Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Zāļu apraksts - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCelsentri
ATĶ kodsJ05AX09
Vielamaraviroc
RažotājsViiV Healthcare UK Limited  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes

CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes

CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes

CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg maraviroka (Maraviroc).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 25 mg apvalkotā tablete satur 0,14 mg sojas lecitīna.

CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 75 mg maraviroka (Maraviroc).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 75 mg apvalkotā tablete satur 0,42 mg sojas lecitīna.

CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg maraviroka (Maraviroc).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 150 mg apvalkotā tablete satur 0,84 mg sojas lecitīna.

CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka (Maraviroc).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 300 mg apvalkotā tablete satur 1,68 mg sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes

Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 4,6 mm x 8,0 mm, ar gravējumu

“MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes

Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 6,74 mm x 12,2 mm, ar gravējumu “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes

Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 8,56 mm x 15,5 mm, ar gravējumu ”MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes

Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 10,5 mm x 19,0 mm, ar gravējumu “MVC 300”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

CELSENTRI, kombinējot ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem, ir indicēts vienīgi ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētu (pierādītu) pieaugušo, pusaudžu un bērnu vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ar terapijas pieredzi ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējis ārsts.

Devas

Pirms CELSENTRI nozīmēšanas jāpierāda, ka pacients ir inficēts vienīgi ar CCR5—tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi tikko paņemtā asins paraugā. CELSENTRI klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Vīrusu tropismu nevar droši paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.

Šobrīd nav pieejami dati par atkārtotu CELSENTRI lietošanu pacientiem, kuriem šobrīd pierādīts vienīgi CCR5-tropiskais HIV-1 vīruss, bet kuriem bijusi neveiksmīga terapija ar CELSENTRI (vai kādu citu CCR5 antagonistu), ārstējot CXCR4-tropisko vai duāla/jaukta tropisma vīrusu infekciju.

Nav pieejami dati par citai antiretrovīrusu grupai piederošu zāļu nomaiņu uz CELSENTRI viroloģiski supresētiem pacientiem. Jāapsver alternatīvu ārstēšanas līdzekļu izmantošana.

Pieaugušie

Ieteicamā CELSENTRI deva ir 150 mg (kopā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru un ar spēcīgu CYP3A induktoru vai bez tā), 300 mg (bez spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai induktoriem) vai 600 mg divas reizes dienā (kopā ar spēcīgu CYP3A induktoru, bet bez spēcīga CYP3A inhibitora) atkarībā no mijiedarbības ar citiem vienlaikus nozīmētiem antiretrovīrusu līdzekļiem un citām zālēm (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Bērni vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg

CELSENTRI ieteicamajai devai jābūt atkarīgai no ķermeņa masas (kg), un tā nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteikto devu. Ja bērns nevar pārliecinoši norīt CELSENTRI tabletes, jānozīmē šķīdums iekšķīgai lietošanai (20 mg/ml; skatīt CELSENTRI šķīduma iekšķīgai lietošanai zāļu aprakstu).

CELSENTRI ieteicamā deva atšķiras atkarībā no mijiedarbības ar vienlaikus izmantoto antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm. Skatīt 4.5. apakšpunktā sniegto informāciju par atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu.

Daudzas zāles būtiski ietekmē maraviroka kopējo iedarbību zāļu mijiedarbības dēļ. Pirms lēmuma pieņemšanas par ķermeņa masai atbilstošo CELSENTRI devu lūdzam skatīt 2. tabulu

4.5. apakšpunktā, lai rūpīgi noteiktu atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu. Pēc tam, izmantojot tālāk esošo 1. tabulu, var izvēlēties atbilstošo devu bērniem. Neskaidrību gadījumā jākonsultējas ar farmaceitu.

1. tabula. Ieteicamā devu shēma bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

10 kg

Pieaugušajiem

 

CELSENTRI deva bērniem atkarībā no ķermeņa masas

 

 

 

 

 

Vienlaikus

No 10 kg līdz

No 20 kg

No 30 kg

 

paredzētā

 

lietotās zāles

līdz mazāk

Vismaz

deva*

mazāk nekā

līdz mazāk

 

nekā

40 kg

 

 

20 kg

nekā 30 kg

 

 

40 kg

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

kopā ar zālēm,

 

 

 

 

 

kuras ir spēcīgi

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg divas

CYP3A inhibitori

divas reizes

divas reizes

divas reizes

divas reizes

reizes dienā

(ar spēcīgu

dienā

dienā

dienā

dienā

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

induktoru vai bez

 

 

 

 

 

tā)

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

kopā ar zālēm,

Nav pietiekamu datu, kas

300 mg

300 mg

300 mg divas

kuras nav spēcīgi

divas reizes

divas reizes

reizes dienā

CYP3A inhibitori

apstiprinātu šādas devas

dienā

dienā

 

vai spēcīgi

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A induktori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

Nav pietiekamu datu, kas apstiprinātu šādas devas, un

 

kopā ar zālēm,

 

CELSENTRI nav ieteicams lietošanai bērniem, kuri

600 mg divas

kuras ir CYP3A

vienlaikus lieto zāles, kurām raksturīga mijiedarbība, kuras dēļ

reizes dienā

induktori (bez

pieaugušajiem būtu vajadzīga deva 600 mg divas reizes dienā.

 

spēcīga CYP3A

 

 

 

 

 

 

inhibitora)

 

 

 

 

* Pamatojoties uz mijiedarbību ar citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Lietošanas pieredze ir ierobežota pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ šādiem pacientiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību.

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <80 ml/min un kuri lieto arī spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, maraviroka devas intervāls jākoriģē līdz 150 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Šādu spēcīgas CYP3A4 inhibējošas darbības līdzekļu/shēmu piemēri:

ar ritonavīru kombinēti proteāzes inhibitori (izņemot tipranavīru/ritonavīru),

kobicistats,

itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns un telitromicīns,

telaprevīrs un boceprevīrs.

CELSENTRI piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min), kuri saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav pieejami, tāpēc CELSENTRI šajā populācijā jālieto piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti dati par pieaugušiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un nav pieejami dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem, tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Paediatriskie pacienti (bērni vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg)

CELSENTRI drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

CELSENTRI var lietot kopā ar pārtiku vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, zemesriekstiem, soju vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Aknu slimība

Pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem nav veikti specifiski maraviroka drošuma un efektivitātes pētījumi.

Ir ziņots par hepatotoksicitāti un aknu mazspēju ar alerģiskām iezīmēm, kas saistīta ar maraviroka lietošanu. Lietojot maraviroku pētījumos iepriekš ārstētiem pacientiem ar HIV infekciju, tika novērota ar aknām saistītu blakusparādību pieaugums, tomēr vispārēja 3./4. pakāpes (pēc ACTG kritērijiem) aknu funkcionālo testu noviržu palielināšanās netika novērota (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu un žults izvades sistēmas traucējumi iepriekš neārstētiem pacientiem tika novēroti retākos gadījumos un proporcionāli starp terapijas grupām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā var būt palielinātas aknu funkcionālās novirzes un nepieciešama standarta praksei atbilstoša uzraudzība.

Maraviroka lietošanas pārtraukšana būtu nopietni jāapsver pacientiem ar akūta hepatīta pazīmēm vai simptomiem, īpaši tad, ja ir aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, kas saistīta ar zāļu lietošanu, vai ir aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās kombinācijā ar izsitumiem vai citiem iespējamās sistēmiskās hipersensitivitātes simptomiem (piemēram, niezoši izsitumi, eozinofīlija vai paaugstināts IgE līmenis).

Datu par pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta vīrusa infekciju ir maz (skatīt

5.1. apakšpunktu). Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība. Ja vienlaikus jāveic pretvīrusu terapija B un/vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, iepazīstieties ar attiecīgo zāļu aprakstiem.

Pacientiem ar samazinātu aknu funkciju terapijas pieredze ir ierobežota, tāpēc šādiem pacientiem maraviroks jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, to vidū arī par smagiem un iespējami dzīvībai bīstamiem notikumiem pacientiem, kuri lietojuši maraviroku; vairumā gadījumu tas lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Šīs reakcijas ietvēra izsitumus, drudzi un dažkārt arī orgānu disfunkciju un aknu mazspēju. Ja rodas smagu ādas vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi, nekavējoties pārtrauciet lietot maraviroku un citus aizdomās turamos līdzekļus. Jāseko līdzi pacienta klīniskajam stāvoklim un atbilstošiem asiņu bioķīmiskajiem raksturlielumiem un jāuzsāk piemērota simptomātiska terapija.

Sirds un asinsvadu sistēmas slimības

Dati par maraviroka lietošanu pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību ir ierobežoti, tādēļ, ārstējot šādus pacientus ar maraviroku, jāievēro īpaša piesardzība. Pivotālos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem koronārās sirds slimības notikumu skaits ar maraviroku ārstēto grupā bija lielāks nekā placebo grupā (vienpadsmit gadījumi uz 609 pacientu gadiem vs neviens gadījums uz 111 pacientu gadiem novērošanas laikā). Iepriekš neārstētiem pacientiem tika novērots vienlīdz mazs šādu notikumu skaits gan maraviroka, gan kontroles grupā (efavirenzs).

Ortostatiska hipotensija

Pētījuma laikā, ordinējot maraviroku veseliem brīvprātīgiem devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, simptomātiskus ortostatiskas hipotensijas gadījumus novēroja biežāk nekā placebo grupā. Maraviroku lietojot pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī tad, ja maraviroku lieto pacienti ar smagu nieru mazspēju, kuriem ir ortostatiskas hipotensijas riska faktori vai ortostatiskā hipotensija ir anamnēzē. Pacientiem ar kardiovaskulārām blakusslimībām var būt palielināts ortostatiskās hipotensijas ierosinātu nevēlamu sirds un asinsvadu sistēmas blakusparādību risks.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju, kas tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai kombinētiem proteāzes inhibitoriem (PI) un maraviroku, var novērot palielinātu ortostatiskās hipotensijas risku. Risks ir saistīts ar iespējamu maraviroka maksimālo koncentrāciju pieaugumu šiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem maraviroku un spēcīgus CYP3A inhibitorus vai kombinētus proteāzes inhibitorus.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem un izraisīt nopietnas klīniskas patoloģijas vai pasliktināt simptomus. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jebkurš iekaisuma simptoms ir jāizvērtē; ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Tropisms

Maraviroks ir kombinētas antiretrovīrusu terapijas sastāvdaļa. Maraviroks atbilstoši jākombinē ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem, pret kuriem pacienta vīruss ir jutīgs (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Maraviroks jālieto tikai pacientiem, kas inficēti vienīgi ar pierādītu CCR5-tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi (skatīt 4.1., 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Maraviroka klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests. Vīrusu tropismu nevar paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.

HIV-1 inficētiem pacientiem laika gaitā notiek vīrusu tropisma izmaiņas. Tādēļ ārstēšana ir jāuzsāk uzreiz pēc tropisma testa veikšanas.

Rezistence pret citas klases antiretrovīrusu līdzekļiem, kas tika novērota CCR5-tropiskam vīrusam, bija tāda pati kā iepriekš nediagnosticētam CXCR4-tropiskam vīrusam minimālā vīrusu populācijā.

Balstoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem šajā pacientu grupā, maraviroka lietošana nav ieteicama iepriekš neārstētiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Gadījumos, kad maraviroks tiek kombinēts ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai induktoriem, ārstam jānodrošina atbilstoša maraviroka devas pielāgošana, jo tas var ietekmēt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Lūdzu, skatīt arī citu kombinētā terapijā iekļauto antiretrovīrusu līdzekļu zāļu aprakstus.

Osteonekroze

Kaut arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, paaugstinātu ķermeņa masas indeksu), par osteonekrozes gadījumiem ziņots galvenokārt pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai ilgstošu kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART). Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskas palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.

Iespējamā iedarbība uz imunitāti

Iespējams, ka CCR5 antagonisti var traucēt imūnās atbildes veidošanos pret dažām infekcijām. Tas jāņem vērā, ārstējot tādas infekcijas, kā aktīvu tuberkulozi un invazīvas sēnīšinfekcijas. Pivotālos pētījumos AIDS raksturīgo infekciju skaits bija līdzīgs gan maraviroka, gan placebo grupā.

Sojas lecitīns

CELSENTRI sastāvā ir sojas lecitīns. CELSENTRI nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret zemesriekstiem vai soju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Maraviroks ir citohroma P450 CYP3A4 substrāts. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inducē CYP3A4, var samazināt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektu. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inhibē CYP3A4, var palielināt maraviroka koncentrāciju plazmā. Maraviroka devas pielāgošana ieteicama gadījumos, kad maraviroks tiek ordinēts vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem un/vai inhibitoriem. Sīkāku informāciju par zāļu vienlaicīgu lietošanu skatīt tālāk (skatīt 2. tabulu).

Pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām un rekombinantām enzīmu sistēmām novēroja, ka maraviroks klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē nevienu no galvenajiem P450 enzīmiem (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4). Maravirokam nepiemīt klīniski nozīmīga iedarbība uz midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu etinilestradiola un levonorgestrela

farmakokinētiku vai urīna 6β-hidroksikortizola/kortizola attiecību, liecinot, ka CYP3A4 inhibīcija vai indukcija in vivo nenotiek. Spēcīgākas maraviroka iedarbības gadījumā nevar izslēgt iespējamu

CYP2D6 inhibīciju. Balstoties uz in vitro iegūtiem un klīniskiem datiem, var secināt, ka maraviroka spējas ietekmēt vienlaikus ordinētu zāļu farmakokinētiku ir mazas.

Lietojot maraviroku bez CYP3A4 inhibitoriem, nieru klīrenss veido apmēram 23% no kopējā maraviroka klīrensa. Tā kā iesaistīti gan aktīvi, gan pasīvi procesi, pastāv konkurences iespēja ar citām aktīvām vielām, kas izdalās caur nierēm. Tomēr, ordinējot maraviroku vienlaikus ar tenofovīru (substrāts nieru eliminācijai) un kotrimoksazolu (satur trimetoprimu, renālā katjonu transporta inhibitoru), ietekmi uz maraviroka farmakokinētiku nekonstatēja. Bez tam, ordinējot maraviroku vienlaikus ar lamivudīnu/zidovudīnu, maraviroka ietekmi uz lamivudīna (izdalās galvenokārt caur nierēm) vai zidovudīna (nemetabolizējas ar P450 starpniecību, izdalās caur nierēm) farmakokinētiku nekonstatēja. Maraviroks in vitro inhibē P-glikoproteīnu (IC50 ir 183 μM). Tomēr maraviroks būtiski neietekmē digoksīna farmakokinētiku in vivo. Nevar izslēgt, ka maraviroks varētu palielināt P- glikoproteīna substrāta dabigatrāna eteksilāta iedarbību.

2. tabula: Mijiedarbība ar citām zālēm un rekomendācijas par devām pieaugušajiema

Zāļu līdzekļi pēc

Ietekme uz aktīvās vielas līmeni

Ieteikumi par zāļu vienlaikus

terapeitiskās iedarbības

Vidējā ģeometriskā izmaiņa, ja nav

lietošanu pieaugušajiem

(pētījumā lietotā

noteikts savādāk

 

CELSENTRI deva)

 

 

LĪDZEKĻI INFEKCIJU

 

 

ĀRSTĒŠANAI

 

 

Antiretrovīrusu līdzekļi

 

 

Pharmakokinētikas pastiprinātāji

 

Kobicistats

Mijiedarbība nav pētīta.

CELSENTRI deva jāsamazina

 

Kobicistats ir spēcīgs CYP3A

līdz 150 mg divas reizes dienā,

 

ja vienlaikus tiek lietota

 

inhibitors.

kobicistatu saturoša shēma.

Nukleozīdu/ nukelotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

 

Lamivudīns 150 mg divas

Lamivudīna AUC12: ↔ 1,13

Nav novērojama/sagaidāma

reizes dienā

Lamivudīna Cmax: ↔ 1,16

nozīmīga mijiedarbība.

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

CELSENTRI 300 mg divas

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

reizes dienā un NRTI var lietot

Tenofovīrs 300 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↔ 1,03

vienlaikus bez devu

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↔ 1,03

pielāgošanas.

reizes dienā)

Tenofovīra koncentrācijas nav

 

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

Zidovudīns 300 mg divas

Zidovudīna AUC12: ↔ 0,98

 

reizes dienā

Zidovudīna Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

 

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

Integrāzes inhibitori

 

 

Elvitegravīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 2,86 (2,33 –

Elvitegravīrs kā atsevišķs

150/100 mg vienu reizi dienā

3,51)

līdzeklis indicēts tikai

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka Cmax: ↑ 2,15 (1,71 – 2,69)

kombinācijā ar noteiktiem PI un

reizes dienā)

Maraviroka C12: ↑ 4,23 (3,47 – 5,16)

ritonavīru.

 

Elvitegravīra AUC24: ↔ 1,07 (0,96 –

Nav gaidāms, ka pats

 

1,18)

elvitegravīrs ietekmēs

 

Elvitegravīra Cmax: ↔ 1,01 (0,89 –

maraviroka kopējo iedarbību

 

1,15)

klīniski nozīmīgā apmērā,

 

Elvitegravīra C24: ↔ 1,09 (0,95 –

novērotā iedarbība ir attiecināma

 

1,26)

uz ritonavīru.

 

 

Tādējādi CELSENTRI deva

 

 

jāmaina saskaņā ar ieteikumiem

 

 

 

par lietošanu vienlaikus ar

 

 

 

attiecīgo PI/ritonavīra

 

 

 

kombināciju (skatīt „HIV

 

 

 

proteāzes inhibitori”).

Raltegravīrs 400 mg divas

Maraviroka AUC12: ↓ 0,86

 

Nav novērojama klīniski

reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,79

 

nozīmīga mijiedarbība.

(maraviroks 300 mg divas

Raltegravīra AUC12: ↓ 0,63

 

CELSENTRI 300 mg divas

reizes dienā)

 

reizes dienā un raltegravīru var

 

Raltegravīra Cmax: ↓ 0,67

 

lietot vienlaikus bez devu

 

Raltegravīra C12: ↓ 0,72

 

pielāgošanas.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

 

 

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↓ 0,55

 

CELSENTRI deva jāpalielina

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka Cmax: ↓ 0,49

 

līdz 600 mg divas reizes dienā,

reizes dienā)

Efavirenza koncentrācijas nav

 

ja tiek nozīmēts vienlaicīgi ar

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

efavirenzu bez spēcīga CYP3A4

 

 

 

inhibitora. Par lietošanu kopā ar

 

 

 

efavirenzu un PI atsevišķas

 

 

 

rekomendācijas skatīt tālāk.

Etravirīns 200 mg divas reizes

Maraviroka AUC12: ↓ 0,47

 

Etravirīns ir apstiprināts

dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,40

 

lietošanai tikai ar kombinētiem

(maraviroks 300 mg divas

Etravirīna AUC12: ↔ 1,06

 

proteāzes inhibitoriem.

reizes dienā)

 

Informāciju par etravirīna un PI

 

Etravirīna Cmax: ↔ 1,05

 

vienlaikus lietošanu skatīt tālāk.

 

Etravirīna C12: ↔ 1,08

 

 

 

Nevirapīns 200 mg divas

Maraviroka AUC12: ↔ salīdzinot ar

 

Salīdzinot ar iepriekš veiktajiem

reizes dienā

iepriekšējiem mērījumiem

 

mērījumiem, var secināt, ka

(maraviroks 300 mg

Maraviroka Cmax: ↑ salīdzinot ar

 

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva)

iepriekšējiem mērījumiem

 

reizes dienā un nevirapīnu var

 

Nevirapīna koncentrācijas nav

 

lietot vienlaikus bez devu

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

pielāgošanas.

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

 

Boceprevīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

 

Ja vienlaikus tiek lietots

800 mg trīs reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

 

boceprevīrs, maraviroks jālieto

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka C12: ↑ 2,78 (2,40–3,23)

 

pa 150 mg divas reizes dienā

reizes dienā)

Ņemot vērā vēsturiskos datus un

 

 

 

boceprevīra eliminācijas ceļu, ir maz

 

 

 

ticams, ka vienlaikus lietots maraviroks

 

 

 

varētu ietekmēt boceprevīra

 

 

 

koncentrāciju.

 

 

Telaprevīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

 

Ja vienlaikus tiek lietots

750 mg trīs reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

 

telaprevīrs, maraviroks jālieto

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka C12: ↑ 10,17 (8,73–11,85)

 

pa 150 mg divas reizes dienā

reizes dienā)

Ņemot vērā vēsturiskos datus un

 

 

 

telaprevīra eliminācijas ceļu, ir maz

 

 

 

ticams, ka vienlaikus lietots maraviroks

 

 

 

varētu ietekmēt telaprevīra

 

 

 

koncentrāciju.

 

 

HIV proteāzes inhibitori (PI)

 

 

 

 

Atazanavīrs 400 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12 ↑ 3,57

 

Lietojot vienlaikus ar PI,

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↑ 2,09

 

CELSENTRI deva jāsamazina

reizes dienā)

Atazanavīra koncentrācijas nav mērītas,

 

līdz 150 mg divas reizes dienā;

 

nav sagaidāma iedarbība

 

izņemot kombinācijā ar

Atazanavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 4,88

tipranavīru/ritonavīru, kur

300 mg/100 mg reizi dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 2,67

CELSENTRI devai jābūt

(maraviroks 300 mg divas

Atazanavīra/ritonavīra koncentrācijas

300 mg divas reizes dienā.

reizes dienā)

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 1,97

 

dienā

Lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas

 

(maraviroks 300 mg divas

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

reizes dienā)

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 4,78

 

dienā

Sakvinavīra/ritonavīra koncentrācijas

 

(maraviroks 100 mg divas

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

reizes dienā)

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 2,29

 

dienā

Darunavīra/ritonavīra koncentrācijas

 

(maraviroks 150 mg divas

saskan ar vēsturiskiem datiem.

 

reizes dienā)

 

 

Nelfinavīrs

Pieejami ierobežoti dati par nelfinavīra

 

 

vienlaicīgu lietošanu. Nelfinavīrs ir

 

 

spēcīgs CYP3A4 inhibitors un varētu

 

 

paaugstināt maraviroka koncentrāciju.

 

Indinavīrs

Pieejami ierobežoti dati par indinavīra

 

 

vienlaicīgu lietošanu. Indinavīrs ir

 

 

spēcīgs CYP3A4 inhibitors. III fāzes

 

 

pētījumos populācijas farmakokinētiskā

 

 

analīze liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar

 

 

indinavīru, pie samazinātas maraviroka

 

 

devas iegūst atbilstošu maraviroka

 

 

iedarbību.

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↔ 0,86

 

dienā

Tipranavīra/ritonavīra koncentrācija

 

(maraviroks 150 mg divas

atbilst līdzšinējiem datiem.

 

reizes dienā)

 

 

Fosamprenavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 2,49

 

700 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 1,52

Vienlaicīga lietošana nav

dienā

Maraviroka C12: ↑ 4,74

ieteicama. Novērotā būtiskā

(maraviroks 300 mg divas

Amprenavīra AUC12: ↓ 0,65

amprenavīra Cmin

reizes dienā)

pazemināšanās pacientiem var

 

Amprenavīra Cmax: ↓ 0,66

izraisīt viroloģiski

 

Amprenavīra C12: ↓ 0,64

neveiksmīgu ārstēšanas

 

Ritonavīra AUC12: ↓ 0,66

rezultātu.

 

 

 

Ritonavīra Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavīra C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↑ 2,53

Lietojot kopā ar efavirenzu un

+ lopinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka Cmax: ↑ 1,25

PI, CELSENTRI deva

400 mg/100 mg divas reizes

Efavirenza, lopinavīra/ritonavīra

jāsamazina līdz 150 mg divas

dienā

koncentrācijas nav mērītas, nav

reizes dienā (izņemot

(maraviroks 300 mg divas

sagaidāma iedarbība.

kombināciju ar tipranavīru/

reizes dienā)

 

ritonavīru, kad devai jābūt

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↑ 5,00

600 mg divas reizes dienā).

+ sakvinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka Cmax: ↑ 2,26

Vienlaicīga CELSENTRI un

1000 mg/100 mg divas reizes

Efavirenza, sakvinavīra/ritonavīra

dienā

koncentrācijas nav mērītas, nav

fosamprenavīra/ritonavīra

(maraviroks 100 mg divas

sagaidāma iedarbība.

lietošana nav ieteicama.

reizes dienā)

 

 

Efavirenzs un

Nav pētījumu. Balstoties uz

 

atazanavīrs/ritonavīrs vai

atazanavīra/ritonavīra vai

 

darunavīrs/ritonavīrs

darunavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi

 

 

bez efavirenza, sagaidāma pastiprināta

 

 

iedarbība.

 

Etravirīns un

Maraviroka AUC12: ↑ 3,10

Lietojot kopā ar etravirīnu un

darunavīrs/ritonavīrs

Maraviroka Cmax: ↑ 1,77

PI, CELSENTRI deva

(maraviroks 150 mg divas

Etravirīna AUC12: ↔ 1,00

jāsamazina līdz 150 mg divas

reizes dienā)

reizes dienā.

 

Etravirīna Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirīna C12: ↓ 0,81

Vienlaicīga CELSENTRI un

 

Darunavīra AUC12: ↓ 0,86

fosamprenavīra/ritonavīra

 

lietošana nav ieteicama.

 

Darunavīra Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunavīra C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavīra AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavīra Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavīra C12: ↓ 0,74

 

Etravirīns un

Nav pētījumu. Balstoties uz

 

lopinavīrs/ritonavīrs,

lopinavīra/ritonavīra,

 

sakvinavīrs/ritonavīrs vai

sakvinavīra/ritonavīra vai

 

atazanavīrs/ritonavīrs

atazanavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi

 

 

bez etravirīna, sagaidāma pastiprināta

 

 

iedarbība.

 

ANTIBIOTIKAS

 

 

Sulfametoksazols/trimetoprims

Maraviroka AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg divas

800 mg/160 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↔ 1,19

reizes dienā un

dienā

Sulfametoksazola/trimetoprima

sulfametoksazolu/trimetoprimu

(maraviroks 300 mg divas

koncentrācijas nav mērītas, nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

sagaidāma iedarbība.

pielāgošanas.

Rifampicīns 600 mg reizi

Maraviroka AUC: ↓ 0,37

Lietojot kopā ar rifampicīnu

dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,34

bez spēcīga CYP3A4

(maraviroks 100 mg divas

Rifampicīna koncentrācijas nav mērītas,

inhibitora, CELSENTRI deva

reizes dienā)

nav sagaidāma iedarbība.

jāpalielina līdz 600 mg divas

 

 

reizes dienā.

 

 

HIV pacientiem šī devas

 

 

pielāgošana nav pētīta. Skatīt

 

 

arī 4.4. apakšpunktu.

Rifampicīns + efavirenzs

Divu induktoru kombinācija nav pētīta.

CELSENTRI vienlaicīga

 

 

Varētu sagaidīt maraviroka

lietošana ar rifampicīnu +

 

 

koncentrācijas pazemināšanos zem

efavirenzu netiek rekomendēta.

 

 

optimālās, kā rezultāts ir viroloģiskās

 

 

 

atbildes zudums, un iespējamā

 

 

 

rezistence pret maraviroku.

 

Rifabutīns + PI

Nav pētīts. Tiek uzskatīts, ka rifabutīns

CELSENTRI deva jāsamazina

 

 

ir vājāks induktors nekā rifampicīns. Ja

līdz 150 mg divas reizes dienā,

 

 

kombinē rifabutīnu ar proteāzes

ja lieto kombinācijā ar

 

 

inhibitoriem, kas ir spēcīgi CYP3A4

rifabutīnu un PI (izņemot

 

 

inhibitori, varētu sagaidīt inhibējošu

kombinācijas ar

 

 

iedarbību uz maraviroku.

tipranavīru/ritonavīru, kad

 

 

 

devai jābūt 300 mg divas

 

 

 

reizes dienā). Skatīt arī

 

 

 

4.4. apakšpunktu.

 

 

 

Vienlaicīga CELSENTRI un

 

 

 

fosamprenavīra/ritonavīra

 

 

 

lietošana nav ieteicama.

 

 

 

 

Klaritromicīns,

Nav pētījumu. Abi ir spēcīgi CYP3A4

Lietojot kopā ar klaritromicīnu

telitromicīns

inhibitori, un varētu sagaidīt maraviroka

un telitromicīnu, CELSENTRI

 

 

koncentrācijas palielināšanos.

deva jāsamazina līdz 150 mg

 

 

 

divas reizes dienā.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamezepīns,

 

Nav pētīta, bet tie ir spēcīgi CYP3A4

Ja CELSENTRI bez spēcīga

fenobarbitāls,

 

induktori un paredzams, ka tie pazemina

CYP3A4 inhibitora lieto

fenitoīns

 

maraviroka koncentrāciju.

vienlaikus ar karbamazepīnu,

 

 

 

fenobarbitālu vai fenitoīnu,

 

 

 

deva jāpalielina līdz 600 mg

 

 

 

divas reizes dienā.

 

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

Ketokonazols 400 mg reizi

Maraviroka AUCtau: ↑ 5,00

Lietojot kopā ar ketokonazolu,

dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 3,38

CELSENTRI deva ir

(maraviroks 100 mg divas

Ketokonazola koncentrācijas nav

jāsamazina līdz 150 mg divas

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība.

reizes dienā.

Itrakonazols

Nav pētīts. Itrakonazols ir spēcīgs

Lietojot kopā ar itrakonazolu,

 

 

CYP3A4 inhibitors, un varētu sagaidīt

CELSENTRI deva ir

 

 

maraviroka iedarbības pastiprināšanos.

jāsamazina līdz 150 mg divas

 

 

 

reizes dienā.

Flukonazols

Flukonazols ir uzskatāms par mērenu

Lietojot kopā ar flukonazolu,

 

 

CYP3A4 inhibitoru. Populācijas

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka

reizes dienā jānozīmē ar

 

 

maraviroka devas pielāgošana nav

piesardzību.

 

 

nepieciešama.

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

Līdzekļi pret C hepatīta vīrusu

Nav veikti mijiedarbības pētījumi

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

attiecībā uz pegilēto interferonu un

reizes dienā un pegilēto

 

 

ribavirīnu, nav sagaidāma mijiedarbība.

interferonu vai ribavirīnu var

 

 

 

lietot vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

LĪDZEKĻI, KAS VAR IZRAISĪT PIERAŠANU

Metadons

 

Nav pētīts, mijiedarbība nav

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

sagaidāma.

reizes dienā un metadonu var

 

 

 

lietot vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

Buprenorfīns

 

Nav pētīts, mijiedarbība nav

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

sagaidāma.

reizes dienā un buprenorfīnu var

 

 

 

lietot vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

 

Statīni

 

Nav pētīti, mijiedarbība nav

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

sagaidāma.

reizes dienā un statīnus var lietot

 

 

 

vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

Digoksīns 0,25 mg

Digoksīna AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva

Digoksīna Cmax: ↔ 1,04

reizes dienā un digoksīnu var

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas,

lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

 

 

 

Maraviroka iedarbība uz

 

 

 

digoksīnu, lietojot 600 mg divas

 

 

 

reizes dienā, nav pētīta.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols 30 mkg reizi

 

Etinilestradiola AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

 

Etinilestradiola Cmax: ↔ 0,99

reizes dienā un etinilestradiolu

(maraviroks 100 mg divas

 

Maraviroka koncentrācijas nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

 

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

Levonorgestrels 150 mkg reizi

 

Levonorgestrela AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

 

Levonorgestrela Cmax: ↔ 1,01

reizes dienā un levonorgestrelu

(maraviroks 100 mg divas

 

Maraviroka koncentrācijas nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

 

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

Benzodiazepīni

Midazolāms 7,5 mg vienreizēja deva

(maraviroks 300 mg divas reizes dienā)

Midazolāma AUC: ↔ 1,18

Midazolāma Cmax: ↔ 1,21 Maraviroka koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība.

CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un midazolāmu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum

Vienlaicīgi lietojot maraviroku ar

Nav ieteicams lietot

perforatum)

asinszāli, ir sagaidāma būtiska

CELSENTRI vienlaicīgi ar

 

maraviroka koncentrācijas

asinszāli vai asinszāli saturošiem

 

pazemināšanās zem optimālās, kā

zāļu līdzekļiem.

 

rezultāts ir virusoloģiskās atbildes

 

 

zudums un iespējama rezistence pret

 

 

maraviroku.

 

a Ieteikumus par maraviroka devām bērniem, lietojot to kopā ar antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm, skatīt 1. tabulā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par maraviroka lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Maraviroka ietekme uz cilvēka grūtniecību nav zināma. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvo toksicitāti pie augstas ekspozīcijas. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru

afinitāte) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Maraviroku grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai maraviroks izdalās cilvēka pienā. Par dzīvniekiem pieejamie toksikoloģijas dati uzrādījuši apjomīgu maraviroka izdalīšanos pienā. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte; skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt.

Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no

HIV transmisijas.

Fertilitāte

Nav datu par maraviroka ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tas nevēlami neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Maravirokam var būt nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka saistībā ar maraviroka lietošanu ir ziņots par reiboni. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un maraviroka nevēlamās blakusparādības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Pieaugušie

Ar terapiju saistītu blakusparādību izvērtējums balstīts uz datiem, kas iegūti no diviem apkopotiem IIb/III fāzes pētījumiem pieaugušiem, iepriekš ārstētiem pacientiem (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) un viena pētījuma pieaugušiem, iepriekš neārstētiem (MERIT) ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības IIb/III fāzes klīniskos pētījumos bija slikta dūša, caureja, nogurums un galvassāpes. Šīs blakusparādības bija biežas (≥ 1/100 līdz < 1/10).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupām un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Tālāk norādītās blakusparādības un novirzes laboratoriskajos rādītājos nav pielāgotas ekspozīcijai.

3. tabula. Klīniskajos pētījumos vai pēc zāļu reģistrācijas novērotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupas

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija, barības vada kandidoze

retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Žultsvadu vēzis, difūza lielo B-šūnu

reti

neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas

limfoma, Hodžkina slimība, metastāzes

 

un polipus)

kaulos, metastāzes aknās, metastāzes

 

 

vēderplēvē, nazofaringeāls vēzis, barības

 

 

vada karcinoma.

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija

bieži

traucējumi

Pancitopēnija, granulocitopēnija

reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

bieži

Psihiskie traucējumi

Depresija, bezmiegs

bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Krampji un krampju lēkmes

retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Stenokardija

reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija (skatīt 4.4.

retāk

 

apakšpunktu)

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, slikta

bieži

 

dūša

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes un

bieži

traucējumi

aspartāta aminotransferāzes līmenis

 

 

Hiperbilirubinēmija, paaugstināts gamma-

retāk

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Toksisks hepatīts, aknu mazspēja, aknu

reti

 

ciroze, paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis asinīs

 

 

Aknu mazspēja ar alerģiskām iezīmēm

ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi*

Izsitumi

bieži

 

Stīvensa-Džonsona sindroms/ Toksiska

reti/ nav

 

epidermāla nekrolīze

zināmi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Miozīts, paaugstināts kreatīna

retāk

sistēmas bojājumi

fosfokināzes līmenis asinīs

 

 

Muskuļu atrofija

reti

Nieru un urīnizvades sistēmas

Nieru mazspēja, proteinūrija

retāk

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija

bieži

ievadīšanas vietā

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Ir ziņots par vēlīnām paaugstinātas jutības reakcijām, kuras parasti parādījušās 2–6 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas un ietvērušas izsitumus, drudzi, eozinofīliju un aknu reakcijas (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Ādas un aknu reakcijas var rasties kā atsevišķi notikumi vai kombinētā veidā.

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcijas pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispāratzītiem riska faktoriem, progresējušu HIV infekciju vai ilgstošu kombinētās antiretrovīrusu terapijas (KART) ietekmi. Šīs komplikācijas biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par ortostatiskas hipotensijas izraisītu ģīboni.

Laboratorisko rādītāju novirzes

4. tabulā atspoguļotas 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus.

4. tabula: 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥ 1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus

Pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 (apkopota analīze, līdz 48 nedēļām)

 

 

Maraviroks

Placebo +

Laboratoriskie rādītāji

Limits

300 mg divreiz dienā

OPTS

 

 

+ OPTS

 

 

 

N=421*

 

 

 

(%)

N=207*

 

 

 

(%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Aspartāta aminotransferāze

>5,0x NAR

4,8

2,9

Alanīna aminotransferāze

>5,0x NAR

2,6

3,4

Kopējais bilirubīns

>5,0x NAR

5,5

5,3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Amilāze

>2,0x NAR

5,7

5,8

Lipāze

>2,0x NAR

4,9

6,3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

<750/mm3

4,3

1,9

skaits

 

 

 

NAR – normas augšējā robeža

 

 

 

OPTS – optimizēta terapijas shēma

* % aprēķināts, balstoties uz kopējo pacientu skaitu, kuriem izvērtēts katrs laboratoriskais rādītājs

MOTIVATE pētījumi tika pagarināti, pārsniedzot 96 nedēļas, un novērošanas fāze tika pagarināta līdz 5 gadiem, lai izvērtētu maraviroka ilgtermiņa drošumu. Ilgtermiņa drošuma/ atlasītie mērķa kritēriji (Long Term Safety/Selected Endpoints; LTS/SE) bija nāve, AIDS definējoši notikumi, aknu mazspēja, miokarda infarkts/sirds išēmija, ļaundabīgi audzēji, rabdomiolīze un citi nopietnu infekciju gadījumi, lietojot maraviroku. Šo izvēlēto mērķa kritēriju sastopamība maraviroka lietotājiem novērošanas fāzē atbilda iepriekš šajos pētījumos novērotajai sastopamībai.

Laboratorisko testu rādītāju 3.-4. pakāpes noviržu biežums (atbilstoši ACTG kritērijiem) iepriekš neārstētiem pacientiem bija līdzīgs gan maraviroka, gan efavirenza terapijas grupās.

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību kopums pediatriskajiem pacientiem ir balstīts uz drošuma datiem no

48. nedēļas pētījumā A4001031, kurā 103 iepriekš ārstēti 2–18 gadus veci pacienti ar HIV-1 infekciju saņēma maraviroku divas reizes dienā kopā ar optimizētu pamata terapijas shēmu (OPTS). Kopumā drošuma rādītāji pediatriskajiem pacientiem bija līdzīgi tiem, kādi novēroti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Augstākā deva, kas ordinēta klīniskajos pētījumos, ir 1 200 mg. Devu limitējošā nevēlamā blakusparādība bija ortostatiska hipotensija.

Plazmas koncentrācijai 6 reizes pārsniedzot normu suņiem un 12 reizes pārsniedzot normu pērtiķiem, novēroja QT intervāla pagarināšanos. Šāda plazmas koncentrācija sagaidāma cilvēkam, ordinējot maksimālo ieteicamo devu 300 mg divas reizes dienā. Tomēr III fāzes pētījumos, lietojot ieteicamās maraviroka devas, salīdzinot ar placebo + OPTS, nekonstatēja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos. QT intervāla pagarināšanos nekonstatēja arī specifiskā farmakokinētikas pētījumā, kas tika veikts, lai izvērtētu maraviroka QT intervāla pagarināšanas potenciālu.

Ārstēšana

Nav pieejams specifisks antidots maraviroka pārdozēšanas gadījumam. Pārdozēšanas terapija ietver vispārējus atbalsta pasākumus, tai skaitā pacienta noguldīšanu guļus stāvoklī, dzīvībai svarīgu pazīmju, asinsspiediena un EKG kontroli.

Ja nepieciešams, neabsorbētais aktīvais maraviroks jāizvada ar vemšanas vai kuņģa skalošanas palīdzību. Lai izvadītu neabsorbētu aktīvo vielu, var ordinēt aktivēto ogli. Tā kā maraviroks ar olbaltumvielām saistās mēreni, dialīze var būt noderīga zāļu izvadīšanai. Turpmākā ārstēšana jāveic saskaņā ar nacionālā toksikoloģijas centra norādījumiem, ja tie ir pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojami pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods:

J05AX09

Darbības mehānisms

Maraviroks pieder terapeitiskai klasei, ko sauc par CCR5 antagonistiem. Maraviroks selektīvi saistās ar cilvēka hemokīnu receptoriem CCR5, pasargājot šūnu no CCR5-tropiskā HIV-1 iekļūšanas.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Maravirokam nav pretvīrusu aktivitātes in vitro pret vīrusiem, kas par ieejas ko-receptoriem var izmantot CXCR4 (duāla tropisma vai CXCR—tropiski vīrusi, kas tālāk apzīmēti kā “CXCR4- lietotājvīrusi”). Seruma pielāgošana līdz EC90 vērtībai 43 primāriem HIV-1 klīniskiem izolātiem bija 0,57 (0,06-10,7) ng/ml bez nozīmīgām izmaiņām dažādu testēto apakštipu vidū. Maraviroka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-2 nav izvērtēta. Sīkāku informāciju skatīt Eiropas zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē izvietotā CELSENTRI Eiropas publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) nodaļā par farmakoloģiju.

Lietojot kopā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem šūnu kultūrā, starp maraviroku un NRTI, NNRTI, PI vai HIV fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu antagonismu nekonstatēja.

Rezistence

Vīrusu rezistence, lietojot maraviroku, var veidoties divējādi: selekcionējoties vīrusiem, kas par ieejas ko-receptoriem var lietot CXCR4 (CXCR4-lietotājvīruss), vai selekcionējoties vīrusiem, kas turpina lietot tikai CCR5 (CCR5-tropiskais vīruss).

In vitro

Pēc divu CCR5-tropisku vīrusu sēriju (0 laboratoriski celmi, 2 klīniskie izolāti) pasāžas in vitro atlasīti HIV-1 varianti ar samazinātu jutību pret maraviroku. Pret maraviroku rezistentie vīrusi saglabāja CCR5-tropismu, CCR5-tropisku vīrusu konversiju par CXCR4-lietotājvīrusu nekonstatēja.

Fenotipiskā rezistence

Pret maraviroku rezistentu vīrusu atbildes koncentrācijas līknes fenotipiski raksturo līknes, kas zāļu analīzēs, izmantojot maraviroka sēriju šķīdumus, nesasniedz 100% inhibīciju.

Tradicionālās IC50/IC90 izmaiņas nav piemērotas, lai izmērītu fenotipisko rezistenci, jo dažreiz, neraugoties uz būtiski samazinātu sensitivitāti, šie rādītāji palika nemainīgi.

Genotipiskā rezistence

Konstatēja, ka mutācijas akumulējas gp120 apvalka glikoproteīnos (vīrusu proteīns, kas saistās pie CCR5 ko-receptora). Šo mutāciju pozīcija dažādos izolātos nebija pastāvīga. Tādēļ šo mutāciju nozīme citu vīrusu jutībai pret maraviroku nav zināma.

Krustotā rezistence in vitro

HIV-1 klīniskie izolāti, kas bija rezistenti pret nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI), ne-nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), proteāzes inhibitoriem (PI) un enfuvirtīdu, šūnu kultūrās visi bija jutīgi pret maraviroku. Pret maraviroku rezistenti vīrusi, kas parādījās in vitro, saglabāja jutību pret fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu un proteāzes inhibitoru sakvinavīru.

In vivo

Iepriekš ārstēti pacienti

Pivotālos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) 7,6% pacientu 4-6 nedēļu laika periodā

starp skrīningu un sākotnējiem rādītājiem novēroja tropisma izmaiņas no CCR5- tropisma uz CXCR4- tropismu vai duālu/jauktu tropismu.

Terapijas neveiksme ar CXCR4-lietotājvīrusu

CXCR4-lietotājvīruss tika atklāts aptuveni 60% pacientu ar neveiksmīgu maraviroka terapiju, bet 6% pacientu ar neveiksmīgu placebo + OPTS terapiju. Lai noskaidrotu terapijas laikā atklātā CXCR4- lietotājvīrusa iespējamo izcelsmi, tika veikta detalizēta klonālā analīze tiem 20 pacientiem (16 no maraviroku lietojošo grupas un 4 no grupas, kurā izmantoja placebo + OPTS), kuriem CXCR4- lietotājvīruss tika noteikts pie terapijas neveiksmes. Šī analīze noteica, ka visdrīzāk CXCR4- lietotājvīruss radies no sākotnēji neatklātā CXCR4-lietotājrezervuāra, nevis mutējoties sākotnēji noteiktajam CCR5-tropiskam vīrusam. Tropisma analīze pēc terapijas ar maraviroka neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu pacientiem ar CCR5 vīrusu terapijas sākumā parādīja, ka vīrusa populācija atgriezās pie CCR5-tropisma 33 no 36 pacientiem pēc vairāk nekā 35 dienu ilga apsekošanas perioda.

Pamatojoties uz pieejamiem datiem, terapijas neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu laikā rezistences veids pret citiem antiretrovīrusu līdzekļiem bija līdzīgs tam, kādu sākotnēji novēroja CCR5-tropiskā populācijā. Tādēļ, izvēloties terapijas shēmu, vajadzētu pieņemt, ka vīrusi, kas veido daļu no iepriekš nenoteiktās CXCR4-lietotājvīrusa populācijas (t.i., minimālā vīrusu populācijā) veido tādu pašu rezistences veidu kā CCR5-tropiskā populācija.

Terapijas neveiksme ar CCR5-tropisku vīrusu

Fenotipiskā rezistence: 22 no 58 pacientiem ar CCR5-tropisku vīrusu neveiksmīgas terapijas ar maraviroku brīdī konstatēja vīrusu ar samazinātu jutību pret maraviroku. Atlikušajiem 36 pacientiem netika pierādīts vīruss ar samazinātu jūtību, nosakot to ar pētnieciski viroloģiskām analīzēm pārstāvju grupā. Šajā grupā konstatēja marķierus, kas korelēja ar sliktu līdzestību (zems un mainīgs zāļu līmenis un bieži augsts kalkulētais atlieku jutības radītājs atbilstoši OPTS. Pacientiem ar terapijas neveiksmi vienīgi R5-vīrusa gadījumā maraviroks tomēr vēl var tikt uzskatīts par aktīvu, ja maksimālā procentuālā inhibīcija (MPI) ir ≥95% (Phenosense Entry tests). Vīrusu ar MPI <95% atlieku aktivitāte in vivo nav noteikta.

Genotipiskā rezistence

Galvenās mutācijas (V3-cilpā) pašlaik nevar tikt noteiktas sakarā ar augstu V3-secības dažādību un nelielo analizēto paraugu skaitu.

Pediatriskā populācija

48. nedēļas analīzē (N=103) 5 no 23 pētāmajām personām (22%) ar viroloģisku neveiksmi tika konstatēts vīruss bez CCR5 tropisma. Vēl vienai pētāmajai personai viroloģiskas neveiksmes apstākļos tika konstatēts vīruss ar CCR5 tropismu un samazinātu jutību pret maraviroku, lai gan šī parādība nebija saglabājusies līdz ārstēšanas beigām. Pētāmajām personām ar viroloģisku neveiksmi parasti bija zema līdzestība gan maraviroka terapijai, gan pamata antiretrovīrusu terapijas daļai, kas ietilpa viņu ārstēšanas shēmā. Kopumā šajā iepriekš ārstēto pediatrisko pacientu populācijā novērotie rezistences pret maraviroku mehānismi bija līdzīgi tiem, kādus novēroja pieaugušo populācijā.

Klīniskie rezultāti

Pētījumi ar pacientiem, kas saņēmuši CCR5-tropisku terapiju

Maraviroka klīniskā iedarbība (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem) uz plazmas HIV RNS līmeni un CD4+ šūnu skaitu pētīta divos pivotālos, randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru klīniskos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2, n=1076), kuros iekļauti pacienti, kas inficēti ar

CCR5-tropiskiem HIV-1 vīrusiem (noteikts ar Monogram Trofile testu).

Pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri saņēmuši zāles no vismaz trīs antiretrovīrusu zāļu grupām [≥1 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI), ≥1 ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI), ≥2 proteāzes inhibitori (PI) un/vai enfuvirtīds] vai kam ir dokumentēta rezistence pret vismaz vienu pārstāvi no katras grupas. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1 terapijai ar maraviroku 300 mg (ekvivalentās devās) vienreiz dienā, divreiz dienā vai placebo kombinācijā ar optimizētu pamata terapijas shēmu, kas sastāvēja no 3 - 6 antiretrovīrusu līdzekļiem (izņemot mazas devas ritonavīra). OPTS izvēlējās, balstoties uz pacienta iepriekšējās terapijas pieredzi, sākotnējiem genotipiskās un fenotipiskās vīrusu rezistences mērījumiem.

5. tabula: Pacientu vispārējais un demogrāfiskais raksturojums (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

 

Maraviroks

Placebo + OPTS

Demogrāfiskais un sākotnējais

300 mg divreiz dienā

 

raksturojums

+ OPTS

N = 209

 

N = 426

 

Vecums (gadi)

46,3

45,7

(Diapazons, gadi)

21 - 73

29 - 72

Dzimums, vīrieši

89,7%

88,5%

Rase (baltā/melnā/cita)

85,2%/ 12%/ 2,8%

85,2% /12,4% /2,4%

Vidējais sākotnējais plazmas HIV-1

4,85

4,86

RNS līmenis (log10 kopijas/ml)

 

 

Vidējais sākotnējais CD4+ šūnu

166,8

171,3

skaits (šūnas/mm3)

(2,0 - 820,0)

(1,0 - 675,0)

(Diapazons, šūnas/mm3)

 

 

Pacienti ar vīrusu slodzi skrīninga

179 (42,0%)

84 (40,2%)

izmeklējumos >100 000 kopijas/ml

 

 

Pacienti ar sākotnējo CD4+ šūnu

250 (58,7%)

118 (56,5%)

skaitu ≤200 šūnas/mm3

 

 

Pacientu skaits (%) ar attiecīgu

 

 

punktu skaitu GSS skalā:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq rezistences tests

 

 

Pivotālos klīniskos pētījumos tika iekļauts neliels citas izcelsmes, neskaitot baltās rases, pacientu daudzums, tādēļ ir pieejami ļoti ierobežoti dati par šīm pacientu populācijām.

Pacientiem ar neveiksmīgu terapiju un tropisma izmaiņām uz duālu/jauktu tropismu vai CXCR4, vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, maraviroka 300 mg divreiz dienā + OPTS grupā bija lielāks (+56 šūnas/mm3) nekā pacientiem ar neveiksmīgu terapiju placebo + OPTS grupā (+13,8 šūnas/mm3), neatkarīgi no tropisma.

63,13 (44,28, 81,99)2

6. tabula: Efektivitātes rezultāti 48. nedēļā (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

 

Maraviroks 300 mg

Placebo +

Diference1

 

divreiz dienā + OPTS

OPTS

Rezultāti

N=426

N=209

(Ticamības intervāls2)

HIV-1 RNS

 

 

 

Vidējās izmaiņas,

-1,837

-0,785

-1,055

salīdzinot ar sākotnējiem

 

 

(-1,327, -0,783)

rādītājiem

 

 

 

(log kopijas/ml)

 

 

 

Procentuālā pacientu daļa

56,1%

22,5%

Izredžu attiecība (OR): 4,76

ar HIV-1 RNS

 

 

(3,24, 7,00)

<400 kopijas/ml

 

 

 

Procentuālā pacientu daļa

45,5%

16,7%

Izredžu attiecība (OR): 4,49

ar HIV-1 RNS

 

 

(2,96, 6,83)

<50 kopijas/ml

 

 

 

CD4+ šūnu skaits

Vidējās izmaiņas,122,7859,17 salīdzinot ar sākotnējiem

rādītājiem (šūnas/μl) 1p-vērtība <0,0001

2Visiem efektivitātes mērķa parametriem ticamības intervāls ir 95%, izņemot HIV-1 RNS izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kad ticamības intervāls bija 97,5%.

Retrospektīvā MOTIVATE pētījumu analīzē, tropisma noteikšanai izmantojot jutīgāku metodi (Trofile ES), atbildes reakcija (< 50 kopijas/ml 48. nedēļā) pacientiem, kuriem sākotnēji konstatēja tikai vīrusus ar CCR5 tropismu, bija 48,2%, lietojot maraviroku + OPTS (n=328), un 16,3% , izmantojot placebo + OPTS (n=178).

Maravirokam pa 300 mg divreiz dienā + OPTS bija labāki rezultāti nekā placebo + OPTS grupā visās analizētajās pacientu apakšgrupās (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar ļoti mazu CD4+ skaitu (t.i., <50 šūnas/µl) terapiju uzsākot, bija mazāks labvēlīgais iznākums. Šai apakšgrupai bija augsts slikta iznākuma marķieru līmenis, tas ir, plaša rezistence un augsta sākotnējā vīrusu slodze. Tomēr tika demonstrēts ievērojams ārstēšanās ar maraviroku ieguvums, salīdzinot ar placebo + OPTS (skatīt

7. tabulu).

7. tabula: Pacientu proporcija (apakšgrupās), kas 48. nedēļā sasniedza <50 kopijas/ml (apkopoti pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2)

 

 

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

Apakšgrupas

 

Maraviroks 300 mg

Placebo + OPTS

 

divreiz dienā

 

 

 

+ OPTS

N=209

 

 

N=426

 

HIV-1 RNS līmenis skrīninga laikā

 

 

 

(kopijas/ml):

 

58,4%

26,0%

<100 000

 

34,7%

9,5%

≥100 000

 

 

 

Sākotnējais CD4+ skaits (šūnas/µl):

 

 

 

<50

 

16,5%

2,6%

50-100

 

36,4%

12,0%

101-200

 

56,7%

21,8%

201-350

 

57,8%

21,0%

350

 

72,9%

38,5%

Aktīvu ARV līdzekļu skaits OPTS1:

 

 

 

 

32,7%

2,0%

 

44,5%

7,4%

 

58,2%

31,7%

3

 

62%

38,6%

1Balstoties uz rezultātiem GSS punktu

skalā.

 

 

Pētījumi pacientiem ar ne-CCR5-tropiskas terapijas pieredzi

Pētījums A4001029 bija pētniecisks un tajā tika iekļauti pacienti, kas inficēti ar duālu/jauktu vai CXCR4 tropisku HIV-1, ar līdzīgu plānojumu kā pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2. Šajā pētījumā netika atklāts terapijas pārākums vai mazāka vērtība pret placebo + OPTS, kaut arī nebija negatīva iznākuma, vērtējot vīrusu slodzi vai CD4+ šūnu skaitu.

Pētījumi iepriekš neārstēto pacientu grupā

Dubultmaskētā, randomizētā pētījumā (MERIT) tika pārbaudīts maraviroks salīdzinājumā ar efavirenzu, abi lietoti kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu (n=721, 1:1). Pēc 48 terapijas nedēļām netika atklāts maraviroka terapijas līdzvērtīgums efavirenzam attiecībā uz mērķa kritēriju HIV-1 RNS <50 kopijas/ml (attiecīgi 65,3 vs 69,3%, zemāks ticamības intervāls (confidence bound) -11,9%). Skaitliski vairāk pacientu pārtrauca terapiju ar maraviroku efektivitātes trūkuma dēļ (43 vs 15) un starp pacientiem, kam terapija nebija efektīva, maraviroka grupā vairāk bija NRTI rezistenci ieguvušie (galvenokārt pret lamivudīnu). Skaitliski mazāk maraviroka grupā bija to pacientu, kas terapiju pārtrauca nevēlamo blakusparādību dēļ (15 vs 49).

Pētījumi pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekcijuMaraviroka un citu antiretrovīrusu līdzekļu kombinācijas lietošanas drošums attiecībā uz aknām pacientiem ar

HIV-1 infekciju, kuriem HIV RNS līmenis bija <50 kopijas/ml un vienlaikus bija C hepatīta un/vai

B hepatīta vīrusa infekcija, tika vērtēts daudzcentru nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. Maraviroka grupā nejaušināti tika iedalītas 70 pētāmās personas (A pakāpe pēc Child-Pugh, n=64; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=6), bet placebo grupā – 67 pētāmās personas (A pakāpe pēc

Child-Pugh, n=59; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=8).

Primārais mērķis bija noskaidrot 3. un 4. pakāpes AlAT novirzes (>5x normas augšējā robeža (NAR), ja sākotnēji AlAT ≤ NAR, vai >3,5x sākotnējais līmenis, ja sākotnēji AlAT > NAR) sastopamības biežumu 48. nedēļā. Līdz 48. nedēļai primāro galauzstādījumu sasniedza viena pētāmā persona katrā terapijas grupā (8. nedēļā placebo grupā un 36. nedēļā maraviroka grupā).

Pētījumi, kuros piedalījušies iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti ar CCR5-tropisku vīrusu

Pētījums A4001031 ir nemaskēts daudzcentru pētījums, kurā piedalās pediatriskie pacienti (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), kuri inficēti ar CCR5-tropisku HIV-1, tropismu nosakot ar palielinātas jutības Trofile testu. Atlases laikā HIV-1 RNS kopiju skaitam pētāmajām personām vajadzēja pārsniegt

1000 kopiju mililitrā.

Visas pētāmās personas (n = 103) saņēma maraviroku divas reizes dienā un OPTS. Maraviroka devas noteica pēc ķermeņa virsmas laukuma, un devas pielāgoja atkarībā no tā, vai pētāmā persona saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un/vai induktorus.

Pediatriskajiem pacientiem ar pozitīvu tropisma testa rezultātu aptuveni 40% atlases paraugu tika konstatēts duāli jaukti/CXCR4 tropisks vīruss (aptuveni 30% 2–6 gadus vecu bērnu un aptuveni 45% 12–18 gadus vecu pusaudžu), kas akcentē tropisma noteikšanas nozīmīgumu arī pediatriskajā populācijā.

Populācija ietvēra 52% sieviešu dzimuma pētāmo personu un 69% pētāmo personu ar melnu ādas krāsu, un vidējais vecums bija 10 gadu (diapazons: no 2 līdz 17 gadiem). Pētījuma sākumā HIV-1 RNS kopiju vidējais daudzums plazmā bija 4,3 log10 kopiju/ml (diapazons no 2,4 līdz 6,2 log10 kopijām/ml), CD4+ šūnu vidējais skaits bija 551 šūna/mm3 (diapazons no 1 līdz 1654 šūnām/mm3), un CD4+ šūnu vidējais procentuālais daudzums bija 21% (diapazons no 0 līdz 42%).

Pēc 48. nedēļām veiktā analīzē, trūkstošus datus, datus par terapijas maiņu vai ārstēšanas pārtraukšanu uzskatot par terapijas neveiksmi, konstatēja, ka 48% pētāmo personu, kuras bija saņēmušas maraviroku un OPTS, tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par

48 kopijām/ml, bet 65% pētāmo personu tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par 400 kopijām/ml. Vidējā CD4+ šūnu skaita (procentuālā daudzuma) pieaugums no pētījuma sākuma līdz 48. nedēļai bija 247 šūnas/mm3 (5%).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maraviroka absorbcija ir mainīga ar vairākiem maksimumrādītājiem. Veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā maraviroka plazmas koncentrācija tika sasniegta 2 stundās (0,5 – 4 stundu robežās) pēc vienas iekšķīgi ieņemtas 300 mg devas komerciāli pieejamas tabletes veidā. Perorāli lietota maraviroka farmakokinētika pieļaujamo devu robežās nav proporcionāla devai. 100 mg devas absolūtā biopieejamība ir 23%, 300 mg devas sagaidāmā biopieejamība ir 33%. Maraviroks ir transporta proteīna P-glikoproteīna substrāts.

Pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem 300 mg tabletes lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm samazināja maraviroka Cmax un zemlīknes laukumu (AUC) par 33%, bet 75 mg šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm maraviroka AUC samazināja par 73%. Pētījumos ar tabletēm konstatēts, ka, lietojot lielākas devas, uztura ietekme bija mazāka.

Pētījumos ar pieaugušajiem (izmantojot tablešu zāļu formas) vai ar bērniem (izmantojot gan tabletes, gan šķīdumu iekšķīgai lietošanai) nebija uztura ierobežojumu. Rezulāti neliecināja ne par kādām vērā ņemamām bažām attiecībā uz efektivitāti vai drošumu, kas būtu saistītas ar zāļu lietošanu pēc ēšanas vai tukšā dūšā. Tāpēc pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ieteicamās devās maraviroka tabletes un šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Maraviroks saistās (apmēram 76%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, tam ir mērena afinitāte pret albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Maraviroka izkliedes tilpums ir apmēram 194 l.

Biotransformācija

Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās un izdalītos enzīmos parādīja, ka maraviroks galvenokārt metabolizējas ar citohroma P450 sistēmas starpniecību par metabolītiem, kas parasti ir neaktīvi pret HIV-1. Pētījumi in vitro liecina, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par maraviroka metabolismu. Pētījumi in vitro liecina, ka polimorfiskiem enzīmiem CYP2C9, CYP2D6 un CYP2C19 nav lielas nozīmes maraviroka metabolismā.

Maraviroks ir galvenais cirkulējošais savienojums (apmēram 42% radioaktivitātes) pēc 300 mg perorālās reizes devas. Vissvarīgākais cirkulējošais metabolīts cilvēkam ir sekundārais amīns (apmēram 22% radioaktivitātes), kas veidojas N-dealkilēšanas rezultātā. Šim polārajam metabolītam nav būtiskas farmakoloģiskās aktivitātes. Pārējie metabolīti ir monooksidācijas produkti, kas sastāda tikai nelielu plazmas radioaktivitātes daļu.

Eliminācija

Ar 14C-marķētu maraviroka 300 mg reizes devu veica masas līdzsvara/ekskrēcijas pētījumu. 168 stundu laikā apmēram 20% no radioloģiski iezīmētās vielas nonāca urīnā, 76% - fēcēs.

Maraviroks bija galvenā sastāvdaļa, ko konstatēja urīnā (vidēji 8% devas) un fēcēs (vidēji 25% devas). Pārējais tika izvadīts metabolītu veidā. Ievadot intravenozi (30 mg), maraviroka pusperiods bija

13,2 stundas, 22% devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu, kopējā klīrensa un nieru klīrensa rādītāji bija attiecīgi 44,0 l/h un 10,17 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Maraviroka farmakokinētikas intensīvā novērtējumā klīniskā pētījuma A4001031 devu noteikšanas etapā piedalījās 50 iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz 18 gadiem (ķermeņa masa no 10,0 līdz 57,6 kg) ar HIV-1 infekciju un pierādītu CCR5 tropismu. Farmakokinētikas intensīvas novērtēšanas dienās zāles lietoja ēdienreižu laikā, un zāļu lietošanu optimizēja, lai zāļu lietošanas laikā tiktu sasniegta par 100 ng/ml lielāka vidējā koncentrācija (Cvid.); pārējā laikā maraviroku lietoja ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Maraviroka sākumdevu aprēķināja no pieaugušajiem paredzētajām devām, to atbilstoši samazinot un izmantojot ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) vērtību 1,73 m2, ko salāgoja ar bērnu un pusaudžu ĶVL vērtībām (m2). Turklāt devu noteikšanā ņēma vērā to, vai pētāmās personas OPTS ietvaros saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus (38/50), spēcīgus CYP3A induktorus (2/50) vai citas vienlaikus lietotas zāles, kuras nebija spēcīgi CYP3A inhibitori vai spēcīgi CYP3A induktori (10/50). Atsevišķus farmakokinētiskos raksturlielumus novērtēja visām pētāmajām personām, tai skaitā 47 pētāmajām personām, kuras saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un kuras nepiedalījās devu noteikšanas etapā. Spēcīgu CYP3A inhibitoru un/vai induktoru ietekme uz maraviroka farmakokinētiskajiem raksturlielumiem pediatriskajiem pacientiem bija līdzīga tai, kādu novēroja pieaugušajiem.

Ērtākai devu nozīmēšanai un nolūkā samazināt ar devu nozīmēšanu saistītās kļūdas ĶVL vērtības

(izsakot m2) nomainītas ar ķermeņa masas vērtībām (izsakot kg; skatīt 4.2. apakšpunktu). Iepriekš

ārstētiem bērniem un pusaudžiem ar HIV-1 infekciju lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (ko izsaka kg), tiek panākta līdzīga maraviroka kopējā iedarbība kā iepriekš ārstētiem pieaugušajiem, kuri lieto ieteiktās devas kopā ar vienlaikus lietojamām zālēm. Maraviroka farmakokinētika bērniem vecumā līdz 2 gadiem nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

I/IIa un III fāzes pētījumos tika veikta populācijas analīze (vecums 16 – 65 gadi). Vecuma ietekmi nekonstatēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā salīdzināja vienas maraviroka 300 mg devas farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLkr <30 ml/min, n=6) un terminālu nieru slimību ar veseliem brīvprātīgiem (n=6). Novēroja šādu maraviroka vidējo ģeometrisko zemlīknes laukumu (AUCinf) (CV%): veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 1348,4 ng∙h/ml (61%); smagi nieru darbības traucējumi – 4367,7 ng∙h/ml (52%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 2677,4 ng∙h/ml (40%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 2805,5 ng∙h/ml (45%). Cmax (CV%) rādītāji bija šādi: veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 335,6 ng/ml (87%); smagi nieru darbības traucējumi

– 801,2 ng/ml (56%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 576,7 ng /ml (51%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 478,5 ng/ml (38%). Pacientiem ar terminālu nieru slimību dialīze minimāli ietekmēja iedarbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un terminālu nieru slimību maraviroka iedarbība bija līdzvērtīga iedarbībai, ko novēroja pēc vienreizējas 300 mg maraviroka devas veseliem brīvprātīgiem ar normālu nieru funkciju. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas lieto maraviroku bez spēcīga CYP3A4 inhibitora, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Bez tam pētījumā salīdzināja atkārtotu maraviroka devu farmakokinētiku, lietojot 7 dienas vienlaikus ar sakvinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas reizes dienā (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) pacientiem ar viegliem (CLkr >50 un 80 ml/min, n=6) un vidēji smagiem (CLkr 30 un 50 ml/min, n=6) nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgiem (n=6). Pacienti saņēma maraviroku 150 mg ar dažādiem dozēšanas intervāliem (veseli brīvprātīgie ik pa 12 stundām, pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem – ik pa 24 stundām, pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem – ik pa 48 stundām). Maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 stundu laikā bija 445,1 ng/ml,

338,3 ng/ml un 223,7 ng/ml attiecīgi pacientiem ar normālu nieru funkciju, viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 – 48 stundu laikā bija zema – 32,8 ng/ml. Tāpēc dozēšanas intervāls, kas garāks par 24 stundām, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var nenodrošināt adekvātu iedarbību 24 – 48 stundas pēc zāļu lietošanas.

Deva jāpielāgo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ja CELSENTRI tiek lietots vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Maraviroks primāri metabolizējas un tiek izvadīts caur aknām. Pētījumā salīdzināja vienas 300 mg maraviroka devas farmakokinētiku pacientiem ar viegliem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8), mēreniem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8) aknu darbības traucējumiem un veseliem cilvēkiem (n=8). Vidējie ģeometriskie rādītāji Cmax un AUClast pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par attiecīgi 11% un 25% augstāki, pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 32% un 46% augstāki, salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem bija normāla aknu funkcija. Mērenu aknu darbības traucējumu ietekme var būt nepietiekami izvērtēta sakarā ar limitētiem datiem par pacientiem ar samazinātu metabolo kapacitāti un augstāku nieru klīrensu. Tādēļ šos rezultātus vajadzētu interpretēt ar piesardzību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem maraviroka farmakokinētika nav pētīta (skatīt 4.2 un 4.4. apakšpunktu).

Rase

Būtiskas atšķirības baltās rases, aziātu vai melnās rases pacientu vidū nekonstatēja. Farmakokinētiskie pētījumi citām rasēm nav veikti.

Dzimums

Būtiskas farmakokinētikas atšķirības nekonstatēja.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pilnīgu primāro farmakoloģisko aktivitāti (CCR5 receptoru afinitāti) konstatēja pērtiķiem (100% saistīšanās ar receptoriem), daļēju – pelēm, žurkām, trušiem un suņiem. Pelēm un cilvēkiem, kam ģenētisku iemeslu dēļ nebija CCR5 receptoru, nevēlamas sekas nekonstatēja.

Pētījumos in vitro un in vivo konstatēja, ka devās, kas pārsniedz terapeitiskās devas, maravirokam piemīt spēja pagarināt QTc intervālu bez pierādījumiem par aritmiju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja, ka toksicitātes primārais mērķa orgāns ir aknas (transamināžu līmeņa palielināšanās, žultsvadu hiperplāzija un nekroze).

Maraviroka kanceroģenētiskais potenciāls tika pētīts 6 mēnešu ilgā pētījumā ar transgēniskām pelēm un 24 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām. Nav ziņots, ka maraviroka sistēmiskā iedarbība pelēm, kas 7- 39 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku, lietojot devu 300 mg divreiz dienā (balstoties uz nesaistītā

AUC0-24 stundas mērījumu), izraisītu statistiski ticamu jebkāda tipa audzēja biežuma palielināšanos. Žurkām maraviroka sistēmiskā iedarbība, kas 21 reizi pārsniedza gaidāmo iedarbību uz cilvēku,

izraisīja vairogdziedzera adenomas, kas bija saistītas ar adaptīvām aknu izmaiņām. Tiek uzskatīts, ka šiem atklājumiem nav būtiskas nozīmes cilvēkiem. Pie tam, pētījumos ar žurkām ir ziņots par holangiokarcinomas (2 no 60 tēviņiem pie 900 mg/kg) un holangiomas (1 no 60 mātītēm pie

500 mg/kg) gadījumiem pie iedarbības, kas 15 reizes pārsniedza paredzamo iedarbību uz cilvēku.

Pētījumos in vitro un in vivo, arī baktēriju reversās mutācijas, hromosomu aberāciju testos cilvēka limfocītos un žurku kaulu smadzeņu šūnu kodoliņos, maravirokam nebija mutagēniskas vai genotoksiskas iedarbības.

Maraviroks neietekmēja pārošanos vai auglību žurku tēviņiem vai mātītēm, tas neietekmēja arī ārstētu žurku tēviņu spermu, lietojot līdz 1000 mg/kg. Iedarbība šādā devu līmenī 39 reizes pārsniedz brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.

Žurkām un trušiem veica embriju/augļa attīstības pētījumus devās, kas 39 un 34 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Grūsnām trušu mātītēm novēroja ārējas anomālijas 7 embrijiem pie mātītei toksiskās devas un 1 embrijam pie vidējās devas 75 mg/kg.

Žurkām veica pre- un postnatālās attīstības pētījumus, kuros izmantotās devas 27 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Konstatēja nedaudz paaugstinātu motorisko aktivitāti vīriešu dzimuma žurku mazuļiem, atšķirot no krūts un pieaugušo vecumā, kamēr sieviešu dzimuma žurku mazuļiem iedarbību nekonstatēja. Ordinējot mātītēm maraviroku, citi pēcnācēju attīstības parametri, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo funkciju, netika traucēti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Nātrija cietes glikolāts

Magnija stearāts

Apvalks

Poli (vinilspirts)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Sojas lecitīns

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 120 apvalkotās tabletes.

CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 120 apvalkotās tabletes.

CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 180 apvalkotās tabletes.

Polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar alumīnija folijas pārklājumu kartona kastītē pa 30, 60, 90 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojums pa 180 (2 x 90) apvalkotām tabletēm.

CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 180 apvalkotās tabletes.

Polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar alumīnija folijas pārklājumu kartona kastītē pa 30, 60, 90 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojums pa 180 (2 x 90) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes EU/1/07/418/001 (180 tabletes) EU/1/07/418/002 (30 tabletes) EU/1/07/418/003 (60 tabletes) EU/1/07/418/004 (90 tabletes)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletes – vairāku kastīšu iepakojums)

CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes EU/1/07/418/006 (180 tabletes) EU/1/07/418/007 (30 tabletes) EU/1/07/418/008 (60 tabletes) EU/1/07/418/009 (90 tabletes)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletes – vairāku kastīšu iepakojums)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 18. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CELSENTRI 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 20 mg maraviroka (Maraviroc).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums iekšķīgai lietošanai.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

CELSENTRI, kombinējot ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem, ir indicēts vienīgi ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētu (pierādītu) pieaugušo, pusaudžu un bērnu vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ar terapijas pieredzi ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējis ārsts.

Devas

Pirms CELSENTRI nozīmēšanas jāpierāda, ka pacients ir inficēts vienīgi ar CCR5—tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi tikko paņemtā asins paraugā. CELSENTRI klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Vīrusu tropismu nevar droši paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.

Šobrīd nav pieejami dati par atkārtotu CELSENTRI lietošanu pacientiem, kuriem šobrīd pierādīts vienīgi CCR5-tropiskais HIV-1 vīruss, bet kuriem bijusi neveiksmīga terapija ar CELSENTRI (vai kādu citu CCR5 antagonistu), ārstējot CXCR4-tropisko vai duāla/jaukta tropisma vīrusu infekciju.

Nav pieejami dati par citai antiretrovīrusu grupai piederošu zāļu nomaiņu uz CELSENTRI viroloģiski supresētiem pacientiem. Jāapsver alternatīvu ārstēšanas līdzekļu izmantošana.

Pieaugušie

Ieteicamā CELSENTRI deva ir 150 mg (ar spēcīgu CYP3A inhibitoru un ar spēcīgu CYP3A induktoru vai bez tā), 300 mg (bez spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai induktoriem) vai 600 mg divas reizes dienā (kopā ar spēcīgu CYP3A induktoru, bet bez spēcīga CYP3A inhibitora) atkarībā no mijiedarbības ar citiem vienlaikus nozīmētiem antiretrovīrusu līdzekļiem un citām zālēm (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Bērni vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg

CELSENTRI ieteicamajai devai jābūt atkarīgai no ķermeņa masas (kg), un tā nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteikto devu. Ja bērns nevar pārliecinoši norīt CELSENTRI tabletes, jānozīmē CELSENTRI šķīdums iekšķīgai lietošanai (20 mg/ml).

CELSENTRI ieteicamā deva atšķiras atkarībā no mijiedarbības ar vienlaikus izmantoto antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm. Skatīt 4.5. apakšpunktā sniegto informāciju par atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu.

Daudzas zāles būtiski ietekmē maraviroka kopējo iedarbību zāļu mijiedarbības dēļ. Pirms lēmuma pieņemšanas par ķermeņa masai atbilstošo CELSENTRI devu lūdzam skatīt 2. tabulu

4.5. apakšpunktā, lai rūpīgi noteiktu atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu. Pēc tam, izmantojot tālāk esošo 1. tabulu, var izvēlēties atbilstošo bērnu devu. Neskaidrību gadījumā jākonsultējas ar farmaceitu.

1. tabula. Ieteicamā devu shēma bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

10 kg

Pieaugušajiem

 

CELSENTRI deva bērniem atkarībā no ķermeņa masas

 

 

 

 

 

Vienlaikus

No 10 kg līdz

No 20 kg

No 30 kg

 

paredzētā

 

lietotās zāles

līdz mazāk

Vismaz

deva*

mazāk nekā

līdz mazāk

 

nekā

40 kg

 

 

20 kg

nekā 30 kg

 

 

40 kg

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

kopā ar zālēm,

 

 

 

 

 

kuras ir spēcīgi

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg divas

CYP3A inhibitori

divas reizes

divas reizes

divas reizes

divas reizes

reizes dienā

(ar spēcīgu

dienā

dienā

dienā

dienā

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

induktoru vai bez

 

 

 

 

 

tā)

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

kopā ar zālēm,

Nav pietiekamu datu, kas

300 mg

300 mg

300 mg divas

kuras nav spēcīgi

divas reizes

divas reizes

reizes dienā

CYP3A inhibitori

apstiprinātu šādas devas

dienā

dienā

 

vai spēcīgi

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A induktori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

Nav pietiekamu datu, kas apstiprinātu šādas devas, un

 

kopā ar zālēm,

 

CELSENTRI nav ieteicams lietošanai bērniem, kuri

600 mg divas

kuras ir CYP3A

vienlaikus lieto zāles, kurām raksturīga mijiedarbība, kuras dēļ

reizes dienā

induktori (bez

pieaugušajiem būtu vajadzīga deva 600 mg divas reizes dienā.

 

spēcīga CYP3A

 

 

 

 

 

 

inhibitora)

 

 

 

 

* Pamatojoties uz mijiedarbību ar citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Lietošanas pieredze ir ierobežota pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ šādiem pacientiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību.

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <80 ml/min un kuri lieto arī spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, maraviroka devas intervāls jākoriģē līdz 150 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Šādu spēcīgas CYP3A4 inhibējošas darbības līdzekļu/shēmu piemēri:

• ar ritonavīru kombinēti proteāzes inhibitori (izņemot tipranavīru/ritonavīru),

kobicistats,

itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns un telitromicīns,

telaprevīrs un boceprevīrs.

CELSENTRI piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min), kuri saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nav pieejami dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tāpēc CELSENTRI šajā populācijā jālieto piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti dati par pieaugušiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un nav pieejami dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem, tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Paediatriskie pacienti (bērni vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg)

CELSENTRI drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

CELSENTRI var lietot kopā ar pārtiku vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Aknu slimība

Pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem nav veikti specifiski maraviroka drošuma un efektivitātes pētījumi.

Ir ziņots par hepatotoksicitāti un aknu mazspēju ar alerģiskām iezīmēm, kas saistīta ar maraviroka lietošanu. Lietojot maraviroku pētījumos iepriekš ārstētiem pacientiem ar HIV infekciju, tika novērota ar aknām saistītu blakusparādību pieaugums, tomēr vispārēja 3./4. pakāpes (pēc ACTG kritērijiem) aknu funkcionālo testu noviržu palielināšanās netika novērota (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu un žults izvades sistēmas traucējumi iepriekš neārstētiem pacientiem tika novēroti retākos gadījumos un proporcionāli starp terapijas grupām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā var būt palielinātas aknu funkcionālās novirzes un nepieciešama standarta praksei atbilstoša uzraudzība.

Maraviroka lietošanas pārtraukšana būtu nopietni jāapsver pacientiem ar akūta hepatīta pazīmēm vai simptomiem, īpaši tad, ja ir aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, kas saistīta ar zāļu lietošanu, vai ir aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās kombinācijā ar izsitumiem vai citiem iespējamās sistēmiskās hipersensitivitātes simptomiem (piemēram, niezoši izsitumi, eozinofīlija vai paaugstināts IgE līmenis).

Datu par pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta vīrusa infekciju ir maz (skatīt

5.1. apakšpunktu). Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība. Ja vienlaikus jāveic pretvīrusu terapija B un/vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, iepazīstieties ar attiecīgo zāļu aprakstiem.

Pacientiem ar samazinātu aknu funkciju terapijas pieredze ir ierobežota, tāpēc šādiem pacientiem maraviroks jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, to vidū arī par smagiem un iespējami dzīvībai bīstamiem notikumiem pacientiem, kuri lietojuši maraviroku; vairumā gadījumu tas lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Šīs reakcijas ietvēra izsitumus, drudzi un dažkārt arī orgānu disfunkciju un aknu mazspēju. Ja rodas smagu ādas vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi, nekavējoties pārtrauciet lietot maraviroku un citus aizdomās turamos līdzekļus. Jāseko līdzi pacienta klīniskajam stāvoklim un atbilstošiem asiņu bioķīmiskajiem raksturlielumiem un jāuzsāk piemērota simptomātiska terapija.

Sirds un asinsvadu sistēmas slimības

Dati par maraviroka lietošanu pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību ir ierobežoti, tādēļ, ārstējot šādus pacientus ar maraviroku, jāievēro īpaša piesardzība. Pivotālos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem koronārās sirds slimības notikumu skaits ar maraviroku ārstēto grupā bija lielāks nekā placebo grupā (vienpadsmit gadījumi uz 609 pacientu gadiem vs neviens gadījums uz 111 pacientu gadiem novērošanas laikā). Iepriekš neārstētiem pacientiem tika novērots vienlīdz mazs šādu notikumu skaits gan maraviroka, gan kontroles grupā (efavirenzs).

Ortostatiska hipotensija

Pētījuma laikā, ordinējot maraviroku veseliem brīvprātīgiem devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, simptomātiskus ortostatiskas hipotensijas gadījumus novēroja biežāk nekā placebo grupā. Maraviroku lietojot pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī tad, ja maraviroku lieto pacienti ar smagu nieru mazspēju, kuriem ir ortostatiskas hipotensijas riska faktori vai ortostatiskā hipotensija ir anamnēzē. Pacientiem ar kardiovaskulārām blakusslimībām var būt palielināts ortostatiskās hipotensijas ierosinātu nevēlamu sirds un asinsvadu sistēmas blakusparādību risks.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju, kas tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai kombinētiem proteāzes inhibitoriem (PI) un maraviroku, var novērot palielinātu ortostatiskās hipotensijas risku. Risks ir saistīts ar iespējamu maraviroka maksimālo koncentrāciju pieaugumu šiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem maraviroku un spēcīgus CYP3A inhibitorus vai kombinētus proteāzes inhibitorus.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem un izraisīt nopietnas klīniskas patoloģijas vai pasliktināt simptomus. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un

Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jebkurš iekaisuma simptoms ir jāizvērtē; ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Tropisms

Maraviroks ir kombinētas antiretrovīrusu terapijas sastāvdaļa. Maraviroks atbilstoši jākombinē ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem, pret kuriem pacienta vīruss ir jutīgs (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Maraviroks jālieto tikai pacientiem, kas inficēti vienīgi ar pierādītu CCR5-tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi (skatīt 4.1., 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Maraviroka klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests. Vīrusu tropismu nevar paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.

HIV-1 inficētiem pacientiem laika gaitā notiek vīrusu tropisma izmaiņas. Tādēļ ārstēšana ir jāuzsāk uzreiz pēc tropisma testa veikšanas.

Rezistence pret citas klases antiretrovīrusu līdzekļiem, kas tika novērota CCR5-tropiskam vīrusam, bija tāda pati kā iepriekš nediagnosticētam CXCR4-tropiskam vīrusam minimālā vīrusu populācijā.

Balstoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem šajā pacientu grupā, maraviroka lietošana nav ieteicama iepriekš neārstētiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Gadījumos, kad maraviroks tiek kombinēts ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai induktoriem, ārstam jānodrošina atbilstoša maraviroka devas pielāgošana, jo tas var ietekmēt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Lūdzu, skatīt arī citu kombinētā terapijā iekļauto antiretrovīrusu līdzekļu zāļu aprakstus.

Osteonekroze

Kaut arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, paaugstinātu ķermeņa masas indeksu), par osteonekrozes gadījumiem ziņots galvenokārt pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai ilgstošu kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART). Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskas palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.

Iespējamā iedarbība uz imunitāti

Iespējams, ka CCR5 antagonisti var traucēt imūnās atbildes veidošanos pret dažām infekcijām. Tas jāņem vērā, ārstējot tādas infekcijas, kā aktīvu tuberkulozi un invazīvas sēnīšinfekcijas. Pivotālos pētījumos AIDS raksturīgo infekciju skaits bija līdzīgs gan maraviroka, gan placebo grupā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Maraviroks ir citohroma P450 CYP3A4 substrāts. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inducē CYP3A4, var samazināt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektu. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inhibē CYP3A4, var palielināt maraviroka koncentrāciju plazmā. Maraviroka devas pielāgošana ieteicama gadījumos, kad maraviroks tiek ordinēts vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem un/vai inhibitoriem. Sīkāku informāciju par zāļu vienlaicīgu lietošanu skatīt tālāk (skatīt 2. tabulu).

Pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām un rekombinantām enzīmu sistēmām novēroja, ka maraviroks klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē nevienu no galvenajiem P450 enzīmiem (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4). Maravirokam nepiemīt klīniski nozīmīga iedarbība uz midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu etinilestradiola un levonorgestrela

farmakokinētiku vai urīna 6β-hidroksikortizola/kortizola attiecību, liecinot, ka CYP3A4 inhibīcija vai indukcija in vivo nenotiek. Spēcīgākas maraviroka iedarbības gadījumā nevar izslēgt iespējamu CYP2D6 inhibīciju. Balstoties uz in vitro iegūtiem un klīniskiem datiem, var secināt, ka maraviroka spējas ietekmēt vienlaikus ordinētu zāļu farmakokinētiku ir mazas.

Lietojot maraviroku bez CYP3A4 inhibitoriem, nieru klīrenss veido apmēram 23% no kopējā maraviroka klīrensa. Tā kā iesaistīti gan aktīvi, gan pasīvi procesi, pastāv konkurences iespēja ar citām aktīvām vielām, kas izdalās caur nierēm. Tomēr, ordinējot maraviroku vienlaikus ar tenofovīru (substrāts nieru eliminācijai) un kotrimoksazolu (satur trimetoprimu, renālā katjonu transporta inhibitoru), ietekmi uz maraviroka farmakokinētiku nekonstatēja. Bez tam, ordinējot maraviroku vienlaikus ar lamivudīnu/zidovudīnu, maraviroka ietekmi uz lamivudīna (izdalās galvenokārt caur nierēm) vai zidovudīna (nemetabolizējas ar P450 starpniecību, izdalās caur nierēm) farmakokinētiku nekonstatēja. Maraviroks in vitro inhibē P-glikoproteīnu (IC50 ir 183 μM). Tomēr maraviroks būtiski neietekmē digoksīna farmakokinētiku in vivo. Nevar izslēgt, ka maraviroks varētu palielināt P- glikoproteīna substrāta dabigatrāna eteksilāta iedarbību.

2. tabula: Mijiedarbība ar citām zālēm un rekomendācijas par devām pieaugušajiema

Zāļu līdzekļi pēc

Ietekme uz aktīvās vielas līmeni

Ieteikumi par zāļu vienlaikus

terapeitiskās iedarbības

Vidējā ģeometriskā izmaiņa, ja nav

lietošanu pieaugušajiem

(pētījumā lietotā

noteikts savādāk

 

CELSENTRI deva)

 

 

LĪDZEKĻI INFEKCIJU

 

 

ĀRSTĒŠANAI

 

 

Antiretrovīrusu līdzekļi

 

 

Pharmakokinētikas pastiprinātāji

 

Kobicistats

Mijiedarbība nav pētīta.

CELSENTRI deva jāsamazina

 

Kobicistats ir spēcīgs CYP3A

līdz 150 mg divas reizes dienā,

 

ja vienlaikus tiek lietota

 

inhibitors.

kobicistatu saturoša shēma.

Nukleozīdu/ nukelotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

 

Lamivudīns 150 mg divas

Lamivudīna AUC12: ↔ 1,13

Nav novērojama/sagaidāma

reizes dienā

Lamivudīna Cmax: ↔ 1,16

nozīmīga mijiedarbība.

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

CELSENTRI 300 mg divas

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

reizes dienā un NRTI var lietot

Tenofovīrs 300 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↔ 1,03

vienlaikus bez devu

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↔ 1,03

pielāgošanas.

reizes dienā)

Tenofovīra koncentrācijas nav

 

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

Zidovudīns 300 mg divas

Zidovudīna AUC12: ↔ 0,98

 

reizes dienā

Zidovudīna Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

 

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

Integrāzes inhibitori

Elvitegravīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 2,86 (2,33 –

Elvitegravīrs kā atsevišķs

150/100 mg vienu reizi dienā

3,51)

līdzeklis indicēts tikai

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka Cmax: ↑ 2,15 (1,71 – 2,69)

kombinācijā ar noteiktiem PI un

reizes dienā)

Maraviroka C12: ↑ 4,23 (3,47 – 5,16)

ritonavīru.

 

Elvitegravīra AUC24: ↔ 1,07 (0,96 –

Nav gaidāms, ka pats

 

1,18)

elvitegravīrs ietekmēs

 

Elvitegravīra Cmax: ↔ 1,01 (0,89 –

maraviroka kopējo iedarbību

 

1,15)

klīniski nozīmīgā apmērā,

 

Elvitegravīra C24: ↔ 1,09 (0,95 –

novērotā iedarbība ir attiecināma

 

1,26)

uz ritonavīru.

 

 

Tādējādi CELSENTRI deva

 

 

jāmaina saskaņā ar ieteikumiem

 

 

par lietošanu vienlaikus ar

 

 

attiecīgo PI/ritonavīra

 

 

kombināciju (skatīt „HIV

 

 

proteāzes inhibitori”).

Raltegravīrs 400 mg divas

Maraviroka AUC12: ↓ 0,86

Nav novērojama klīniski

reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,79

nozīmīga mijiedarbība.

(maraviroks 300 mg divas

Raltegravīra AUC12: ↓ 0,63

CELSENTRI 300 mg divas

reizes dienā)

reizes dienā un raltegravīru var

 

Raltegravīra Cmax: ↓ 0,67

lietot vienlaikus bez devu

 

Raltegravīra C12: ↓ 0,72

pielāgošanas.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

 

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI deva jāpalielina

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka Cmax: ↓ 0,49

līdz 600 mg divas reizes dienā,

reizes dienā)

Efavirenza koncentrācijas nav

ja tiek nozīmēts vienlaicīgi ar

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

efavirenzu bez spēcīga CYP3A4

 

 

inhibitora. Par lietošanu kopā ar

 

 

efavirenzu un PI atsevišķas

 

 

rekomendācijas skatīt tālāk.

Etravirīns 200 mg divas reizes

Maraviroka AUC12: ↓ 0,47

Etravirīns ir apstiprināts

dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,40

lietošanai tikai ar kombinētiem

(maraviroks 300 mg divas

Etravirīna AUC12: ↔ 1,06

proteāzes inhibitoriem.

reizes dienā)

Informāciju par etravirīna un PI

 

Etravirīna Cmax: ↔ 1,05

vienlaikus lietošanu skatīt tālāk.

 

Etravirīna C12: ↔ 1,08

 

 

Nevirapīns 200 mg divas

Maraviroka AUC12: ↔ salīdzinot ar

Salīdzinot ar iepriekš veiktajiem

reizes dienā

iepriekšējiem mērījumiem

mērījumiem, var secināt, ka

(maraviroks 300 mg

Maraviroka Cmax: ↑ salīdzinot ar

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva)

iepriekšējiem mērījumiem

reizes dienā un nevirapīnu var

 

Nevirapīna koncentrācijas nav

lietot vienlaikus bez devu

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

pielāgošanas.

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

Boceprevīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

 

Ja vienlaikus tiek lietots

800 mg trīs reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

 

boceprevīrs, maraviroks jālieto

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka C12: ↑ 2,78 (2,40–3,23)

 

pa 150 mg divas reizes dienā

reizes dienā)

Ņemot vērā vēsturiskos datus un

 

 

 

boceprevīra eliminācijas ceļu, ir maz

 

 

 

ticams, ka vienlaikus lietots maraviroks

 

 

 

varētu ietekmēt boceprevīra

 

 

 

koncentrāciju.

 

 

Telaprevīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Ja vienlaikus tiek lietots

750 mg trīs reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

telaprevīrs, maraviroks jālieto

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka C12: ↑ 10,17 (8,73–11,85)

pa 150 mg divas reizes dienā

reizes dienā)

Ņemot vērā vēsturiskos datus un

 

 

telaprevīra eliminācijas ceļu, ir maz

 

 

ticams, ka vienlaikus lietots maraviroks

 

 

varētu ietekmēt telaprevīra

 

 

koncentrāciju.

 

HIV proteāzes inhibitori (PI)

 

 

Atazanavīrs 400 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12 ↑ 3,57

Lietojot vienlaikus ar PI,

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↑ 2,09

CELSENTRI deva jāsamazina

reizes dienā)

Atazanavīra koncentrācijas nav mērītas,

līdz 150 mg divas reizes dienā;

 

nav sagaidāma iedarbība

izņemot kombinācijā ar

Atazanavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 4,88

tipranavīru/ritonavīru, kur

300 mg/100 mg reizi dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 2,67

CELSENTRI devai jābūt

(maraviroks 300 mg divas

Atazanavīra/ritonavīra koncentrācijas

300 mg divas reizes dienā.

reizes dienā)

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 1,97

 

dienā

Lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas

 

(maraviroks 300 mg divas

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

reizes dienā)

 

 

Sakvinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 4,78

 

dienā

Sakvinavīra/ritonavīra koncentrācijas

 

(maraviroks 100 mg divas

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

 

reizes dienā)

 

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 2,29

 

dienā

Darunavīra/ritonavīra koncentrācijas

 

(maraviroks 150 mg divas

saskan ar vēsturiskiem datiem.

 

reizes dienā)

 

 

Nelfinavīrs

Pieejami ierobežoti dati par nelfinavīra

 

 

vienlaicīgu lietošanu. Nelfinavīrs ir

 

 

spēcīgs CYP3A4 inhibitors un varētu

 

 

paaugstināt maraviroka koncentrāciju.

 

Indinavīrs

Pieejami ierobežoti dati par indinavīra

 

 

vienlaicīgu lietošanu. Indinavīrs ir

 

 

spēcīgs CYP3A4 inhibitors. III fāzes

 

 

pētījumos populācijas farmakokinētiskā

 

 

analīze liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar

 

 

indinavīru, pie samazinātas maraviroka

 

 

devas iegūst atbilstošu maraviroka

 

 

iedarbību.

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↔ 0,86

 

dienā

Tipranavīra/ritonavīra koncentrācija

 

(maraviroks 150 mg divas

atbilst līdzšinējiem datiem.

 

reizes dienā)

 

 

Fosamprenavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 2,49

 

700 mg/100 mg divas reizes

Maraviroka Cmax: ↑ 1,52

Vienlaicīga lietošana nav

dienā

Maraviroka C12: ↑ 4,74

ieteicama. Novērotā būtiskā

(maraviroks 300 mg divas

Amprenavīra AUC12: ↓ 0,65

amprenavīra Cmin

reizes dienā)

pazemināšanās pacientiem var

 

Amprenavīra Cmax: ↓ 0,66

izraisīt viroloģiski

 

Amprenavīra C12: ↓ 0,64

neveiksmīgu ārstēšanas

 

Ritonavīra AUC12: ↓ 0,66

rezultātu.

 

 

 

Ritonavīra Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavīra C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↑ 2,53

Lietojot kopā ar efavirenzu un

+ lopinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka Cmax: ↑ 1,25

PI, CELSENTRI deva

400 mg/100 mg divas reizes

Efavirenza, lopinavīra/ritonavīra

jāsamazina līdz 150 mg divas

dienā

koncentrācijas nav mērītas, nav

reizes dienā (izņemot

(maraviroks 300 mg divas

sagaidāma iedarbība.

kombināciju ar tipranavīru/

reizes dienā)

 

ritonavīru, kad devai jābūt

Efavirenzs 600 mg reizi dienā

Maraviroka AUC12: ↑ 5,00

600 mg divas reizes dienā).

+ sakvinavīrs/ritonavīrs

Maraviroka Cmax: ↑ 2,26

Vienlaicīga CELSENTRI un

1000 mg/100 mg divas reizes

Efavirenza, sakvinavīra/ritonavīra

dienā

koncentrācijas nav mērītas, nav

fosamprenavīra/ritonavīra

(maraviroks 100 mg divas

sagaidāma iedarbība.

lietošana nav ieteicama.

reizes dienā)

 

 

Efavirenzs un

Nav pētījumu. Balstoties uz

 

atazanavīrs/ritonavīrs vai

atazanavīra/ritonavīra vai

 

darunavīrs/ritonavīrs

darunavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi

 

 

bez efavirenza, sagaidāma pastiprināta

 

 

iedarbība.

 

Etravirīns un

Maraviroka AUC12: ↑ 3,10

Lietojot kopā ar etravirīnu un

darunavīrs/ritonavīrs

Maraviroka Cmax: ↑ 1,77

PI, CELSENTRI deva

(maraviroks 150 mg divas

Etravirīna AUC12: ↔ 1,00

jāsamazina līdz 150 mg divas

reizes dienā)

reizes dienā.

 

Etravirīna Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirīna C12: ↓ 0,81

Vienlaicīga CELSENTRI un

 

Darunavīra AUC12: ↓ 0,86

fosamprenavīra/ritonavīra

 

lietošana nav ieteicama.

 

Darunavīra Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunavīra C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavīra AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavīra Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavīra C12: ↓ 0,74

 

Etravirīns un

Nav pētījumu. Balstoties uz

 

lopinavīrs/ritonavīrs,

lopinavīra/ritonavīra,

 

sakvinavīrs/ritonavīrs vai

sakvinavīra/ritonavīra vai

 

atazanavīrs/ritonavīrs

atazanavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi

 

 

bez etravirīna, sagaidāma pastiprināta

 

 

iedarbība.

 

ANTIBIOTIKAS

Sulfametoksazols/trimetoprims

 

Maraviroka AUC12: ↔ 1,11

 

CELSENTRI 300 mg divas

800 mg/160 mg divas reizes

 

Maraviroka Cmax: ↔ 1,19

 

reizes dienā un

dienā

 

Sulfametoksazola/trimetoprima

 

sulfametoksazolu/trimetoprimu

(maraviroks 300 mg divas

 

koncentrācijas nav mērītas, nav

 

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

 

sagaidāma iedarbība.

 

pielāgošanas.

Rifampicīns 600 mg reizi

 

Maraviroka AUC: ↓ 0,37

 

Lietojot kopā ar rifampicīnu

dienā

 

Maraviroka Cmax: ↓ 0,34

 

bez spēcīga CYP3A4

(maraviroks 100 mg divas

 

Rifampicīna koncentrācijas nav mērītas,

 

inhibitora, CELSENTRI deva

reizes dienā)

 

nav sagaidāma iedarbība.

 

jāpalielina līdz 600 mg divas

 

 

 

 

 

reizes dienā.

 

 

 

 

 

HIV pacientiem šī devas

 

 

 

 

 

pielāgošana nav pētīta. Skatīt

 

 

 

 

 

arī 4.4. apakšpunktu.

Rifampicīns + efavirenzs

 

Divu induktoru kombinācija nav pētīta.

 

CELSENTRI vienlaicīga

 

 

Varētu sagaidīt maraviroka

 

lietošana ar rifampicīnu +

 

 

koncentrācijas pazemināšanos zem

 

efavirenzu netiek rekomendēta.

 

 

optimālās, kā rezultāts ir viroloģiskās

 

 

 

 

 

atbildes zudums, un iespējamā

 

 

 

 

 

rezistence pret maraviroku.

 

 

 

Rifabutīns + PI

 

Nav pētīts. Tiek uzskatīts, ka rifabutīns

 

CELSENTRI deva jāsamazina

 

 

ir vājāks induktors nekā rifampicīns. Ja

 

līdz 150 mg divas reizes dienā,

 

 

kombinē rifabutīnu ar proteāzes

 

ja lieto kombinācijā ar

 

 

inhibitoriem, kas ir spēcīgi CYP3A4

 

rifabutīnu un PI (izņemot

 

 

inhibitori, varētu sagaidīt inhibējošu

 

kombinācijas ar

 

 

iedarbību uz maraviroku.

 

tipranavīru/ritonavīru, kad

 

 

 

 

 

devai jābūt 300 mg divas

 

 

 

 

 

reizes dienā). Skatīt arī

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu.

 

 

 

 

 

Vienlaicīga CELSENTRI un

 

 

 

 

 

fosamprenavīra/ritonavīra

 

 

 

 

 

lietošana nav ieteicama.

 

 

 

 

 

 

 

Klaritromicīns,

 

Nav pētījumu. Abi ir spēcīgi CYP3A4

 

Lietojot kopā ar klaritromicīnu

telitromicīns

 

inhibitori, un varētu sagaidīt maraviroka

 

un telitromicīnu, CELSENTRI

 

 

koncentrācijas palielināšanos.

 

deva jāsamazina līdz 150 mg

 

 

 

 

 

divas reizes dienā.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

Karbamezepīns,

Nav pētīta, bet tie ir spēcīgi CYP3A4

 

Ja CELSENTRI bez spēcīga

 

fenobarbitāls,

induktori un paredzams, ka pazemina

 

CYP3A4 inhibitora lieto

 

fenitoīns

maraviroka koncentrāciju.

 

vienlaikus ar

 

 

 

 

 

karbamazepīnu,

 

 

 

 

 

fenobarbitālu vai fenitoīnu,

 

 

 

 

 

deva jāpalielina līdz 600 mg

 

 

 

 

 

divas reizes dienā.

 

 

 

 

 

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

Ketokonazols 400 mg reizi

 

Maraviroka AUCtau: ↑ 5,00

 

Lietojot kopā ar ketokonazolu,

dienā

 

Maraviroka Cmax: ↑ 3,38

 

CELSENTRI deva ir

(maraviroks 100 mg divas

 

Ketokonazola koncentrācijas nav

 

jāsamazina līdz 150 mg divas

reizes dienā)

 

mērītas, nav sagaidāma iedarbība.

 

reizes dienā.

Itrakonazols

 

Nav pētīts. Itrakonazols ir spēcīgs

 

Lietojot kopā ar itrakonazolu,

 

 

CYP3A4 inhibitors, un varētu sagaidīt

 

CELSENTRI deva ir

 

 

maraviroka iedarbības pastiprināšanos.

 

jāsamazina līdz 150 mg divas

 

 

 

 

reizes dienā.

Flukonazols

 

Flukonazols ir uzskatāms par mērenu

 

Lietojot kopā ar flukonazolu,

 

 

CYP3A4 inhibitoru. Populācijas

 

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka

 

reizes dienā jānozīmē ar

 

 

maraviroka devas pielāgošana nav

 

piesardzību.

 

 

nepieciešama.

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Līdzekļi pret C hepatīta vīrusu

 

Nav veikti mijiedarbības pētījumi

 

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

attiecībā uz pegilēto interferonu un

 

reizes dienā un pegilēto

 

 

ribavirīnu, nav sagaidāma mijiedarbība.

 

interferonu vai ribavirīnu var

 

 

 

 

lietot vienlaikus bez devu

 

 

 

 

pielāgošanas.

LĪDZEKĻI, KAS VAR IZRAISĪT PIERAŠANU

 

 

Metadons

 

Nav pētīts, mijiedarbība nav

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

sagaidāma.

reizes dienā un metadonu var

 

 

 

lietot vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

Buprenorfīns

 

Nav pētīts, mijiedarbība nav

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

sagaidāma.

reizes dienā un buprenorfīnu var

 

 

 

lietot vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE

LĪDZEKĻI

 

 

Statīni

 

Nav pētīti, mijiedarbība nav

CELSENTRI 300 mg divas

 

 

sagaidāma.

reizes dienā un statīnus var lietot

 

 

 

vienlaikus bez devu

 

 

 

pielāgošanas.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Digoksīns 0,25 mg

Digoksīna AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva

Digoksīna Cmax: ↔ 1,04

reizes dienā un digoksīnu var

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas,

lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

 

 

 

Maraviroka iedarbība uz

 

 

 

digoksīnu, lietojot 600 mg divas

 

 

 

reizes dienā, nav pētīta.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Etinilestradiols 30 mkg reizi

 

Etinilestradiola AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

 

Etinilestradiola Cmax: ↔ 0,99

reizes dienā un etinilestradiolu

(maraviroks 100 mg divas

 

Maraviroka koncentrācijas nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

 

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

Levonorgestrels 150 mkg reizi

 

Levonorgestrela AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

 

Levonorgestrela Cmax: ↔ 1,01

reizes dienā un levonorgestrelu

(maraviroks 100 mg divas

 

Maraviroka koncentrācijas nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

 

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

Benzodiazepīni

Midazolāms 7,5 mg vienreizēja deva

(maraviroks 300 mg divas reizes dienā)

Midazolāma AUC: ↔ 1,18

Midazolāma Cmax: ↔ 1,21 Maraviroka koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība.

CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un midazolāmu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum

Vienlaicīgi lietojot maraviroku ar

Nav ieteicams lietot

perforatum)

asinszāli, ir sagaidāma būtiska

CELSENTRI vienlaicīgi ar

 

maraviroka koncentrācijas

asinszāli vai asinszāli saturošiem

 

pazemināšanās zem optimālās, kā

zāļu līdzekļiem.

 

rezultāts ir virusoloģiskās atbildes

 

 

zudums un iespējama rezistence pret

 

 

maraviroku.

 

a Ieteikumus par maraviroka devām bērniem, lietojot to kopā ar antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm, skatīt 1. tabulā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par maraviroka lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Maraviroka ietekme uz cilvēka grūtniecību nav zināma. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvo toksicitāti pie augstas ekspozīcijas. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Maraviroku grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai maraviroks izdalās cilvēka pienā. Par dzīvniekiem pieejamie toksikoloģijas dati uzrādījuši apjomīgu maraviroka izdalīšanos pienā. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte; skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem nevar izslēgt.

Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no

HIV transmisijas.

Fertilitāte

Nav datu par maraviroka ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tas nevēlami neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Maravirokam var būt nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka saistībā ar maraviroka lietošanu ir ziņots par reiboni. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un maraviroka nevēlamās blakusparādības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Pieaugušie

Ar terapiju saistītu blakusparādību izvērtējums balstīts uz datiem, kas iegūti no diviem apkopotiem IIb/III fāzes pētījumiem pieaugušiem, iepriekš ārstētiem pacientiem (MOTIVATE 1 un

MOTIVATE 2) un viena pētījuma pieaugušiem, iepriekš neārstētiem (MERIT) ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības IIb/III fāzes klīniskos pētījumos bija slikta dūša, caureja, nogurums un galvassāpes. Šīs blakusparādības bija biežas (≥ 1/100 līdz < 1/10).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupām un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Tālāk norādītās blakusparādības un novirzes laboratoriskajos rādītājos nav pielāgotas ekspozīcijai.

3. tabula. Klīniskajos pētījumos vai pēc zāļu reģistrācijas novērotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupas

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija, barības vada kandidoze

retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Žultsvadu vēzis, difūza lielo B-šūnu

reti

neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas

limfoma, Hodžkina slimība, metastāzes

 

un polipus)

kaulos, metastāzes aknās, metastāzes

 

 

vēderplēvē, nazofaringeāls vēzis, barības

 

 

vada karcinoma.

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija

bieži

traucējumi

Pancitopēnija, granulocitopēnija

reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

bieži

Psihiskie traucējumi

Depresija, bezmiegs

bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Krampji un krampju lēkmes

retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Stenokardija

reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija (skatīt

retāk

 

4.4. apakšpunktu)

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, slikta

bieži

 

dūša

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes un

bieži

traucējumi

aspartāta aminotransferāzes līmenis

 

 

Hiperbilirubinēmija, paaugstināts gamma-

retāk

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

Toksisks hepatīts, aknu mazspēja, aknu

reti

 

ciroze, paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis asinīs

 

 

Aknu mazspēja ar alerģiskām iezīmēm

ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi*

Izsitumi

bieži

 

Stīvensa-Džonsona sindroms/ Toksiska

reti/ nav

 

epidermāla nekrolīze

zināmi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Miozīts, paaugstināts kreatīna

retāk

sistēmas bojājumi

fosfokināzes līmenis asinīs

 

 

Muskuļu atrofija

reti

Nieru un urīnizvades sistēmas

Nieru mazspēja, proteinūrija

retāk

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija

bieži

ievadīšanas vietā

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Ir ziņots par vēlīnām paaugstinātas jutības reakcijām, kuras parasti parādījušās 2–6 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas un ietvērušas izsitumus, drudzi, eozinofīliju un aknu reakcijas (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Ādas un aknu reakcijas var rasties kā atsevišķi notikumi vai kombinētā veidā.

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcijas pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispāratzītiem riska faktoriem, progresējušu HIV infekciju vai ilgstošu kombinētās antiretrovīrusu terapijas (KART) ietekmi. Šīs komplikācijas biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par ortostatiskas hipotensijas izraisītu ģīboni.

Laboratorisko rādītāju novirzes

4. tabulā atspoguļotas 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus.

4. tabula: 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥ 1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus

Pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 (apkopota analīze, līdz 48 nedēļām)

 

 

Maraviroks

Placebo +

Laboratoriskie rādītāji

Limits

300 mg divreiz dienā

OPTS

 

 

+ OPTS

 

 

 

N=421*

 

 

 

(%)

N=207*

 

 

 

(%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Aspartāta aminotransferāze

>5,0x NAR

4,8

2,9

Alanīna aminotransferāze

>5,0x NAR

2,6

3,4

Kopējais bilirubīns

>5,0x NAR

5,5

5,3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Amilāze

>2,0x NAR

5,7

5,8

Lipāze

>2,0x NAR

4,9

6,3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

<750/mm3

4,3

1,9

skaits

 

 

 

NAR – normas augšējā robeža OPTS – optimizēta terapijas shēma

* % aprēķināts, balstoties uz kopējo pacientu skaitu, kuriem izvērtēts katrs laboratoriskais rādītājs

MOTIVATE pētījumi tika pagarināti, pārsniedzot 96 nedēļas, un novērošanas fāze tika pagarināta līdz 5 gadiem, lai izvērtētu maraviroka ilgtermiņa drošumu. Ilgtermiņa drošuma/ atlasītie mērķa kritēriji (Long Term Safety/Selected Endpoints; LTS/SE) bija nāve, AIDS definējoši notikumi, aknu mazspēja, miokarda infarkts/sirds išēmija, ļaundabīgi audzēji, rabdomiolīze un citi nopietnu infekciju gadījumi, lietojot maraviroku. Šo izvēlēto mērķa kritēriju sastopamība maraviroka lietotājiem novērošanas fāzē atbilda iepriekš šajos pētījumos novērotajai sastopamībai.

Laboratorisko testu rādītāju 3.-4. pakāpes noviržu biežums (atbilstoši ACTG kritērijiem) iepriekš neārstētiem pacientiem bija līdzīgs gan maraviroka, gan efavirenza terapijas grupās.

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību kopums pediatriskajiem pacientiem ir balstīts uz drošuma datiem no

48. nedēļas pētījumā A4001031, kurā 103 iepriekš ārstēti 2–18 gadus veci pacienti ar HIV-1 infekciju saņēma maraviroku divas reizes dienā kopā ar optimizētu pamata terapijas shēmu (OPTS). Kopumā drošuma rādītāji pediatriskajiem pacientiem bija līdzīgi tiem, kādi novēroti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Augstākā deva, kas ordinēta klīniskajos pētījumos, ir 1 200 mg. Devu limitējošā nevēlamā blakusparādība bija ortostatiska hipotensija.

Plazmas koncentrācijai 6 reizes pārsniedzot normu suņiem un 12 reizes pārsniedzot normu pērtiķiem, novēroja QT intervāla pagarināšanos. Šāda plazmas koncentrācija sagaidāma cilvēkam, ordinējot maksimālo ieteicamo devu 300 mg divas reizes dienā. Tomēr III fāzes pētījumos, lietojot ieteicamās maraviroka devas, salīdzinot ar placebo + OPTS, nekonstatēja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos. QT intervāla pagarināšanos nekonstatēja arī specifiskā farmakokinētikas pētījumā, kas tika veikts, lai izvērtētu maraviroka QT intervāla pagarināšanas potenciālu.

Ārstēšana

Nav pieejams specifisks antidots maraviroka pārdozēšanas gadījumam. Pārdozēšanas terapija ietver vispārējus atbalsta pasākumus, tai skaitā pacienta noguldīšanu guļus stāvoklī, dzīvībai svarīgu pazīmju, asinsspiediena un EKG kontroli.

Ja nepieciešams, neabsorbētais aktīvais maraviroks jāizvada ar vemšanas vai kuņģa skalošanas palīdzību. Lai izvadītu neabsorbētu aktīvo vielu, var ordinēt aktivēto ogli. Tā kā maraviroks ar olbaltumvielām saistās mēreni, dialīze var būt noderīga zāļu izvadīšanai. Turpmākā ārstēšana jāveic saskaņā ar nacionālā toksikoloģijas centra norādījumiem, ja tie ir pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojami pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods:

J05AX09

Darbības mehānisms

Maraviroks pieder terapeitiskai klasei, ko sauc par CCR5 antagonistiem. Maraviroks selektīvi saistās ar cilvēka hemokīnu receptoriem CCR5, pasargājot šūnu no CCR5-tropiskā HIV-1 iekļūšanas.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Maravirokam nav pretvīrusu aktivitātes in vitro pret vīrusiem, kas par ieejas ko-receptoriem var izmantot CXCR4 (duāla tropisma vai CXCR—tropiski vīrusi, kas tālāk apzīmēti kā “CXCR4- lietotājvīrusi”). Seruma pielāgošana līdz EC90 vērtībai 43 primāriem HIV-1 klīniskiem izolātiem bija 0,57 (0,06-10,7) ng/ml bez nozīmīgām izmaiņām dažādu testēto apakštipu vidū. Maraviroka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-2 nav izvērtēta. Sīkāku informāciju skatīt Eiropas zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē izvietotā CELSENTRI Eiropas publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) nodaļā par farmakoloģiju.

Lietojot kopā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem šūnu kultūrā, starp maraviroku un NRTI, NNRTI, PI vai HIV fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu antagonismu nekonstatēja.

Rezistence

Vīrusu rezistence, lietojot maraviroku, var veidoties divējādi: selekcionējoties vīrusiem, kas par ieejas ko-receptoriem var lietot CXCR4 (CXCR4-lietotājvīruss), vai selekcionējoties vīrusiem, kas turpina lietot tikai CCR5 (CCR5-tropiskais vīruss).

In vitro

Pēc divu CCR5-tropisku vīrusu sēriju (0 laboratoriski celmi, 2 klīniskie izolāti) pasāžas in vitro atlasīti HIV-1 varianti ar samazinātu jutību pret maraviroku. Pret maraviroku rezistentie vīrusi saglabāja CCR5-tropismu, CCR5-tropisku vīrusu konversiju par CXCR4-lietotājvīrusu nekonstatēja.

Fenotipiskā rezistence

Pret maraviroku rezistentu vīrusu atbildes koncentrācijas līknes fenotipiski raksturo līknes, kas zāļu analīzēs, izmantojot maraviroka sēriju šķīdumus, nesasniedz 100% inhibīciju.

Tradicionālās IC50/IC90 izmaiņas nav piemērotas, lai izmērītu fenotipisko rezistenci, jo dažreiz, neraugoties uz būtiski samazinātu sensitivitāti, šie rādītāji palika nemainīgi.

Genotipiskā rezistence

Konstatēja, ka mutācijas akumulējas gp120 apvalka glikoproteīnos (vīrusu proteīns, kas saistās pie CCR5 ko-receptora). Šo mutāciju pozīcija dažādos izolātos nebija pastāvīga. Tādēļ šo mutāciju nozīme citu vīrusu jutībai pret maraviroku nav zināma.

Krustotā rezistence in vitro

HIV-1 klīniskie izolāti, kas bija rezistenti pret nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI), ne-nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), proteāzes inhibitoriem (PI) un enfuvirtīdu, šūnu kultūrās visi bija jutīgi pret maraviroku. Pret maraviroku rezistenti vīrusi, kas parādījās in vitro, saglabāja jutību pret fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu un proteāzes inhibitoru sakvinavīru.

In vivo

Iepriekš ārstēti pacienti

Pivotālos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) 7,6% pacientu 4-6 nedēļu laika periodā

starp skrīningu un sākotnējiem rādītājiem novēroja tropisma izmaiņas no CCR5- tropisma uz CXCR4- tropismu vai duālu/jauktu tropismu.

Terapijas neveiksme ar CXCR4-lietotājvīrusu

CXCR4-lietotājvīruss tika atklāts aptuveni 60% pacientu ar neveiksmīgu maraviroka terapiju, bet 6% pacientu ar neveiksmīgu placebo + OPTS terapiju. Lai noskaidrotu terapijas laikā atklātā CXCR4- lietotājvīrusa iespējamo izcelsmi, tika veikta detalizēta klonālā analīze tiem 20 pacientiem (16 no maraviroku lietojošo grupas un 4 no grupas, kurā izmantoja placebo + OPTS), kuriem CXCR4- lietotājvīruss tika noteikts pie terapijas neveiksmes. Šī analīze noteica, ka visdrīzāk CXCR4- lietotājvīruss radies no sākotnēji neatklātā CXCR4-lietotājrezervuāra, nevis mutējoties sākotnēji

noteiktajam CCR5-tropiskam vīrusam. Tropisma analīze pēc terapijas ar maraviroka neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu pacientiem ar CCR5 vīrusu terapijas sākumā parādīja, ka vīrusa populācija atgriezās pie CCR5-tropisma 33 no 36 pacientiem pēc vairāk nekā 35 dienu ilga apsekošanas perioda.

Pamatojoties uz pieejamiem datiem, terapijas neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu laikā rezistences veids pret citiem antiretrovīrusu līdzekļiem bija līdzīgs tam, kādu sākotnēji novēroja CCR5-tropiskā populācijā. Tādēļ, izvēloties terapijas shēmu, vajadzētu pieņemt, ka vīrusi, kas veido daļu no iepriekš nenoteiktās CXCR4-lietotājvīrusa populācijas (t.i., minimālā vīrusu populācijā) veido tādu pašu rezistences veidu kā CCR5-tropiskā populācija.

Terapijas neveiksme ar CCR5-tropisku vīrusu:

Fenotipiskā rezistence: 22 no 58 pacientiem ar CCR5-tropisku vīrusu neveiksmīgas terapijas ar maraviroku brīdī konstatēja vīrusu ar samazinātu jutību pret maraviroku. Atlikušajiem 36 pacientiem netika pierādīts vīruss ar samazinātu jūtību, nosakot to ar pētnieciski viroloģiskām analīzēm pārstāvju grupā. Šajā grupā konstatēja marķierus, kas korelēja ar sliktu līdzestību (zems un mainīgs zāļu līmenis un bieži augsts kalkulētais atlieku jutības radītājs atbilstoši OPTS. Pacientiem ar terapijas neveiksmi vienīgi R5-vīrusa gadījumā maraviroks tomēr vēl var tikt uzskatīts par aktīvu, ja maksimālā procentuālā inhibīcija (MPI) ir ≥95% (Phenosense Entry tests). Vīrusu ar MPI <95% atlieku aktivitāte in vivo nav noteikta.

Genotipiskā rezistence

Galvenās mutācijas (V3-cilpā) pašlaik nevar tikt noteiktas sakarā ar augstu V3-secības dažādību un nelielo analizēto paraugu skaitu.

Pediatriskā populācija

48. nedēļas analīzē (N=103) 5 no 23 pētāmajām personām (22%) ar viroloģisku neveiksmi tika konstatēts vīruss bez CCR5 tropisma. Vēl vienai pētāmajai personai viroloģiskas neveiksmes apstākļos tika konstatēts vīruss ar CCR5 tropismu un samazinātu jutību pret maraviroku, lai gan šī parādība nebija saglabājusies līdz ārstēšanas beigām. Pētāmajām personām ar viroloģisku neveiksmi parasti bija zema līdzestība gan maraviroka terapijai, gan pamata antiretrovīrusu terapijas daļai, kas ietilpa viņu ārstēšanas shēmā. Kopumā šajā iepriekš ārstēto pediatrisko pacientu populācijā novērotie rezistences pret maraviroku mehānismi bija līdzīgi tiem, kādus novēroja pieaugušo populācijā.

Klīniskie rezultāti

Pētījumi ar pacientiem, kas saņēmuši CCR5-tropisku terapiju

Maraviroka klīniskā iedarbība (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem) uz plazmas HIV RNS līmeni un CD4+ šūnu skaitu pētīta divos pivotālos, randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru klīniskos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2, n=1076), kuros iekļauti pacienti, kuri inficēti ar CCR5-tropiskiem HIV-1 vīrusiem (noteikts ar Monogram Trofile testu).

Pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri saņēmuši zāles no vismaz trīs antiretrovīrusu zāļu grupām [≥1 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI), ≥1 ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI), ≥2 proteāzes inhibitori (PI) un/vai enfuvirtīds] vai kam ir dokumentēta rezistence pret vismaz vienu pārstāvi no katras grupas. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1 terapijai ar maraviroku 300 mg (ekvivalentās devās) vienreiz dienā, divreiz dienā vai placebo kombinācijā ar optimizētu pamata terapijas shēmu, kas sastāvēja no 3 - 6 antiretrovīrusu līdzekļiem (izņemot mazas devas ritonavīru). OPTS izvēlējās, balstoties uz pacienta iepriekšējās terapijas pieredzi, sākotnējiem genotipiskās un fenotipiskās vīrusu rezistences mērījumiem.

5. tabula: Pacientu vispārējais un demogrāfiskais raksturojums (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

 

Maraviroks

Placebo + OPTS

Demogrāfiskais un sākotnējais

300 mg divreiz dienā

 

raksturojums

+ OPTS

N = 209

 

N = 426

 

Vecums (gadi)

46,3

45,7

(Diapazons, gadi)

21 - 73

29 - 72

Dzimums, vīrieši

89,7%

88,5%

Rase (baltā/melnā/cita)

85,2%/ 12%/ 2,8%

85,2% /12,4% /2,4%

Vidējais sākotnējais plazmas HIV-1

4,85

4,86

RNS līmenis (log10 kopijas/ml)

 

 

Vidējais sākotnējais CD4+ šūnu

166,8

171,3

skaits (šūnas/mm3)

(2,0 - 820,0)

(1,0 - 675,0)

(Diapazons, šūnas/mm3)

 

 

Pacienti ar vīrusu slodzi skrīninga

179 (42,0%)

84 (40,2%)

izmeklējumos >100 000 kopijas/ml

 

 

Pacienti ar sākotnējo CD4+ šūnu

250 (58,7%)

118 (56,5%)

skaitu ≤200 šūnas/mm3

 

 

Pacientu skaits (%) ar attiecīgu

 

 

punktu skaitu GSS skalā:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq rezistences tests

 

 

Pivotālos klīniskos pētījumos tika iekļauts neliels citas izcelsmes, neskaitot baltās rases, pacientu daudzums, tādēļ ir pieejami ļoti ierobežoti dati par šīm pacientu populācijām.

Pacientiem ar neveiksmīgu terapiju un tropisma izmaiņām uz duālu/jauktu tropismu vai CXCR4, vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, maraviroka 300 mg divreiz dienā + OPTS grupā bija lielāks (+56 šūnas/mm3) nekā pacientiem ar neveiksmīgu terapiju placebo + OPTS grupā (+13,8 šūnas/mm3), neatkarīgi no tropisma.

63,13 (44,28, 81,99)2

6. tabula: Efektivitātes rezultāti 48. nedēļā (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

 

Maraviroks 300 mg

Placebo +

Diference1

 

divreiz dienā + OPTS

OPTS

Rezultāti

N=426

N=209

(Ticamības intervāls2)

HIV-1 RNS

 

 

 

Vidējās izmaiņas,

-1,837

-0,785

-1,055

salīdzinot ar sākotnējiem

 

 

(-1,327, -0,783)

rādītājiem

 

 

 

(log kopijas/ml)

 

 

 

Procentuālā pacientu daļa

56,1%

22,5%

Izredžu attiecība (OR): 4,76

ar HIV-1 RNS

 

 

(3,24, 7,00)

<400 kopijas/ml

 

 

 

Procentuālā pacientu daļa

45,5%

16,7%

Izredžu attiecība (OR): 4,49

ar HIV-1 RNS

 

 

(2,96, 6,83)

<50 kopijas/ml

 

 

 

CD4+ šūnu skaits

Vidējās izmaiņas,122,7859,17 salīdzinot ar sākotnējiem

rādītājiem (šūnas/μl) 1p-vērtība <0,0001

2Visiem efektivitātes mērķa parametriem ticamības intervāls ir 95%, izņemot HIV-1 RNS izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kad ticamības intervāls bija 97,5%.

Retrospektīvā MOTIVATE pētījumu analīzē, tropisma noteikšanai izmantojot jutīgāku metodi (Trofile ES), atbildes reakcija (< 50 kopijas/ml 48. nedēļā) pacientiem, kuriem sākotnēji konstatēja tikai vīrusus ar CCR5 tropismu, bija 48,2%, lietojot maraviroku + OPTS (n=328), un 16,3% , izmantojot placebo + OPTS (n=178).

Maravirokam pa 300 mg divreiz dienā + OPTS bija labāki rezultāti nekā placebo + OPTS grupā visās analizētajās pacientu apakšgrupās (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar ļoti mazu CD4+ skaitu (t.i., <50 šūnas/µl) terapiju uzsākot, bija mazāks labvēlīgais iznākums. Šai apakšgrupai bija augsts slikta iznākuma marķieru līmenis, tas ir, plaša rezistence un augsta sākotnējā vīrusu slodze. Tomēr tika demonstrēts ievērojams ārstēšanās ar maraviroku ieguvums, salīdzinot ar placebo + OPTS (skatīt

7. tabulu).

7. tabula: Pacientu proporcija (apakšgrupās), kas 48. nedēļā sasniedza <50 kopijas/ml (apkopoti pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2)

 

 

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

Apakšgrupas

 

Maraviroks 300 mg

Placebo + OPTS

 

divreiz dienā

 

 

 

+ OPTS

N=209

 

 

N=426

 

HIV-1 RNS līmenis skrīninga laikā

 

 

 

(kopijas/ml):

 

 

 

<100 000

 

58,4%

26,0%

≥100 000

 

34,7%

9,5%

Sākotnējais CD4+ skaits (šūnas/µl):

 

 

 

<50

 

16,5%

2,6%

50-100

 

36,4%

12,0%

101-200

 

56,7%

21,8%

201-350

 

57,8%

21,0%

350

 

72,9%

38,5%

Aktīvu ARV līdzekļu skaits OPTS1:

 

 

 

 

32,7%

2,0%

 

44,5%

7,4%

 

58,2%

31,7%

3

 

62%

38,6%

1Balstoties uz rezultātiem GSS punktu

skalā.

 

 

Pētījumi pacientiem ar ne-CCR5-tropiskas terapijas pieredzi

Pētījums A4001029 bija pētniecisks un tajā tika iekļauti pacienti, kas inficēti ar duālu/jauktu vai CXCR4 tropisku HIV-1, ar līdzīgu plānojumu kā pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2. Šajā pētījumā netika atklāts terapijas pārākums vai mazāka vērtība pret placebo + OPTS, kaut arī nebija negatīva iznākuma, vērtējot vīrusu slodzi vai CD4+ šūnu skaitu.

Pētījumi iepriekš neārstēto pacientu grupā

Dubultmaskētā, randomizētā pētījumā (MERIT) tika pārbaudīts maraviroks salīdzinājumā ar efavirenzu, abi lietoti kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu (n=721, 1:1). Pēc 48 terapijas nedēļām netika atklāts maraviroka terapijas līdzvērtīgums efavirenzam attiecībā uz mērķa kritēriju HIV-1 RNS <50 kopijas/ml (attiecīgi 65,3 vs 69,3%, zemāks ticamības intervāls (confidence bound) -11,9%). Skaitliski vairāk pacientu pārtrauca terapiju ar maraviroku efektivitātes trūkuma dēļ (43 vs 15) un starp pacientiem, kam terapija nebija efektīva, maraviroka grupā vairāk bija NRTI rezistenci ieguvušie (galvenokārt pret lamivudīnu). Skaitliski mazāk maraviroka grupā bija to pacientu, kas terapiju pārtrauca nevēlamo blakusparādību dēļ (15 vs 49).

Pētījumi pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekciju

Maraviroka un citu antiretrovīrusu līdzekļu kombinācijas lietošanas drošums attiecībā uz aknām pacientiem ar HIV-1 infekciju, kuriem HIV RNS līmenis bija <50 kopijas/ml un vienlaikus bija C hepatīta un/vai B hepatīta vīrusa infekcija, tika vērtēts daudzcentru nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. Maraviroka grupā nejaušināti tika iedalītas 70 pētāmās personas

(A pakāpe pēc Child-Pugh, n=64; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=6), bet placebo grupā – 67 pētāmās personas (A pakāpe pēc Child-Pugh, n=59; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=8).

Primārais mērķis bija noskaidrot 3. un 4. pakāpes AlAT novirzes (>5x normas augšējā robeža (NAR), ja sākotnēji AlAT ≤ NAR, vai >3,5x sākotnējais līmenis, ja sākotnēji AlAT > NAR) sastopamības biežumu 48. nedēļā. Līdz 48. nedēļai primāro galauzstādījumu sasniedza viena pētāmā persona katrā terapijas grupā (8. nedēļā placebo grupā un 36. nedēļā maraviroka grupā).

Pētījumi, kuros piedalījušies iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti ar CCR5-tropisku vīrusu

Pētījums A4001031 ir nemaskēts daudzcentru pētījums, kurā piedalās pediatriskie pacienti (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), kuri inficēti ar CCR5-tropisku HIV-1, tropismu nosakot ar palielinātas jutības Trofile testu. Atlases laikā HIV-1 RNS kopiju skaitam pētāmajām personām vajadzēja pārsniegt

1000 kopiju mililitrā.

Visas pētāmās personas (n = 103) saņēma maraviroku divas reizes dienā un OPTS. Maraviroka devas noteica pēc ķermeņa virsmas laukuma, un devas pielāgoja atkarībā no tā, vai pētāmā persona saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un/vai induktorus.

Pediatriskajiem pacientiem ar pozitīvu tropisma testa rezultātu aptuveni 40% atlases paraugu tika konstatēts duāli jaukti/CXCR4 tropisks vīruss (aptuveni 30% 2–6 gadus vecu bērnu un aptuveni 45% 12–18 gadus vecu pusaudžu), kas akcentē tropisma noteikšanas nozīmīgumu arī pediatriskajā populācijā.

Populācija ietvēra 52% sieviešu dzimuma pētāmo personu un 69% pētāmo personu ar melnu ādas krāsu, un vidējais vecums bija 10 gadu (diapazons: no 2 līdz 17 gadiem). Pētījuma sākumā HIV-1 RNS kopiju vidējais daudzums plazmā bija 4,3 log10 kopiju/ml (diapazons no 2,4 līdz 6,2 log10 kopijām/ml), CD4+ šūnu vidējais skaits bija 551 šūna/mm3 (diapazons no 1 līdz 1654 šūnām/mm3), un CD4+ šūnu vidējais procentuālais daudzums bija 21% (diapazons no 0 līdz 42%).

Pēc 48. nedēļām veiktā analīzē, trūkstošus datus, datus par terapijas maiņu vai ārstēšanas pārtraukšanu uzskatot par terapijas neveiksmi, konstatēja, ka 48% pētāmo personu, kuras bija saņēmušas maraviroku un OPTS, tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par

48 kopijām/ml, bet 65% pētāmo personu tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par 400 kopijām/ml. Vidējā CD4+ šūnu skaita (procentuālā daudzuma) pieaugums no pētījuma sākuma līdz 48. nedēļai bija 247 šūnas/mm3 (5%).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maraviroka absorbcija ir mainīga ar vairākiem maksimumrādītājiem. Veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā maraviroka plazmas koncentrācija tika sasniegta 2 stundās (0,5 – 4 stundu robežās) pēc vienas iekšķīgi ieņemtas 300 mg devas komerciāli pieejamas tabletes veidā. Perorāli lietota maraviroka farmakokinētika pieļaujamo devu robežās nav proporcionāla devai. 100 mg devas absolūtā biopieejamība ir 23%, 300 mg devas sagaidāmā biopieejamība ir 33%. Maraviroks ir transporta proteīna P-glikoproteīna substrāts.

Pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem 300 mg tabletes lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm samazināja maraviroka Cmax un zemlīknes laukumu (AUC) par 33%, bet 75 mg šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm maraviroka AUC samazināja par 73%. Pētījumos ar tabletēm konstatēts, ka, lietojot lielākas devas, uztura ietekme bija mazāka.

Pētījumos ar pieaugušajiem (izmantojot tablešu zāļu formas) vai ar bērniem (izmantojot gan tabletes, gan šķīdumu iekšķīgai lietošanai), nebija uztura ierobežojumu. Rezulāti neliecināja ne par kādām vērā ņemamām bažām attiecībā uz efektivitāti vai drošumu, kas būtu saistītas ar zāļu lietošanu pēc ēšanas vai tukšā dūšā. Tāpēc pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ieteicamās devās maraviroka tabletes un šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Maraviroks saistās (apmēram 76%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, tam ir mērena afinitāte pret albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Maraviroka izkliedes tilpums ir apmēram 194 l.

Biotransformācija

Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās un izdalītos enzīmos parādīja, ka maraviroks galvenokārt metabolizējas ar citohroma P450 sistēmas starpniecību par metabolītiem, kas parasti ir neaktīvi pret HIV-1. Pētījumi in vitro liecina, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par maraviroka metabolismu. Pētījumi in vitro liecina, ka polimorfiskiem enzīmiem CYP2C9, CYP2D6 un CYP2C19 nav lielas nozīmes maraviroka metabolismā.

Maraviroks ir galvenais cirkulējošais savienojums (apmēram 42% radioaktivitātes) pēc 300 mg perorālās reizes devas. Vissvarīgākais cirkulējošais metabolīts cilvēkam ir sekundārais amīns (apmēram 22% radioaktivitātes), kas veidojas N-dealkilēšanas rezultātā. Šim polārajam metabolītam nav būtiskas farmakoloģiskās aktivitātes. Pārējie metabolīti ir monooksidācijas produkti, kas sastāda tikai nelielu plazmas radioaktivitātes daļu.

Eliminācija

Ar 14C-marķētu maraviroka 300 mg reizes devu veica masas līdzsvara/ekskrēcijas pētījumu. 168 stundu laikā apmēram 20% no radioloģiski iezīmētās vielas nonāca urīnā, 76% - fēcēs.

Maraviroks bija galvenā sastāvdaļa, ko konstatēja urīnā (vidēji 8% devas) un fēcēs (vidēji 25% devas). Pārējais tika izvadīts metabolītu veidā. Ievadot intravenozi (30 mg), maraviroka pusperiods bija

13,2 stundas, 22% devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu, kopējā klīrensa un nieru klīrensa rādītāji bija attiecīgi 44,0 l/h un 10,17 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Maraviroka farmakokinētikas intensīvā novērtējumā klīniskā pētījuma A4001031 devu noteikšanas etapā piedalījās 50 iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz 18 gadiem (ķermeņa masa no 10,0 līdz 57,6 kg) ar HIV-1 infekciju un pierādītu CCR5 tropismu. Farmakokinētikas intensīvas novērtēšanas dienās zāles lietoja ēdienreižu laikā, un zāļu lietošanu optimizēja, lai zāļu lietošanas laikā tiktu sasniegta par 100 ng/ml lielāka vidējā koncentrācija (Cvid.); pārējā laikā maraviroku lietoja ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Maraviroka sākumdevu aprēķināja no pieaugušajiem paredzētajām devām, to atbilstoši samazinot un izmantojot ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) vērtību 1,73 m2, ko salāgoja ar bērnu un pusaudžu ĶVL vērtībām (m2). Turklāt devu noteikšanā ņēma vērā to, vai pētāmās personas OPTS ietvaros saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus (38/50), spēcīgus CYP3A induktorus (2/50) vai citas vienlaikus lietotas zāles, kuras nebija spēcīgi CYP3A inhibitori vai spēcīgi CYP3A induktori (10/50). Atsevišķus farmakokinētiskos raksturlielumus novērtēja visām pētāmajām personām, arī vēl 47 pētāmajām personām, kuras saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un kuras nepiedalījās devu noteikšanas etapā. Spēcīgu CYP3A inhibitoru un/vai induktoru ietekme uz maraviroka farmakokinētiskajiem raksturlielumiem pediatriskajiem pacientiem bija līdzīga tai, kādu novēroja pieaugušajiem.

Ērtākai devu nozīmēšanai un nolūkā samazināt ar devu nozīmēšanu saistītās kļūdas ĶVL vērtības (izsakot m2) nomainītas ar ķermeņa masas vērtībām (izsakot kg; skatīt 4.2. apakšpunktu). Iepriekš ārstētiem bērniem un pusaudžiem ar HIV-1 infekciju lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (ko izsaka kg), tiek panākta līdzīga maraviroka kopējā iedarbība kā iepriekš ārstētiem pieaugušajiem, kuri lieto ieteiktās devas kopā ar vienlaikus lietojamām zālēm. Maraviroka farmakokinētika bērniem vecumā līdz 2 gadiem nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

I/IIa un III fāzes pētījumos tika veikta populācijas analīze (vecums 16 – 65 gadi). Vecuma ietekmi nekonstatēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā salīdzināja vienas maraviroka 300 mg devas farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLkr <30 ml/min, n=6) un terminālu nieru slimību ar veseliem brīvprātīgiem (n=6). Novēroja šādu maraviroka vidējo ģeometrisko zemlīknes laukumu (AUCinf) (CV%): veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 1348,4 ng∙h/ml (61%); smagi nieru darbības traucējumi – 4367,7 ng∙h/ml (52%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 2677,4 ng∙h/ml (40%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 2805,5 ng∙h/ml (45%). Cmax (CV%) rādītāji bija šādi: veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 335,6 ng/ml (87%); smagi nieru darbības traucējumi

– 801,2 ng/ml (56%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 576,7 ng /ml (51%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 478,5 ng/ml (38%). Pacientiem ar terminālu nieru slimību dialīze minimāli ietekmēja iedarbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un terminālu nieru slimību maraviroka iedarbība bija līdzvērtīga iedarbībai, ko novēroja pēc vienreizējas 300 mg maraviroka devas veseliem brīvprātīgiem ar normālu nieru funkciju. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas lieto maraviroku bez spēcīga CYP3A4 inhibitora, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Bez tam pētījumā salīdzināja atkārtotu maraviroka devu farmakokinētiku, lietojot 7 dienas vienlaikus ar sakvinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas reizes dienā (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) pacientiem ar viegliem (CLkr >50 un 80 ml/min, n=6) un vidēji smagiem (CLkr 30 un 50 ml/min, n=6) nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgiem (n=6). Pacienti saņēma maraviroku 150 mg ar dažādiem dozēšanas intervāliem (veseli brīvprātīgie ik pa 12 stundām, pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem – ik pa 24 stundām, pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem – ik pa 48 stundām). Maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 stundu laikā bija 445,1 ng/ml,

338,3 ng/ml un 223,7 ng/ml attiecīgi pacientiem ar normālu nieru funkciju, viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 – 48 stundu laikā bija zema – 32,8 ng/ml. Tāpēc dozēšanas intervāls, kas garāks par 24 stundām, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var nenodrošināt adekvātu iedarbību 24 – 48 stundas pēc zāļu lietošanas.

Deva jāpielāgo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ja CELSENTRI tiek lietots vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Maraviroks primāri metabolizējas un tiek izvadīts caur aknām. Pētījumā salīdzināja vienas 300 mg maraviroka devas farmakokinētiku pacientiem ar viegliem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8), mēreniem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8) aknu darbības traucējumiem un veseliem cilvēkiem (n=8). Vidējie ģeometriskie rādītāji Cmax un AUClast pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par attiecīgi 11% un 25% augstāki, pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 32% un 46% augstāki, salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem bija normāla aknu funkcija. Mērenu aknu darbības traucējumu ietekme var būt nepietiekami izvērtēta sakarā ar limitētiem datiem par pacientiem ar samazinātu metabolo kapacitāti un augstāku nieru klīrensu. Tādēļ šos rezultātus vajadzētu interpretēt ar piesardzību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem maraviroka farmakokinētika nav pētīta (skatīt 4.2 un 4.4. apakšpunktu).

Rase

Būtiskas atšķirības baltās rases, aziātu vai melnās rases pacientu vidū nekonstatēja. Farmakokinētiskie pētījumi citām rasēm nav veikti.

Dzimums

Būtiskas farmakokinētikas atšķirības nekonstatēja.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pilnīgu primāro farmakoloģisko aktivitāti (CCR5 receptoru afinitāti) konstatēja pērtiķiem (100% saistīšanās ar receptoriem), daļēju – pelēm, žurkām, trušiem un suņiem. Pelēm un cilvēkiem, kam ģenētisku iemeslu dēļ nebija CCR5 receptoru, nevēlamas sekas nekonstatēja.

Pētījumos in vitro un in vivo konstatēja, ka devās, kas pārsniedz terapeitiskās devas, maravirokam piemīt spēja pagarināt QTc intervālu bez pierādījumiem par aritmiju.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja, ka toksicitātes primārais mērķa orgāns ir aknas (transamināžu līmeņa palielināšanās, žultsvadu hiperplāzija un nekroze).

Maraviroka kanceroģenētiskais potenciāls tika pētīts 6 mēnešu ilgā pētījumā ar transgēniskām pelēm un 24 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām. Nav ziņots, ka maraviroka sistēmiskā iedarbība pelēm, kas 7- 39 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku, lietojot devu 300 mg divreiz dienā (balstoties uz nesaistītā

AUC0-24 stundas mērījumu), izraisītu statistiski ticamu jebkāda tipa audzēja biežuma palielināšanos. Žurkām maraviroka sistēmiskā iedarbība, kas 21 reizi pārsniedza gaidāmo iedarbību uz cilvēku,

izraisīja vairogdziedzera adenomas, kas bija saistītas ar adaptīvām aknu izmaiņām. Tiek uzskatīts, ka šiem atklājumiem nav būtiskas nozīmes cilvēkiem. Pie tam, pētījumos ar žurkām ir ziņots par holangiokarcinomas (2 no 60 tēviņiem pie 900 mg/kg) un holangiomas (1 no 60 mātītēm pie

500 mg/kg) gadījumiem pie iedarbības, kas 15 reizes pārsniedza paredzamo iedarbību uz cilvēku.

Pētījumos in vitro un in vivo, arī baktēriju reversās mutācijas, hromosomu aberāciju testos cilvēka limfocītos un žurku kaulu smadzeņu šūnu kodoliņos, maravirokam nebija mutagēniskas vai genotoksiskas iedarbības.

Maraviroks neietekmēja pārošanos vai auglību žurku tēviņiem vai mātītēm, tas neietekmēja arī ārstētu žurku tēviņu spermu, lietojot līdz 1000 mg/kg. Iedarbība šādā devu līmenī 39 reizes pārsniedz brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.

Žurkām un trušiem veica embriju/augļa attīstības pētījumus devās, kas 39 un 34 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Grūsnām trušu mātītēm novēroja ārējas anomālijas 7 embrijiem pie mātītei toksiskās devas un 1 embrijam pie vidējās devas 75 mg/kg.

Žurkām veica pre- un postnatālās attīstības pētījumus, kuros izmantotās devas 27 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Konstatēja nedaudz paaugstinātu motorisko aktivitāti vīriešu dzimuma žurku mazuļiem, atšķirot no krūts un pieaugušo vecumā, kamēr sieviešu dzimuma žurku mazuļiem iedarbību nekonstatēja. Ordinējot mātītēm maraviroku, citi pēcnācēju attīstības parametri, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo funkciju, netika traucēti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Citronskābe (bezūdens)

Nātrija citrāta dihidrāts

Sukraloze

Nātrija benzoāts

Zemeņu aromatizētājs

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmreizējas atvēršanas: 60 dienu

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. 60 dienas pēc pirmreizējās atvēršanas jāizmet. Šķīduma iekšķīgai lietošanai izmešanas datums jāuzraksta tam paredzētajā vietā uz kastītes. Datums jāuzraksta, tiklīdz pudele ir atvērta pirmreizējai lietošanai.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu vāciņu. Pudelē ir 230 ml maraviroka 20 mg/ml šķīduma. Iepakojumā ietverts arī iespiežams termoplastisks elastomēra adapters pudelei un 10 ml aplikators zāļu iekšķīgai lietošanai, kas veidots no polipropilēna cilindra (ar ml iedaļām) un polietilēna virzuļa.

Aplikators zāļu iekšķīgai lietošanai paredzēts nozīmētās iekšķīgi lietojamā šķīduma devas precīzai nomērīšanai.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/418/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 18. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas