ir palielināts oportūnistisko infekciju risks, kas palielinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidu infekcija, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt palielināts blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kuri saņem CellCept kombinētas imūnsupresīvas shēmas ietvaros, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, gastrointestinālas asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas blakusparādības

Tālāk minētie dati attiecas uz iekšķīgi lietota CellCept drošību pacientiem ar transplantētu nieri. Dati pacientiem ar transplantētām aknām iegūti, ievadot CellCept i/v līdz 14 dienām ilgi un pēc tam lietojot to iekšķīgi. Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas ≥ 1/10 un ≥1/100 līdz < 1/10 ar CellCept ārstēto pacientu kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati) vai aknām.

Iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas ar CellCept ārstētiem pacientiem nieru un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (10%); bieži (1/100, < 1/10); retāk (1/100; < 1/100); reti

(1/10 000; < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

kandidoze, kuņģa-zarnu trakta infekcija, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts,

 

 

ādas sēnīšu infekcija, ādas kandidoze, vaginālā

 

 

kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asinis un limfātiskās

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

 

 

hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalcēmija,

 

 

hiperholesterīnēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija,

 

 

anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Depresija, patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, galvas sāpes,

 

 

parestēzija

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi,, krūšu kurvja

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts,

 

 

kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts,

 

 

ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija,

 

 

meteorisms

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

-

bojājumi

Bieži

Izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības vājināšanās

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

 

 

astēnija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis, paaugstināts sārmainās

 

 

fosfatāzes līmenis, svara samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremes profilaksi tika ārstēti 501 (2 g CellCept dienā) un 277 (2 g i/v / 3 g CellCept iekšķīgi dienā) pacienti.

Blakusparādības, kas raksturīgas perifēras venozas infūzijas gadījumā ir flebīts un tromboze, tās novērotas 4% pacientu, kas ārstēti ar CellCept 500 mg pulveri koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās CellCept blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa un zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (1/100 līdz < 1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā CellCept.

Novērota agranulocitoze (1/1000, < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto CellCept, ieteicams regulāri uzraudzīt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši CellCept.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā šiem, kas saņem CellCept, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīmes.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, skatīt 4.6. apakšpunktu.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošības aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un paaugstināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, CellCept lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MPA vai MPAG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MPA, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko apriti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīva viela, ATĶ kods L04AA06.

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MPA 2–morfolīn–etilēsteris. MPA ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MPA piemīt lielāks citostatisks efekts pret limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Pēc intravenozas ievades mikofenolāta mofetils tiek pakļauts ātram un pilnīgam metabolismam par aktīvu metabolītu – MPA. Pamatsavienojumu – mikofenolāta mofetilu – var noteikt sistēmiski intravenozas infūzijas laikā. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97% MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Enterohepatiskās recirkulācijas dēļ MPA sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6 – 12 h pēc preparāta lietošanas. MPA AUC samazināšanās par apmēram 40% saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija.

Biotransformācija

MPA galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MPA fenolglikuronīdu (MPAG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MPAG tiek atkal pārveidots par brīvu MPA. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMPAG). AcMPAG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums preparāta (< 1% devas) MPA veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos, 93% lietotās devas izdaloties urīnā un 6% - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87%) izdalījās ar urīnu MPAG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MPA un MPAG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MPAG koncentrācija plazmā (> 100 g/ml), tiek izvadīts neliels MPAG daudzums.Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MPA AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MPA izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MPA izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MPA, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MPA un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu

transplantācijas vidējais MPA AUC bija par apmēram 30% un Cmax – par apmēram 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 – 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Ekvivalence ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām

MPA AUC raksturlielums pēc 1 g CellCept intravenozas ievades divreiz dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas agrīnā pēctransplantācijas fāzē bija līdzīgs tam, kādu novēroja pēc 1 g CellCept perorālas lietošanas divreiz dienā. Pacientiem pēc aknu transplantācijas, ievadot 1 g CellCept intravenozi divreiz dienā un pēc tam lietojot 1,5 g CellCept iekšķīgi divreiz dienā, MPA AUC raksturlielums bija līdzīgs tam, kāds konstatēts pacientiem pēc nieres transplantācijas, lietojot 1 g CellCept divreiz dienā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hronisku nieru darbības traucējumu (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2) MPA vidējais AUC plazmā bija par 28 – 75% lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru bojājumu. Pēc vienreizējas devas MPAG AUC bija 3 – 6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru bojājumu nekā indivīdiem ar maz izteiktiem bojājumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MPAG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila vairākkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru bojājumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hronisku nieru bojājumu pēc aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta transplantētās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MPA AUC (0 – 12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MPAG vidējais AUC (0 – 12 h) līmenis plazmā bija 2 – 3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu transplantētās nieres darbību īslaicīgi var paaugstināties MPA nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. CellCept deva nav jākoriģē.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MPA glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Taču aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Gados vecāki pacienti

CellCept farmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) nav formāli novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga CellCept lietošana neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pētījumā, kurā piedalījās 18 sievietes bez transplantētiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, par CellCept (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02 – 0,04 mg) un levonoregestrels (0,05 – 0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05 – 0,10 mg), nenovēroja klīniski nozīmīgu CellCept ietekmi uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. LH, FSH un progesterona līmenis serumā netika nozīmīgi ietekmēts.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2 – 3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t. i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2 – 3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā. Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās raksturlielumiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc 6 mg/kg-1 dienā-1 lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc

90 mg/kg/dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa un zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kas lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskās drošības datus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

CellCept 500 mg pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai

Polisorbāts 80,

Citronskābe,

Sālsskābe,

Nātrija hlorīds.

6.2. Nesaderība

CellCept 500 mg pulveri koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sajaukt vai ievadīt vienlaicīgi caur vienu un to pašu katetru ar citām intravenozi lietojamām zālēm vai infūziju maisījumiem nedrīkst.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai: 3 gadi.

Sagatavots šķīdums un šķīdums infūzijām: ja šķīdums infūzijām netiek sagatavots tieši pirms ievadīšanas, infūzija jāsāk 3 stundu laikā pēc zāļu izšķīdināšanas un atšķaidīšanas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pulveris koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai: uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Sagatavots šķīdums un šķīdums infūzijām: uzglabāt temperatūrā 15°C -30 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

20 ml (1.klases) caurspīdīga stikla flakoni ar pelēku butilgumijas aizbāzni un alumīnija aizdari ar noņemamu plastmasas vāciņu. CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai pieejams iepakojumā pa 4 flakoniem.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Infūziju šķīduma pagatavošana (6 mg/ml)

CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai nesatur antibakteriālu konservantu, tādēļ preparāta šķīdināšana un atšķaidīšana jāveic aseptiskos apstākļos.

CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai jāpagatavo 2 posmos: pirmais posms ir šķīdināšana ar 5% glikozes šķīdumu intravenozai infūzijai, otrais posms ir atšķaidīšana ar 5% glikozes šķīdumu intravenozām infūzijām. Tālāk sniegta sīkāka informācija par šķīduma sagatavošanu.

1. posms

a.1 g devas sagatavošanai izmanto divus CellCept 500 mg pulvera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakonus. Katra flakona saturu šķīdina, injicējot 14 ml 5% glikozes šķīduma intravenozām infūzijām.

b.Viegli kratiet flakonu, lai izšķīdinātu medicīnisko preparātu, iegūstot gaiši dzeltenu šķīdumu.

c.Pirms tālākas šķīdināšanas apskatiet, vai šķīdums nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies tā krāsa. Ja ir redzamas nogulsnes vai krāsas pārmaiņas, iznīciniet flakonu.

2. posms

a.Tālāk atšķaidiet abu flakonu saturu (aptuveni 2 x 15 ml) ar 140 ml 5% glikozes šķīduma intravenozām infūzijām. Šķīduma beigu koncentrācija ir 6 mg/ml mikofenolāta mofetila.

b.Apskatiet, vai infūziju šķīdums nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies tā krāsa. Ja ir redzamas nogulsnes vai krāsas pārmaiņas, iznīciniet infūziju šķīdumu.

Ja šķīdums infūzijām netiek sagatavots tieši pirms ievadīšanas, infūzija jāsāk 3 stundu laikā pēc zāļu izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. Uzglabājiet šķīdumus 15 °C – 30 °C temperatūrā.

Neizlietotās zāles vai izlietototie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/005/005 CellCept (4 flakoni)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 14. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 13. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CellCept 1 g/5 ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pudele satur 110 g pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, kas satur 35 g mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil). 5 ml pagatavotas suspensijas satur 1 g mikofenolāta mofetila.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

CellCept 1 g/ 5ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai indicēts kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem akūtas transplantāta tremes profilaksei pacientiem pēc allogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar CellCept var sākt un turpināt atbilstoši apmācīts transplantologs.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla CellCept 1 g/ 5ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai sākumdeva jālieto iekšķīgi 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicama 1 g deva 2 reizes dienā (dienas deva 2 g), t.i. 5 ml perorālas suspensijas divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija 2 – 18 gadu vecumā

Iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g/10ml perorālas suspensijas dienā). Šajā vecuma grupā dažas blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, tāpēc var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošumu un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla CellCept lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g 2 reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

CellCept i.v. jāievada pirmās 4 dienas pēc aknu transplantācijas, pēc kā pēc iespējas ātrāk jāsāk lietot CellCept iekšķīgi, ja pacienta stāvoklis to pieļauj. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu transplantācijas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu transplantācijas nav pieejami.

Lietošana īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g 2 reizes dienā un 1,5 g 2 reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta transplantētās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav ziņu par pacientiem ar transplantētām aknām, kuriem ir hroniski nieru darbības traucējumi.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un nopietnu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir MPA mikofenolskābe (mycophenolic acid – MPA). Tremes gadījumā pēc nieres transplantācijas nerodas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas; nav nepieciešama CellCept devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. CellCept devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piezīme:

Ja nepieciešams, CellCept 1 g/ 5ml pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai var ievadīt caur nazogastrālo zondi ar minimālo izmēru 8 franču vienības (iekšējais diametrs vismaz 1,7 mm).

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, jāizvairās no sausa pulvera ieelpošanas vai tiešas saskares ar ādu vai gļotādām, kā arī no pagatavotas suspensijas tiešas saskares ar ādu. Ja šāda saskare ar zālēm notikusi, rūpīgi nomazgāt skarto ādu ar ziepēm un ūdeni; acis skalot ar tīru ūdeni.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

CellCept nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot CellCept, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisko preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, tie ir pakļauti palielinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētas zāļu vielas lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, tiek ieteikts izvairīties no saules un UV staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, tajā skaitā CellCept, ir paaugstināts oportūnisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas, kā latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss (ar BK vīrusu saistīta nefropātija , ar JC vīrusu saistīta progresīva multifokāla encefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imunosupresoriem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju.Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo fonu un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto CellCept un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto CellCept, jāvēro, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar CellCept, citiem vienlaicīgi lietotiem preparātiem, vīrusinfekcijām vai šo apstākļu kombinācijas. Pacientiem, kuri lieto CellCept, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,3 x 103/ l), CellCept lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar CellCept. Lai līdz minimumam samazinātu atgrūšanas risku, CellCept lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu recipientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto CellCept, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar CellCept vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt noderīga vakcinēšana pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcinēšanu pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

CellCept lietošana bijusi saistīta ar biežākām blakusparādībām gremošanas sistēmā, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa un zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju. CellCept uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

CellCept ir IMFDH (inozīna monofosfāta dehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana /Lesch-Nyhan/ un Kellija-Zīgmillera /Kelley-Seegmiller/ sindromu.

Mijiedarbība

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MPA enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MPA kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MPA enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties CellCept līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

CellCept neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

CellCept 1 g/5 ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur aspartāmu. Jāievēro piesardzība, ja CellCept 1 g/5 ml pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nozīmē pacientiem ar fenilketonūriju (skatīt 6.1. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šīs zāles satur sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas, risks nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23– 27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm un grūtniecības testiem) pirms CellCept lietošanas, tās laikā un pēc CellCept lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem. .

Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MPAG (MPA fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MPAG palielinās par 8%) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MPAG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var paaugstināties abu šo zāļu vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad CellCept ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MPA iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus CellCept saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot CellCept vienlaicīgiar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot CellCept vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MPA AUC samazināšanos par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties CellCept efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt CellCept efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MPA AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA ietekmē MPA enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar CellCept un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MPA kopējā iedarbība ir par 30-50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas CellCept devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MPA enterohepātisko apriti, sagaidāmas MPA kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un CellCept lietošana izraisīja MPA koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MPA elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (gamma peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu ar CellCept ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta un intravenozu ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz CellCept un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo līdzekļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MPAG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, CellCept devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru bojājumu, kas vienlaikus lieto CellCept un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ganciklovīra devu noteikumi un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota CellCept ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga CellCept un rifampicīna lietošana samazināja MPA iedarbību (AUC 0 – 12 h) par 18 – 70%. Tādēļ, ja zāles tiek lietotas vienlaikus, ieteicams pārbaudīt MPA iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot CellCept devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka CellCept un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MPA Cmax un AUC (0 - 12h) attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot CellCept vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MPA uzsūkšanos. Nav ziņu par CellCept lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MPA biopieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot CellCept vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MPA ietekmi par apmēram 30% pēc vienas CellCept devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust.

Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, CellCept deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam sākta CellCept un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MPA, CellCept aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas CellCept devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem, kuriem transplantēta niere, CellCept neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MPAG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MPAG un paaugstināt MPAG vai citu zāļu, kuras pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar traucētu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

CellCept ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu grūtniecības spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar CellCept uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8–10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila blakusparādībām zīdainim, CellCept lietošana nav ieteicama sievietēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas blakusparādības

Svarīgākās ar CellCept un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisku preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, viņi ir pakļauti palielinātam limfomu vai citu ļaundabīgu veidojumu, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6% pacientu, kas lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu. Nemelanomas ādas karcinomas radās 3,6% pacientu; cita vieda ļaundabīgi jaunveidojumi radās 1,1% pacientu. Trīs gadu dati par drošību pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu jaunveidojumu rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar transplantētām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskās infekcijas

Visiem pacientiem ar transplantētiem orgāniem ir palielināts oportūnistisko infekciju risks, kas palielinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar tranplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidu infekcija, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Pediatriskā populācija Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila iekšķīgi divreiz dienā, novēroto blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g CellCept divreiz dienā. Tomēr sekojošas ar terapiju saistītas blakusparādības biežāk novērotas bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt palielināts blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kuri saņem CellCept kombinētas imūnsupresīvas shēmas ietvaros, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, gastrointestinālas asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos ≥ 1/10 un ≥1/100 līdz < 1/10 ar CellCept ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas ar CellCept ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (10%); bieži (1/100, < 1/10); retāk (1/100; < 1/100); reti

(1/10 000; < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

kandidoze, kuņģa-zarnu trakta infekcija, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts,

 

 

ādas sēnīšu infekcija, ādas kandidoze, vaginālā

 

 

kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asinis un limfātiskās

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

 

 

hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalcēmija,

 

 

hiperholesterīnēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija,

 

 

hiperurikēmija, podagra, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

dispepsija

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi, krūšu kurvja

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts,

 

 

kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts,

 

 

ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija,

 

 

meteorisms, atraugas

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

-

bojājumi

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības vājināšanās

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

 

 

astēnija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis, hiperurikēmija,

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, svara

 

 

samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremes profilaksi tika ārstēti 501 (2 g CellCept dienā), 289 (3 g CellCept dienā) un 277 (2 g i/v / 3 g CellCept iekšķīgi dienā) pacienti.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās CellCept blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa un zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (1/100 līdz < 1/10) un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā CellCept.

Novērota agranulocitoze (1/1000, < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto CellCept, ieteicams regulāri uzraudzīt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši CellCept.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā šiem, kas saņem CellCept, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīmes.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, skatīt 4.6. apakšpunktu.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošības aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un paaugstināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, CellCept lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MPA vai MPAG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MPA, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko apriti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīva viela, ATĶ kods L04AA06.

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MPA 2–morfolīn–etilēsteris. MPA ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MPA piemīt lielāks citostatisks efekts pret limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MPA. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka CellCept imūnsupresīvā darbība korelē ar MPA koncentrāciju. Pēc MPA AUC, iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība ir 94%, salīdzinot ar i/v lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MPA AUC), ja pacientiem ar transplantētu nieri lietoti 1,5 g divreiz dienā. Bet MPA Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40%. Mikofenolāta mofetils pēc tā perorālas ievadīšanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepatiskās recirkulācijas dēļ MPA sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6 – 12 h pēc preparāta lietošanas. MPA AUC samazināšanās par apmēram 40% saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97% MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MPA galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MPA fenolglikuronīdu (MPAG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MPAG tiek atkal pārveidots par brīvu MPA. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMPAG). AcMPAG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums preparāta (< 1% devas) MPA veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos, 93% lietotās devas izdaloties urīnā un 6% - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87%) izdalījās ar urīnu MPAG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MPA un MPAG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MPAG koncentrācija plazmā (> 100 g/ml), tiek izvadīts neliels MPAG daudzums.Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MPA AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MPA izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MPA izvadīšanās piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MPA, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MPA un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu

transplantācijas vidējais MPA AUC bija par apmēram 30% un Cmax – par apmēram 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 – 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hronisku nieru darbības traucējumu (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73m2) MPA vidējais AUC plazmā bija par 28 – 75% lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru bojājumu. Pēc vienreizējas devas MPAG AUC bija 3 – 6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru bojājumu nekā indivīdiem ar maz izteiktiem bojājumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MPAG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila vairākkārtējām

devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru bojājumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hronisku nieru bojājumu pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta transplantētās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MPA AUC (0 – 12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MPAG vidējais AUC (0 – 12 h) līmenis plazmā bija 2 – 3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu transplantētās nieres darbību īslaicīgi var paaugstināties MPA nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. CellCept deva nav jākoriģē.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MPA glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Taču aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie raksturlielumi tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar transplantētu nieri, kas saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MPA AUC raksturlielumi gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar transplantētu nieri, kas saņem CellCept 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MPA AUC raksturlielumi visās vecuma grupās bija līdzīgi.

Gados vecāki pacienti

CellCept farmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) nav formāli novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontraceptīvos līdzekļus

Vienlaicīga CellCept lietošana neietekmē perorālo kontraceptīvo līdzekļu farmakokinētiku (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Pētījumā, kurā piedalījās 18 sievietes bez transplantētiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, par CellCept (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02 – 0,04 mg) un levonoregestrels (0,05 – 0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05 – 0,10 mg), nenovēroja klīniski nozīmīgu CellCept ietekmi uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. LH, FSH un progesterona līmenis serumā netika nozīmīgi ietekmēts.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2 – 3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t. i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2 – 3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/ dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās

toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās raksturlielumiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc 6 mg/kg dienā lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc 90 mg/kg/

dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa un zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kas lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskās drošības datus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

CellCept 1 g/5 ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai sorbīts,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, nātrija citrāts,

sojas pupiņu lecitīns,

augļu smaržvielu maisījums, ksantāna sveķi,

aspartāms* (E951), metilparahidroksibenzoāts (E218); bezūdens citronskābe.

*satur fenilalanīna ekvivalentu līdz 2,78 mg/5 ml suspensijas

6.2. Nesaderība

CellCept pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai uzglabāšanas laiks ir 2 gadi. Pagatavotas suspensijas uzglabāšanas laiks ir 2 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai un pagatavota suspensija: uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Katra pudele ar 110 g pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur 35 g mikofenolāta mofetila. Pēc izšķīdināšanas suspensijas tilpums ir 175 ml, lietošanai izmantojamais tilpums ir 160 – 165 ml. 5 ml pagatavotās suspensijas satur 1 g mikofenolāta mofetila.

Iepakojumā ir arī pudeles adapteris un 2 dozatori iekšķīgai lietošanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Suspensiju no CellCept 1 g/5 ml pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai pirms izsniegšanas pacientam ieteicams pagatavot farmaceitam.

Suspensijas pagatavošana

1.Vairākas reizes piesitiet slēgtai pudelei, lai padarītu pulveri irdenu.

2.Graduētā cilindrā ielejiet 94 ml attīrīta ūdens.

3.Pievienojiet aptuveni pusi no kopējā attīrītā ūdens daudzuma pudelei un slēgtu pudeli kārtīgi kratiet aptuveni 1 minūti.

4.Pievienojiet atlikušo ūdens daļu un kārtīgi kratiet pudeli aptuveni 1 minūti.

5.Noņemiet bērniem neatveramo vāciņu un ievietojiet pudeles kaklā pudeles adapteri.

6.Stingri aizveriet pudeli ar bērniem neatveramo vāciņu. Tas nodrošinās pudeles adaptera pareizu atrašanos pudelē, un vāciņu nevarēs atvērt bērni.

7.Uz pudeles etiķetes uzrakstiet pagatavotās suspensijas derīguma datumu (pagatavotās suspensijas uzglabāšanas laiks ir divi mēneši).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/005/006 CellCept

(1 pudele 110g)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 14. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 13. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CellCept 500 mg apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā tabletē ir 500 mg mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotas tabletes.

CellCept tabletes: kapletes formas tabletes violetā krāsā, ar “CellCept 500” iegravētu tabletes vienā pusē un “ROCHE” vārdu tabletes otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

CellCept indicēts kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem akūtas transplantāta tremes profilaksei pacientiem pēc allogēnas nieres, sirds vai aknu transplantācijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju ar CellCept var sākt un turpināt atbilstoši apmācīts transplantologs.

Devas

Lietošana nieres transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

Perorāla CellCept sākumdeva jālieto 72 h laikā pēc transplantācijas. Pacientiem ar nieres transplantātu ieteicama 1 g deva 2 reizes dienā (dienas deva 2 g).

Pediatriskā populācija 2 – 18 gadu vecumā

Ieteicamā mikofenolāta mofetila deva ir 600 mg/m2 divreiz dienā iekšķīgi (ne vairāk par 2 g dienā). CellCept tabletes drīkst parakstīt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums pārsniedz 1,5 m2, devā 1g divreiz dienā (dienas deva 2 g). Šajā vecuma grupā dažas blakusparādības vērojamas biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu) nekā pieaugušajiem, tāpēc var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Jāņem vērā attiecīgie klīniskie faktori, tostarp reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija < 2 gadiem

Ir maz datu par drošību un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tie ir nepietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

5 dienu laikā pēc transplantācijas jāuzsāk perorāla CellCept lietošana. Pacientiem pēc sirds transplantācijas ieteicamā deva ir 1,5 g 2 reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc sirds transplantācijas nav pieejami.

Lietošana aknu transplantācijas gadījumā

Pieaugušie

CellCept i.v. jāievada pirmās 4 dienas pēc aknu transplantācijas, pēc kā pēc iespējas ātrāk jāsāk lietot CellCept iekšķīgi, ja pacienta stāvoklis to pieļauj. Ieteicamā perorālā deva pacientiem pēc aknu transplantācijas ir 1,5 g divas reizes dienā (dienas deva 3 g).

Pediatriskā populācija

Dati par lietošanu bērniem pēc aknu transplantācijas nav pieejami.

Lietošana īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva gados vecākiem pacientiem pēc nieres transplantācijas ir 1 g 2 reizes dienā un 1,5 g 2 reizes dienā pēc sirds vai aknu transplantācijas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un smagas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m2), izņemot agrīnā pēctransplantācijas periodā, jāizvairās ordinēt devas, kas lielākas par 1 g divreiz dienā. Šie pacienti arī uzmanīgi jānovēro. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem pēc operācijas ir aizkavēta transplantētās nieres darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav ziņu par pacientiem ar transplantētām aknām, kuriem ir hroniski nieru darbības traucējumi.

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar transplantētu nieri un nopietnu parenhimatozu aknu slimību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ārstēšana tremes epizodes laikā

Mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (mycophenolic acid – MPA). Tremes gadījumā pēc nieres transplantācijas nerodas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas; nav nepieciešama CellCept devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. CellCept devas samazināšana nav nepieciešama pēc sirds transplantāta tremes reakcijas. Nav farmakokinētisko datu aknu transplantāta tremes laikā.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, CellCept tabletes nedrīkst sasmalcināt.

4.3. Kontrindikācijas

CellCept nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot CellCept, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

CellCept nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisko preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, tie ir pakļauti palielinātam limfomas vai cita ļaundabīga veidojuma, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šķiet, ka šis risks drīzāk saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu, nevis konkrētas zāļu vielas lietošanu. Lai mazinātu ādas vēža risku, tiek ieteikts izvairīties no saules un UV staru ietekmes, lietojot aizsargājošu apģērbu un krēmu ar lielu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, tajā skaitā CellCept, ir paaugstināts oportūnisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādas infekcijas, kā latentas vīrusu reaktivācijas, piemēram, vīrusa hepatīta B vai hepatīta C reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa poliomas vīruss (ar BK vīrusu saistīta nefropātija , ar JC vīrusu saistīta progresīva multifokāla encefalopātija PML). Pacientiem, kuri ir B vai C hepatīta vīrusa nēsātāji, ārstētiem ar imunosupresoriem, ziņoti gadījumi par vīrusu hepatīta reaktivāciju.Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo fonu un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem , kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un traucētu nieru funkciju vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto CellCept un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem CellCept nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Ja pacients lieto CellCept, jāvēro, vai neveidojas neitropēnija. Neitropēnijas rašanās var būt saistīta ar CellCept, citiem vienlaicīgi lietotiem preparātiem, vīrusinfekcijām vai šo apstākļu kombinācijas. Pacientiem, kuri lieto CellCept, jāpārbauda pilna asinsaina: pirmā mēnesī – katru nedēļu, otrā un trešā mēnesī – 2 reizes mēnesī, un pēc tam – ik mēnesi pirmā ārstēšanās gada laikā. Ja rodas neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1,3 x 103/ l), CellCept lietošanu vajadzētu uz laiku vai pilnīgi pārtraukt.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta mofetils izraisa ISŠA, nav

zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar CellCept. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku, CellCept lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantātu recipientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto CellCept, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas laikā ar CellCept vakcinācija var būt mazāk efektīva, jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Var būt noderīga vakcinēšana pret gripu. Ārstam jāievēro vietējie norādījumi par vakcinēšanu pret gripu.

Kuņģa un zarnu trakts

CellCept lietošana bijusi saistīta ar biežākām blakusparādībām gremošanas sistēmā, tostarp iespējamu čūlu veidošanos kuņģa un zarnu traktā, asiņošanu un perforāciju. CellCept uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aktīva nopietna gremošanas trakta slimība.

CellCept ir IMFDH (inozīna monofosfāta dehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ to nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, ar Leša-Nīhana /Lesch-Nyhan/ un Kellija-Zīgmillera /Kelley-Seegmiller/ sindromu.

Mijiedarbības

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur MPA enterohepātisko recirkulāciju ietekmējošus imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MPA kopējās iedarbības pārmaiņas. Citu grupu zāles, kas ietekmē MPA enterohepātisko apriti, piemēram, kolestiramīns, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties CellCept līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

CellCept neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Mikofenolāta mofetila riska/ieguvuma attiecība kombinācijā ar takrolimu vai sirolimu nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas, risks nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23– 27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes un vīrieši ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par iespējamiem riskiem un viņiem jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm un grūtniecības testiem) pirms CellCept lietošanas, tās laikā un pēc CellCept lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes un vīrieši, kuri lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas jāizmanto

divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem . Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz 6 sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs

Lietojot mikofenolāta mofetilu kopā ar aciklovīru, novērota augstāka aciklovīra koncentrācija plazmā, salīdzinot ar aciklovīra atsevišķu lietošanu. MPAG (MPA fenola glikuronīda) farmakokinētika mainās nedaudz (MPAG palielinās par 8%) un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Tā kā nieru darbības traucējumu gadījumā MPAG koncentrācija, kā arī aciklovīra koncentrācija plazmā ir paaugstināta, iespējams, ka mikofenolāta mofetils un aciklovīrs vai tā priekšsavienojumi, piemēram, valaciklovīrs, konkurē tubulārās sekrēcijas procesā, un tā ietekmē, savukārt, var paaugstināties abu šo zāļu vielu koncentrācija.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad CellCept ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MPA iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus starp CellCept saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot CellCept ienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot CellCept vienlaicīgi ar PSI.

Kolestiramīns

Pēc 1,5 g mikofenolāta mofetila vienreizējas perorālas devas lietošanas veseliem cilvēkiem, kuri pirms tam ārstēti ar 4 g kolestiramīna 3 reizes dienā 4 dienas, novēroja MPA AUC samazināšanos par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var mazināties CellCept efektivitāte.

Zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju

Piesardzīgi jālieto zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, jo tās var samazināt CellCept efektivitāti.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetils neietekmē ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiskās īpašības. Turpretī, ja pārtrauc vienlaicīgu ārstēšanu ar ciklosporīnu, paredzama MPA AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA ietekmē MPA enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar CellCept un CsA ārstētiem pacientiem

pēc nieres transplantācijas MPA kopējā iedarbība ir par 30-50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas CellCept devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas neietekmē MPA enterohepātisko apriti, sagaidāmas MPA kopējās iedarbības pārmaiņas.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un CellCept lietošana izraisīja MPA koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MPA elimināciju, pastiprinot gamma-PPAR (peroksisomu proliferatora aktivētā receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot tremes biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu ar CellCept ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Atbilstoši pētījumu rezultātiem, kas iegūti lietojot ieteiktās devās vienreizēju perorālu mikofenolāta un intravenozu ganciklovīra devas un zināmo nieru bojājuma ietekmi uz CellCept un ganciklovīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu), var paredzēt, ka šo līdzekļu (tie ir konkurējoši par nieru kanāliņu sekrēcijas mehānismu) vienlaikus lietošana var izraisīt MPAG un ganciklovīra koncentrācijas palielināšanos. Nav paredzamas būtiskas MPA farmakokinētisko īpašību pārmaiņas, CellCept devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar nieru bojājumu, kas vienlaikus lieto CellCept un ganciklovīru vai tā priekšsavienojumus, piemēram, valganciklovīru, jāievēro ganciklovīra devu noteikumi un pacienti rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Nav novērota vienlaicīgi lietota CellCept ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga CellCept un rifampicīna lietošana samazināja MPA iedarbību (AUC 0 – 12 h) par 18 – 70%. Tādēļ, ja zāles tiek lietotas vienlaikus, ieteicams pārbaudīt MPA iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot CellCept devu, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Novērots, ka CellCept un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MPA Cmax un AUC (0 – 12h)attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantāta tremes). Tomēr ieteicams lietot CellCept vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MPA uzsūkšanos. Nav ziņu par CellCept lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Trimetoprims/sulfametoksazols

Nav novērota ietekme uz MPA biopieejamību.

Norfloksacīns un metronidazols

Veseliem brīvprātīgajiem netika novērota nozīmīga mijiedarbība, lietojot CellCept vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MPA ietekmi par apmēram 30% pēc vienas CellCept devas.

Ciprofloksacīns un amoksicilīns kopā ar klavulānskābi

Ziņots par MPA koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust.

Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MPA ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, CellCept deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam sākta CellCept un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MPA, CellCept aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas CellCept devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem, kuriem transplantēta niere, CellCept neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Lietojot probenecīdu vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu pērtiķiem, MPAG AUC plazmā palielinājās 3 reizes. Tādējādi arī citas zāles, par kurām zināms, ka tās sekretējas nieru kanāliņos, var konkurēt ar MPAG un paaugstināt MPAG vai citu zāļu, kuras pakļautas sekrēcijai nieru kanāliņos, koncentrāciju plazmā.

Dzīvas vakcīnas

Pacientiem ar traucētu imunitāti nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt pavājināta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

CellCept ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes.

Iespējamās CellCept genotoksicitātes un teratogenitātes dēļ, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms CellCept lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas beigām jāizmanto divas efektīvas kontracepcijas metodes, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Seksuāli aktīviem vīriešiem ieteicams terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc tās pārtraukšanas izmantot prezervatīvus. Tie jālieto gan vīriešiem ar reproduktīvo spēju, gan vīriešiem pēc vazektomijas, jo arī vazektomizēti vīrieši var radīt risku, ka aktīvā viela tiks pārnesta ar sēklas šķidruma starpniecību. Turklāt vīriešu pacientu dzimumpartnerēm ir ieteicams ārstēšanas laikā un vismaz 90 dienas pēc pēdējās CellCept devas lietošanas izmantot augsti efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

CellCept lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes un vīriešus ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu grūtniecības spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar CellCept uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic grūtniecības tests, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams veikt divus grūtniecības testus ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml; turklāt otrais tests jāveic 8–10 dienas pēc pirmā un tieši pirms mikofenolāta mofetila lietošanas uzsākšanas. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm.

Pacientes jābrīdina, ka par grūtniecības iestāšanos nekavējoties jāpaziņo savam ārstam.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar aptuveni 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss/vidusauss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija;

iedzimta sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

acu anomālijas (piemēram, koloboma);

pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

mikroftalmija;

iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

septum pellucidum aģenēze;

ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām pierādījuši, ka mikofenolāta mofetils izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar iespējamām nopietnām mikofenolāta mofetila blakusparādībām zīdainim, CellCept lietošana nav ieteicama sievietēm zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamiskās īpašības un blakusparādības liecina, ka šāda ietekme ir maz ticama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskos pētījumos novērotas šādas blakusparādības

Svarīgākās ar CellCept un ciklosporīna un kortikosteroīdu kombinācijas lietošanu saistītās blakusparādības ir caureja, leikopēnija, sepse, vemšana, kā arī biežāk sastopamas atsevišķu veidu infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ja pacienti saņem imūnsupresīvu terapiju, kas satur medicīnisku preparātu kombinācijas, to vidū CellCept, viņi ir pakļauti palielinātam limfomu vai citu ļaundabīgu veidojumu, īpaši ādā, attīstības riskam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Limfoproliferatīva slimība vai limfoma radās 0,6% pacientu, kas lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu. Nemelanomas ādas karcinomas radās 3,6% pacientu; cita vieda ļaundabīgi jaunveidojumi radās 1,1% pacientu. Trīs gadu dati par drošību pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi neliecina par negaidītām ļaundabīgu jaunveidojumu rašanās biežuma pārmaiņām salīdzinājumā ar viena gada datiem. Pacientus ar transplantētām aknām novēroja vismaz 1 gadu, bet mazāk nekā 3 gadus.

Oportūnistiskas infekcijas

Visiem pacientiem ar transplantētiem orgāniem ir palielināts oportūnistisku infekciju risks, kas palielinās līdz ar kopējo imūnsupresīvo slodzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuri lietoja CellCept (2 g vai 3 g dienā) kopā ar citiem imūnsupresantiem kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar transplantētu nieri (2 g dati), sirdi un aknām, kas novēroti vismaz 1 gadu, visbiežāk novērotās oportūnistiskās infekcijas ir ādas un gļotādas kandidu infekcija, CMV virēmija/sindroms un Herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 92 bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila iekšķīgi divreiz dienā, novēroto blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 1 g CellCept divreiz dienā. Tomēr sekojošas ar terapiju saistītas blakusparādības biežāk novērotas bērnu populācijā, galvenokārt bērniem līdz 6 gadu vecumam, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas.

Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (65 g.v.) kopumā imūnsupresijas dēļ var būt palielināts blakusparādību risks. Gados vecākiem pacientiem, kas saņem CellCept kombinētas imūnsupresīvas shēmas ietvaros, var būt palielināts noteiktu infekciju (to vidū citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, gastrointestinālas asiņošanas un plaušu tūskas risks salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem.

Citas blakusparādības

Tabulā norādītas iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas kontrolētos klīniskos pētījumos 1/10 un ≥1/100 līdz < 1/10 ar CellCept ārstēto pacientu pēc nieru (2 g dati), sirds un aknu transplantācijas.

Iespējami vai varbūtēji ar CellCept lietošanu saistītas blakusparādības, kas novērotas ar CellCept ārstētiem pacientiem nieru, sirds un aknu klīniskos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem

Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām pēc to sastopamības biežuma, izmantojot sekojošu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (10%); bieži (1/100, < 1/10); retāk (1/100; < 1/100); reti

(1/10 000; < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, urīnceļu

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Bieži

Pneimonija, gripa, respiratoras infekcijas, elpceļu

 

 

kandidoze, kuņģa-zarnu trakta infekcija, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts,

 

 

ādas sēnīšu infekcija, ādas kandidoze, vaginālā

 

 

kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Ļoti bieži

-

neprecizēti audzēji

Bieži

Ādas vēzis, ādas labdabīgs audzējs

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asinis un limfātiskās

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

sistēmas traucējumi

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija,

 

 

hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalcēmija,

 

 

hiperholesterīnēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija,

 

 

hiperurikēmija, podagra, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Uzbudinājums, apjukums, depresija, nemiers,

 

 

patoloģiska domāšana, bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas

 

 

sindroms, reibonis, galvas sāpes, parestēzija,

 

 

dispepsija

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

 

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, vazodilatācija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

-

traucējumi,, krūšu kurvja

Bieži

Pleirāls izsvīdums, dispnoja, klepus

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša.

traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts,

 

 

kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts,

 

 

ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija,

 

 

meteorisms, atraugas

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

-

bojājumi

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, akne, alopēcija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

-

saistaudu sistēmas

Bieži

Artralģija

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

-

sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības vājināšanās

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

-

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Tūska, drudzis, drebuļi, sāpes, slikta pašsajūta,

 

 

astēnija

 

Orgānu sistēma

Blakusparādības

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

-

 

 

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts

 

 

 

kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts

 

 

 

laktātdehidrogenāzes līmenis, hiperurikēmija,

 

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, svara

 

 

 

samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu tremes profilaksi tika ārstēti 501 (2 g CellCept dienā), 289 (3 g CellCept dienā) un 277 (2 g i/v / 3 g CellCept iekšķīgi dienā) pacienti.

Pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Pēcreģistrācijas periodā novērotās CellCept blakusparādības ir līdzīgas tām, kādas novērotas kontrolētos pētījumos par nieru, sirds un aknu pārstādīšanu. Tālāk minētas blakusparādības, kas pēcreģistrācijas periodā novērotas papildus un ja zināms, sastopamības biežums norādīts iekavās.

Kuņģa un zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa kolīts (1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (1/100 līdz < 1/10)un zarnu bārkstiņu atrofija.

Infekcijas

Būtiska, dzīvībai bīstama infekcija, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un atipiska mikobaktēriju infekcija. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas encefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā CellCept.

Novērota agranulocitoze (1/1000, < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto CellCept, ieteicams regulāri uzraudzīt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir atsevišķi ziņojumi par aplastiskas anēmijas un kaulu smadzeņu nomākuma gadījumiem, daži no kuriem bija letāli pacientiem, kuri lietojuši CellCept.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā šiem, kas saņem CellCept, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīmes.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā angioneirotisko tūsku un anafilaktiskām reakcijām.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti CellCept un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (sastopamības biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem CellCept kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (sastopamības biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zināmam zāļu drošības aprakstam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana iespējams varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un paaugstināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, CellCept lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MPA vai MPAG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, var izvadīt MPA, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko apriti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīva viela, ATĶ kods L04AA06.

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MPA 2–morfolīn–etilēsteris. MPA ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezenisks inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ kavē de novo guanozīna nukleotīda sintēzes gaitu, neiekļaujoties DNS. Tā kā T un B limfocītu proliferācija ir īpaši atkarīga no purīnu sintēzes de novo, bet citas šūnas var izmantot papildus proliferācijas veidus, MPA piemīt lielāks citostatisks efekts pret limfocītiem, nekā pret citām šūnām.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot iekšķīgi, mikofenolāta mofetils ātri un plaši uzsūcas un notiek pilnīga tā presistēmiska metabolizēšanās par aktīvu metabolītu – MPA. Pēc akūtas tremes supresijas pacientiem ar transplantētu nieri pierādīts, ka CellCept imūnsupresīvā darbība korelē ar MPA koncentrāciju. Pēc MPA AUC, iekšķīgi lietota mikofenolāta mofetila vidējā bioloģiskā pieejamība ir 94%, salīdzinot ar i/v lietotu mikofenolāta mofetilu. Uzturs neietekmē mikofenolāta mofetila uzsūkšanās apjomu (MPA AUC), ja pacientiem ar transplantētu nieri lietoti 1,5 g divreiz dienā. Bet MPA Cmax uztura klātbūtnē samazinājās par 40%. Mikofenolāta mofetils pēc tā perorālas ievadīšanas nav nosakāms sistēmiskā asinsritē – plazmā.

Izkliede

Enterohepatiskās recirkulācijas dēļ MPA sekundāru koncentrācijas palielināšanos plazmā parasti novēroja aptuveni 6 – 12 h pēc preparāta lietošanas. MPA AUC samazināšanās par apmēram 40% saistīta ar kolestiramīna vienlaikus lietošanu (4 g 3 reizes dienā), kas norāda, ka notiek ievērojama enterohepātiskā recirkulācija.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 97% MPA saistās ar plazmas albumīnu.

Biotransformācija

MPA galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MPA fenolglikuronīdu (MPAG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MPAG tiek atkal pārveidots par brīvu MPA. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMPAG). AcMPAG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Neliels daudzums preparāta (< 1% devas) MPA veidā izdalās urīnā. Iekšķīga lietošana izraisīja pilnīgu ar radioizotopiem iezīmētā mikofenolāta mofetila izdalīšanos, 93% lietotās devas izdaloties urīnā un 6% - izkārnījumos. Lielākā daļa no lietotās devas (ap 87%) izdalījās ar urīnu MPAG veidā.

Klīniski nozīmīgā koncentrācijā MPA un MPAG nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr, ja ir augsta MPAG koncentrācija plazmā (> 100 g/ml), tiek izvadīts neliels MPAG daudzums. Ietekmējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, kolestiramīns, samazina MPA AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MPA izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MPA izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance- associated protein 2; MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein; BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1; MDR1) spēj transportēt MPA, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MPA un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Tuvākā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pēc nieres, sirds un aknu

transplantācijas vidējais MPA AUC bija par apmēram 30% un Cmax – par apmēram 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 – 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumos (6 pētāmie grupā), indivīdiem ar smagas pakāpes hronisku nieru darbības traucējumu (glomerulāras filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73m2) MPA vidējais AUC plazmā bija par 28 – 75% lielāks nekā normāliem, veseliem indivīdiem vai indivīdiem ar vieglākas pakāpes nieru bojājumu. Pēc vienreizējas devas MPAG AUC bija 3 – 6 reizes lielāks indivīdiem ar smagas pakāpes nieru bojājumu nekā indivīdiem ar maz izteiktiem bojājumiem vai veseliem indivīdiem, saskaņā ar zināmo MPAG izvadīšanu caur nierēm. Pētījumi ar mikofenolāta mofetila vairākkārtējām devām pacientiem ar smagas pakāpes hroniskiem nieru bojājumiem netika veikti. Dati par pacientiem ar smagas pakāpes hronisku nieru bojājumu pēc sirds vai aknu transplantēšanas nav pieejami.

Aizkavēta transplantētās nieres darbība

Pacientiem pēc transplantācijas ar aizkavētu transplantāta funkciju vidējais MPA AUC (0 – 12 h) bija līdzīgs datiem, kurus novēroja pacientiem pēc transplantācijas bez novēlotas transplantāta darbības. MPAG vidējais AUC (0 – 12 h) līmenis plazmā bija 2 – 3 reizes lielāks nekā pacientiem pēc transplantācijas ar neaizkavētu transplantāta funkciju. Pacientiem ar aizkavētu transplantētās nieres darbību īslaicīgi var paaugstināties MPA nesaistītā frakcija un koncentrācija plazmā. CellCept deva nav jākoriģē.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgiem pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi parenhimatoza aknu slimība relatīvi neietekmēja aknu MPA glikuronizācijas procesu. Aknu slimības ietekme uz šo procesu, iespējams, ir atkarīga no īpašas slimības formas. Taču aknu slimību gadījumos, kuros pārsvarā ir biliāri traucējumi, piemēram, primāra biliāra ciroze, ietekme var būt citāda.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie raksturlielumi tika vērtēti 49 bērniem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) ar transplantētu nieri, kas saņēma 600 mg/m2 mikofenolāta mofetila divreiz dienā iekšķīgi. Lietojot šādu devu, tika sasniegti tādi paši MPA AUC raksturlielumi gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā kā pieaugušiem pacientiem ar transplantētu nieri, kas saņem CellCept 1 g devā divreiz dienā. Gan agrīnā, gan vēlīnā pēctransplantācijas periodā MPA AUC raksturlielumi visās vecuma grupās bija līdzīgi

Gados vecāki pacienti

CellCept farmakokinētiskās īpašības gados vecākiem pacientiem (65 gadi) nav formāli novērtētas.

Pacienti, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus

Vienlaicīga CellCept lietošana neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pētījumā, kurā piedalījās 18 sievietes bez transplantētiem orgāniem (nelietoja citus imūnsupresantus) 3 menstruālos ciklos pēc kārtas, par CellCept (1 g divreiz dienā) lietošanu vienlaikus ar kombinētiem iekšķīgiem kontracepcijas līdzekļiem, kuru sastāvā ir etinilestradiols (0,02 – 0,04 mg) un levonoregestrels (0,05 – 0,15 mg), dezogestrels (0,15 mg) vai gestodēns (0,05 – 0,10 mg), nenovēroja klīniski nozīmīgu CellCept ietekmi uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo darbību. LH, FSH un progesterona līmenis serumā netika nozīmīgi ietekmēts.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Eksperimentālos modeļos mikofenolāta mofetilam netika atklāta tumorogēna darbība. Augstākā deva, kuru pārbaudīja kanceroģenēzes pētījumos ar dzīvniekiem, radīja aptuveni 2 – 3 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 2 g dienā un 1,3-2 reizes lielāku sistēmisku iedarbību (AUC vai Cmax) par to, kāda novērota pacientiem pēc sirds transplantācijas, kas lietoja klīniski ieteikto devu – 3 g dienā.

Divos genotoksicitātes testos (in vitro peļu limfomas testā un in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā) tika konstatēta mikofenolāta mofetila spēja izraisīt hromosomu aberācijas. Šo iedarbību varētu saistīt ar farmakodinamisko darbības veidu, t. i., nukleotīdu sintēzes nomākšanu jutīgās šūnās. Citos in vitro testos par gēnu mutāciju noteikšanu netika novērota genotoksiska darbība.

Mikofenolāta mofetils neietekmēja auglību žurku tēviņiem, kam tika lietota perorāla deva līdz

20 mg/kg/dienā. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 2 – 3 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieres transplantācijas un 1,3-2 reizes lielāka nekā lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Pētījumos par auglību un reproduktivitāti žurku mātītēm, perorālas devas 4,5 mg/kg/dienā lietošana pirmajā paaudzē izraisīja augļa kroplības (tostarp anoftalmiju, agnātiju un hidrocefāliju) gadījumos, kad mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas. Mātītēm un nākamajām paaudzēm netika pierādīta ietekme uz auglību vai vairošanās raksturlielumiem.

Teratogenitātes pētījumos žurkām un trušiem, augļa uzsūkšanās un kroplības žurkām radās pēc

6 mg/kg-/dienā lietošanas (tostarp anoftalmija, agnātija un hidrocefālija) un trušiem pēc 90 mg/kg/ dienā lietošanas (tostarp sirds un asinsvadu un nieru patoloģijas, piemēram, ektopiska sirds un nieres, diafragmāla un nabas trūce) gadījumos, ja mātītēm neradās toksiska ietekme. Sistēmiskā iedarbība, lietojot šādu devu, bija aptuveni tāda pati vai mazāk nekā 0,5 reizes lielāka par klīnisko iedarbību,

lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas un aptuveni 0,3 reizes lielāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 3 g dienā pacientiem pēc sirds transplantācijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Toksikoloģiskos pētījumos ar mikofenolāta mofetilu žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem primārs bojājums radās asinsrades un limfātiskā sistēmā. Šī ietekme radās pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot klīniski ieteikto devu – 2 g dienā pacientiem pēc nieru transplantācijas. Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi novēroti suņiem pēc sistēmiskas iedarbības, kas bija vienāda vai mazāka par klīnisko iedarbību, lietojot ieteiktās devas. Kuņģa un zarnu trakta un nieru darbības traucējumi vienlaikus ar dehidrāciju novēroti arī pērtiķiem, kas lietoja augstāko noteikto devu (sistēmiska ietekme vienāda vai lielāka par klīnisko iedarbību). Mikofenolāta mofetila toksicitātes profilam ārpus klīnikas atbilst klīniskos pētījumos cilvēkam novērotas blakusparādības, kas pašreiz sniedz pacientu populācijai būtiskās drošības datus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

CellCept tabletes mikrokristāliskā celuloze, polividons (K-90), kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts.

Tabletes apvalks hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, titāna dioksīds (E171), polietilēnglikols 400,

indigokarmīna alumīnija laka (E132), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt blisteri ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

CellCept 500 mg apvalkotās tabletes: 1 kartona kastīte satur 50 tabletes (blisterī pa 10 tabletēm) 1 kartona kastīte satur 150 tabletes (blisterī pa 10 tabletēm)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/005/002 CellCept

(50 tabletes)

EU/1/96/005/004 CellCept

(150 tabletes)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 14. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 13. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas