Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cervarix (human papillomavirus1 type 16 L1 protein...) – Zāļu apraksts - J07BM02

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCervarix
ATĶ kodsJ07BM02
Vielahuman papillomavirus1 type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
RažotājsGlaxoSmithKline Biologicals S.A.

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Cervarix suspensija injekcijām

Cilvēka papilomas vīrusa (Human Papillomavirus) vakcīna [16., 18. tips] (rekombinanta, ar adjuvantu, adsorbēta)

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 deva (0,5 ml) satur:

 

 

Cilvēka papilomas vīrusa1

16. L1 tipa proteīnu2,3,4

20 mikrogramus

Cilvēka papilomas vīrusa1

18. L1 tipa proteīnu2,3,4

20 mikrogramus

1Cilvēka papilomas vīruss = HPV

 

2ar AS04 adjuvanta sistēmu, kas satur:

 

3-O-dezacil-4’- monofosforila A lipīdu (MPL)3

50 mikrogramus

3adsorbēta uz alumīnija hidroksīda, hidratēta (Al(OH)3)

0,5 miligrami Al3+ kopā

4L1 proteīns neinfekciozu, vīrusam līdzīgu daļiņu (virus like particles, VLP) veidā, ko ražo ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot Bakulovīrusa ekspresijas sistēmu, kurā izmantotas no Trichoplusia ni iegūtas Hi-5 Rix4446 šūnas

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Suspensija injekcijām.

Duļķaina, balta suspensija.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Cervarix ir vakcīna lietošanai no 9 gadu vecuma anālās atveres un dzimumorgānu (dzemdes kakla, vulvas, maksts un anālās atveres) pirmsvēža bojājumu un dzemdes kakla un anālās atveres vēža, ko izraisījuši noteikti onkogēni cilvēka papilomas vīrusa (HPV) tipi, profilaksei. Svarīgu informāciju par datiem attiecībā uz šo indikāciju skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Cervarix jālieto atbilstoši oficiālajiem ieteikumiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Vakcinēšanas grafiks ir atkarīgs no personas vecuma.

Vecums pirmās injekcijas laikā

Imunizācija un tās grafiks

 

 

9 -14 gadi*

Divas 0,5 ml devas. Otro devu ievada 5 – 13 mēnešus pēc

 

pirmās devas

 

 

No 15 gadu vecuma

Trīs 0,5 ml devas 0., 1. un 6. mēnesī**

 

 

* Ja vakcīnas otrā deva ir ievadīta agrāk nekā pagājuši 5 mēneši pēc pirmās devas, vienmēr jāievada trešā deva.

** Ja nepieciešams elastīgāks vakcinācijas grafiks, otro devu var ievadīt 1 – 2,5 mēnešus pēc pirmās devas un trešo devu var ievadīt 5 – 12 mēnešus pēc pirmās devas.

Papildu balstdevas nepieciešamība nav noskaidrota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Indivīdiem, kuri saņem pirmo Cervarix devu, ieteicams pabeigt pilnu vakcinācijas kursu ar Cervarix (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (bērni līdz 9 gadu vecumam)

Cervarix nav ieteicams lietot bērniem līdz 9 gadu vecumam datu trūkuma dēļ par lietošanas drošumu un imunogenitāti šajā vecuma grupā.

Ievadīšanas veids

Cervarix jāievada intramuskulārā injekcijā deltveida muskuļa apvidū (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Cervarix nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri vai intradermāli. Dati par subkutānu Cervarix ievadīšanu nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Cervarix jāievada vienlaicīgi ar kādu citu injicējamu vakcīnu, šīs vakcīnas vienmēr jāievada dažādās injekciju vietās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tāpat kā jebkuru injicējamu vakcīnu ievadīšanas gadījumā, vienmēr jābūt nekavējoties pieejamai atbilstošai medicīniskai ārstēšanai un uzraudzībai reti iespējamo anafilaktisko reakciju gadījumam pēc vakcīnas ievadīšanas.

Pēc vai pat pirms jebkuras vakcinācijas kā psihogēna reakcija pret injekciju ar adatu iespējama sinkope (ģībšana), īpaši pusaudžiem. Vienlaikus var būt vairākas neiroloģiskas pazīmes, piemēram, pārejoši redzes traucējumi, parestēzija un toniski-kloniskas ekstremitāšu kustības atlabšanas laikā. Svarīgi, lai manipulāciju veiktu vietā, kur nav iespējams savainojums samaņas zaudēšanas gadījumā.

Cervarix ievadīšana jāatliek indivīdiem, kuriem ir akūta smaga slimība ar drudzi. Taču viegla infekcija, piemēram, saaukstēšanās, nav kontrindikācija imunizācijai.

Šo vakcīnu nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri vai intradermāli. Nav pieejami dati par subkutānu Cervarix ievadīšanu.

Tāpat kā citu intramuskulāri ievadāmu vakcīnu lietošanas gadījumā, arī Cervarix uzmanīgi lietojams indivīdiem ar trombocitopēniju vai kādiem citiem koagulācijas traucējumiem, jo pēc intramuskulāras ievadīšanas šiem indivīdiem iespējama asiņošana.

Tāpat kā jebkuru vakcīnu ievadīšanas gadījumā, visiem vakcinētajiem var nebūt aizsargājoša imūna atbildes reakcija.

Cervarix aizsargās tikai pret 16. un 18. HPV tipa izraisītām slimībām un zināmā mērā pret slimībām, ko izraisījuši citi onkogēni HPV tipi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc jāturpina atbilstoši izsargāties no seksuāli transmisīvām slimībām.

Šī vakcīna paredzēta tikai profilaktiskai lietošanai, tā neiedarbojas pret aktīvu HPV infekciju vai pierādītu klīnisku slimību. Šai vakcīnai nav pierādīta terapeitiska darbība. Tāpēc vakcīna nav indicēta dzemdes kakla vēža vai dzemdes kakla intraepiteliālo jaunveidojumu (CIN) ārstēšanai. Tā nav

paredzēta arī citu bojājumu, kuru izcelsmē ir pierādīta HPV nozīme, vai jau esošas HPV infekcijas ar vakcīnas vai nevakcīnas tipiem progresēšanas profilaksei (skatīt 5.1. apakšpunktu “Efektivitāte sievietēm ar HPV-16 vai HPV-18 infekcijas pazīmēm pētījuma sākumā.”).

Vakcinēšana neaizstāj regulārus dzemdes kakla izmeklējumus. Neviena vakcīna nav 100% efektīva, un Cervarix nenodrošinās aizsardzību pret visiem HPV tipiem vai pret jau esošu HPV infekciju, tāpēc regulāri dzemdes kakla izmeklējumi joprojām ir ļoti svarīgi, un tie jāveic saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Aizsardzības ilgums nav pilnīgi noskaidrots. Revakcinācijas devas(u) ievadīšanas laiks un nepieciešamība nav noskaidrota.

Izņemot sievietes ar asimptomātisku cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, par kurām ir pieejami ierobežoti imunogenitātes dati (skatīt 5.1. apakšpunktu), nav datu par Cervarix lietošanu indivīdiem ar pavājinātu imunitāti, piemēram, pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju. Šiem indivīdiem nevar izslēgt nepietiekamu imūno atbildes reakciju – tāpat kā citu vakcīnu lietošanas gadījumā.

Nav datu par lietošanas drošumu, imunogenitāti vai efektivitāti, kas apstiprinātu iespējamu Cervarix un citu HPV vakcīnu savstarpēju aizstāšanu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

No visiem klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti indivīdi, kuri pēdējos 3 mēnešos pirms pirmās vakcīnas ievadīšanas bija saņēmuši imūnglobulīnu vai no asinīm iegūtus preparātus.

Lietošana kopā ar citām vakcīnām

Cervarix var ievadīt vienlaikus ar citām kombinētām, revakcinācijai paredzētām vakcīnām, kas satur difterijas (d), tetanusa (T) un garā klepus [acelulāra] (pa) komponentus ar vai bez inaktivēta poliomielīta vīrusa (IPV), (dTpa, dTpa-IPV vakcīnām), nerodoties klīniski nozīmīgai mijiedarbībai ar antivielu atbildes reakciju pret jebkuru no katras vakcīnas komponentiem. Secīgi ievadot kombinēto dTpa-IPV un Cervarix pēc viena mēneša, bija vērojama tendence uz zemākiem anti-HPV-16 un anti-HPV-18 ģeometriskajiem vidējiem titriem (Geometric Mean Titres, GMT), salīdzinot ar Cervarix vienu pašu. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Cervarix var ievadīt vienlaikus ar kombinēto A hepatīta (inaktivēto) un B hepatīta (rDNS) vakcīnu (Twinrix) vai ar B hepatīta (rDNS) vakcīnu (Engerix B).

Nav konstatēts, ka Cervarix ievadīšana vienlaikus ar Twinrix klīniski nozīmīgi traucētu antivielu atbildes reakcijai pret HPV un A hepatīta antigēniem. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ģeometriskā

vidējā anti-HBs antivielu koncentrācija bija ievērojami mazāka, taču šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms, jo seroloģiskās aizsardzības indekss nemainījās. Indivīdu daļa, kuri sasniedza anti-HBs ≥ 10 mSV/ml, bija 98,3% vienlaicīgi veiktas vakcinācijas gadījumā un 100%, vakcinējot tikai ar Twinrix. Līdzīgi rezultāti tika novēroti, Cervarix ievadot vienlaikus ar Engerix B, kad 97,9% indivīdu sasniedza anti-HBs ≥ 10 mSV/ml, salīdzinot ar 100%, vakcinējot tikai ar Engerix B.

Ja Cervarix jāievada vienlaikus ar citu injicējamo vakcīnu, vakcīnas vienmēr jāievada atsevišķās injekciju vietās.

Lietošana kopā ar hormonāliem pretapaugļošanās līdzekļiem

Klīniskos pētījumos aptuveni 60% sieviešu, kuras saņēma Cervarix, lietoja hormonālus pretapaugļošanās līdzekļus. Nav nekādu pierādījumu, ka hormonālo pretapaugļošanās līdzekļu lietošana ietekmē Cervarix efektivitāti.

Lietošana kopā ar sistēmiskiem imūnsupresīviem līdzekļiem

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti specifiski vakcīnas pētījumi grūtniecēm. Dati par grūtniecēm, kas apkopoti grūtniecības reģistros, epidemioloģiskajos pētījumos un pēc nejaušas lietošanas grūtniecības laikā klīniskajos pētījumos, nav pietiekami, lai secinātu, vai vakcinācija ar Cervarix ietekmē nevēlama grūtniecības iznākuma, arī spontānā aborta, risku.

Taču klīniskās izstrādes programmas laikā tika ziņots kopumā par 10 476 grūtniecības gadījumiem, to vidū 5387 sievietēm, kuras bija saņēmušas Cervarix. Kopumā grūtnieču daļa, kurām bija specifiski iznākumi (t. i., normāls bērns, patoloģisks bērns, to vidū ar iedzimtām kroplībām, priekšlaicīgas dzemdības, kā arī spontānais aborts), ārstēšanas grupās bija vienāda.

Pētījumi dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz fertilitāti, grūtniecību, embrija / augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības apsvērumu dēļ vēlams izvairīties no Cervarix lietošanas grūtniecības laikā. Grūtniecēm un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, vakcināciju ieteicams atlikt vai pārtraukt līdz laikam, kad grūtniecība būs beigusies.

Barošana ar krūti

Klīniskos pētījumos nav pārbaudīta Cervarix ietekme uz zīdīto bērnu, ja vakcīna tiek ievadīta mātei.

Cervarix drīkst lietot zīdīšanas periodā tikai tad, ja iespējamie ieguvumi atsver iespējamo risku.

Fertilitāte

Dati par fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažas no 4.8. apakšpunktā „Nevēlamās blakusparādības” minētajām reakcijām var īslaicīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Nav zināms*
Limfadenopātija
Pēcreģistrācijas pieredze
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Bieži
Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži
Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži
Nieze, izsitumi, nātrene Mialģija
Artralģija
Reakcijas injekcijas vietā, tai skaitā sāpes, apsārtums, pietūkums; nogurums
Drudzis (≥38°C)
Citas reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sacietējums, vietēja parestēzija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk
Ļoti bieži Retāk
Bieži
Augšējo elpceļu infekcija
Galvassāpes
Reibonis
Kuņģa-zarnu trakta simptomi, tai skaitā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā
Orgānu sistēmu klasifikācija
Klīniskie pētījumi
Infekcijas un infestācijas
Nervu sistēmas traucējumi
Biežums
Nevēlamās blakusparādības

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošumu
Klīniskajos pētījumos, kuros bija iekļautas 10 – 72 gadus vecas meitenes un sievietes (no kurām 79,2% bija 10 – 25 gadus vecas iekļaušanas brīdī), Cervarix tika ievadīts 16 142 sievietēm, bet 13 811 sievietes saņēma kontroles preparātu. Šos pētījumu dalībniekus novēroja attiecībā uz smagu blakusparādību rašanos visā pētījuma laikā. Iepriekš definētā dalībnieku apakšgrupā (Cervarix = 8130 pret kontroles preparātu = 5786) blakusparādības tika vērotas 30 dienas pēc katras injekcijas. Divos klīniskajos pētījumos, kuros bija iekļauti 10 – 18 gadus veci vīrieši, 2617 vīrieši saņēma Cervarix, un viņus novēroja, veicot aktīvu drošuma uzraudzību.
Pēc vakcīnas ievadīšanas visbiežāk novērotās blakusparādības bija sāpes injekcijas vietā, kas radās 78% gadījumu no visu devu ievadīšanas. Vairums šo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas un nebija ilgstošas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Par vismaz iespējami ar vakcināciju saistītām uzskatītās blakusparādības iedalītas pēc to biežuma.
Biežums tika apzīmēts šādi: Ļoti bieži (≥1/10)
Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

 

Nav zināms*

Alerģiskas reakcijas (arī anafilaktiskas un

 

 

anafilaktoīdas reakcijas), angioedēma

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināms*

Sinkope vai vazovagālas reakcijas uz injekciju,

 

 

reizēm kopā ar toniski-kloniskām kustībām

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

* Par šiem traucējumiem ziņots spontāni, tāpēc nav iespējams ticami noskaidrot to biežumu

Klīniskos pētījumos, salīdzinot ar pacientēm, kam onkogēnā HPV DNS analīzes rezultāts bija negatīvs vai kas bija HPV-16 un HPV-18 antivielu seronegatīvas, pacientēm ar pārciestu vai esošu HPV infekciju novēroja līdzīgu drošuma aprakstu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vakcīnas, papilomas vīrusu vakcīnas, ATĶ kods J07BM02

Darbības mehānisms

Cervarix ir neinfekcioza rekombinanta vakcīna ar adjuvantu, kas izgatavota no ļoti attīrītām vīrusam līdzīgām onkogēnā HPV 16. un 18. tipa galvenā kapsīdas L1 proteīna daļiņām (virus-like particles - VLP). VLP nesatur vīrusa DNS, tāpēc tās nevar inficēt šūnas, vairoties vai izraisīt slimību. Pētījumos dzīvniekiem konstatēts, ka L1 VLP vakcīnas efektivitāti lielā mērā nosaka humorālās imūnās atbildreakcijas attīstība.

Tiek lēsts, ka HPV-16 un HPV-18 izraisa aptuveni 70% dzemdes kakla vēža gadījumu, 90% anālās atveres vēža gadījumu, 70% ar HPV saistītu augstas pakāpes vulvas un maksts intraepiteliālo jaunveidojumu gadījumu un 78% ar HPV saistītu augstas pakāpes anālās atveres (AIN 2/3) intraepiteliālo jaunveidojumu gadījumu.

Arī citi onkogēni HPV tipi var izraisīt anālās atveres un dzimumorgānu ļaundabīgus audzējus (aptuveni 30%). HPV 45., -31. un -33. tips ir 3 nevakcīnas HPV tipi, kas biežāk tiek atklāti plakanšūnu dzemdes kakla vēža (12,1%) un adenokarcinomas (8,5%) gadījumā.

Termins “anālās atveres un dzimumorgānu pirmsvēža bojājumi” 4.1. apakšpunktā atbilst augstas pakāpes dzemdes kakla intraepiteliāliem jaunveidojumiem (CIN2/3), augstas pakāpes vulvas intraepiteliālajiem jaunveidojumiem (VIN2/3), augstas pakāpes maksts intraepiteliālajiem jaunveidojumiem (VaIN2/3) un augstas pakāpes anālās atveres intraepiteliālajiem jaunveidojumiem

(AIN 2/3).

Klīniskie pētījumi

Klīniskā efektivitāte 15 – 25 gadus vecām sievietēm

Cervarix efektivitāte tika novērtēta divos kontrolētos, dubultmaskētos, randomizētos II un III fāzes klīniskos pētījumos, kuros tika iekļautas kopumā 19 778 sievietes vecumā no 15 līdz 25 gadiem.

II fāzes pētījumā (pētījums 001/007) bija iekļautas tikai sievietes, kurām:

-pārbaudēs bija negatīvs rezultāts uz onkogēno 16., 18., 31., 33., 35., 39., 45., 51., 52., 56., 58.,

59., 66. un 68. tipa HPV DNS;

-bija seronegatīvas uz HPV=16 un HPV-18 un

-bija normāla citoloģija.

Primārais efektivitātes vērtētais raksturlielums bija gadījuma inficēšanās ar HPV-16 un/vai HPV-18. 12 mēnešu ilga persistējoša infekcija tika novērtēta kā papildu efektivitātes vērtētais raksturlielums.

III fāzes pētījumā (pētījums 008) bija iekļautas sievietes, kurām nebija veikts iepriekšējs skrīnings uz HPV infekcijas esamību, t. i., neatkarīgi no sākotnējās citoloģijas un HPV seroloģiskā un DNS

stāvokļa. Primārais efektivitātes vērtētais raksturlielums bija CIN2+, kas saistīts ar HPV-16 un/vai HPV-18 (HPV-16/18). 2. un 3. pakāpes dzemdes kakla intraepiteliālie jaunveidojumi (CIN) (CIN2/3) un dzemdes kakla adenokarcinoma in situ (AIS) klīniskajos pētījumos tika izmantota kā dzemdes kakla vēža surogātmarķieri. Sekundārie vērtētie raksturlielumi ietvēra 6 un 12 mēnešu persistējošu infekciju.

Pierādīts, ka arī persistējoša infekcija, kas ilgst vismaz 6 mēnešus, 15 – 25 gadus vecām sievietēm ir atbilstošs dzemdes kakla vēža surogātmarķieris.

Profilaktiskā efektivitāte pret HPV-16/18 ar onkogēniem HPV tipiem iepriekš neinficētā populācijā

Pētījumā 001 sievietes (N=1113) tika vakcinētas, efektivitāte tika novērtēta līdz 27. mēnesim. Sieviešu apakšgrupa (N=776), kas tika vakcinētas pētījumā 001, pētījumā 007 tika novērotas līdz 6,4 gadus ilgi (apmēram 77 mēnešus) pēc pirmās devas (vidējā novērošana 5,9 gadi). Pētījuma 001 kontrolgrupā bija pieci 12 mēnešu ilgas HPV-16/18 infekcijas gadījumi (4 HPV-16; 1 HPV-18) un vakcīnas grupā bija viens HPV-16 gadījums. Pētījumā 007 Cervarix efektivitāte pret 12 mēnešu persistējošu HPV-16/18 infekciju bija 100% (95% TI: 80,5; 100). Bija sešpadsmit persistējošas HPV-16 infekcijas gadījumi un pieci persistējošas HPV-18 infekcijas gadījumi – visi kontrolgrupā.

Pētījumā HPV-023 Brazīlijas grupas personas (N=437) no pētījuma 001/007 tika novērotas vidēji 8,9 gadus (standartnovirze 0,4 gadi) pēc pirmās devas. Pētījuma HPV-023 vakcīnas grupā, pabeidzot pētījumu, nebija infekcijas vai histopatoloģisku bojājumu gadījumu, kas saistīti ar HPV-16 vai HPV-18. Placebo grupā 4 gadījumos bija 6 mēnešu persistējoša infekcija un 1 gadījumā – 12 mēnešu persistējoša infekcija. Pētījumā nebija iespējams parādīt atšķirību starp vakcīnas un placebo grupu attiecībā uz šiem galauzstādījumiem.

Profilaktiskā efektivitāte pret HPV-16/18 ar HPV-16 un/vai HPV-18 neinficētām sievietēm

Pētījumā HPV-008 primārās efektivitātes analīzes tika veiktas protokolam atbilstošā grupā (According to Protocol - ATP grupa: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas un ir DNS negatīvas un seronegatīvas 0. mēnesī un DNS negatīvas 6. mēnesī attiecībā uz tiem HPV tipiem, kas tiek analizēti). Šajā grupā bija sievietes ar normālu vai zemas pakāpes citoloģiju sākumā, un netika iekļautas tikai sievietes ar augstas pakāpes citoloģiju (0,5% kopējās populācijas). Gadījumu skaitīšana ATP grupā sākās 1. dienā pēc trešās vakcīnas devas ievadīšanas.

Kopumā 74% iekļauto sieviešu nekad nebija inficētas ar HPV-16 un HPV-18 (t. i., DNS negatīvas un seronegatīvas iekļaušanas brīdī pētījumā).

Veiktas divas pētījuma HPV-008 analīzes – notikuma ierosināta analīze, kas veikta, kad ATP grupā tika sasniegti vismaz 36 CIN2+ gadījumi, kas saistīti ar HPV-16/18, un pētījuma nobeiguma analīze.

Vakcīnas efektivitāte pret primāro vērtēto galauzstādījumu CIN2+ pētījuma beigās parādīta 1. tabulā. Papildanalīzē tika vērtēta Cervarix efektivitāte pret CIN3+, kas saistīta ar HPV-16/18.

1. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (ATP grupa)

 

HPV-16/18

 

ATP grupa(1)

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(3)

raksturlielums

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95% TI)

 

 

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

94,9% (87,7; 98,4)

CIN3 +

91,7% (66,6; 99,1)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

 

n = gadījumu skaits

 

 

 

(1)

ATP: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, ir DNS negatīvas un seronegatīvas

(2)

0. mēnesī, un DNS negatīvas 6. mēnesī uz attiecīgajiem HPV tipiem (HPV-16 vai HPV-18)

ietver četrus CIN2+ un divus CIN3+ gadījumus, kad bojājumā tika atklāts cits onkogēns HPV

 

tips vienlaikus ar HPV-16 vai HPV-18. Šie gadījumi nav ietverti HPV tipa piešķiršanas

(3)

analīzē (skatīt zem tabulas).

 

 

vidējais novērošanas ilgums ir 40 mēnešu pēc 3. devas

 

Notikuma ierosinātā analīzē efektivitāte bija 92,9% (96,1% TI: 79,9; 98,3) pret CIN2+ un 80% (96,1% TI: 0,3; 98,1) pret CIN3+. Turklāt individuāli tika pierādīta statistiski nozīmīga vakcīnas efektivitāte pret CIN2+ saistībā ar HPV-16 un HPV-18.

Turpmākajos multiplu HPV tipu gadījumu izmeklējumos tika ņemts vērā HPV tips, ko atklāja ar polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) vismaz vienā no diviem iepriekšējiem citoloģijas paraugiem, papildus tipiem, kas atklāti bojājumā, lai atšķirtu to HPV tipu(-s), kas visticamāk izraisa bojājumu (HPV tipa piešķiršana). Šajā post-hoc analīzē netika ietverti gadījumi (vakcīnas grupā un kontrolgrupā), kas tika uzskatīti par cēloniski saistītiem ar HPV-16 vai HPV-18 infekciju, kas iegūta pētījuma laikā.

Pamatojoties uz HPV tipa piešķiršanas post-hoc analīzi, pētījuma nobeiguma analīzē bija 1 CIN2+ gadījums vakcīnas grupā, salīdzinot ar 92 gadījumiem kontrolgrupā (efektivitāte 98,9% (95% TI: 93,8; 100)), un nebija neviena CIN3+ gadījuma vakcīnas grupā, salīdzinot ar 22 gadījumiem kontrolgrupā (efektivitāte 100% (95% TI: 81,8; 100)).

Notikuma ierosinātā analīzē ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1 saistībā ar HPV 16/18 bija 94,1% (96,1% TI: 83,4; 98,5). ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1+ saistībā ar HPV 16/18 bija 91,7% (96,1% TI: 82,4; 96,7). Pētījuma nobeiguma analīzē ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1 saistībā ar HPV 16/18, bija 92,8% (95% TI: 87,1; 96,4).

Pētījuma noslēguma analīzes laikā ar HPV-16 vai HPV-18 saistītā ATP kohortā bija 2 VIN2+ vai VaIN2+ gadījumi vakcīnas grupā un 7 gadījumi kontroles grupā. Pētījums nebija tā plānots, lai varētu pierādīt atšķirību starp vakcīnas un kontroles grupu attiecībā uz šiem kritērijiem.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem (6 mēnešus un 12 mēnešus persistējoša infekcija), kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti ATP grupā, parādīti 2. tabulā.

2. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (ATP grupa)

 

HPV-16/18

 

ATP grupa(1)

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

raksturlielums

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95% TI)

 

 

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

 

n/N

n/N

 

6 mēnešus ilga

35/7182

588/7137

94,3% (92,0;96,1)

infekcija

 

 

 

12 mēnešus ilga

26/7082

354/7038

92,9% (89,4;95,4)

infekcija

 

 

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

 

n = gadījumu skaits

 

 

 

(1)

ATP: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, ir DNS negatīvas un seronegatīvas

(2)

0. mēnesī, un DNS negatīvas 6. mēnesī uz attiecīgajiem HPV tipiem (HPV-16 vai HPV-18)

vidējais novērošanas ilgums ir 40 mēnešu pēc 3. Devas

 

Efektivitātes rezultāti notikumu ierosinātajā analīzē bija 94,3% (96,1% TI: 91,5; 96,3) pret 6 mēnešus ilgu infekciju un 91,4% (96,1% TI: 89,4; 95,4) pret 12 mēnešus ilgu infekciju.

Efektivitāte pret HPV-16/18 sievietēm ar HPV-16 vai HPV-18 infekcijas pierādījumiem iekļaušanas brīdī pētījumā

Nebija nekādu pierādījumu par aizsardzību pret slimību, ko izraisījuši HPV tipi, pret kuriem pētāmās personas bija HPV DNS pozitīvas iekļaušanas brīdī pētījumā. Taču indivīdi, kuri jau pirms vakcinēšanas bija inficēti (HPV DNS pozitīvi) ar vienu no HPV tipiem, kas saistīti ar vakcīnu, bija aizsargāti pret klīnisku slimību, ko izraisa cits vakcīnas HPV tips.

Efektivitāte pret 16. un 18. HPV tipu sievietēm neatkarīgi no esošas vai pārciestas infekcijas vai slimības

Kopējā vakcinēto grupā (Total Vaccinated Cohort; TVC) bija iekļautas visas pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu neatkarīgi no viņu sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa. Šajā grupā bija sievietes gan ar esošu un/vai agrāku HPV infekciju, gan bez tās. Gadījumu skaitīšana TVC sākās 1. dienā pēc pirmās devas ievadīšanas.

TVC aprēķinātā efektivitāte ir mazāka, jo šajā grupā ir sievietes ar jau esošu infekciju/bojājumiem, ko Cervarix, kā paredzams, neietekmē.

TVC var aptuveni atbilst kopējai 15 – 25 gadus vecu sieviešu populācijai.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti TVC, parādīta 3. tabulā.

3. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18

 

TVC(1)

 

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

 

raksturlielums

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

 

Efektivitāte (%; 95%

TI)

 

 

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

 

 

 

n

n

 

 

 

CIN2+

 

60,7% (49,6; 69,5)

 

CIN3 +

 

45,7% (22,9; 62,2)

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits n = gadījumu skaits

(1) TVC: ietver visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēmušas vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa sākumā. Šajā grupā iekļautas sievietes ar jau iepriekš esošām infekcijām/bojājumiem

(2) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem (6 mēnešus un 12 mēnešus persistējoša infekcija), kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti TVC, parādīti 4. tabulā.

4. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (TVC)

 

 

 

TVC(1)

 

HPV-16/18

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

Cervarix

 

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95%

vērtētais

 

 

 

 

TI)

n/N

 

n/N

raksturlielums

 

6 mēnešus

504/8863

 

1227/8870

60,9% (56,6;64,8)

persistējoša

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

12 mēnešus

335/8648

 

767/8671

57,5% (51,7;62,8)

persistējoša

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits n = gadījumu skaits

(1) TVC: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa.

(2) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Vispārējā vakcīnas ietekme uz dzemdes kakla HPV slimības slogu

HPV-008 pētījumā augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumu sastopamība tika salīdzināta placebo un vakcīnas grupā neatkarīgi no HPV DNS tipa bojājumā. TVC un TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupā vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās tika pierādīta salīdzinājumā ar augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem (5. tabula).

TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupa ir TVC apakšgrupa, kurā ir sievietes ar normālu citoloģiju, kuras sākotnēji bija HPV DNS negatīvas uz 14 onkogēniem HPV tipiem un seronegatīvas uz HPV-16 un HPV-18.

5. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem neatkarīgi no HPV DNS tipa bojājumā

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(3)

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95%

 

N

Gadījumi

N

Gadījumi

TI)

CIN2+

 

 

 

 

 

TVC iepriekš

64,9% (52,7; 74,2)

neinficētu

 

 

 

 

 

sieviešu grupa(1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

33,1% (22,2; 42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

TVC iepriekš

93,2% (78,9; 98,7)

neinficētu

 

 

 

 

 

sieviešu grupa (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

45,6% (28,8; 58,7)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

(1) TVC iepriekš neinficētu sieviešu grupa: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu), kurām bija normāla citoloģija un kuras sākotnēji bija HPV DNS negatīvas uz 14 onkogēniem HPV tipiem un seronegatīvas uz HPV-16 un HPV-18.

(2) TVC: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa.

(3) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. Devas

Pētījuma nobeiguma analīzē Cervarix samazināja noteiktas dzemdes kakla terapijas procedūras (ietver cilpas elektroķirurģisko ekscīzijas procedūru [loop electrosurgical excision procedure - LEEP], aukstā

naža Cone un lāzerprocedūras) par 70,2% (95% TI: 57,8; 79,3) TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupā un par 33,2% (95% TI: 20,8; 43,7) TVC grupā.

Krusteniskās aizsardzības efektivitāte

Cervarix krusteniskās aizsardzības efektivitāte pret histopatoloģiskajiem un viroloģiskajiem galauzstādījumiem (persistējoša infekcija) tika vērtēta pētījumā HPV-008 12 nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem. Pētījums nebija pietiekami apjomīgs, lai vērtētu efektivitāti pret atsevišķa HPV tipa izraisītu slimību. Primārā vērtētā galauzstādījuma analīzi ietekmēja vairākas vienlaicīgas infekcijas CIN2+ bojājumos. Atšķirībā no histopatoloģiskajiem vērtētajiem galauzstādījumiem, viroloģiskos vērtētos galauzstādījumus mazāk iespaido vairākas infekcijas bojājumā.

HPV-31, 33 un 45 bija nemainīga krustotā aizsardzība 6 mēnešu persistējošas infekcijas un CIN2+ galauzstādījumos visās pētījuma grupās.

Pētījuma nobeigumā vakcīnas efektivitāte pret 6 mēnešus persistējošu infekciju un CIN2+, kas saistīta ar atsevišķiem nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem, parādīta 6. tabulā (ATP grupa).

6. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem

ATP(1)

HPV tips

6 mēnešus persistējoša infekcija

 

CIN2+

 

 

Cervarix

Kontrolpr

Efektivitāte (%;

Cervarix

Kontrolpr

 

Efektivitāte (%;

 

 

eparāts

95% TI)

 

eparāts

 

95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

n

 

n

n

 

Ar HPV-16 saistīti tipi (A9

sugas)

 

 

 

 

 

HPV-31

76,8%

 

87,5%

 

 

 

(69,0; 82,9)

 

 

 

(68,3; 96,1)

HPV-33

44,8%

 

68,3%

 

 

 

(24,6; 59,9)

 

 

 

(39,7; 84,4)

HPV-35

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

(<0; 17,2)

 

 

 

(<0; 93,6)

HPV-52

8,3%

 

27,6%

 

 

 

(<0; 21,0)

 

 

 

(<0; 59,1)

HPV-58

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

(<0; 7,7)

 

 

 

(<0; 65,7)

Ar HPV-18 saistīti tipi (A7

sugas)

 

 

 

 

 

HPV-39

4,8%

 

74,9%

 

 

 

(<0; 23,1)

 

 

 

(22,3; 93,9)

HPV-45

73,6%

 

81,9%

 

 

 

(58,1; 83,9)

 

 

 

(17,0; 98,1)

HPV-59

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

(<0; 23,8)

 

 

 

(<0; 99,6)

HPV-68

2,6%

 

26,8%

 

 

 

(<0; 21,9)

 

 

 

(<0; 69,6)

Citi tipi

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16,6%

 

54,4%

 

 

 

(3,6; 27,9)

 

 

 

(22,0; 74,2)

HPV-56

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

(<0; 13,1)

 

 

 

(<0; 81,8)

HPV-66

2,3%

 

56,4%

 

 

 

(<0; 19,6)

 

 

 

(<0; 84,8)

n= gadījumu skaits

(1) ATP: iekļautas sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, bija DNS negatīvas 0. mēnesī un 6. mēnesī pret atbilstošo HPV tipu.

Tika aprēķinātas ticamības intervāla robežas attiecībā uz vakcīnas efektivitāti. Kad tika iekļauta vērtība “nulle”, t. i., kad apakšējā TI robeža ir <0, efektivitāte netiek uzskatīta par statistiski nozīmīgu.

Efektivitāte pret CIN3 tika parādīta tikai attiecībā uz HPV-31, un nebija pierādījumu par aizsardzību pret AIS vai jebkādu no HPV tipiem.

Klīniskā efektivitāte 26 gadus vecām un vecākām sievietēm

Cervarix efektivitāte tika vērtēta dubultmaskētā, randomizētā, III fāzes klīniskā pētījumā (HPV-015), kurā kopā piedalījās 5778 sievietes 26 – 72 gadu vecumā (mediāna: 37,0 gadi). Pētījums tika veikts Ziemeļamerikā, Latīņamerikā, Āzijas un Klusā okeāna reģionā un Eiropā. Galīgā analīze tika veikta pētījuma beigās – 7 gadus pēc 1. vakcinācijas.

Primārais vērtētais raksturlielums bija virusoloģiskā un histopatoloģiskā vērtētā raksturlieluma kombinācija: ar HPV-16/18 saistīta 6 mēnešu infekcijas saglabāšanās un/vai CIN1+. Efektivitātes primārās analīzes tika veiktas ATP grupā attiecībā uz efektivitāti un TVC grupā, kas ietvēra apakšgrupu, kurā līdz 15% bija sievietes, kam anamnēzē bija ar HPV saistīta infekcija vai slimība (definēta kā divas vai vairāk uztriepes ar patoloģiju pēc kārtas, novirze kolposkopijā vai dzemdes kakla biopsijā vai ārstēšana pēc konstatētas patoloģijas uztriepē vai kolposkopijā). Šīs apakšgrupas iekļaušana ļāva novērtēt profilakses efektivitāti populācijā, ko uzskata par reālos apstākļus atspoguļojošu, jo pieaugušas sievietes ir tā vecuma grupa, kam parasti tiek veikts dzemdes kakla skrīnings.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma nobeigumā apkopota turpmāk tabulā.

Nav nekādu pierādījumu, vai persistējošas infekcijas, kas ilgst vismaz 6 mēnešus, novēršana sievietēm no 26 gadu vecuma ir atbilstošs dzemdes kakla vēža profilakses surogātmarķieris.

7. tabula. Vakcīnas efektivitāte pētījuma HPV-015 nobeigumā

Vērtētais

 

ATP(1)

 

 

 

 

TVC(2)

 

raksturlie-

Cerva-

Kontrol-

 

Efektivitāte %

 

Cervarix

 

Kontrolgrupa

Efektivitāte %

lums

rix

grupa

 

 

 

 

(96,2% TI)

 

 

 

 

(96,2% TI)

 

n/N

n/N

 

 

n/N

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

7/1852

71/1818

 

90,5%

 

93/2768

 

209/2778

56,8% (43,8;

un/vai

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

 

67,0)

CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

 

74/2762

 

180/2775

60% (46,4; 70,4)

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7% (<0; 99,7)

 

33/2733

 

51/2735

35,8% (<0; 61,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

 

38/2727

 

114/2732

67,3% (51,4;

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

 

78,5)

6M PI tikai

3/851

13/837

 

78%

 

42/1211

 

65/1192

38,7% (6,3; 60,4)

pētāmām

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

 

 

personām,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kas bija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sākotnēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

seropozitī-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krusteniskās aizsardzības efektivitāte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

 

51/2762

 

71/2775

29% (<0; 52,5)

6MPI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

 

22/2762

 

60/2775

63,9%

6MPI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

 

34/2727

 

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

 

13/2727

 

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

 

(32,7; 84,1)

N= pētāmo personu skaits katrā grupā

n= pētāmo personu skaits katrā grupā, kas ziņoja par vismaz vienu notikumu 6M PI = 6 mēnešus persistējoša infekcija

TI = ticamības intervāls

ASC-US= nenosakāma nozīmīguma atipiskas šūnas (novirze citoloģijā)

(1) 3 vakcīnas devas, DNS negatīvas un seronegatīvas 0. mēnesī (ja vien nav norādīts) un DNS negatīvas 6. mēnesī attiecībā uz konkrēto HPV tipu (HPV-16 un/vai HPV-18)

(2) vismaz viena vakcīnas deva neatkarīgi no HPV DNS un seroloģiskā statusa (ja vien nav norādīts) 0. mēnesī. Ietver 15% pētāmo personu ar HPV slimību/infekciju anamnēzē

Ar onkogēniem, vakcīnā neiekļautiem tipiem saistītā efektivitāte pret ≥ASC-US (novirzes citoloģijā) bija 37,2% (96,2% TI [21,3; 50,1]) (ATP).

Efektivitāte pret CIN1+ neatkarīgi no HPV tipa, kas noteikts bojājumā, bija 22,9% (96,2% TI [4,8;

37,7]) (TVC).

Nebija nekādu pierādījumu par aizsardzību pret HPV izraisītu slimību 25 gadus vecām un vecākām pētāmām personām, kas iekļaušanas brīdī pētījumā bija DNS pozitīvas un/vai ar novirzēm citoloģijā.

Imunogenitāte

Imūnā atbildes reakcija pret Cervarix pēc primārā vakcinācijas kursa

HPV vakcīnu lietošanas gadījumā nav noskaidrots minimālais antivielu līmenis, kas saistīts ar aizsardzību pret 2. vai 3. pakāpes CIN vai pret ilgstošu infekciju, kas saistīta ar vakcīnas HPV tipiem.

Antivielu atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 tika noteikta, izmantojot pret tipu specifisku tiešo ELISA (2. versija, MedImmune metodoloģija, modificēts GSK), kas, kā pierādīts, cieši korelē ar uz pseidovirioniem balstītu neitralizācijas pārbaudi (PBNA).

Cervarix trīs devu izraisīta imunogenitāte tika novērtēta 5465 sievietēm vecumā no 9 līdz 55 gadiem un vairāk nekā 800 vīriešiem vecumā no 10 līdz 18 gadiem.

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 99% sākotnēji seronegatīviem subjektiem notika serokonversija gan pret HPV 16., gan 18. tipu vienu mēnesi pēc trešās devas. Vakcīnas ierosinātie IgG ģeometriskie vidējie titri (Geometric Mean Titres, GMT) bija daudz lielāki par titriem, kas novēroti sievietēm, kas iepriekš bija inficētas, bet kurām bija izzudusi HPV infekcija (dabiska infekcija). Sākotnēji seropozitīvi un seronegatīvi subjekti pēc vakcinācijas sasniedza vienādus titrus.

Imūnās atbildes reakcijas saglabāšanās pret Cervarix

Pētījumā 001/007 (kurā piedalījās vakcinācijas brīdī 15 – 25 gadus vecas sievietes) tika novērtēta imūnā atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 līdz 76 mēnešiem pēc vakcīnas pirmās devas ievadīšanas. Pētījumā 023 (kas ir daļa no pētījuma 001/007) imūnās atbildes novērtēšanu turpināja līdz 113. mēnesim. 92 indivīdiem vakcīnas grupā bija imunogenitātes dati [M107-M113] intervālā pēc vakcīnas pirmās devas ar vidējo novērošanas ilgumu 8,9 gadi. No šiem indivīdiem 100% (95% TI: 96,1;100) saglabājās seropozitivitāte attiecībā uz HPV-16 un HPV-18, izmantojot ELISA pārbaudes metodi.

Vakcīnas ierosinātie IgG GMT gan HPV-16, gan HPV-18 maksimumu sasniedza 7. mēnesī un tad pazeminājās un sasniedza plato no 18. mēneša līdz [M107-M113] intervālam ar ELISA GMT gan HPV-16, gan HPV-18, kas joprojām bija vismaz 10 reizes lielāki nekā ELISA GMT, kas novēroti sievietēm, kuras pārslimoja dabisko HPV infekciju.

Pētījumā 008 imunogenitāte līdz 48. mēnesim bija līdzīga atbildes reakcijai, kas novērota pētījumā 001. Līdzīgs kinētikas raksturojums tika novērots ar neitralizējošām antivielām.

Citā klīniskajā pētījumā (pētījums 014), kas veikts 15 - 55 gadus vecām sievietēm, visi subjekti bija seropozitīvi gan pret HPV 16., gan 18. tipu pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī). Taču GMT par 25 gadiem vecākām sievietēm bija zemāks. 470 pētāmo personu (142 vecumā no 15 līdz 25 gadiem, 172 vecumā no 26 līdz 45 gadiem un 156 vecumā no 46 līdz 55 gadiem), kas pabeidza HPV-014 pētījumu un saņēma 3 devu shēmu, novēroja līdz 10 gadiem pagarinājuma pētījumā HPV-060. Desmit gadus pēc pirmās devas lietošanas 100% pētāmo personu 15 – 25 gadu vecuma grupā, 99,2% 26 – 45 gadu vecuma grupā un 96,3% 46 – 55 gadu vecuma grupā joprojām bija seropozitīvi pret HPV-16 un pret HPV-18 attiecīgi 99,2%, 93,7% un 83,8%. Visās vecuma grupās GMT pret HPV-16 saglabājās vismaz 5 – 32 reizes lielāks un pret HPV-18 3 – 14 reižu lielāks nekā tām sievietēm, kam dabiskā infekcija (abi antigēni) tika izskausta.

Anamnestiskas (imūnās atmiņas) atbildes reakcijas pierādījumi

Pētījumā 024 (pētījuma 001/007 apakšgrupa), Cervarix izmēģinājuma deva tika ievadīta 65 pētāmajām personām ar vidēji 6,8 gadus ilgu starplaiku pēc pirmās vakcīnas devas ievadīšanas. Anamnestiskā imūnā atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 (ar ELISA) tika novērota vienu nedēļu un vienu mēnesi pēc izmēģinājuma devas, GMT vienu mēnesi pēc izmēģinājuma devas pārsniedza tos, kas novēroti vienu mēnesi pēc primārās 3 devu vakcinācijas.

Jaunām pieaugušām sievietēm pierādītās Cervarix efektivitātes pārnešana uz pusaudzēm

Summārajā analīzē (HPV-029,-30 un -48) attiecīgi 99,7% un 100% sieviešu 9 gadu vecumā bija serokonversija attiecībā uz HPV 16. un 18. tipu pēc trešās devas (7. mēnesī) ar GMT bija vismaz 1,4 un 2,4 reizes lielāks nekā attiecīgi 10-14 gadus un 15 - 25 gadus vecām sievietēm.

Divos klīniskajos pētījumos (HPV-012 un -013), kas veikti meitenēm no 10 līdz 14 gadu vecumam, visiem subjektiem notika serokonversija gan pret HPV 16., gan 18. tipu pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī), GMT bija vismaz 2 reizes lielāks nekā 15 – 25 gadus vecām sievietēm.

Klīniskos pētījumos (HPV-070 un HPV-048), kuros piedalījās 9–14 gadus vecas meitenes (kurām izmantota divu devu shēma – 0. un 6. mēnesī vai 0. un 12. mēnesī) un 15–25 gadus jaunas sievietes (Cervarix saņēma saskaņā ar standartshēmu – 0., 1. un 6. mēnesī), visām pētāmām personām serokonversija uz abiem HPV tipiem (16. un 18.) notika vienu mēnesi pēc otrās devas. 9–14 gadus vecām meitenēm pēc divām devām novērotā imūnā atbildes reakcija nebija vājāka par atbildes reakciju, kas pēc trim devām novērota 15–25 gadus vecām sievietēm.

Ņemot vērā šos datus par imunogenitāti, var secināt, ka Cervarix vakcīna ir efektīva no 9–14 gadu vecuma.

Imūnās atbildes reakcijas ilgums 26 gadus vecām un vecākām sievietēm

III fāzes pētījumā (HPV-015) 26 gadus vecām un vecākām sievietēm vienu mēnesi pēc trešās devas ievadīšanas visām pētāmām personām notika serokonversija. Pēc 84 mēnešiem, t. i., 78 mēnešus pēc pilna vakcinācijas kursa pabeigšanas, 99,3% un 95,9% sākotnēji seronegatīvo sieviešu saglabājās seropozitivitāte attiecīgi uz anti-HPV-16 un anti-HPV-18 antivielām. Antivielu titri maksimumu sasniedza pēc 7 mēnešiem un pēc tam pakāpeniski mazinājās līdz 18. mēnesim, un stabilizējās, sasniedzot plato līdz 84. mēnesim.

Imunogenitāte 10 – 18 gadus veciem vīriešiem

Imunogenitāti vīriešiem vērtēja 2 klīniskajos pētījumos HPV-011 (N=173) un HPV-040 (N=556). Dati liecināja, ka imunogenitāte vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Pētījumā HPV-011 visām pētāmām personām konstatēja serokonversiju pret HVP-16 un 18, un GMT līmeņi nebija zemāki kā tie, kas novēroti 15 – 25 gadus vecām sievietēm pētījumā HPV-012.

Datu salīdzināmība par klīnisko efektivitāti pret anālās atveres bojājumiem un ļaundabīgiem audzējiem

Pētījums par Cervarix efektivitāti pret anālās atveres pirmsvēža bojājumiem nav veikts. Tomēr pētījumos, kas veikti 9 – 14 gadus vecām meitenēm (pētījums HPV-071) un 18 – 45 gadus vecām sievietēm (pētījums HPV-010), viennozīmīgi pierādīts, ka imūnā atbildes reakcija, lietojot Cervarix, ir izteiktāka nekā lietojot salīdzināšanai izmantotu vakcīnu, kurai dati par efektivitāti pret anālās atveres pirmsvēža bojājumiem ir pārliecinoši un liecina par aizsardzību.

Imunogenitāte ar HIV inficētām sievietēm

Dienvidāfrikā veiktajā pētījumā HPV-020 Cervarix ievadīja 22 sievietēm, kurām nebija

HIV infekcijas, un 42 sievietēm ar HIV infekciju (1. stadijā pēc PVO klasifikācijas; saskaņā ar protokolu izveidota grupa imunogenitātes novērtēšanai). Vienu mēnesi pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī) saskaņā ar ELISA metodi iegūtajiem rezultātiem visas pētāmās personas bija seropozitīvas attiecībā uz HPV 16 un 18, un seropozitivitāte pret HPV 16 un 18 saglabājās līdz 12. mēnesim. Ar HIV inficēto sieviešu grupā GMT vērtības bija mazākas (95% ticamības intervāli nepārklājās). Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma. Informācija par HIV inficētu sieviešu aizsardzību pret pastāvīgu infekciju vai pirmsvēža bojājumiem nav pieejama.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Nav piemērojams.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtu un atkārtotu devu toksicitāti, vietējo panesamību, ietekmi uz fertilitāti, embriofetālo un postnatālo toksicitāti (līdz zīdīšanas perioda beigām) neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Seroloģiskie dati liecina par anti-HPV-16 un anti-HPV-18 antivielu pārnesi ar pienu zīdīšanas periodā žurkām. Tomēr nav zināms, vai vakcīnas izraisītās antivielas izdalās mātes pienā cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds (NaCl)

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts (NaH2PO4.2 H2O) Ūdens injekcijām

Papildvielas skatīt 2. punktā.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

Pēc izņemšanas no ledusskapja Cervarix jāievada, cik drīz vien iespējams.

Tomēr tā stabilitāte, uzglabājot ārpus ledusskapja, pierādīta līdz 3 dienām 8°C - 25°C temperatūrā vai līdz 1 dienai 25°C - 37°C temperatūrā. Ja līdz šī perioda beigām vakcīna nav izlietota, tā ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml suspensijas flakonā (I tipa stikls) 1 devai ar aizbāzni (butilgumija).

Iepakojumā pa 1, 10 vai 100 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Flakona uzglabāšanas laikā var novērot smalkas, baltas nogulsnes ar dzidru, bezkrāsainu šķidrumu virspusē. Tā nav bojāšanās pazīme.

Gan pirms, gan pēc sakratīšanas flakona saturs pirms ievadīšanas jāapskata, vai nav redzamas kādas svešas daļiņas un/vai neparasts izskats.

Ja vērojamas kādas minētās pārmaiņas, vakcīna jāiznīcina.

Pirms lietošanas vakcīna labi jāsakrata.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 17. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cervarix suspensija injekcijām, daudzdevas

Cilvēka papilomas vīrusa (Human Papillomavirus) vakcīna [16., 18. tips] (rekombinanta, ar adjuvantu, adsorbēta)

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 deva (0,5 ml) satur:

 

 

Cilvēka papilomas vīrusa1

16. L1 tipa proteīnu2,3,4

20 mikrogramus

Cilvēka papilomas vīrusa1

18. L1 tipa proteīnu2,3,4

20 mikrogramus

1Cilvēka papilomas vīruss = HPV

 

2ar AS04 adjuvanta sistēmu, kas satur:

 

3-O-dezacil-4’- monofosforila A lipīdu (MPL)3

50 mikrogramus

3adsorbēta uz alumīnija hidroksīda, hidratēta (Al(OH)3)

0,5 miligrami Al3+ kopā

4L1 proteīns neinfekciozu, vīrusam līdzīgu daļiņu (virus like particles, VLP) veidā, ko ražo ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot Bakulovīrusa ekspresijas sistēmu, kurā izmantotas no Trichoplusia ni iegūtas Hi-5 Rix4446 šūnas

Šis ir daudzdevu iepakojums. Devu skaitu flakonā skatīt 6.5. apakšpunktā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija injekcijām.

Duļķaina, balta suspensija.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Cervarix ir vakcīna lietošanai no 9 gadu vecuma anālās atveres un dzimumorgānu (dzemdes kakla, vulvas, maksts un anālās atveres) pirmsvēža bojājumu un dzemdes kakla un anālās atveres vēža, ko izraisījuši noteikti onkogēni cilvēka papilomas vīrusa (HPV) tipi, profilaksei. Svarīgu informāciju par šo indikāciju atbalstošiem datiem skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Cervarix jālieto atbilstoši oficiālajiem ieteikumiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Vakcinēšanas grafiks ir atkarīgs no personas vecuma.

Vecums pirmās injekcijas laikā

Imunizācija un tās grafiks

 

 

9 -14 gadi*

Divas 0,5 ml devas. Otro devu ievada 5 – 13 mēnešus

 

pēc pirmās devas

 

 

No 15 gadu vecuma

Trīs 0,5 ml devas 0., 1. un 6. mēnesī**

* Ja vakcīnas otrā deva ir ievadīta agrāk nekā pagājuši 5 mēneši pēc pirmās devas, vienmēr jāievada trešā deva.

** Ja nepieciešams elastīgāks vakcinācijas grafiks, otro devu var ievadīt 1 – 2,5 mēnešus pēc pirmās devas un trešo devu var ievadīt 5 – 12 mēnešus pēc pirmās devas.

Papildu balstdevas nepieciešamība nav noskaidrota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Indivīdiem, kuri saņem pirmo Cervarix devu, ieteicams pabeigt pilnu vakcinācijas kursu ar Cervarix (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (bērni līdz 9 gadu vecumam)

Cervarix nav ieteicams lietot bērniem līdz 9 gadu vecumam datu trūkuma dēļ par lietošanas drošumu un imunogenitāti šajā vecuma grupā.

Ievadīšanas veids

Cervarix jāievada intramuskulārā injekcijā deltveida muskuļa apvidū (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Cervarix nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri vai intradermāli. Dati par subkutānu Cervarix ievadīšanu nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Cervarix jāievada vienlaicīgi ar kādu citu injicējamu vakcīnu, šīs vakcīnas vienmēr jāievada dažādās injekciju vietās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tāpat kā jebkuru injicējamu vakcīnu ievadīšanas gadījumā, vienmēr jābūt nekavējoties pieejamai atbilstošai medicīniskai ārstēšanai un uzraudzībai reti iespējamo anafilaktisko reakciju gadījumam pēc vakcīnas ievadīšanas.

Pēc vai pat pirms jebkuras vakcinācijas kā psihogēna reakcija pret injekciju ar adatu iespējama sinkope (ģībonis), īpaši pusaudžiem. Vienlaikus var būt vairākas neiroloģiskas pazīmes, piemēram, pārejoši redzes traucējumi, parestēzija un toniski-kloniskas ekstremitāšu kustības atlabšanas laikā. Svarīgi, lai manipulāciju veiktu vietā, kur nav iespējams savainojums samaņas zaudēšanas gadījumā.

Cervarix ievadīšana jāatliek indivīdiem, kuriem ir akūta smaga slimība ar drudzi. Taču viegla infekcija, piemēram, saaukstēšanās, nav kontrindikācija imunizācijai.

Šo vakcīnu nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri vai intradermāli. Nav pieejami dati par subkutānu Cervarix ievadīšanu.

Tāpat kā citu intramuskulāri ievadāmu vakcīnu lietošanas gadījumā, arī Cervarix uzmanīgi lietojams indivīdiem ar trombocitopēniju vai kādiem citiem koagulācijas traucējumiem, jo pēc intramuskulāras ievadīšanas šiem indivīdiem iespējama asiņošana.

Tāpat kā jebkuru vakcīnu ievadīšanas gadījumā, visiem vakcinētajiem var nebūt aizsargājoša imūna atbildes reakcija.

Cervarix aizsargās tikai pret 16. un 18. HPV tipa izraisītām slimībām un zināmā mērā pret slimībām, ko izraisījuši citi onkogēni HPV tipi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc jāturpina atbilstoši izsargāties no seksuāli transmisīvām slimībām.

Šī vakcīna paredzēta tikai profilaktiskai lietošanai, tā neiedarbojas pret aktīvu HPV infekciju vai pierādītu klīnisku slimību. Šai vakcīnai nav pierādīta terapeitiska darbība. Tāpēc vakcīna nav indicēta dzemdes kakla vēža vai dzemdes kakla intraepiteliālo jaunveidojumu (CIN) ārstēšanai. Tā nav

paredzēta arī citu bojājumu, kuru izcelsmē ir pierādīta HPV nozīme, vai jau esošas HPV infekcijas ar vakcīnas vai nevakcīnas tipiem progresēšanas profilaksei (skatīt 5.1. apakšpunktu “Efektivitāte sievietēm ar HPV-16 vai HPV-18 infekcijas pazīmēm pētījuma sākumā.”).

Vakcinēšana neaizstāj regulārus dzemdes kakla izmeklējumus. Neviena vakcīna nav 100% efektīva, un Cervarix nenodrošinās aizsardzību pret visiem HPV tipiem vai pret jau esošu HPV infekciju, tāpēc regulāri dzemdes kakla izmeklējumi joprojām ir ļoti svarīgi, un tie jāveic saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Aizsardzības ilgums nav pilnīgi noskaidrots. Revakcinācijas devas(u) ievadīšanas laiks un nepieciešamība nav noskaidrota.

Izņemot sievietes ar asimptomātisku cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, par kurām ir pieejami ierobežoti imunogenitātes dati (skatīt 5.1. apakšpunktu), nav datu par Cervarix lietošanu indivīdiem ar pavājinātu imunitāti, piemēram, pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju. Šiem indivīdiem nevar izslēgt nepietiekamu imūno atbildes reakciju – tāpat kā citu vakcīnu lietošanas gadījumā.

Nav datu par lietošanas drošumu, imunogenitāti vai efektivitāti, kas apstiprinātu iespējamu Cervarix un citu HPV vakcīnu savstarpēju aizstāšanu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

No visiem klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti indivīdi, kuri pēdējos 3 mēnešos pirms pirmās vakcīnas ievadīšanas bija saņēmuši imūnglobulīnu vai no asinīm iegūtus preparātus.

Lietošana kopā ar citām vakcīnām

Cervarix var ievadīt vienlaikus ar citām kombinētām, revakcinācijai paredzētām vakcīnām, kas satur difterijas (d), tetanusa (T) un garā klepus [acelulāra] (pa) komponentus ar vai bez inaktivēta poliomielīta vīrusa (IPV), (dTpa, dTpa-IPV vakcīnām), nerodoties klīniski nozīmīgai mijiedarbībai ar antivielu atbildes reakciju pret jebkuru no katras vakcīnas komponentiem. Secīgi ievadot kombinēto dTpa-IPV un Cervarix pēc viena mēneša, bija vērojama tendence uz zemākiem anti-HPV-16 un anti-HPV-18 ģeometriskajiem vidējiem titriem (Geometric Mean Titres, GMT), salīdzinot ar Cervarix vienu pašu. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Cervarix var ievadīt vienlaikus ar kombinēto A hepatīta (inaktivēto) un B hepatīta (rDNS) vakcīnu (Twinrix) vai ar B hepatīta (rDNS) vakcīnu (Engerix B).

Nav konstatēts, ka Cervarix ievadīšana vienlaikus ar Twinrix klīniski nozīmīgi traucētu antivielu atbildes reakcijai pret HPV un A hepatīta antigēniem. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ģeometriskā vidējā anti-HBs antivielu koncentrācija bija ievērojami mazāka, taču šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms, jo seroloģiskās aizsardzības indekss nemainījās. Indivīdu daļa, kuri sasniedza

anti-HBs ≥ 10 mSV/ml, bija 98,3% vienlaicīgi veiktas vakcinācijas gadījumā un 100%, vakcinējot tikai ar Twinrix. Līdzīgi rezultāti tika novēroti, Cervarix ievadot vienlaikus ar Engerix B, kad 97,9% indivīdu sasniedza anti-HBs ≥ 10 mSV/ml, salīdzinot ar 100%, vakcinējot tikai ar Engerix B.

Ja Cervarix jāievada vienlaikus ar citu injicējamo vakcīnu, vakcīnas vienmēr jāievada atsevišķās injekciju vietās.

Lietošana kopā ar hormonāliem pretapaugļošanās līdzekļiem

Klīniskos pētījumos aptuveni 60% sieviešu, kuras saņēma Cervarix, lietoja hormonālus pretapaugļošanās līdzekļus. Nav nekādu pierādījumu, ka hormonālo pretapaugļošanās līdzekļu lietošanai ir ietekme uz Cervarix efektivitāti.

Lietošana kopā ar sistēmiskiem imūnsupresīviem līdzekļiem

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti specifiski vakcīnas pētījumi grūtniecēm. Dati par grūtniecēm, kas apkopoti grūtniecības reģistros, epidemioloģiskajos pētījumos un pēc nejaušas lietošanas grūtniecības laikā klīniskajos pētījumos, nav pietiekami, lai secinātu, vai vakcinācija ar Cervarix ietekmē nevēlama grūtniecības iznākuma, arī spontānā aborta, risku.

Taču klīniskās izstrādes programmas laikā tika ziņots kopumā par 10 476 grūtniecības gadījumiem, to vidū 5387 sievietēm, kuras bija saņēmušas Cervarix. Kopumā grūtnieču daļa, kurām bija specifiski iznākumi (t. i., normāls bērns, patoloģisks bērns, to vidū ar iedzimtām kroplībām, priekšlaicīgas dzemdības, kā arī spontānais aborts), ārstēšanas grupās bija vienāda.

Pētījumi dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz fertilitāti, grūtniecību, embrija / augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības apsvērumu dēļ vēlams izvairīties no Cervarix lietošanas grūtniecības laikā. Grūtniecēm un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, vakcināciju ieteicams atlikt vai pārtraukt līdz laikam, kad grūtniecība būs beigusies.

Barošana ar krūti

Klīniskos pētījumos nav pārbaudīta Cervarix ietekme uz zīdīto bērnu, ja vakcīna tiek ievadīta mātei.

Cervarix drīkst lietot zīdīšanas periodā tikai tad, ja iespējamie ieguvumi atsver iespējamo risku.

Fertilitāte

Dati par fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažas no 4.8. apakšpunktā „Nevēlamās blakusparādības” minētajām reakcijām var īslaicīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Nervu sistēmas traucējumi
Nav zināms*
Limfadenopātija
Pēcreģistrācijas pieredze
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Bieži
Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži
Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži
Nieze, izsitumi, nātrene Mialģija
Artralģija
Reakcijas injekcijas vietā, tai skaitā sāpes, apsārtums, pietūkums; nogurums
Drudzis (≥38°C)
Citas reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sacietējums, vietēja parestēzija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk
Ļoti bieži Retāk
Bieži
Augšējo elpceļu infekcija
Galvassāpes
Reibonis
Kuņģa-zarnu trakta simptomi, tai skaitā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā
Orgānu sistēmu klasifikācija
Klīniskie pētījumi
Infekcijas un infestācijas
Nervu sistēmas traucējumi
Biežums
Nevēlamās blakusparādības
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu
Klīniskajos pētījumos, kuros bija iekļautas 10 – 72 gadus vecas meitenes un sievietes (no kurām 79,2% bija 10 – 25 gadus vecas iekļaušanas brīdī), Cervarix tika ievadīts 16 142 sievietēm, bet 13 811 sievietes saņēma kontroles preparātu. Šos pētījumu dalībniekus novēroja attiecībā uz smagu blakusparādību rašanos visā pētījuma laikā. Iepriekš definētā dalībnieku apakšgrupā (Cervarix = 8130 pret kontroles preparātu = 5786) blakusparādības tika vērotas 30 dienas pēc katras injekcijas. Divos klīniskajos pētījumos, kuros bija iekļauti 10 – 18 gadus veci vīrieši, 2617 vīrieši saņēma Cervarix, un viņus novēroja, veicot aktīvu drošuma uzraudzību.
Pēc vakcīnas ievadīšanas visbiežāk novērotās blakusparādības bija sāpes injekcijas vietā, kas radās 78% gadījumu no visu devu ievadīšanas. Vairums šo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas un nebija ilgstošas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Par vismaz iespējami ar vakcināciju saistītām uzskatītās blakusparādības iedalītas pēc to biežuma.
Biežums tika apzīmēts šādi: Ļoti bieži (≥1/10)
Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Nav zināms* Alerģiskas reakcijas (arī anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas), angioedēma

Nav zināms* Sinkope vai vazovagālas reakcijas uz injekciju, reizēm kopā ar toniski-kloniskām kustībām (skatīt 4.4. apakšpunktu)

* Par šiem traucējumiem ziņots spontāni, tāpēc nav iespējams ticami noskaidrot to biežumu

Klīniskos pētījumos, salīdzinot ar pacientēm, kam onkogēnā HPV DNS analīzes rezultāts bija negatīvs vai kas bija HPV-16 un HPV-18 antivielu seronegatīvas, pacientēm ar pārciestu vai esošu HPV infekciju novēroja līdzīgu drošuma aprakstu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vakcīnas, papilomas vīrusu vakcīnas, ATĶ kods J07BM02

Darbības mehānisms

Cervarix ir neinfekcioza rekombinanta vakcīna ar adjuvantu, kas izgatavota no ļoti attīrītām vīrusam līdzīgām onkogēnā HPV 16. un 18. tipa galvenā kapsīdas L1 proteīna daļiņām (virus-like particles - VLP). VLP nesatur vīrusa DNS, tāpēc tās nevar inficēt šūnas, vairoties vai izraisīt slimību. Pētījumos dzīvniekiem konstatēts, ka L1 VLP vakcīnas efektivitāti lielā mērā nosaka humorālās imūnās atbildreakcijas attīstība.

Tiek lēsts, ka HPV-16 un HPV-18 izraisa aptuveni 70% dzemdes kakla vēža gadījumu, 90% anālās atveres vēža gadījumu, 70% ar HPV saistītu augstas pakāpes vulvas un maksts intraepiteliālo jaunveidojumu gadījumu un 78% ar HPV saistītu augstas pakāpes anālās atveres (AIN 2/3) intraepiteliālo jaunveidojumu gadījumu.

Arī citi onkogēni HPV tipi var izraisīt anālās atveres un dzimumorgānu ļaundabīgus audzējus (aptuveni 30%). HPV 45., -31. un -33. tips ir 3 nevakcīnas HPV tipi, kas biežāk tiek atklāti plakanšūnu dzemdes kakla vēža (12,1%) un adenokarcinomas (8,5%) gadījumā.

Termins “anālās atveres un dzimumorgānu pirmsvēža bojājumi” 4.1. apakšpunktā atbilst augstas pakāpes dzemdes kakla intraepiteliāliem jaunveidojumiem (CIN2/3), augstas pakāpes vulvas intraepiteliālajiem jaunveidojumiem (VIN2/3), augstas pakāpes maksts intraepiteliālajiem jaunveidojumiem (VaIN2/3) un augstas pakāpes anālās atveres intraepiteliālajiem jaunveidojumiem

(AIN 2/3).

Klīniskie pētījumi

Klīniskā efektivitāte 15 – 25 gadus vecām sievietēm

Cervarix efektivitāte tika novērtēta divos kontrolētos, dubultmaskētos, randomizētos II un III fāzes klīniskos pētījumos, kuros tika iekļautas kopumā 19 778 sievietes vecumā no 15 līdz 25 gadiem.

II fāzes pētījumā (pētījums 001/007) bija iekļautas tikai sievietes, kurām:

-pārbaudēs bija negatīvs rezultāts uz onkogēno 16., 18., 31., 33., 35., 39., 45., 51., 52., 56., 58., 59., 66. un 68. tipa HPV DNS;

-bija seronegatīvas uz HPV=16 un HPV-18 un

-bija normāla citoloģija.

Primārais efektivitātes vērtētais raksturlielums bija gadījuma inficēšanās ar HPV-16 un/vai HPV-18. 12 mēnešu ilga persistējoša infekcija tika novērtēta kā papildu efektivitātes vērtētais raksturlielums.

III fāzes pētījumā (pētījums 008) bija iekļautas sievietes, kurām nebija veikts iepriekšējs skrīnings uz HPV infekcijas esamību, t. i., neatkarīgi no sākotnējās citoloģijas un HPV seroloģiskā un DNS stāvokļa. Primārais efektivitātes vērtētais raksturlielums bija CIN2+, kas saistīts ar HPV-16 un/vai

HPV-18 (HPV-16/18). 2. un 3. pakāpes dzemdes kakla intraepiteliālie jaunveidojumi (CIN) (CIN2/3) un dzemdes kakla adenokarcinoma in situ (AIS) klīniskajos pētījumos tika izmantota kā dzemdes kakla vēža surogātmarķieri. Sekundārie vērtētie raksturlielumi ietvēra 6 un 12 mēnešu persistējošu infekciju.

Pierādīts, ka arī persistējoša infekcija, kas ilgst vismaz 6 mēnešus, 15 – 25 gadus vecām sievietēm ir atbilstošs dzemdes kakla vēža surogātmarķieris.

Profilaktiskā efektivitāte pret HPV-16/18 ar onkogēniem HPV tipiem iepriekš neinficētā populācijā

Pētījumā 001 sievietes (N=1113) tika vakcinētas, efektivitāte tika novērtēta līdz 27. mēnesim. Sieviešu apakšgrupa (N=776), kas tika vakcinētas pētījumā 001, pētījumā 007 tika novērotas līdz 6,4 gadus ilgi (apmēram 77 mēnešus) pēc pirmās devas (vidējā novērošana 5,9 gadi). Pētījuma 001 kontrolgrupā bija pieci 12 mēnešu ilgas HPV-16/18 infekcijas gadījumi (4 HPV-16; 1 HPV-18) un vakcīnas grupā bija viens HPV-16 gadījums. Pētījumā 007 Cervarix efektivitāte pret 12 mēnešu persistējošu HPV-16/18 infekciju bija 100% (95% TI: 80,5; 100). Bija sešpadsmit persistējošas HPV-16 infekcijas gadījumi un pieci persistējošas HPV-18 infekcijas gadījumi – visi kontrolgrupā.

Pētījumā HPV-023 Brazīlijas grupas personas (N=437) no pētījuma 001/007 tika novērotas vidēji 8,9 gadus (standartnovirze 0,4 gadi) pēc pirmās devas. Pētījuma HPV-023 vakcīnas grupā, pabeidzot pētījumu, nebija infekcijas vai histopatoloģisku bojājumu gadījumu, kas saistīti ar HPV-16 vai HPV-18. Placebo grupā 4 gadījumos bija 6 mēnešu persistējoša infekcija un 1 gadījumā – 12 mēnešu persistējoša infekcija. Pētījumā nebija iespējams parādīt atšķirību starp vakcīnas un placebo grupu attiecībā uz šiem galauzstādījumiem.

Profilaktiskā efektivitāte pret HPV-16/18 ar HPV-16 un/vai HPV-18 neinficētām sievietēm

Pētījumā HPV-008 primārās efektivitātes analīzes tika veiktas protokolam atbilstošā grupā (According to Protocol - ATP grupa: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas un ir DNS negatīvas un seronegatīvas 0. mēnesī un DNS negatīvas 6. mēnesī attiecībā uz tiem HPV tipiem, kas tiek analizēti). Šajā grupā bija sievietes ar normālu vai zemas pakāpes citoloģiju sākumā, un netika iekļautas tikai sievietes ar augstas pakāpes citoloģiju (0,5% kopējās populācijas). Gadījumu skaitīšana ATP grupā sākās 1. dienā pēc trešās vakcīnas devas ievadīšanas.

Kopumā 74% iekļauto sieviešu nekad nebija inficētas ar HPV-16 un HPV-18 (t. i., DNS negatīvas un seronegatīvas iekļaušanas brīdī pētījumā).

Veiktas divas pētījuma HPV-008 analīzes – notikuma ierosināta analīze, kas veikta, kad ATP grupā tika sasniegti vismaz 36 CIN2+ gadījumi, kas saistīti ar HPV-16/18, un pētījuma nobeiguma analīze.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret primāro vērtēto galauzstādījumu CIN2+ parādīta 1. tabulā. Papildanalīzē tika vērtēta Cervarix efektivitāte pret CIN3+, kas saistīta ar HPV-16/18.

1. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (ATP grupa)

 

HPV-16/18

 

ATP grupa(1)

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(3)

raksturlielums

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95% TI)

 

 

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

94,9% (87,7; 98,4)

CIN3 +

91,7% (66,6; 99,1)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

 

n = gadījumu skaits

 

 

 

(1)

ATP: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, ir DNS negatīvas un seronegatīvas

(2)

0. mēnesī, un DNS negatīvas 6. mēnesī uz attiecīgajiem HPV tipiem (HPV-16 vai HPV-18)

ietver četrus CIN2+ un divus CIN3+ gadījumus, kad bojājumā tika atklāts cits onkogēns HPV

tips vienlaikus ar HPV-16 vai HPV-18. Šie gadījumi nav ietverti HPV tipa piešķiršanas analīzē (skatīt zem tabulas).

(3) vidējais novērošanas ilgums ir 40 mēnešu pēc 3. devas

Notikuma ierosinātā analīzē efektivitāte bija 92,9% (96,1% TI: 79,9; 98,3) pret CIN2+ un 80% (96,1% TI: 0,3; 98,1) pret CIN3+. Turklāt individuāli tika pierādīta statistiski nozīmīga vakcīnas efektivitāte pret CIN2+ saistībā ar HPV-16 un HPV-18.

Turpmākajos multiplu HPV tipu gadījumu izmeklējumos tika ņemts vērā HPV tips, ko atklāja ar polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) vismaz vienā no diviem iepriekšējiem citoloģijas paraugiem, papildus tipiem, kas atklāti bojājumā, lai atšķirtu to HPV tipu(-s), kas visticamāk izraisa bojājumu (HPV tipa piešķiršana). Šajā post-hoc analīzē netika ietverti gadījumi (vakcīnas grupā un kontrolgrupā), kas tika uzskatīti par cēloniski saistītiem ar HPV-16 vai HPV-18 infekciju, kas iegūta pētījuma laikā.

Pamatojoties uz HPV tipa piešķiršanas post-hoc analīzi, pētījuma nobeiguma analīzē bija 1 CIN2+ gadījums vakcīnas grupā, salīdzinot ar 92 gadījumiem kontrolgrupā (efektivitāte 98,9% (95% TI: 93,8; 100)), un nebija neviena CIN3+ gadījuma vakcīnas grupā, salīdzinot ar 22 gadījumiem kontrolgrupā (efektivitāte 100% (95% TI: 81,8; 100)).

Notikuma ierosinātā analīzē ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1 saistībā ar HPV 16/18 bija 94,1% (96,1% TI: 83,4; 98,5). ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1+ saistībā ar HPV 16/18 bija 91,7% (96,1% TI: 82,4; 96,7). Pētījuma nobeiguma analīzē ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1 saistībā ar HPV 16/18, bija 92,8% (95% TI: 87,1; 96,4).

Pētījuma noslēguma analīzes laikā ar HPV-16 vai HPV-18 saistītā ATP kohortā bija 2 VIN2+ vai VaIN2+ gadījumi vakcīnas grupā un 7 gadījumi kontroles grupā. Pētījums nebija tā plānots, lai varētu pierādīt atšķirību starp vakcīnas un kontroles grupu attiecībā uz šiem kritērijiem.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem (6 mēnešus un 12 mēnešus persistējoša infekcija), kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti ATP grupā, parādīti 2. tabulā.

2. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (ATP grupa)

 

HPV-16/18

 

ATP grupa(1)

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

raksturlielums

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95% TI)

 

 

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

 

n/N

n/N

 

6 mēnešus ilga

35/7182

588/7137

94,3% (92,0;96,1)

infekcija

 

 

 

12 mēnešus ilga

26/7082

354/7038

92,9% (89,4;95,4)

infekcija

 

 

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

 

n = gadījumu skaits

 

 

 

(1)

ATP: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, ir DNS negatīvas un seronegatīvas

(2)

0. mēnesī, un DNS negatīvas 6. mēnesī uz attiecīgajiem HPV tipiem (HPV-16 vai HPV-18)

vidējais novērošanas ilgums ir 40 mēnešu pēc 3. devas

 

Efektivitātes rezultāti notikumu ierosinātajā analīzē bija 94,3% (96,1% TI: 91,5; 96,3) pret 6 mēnešus ilgu infekciju un 91,4% (96,1% TI: 89,4; 95,4) pret 12 mēnešus ilgu infekciju.

Efektivitāte pret HPV-16/18 sievietēm ar HPV-16 vai HPV-18 infekcijas pierādījumiem iekļaušanas brīdī pētījumā

Nebija nekādu pierādījumu par aizsardzību pret slimību, ko izraisījuši HPV tipi, pret kuriem pētāmās personas bija HPV DNS pozitīvas iekļaušanas brīdī pētījumā. Taču indivīdi, kuri jau pirms vakcinēšanas bija inficēti (HPV DNS pozitīvi) ar vienu no HPV tipiem, kas saistīti ar vakcīnu, bija aizsargāti pret klīnisku slimību, ko izraisa cits vakcīnas HPV tips.

Efektivitāte pret 16. un 18. HPV tipu sievietēm neatkarīgi no esošas vai pārciestas infekcijas vai slimības

Kopējā vakcinēto grupā (Total Vaccinated Cohort; TVC) bija iekļautas visas pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu neatkarīgi no viņu sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa. Šajā grupā bija sievietes gan ar esošu un/vai agrāku HPV infekciju, gan bez tās. Gadījumu skaitīšana TVC sākās 1. dienā pēc pirmās devas ievadīšanas.

TVC aprēķinātā efektivitāte ir mazāka, jo šajā grupā ir sievietes ar jau esošu infekciju/bojājumiem, ko Cervarix, kā paredzams, neietekmē.

TVC var aptuveni atbilst kopējai 15 – 25 gadus vecu sieviešu populācijai.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti TVC, parādīta 3. tabulā.

3. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18

 

TVC(1)

 

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

 

raksturlielums

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

 

Efektivitāte (%; 95%

TI)

 

 

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

 

 

 

n(2)

n

 

 

 

CIN2+

 

60,7% (49,6; 69,5)

 

CIN3 +

 

45,7% (22,9; 62,2)

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits n = gadījumu skaits

(1) TVC: ietver visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēmušas vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa sākumā. Šajā grupā iekļautas sievietes ar jau iepriekš esošām infekcijām/bojājumiem

(2) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem (6 mēnešus un 12 mēnešus persistējoša infekcija), kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti TVC, parādīti 4. tabulā.

4. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (TVC)

 

 

 

TVC(1)

 

HPV-16/18

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

Cervarix

 

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95%

vērtētais

 

 

 

 

TI)

n/N

 

n/N

raksturlielums

 

6 mēnešus

504/8863

 

1227/8870

60,9% (56,6; 64,8)

persistējoša

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

12 mēnešus

335/8648

 

767/8671

57,5% (51,7; 62,8)

persistējoša

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits n = gadījumu skaits

(1) TVC: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa.

(2) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Vispārējā vakcīnas ietekme uz dzemdes kakla HPV slimības slogu

HPV-008 pētījumā augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumu sastopamība tika salīdzināta placebo un vakcīnas grupā neatkarīgi no HPV DNS tipa bojājumā. TVC un TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupā vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās tika pierādīta salīdzinājumā ar augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem (5. tabula).

TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupa ir TVC apakšgrupa, kurā ir sievietes ar normālu citoloģiju, kuras sākotnēji bija HPV DNS negatīvas uz 14 onkogēniem HPV tipiem un seronegatīvas uz HPV-16 un HPV-18.

5. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem neatkarīgi no HPV DNS tipa bojājumā

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(3)

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95%

 

N

Gadījumi

N

Gadījumi

TI)

CIN2+

 

 

 

 

 

TVC iepriekš

64,9% (52,7; 74,2)

neinficētu

 

 

 

 

 

sieviešu grupa(1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

33,1% (22,2; 42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

TVC iepriekš

93,2% (78,9; 98,7)

neinficētu

 

 

 

 

 

sieviešu grupa (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

45,6% (28,8; 58,7)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

(1) TVC iepriekš neinficētu sieviešu grupa: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu), kurām bija normāla citoloģija un kuras sākotnēji bija HPV DNS negatīvas uz 14 onkogēniem HPV tipiem un seronegatīvas uz HPV-16 un HPV-18.

(2) TVC: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa..

(3) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Pētījuma nobeiguma analīzē Cervarix samazināja noteiktas dzemdes kakla terapijas procedūras (ietver cilpas elektroķirurģisko ekscīzijas procedūru [loop electrosurgical excision procedure - LEEP], aukstā

naža Cone un lāzerprocedūras) par 70,2% (95% TI: 57,8; 79,3) TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupā un par 33,2% (95% TI: 20,8; 43,7) TVC grupā.

Krusteniskās aizsardzības efektivitāte

Cervarix krusteniskās aizsardzības efektivitāte pret histopatoloģiskajiem un viroloģiskajiem vērtētajiem galauzstādījumiem (persistējoša infekcija) tika vērtēta pētījumā HPV-008 12 nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem. Pētījums nebija pietiekami apjomīgs, lai vērtētu efektivitāti pret atsevišķa HPV tipa izraisītu slimību. Primārā vērtētā galauzstādījuma analīzi ietekmēja vairākas vienlaicīgas infekcijas CIN2+ bojājumos. Atšķirībā no histopatoloģiskajiem vērtētajiem galauzstādījumiem, viroloģiskos vērtētos galauzstādījumus mazāk iespaido vairākas infekcijas bojājumā.

HPV-31, 33 un 41 bija nemainīga krustotā aizsardzība 6 mēnešu persistējošas infekcijas un CIN2+ galauzstādījumos visās pētījuma grupās.

Pētījuma nobeigumā vakcīnas efektivitāte pret 6 mēnešus persistējošu infekciju un CIN2/3 vai AIS, kas saistīta ar atsevišķiem nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem, parādīta 6. tabulā (ATP grupa).

6. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem

ATP(1)

HPV tips

6 mēnešus persistējoša infekcija

 

CIN2+

 

 

Cervarix

Kontrol-

Efektivitāte (%;

Cervarix

Kontrolpr

 

Efektivitāte (%;

 

 

preparāts

95% TI)

 

eparāts

 

95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

n

 

n

n

 

Ar HPV-16 saistīti tipi (A9

sugas)

 

 

 

 

 

HPV-31

76,8%

 

87,5%

 

 

 

(69,0; 82,9)

 

 

 

(68,3; 96,1)

HPV-33

44,8%

 

68,3%

 

 

 

(24,6; 59,9)

 

 

 

(39,7; 84,4)

HPV-35

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

(<0; 17,2)

 

 

 

(<0; 93,6)

HPV-52

8,3%

 

27,6%

 

 

 

(<0; 21,0)

 

 

 

(<0; 59,1)

HPV-58

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

(<0; 7,7)

 

 

 

(<0; 65,7)

Ar HPV-18 saistīti tipi (A7

sugas)

 

 

 

 

 

HPV-39

4,8%

 

74,9%

 

 

 

(<0; 23,1)

 

 

 

(22,3; 93,9)

HPV-45

73,6%

 

81,9%

 

 

 

(58,1; 83,9)

 

 

 

(17,0; 98,1)

HPV-59

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

(<0; 23,8)

 

 

 

(<0; 99,6)

HPV-68

2,6%

 

26,8%

 

 

 

(<0; 21,9)

 

 

 

(<0; 69,6)

Citi tipi

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16,6%

 

54,4%

 

 

 

(3,6; 27,9)

 

 

 

(22,0; 74,2)

HPV-56

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

(<0; 13,1)

 

 

 

(<0; 81,8)

HPV-66

2,3%

 

56,4%

 

 

 

(<0; 19,6)

 

 

 

(<0; 84,8)

n= gadījumu skaits

(1) ATP: iekļautas sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, bija DNS negatīvas 0. mēnesī un 6. mēnesī pret atbilstošo HPV tipu.

Tika aprēķinātas ticamības intervāla robežas ap vakcīnas efektivitāti. Kad tika iekļauts vērtība “nulle”, t. i., kad Tika aprēķinātas ticamības intervāla robežas attiecībā uz vakcīnas efektivitāti. Kad tika iekļauta vērtība “nulle”, t. i., kad apakšējā TI robeža ir <0, efektivitāte netiek uzskatīta par statistiski nozīmīgu.

Efektivitāte pret CIN3 tika parādīta tikai attiecībā uz HPV-31, un nebija pierādījumu par aizsardzību pret AIS vai jebkādu no HPV tipiem.

Klīniskā efektivitāte 26 gadus vecām un vecākām sievietēm

Cervarix efektivitāte tika vērtēta dubultmaskētā, randomizētā, III fāzes klīniskā pētījumā (HPV-015), kurā kopā piedalījās 5778 sievietes 26 – 72 gadu vecumā (mediāna: 37,0 gadi). Pētījums tika veikts Ziemeļamerikā, Latīņamerikā, Āzijas un Klusā okeāna reģionā un Eiropā. Galīgā analīze tika veikta pētījuma beigās – 7 gadus pēc 1. vakcinācijas.

Primārais vērtētais raksturlielums bija virusoloģiskā un histopatoloģiskā vērtētā raksturlieluma kombinācija: ar HPV-16/18 saistīta 6 mēnešu infekcijas saglabāšanās un/vai CIN1+. Efektivitātes primārās analīzes tika veiktas ATP grupā attiecībā uz efektivitāti un TVC grupā, kas ietvēra apakšgrupu, kurā līdz 15% bija sievietes, kam anamnēzē bija ar HPV saistīta infekcija vai slimība (definēta kā divas vai vairāk uztriepes ar patoloģiju pēc kārtas, novirze kolposkopijā vai dzemdes kakla biopsijā vai ārstēšana pēc konstatētas patoloģijas uztriepē vai kolposkopijā). Šīs apakšgrupas iekļaušana ļāva novērtēt profilakses efektivitāti populācijā, ko uzskata par reālos apstākļus atspoguļojošu, jo pieaugušas sievietes ir tā vecuma grupa, kam parasti tiek veikts dzemdes kakla skrīnings.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma nobeigumā apkopota turpmāk tabulā.

Nav nekādu pierādījumu, vai persistējošas infekcijas, kas ilgst vismaz 6 mēnešus, novēršana sievietēm no 26 gadu vecuma ir atbilstošs dzemdes kakla vēža profilakses surogātmarķieris.

7. tabula. Vakcīnas efektivitāte pētījuma HPV-015 nobeigumā

Vērtētais

 

ATP(1)

 

 

 

 

TVC(2)

 

raksturlie-

Cerva-

Kontrol-

 

Efektivitāte %

 

Cervarix

 

Kontrolgrupa

Efektivitāte %

lums

rix

grupa

 

 

 

 

(96,2% TI)

 

 

 

 

(96,2% TI)

 

n/N

n/N

 

 

n/N

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

7/1852

71/1818

 

90,5%

 

93/2768

 

209/2778

56,8% (43,8;

un/vai

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

 

67,0)

CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

 

74/2762

 

180/2775

60% (46,4; 70,4)

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7% (<0; 99,7)

 

33/2733

 

51/2735

35,8% (<0; 61,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

 

38/2727

 

114/2732

67,3% (51,4;

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

 

78,5)

6M PI tikai

3/851

13/837

 

78%

 

42/1211

 

65/1192

38,7% (6,3; 60,4)

pētāmām

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

 

 

personām,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kas bija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sākotnēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

seropozitī-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krusteniskās aizsardzības efektivitāte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

 

51/2762

 

71/2775

29% (<0; 52,5)

6MPI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

 

22/2762

 

60/2775

63,9%

6MPI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

 

34/2727

 

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

 

13/2727

 

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

 

(32,7; 84,1)

N= pētāmo personu skaits katrā grupā

n= pētāmo personu skaits katrā grupā, kas ziņoja par vismaz vienu notikumu 6M PI = 6 mēnešus persistējoša infekcija

TI = ticamības intervāls

ASC-US= nenosakāma nozīmīguma atipiskas šūnas (novirze citoloģijā)

(1) 3 vakcīnas devas, DNS negatīvas un seronegatīvas 0. mēnesī (ja vien nav norādīts) un DNS negatīvas 6. mēnesī attiecībā uz konkrēto HPV tipu (HPV-16 un/vai HPV-18)

(2) vismaz viena vakcīnas deva neatkarīgi no HPV DNS un seroloģiskā statusa (ja vien nav norādīts) 0. mēnesī. Ietver 15% pētāmo personu ar HPV slimību/infekciju anamnēzē

Ar onkogēniem, vakcīnā neiekļautiem tipiem saistītā efektivitāte pret ≥ASC-US (novirzes citoloģijā) bija 37,2% (96,2% TI [21,3; 50,1]) (ATP).

Efektivitāte pret CIN1+ neatkarīgi no HPV tipa, kas noteikts bojājumā, bija 22,9% (96,2% TI [4,8;

37,7]) (TVC).

Nebija nekādu pierādījumu par aizsardzību pret HPV izraisītu slimību 25 gadus vecām un vecākām pētāmām personām, kas iekļaušanas brīdī pētījumā bija DNS pozitīvas un/vai ar novirzēm citoloģijā.

Imunogenitāte

Imūnā atbildes reakcija pret Cervarix pēc primārā vakcinācijas kursa

HPV vakcīnu lietošanas gadījumā nav noskaidrots minimālais antivielu līmenis, kas saistīts ar aizsardzību pret 2. vai 3. pakāpes CIN vai pret ilgstošu infekciju, kas saistīta ar vakcīnas HPV tipiem.

Antivielu atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 tika noteikta, izmantojot pret tipu specifisku tiešo ELISA (2. versija, MedImmune metodoloģija, modificēts GSK), kas, kā pierādīts, cieši korelē ar uz pseidovirioniem balstītu neitralizācijas pārbaudi (PBNA).

Cervarix trīs devu izraisīta imunogenitāte tika novērtēta 5465 sievietēm vecumā no 9 līdz 55 gadiem un vairāk nekā 800 vīriešiem vecumā no 10 līdz 18 gadiem.

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 99% sākotnēji seronegatīviem subjektiem notika serokonversija gan pret HPV 16., gan 18. tipu vienu mēnesi pēc trešās devas. Vakcīnas ierosinātie IgG ģeometriskie vidējie titri (Geometric Mean Titres, GMT) bija daudz lielāki par titriem, kas novēroti sievietēm, kas iepriekš bija inficētas, bet kurām bija izzudusi HPV infekcija (dabiska infekcija). Sākotnēji seropozitīvi un seronegatīvi subjekti pēc vakcinācijas sasniedza vienādus titrus.

Imūnās atbildes reakcijas saglabāšanās pret Cervarix

Pētījumā 001/007 (kurā piedalījās vakcinācijas brīdī 15 – 25 gadus vecas sievietes) tika novērtēta imūnā atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 līdz 76 mēnešiem pēc vakcīnas pirmās devas ievadīšanas. Pētījumā 023 (kas ir daļa no pētījuma 001/007) imūnās atbildes novērtēšanu turpināja līdz 113 mēnesim. 92 indivīdiem vakcīnas grupā bija imunogenitātes dati [M107-M113] intervālā pēc vakcīnas pirmās devas ar vidējo novērošanas ilgumu 8,9 gadi. No šiem indivīdiem 100% (95% TI: 96,1;100) saglabājās seropozitivitāte attiecībā uz HPV-16 un HPV-18, izmantojot ELISA pārbaudes metodi. Vakcīnas ierosinātie IgG GMT gan HPV-16, gan HPV-18 maksimumu sasniedza 7. mēnesī un tad pazeminājās un sasniedza plato no 18. mēneša līdz [M107-M113] intervālam ar ELISA GMT gan HPV-16, gan HPV-18, kas joprojām bija vismaz 10 reizes lielāki nekā ELISA GMT, kas novēroti sievietēm, kuras pārslimoja dabisko HPV infekciju.

Pētījumā 008 imunogenitāte līdz 48. mēnesim bija līdzīga atbildes reakcijai, kas novērota pētījumā 001. Līdzīgs kinētikas raksturojums tika novērots ar neitralizējošām antivielām.

Citā klīniskajā pētījumā (pētījums 014), kas veikts 15 - 55 gadus vecām sievietēm, visi subjekti bija seropozitīvi gan pret HPV 16., gan 18. tipu pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī). Taču GMT par 25 gadiem vecākām sievietēm bija zemāks. 470 pētāmo personu (142 vecumā no 15 līdz 25 gadiem, 172 vecumā no 26 līdz 45 gadiem un 156 vecumā no 46 līdz 55 gadiem), kas pabeidza HPV-014 pētījumu un saņēma 3 devu shēmu, novēroja līdz 10 gadiem pagarinājuma pētījumā HPV-060. Desmit gadus pēc pirmās devas lietošanas 100% pētāmo personu 15 – 25 gadu vecuma grupā, 99,2% 26 – 45 gadu vecuma grupā un 96,3% 46 – 55 gadu vecuma grupā joprojām bija seropozitīvi pret HPV-16 un pret HPV-18 attiecīgi 99,2%, 93,7% un 83,8%. Visās vecuma grupās GMT pret HPV-16 saglabājās vismaz 5 – 32 reizes lielāks un pret HPV-18 3 – 14 reižu lielāks nekā tām sievietēm, kam dabiskā infekcija (abi antigēni) tika izskausta.

Anamnestiskas (imūnās atmiņas) atbildes reakcijas pierādījumi

Pētījumā 024 (pētījuma 001/007 apakšgrupa), Cervarix izmēģinājuma deva tika ievadīta 65 pētāmajām personām ar vidēji 6,8 gadus ilgu starplaiku pēc pirmās vakcīnas devas ievadīšanas. Anamnestiskā imūnā atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 (ar ELISA) tika novērota vienu nedēļu un vienu mēnesi pēc izmēģinājuma devas, GMT vienu mēnesi pēc izmēģinājuma devas pārsniedza tos, kas novēroti vienu mēnesi pēc primārās 3 devu vakcinācijas.

Jaunām pieaugušām sievietēm pierādītās Cervarix efektivitātes pārnešana uz pusaudzēm

Summārajā analīzē (HPV-029,-30 un -48) attiecīgi 99,7% un 100% sieviešu 9 gadu vecumā bija serokonversija attiecībā uz HPV 16. un 18. tipu pēc trešās devas (7. mēnesī) ar GMT bija vismaz 1,4 un 2,4 reizes lielāks nekā attiecīgi 10-14 gadus un 15 - 25 gadus vecām sievietēm.

Divos klīniskajos pētījumos (HPV-012 un -013), kas veikti meitenēm no 10 līdz 14 gadu vecumam, visiem subjektiem notika serokonversija gan pret HPV 16., gan 18. tipu pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī), GMT bija vismaz 2 reizes lielāks nekā 15 – 25 gadus vecām sievietēm.

Klīniskos pētījumos (HPV-070 un HPV-048), kuros piedalījās 9–14 gadus vecas meitenes (kurām izmantota divu devu shēma – 0. un 6. mēnesī vai 0. un 12. mēnesī) un 15–25 gadus jaunas sievietes (Cervarix saņēma saskaņā ar standartshēmu – 0., 1. un 6. mēnesī), visām pētāmām personām serokonversija uz abiem HPV tipiem (16. un 18.) notika vienu mēnesi pēc otrās devas. 9–14 gadus vecām meitenēm pēc divām devām novērotā imūnā atbildes reakcija nebija vājāka par atbildes reakciju, kas pēc trim devām novērota 15–25 gadus vecām sievietēm.

Ņemot vērā šos datus par imunogenitāti, var secināt, ka Cervarix vakcīna ir efektīva no 9–14 gadu vecuma.

Imūnās atbildes reakcijas ilgums 26 gadus vecām un vecākām sievietēm

III fāzes pētījumā (HPV-015) 26 gadus vecām un vecākām sievietēm vienu mēnesi pēc trešās devas ievadīšanas visām pētāmām personām notika serokonversija. Pēc 84 mēnešiem, t. i., 78 mēnešus pēc pilna vakcinācijas kursa pabeigšanas, 99,3% un 95,9% sākotnēji seronegatīvo sieviešu saglabājās seropozitivitāte attiecīgi uz anti-HPV-16 un anti-HPV-18 antivielām. Antivielu titri maksimumu sasniedza pēc 7 mēnešiem un pēc tam pakāpeniski mazinājās līdz 18. mēnesim, un stabilizējās, sasniedzot plato līdz 84. mēnesim.

Imunogenitāte 10 – 18 gadus veciem vīriešiem

Imunogenitāti vīriešiem vērtēja 2 klīniskos pētījumos HPV-011 (N=173) un HPV-040 (N=556). Dati liecināja, ka imunogenitāte vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Pētījumā HPV-011 visām pētāmām personām konstatēja serokonversiju pret HVP-16 un 18, un GMT līmeņi nebija zemāki kā tie, kas novēroti 15 – 25 gadus vecām sievietēm pētījumā HPV-012.

Datu salīdzināmība par klīnisko efektivitāti pret anālās atveres bojājumiem un ļaundabīgiem audzējiem

Pētījums par Cervarix efektivitāti pret anālās atveres pirmsvēža bojājumiem nav veikts. Tomēr pētījumos, kas veikti 9 – 14 gadus vecām meitenēm (pētījums HPV-071) un 18 – 45 gadus vecām sievietēm (pētījums HPV-010), viennozīmīgi pierādīts, ka imūnā atbildes reakcija, lietojot Cervarix, ir izteiktāka nekā lietojot salīdzināšanai izmantotu vakcīnu, kurai dati par efektivitāti pret anālās atveres pirmsvēža bojājumiem ir pārliecinoši un liecina par aizsardzību.

Imunogenitāte ar HIV inficētām sievietēm

Dienvidāfrikā veiktajā pētījumā HPV-020 Cervarix ievadīja 22 sievietēm, kurām nebija

HIV infekcijas, un 42 sievietēm ar HIV infekciju (1. stadijā pēc PVO klasifikācijas; saskaņā ar protokolu izveidota grupa imunogenitātes novērtēšanai). Vienu mēnesi pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī) saskaņā ar ELISA metodi iegūtajiem rezultātiem visas pētāmās personas bija seropozitīvas attiecībā uz HPV 16 un 18, un seropozitivitāte pret HPV 16 un 18 saglabājās līdz 12. mēnesim. Ar HIV inficēto sieviešu grupā GMT vērtības bija mazākas (95% ticamības intervāli nepārklājās). Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma. Informācija par HIV inficētu sieviešu aizsardzību pret pastāvīgu infekciju vai pirmsvēža bojājumiem nav pieejama.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Nav piemērojams.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtu un atkārtotu devu toksicitāti, vietējo panesamību, ietekmi uz fertilitāti, embriofetālo un postnatālo toksicitāti (līdz zīdīšanas perioda beigām) neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Seroloģiskie dati liecina par anti-HPV-16 un anti-HPV-18 antivielu pārnesi ar pienu zīdīšanas periodā žurkām. Tomēr nav zināms, vai vakcīnas izraisītās antivielas izdalās mātes pienā cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds (NaCl)

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts (NaH2PO4.2 H2O) Ūdens injekcijām

Papildvielas skatīt 2. punktā.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

Pēc izņemšanas no ledusskapja Cervarix jāievada, cik drīz vien iespējams.

Tomēr tā stabilitāte, uzglabājot ārpus ledusskapja, pierādīta līdz 3 dienām 8°C - 25°C temperatūrā vai līdz 1 dienai 25°C - 37°C temperatūrā. Ja līdz šī perioda beigām vakcīna nav izlietota, tā ir jāiznīcina.

Pēc iepakojuma pirmās atvēršanas vakcīnu ieteicams izlietot uzreiz. Ja vakcīna netiek izlietota uzreiz, tā jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C). Ja vakcīna netiek izlietota 6 stundu laikā, tā jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Par uzglabāšanu pēc iepakojuma pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1 ml suspensijas flakonā (I tipa stikls) 2 devām ar aizbāzni (butilgumija).

Iepakojumā pa 1, 10 vai 100 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Flakona uzglabāšanas laikā var novērot smalkas, baltas nogulsnes ar dzidru, bezkrāsainu šķidrumu virspusē. Tā nav bojāšanās pazīme.

Gan pirms, gan pēc sakratīšanas flakona saturs pirms ievadīšanas jāapskata, vai nav redzamas kādas svešas daļiņas un/vai neparasts izskats.

Ja vērojamas kādas minētās pārmaiņas, vakcīna jāiznīcina.

Pirms lietošanas vakcīna labi jāsakrata.

Lietojot daudzdevu flakonu, katra 0,5 ml deva no tā jāpaņem ar sterilu adatu un šļirci.; jāuzmanās, lai izvairītos no satura piesārņošanas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 17. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cervarix suspensija injekcijām pilnšļircē

Cilvēka papilomas vīrusa (Human Papillomavirus) vakcīna [16., 18. tips] (rekombinanta, ar adjuvantu, adsorbēta)

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 deva (0,5 ml) satur:

 

 

Cilvēka papilomas vīrusa1

16. L1 tipa proteīnu2,3,4

20 mikrogramus

Cilvēka papilomas vīrusa1

18. L1 tipa proteīnu2,3,4

20 mikrogramus

1Cilvēka papilomas vīruss = HPV

 

2ar AS04 adjuvanta sistēmu, kas satur:

 

3-O-dezacil-4’- monofosforila A lipīdu (MPL)3

50 mikrogramus

3adsorbēta uz alumīnija hidroksīda, hidratēta (Al(OH)3)

0,5 miligrami Al3+ kopā

4L1 proteīns neinfekciozu, vīrusam līdzīgu daļiņu (VLP) veidā, ko ražo ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību, izmantojot Bakulovīrusa ekspresijas sistēmu, kurā izmantotas no Trichoplusia ni iegūtas Hi-5 Rix4446 šūnas

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija injekcijām pilnšļircē.

Duļķaina, balta suspensija.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Cervarix ir vakcīna lietošanai no 9 gadu vecuma anālās atveres un dzimumorgānu (dzemdes kakla, vulvas, maksts un anālās atveres) pirmsvēža bojājumu un dzemdes kakla un anālās atveres vēža, ko izraisījuši noteikti onkogēni cilvēka papilomas vīrusa (HPV) tipi, profilaksei. Svarīgu informāciju par šo indikāciju atbalstošiem datiem skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Cervarix jālieto atbilstoši oficiālajiem ieteikumiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Vakcinēšanas grafiks ir atkarīgs no personas vecuma.

Vecums pirmās injekcijas laikā

Imunizācija un tās grafiks

 

 

9 -14 gadi*

Divas 0,5 ml devas. Otro devu ievada 5 – 13 mēnešus pēc

 

pirmās devas

 

 

No 15 gadu vecuma

Trīs 0,5 ml devas 0., 1. un 6. mēnesī**

 

 

* Ja vakcīnas otrā deva ir ievadīta agrāk nekā pagājuši 5 mēneši pēc pirmās devas, vienmēr jāievada trešā deva.

** Ja nepieciešams elastīgāks vakcinācijas grafiks, otro devu var ievadīt 1 – 2,5 mēnešus pēc pirmās devas un trešo devu var ievadīt 5 – 12 mēnešus pēc pirmās devas.

Papildu balstdevas nepieciešamība nav noskaidrota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Indivīdiem, kuri saņem pirmo Cervarix devu, ieteicams pabeigt pilnu vakcinācijas kursu ar Cervarix (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (bērni līdz 9 gadu vecumam)

Cervarix nav ieteicams lietot bērniem līdz 9 gadu vecumam datu trūkuma dēļ par lietošanas drošumu un imunogenitāti šajā vecuma grupā.

Ievadīšanas veids

Cervarix jāievada intramuskulārā injekcijā deltveida muskuļa apvidū (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Cervarix nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri vai intradermāli. Dati par subkutānu Cervarix ievadīšanu nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Cervarix jāievada vienlaicīgi ar kādu citu injicējamu vakcīnu, šīs vakcīnas vienmēr jāievada dažādās injekciju vietās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tāpat kā jebkuru injicējamu vakcīnu ievadīšanas gadījumā, vienmēr jābūt nekavējoties pieejamai atbilstošai medicīniskai ārstēšanai un uzraudzībai reti iespējamo anafilaktisko reakciju gadījumam pēc vakcīnas ievadīšanas.

Pēc vai pat pirms jebkuras vakcinācijas kā psihogēna reakcija pret injekciju ar adatu iespējama sinkope (ģībšana), īpaši pusaudžiem. Vienlaikus var būt vairākas neiroloģiskas pazīmes, piemēram, pārejoši redzes traucējumi, parestēzija un toniski-kloniskas ekstremitāšu kustības atlabšanas laikā. Svarīgi, lai manipulāciju veiktu vietā, kur nav iespējams savainojums samaņas zaudēšanas gadījumā.

Cervarix ievadīšana jāatliek indivīdiem, kuriem ir akūta smaga slimība ar drudzi. Taču viegla infekcija, piemēram, saaukstēšanās, nav kontrindikācija imunizācijai.

Šo vakcīnu nekādā gadījumā nedrīkst ievadīt intravaskulāri vai intradermāli.

Nav pieejami dati par subkutānu Cervarix ievadīšanu.

Tāpat kā citu intramuskulāri ievadāmu vakcīnu lietošanas gadījumā, arī Cervarix uzmanīgi lietojams indivīdiem ar trombocitopēniju vai kādiem citiem koagulācijas traucējumiem, jo pēc intramuskulāras ievadīšanas šiem indivīdiem iespējama asiņošana.

Tāpat kā jebkuru vakcīnu ievadīšanas gadījumā, visiem vakcinētajiem var nebūt aizsargājoša imūnā atbildes reakcija.

Cervarix aizsargās tikai pret 16. un 18. HPV tipa izraisītām slimībām un zināmā mērā pret slimībām, ko izraisījuši citi onkogēni HPV tipi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc jāturpina atbilstoši izsargāties no seksuāli transmisīvām slimībām.

Šī vakcīna paredzēta tikai profilaktiskai lietošanai, tā neiedarbojas pret aktīvu HPV infekciju vai pierādītu klīnisku slimību. Šai vakcīnai nav pierādīta terapeitiska darbība. Tāpēc vakcīna nav indicēta dzemdes kakla vēža vai dzemdes kakla intraepiteliālo jaunveidojumu (CIN) ārstēšanai. Tā nav

paredzēta arī citu bojājumu, kuru izcelsmē ir pierādīta HPV nozīme, vai jau esošas HPV infekcijas ar vakcīnas vai nevakcīnas tipiem progresēšanas profilaksei (skatīt 5.1. apakšpunktu “Efektivitāte sievietēm ar HPV-16 vai HPV-18 infekcijas pazīmēm pētījuma sākumā.”).

Vakcinēšana neaizstāj regulārus dzemdes kakla izmeklējumus. Neviena vakcīna nav 100% efektīva, un Cervarix nenodrošinās aizsardzību pret visiem HPV tipiem vai pret jau esošu HPV infekciju, tāpēc regulāri dzemdes kakla izmeklējumi joprojām ir ļoti svarīgi, un tie jāveic saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.

Aizsardzības ilgums nav pilnīgi noskaidrots. Revakcinācijas devas(u) ievadīšanas laiks un nepieciešamība nav noskaidrota.

Izņemot sievietes ar asimptomātisku cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, par kurām ir pieejami ierobežoti imunogenitātes dati (skatīt 5.1. apakšpunktu), nav datu par Cervarix lietošanu indivīdiem ar pavājinātu imunitāti, piemēram, pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju. Šiem indivīdiem nevar izslēgt nepietiekamu imūno atbildes reakciju – tāpat kā citu vakcīnu lietošanas gadījumā.

Nav datu par lietošanas drošumu, imunogenitāti vai efektivitāti, kas apstiprinātu iespējamu Cervarix un citu HPV vakcīnu savstarpēju aizstāšanu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

No visiem klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti indivīdi, kuri pēdējos 3 mēnešos pirms pirmās vakcīnas ievadīšanas bija saņēmuši imūnglobulīnu vai asins preparātus.

Lietošana kopā ar citām vakcīnām

Cervarix var ievadīt vienlaikus ar citām kombinētām, revakcinācijai paredzētām vakcīnām, kas satur difterijas (d), tetanusa (T) un garā klepus [acelulāra] (pa) komponentus ar vai bez inaktivēta poliomielīta vīrusa (IPV), (dTpa, dTpa-IPV vakcīnām), nerodoties klīniski nozīmīgai mijiedarbībai ar antivielu atbildes reakciju pret jebkuru no katras vakcīnas komponentiem. Secīgi ievadot kombinēto dTpa-IPV un Cervarix pēc viena mēneša, bija vērojama tendence uz zemākiem anti-HPV-16 un anti-HPV-18 ģeometriskajiem vidējiem titriem (Geometric Mean Titres, GMT), salīdzinot ar Cervarix vienu pašu. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Cervarix var ievadīt vienlaikus ar kombinēto A hepatīta (inaktivēto) un B hepatīta (rDNS) vakcīnu (Twinrix) vai ar B hepatīta (rDNS) vakcīnu (Engerix B).

Nav konstatēts, ka Cervarix ievadīšana vienlaikus ar Twinrix klīniski nozīmīgi traucētu antivielu atbildes reakcijai pret HPV un A hepatīta antigēniem. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ģeometriskā vidējā anti-HBs antivielu koncentrācija bija ievērojami mazāka, taču šī novērojuma klīniskais

nozīmīgums nav zināms, jo seroloģiskās aizsardzības indekss nemainījās. Indivīdu daļa, kuri sasniedza

anti-HBs ≥ 10 mSV/ml, bija 98,3% vienlaicīgi veiktas vakcinācijas gadījumā un 100%, vakcinējot tikai ar Twinrix. Līdzīgi rezultāti tika novēroti, Cervarix ievadot vienlaikus ar Engerix B, kad 97,9%

indivīdu sasniedza anti-HBs ≥ 10 mSV/ml, salīdzinot ar 100%, vakcinējot tikai ar Engerix B.

Ja Cervarix jāievada vienlaikus ar citu injicējamo vakcīnu, vakcīnas vienmēr jāievada atsevišķās injekciju vietās.

Lietošana kopā ar hormonāliem pretapaugļošanās līdzekļiem

Klīniskos pētījumos aptuveni 60% sieviešu, kuras saņēma Cervarix, lietoja hormonālus pretapaugļošanās līdzekļus. Nav nekādu pierādījumu, ka hormonālo pretapaugļošanās līdzekļu lietošanai ir ietekme uz Cervarix efektivitāti.

Lietošana kopā ar sistēmiskiem imūnsupresīviem līdzekļiem

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti specifiski vakcīnas pētījumi grūtniecēm. Dati par grūtniecēm, kas apkopoti grūtniecības reģistros, epidemioloģiskajos pētījumos un pēc nejaušas lietošanas grūtniecības laikā klīniskajos pētījumos, nav pietiekami, lai secinātu, vai vakcinācija ar Cervarix ietekmē nevēlama grūtniecības iznākuma, arī spontānā aborta, risku.

Taču klīniskās izstrādes programmas laikā tika ziņots kopumā par 10 476 grūtniecības gadījumiem, to vidū 5387 sievietēm, kuras bija saņēmušas Cervarix. Kopumā grūtnieču daļa, kurām bija specifiski iznākumi (t. i., normāls bērns, patoloģisks bērns, to vidū ar iedzimtām kroplībām, priekšlaicīgas dzemdības, kā arī spontānais aborts), ārstēšanas grupās bija vienāda.

Pētījumi dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz fertilitāti, grūtniecību, embrija / augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības apsvērumu dēļ vēlams izvairīties no Cervarix lietošanas grūtniecības laikā. Grūtniecēm un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, vakcināciju ieteicams atlikt vai pārtraukt līdz laikam, kad grūtniecība būs beigusies.

Barošana ar krūti

Klīniskos pētījumos nav pārbaudīta Cervarix ietekme uz zīdīto bērnu, ja vakcīna tiek ievadīta mātei.

Cervarix drīkst lietot zīdīšanas periodā tikai tad, ja iespējamie ieguvumi atsver iespējamo risku.

Fertilitāte

Dati par fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažas no 4.8. apakšpunktā „Nevēlamās blakusparādības” minētajām reakcijām var īslaicīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Nav zināms*
Limfadenopātija
Pēcreģistrācijas pieredze
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Bieži
Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži
Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži
Nieze, izsitumi, nātrene Mialģija
Artralģija
Reakcijas injekcijas vietā, tai skaitā sāpes, apsārtums, pietūkums; nogurums
Drudzis (≥38°C)
Citas reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sacietējums, vietēja parestēzija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk
Ļoti bieži Retāk
Bieži
Augšējo elpceļu infekcija
Galvassāpes
Reibonis
Kuņģa-zarnu trakta simptomi, tai skaitā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā
Orgānu sistēmu klasifikācija
Klīniskie pētījumi
Infekcijas un infestācijas
Nervu sistēmas traucējumi
Biežums
Nevēlamās blakusparādības
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu
Klīniskajos pētījumos, kuros bija iekļautas 10 – 72 gadus vecas meitenes un sievietes (no kurām 79,2% bija 10 – 25 gadus vecas iekļaušanas brīdī), Cervarix tika ievadīts 16 142 sievietēm, bet 13 811 sievietes saņēma kontrolpreparātu. Šos pētījumu dalībniekus novēroja attiecībā uz smagu blakusparādību rašanos visā pētījuma laikā. Iepriekš definētā dalībnieku apakšgrupā (Cervarix = 8130 pret kontroles preparātu = 5786) blakusparādības tika vērotas 30 dienas pēc katras injekcijas. Divos klīniskajos pētījumos, kuros bija iekļauti 10 – 18 gadus veci vīrieši, 2617 vīrieši saņēma Cervarix, un viņus novēroja, veicot aktīvu drošuma uzraudzību.
Pēc vakcīnas ievadīšanas visbiežāk novērotās blakusparādības bija sāpes injekcijas vietā, kas radās 78% gadījumu no visu devu ievadīšanas. Vairums šo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas un nebija ilgstošas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Par vismaz iespējami ar vakcināciju saistītām uzskatītās blakusparādības iedalītas pēc to biežuma.
Biežums tika apzīmēts šādi: Ļoti bieži (≥1/10)
Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

 

Nav zināms*

Alerģiskas reakcijas (arī anafilaktiskas un

 

 

anafilaktoīdas reakcijas), angioedēma

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināms*

Sinkope vai vazovagālas reakcijas uz injekciju,

 

 

reizēm kopā ar toniski-kloniskām kustībām

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

* Par šiem traucējumiem ziņots spontāni, tāpēc nav iespējams ticami noskaidrot to biežumu

Klīniskos pētījumos, salīdzinot ar pacientēm, kam onkogēnā HPV DNS analīzes rezultāts bija negatīvs vai kas bija HPV-16 un HPV-18 antivielu seronegatīvas, pacientēm ar pārciestu vai esošu HPV infekciju novēroja līdzīgu drošuma aprakstu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: vakcīnas, papilomas vīrusu vakcīnas, ATĶ kods J07BM02

Darbības mehānisms

Cervarix ir neinfekcioza rekombinanta vakcīna ar adjuvantu, kas izgatavota no ļoti attīrītām vīrusam līdzīgām onkogēnā HPV 16. un 18. tipa galvenā kapsīdas L1 proteīna daļiņām (virus-like particles - VLP). VLP nesatur vīrusa DNS, tāpēc tās nevar inficēt šūnas, vairoties vai izraisīt slimību. Pētījumos dzīvniekiem konstatēts, ka L1 VLP vakcīnas efektivitāti lielā mērā nosaka humorālās imūnās atbildreakcijas attīstība.

Tiek lēsts, ka HPV-16 un HPV-18 izraisa aptuveni 70% dzemdes kakla vēža gadījumu, 90% anālās atveres vēža gadījumu, 70% ar HPV saistītu augstas pakāpes vulvas un maksts intraepiteliālo jaunveidojumu gadījumu un 78% ar HPV saistītu augstas pakāpes anālās atveres (AIN 2/3) intraepiteliālo jaunveidojumu gadījumu.

Arī citi onkogēni HPV tipi var izraisīt anālās atveres un dzimumorgānu ļaundabīgus audzējus (aptuveni 30%). HPV 45., -31. un -33. tips ir 3 nevakcīnas HPV tipi, kas biežāk tiek atklāti plakanšūnu dzemdes kakla vēža (12,1%) un adenokarcinomas (8,5%) gadījumā.

Termins “anālās atveres un dzimumorgānu pirmsvēža bojājumi” 4.1. apakšpunktā atbilst augstas pakāpes dzemdes kakla intraepiteliāliem jaunveidojumiem (CIN2/3), augstas pakāpes vulvas intraepiteliālajiem jaunveidojumiem (VIN2/3) un augstas pakāpes maksts intraepiteliālajiem jaunveidojumiem (VaIN2/3) un augstas pakāpes anālās atveres intraepiteliālajiem jaunveidojumiem

(AIN 2/3).

Klīniskie pētījumi

Klīniskā efektivitāte 15 – 25 gadus vecām sievietēm

Cervarix efektivitāte tika novērtēta divos kontrolētos, dubultmaskētos, randomizētos II un III fāzes klīniskos pētījumos, kuros tika iekļautas kopumā 19 778 sievietes vecumā no 15 līdz 25 gadiem.

II fāzes pētījumā (pētījums 001/007) bija iekļautas tikai sievietes, kurām:

-pārbaudēs bija negatīvs rezultāts uz onkogēno 16., 18., 31., 33., 35., 39., 45., 51., 52., 56., 58.,

59., 66. un 68. tipa HPV DNS;

-bija seronegatīvas uz HPV=16 un HPV-18 un

-bija normāla citoloģija.

Primārais efektivitātes vērtētais raksturlielums bija gadījuma inficēšanās ar HPV-16 un/vai HPV-18. 12 mēnešu ilga persistējoša infekcija tika novērtēta kā papildu efektivitātes vērtētais raksturlielums.

III fāzes pētījumā (pētījums 008) bija iekļautas sievietes, kurām nebija veikts iepriekšējs skrīnings uz HPV infekcijas esamību, t. i., neatkarīgi no sākotnējās citoloģijas un HPV seroloģiskā un DNS stāvokļa. Primārais efektivitātes vērtētais raksturlielums bija CIN2+, kas saistīts ar HPV-16 un/vai

HPV-18 (HPV-16/18). 2. un 3. pakāpes dzemdes kakla intraepiteliālie jaunveidojumi (CIN) (CIN2/3) un dzemdes kakla adenokarcinoma in situ (AIS) klīniskajos pētījumos tika izmantota kā dzemdes kakla vēža surogātmarķieri. Sekundārie vērtētie raksturlielumi ietvēra 6 un 12 mēnešu persistējošu infekciju.

Pierādīts, ka arī persistējoša infekcija, kas ilgst vismaz 6 mēnešus, 15 – 25 gadus vecām sievietēm ir atbilstošs dzemdes kakla vēža surogātmarķieris.

Profilaktiskā efektivitāte pret HPV-16/18 ar onkogēniem HPV tipiem iepriekš neinficētā populācijā

Pētījumā 001 sievietes (N=1113) tika vakcinētas, efektivitāte tika novērtēta līdz 27. mēnesim. Sieviešu apakšgrupa (N=776), kas tika vakcinētas pētījumā 001, pētījumā 007 tika novērotas līdz 6,4 gadus ilgi (apmēram 77 mēnešus) pēc pirmās devas (vidējā novērošana 5,9 gadi). Pētījuma 001 kontrolgrupā bija pieci 12 mēnešu ilgas HPV-16/18 infekcijas gadījumi (4 HPV-16; 1 HPV-18) un vakcīnas grupā bija viens HPV-16 gadījums. Pētījumā 007 Cervarix efektivitāte pret 12 mēnešu persistējošu HPV-16/18 infekciju bija 100% (95% TI: 80,5; 100). Bija sešpadsmit persistējošas HPV-16 infekcijas gadījumi un pieci persistējošas HPV-18 infekcijas gadījumi – visi kontrolgrupā.

Pētījumā HPV-023 Brazīlijas grupas personas (N=437) no pētījuma 001/007 tika novērotas vidēji 8,9 gadus (standartnovirze 0,4 gadi) pēc pirmās devas. Pētījuma HPV-023 vakcīnas grupā, pabeidzot pētījumu, nebija infekcijas vai histopatoloģisku bojājumu gadījumu, kas saistīti ar HPV-16 vai HPV-18. Placebo grupā 4 gadījumos bija 6 mēnešu persistējoša infekcija un 1 gadījumā – 12 mēnešu persistējoša infekcija. Pētījumā nebija iespējams parādīt atšķirību starp vakcīnas un placebo grupu attiecībā uz šiem galauzstādījumiem.

Profilaktiskā efektivitāte pret HPV-16/18 ar HPV-16 un/vai HPV-18 neinficētām sievietēm

Pētījumā HPV-008 primārās efektivitātes analīzes tika veiktas protokolam atbilstošā grupā (According to Protocol - ATP grupa: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas un ir DNS negatīvas un seronegatīvas 0. mēnesī un DNS negatīvas 6. mēnesī attiecībā uz tiem HPV tipiem, kas tiek analizēti). Šajā grupā bija sievietes ar normālu vai zemas pakāpes citoloģiju sākumā, un netika iekļautas tikai sievietes ar augstas pakāpes citoloģiju (0,5% kopējās populācijas). Gadījumu skaitīšana ATP grupā sākās 1. dienā pēc trešās vakcīnas devas ievadīšanas.

Kopumā 74% iekļauto sieviešu nekad nebija inficētas ar HPV-16 un HPV-18 (t. i., DNS negatīvas un seronegatīvas iekļaušanas brīdī pētījumā).

Veiktas divas pētījuma HPV-008 analīzes – notikuma ierosināta analīze, kas veikta, kad ATP grupā tika sasniegti vismaz 36 CIN2+ gadījumi, kas saistīti ar HPV-16/18, un pētījuma nobeiguma analīze.

Vakcīnas efektivitāte pret primāro vērtēto galauzstādījumu CIN2+ pētījuma beigās parādīta 1. tabulā. Papildanalīzē tika vērtēta Cervarix efektivitāte pret CIN3+, kas saistīta ar HPV-16/18.

1. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (ATP grupa)

 

HPV-16/18

 

ATP grupa(1)

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(3)

raksturlielums

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (95% TI)

 

 

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

94,9% (87,7; 98,4)

CIN3 +

91,7% (66,6; 99,1)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

 

n = gadījumu skaits

 

 

 

(1)

ATP: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, ir DNS negatīvas un seronegatīvas

(2)

0. mēnesī, un DNS negatīvas 6. mēnesī uz attiecīgajiem HPV tipiem (HPV-16 vai HPV-18)

ietver četrus CIN2+ un divus CIN3+ gadījumus, kad bojājumā tika atklāts cits onkogēns HPV

tips vienlaikus ar HPV-16 vai HPV-18. Šie gadījumi nav ietverti HPV tipa piešķiršanas analīzē (skatīt zem tabulas).

(3) vidējais novērošanas ilgums ir 40 mēnešu pēc 3. devas

Notikuma ierosinātā analīzē efektivitāte bija 92,9% (96,1% TI: 79,9; 98,3) pret CIN2+ un 80% (96,1% TI: 0,3; 98,1) pret CIN3+. Turklāt individuāli tika pierādīta statistiski nozīmīga vakcīnas efektivitāte pret CIN2+ saistībā ar HPV-16 un HPV-18.

Turpmākajos multiplu HPV tipu gadījumu izmeklējumos tika ņemts vērā HPV tips, ko atklāja ar polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) vismaz vienā no diviem iepriekšējiem citoloģijas paraugiem, papildus tipiem, kas atklāti bojājumā, lai atšķirtu to HPV tipu(-s), kas visticamāk izraisa bojājumu (HPV tipa piešķiršana). Šajā post-hoc analīzē netika ietverti gadījumi (vakcīnas grupā un kontrolgrupā), kas tika uzskatīti par cēloniski saistītiem ar HPV-16 vai HPV-18 infekciju, kas iegūta pētījuma laikā.

Pamatojoties uz HPV tipa piešķiršanas post-hoc analīzi, pētījuma nobeiguma analīzē bija 1 CIN2+gadījums vakcīnas grupā, salīdzinot ar 92 gadījumiem kontrolgrupā (efektivitāte 98,9% (95% TI: 93,8; 100)), un nebija neviena CIN3+ gadījuma vakcīnas grupā, salīdzinot ar 22 gadījumiem kontrolgrupā (efektivitāte 100% (95% TI: 81,8; 100)).

Notikuma ierosinātā analīzē ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1 saistībā ar HPV 16/18 bija 94,1% (96,1% TI: 83,4; 98,5). ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1+saistībā ar HPV 16/18 bija 91,7% (96,1% TI: 82,4; 96,7). Pētījuma nobeiguma analīzē ATP grupā novērotā vakcīnas efektivitāte pret CIN1 saistībā ar HPV 16/18, bija 92,8% (95% TI: 87,1; 96,4).

Pētījuma noslēguma analīzes laikā ar HPV-16 vai HPV-18 saistītā ATP kohortā bija 2 VIN2+ vai VaIN2+ gadījumi vakcīnas grupā un 7 gadījumi kontroles grupā. Pētījums nebija tā plānots, lai varētu pierādīt atšķirību starp vakcīnas un kontroles grupu attiecībā uz šiem kritērijiem.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem (6 mēnešus un 12 mēnešus persistējoša infekcija), kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti ATP grupā, parādīti 2. tabulā.

2. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (ATP grupa)

 

HPV-16/18

 

ATP grupa(1)

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

raksturlielums

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95% TI)

 

 

 

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

 

n/N

n/N

 

6 mēnešus ilga

35/7182

588/7137

94,3% (92,0;96,1)

infekcija

 

 

 

12 mēnešus ilga

26/7082

354/7038

92,9% (89,4;95,4)

infekcija

 

 

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

 

n = gadījumu skaits

 

 

 

(1)

ATP: ietver sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, ir DNS negatīvas un seronegatīvas

(2)

0. mēnesī, un DNS negatīvas 6. mēnesī uz attiecīgajiem HPV tipiem (HPV-16 vai HPV-18)

vidējais novērošanas ilgums ir 40 mēnešu pēc 3. devas

 

Efektivitātes rezultāti notikumu ierosinātajā analīzē bija 94,3% (96,1% TI: 91,5; 96,3) pret 6 mēnešus ilgu infekciju un 91,4% (96,1% TI: 89,4; 95,4) pret 12 mēnešus ilgu infekciju.

Efektivitāte pret HPV-16/18 sievietēm ar HPV-16 vai HPV-18 infekcijas pierādījumiem iekļaušanas brīdī pētījumā

Nebija nekādu pierādījumu par aizsardzību pret slimību, ko izraisījuši HPV tipi, pret kuriem pētāmās personas bija HPV DNS pozitīvas iekļaušanas brīdī pētījumā. Taču indivīdi, kuri jau pirms vakcinēšanas bija inficēti (HPV DNS pozitīvi) ar vienu no HPV tipiem, kas saistīti ar vakcīnu, bija aizsargāti pret klīnisku slimību, ko izraisa cits vakcīnas HPV tips.

Efektivitāte pret 16. un 18. HPV tipu sievietēm neatkarīgi no esošas vai pārciestas infekcijas vai slimības

Kopējā vakcinēto grupā (Total Vaccinated Cohort; TVC) bija iekļautas visas pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu neatkarīgi no viņu sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa. Šajā grupā bija sievietes gan ar esošu un/vai agrāku HPV infekciju, gan bez tās. Gadījumu skaitīšana TVC sākās 1. dienā pēc pirmās devas ievadīšanas.

TVC aprēķinātā efektivitāte ir mazāka, jo šajā grupā ir sievietes ar jau esošu infekciju/bojājumiem, ko Cervarix, kā paredzams, neietekmē.

TVC var aptuveni atbilst kopējai 15 – 25 gadus vecu sieviešu populācijai.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti TVC, parādīta 3. tabulā.

3. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (TVC)

HPV-16/18

 

TVC(1)

 

 

vērtētais

 

 

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

 

raksturlielums

 

 

 

 

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

 

Efektivitāte (%; 95%

TI)

 

 

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

 

 

 

n(2)

n

 

 

 

CIN2+

 

60,7% (49,6; 69,5)

 

CIN3 +

 

45,7% (22,9; 62,2)

 

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits n = gadījumu skaits

(1) TVC: ietver visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēmušas vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa sākumā. Šajā grupā iekļautas sievietes ar jau iepriekš esošām infekcijām/bojājumiem

(2) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem (6 mēnešus un 12 mēnešus persistējoša infekcija), kas saistīti ar HPV-16/18 un novēroti TVC, parādīti 4. tabulā.

4. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret viroloģiskajiem vērtētajiem raksturlielumiem, kas saistīti ar

HPV-16/18 (TVC)

 

 

 

TVC(1)

 

HPV-16/18 vērtētais

 

Pētījuma nobeiguma analīze(2)

Cervarix

 

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%;

raksturlielums

 

 

 

 

95% TI)

n/N

 

n/N

 

 

6 mēnešus

504/8863

 

1227/8870

60,9%

persistējoša infekcija

 

 

 

(56,6;64,8)

12 mēnešus

335/8648

 

767/8671

57,5%

persistējoša infekcija

 

 

 

(51,7;62,8)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits n = gadījumu skaits

(1)TVC: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa.

(2)vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Vispārējā vakcīnas ietekme uz dzemdes kakla HPV slimības slogu

HPV-008 pētījumā augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumu sastopamība tika salīdzināta placebo un vakcīnas grupā neatkarīgi no HPV DNS tipa bojājumā. TVC un TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupā vakcīnas efektivitāte pētījuma beigās tika pierādīta salīdzinājumā ar augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem (5. tabula).

TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupa ir TVC apakšgrupa, kurā ir sievietes ar normālu citoloģiju, kuras sākotnēji bija HPV DNS negatīvas uz 14 onkogēniem HPV tipiem un seronegatīvas uz HPV-16 un HPV-18.

5. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem neatkarīgi no HPV DNS tipa bojājumā

 

 

 

Pētījuma nobeiguma analīze(3)

 

Cervarix

Kontrolpreparāts

Efektivitāte (%; 95% TI)

 

N

Gadījumi

N

Gadījumi

 

CIN2+

 

 

 

 

 

TVC iepriekš

64,9% (52,7; 74,2)

neinficētu

 

 

 

 

 

sieviešu grupa(1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

33,1% (22,2; 42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

TVC iepriekš

93,2% (78,9; 98,7)

neinficētu

 

 

 

 

 

sieviešu grupa (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

45,6% (28,8; 58,7)

N = katrā grupā iekļauto pētāmo personu skaits

(1) TVC iepriekš neinficētu sieviešu grupa: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu), kurām bija normāla citoloģija un kuras sākotnēji bija HPV DNS negatīvas uz 14 onkogēniem HPV tipiem un seronegatīvas uz HPV-16 un HPV-18.

(2) TVC: iekļautas visas vakcinētās pētāmās personas (kuras saņēma vismaz vienu vakcīnas devu) neatkarīgi no sākotnējā HPV DNS stāvokļa, citoloģijas un seroloģiskā stāvokļa..

(3) vidējais novērošanas ilgums ir 44 mēneši pēc 1. devas

Pētījuma nobeiguma analīzē Cervarix samazināja noteiktas dzemdes kakla terapijas procedūras (ietver cilpas elektroķirurģisko ekscīzijas procedūru [loop electrosurgical excision procedure - LEEP], aukstā naža Cone un lāzerprocedūras) par 70,2% (95% TI: 57,8; 79,3)) TVC-iepriekš neinficētu sieviešu grupā un par 33,2% (95% TI: 20,8; 43,7)TVC grupā.

Krusteniskās aizsardzības efektivitāte

Cervarix krusteniskās aizsardzības efektivitāte pret histopatoloģiskajiem un viroloģiskajiem vērtētajiem galauzstādījumiem (persistējoša infekcija) tika vērtēta pētījumā HPV-008 12 nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem. Pētījums nebija pietiekami apjomīgs, lai vērtētu efektivitāti pret atsevišķa HPV tipa izraisītu slimību. Primārā vērtētā galauzstādījuma analīzi ietekmēja vairākas vienlaicīgas infekcijas CIN2+ bojājumos. Atšķirībā no histopatoloģiskajiem vērtētajiem galauzstādījumiem, viroloģiskos vērtētos galauzstādījumus mazāk iespaido vairākas infekcijas bojājumā. HPV-31, 33 un 45 bija nemainīga krustotā aizsardzība 6 mēnešu persistējošas infekcijas un CIN2+ galauzstādījumos visās pētījuma grupās.

Pētījuma nobeigumā vakcīnas efektivitāte pret 6 mēnešus persistējošu infekciju un CIN2+, kas saistīta ar atsevišķiem nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem, parādīta 6. tabulā (ATP grupa).

6. tabula. Vakcīnas efektivitāte pret nevakcīnas onkogēniem HPV tipiem

ATP(1)

HPV tips

6 mēnešus persistējoša infekcija

 

CIN2+

 

 

Cervarix

Kontrol-

Efektivitāte (%;

Cervarix

Kontrolpr

 

Efektivitāte (%;

 

 

preparāts

95% TI)

 

eparāts

 

95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

n

 

n

n

 

Ar HPV-16 saistīti tipi (A9

sugas)

 

 

 

 

 

HPV-31

76,8%

 

87,5%

 

 

 

(69,0; 82,9)

 

 

 

(68,3; 96,1)

HPV-33

44,8%

 

68,3%

 

 

 

(24,6; 59,9)

 

 

 

(39,7; 84,4)

HPV-35

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

(<0; 17,2)

 

 

 

(<0; 93,6)

HPV-52

8,3%

 

27,6%

 

 

 

(<0; 21,0)

 

 

 

(<0; 59,1)

HPV-58

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

(<0; 7,7)

 

 

 

(<0; 65,7)

Ar HPV-18 saistīti tipi (A7

sugas)

 

 

 

 

 

HPV-39

4,8%

 

74,9%

 

 

 

(<0; 23,1)

 

 

 

(22,3; 93,9)

HPV-45

73,6%

 

81,9%

 

 

 

(58,1; 83,9)

 

 

 

(17,0; 98,1)

HPV-59

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

(<0; 23,8)

 

 

 

(<0; 99,6)

HPV-68

2,6%

 

26,8%

 

 

 

(<0; 21,9)

 

 

 

(<0; 69,6)

Citi tipi

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16,6%

 

54,4%

 

 

 

(3,6; 27,9)

 

 

 

(22,0; 74,2)

HPV-56

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

(<0; 13,1)

 

 

 

(<0; 81,8)

HPV-66

2,3%

 

56,4%

 

 

 

(<0; 19,6)

 

 

 

(<0; 84,8)

n= gadījumu skaits

(1) ATP: iekļautas sievietes, kuras saņēmušas 3 vakcīnas devas, bija DNS negatīvas 0. mēnesī un 6. mēnesī pret atbilstošo HPV tipu.

Tika aprēķinātas ticamības intervāla robežas attiecībā uz vakcīnas efektivitāti. Kad tika iekļauta vērtība “nulle”, t. i., kad apakšējā TI robeža ir <0, efektivitāte netiek uzskatīta par statistiski nozīmīgu.

Efektivitāte pret CIN3 tika parādīta tikai attiecībā uz HPV-31, un nebija pierādījumu par aizsardzību pret AIS vai jebkādu no HPV tipiem.

Klīniskā efektivitāte 26 gadus vecām un vecākām sievietēm

Cervarix efektivitāte tika vērtēta dubultmaskētā, randomizētā, III fāzes klīniskā pētījumā (HPV-015), kurā kopā piedalījās 5778 sievietes 26 – 72 gadu vecumā (mediāna: 37,0 gadi). Pētījums tika veikts Ziemeļamerikā, Latīņamerikā, Āzijas un Klusā okeāna reģionā un Eiropā. Galīgā analīze tika veikta pētījuma beigās – 7 gadus pēc 1. vakcinācijas.

Primārais vērtētais raksturlielums bija virusoloģiskā un histopatoloģiskā vērtētā raksturlieluma kombinācija: ar HPV-16/18 saistīta 6 mēnešu infekcijas saglabāšanās un/vai CIN1+. Efektivitātes primārās analīzes tika veiktas ATP grupā attiecībā uz efektivitāti un TVC grupā, kas ietvēra apakšgrupu, kurā līdz 15% bija sievietes, kam anamnēzē bija ar HPV saistīta infekcija vai slimība (definēta kā divas vai vairāk uztriepes ar patoloģiju pēc kārtas, novirze kolposkopijā vai dzemdes kakla biopsijā vai ārstēšana pēc konstatētas patoloģijas uztriepē vai kolposkopijā). Šīs apakšgrupas iekļaušana ļāva novērtēt profilakses efektivitāti populācijā, ko uzskata par reālos apstākļus atspoguļojošu, jo pieaugušas sievietes ir tā vecuma grupa, kam parasti tiek veikts dzemdes kakla skrīnings.

Vakcīnas efektivitāte pētījuma nobeigumā apkopota turpmāk tabulā.

Nav nekādu pierādījumu, vai persistējošas infekcijas, kas ilgst vismaz 6 mēnešus, novēršana sievietēm no 26 gadu vecuma ir atbilstošs dzemdes kakla vēža profilakses surogātmarķieris.

7. tabula. Vakcīnas efektivitāte pētījuma HPV-015 nobeigumā

Vērtētais

 

ATP(1)

 

 

 

 

TVC(2)

 

raksturlie-

Cerva-

Kontrol-

 

Efektivitāte %

 

Cervarix

 

Kontrolgrupa

Efektivitāte %

lums

rix

grupa

 

 

 

 

(96,2% TI)

 

 

 

 

(96,2% TI)

 

n/N

n/N

 

 

n/N

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

7/1852

71/1818

 

90,5%

 

93/2768

 

209/2778

56,8% (43,8;

un/vai

 

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

 

67,0)

CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI

6/1815

67/1786

 

91,4%

 

74/2762

 

180/2775

60% (46,4; 70,4)

 

 

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

 

83,7% (<0; 99,7)

 

33/2733

 

51/2735

35,8% (<0; 61,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC-US+

3/1852

47/1818

 

93,8%

 

38/2727

 

114/2732

67,3% (51,4;

 

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

 

78,5)

6M PI tikai

3/851

13/837

 

78%

 

42/1211

 

65/1192

38,7% (6,3; 60,4)

pētāmām

 

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

 

 

personām,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kas bija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sākotnēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

seropozitī-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krusteniskās aizsardzības efektivitāte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

 

65,8%

 

51/2762

 

71/2775

29% (<0; 52,5)

6MPI

 

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

 

70,7%

 

22/2762

 

60/2775

63,9%

6MPI

 

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

 

(38,6; 79,6)

HPV-31

5/2117

23/2127

 

78,4%

 

34/2727

 

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

 

78,7%

 

13/2727

 

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

 

(32,7; 84,1)

N= pētāmo personu skaits katrā grupā

n= pētāmo personu skaits katrā grupā, kas ziņoja par vismaz vienu notikumu 6M PI = 6 mēnešus persistējoša infekcija

TI = ticamības intervāls

ASC-US= nenosakāma nozīmīguma atipiskas šūnas (novirze citoloģijā)

(1) 3 vakcīnas devas, DNS negatīvas un seronegatīvas 0. mēnesī (ja vien nav norādīts) un DNS negatīvas 6. mēnesī attiecībā uz konkrēto HPV tipu (HPV-16 un/vai HPV-18)

(2) vismaz viena vakcīnas deva neatkarīgi no HPV DNS un seroloģiskā statusa (ja vien nav norādīts) 0. mēnesī. Ietver 15% pētāmo personu ar HPV slimību/infekciju anamnēzē

Ar onkogēniem, vakcīnā neiekļautiem tipiem saistītā efektivitāte pret ≥ASC-US (novirzes citoloģijā) bija 37,2% (96,2% TI [21,3; 50,1]) (ATP).

Efektivitāte pret CIN1+ neatkarīgi no HPV tipa, kas noteikts bojājumā, bija 22,9% (96,2% TI [4,8;

37,7]) (TVC).

Nebija nekādu pierādījumu par aizsardzību pret HPV izraisītu slimību 25 gadus vecām un vecākām pētāmām personām, kas iekļaušanas brīdī pētījumā bija DNS pozitīvas un/vai ar novirzēm citoloģijā.

Imunogenitāte

Imūnā atbildes reakcija pret Cervarix pēc primārā vakcinācijas kursa

HPV vakcīnu lietošanas gadījumā nav noskaidrots minimālais antivielu līmenis, kas saistīts ar aizsardzību pret 2. vai 3. pakāpes CIN vai pret ilgstošu infekciju, kas saistīta ar vakcīnas HPV tipiem.

Antivielu atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 tika noteikta, izmantojot pret tipu specifisku tiešo ELISA (2. versija, MedImmune metodoloģija, modificēts GSK), kas, kā pierādīts, cieši korelē ar uz pseidovirioniem balstītu neitralizācijas pārbaudi (PBNA).

Cervarix trīs devu izraisīta imunogenitāte tika novērtēta 5465 sievietēm vecumā no 9 līdz 55 gadiem un vairāk nekā 800 vīriešiem vecumā no 10 līdz 18 gadiem.

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 99% sākotnēji seronegatīviem subjektiem notika serokonversija gan pret HPV 16., gan 18. tipu vienu mēnesi pēc trešās devas. Vakcīnas ierosinātie IgG ģeometriskie vidējie titri (GMT) bija daudz lielāki par titriem, kas novēroti sievietēm, kas iepriekš bija inficētas, bet kurām bija izzudusi HPV infekcija (dabiska infekcija). Sākotnēji seropozitīvi un seronegatīvi subjekti pēc vakcinācijas sasniedza vienādus titrus.

Imūnās atbildes reakcijas saglabāšanās pret Cervarix

Pētījumā 001/007 (kurā piedalījās vakcinācijas brīdī 15 – 25 gadus vecas sievietes) tika novērtēta imūnā atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 līdz 76 mēnešiem pēc vakcīnas pirmās devas ievadīšanas. Pētījumā 023 (kas ir daļa no pētījuma 001/007) imūnās atbildes novērtēšanu turpināja līdz 113 mēnesim. 92 indivīdiem vakcīnas grupā bija imunogenitātes dati [M107-M113] intervālā pēc vakcīnas pirmās devas ar vidējo novērošanas ilgumu 8,9 gadi. No šiem indivīdiem 100% (95% TI: 96,1;100) saglabājās seropozitivitāte attiecībā uz HPV-16 un HPV-18, izmantojot ELISA pārbaudes metodi.

Vakcīnas ierosinātie IgG GMT gan HPV-16, gan HPV-18 maksimumu sasniedza 7. mēnesī un tad pazeminājās un sasniedza plato no 18. mēneša līdz [M107-M113] intervālam ar ELISA GMT gan HPV-16, gan HPV-18, kas joprojām bija vismaz 10 reizes lielāki nekā ELISA GMT, kas novēroti sievietēm, kuras pārslimoja dabisko HPV infekciju.

Pētījumā 008 imunogenitāte līdz 48. mēnesim bija līdzīga atbildes reakcijai, kas novērota pētījumā 001. Līdzīgs kinētikas raksturojums tika novērots ar neitralizējošām antivielām.

Citā klīniskajā pētījumā (pētījums 014), kas veikts 15 – 55 gadus vecām sievietēm, visi subjekti bija seropozitīvi gan pret HPV 16., gan 18. tipu pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī). Taču GMT par 25 gadiem vecākām sievietēm bija zemāks. 470 pētāmo personu (142 vecumā no 15 līdz 25 gadiem, 172 vecumā no 26 līdz 45 gadiem un 156 vecumā no 46 līdz 55 gadiem), kas pabeidza HPV-014 pētījumu un saņēma 3 devu shēmu, novēroja līdz 10 gadiem pagarinājuma pētījumā HPV-060. Desmit gadus pēc pirmās devas lietošanas 100% pētāmo personu 15 – 25 gadu vecuma grupā, 99,2% 26 – 45 gadu vecuma grupā un 96,3% 46 – 55 gadu vecuma grupā joprojām bija seropozitīvi pret HPV-16 un pret HPV-18 attiecīgi 99,2%, 93,7% un 83,8%. Visās vecuma grupās GMT pret HPV-16 saglabājās vismaz 5 – 32 reizes lielāks un pret HPV-18 3 – 14 reižu lielāks nekā tām sievietēm, kam dabiskā infekcija (abi antigēni) tika izskausta.

Anamnestiskas (imūnās atmiņas) atbildes reakcijas pierādījumi

Pētījumā 024 (pētījuma 001/007 apakšgrupa), Cervarix izmēģinājuma deva tika ievadīta 65 pētāmajām personām ar vidēji 6,8 gadus ilgu starplaiku pēc pirmās vakcīnas devas ievadīšanas. Anamnestiskā imūnā atbildes reakcija pret HPV-16 un HPV-18 (ar ELISA) tika novērota vienu nedēļu un vienu mēnesi pēc izmēģinājuma devas, GMT vienu mēnesi pēc izmēģinājuma devas pārsniedza tos, kas novēroti vienu mēnesi pēc primārās 3 devu vakcinācijas.

Jaunām pieaugušām sievietēm pierādītās Cervarix efektivitātes pārnešana uz pusaudzēm

Summārajā analīzē (HPV-029,-30 un -48) attiecīgi 99,7% un 100% sieviešu 9 gadu vecumā bija serokonversija attiecībā uz HPV 16. un 18. tipu pēc trešās devas (7. mēnesī) ar GMT bija vismaz 1,4 un 2,4 reizes lielāks nekā attiecīgi 10-14 gadus un 15 - 25 gadus vecām sievietēm.

Divos klīniskajos pētījumos (HPV-012 un -013), kas veikti meitenēm no 10 līdz 14 gadu vecumam, visiem subjektiem notika serokonversija gan pret HPV 16., gan 18. tipu pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī), GMT bija vismaz 2 reizes lielāks nekā 15 – 25 gadus vecām sievietēm.

Klīniskos pētījumos (HPV-070 un HPV-048), kuros piedalījās 9–14 gadus vecas meitenes (kurām izmantota divu devu shēma – 0. un 6. mēnesī vai 0. un 12. mēnesī) un 15–25 gadus jaunas sievietes (Cervarix saņēma saskaņā ar standartshēmu – 0., 1. un 6. mēnesī), visām pētāmām personām serokonversija uz abiem HPV tipiem (16. un 18.) notika vienu mēnesi pēc otrās devas. 9–14 gadus vecām meitenēm pēc divām devām novērotā imūnā atbildes reakcija nebija vājāka par atbildes reakciju, kas pēc trim devām novērota 15–25 gadus vecām sievietēm.

Ņemot vērā šos datus par imunogenitāti, var secināt, ka Cervarix vakcīna ir efektīva no 9–14 gadu vecuma.

Imūnās atbildes reakcijas ilgums 26 gadus vecām un vecākām sievietēm

III fāzes pētījumā (HPV-015) 26 gadus vecām un vecākām sievietēm vienu mēnesi pēc trešās devas ievadīšanas visām pētāmām personām notika serokonversija. Pēc 84 mēnešiem, t. i., 78 mēnešus pēc pilna vakcinācijas kursa pabeigšanas, 99,3% un 95,9% sākotnēji seronegatīvo sieviešu saglabājās seropozitivitāte attiecīgi uz anti-HPV-16 un anti-HPV-18 antivielām. Antivielu titri maksimumu sasniedza pēc 7 mēnešiem un pēc tam pakāpeniski mazinājās līdz 18. mēnesim, un stabilizējās, sasniedzot plato līdz 84. mēnesim.

Imunogenitāte 10 – 18 gadus veciem vīriešiem

Imunogenitāti vīriešiem vērtēja 2 klīniskos pētījumos HPV-011 (N=173) un HPV-040 (N=556). Dati liecināja, ka imunogenitāte vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Pētījumā HPV-011 visām pētāmām personām konstatēja serokonversiju pret HVP-16 un 18, un GMT līmeņi nebija zemāki kā tie, kas novēroti 15 – 25 gadus vecām sievietēm pētījumā HPV-012.

Datu salīdzināmība par klīnisko efektivitāti pret anālās atveres bojājumiem un ļaundabīgiem audzējiem

Pētījums par Cervarix efektivitāti pret anālās atveres pirmsvēža bojājumiem nav veikts. Tomēr pētījumos, kas veikti 9 – 14 gadus vecām meitenēm (pētījums HPV-071) un 18 – 45 gadus vecām sievietēm (pētījums HPV-010), viennozīmīgi pierādīts, ka imūnā atbildes reakcija, lietojot Cervarix, ir izteiktāka nekā lietojot salīdzināšanai izmantotu vakcīnu, kurai dati par efektivitāti pret anālās atveres pirmsvēža bojājumiem ir pārliecinoši un liecina par aizsardzību.

Imunogenitāte ar HIV inficētām sievietēm

Dienvidāfrikā veiktajā pētījumā HPV-020 Cervarix ievadīja 22 sievietēm, kurām nebija

HIV infekcijas, un 42 sievietēm ar HIV infekciju (1. stadijā pēc PVO klasifikācijas; saskaņā ar protokolu izveidota grupa imunogenitātes novērtēšanai). Vienu mēnesi pēc trešās devas ievadīšanas (7. mēnesī) saskaņā ar ELISA metodi iegūtajiem rezultātiem visas pētāmās personas bija seropozitīvas attiecībā uz HPV 16 un 18, un seropozitivitāte pret HPV 16 un 18 saglabājās līdz 12. mēnesim. Ar HIV inficēto sieviešu grupā GMT vērtības bija mazākas (95% ticamības intervāli nepārklājās). Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma. Informācija par HIV inficētu sieviešu aizsardzību pret pastāvīgu infekciju vai pirmsvēža bojājumiem nav pieejama.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Nav piemērojams.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, akūtu un atkārtotu devu toksicitāti, vietējo panesamību, ietekmi uz fertilitāti, embriofetālo un postnatālo toksicitāti (līdz zīdīšanas perioda beigām) neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Seroloģiskie dati liecina par anti-HPV-16 un anti-HPV-18 antivielu pārnesi ar pienu zīdīšanas periodā žurkām. Tomēr nav zināms, vai vakcīnas izraisītās antivielas izdalās mātes pienā cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds (NaCl)

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts (NaH2PO4.2 H2O) Ūdens injekcijām

Papildvielas skatīt 2. punktā.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

Pēc izņemšanas no ledusskapja Cervarix jāievada, cik drīz vien iespējams.

Tomēr tā stabilitāte, uzglabājot ārpus ledusskapja, pierādīta līdz 3 dienām 8°C - 25°C temperatūrā vai līdz 1 dienai 25°C - 37°C temperatūrā. Ja līdz šī perioda beigām vakcīna nav izlietota, tā ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml suspensijas pilnšļircē (I tipa stikls) ar virzuļaizbāzni (butilgumija) ar adatām vai bez tām.

Iepakojumā pa 1 vai 10 pilnšļircēm ar adatām vai bez tām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šļirces uzglabāšanas laikā var novērot smalkas, baltas nogulsnes ar dzidru, bezkrāsainu šķidrumu virspusē. Tā nav bojāšanās pazīme.

Gan pirms, gan pēc sakratīšanas šļirces saturs pirms ievadīšanas jāapskata, vai nav redzamas kādas svešas daļiņas un/vai neparasts izskats.

Ja vērojamas kādas minētās pārmaiņas, vakcīna jāiznīcina.

Pirms lietošanas vakcīna labi jāsakrata.

Norādījumi par vakcīnas ievadīšanu no pilnšļirces

1. Turot šļirces korpusu vienā rokā (izvairieties turēt

 

 

šļirces virzuli), noskrūvējiet šļirces uzgali, pagriežot

Šļirces virzulis

 

Šļirces korpuss

to pretēji pulksteņa rādītāja virzienam.

 

 

2.Lai piestiprinātu adatu šļircei, uzskrūvējiet adatu pulksteņa rādītāja virzienā uz šļirces, līdz sajūtat, ka tā ir nofiksēta.

3.Noņemiet adatas aizsarguzgali, kas reizēm var būt diezgan stingrs.

4.Ievadiet vakcīnu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

Šļirces uzgalis

Adatas aizsarguzgalis

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 17. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas