Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cholib (fenofibrate / simvastatin) – Zāļu apraksts - C10BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCholib
ATĶ kodsC10BA04
Vielafenofibrate / simvastatin
RažotājsMylan Products Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Cholib 145 mg/20 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 145 mg fenofibrāta (Fenofibrate) un 20 mg simvastatīna (Simvastatin).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Viena apvalkotā tablete satur 160,1 mg laktozes (monohidrāta veidā), 145 mg saharozes, 0,7 mg lecitīna (iegūts no sojas pupiņām (E322)) un 0,17 mg saulrieta dzelteno FCF (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Ovāla, abpusēji izliekta, dzeltenbrūna, 19,3 x 9,3 mm apvalkotā tablete ar slīpām malām un iespiedumu 145/20 vienā pusē un Abbott logo otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Cholib terapija papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar augstu kardiovaskulāra notikuma risku un jaukta tipa dislipidēmiju, lai samazinātu triglicerīdu un paaugstinātu ABL-H līmeni, ja ZBLH līmenis ir attiecīgi kontrolēts ar atbilstošu statīnu monoterapijas devu.

4.2Devas un lietošanas veids

Pirms lēmuma pieņemšanas par Cholib terapijas izmantošanu ir atbilstoši jāārstē sekundārās hiperlipidēmijas cēloņi, piemēram, nekontrolēts 2. tipa cukura diabēts, hipotireoze, nefrotiskais sindroms, disproteinēmija, obstruktīva aknu slimība, farmakoloģiska ārstēšana (piemēram, iekšķīgi lietojami estrogēni), alkoholisms, turklāt pacientiem ir jānozīmē standarta holesterīna un triglicerīdu līmeni pazeminoša diēta, kas ir jāturpina arī ārstēšanas laikā.

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete dienā. Jāizvairās lietot greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu, ir jānosaka lipīdu līmeņa rādītāji serumā (kopējais holesterīns (KH), ZBL –H, triglicerīdi (TG)).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ieteicama parastā deva, izņemot pavājinātas nieru darbības gadījumā, ja aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir <60 ml/min/1,73 m2, kad Cholib lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Cholib ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, ja aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir <60 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cholib lietošanā ir jāievēro piesardzība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuru aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir 60–89 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Cholib lietošana nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tāpēc šai populācijai šīs zāles ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Cholib ir kontrindicēts bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Katra tablete ir jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sasmalcināt vai sakošļāt. Tās var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, zemesriekstiem, soju vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zināma fotoalerģija vai fototoksiska reakcija ārstēšanas laikā ar fibrātiem vai ketoprofēnu.

Akūta aknu slimība vai neizskaidrojamas pastāvīgi paaugstinātas seruma transmināzes.

Zināma žultspūšļa slimība.

Hronisks vai akūts pankreatīts, izņemot akūta pankreatīta gadījumā smagas pakāpes hipertrigliceridēmijas dēļ.

Vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi (aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir

<60 ml/min/1,73 m2).

Vienlaicīga fibrātu, statīnu, danazola, ciklosporīna vai spēcīga citohroma

P450 (CYP) 3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadiem).

Grūtniecība un krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Anamnēzē miopātija un/vai rabdomialīze ar statīniem un/vai fibrātiem vai apstiprinātu kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos, kas vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR) iepriekšējās statīnu terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Muskuļi

Ir saņemti ziņojumi pa skeleta muskuļu toksicitāti, tostarp retos gadījumos par rabdomiolīzi ar nieru mazspēju vai bez tās, saistībā ar lipīdu līmeni pazeminošu vielu, piemēram, fibrātu un statīnu, lietošanu. Ir zināms, ka statīnu un fibrātu lietošanas gadījumā pastāv miopātijas risks, kas ir saistīts ar katras sastāvdaļas devu un ar fibrātu īpašībām.

Pavājināta transportproteīnu darbība

Pavājināta aknu OATP transportproteīnu darbība var pastiprināt simvastatīna sistēmisko iedarbību un palielināt miopātijas un rabdomiolīzes risku. Darbības pavājināšanos var izraisīt mijiedarbojošos zāļu (piem., ciklosporīna) izraisītais nomākums vai arī tas var rasties pacientiem, kuri ir SLCO1B1 c.521T>C genotipa nēsātāji.

Pacienti, kuriem ir SLCO1B1 gēna alēle (c.521T>C), kas nosaka samazinātu OATP1B1 proteīna aktivitāti, ir pakļauti paaugstinātam pastiprinātas simvastatīna sistēmiskās iedarbības un miopātijas riskam. Lielas simvastatīna devas (80 mg) izraisītas miopātijas risks kopumā ir aptuveni 1 % bez ģenētiskās pārbaudes. Ņemot vērā pētījuma SEARCH rezultātus, homozigotiem C alēles nēsātājiem (tiek saukti arī par CC), kuri tiek ārstēti ar 80 mg, pastāv 15 % miopātijas risks viena gada laikā, bet heterozigotiem C alēles nēsātājiem (CT) šis risks ir 1,5 %. Pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT), atbilstošais risks ir 0,3 % (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (IMNM)

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.

Pasākumi zāļu mijiedarbības izraisītas miopātijas riska samazināšanai

Muskuļu toksicitātes risku var paaugstināt Cholib vienlaicīga lietošana kopā ar citu fibrātu, statīnu, niacīnu, fuzidīnskābi vai citu specifisku vielu vienlaicīga lietošana (lai iegūtu sīkāku informāciju par zāļu mijiedarbību, skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstiem, kas nolemj izmantot kombinēto terapiju, lietojot Cholib un niacīna (nikotīnskābes) vai niacīnu saturošu zāļu lipīdu līmeni ietekmējošas devas

(≥1 g/dienā), rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un risks un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmes vai simptomi, jo īpaši terapijas pirmajos mēnešos un gadījumos, kad tiek paaugstināta jebkuru zāļu deva.

Vienlaicīga simvastatīna un spēcīgu (CYP) 3A4 inhibitoru lietošana ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cholib nedrīkst lietot kopā ar fuzidīnskābi. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kas saņem statīnu kopā ar fuzidīnskābi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kam sistēmiskas fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc statīnu terapija. Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņam rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.

Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas lietošanas. Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiskās fuzidīnskābes terapija, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, Cholib un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas nepieciešamība ir jāizskata katrā gadījumā atsevišķi un tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Kreatīnkināzes noteikšana

Kreatīnkināzi nedrīkst noteikt pēc smagām fiziskām aktivitātēm vai jebkura ticama alternatīva kreatīnkināzes palielināšanas iemesla dēļ, jo tas apgrūtina vērtību interpretēšanu. Ja kreatīnkināzes līmenis būtiski pieaug sākumstadijā (>5 x NAR), tā noteikšana ir jāatkārto pēc 5–7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Pirms terapijas uzsākšanas

Visi pacienti, kam tiek sākta terapija vai kuriem tiek palielināta simvastatīna deva, ir jābrīdina par miopātijas risku un jāatgādina nekavējoties informēt par jebkādām pēkšņām un neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu.

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem. Lai noteiktu atsauces sākumstadijas rādītājus, kreatīnkināzes līmenis ir jānosaka pirms terapijas uzsākšanas šādos gadījumos:

gados vecāki (≥65 gadus veci) pacienti;

sievietes;

pacienti ar nieru darbības traucējumiem;

nekontrolēta hipotireoze;

hipoalbuminēmija;

iedzimtas muskuļu slimības personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot statīnu vai fibrātu;

pārmērīga alkohola lietošana.

Šādos gadījumos ir jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ir ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude.

Lai noteiktu atsauces sākumstadijas rādītājus, ir jānosaka kreatīnfosfokināzes līmenis un ir ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude.

Ja pacientam iepriekš ir bijuši fibrāta vai statīna izraisīti muskuļu darbības traucējumi, ārstēšanu ar citiem šīs grupas elementiem var ordinēt, tikai ievērojot piesardzību. Ja kreatīnkināzes līmenis ir būtiski paaugstināts sākumstadijā (>5 x NAR), terapiju nedrīkst uzsākt.

Ja ir aizdomas par miopātijas attīstību citu iemeslu dēļ, ārstēšana ir jāpārtrauc.

Cholib terapija ir uz dažām dienām jāpārtrauc pirms plānveida apjomīgas operācijas un jebkādu smagas pakāpes medicīnisku vai ķirurģisku apstākļu gadījumā.

Aknu funkcijas traucējumi

Ir saņemti ziņojumi par transmināžu līmeņa paaugstināšanos dažiem pacientiem, kas ārstēti ar simvastatīnu vai fenofibrātu. Vairumā gadījumu šī līmeņa paaugstināšanās bija īslaicīga, maznozīmīga un asimptomātiska, tādēļ nebija nepieciešamas terapijas pārtraukšana.

Transmināžu līmenis ir jākontrolē pirms terapijas uzsākšanas, ik pēc 3 mēnešiem pirmo 12 terapijas mēnešu laikā un pēc tam regulāri. Īpaša uzmanība jāpievērš tiem pacientiem, kuriem attīstās transmināžu līmeņa paaugstināšanās, un terapija ir jāpārtrauc, ja aspartātaminotransferāzes (ASAT), kas zināma arī kā seruma glutamīnskābeņetiķskābes transmināze (SGOT) un alanīna aminotransferāze (ALAT) vai arī seruma glutamīnpirovīnogskābes transmināze (SGPT), līmenis paaugstinās vairāk nekā 3 reizes virs normas augšējās robežas.

Cholib terapija ir jāpārtrauc, ja tiek konstatēti simptomi, kas norāda uz hepatītu (piemēram, dzelte, nieze) un laboratorijas testi apliecina diagnozi.

Cholib jālieto piesardzīgi pacientiem, kas pārmērīgi lieto alkoholu.

Pankreatīts

Ir saņemti ziņojumi par pankreatītu pacientiem, kuri lieto fenofibrātu (skatīt 4.3 un 4.8 apakšpunktu). Tas var liecināt par zāļu iedarbības neefektivitāti pacientiem ar smagu hipertrigliceridēmiju, izraisītu aizkuņģa dziedzera enzīmu palielināšanos vai sekundārām parādībām, kas izpaužas kā žultsvadu akmeņu vai nogulšņu veidošanās ar kopējā žultsvada nosprostošanos.

Nieru darbība

Cholib lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cholib lietošanā ir jāievēro piesardzība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuru aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir 60–89 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ir saņemti ziņojumi par pārejošu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos pacientiem, kuri saņem fenofibrātu monoterapiju vai vienlaicīgi lietojot ar statīniem. Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās rādītāji laika gaitā kopumā bija stabili, nenovērojot turpmāku seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ilgstošas terapijas gadījumā, un terapijas pārtraukšanas gadījumā rādītāji atgriezās sākumstadijas līmenī.

Klīnisko pētījumu laikā vienlaicīga fenofibrāta un simvastatīna lietošana 10% pacientu paaugstināja kreatinīna līmeni no sākumstadijas rādītāja vairāk nekā par 30 µmol/l salīdzinājumā ar 4,4% pacientu, kuri saņēma statīnu monoterapiju. Pētījumos 0,3% pacientu, kas saņēma vienlaicīgu terapiju, tika novērota klīniski nozīmīga kreatinīna līmeņa paaugstināšanās līdz >200 µmol/l rādītājam.

Ja kreatinīna līmenis paaugstinās par >50% no augšējās normas robežas, terapija ir jāpārtrauc. Kreatinīna līmeni ir ieteicams mērīt pirmo 3 mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam regulāri.

Intersticiāla plaušu slimība

Ir saņemti ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību dažiem pacientiem, kas ārstēti ar dažiem statīniem un fenobrātu, jo īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomu izpausmes var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējās veselības pasliktināšanās (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam ir attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, Cholib terapija ir jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs, un dažiem pacientiem ar augstu diabēta attistības risku var radīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kam jāpiemēro oficiāla cukura diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver asinsvadu saslimšanas riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls statīnu terapijas pārtraukšanai. Riskam pakļautiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6–6,9 mmol/l, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) ir jāveic klīniska un bioķīmiska uzraudzīšana saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Vēnu tromboemboliski notikumi

Pētījumā FIELD tika saņemti ziņojumi par statistiski nozīmīgiem plaušu embolijas gadījumiem (0,7% placebo grupā salīdzinājuma ar 1,1% grupā, kurā lietoja fenofibrātu; p=0,022) un par statistiski nenozīmīgu dziļo vēnu trombozes notikumu skaita pieaugumu (placebo

grupā 1,0% (48 no 4900 pacientiem)) salīdzinājumā ar 1,4% grupā, kurā lietoja fenofibrātu (67 no 4895 pacientiem); p=0,074. Vēnu trombotiskā riska pieaugums, iespējams, ir saistīts ar

homocisteīna līmeņa paaugstināšanos, kas ir trombozes riska faktors, un citiem nenoskaidrotiem faktoriem. Šī faktora klīniskā nozīmība nav skaidra. Tāpēc, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir plaušu embolija, ir jāievēro piesardzība.

Palīgvielas

Tā kā zāles satur laktozi, tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Tā kā šīs zāles satur saharozi, tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, ar glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

Šīs zāles satur saulrieta dzelteno FCF (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar Cholib nav veikti.

Ar monoterapijām saistītas mijiedarbības

CYP 3A4 inhibitori

Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts.

Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, kas saistīts ar HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes koncentrācijas paaugstināšanos plazmā simvastatīna terapijas laikā. Šādi inhibitori ir itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs) un nefazodons.

Itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, nelfinavīra), eritromicīna, klaritromicīna, telitromicīna un nefazodona vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja ārstēšana ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu vai telitromicīnu ir nepieciešama, šo inhibitoru terapijas kursa laikā Cholib terapija ir jāatliek. Jāievēro piesardzība, ja Cholib ordinē vienlaikus kopā ar dažiem citiem, mazāk iedarbīgiem

CYP 3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu vai diltiazemu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Danazols

Vienlaicīga danazola un simvastatīna lietošana palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Pacientiem, kuri lieto danazolu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā. Tāpēc Cholib vienlaicīga lietošana ar danazolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Vienlaicīga ciklosporīna un simvastatīna lietošana ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Lai gan darbības mehānisms nav pilnībā skaidrs, saistībā ar ciklosporīna lietošanu ir konstatēta simvastatīna skābes ekspozīcijas paaugstināšanos plazmā (AUC), kas, iespējams, daļēji ir saistīts ar CYP 3A4 un OATP-1B1 transportvielu inhibēšanu. Tā kā pacientiem, kas lieto ciklosporīnu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā, vienlaicīga Cholib lietošana ar ciklosporīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amiodarons, amlodipīns, diltiazems un verapamils

Vienlaicīga amiodarona, amlodipīna, diltiazema vai verapamila lietošana ar simvastatīnu 40 mg dienā ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku.

Klīniskajos pētījumos tika saņemti ziņojumi par miopātijas gadījumiem 6% pacientu, kas saņēma simvastatīnu 80 mg un amiodaronu salīdzinājumā ar 0,4% pacientu, kas saņēma tikai simvastatīnu 80 mg.

Vienlaicīga amlodipīna un simvastatīna lietošana izraisīja 1,6 reizes lielāku simvastatīna skābes ekspozīcijas paaugstināšanos.

Vienlaicīga diltiazema un simvastatīna lietošana izraisīja 2,7 reizes lielāku simvastatīna skābes ekspozīcijas paaugstināšanos, kas, iespējams, ir saistīts ar CYP 3A4 inhibēšanu.

Vienlaicīga verapamila un simvastatīna lietošana izraisīja 2,3 reizes lielāku simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā paaugstināšanos, kas, iespējams, ir daļēji saistīts ar CYP 3A4 inhibēšanu.

Tāpēc pacientiem, kuri lieto amiodaronu, amlodipīnu, diltiazemu vai verapamilu, Cholib deva nedrīkst pārsniegt 145 mg/20 mg dienā.

Citi statīni un fibrāti

Gemfibrozils paaugstina simvastatīna skābes AUC 1,9 reizes, kas, iespējams, ir saistīts ar glikuronizācijas mehānisma inhibēšanu. Vienlaicīga gemfibrozila un simvastatīna lietošana ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Rabdomiolīzes risks ir paaugstināts arī pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem citus fibrātus un statīnus. Tāpēc Cholib vienlaicīga lietošana ar gemfibrozilu, citiem fibrātiem vai statīniem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Niacīns (nikotīnskābe)

Miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi ir saistīti ar vienlaicīgu statīnu un niacīna (nikotīnskābes) lietošanu lipīdu līmeni ietekmējošās devās (≥ 1 g/dienā), zinot to, ka niacīna un statīna monoterapija var izraisīt miopātijas attīstību.

Ārstiem, kas nolemj izmantot kombinēto terapiju, lietojot Cholib un niacīna (nikotīnskābes) vai niacīnu saturošu zāļu lipīdu līmeni ietekmējošas devas (≥ 1 g/dienā), rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un risks un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmes vai simptomi, jo īpaši terapijas pirmajos mēnešos un gadījumos, kad tiek paaugstināta jebkuru zāļu deva.

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga sistēmiskās fuzidīnskābes un statīnu lietošana var palielināt miopātijas un tostarp rabdomiolīzes risku. Šīs kombinācijas vienlaicīga lietošana var izraisīt abu vielu koncentrācijas palielināšanos plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi) pagaidām nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem šo vielu kombināciju.

Ja fuzidīnskābes terapija ir nepieciešama, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc

Cholib terapija (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Greipfrūtu sula inhibē CYP 3A4. Vienlaicīga liela daudzuma greipfrūtu sulas (vairāk nekā 1 litrs dienā) un simvastatīna lietošana izraisīja simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā paaugstināšanos 7 reizes. Greipfrūtu sulas 240 ml no rīta un simvastatīna lietošana vakarā arī

izraisīja simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā paaugstināšanos 1,9 reizes. Tāpēc Cholib terapijas laikā no greipfrūtu sulas ir ieteicams atteikties.

Kolhicīns

Ir saņemti ziņojumi par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi lietojuši kolhicīnu un simvastatīnu. Tāpēc pacientiem, kuri lieto kolhicīnu un Cholib, ir ieteicams nodrošināt klīnisku uzraudzību.

K vitamīna antagonisti

Fenofibrāts un simvastatīns pastiprina K vitamīna antagonistu iedarbību, kas var paaugstināt asiņošanas risku. Terapijas sākumā ir ieteicams par aptuveni vienu trešdaļu samazināt šo perorālo antikoagulantu devu un pēc tam, ja nepieciešams, to pakāpeniski koriģēt saskaņā ar INR (International Normalised Ratio — Starptautiskais standartizētais koeficients) kontroli. INR ir jānosaka pirms Cholib terapijas uzsākšanas un pietiekami bieži terapijas laikā, lai nepieļautu nozīmīgas INR izmaiņas. Tiklīdz ir reģistrēti stabili INR rādītāji, to kontroli var veikt intervālos, kas ir ieteikti pacientiem,

kuri lieto šādus perorālos antikoagulantus. Ja Cholib deva tiek mainīta vai lietošana tiek pārtraukta, jāatkārto iepriekš minētā kontroles procedūra. Cholib terapija netiek saistīta ar asiņošanas gadījumiem tiem pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

Glitazoni

Ir saņemti ziņojumi par atsevišķiem atgriezeniskas paradoksālas ABL-H līmeņa samazināšanās gadījumiem vienlaicīgas fenofibrāta un glitazonu lietošanas laikā. Tāpēc ir ieteicams kontrolēt ABL – H līmeņa rādītājus, ja Cholib tiek ordinēts vienlaicīgi ar glitazonu, un pārtraukt terapiju, ja ABL-H līmenis ir pārāk zems.

Rifampicīns

Tā kā rifampicīns ir spēcīgs CYP 3A4 inducētājs, kas mijiedarbojas ar simvastatīna metabolismu, ilgtošas rifampicīna terapijas gadījumā (piemēram, tuberkulozes ārstēšanai) pacientiem var zust simvastatīna iedarbība. Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga rifampicīna lietošana izraisīja simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā samazināšanos par 93%.

Ietekme uz citu zāļu farmakokinētiskajām īpašībām

Fenofibrāts un simvastatīns nav CYP 3A4 inhibitori vai inducētāji. Tāpēc nav gaidāms, ka Cholib lietošana ietekmētu ar CYP 3A4 metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā.

Fenofibrāts un simvastatīns nav CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 1A2 inhibitori. Fenofibrāts ir vājš vai vidēji spēcīgs CYP 2C9 inhibitors un vājš CYP 2C19 un CYP 2A6 inhibitors.

Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto Cholib un ar CYP 2C19, CYP 2A6 vai jo īpaši CYP 2C9 metabolizētas zāles ar šauru terapeitisko indeksu, ir rūpīgi jānovēro, un, ja nepieciešams, ir ieteicams koriģēt šo zāļu devas.

Simvastatīna un fenofibrāta mijiedarbība

Divos nelielos pētījumos (n=12) un vienā lielākā pētījumā (n= 85) ar veseliem cilvēkiem tika pētīta fenofibrāta atkārtotas lietošanas ietekme uz vienas vai vairāku simvastatīna devu farmakokinētiku.

Vienā pētījumā simvastatīna skābes (SVA) – galvenā aktīvā simvastatīna metabolīta – AUC tika samazināts par 42% (90% CI 24%-56%), kombinējot vienu 40 mg simvastatīna devu ar atkārtotu fenofibrāta 160 mg devu. Otrajā pētījumā [Bergman et al, 2004], atkārtoti vienlaikus lietojot

simvastatīna 80 mg devu un fenofibrāta 160 mg devu, SVA AUC samazinājās par 36% (90% CI 30%-42%). Lielākā pētījumā tika konstatēta SVA AUC samazināšanās par 21%

(90% CI 14%-27%) pēc atkārtotas vienlaicīgas simvastatīna 40 mg devas un fenofibrāta 145 mg devas lietošanas vakarā. Šis rādījums būtiski neatšķiras no SVA AUC samazināšanās par 29% (90% CI 22%-35%), kas tika konstatēta, kad vienlaicīga lietošana tika veikta ar 12 stundu intervālu: simvastatīna 40 mg deva vakarā un fenofibrāta 145 mg deva no rīta.

Netika pētīts, vai fenofibrātam ir ietekme uz citiem simvastatīna aktīvajiem metabolītiem.

Precīzs mijiedarbības mehānisms nav zināms, Pieejamajos klīniskajos datos ietekme uz ZBL–H līmeņa pazemināšanos netika uzskatīta par būtiski atšķirīgu salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju, kad ZBL-H līmenis tiek kontrolēts terapijas uzsākšanas laikā.

Simvastatīna 40 vai 80 mg devas (lielākā reģistrētā deva) atkārtota lietošana neietekmēja pastāvīgo fenobrīnskābes koncentrāciju plazmā.

Vielu, kurām raksturīga mijiedarbība, ordinēšanas ieteikumi ir apkopoti tabulā tālāk (skatiet arī 4.2 un 4.3. apakšpunktus).

Vielas, kurām raksturīga mijiedarbība

Ordinēšanas ieteikumi

Spēcīgi CYP 3A4 inhibitori:

 

Itrakonazols

 

Ketokonazols

 

Flukonazols

 

Posakonazols

 

Eritromicīns

Ordinēšana kopā ar Cholib kontrindicēta

Klaritromicīns

 

Telitromicīns

 

HIV proteāzes inhibitori (piem.,

 

nelfinavīrs)

 

Nefazodons

 

Danazols

Ordinēšana kopā ar Cholib kontrindicēta

Ciklosporīns

 

Gemfibrozils, citi statīni un fibrāti

Ordinēšana kopā ar Cholib kontrindicēta

Amiodarons

 

Verapamils

Nedrīkst pārsniegt vienu Cholib 145 mg/20 mg devu dienā,

Diltiazems

ja vien klīniskais ieguvums neatsver risku.

Amlodipīns

 

 

Nav ieteicams ordinēt kopā ar Cholib, ja vien klīniskais

Niacīns (nikotīnskābe) ≥ 1 g/dienā

ieguvums neatsver risku.

Pacienti ir jānovēro, vai nerodas pazīmes un simptomi, kas

 

 

liecina par muskuļu sāpēm, jutīgumu un vājumu.

Fuzidīnskābe

Pacienti rūpīgi jāuzrauga. Var apsvērt Cholib terapijas

pagaidu atlikšanu.

 

Greipfrūtu sula

Nav ieteicams lietot reizē ar Cholib

K vitamīna antagonisti

Pielāgot šo perorālo antikoagulantu devu saskaņā ar INR

kontroli

 

Glitazoni

Jākontrolē ABL-Hlīmenis, un, ja tas ir pārāk zems, viena no

terapijām (glitazona vai Cholib) jāpārtrauc

 

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Cholib

Tā kā simvastatīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt turpmāk), Cholib grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fenofibrāts

Nav atbilstošu datu par fenofibrāta lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēta toksiska iedarbība uz augli mātītes toksiskuma robežās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tāpēc fenofibrātu grūtniecības laikā var lietot tikai pēc rūpīgas ieguvumu un risku izvērtēšanas.

Simvastatīns

Simvastatīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts. Tā nekaitīgums grūtniecēm nav noteikts. Mātes ārstēšana ar simvastatīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna biosintēzes prekursors. Tāpēc simvastatīnu nedrīkst lietot grūtnieces, sievietes, kas plāno grūtniecību vai kurām ir aizdomas par grūtniecību. Simvastatīna terapija ir jāatliek uz visu grūtniecības laiku vai līdz brīdim, kad ir zināms, ka sievietei nav iestājusies grūtniecība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai fenofibrāts, simvastatīns un/vai to metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tāpēc Cholib ir kontrindicēts krūts barošanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda atgriezenisku ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniski dati par Cholib lietošanas ietekmi uz auglību nav pieejami.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fenofibrāts neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par retiem simvastatīna izraisītiem reiboņa gadījumiem. Šī blakusparādība ir jāņem vērā, Cholib terapijas laikā vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Cholib terapijas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, augšējo elpceļu infekcija, palielināts trombocītu skaits, gastroenterīts un paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Četros dublutmaskētos 24 nedēļu ilgos klīniskajos pētījumos 1237 pacientu ārstēšanai vienlaicīgi lietoja fenofibrātu un simvastatīnu. Šo četru pētījumu apkopotā analīze uzrādīja, ka blakusparādību dēļ ārstēšanu pēc terapijas ar fenofibrātu un simvastatīnu, lietojot 145 mg/20 mg dienā,

pēc 12 nedēļām pārtrauca 5,0% (51 no 1012) pacientu un pēc terapijas ar fenofibrātu un simvastatīnu, lietojot 145 mg/40 mg dienā, pēc 12 nedēļām pārtrauca 1,8% (4 no 225) pacientu.

Tālāk pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma ir minētas ar ārstēšanu saistītās blakusparādības, par kurām ziņoja pacienti, kas vienlaicīgi saņēma fenofibrātu un simvastatīnu.

Ar Cholib lietošanu saistītās blakusparādības atbilst tām, kas ir zināmas par abām aktīvajām vielām: fenofibrātu un simvastatīnu.

Blakusparādības sakārtotas pēc šādiem sastopamības biežuma rādītājiem: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēc fenofibrāta un simvastatīna (Cholib) vienlaicīgas lietošanas novērotās blakusparādības

Orgānu sistēmas klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija, gastroenterīts

bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Palielināts trombocītu skaits

bieži

traucējumi

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

bieži

sistēmas traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu

Dermatīts un ekzēma

retāk

bojājumi

 

 

Izmeklējumi

Palielināts kreatinīna līmenis asinīs

ļoti bieži

(skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

 

Minēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Palielināts kreatinīna līmenis asinīs: 10% pacientu fenofibrāta un simvastatīna vienlaicīga lietošana paaugstināja kreatinīna līmeni no sākumstadijas rādītāja vairāk nekā par 30 µmol/l salīdzinājumā

ar 4,4% pacientu, kuri saņēma statīnu monoterapiju. Pētījumos 0,3% pacientu, kuri saņēma vienlaicīgu terapiju, tika novērota klīniski nozīmīga kreatinīna līmeņa paaugstināšanās līdz ≥ 200 µmol/l rādītājam.

Papildinformācija par atsevišķām fiksētās devas kombinācijas aktīvajām vielām

Tālāk ir minētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās papildu blakusparādības, kas saistītas ar simvastatīnu un fenofibrātu saturošajām zālēm un kuras, iespējams, var rasties Cholib lietošanas laikā. Sastopamības biežums ir pamatots ar informāciju simvastatīna un fenofibrāta zāļu aprakstā, kas ir pieejams ES.

Orgānu sistēmas

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

klasifikācija

(fenofibrāts)

(simvastatīns)

 

Asins un limfātiskās

Pazemināts hemoglobīna

 

reti

sistēmas traucējumi

līmenis Pazemināts balto

 

 

 

asinsķermenīšu skaits

 

 

 

 

Anēmija

reti

Imūnās sistēmas

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

reti

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Cukura diabēts****

nav

uztures traucējumi

 

 

zināms

Psihiskie

 

Bezmiegs

ļoti reti

traucējumi

 

Miega traucējumi, tostarp

nav

 

 

murgi, depresija

zināms

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

retāk

traucējumi

 

Parestēzija, reibonis, perifēra

reti

 

 

neiropātija

 

 

 

Atmiņas traucējumi/zudums

reti

Asinsvadu sistēmas

Tromboembolija (plaušu

 

retāk

traucējumi

embolija, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze)*

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Intersticiāla plaušu slimība

nav

traucējumi, krūšu

 

 

zināms

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa-zarnu trakta traucējumu

 

bieži

traucējumi

pazīmes un simptomi (sāpes

 

 

 

vēderā, nelabums, vemšana,

 

 

 

caureja, flatulence)

 

 

 

Pankreatīts*

 

retāk

 

 

Aizcietējumi, dispepsija

reti

Aknu un/vai žults

Paaugstināts transmināžu

 

bieži

izvades sistēmas

līmenis

 

 

Orgānu sistēmas

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

klasifikācija

(fenofibrāts)

(simvastatīns)

 

traucējumi

Žultsakmeņi

 

retāk

 

Žultsakmeņu izraisītas

 

nav

 

komplikācijas (piemēram,

 

zināms

 

holecistīts, holangīts, žultsceļu

 

 

 

izraisītas kolikas)

 

 

 

 

Paaugstināts

reti

 

 

gamma-glutamiltransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Hepatīts/dzelte

ļoti reti

 

 

Aknu mazspēja

 

Ādas un zemādas

Smagas ādas reakcijas

 

nav

audu bojājumi

(piemēram, multiformā

 

zināms

 

eritēma, Stīvensa-Džonsona

 

 

 

sindroms, toksiskā epidermas

 

 

 

nekrolīze u.c.)

 

 

 

Paaugstinātas ādas jutīguma

 

retāk

 

reakcijas (piemēram, izsitumi,

 

 

 

nieze, nātrene)

 

 

 

Alopēcija

 

reti

 

Fotosensitivitātes reakcijas

 

reti

 

 

Paaugstinātas jutības

reti

 

 

sindroms ***

 

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu bojājumi (piemēram,

 

retāk

saistaudu sistēmas

mialģija, miozīts, muskuļu

 

 

bojājumi

krampji un vājums)

 

 

 

Rabdomiolīze ar nieru

 

reti

 

mazspēju vai bez tās

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

Miopātija**

reti

 

 

Tendinopātija

nav

 

 

Imūnmediēta nekrotizējoša

zināms

 

 

miopātija (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu)

 

Reproduktīvās

Seksuālā disfunkcija

 

retāk

sistēmas traucējumi

 

Erektilā disfunkcija

nav

un krūts slimības

 

 

zināms

Vispārēji

 

Astēnija

reti

traucējumi un

 

 

 

reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts homocisteīna

 

ļoti bieži

 

līmenis asinīs

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)*****

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas līmenis

 

reti

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts sārmainās

reti

 

 

fosfatāzes līmenis asinīs

 

 

 

Paaugstināts kreatinīna

reti

 

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

 

 

Paaugstināts glikozilētā

nav

 

 

hemoglobīna līmenis

zināms

 

 

Paaugstināts glikozes līmenis

nav

 

 

asinīs

zināms

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pankreatīts

* Randomizētā ar placebo kontrolētā pētījumā FIELD, kurā piedalījās 9795 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tika novērots statistiski nozīmīgs pankreatīta gadījumu skaita pieaugums pacientiem, kuri saņēma placebo (0,8% salīdzinājumā ar 0,5%; p = 0,031).

Tromboembolija

* FIELD pētījumā tika ziņots par statistiski nozīmīgu plaušu embolijas gadījumu skaita pieaugumu (0,7% (32 no 4900 pacientiem) grupā, kas lietoja placebo, salīdzinājumā ar 1,1%

(53 no 4895 pacientiem) grupā, kas lietoja fenofibrātu; p = 0,022) un statistiski nenozīmīgu dziļo vēnu trombozes gadījumu skaita pieaugumu (placebo grupā: 1,0% (48 no 4900 pacientiem) salīdzinājumā ar grupu, kas lietoja fenofibrātu, 1,4% (67 no 4895 pacientiem); p = 0,074).

Miopātija

** Klīniskajos pētījumos miopātija visbiežāk tika novērota pacientiem, kas tika ārstēti ar simvastatīnu 80 mg/dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kas tika ārstēti ar simvastatīnu 20 mg/dienā (attiecīgi 1,0% salīdzinājumā ar 0,02%).

Paaugstinātas jutības sindroms

*** Ir saņemti ziņojumi par acīmredzama paaugstinātas jutības sindroma retiem gadījumiem ar dažām no šādām pazīmēm: tūska, vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiskā polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, trombocitopēnija, eozinofilija, paaugstināts eritrocītu sedimentācijas ātrums (EAR), artrīts un artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, pietvīkums, aizdusa un nespēks.

Cukura diabēts

**** Cukura diabēts: pacientiem riska grupā (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6–6,9 mmol/l,

ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) ir jāveic gan klīniska, gan bioķīmiska uzraudzīšana saskaņā ar vietējām vadlīnijām.

Paaugstināts homocisteīna līmenis asinīs

***** Pētījumā FIELD pacientiem, kas tika ārstēti ar fenofibrātu, homocisteīna līmenis asinīs vidēji paaugstinājās par 6,5 µmol/l un pēc fenofibrātu terapijas pārtraukšanas atgriezās normas robežās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Cholib

Specifisks antidots nav zināms. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir jānozīmē simptomātiskas ārstēšanas un atbilstošas atbalstterapijas pasākumi.

Fenofibrāts

Ir saņemti ziņojumi tikai par atsevišķiem fenofibrāta pārdozēšanas gadījumiem. Vairumā gadījumu nav saņemti ziņojumi par simptomiem, kas saistīti ar pārdozēšanu. Fenofibrātu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Simvastatīns

Ir saņemti ziņojumi par dažiem simvastatīna pārdozēšanas gadījumiem, kuros maksimālā lietotā deva ir bijusi 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām. Pārdozēšanas gadījumā nav īpašas ārstēšanas. Šādā gadījumā ir jānozīmē simptomātiskas ārstēšanas un atbilstošas atbalstterapijas pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdu līmeni ietekmējošas vielas, HMG-CoA reduktāzes inhibitori kombinācijā ar citām lipīdu līmeni ietekmējošām vielām, ATĶ kods: C10BA04

Darbības mehānisms

Fenofibrāts

Fenofibrāts ir fibrīnskābes derivāts, kura cilvēkiem novērotā lipīdu līmeni ietekmējošā iedarbība izpaužas kā peroksisomu proliferāciju aktivizējošā gamma receptora (PPARα) aktivizēšana.

Aktivizējot PPARα, fenofibrāts aktivizē lipoproteīdu lipāzes sintēzi un samazina CIII apoproteīna sintēzi. PPARα aktivizēšana saistās arī ar AI un AII apoproteīna sintēzes palielināšanos.

Simvastatīns

Simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons, hidrolizējas aknās par attiecīgu aktīvu bēta-hidroksiskābes formu, kurai ir spēcīga iedarbība HMG-CoA reduktāzes (3 hidroksi - 3 metilglutaril CoA reduktāze) inhibēšanā. Šis enzīms katalizē HMG-CoA pārveidošanos par mevalonātu (holesterīna biosintēzes agrīns un ātrumu ierobežojošs faktors).

Cholib

Cholib sastāvā ir fenofibrāts un simvastatīns, kuru darbības mehānismi atšķiras no iepriekš aprakstītā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Fenofibrāts

Pētījumos, kuros tiek novērota fenofibrāta ietekme uz lipoproteīnu frakcijām, tiek novērots ZBL un ĻZBL holesterīna (ĻZBL-H) līmeņu samazinājums. ABL-H līmenis bieži tiek palielināts. ZBL un ĻZBL triglicerīdu līmenis tiek samazināts. Kopējā iedarbība ir zema un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu un augsta blīvuma lipoproteīnu attiecības samazinājums.

Fenofibrātam ir arī urikozūriska iedarbība, kas izraisa urīnskābes līmeņa samazinājumu par aptuveni 25%.

Simvastatīns

Ir pierādīts, ka simvastatīna lietošana samazina normāla un paaugstināta ZBL-H koncentrāciju asinīs. ZBL-H veidojas no ļoti zema blīvuma proteīna (ĻZBL) un tiek katabolizēts galvenokārt ar augstas afinitātes ZBL receptoru. Simvastatīna ZBL-H līmeni pazeminošā darbības mehānisma efektivitāte, iespējams, ir saistīta ar ĻZBL-H koncentrācijas asinīs samazināšanos (ĻZBL-H) un ZBL receptora inducēšanu, kas izraisa ZBL-H izdalīšanās samazināšanos un paaugstinātu ZBL-H katabolismu. Ārstēšanas ar simvastatīnu laikā ievērojami samazinās arī B apoliproteīna līmenis. Papildus simvastatīns mēreni paaugstina ABL-H līmeni asinīs un samazina TG līmeni plazmā. Šīs izmaiņas izraisīja KH līmeņa attiecības pret ABL-H līmeni un ZBL-H līmeņa attiecības pret ABL-H līmeni samazināšanos.

Cholib

Simvastatīna un fenofibrāta attiecīgie efekti ir savstarpēji papildinoši.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Cholib

Klīniskās programmas ietvaros tika organizēti četri pivotāli klīniski pētījumi. Kopumā 7583 pacienti ar jaukta tipa dislipidēmiju iesaistījās 6 nedēļu sagatavošanās periodā, kas bija saistīts ar statīnu lietošanu. No tām 2474 pacienti randomizēja 24 nedēļu ārstēšanai, 1237 pacienti vienlaicīgi saņēma fenofibrātu un simvastatīnu un 1230 pacienti – statīna monoterapiju. Visas devas tika lietotas vakarā.

Lietotā statīna veids un devas:

 

 

0.–12. nedēļa

12.–24. nedēļa

Pētījums

6 nedēļu

Statīna

Fenofibrāta un

Statīna

Fenofibrāta un

 

sagatavošanās

monoterapija

simvastatīna

monoterapija

simvastatīna

 

statīnu

 

kombinētā

 

kombinētā

 

lietošanai

 

terapija

 

terapija

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

20 mg

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

40 mg

40 mg

40 mg

40 mg

40 mg

atorvastatīns

atorvastatīns

atorvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

40 mg

pravastatīns

pravastatīns

pravastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

40 mg

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

Cholib 145/40

Pētījumā 0502 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā periodā tika novērtēta fenofibrāta un simvastatīna kombinācijas nemainīga deva un statīnu salīdzināmais līdzeklis. Primārais efektivitātes kritērijs bija: vai 12 nedēļu laikā fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 40 mg kombinācija būs pārāka par simvastatīnu 40 mg TG un ZBL-H līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas ziņā.

12 nedēļu periodā un 24 nedēļu periodā fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 40 mg kombinācija (F145/S40) izrādījās pārāka par simvastatīnu 40 mg (S40) TG līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas ziņā.

F145/S40 kombinācija izrādījās pārāka par S40 ZBL-H līmeņa pazemināšanas ziņā tikai 24 nedēļu periodā: 12 nedēļu periodā šis papildu pazeminājuma līmenis nebija nenozīmīgs (1,2%),

savukārt 24 nedēļu periodā tas bija statistiski nozīmīgs (7,2%).

TG, ZBL H un ABL H procentuālās izmaiņas no sākumstadijas līdz 12 un 24 nedēļu periodam

Pacienta pilnas analīzes paraugs

Lipīdu parametrs

Feno 145+Simva 40

Simva 40

Terapijas

P vērtība

(mmol/l)

(N=221)

(N=219)

salīdzinājums*

 

Pēc 12 nedēļām

Vidējā izmaiņu vērtība (SN), %

 

 

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19

<0,001

 

 

 

(-32,91; -23,13)

 

ZBL-H

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24

0,539

 

 

 

(-5,22; 2,7)

 

ABL-H

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6,46

<0,001

 

 

 

(3,83; 9,09)

 

Pēc 24 nedēļām

Vidējā izmaiņu vērtība (SN), %

 

 

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56

<0,001

 

 

 

(-32,90; -21,80)

 

ZBL-H

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21

0,005

 

 

 

(-12,20; -2,21)

 

ABL-H

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

0,001

 

 

 

(1,88; 7,42)

 

* Terapijas salīdzinājumu veido Feno 145 + Simva 40 un Simva 40 mazākās kvadrātsaknes vidējo vērtību starpība, kā arī atbilstošais TI 95%.

Bioloģisko intereses parametru rezultāti 24 nedēļu laikā ir redzami tālāk esošajā tabulā.

Tika konstatēts statistiski nozīmīgs F145/S40 pārākums visu parametru ziņā, izņemot ApoA1 līmeņa paaugstināšanos.

ANCOVA (kovariācijas analīze) procentuālajām izmaiņām TS, ar ABL H nesaistītajam rādītājam, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI un fibrinogēnam no sākumstadijas līdz 24 nedēļām – pacienta pilnas analīzes paraugs

Parameters

Terapijas

N

 

Vidējā

Terapijas

P vērtība

 

grupa

 

vērtība (SN)

salīdzinājums*

 

KH(mmol/l)

Feno 145 +

-4,95 (18,59)

 

 

 

Simva 40

1,69

(20,45)

-6,76 (-10,31; -3,20)

<0,001

 

Simva 40

 

 

 

 

 

Ne- ABL-H

Feno 145 +

-7,62 (23,94)

 

 

(mmol/l)

Simva 40

2,52

(26,42)

-10,33 (-14,94; -5,72)

<0,001

 

Simva 40

 

 

 

 

 

Apo AI (g/l)

Feno 145 +

5,79

(15,96)

 

 

 

Simva 40

4,02

(13,37)

2,34 (-0,32; 4,99)

0,084

 

Simva 40

 

 

 

 

 

Apo B (g/l)

Feno 145 +

-2,95 (21,88)

 

 

 

Simva 40

6,04

(26,29)

-9,26 (-13,70; -4,82)

<0,001

 

Simva 40

 

 

 

 

 

Apo B/Apo AI

Feno 145 +

-4,93 (41,66)

 

 

 

Simva 40

3,08

(26,85)

-8,29 (-15,18; -1,39)

0,019

 

Simva 40

 

 

 

 

 

Fibrinogen* (g/l)

Feno 145 +

-29 (0,04)

 

 

 

Simva 40

0,01

(0,05)

-0,30 (-0,41; -0,19)

<0,001

 

Simva 40

 

 

 

 

 

* Terapijas salīdzinājumu veido Feno 145 + Simva 40 un Simva 40 mazākās kvadrātsaknes vidējo vērtību starpība, kā arī atbilstošais TI 95%. LS (mazākās kvadrātsaknes vidējā vērtība); SN

(standartnovirze)

Cholib 145/20

Pētījumā 0501 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā periodā tika novērtētas divas atšķirīgas fenofibrāta un simvastatīna kombinācijas devas ar simvastatīnu 40 mg. Primārais efektivitātes kritērijs bija: vai 12 nedēļu laikā fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg kombinācija būs pārāka par simvastatīnu 40 mg TG līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas un ne sliktāka ZBL-H līmeņa pazemināšanas ziņā.

Vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstadijas līdz 12 nedēļu periodam

Pacienta pilnas analīzes paraugs

Parameters

Feno 145+Simva 20

Simva 40

 

 

Terapijas

P vērtība

 

 

(N=493)

(N=505)

 

 

salīdzinājums*

 

 

Vidējā vērtība (SN)

Vidējā vērtība

 

 

 

 

 

 

 

 

(SŃ)

 

 

 

 

KH(mmol/l)

-28,20 (37,31)

-4,60 (40,92)

-26,47 (-30,0; -22,78)

<0,001

ZBL-H (mmol/l)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75

(2,0; 7,51)

NA

ABL-H (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76

(3,88; 7,65)

<0,001

KH (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49

(-0,41; 3,38)

0,123

Ne- ABL-H

-9,79

(21,32)

-9,79

(20,14)

-0,11

(-2,61; 2,39)

0,931

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98

(1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52

(21,12)

-7,97

(17,98)

1,22

(-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49

(24,42)

-7,94

(18,96)

-0,73

(-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogen (g/l)

-0,31

(0,70)

-0,02

(0,70)

-0,32

(-0,40; -0,24)

< 0,001

*Terapijas salīdzinājumu veido Feno 145 + Simva 20 un Simva 40 mazākās kvadrātsaknes vidējo vērtību starpība, kā arī atbilstošais 95% ticamības intervals

Pēc pirmajām 12 terapijas nedēļām fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg kombinācija izrādījās pārāka par simvastatīnu 40 mg TG līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas ziņā, taču šīs kombinācija nebija pārāka ZBL-H līmeņa pazemināšanas ziņā. Fenofibrāta 145 mg un

simvastatīna 20 mg kombinācijai bija statistiski nozīmīgs pārākums pār simvastatīnu 40 mg apoA1 līmeņa paaugstināšanas un fibrinogēna līmeņa pazemināšanas jomā.

Apstiprinošais pētījums

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (Sirds un asinsvadu riska kontroles mehānisms pacientiem ar cukura diabētu) bija randomizēts, ar placebo kontrolēts pētījums lipīdu izmaiņu novērtēšanai, kurā piedalījās 5518 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas papildus simvastatīna terapijai tika ārstēti ar fenofibrātu. Fenofibrāta un simvastatīna terapija neuzrādīja nozīmīgas atšķirības salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju miokarda infarkta un insulta bez letāla iznākuma un kardiovaskulāras nāves primārā kombinētā iznākuma gadījumu skaita ziņā (riska attiecība

(RK) 0,92; 95% TI 0,79-1,08, p = 0,32; absolūtā riska mazināšanās: 0,74%). Iepriekš noteiktā apakšgrupā, kurā bija pacienti ar dislipidēmiju un ar zemāko noteikto ABL-H koncentrācijas tercili (≤34 mg/dl vai 0,88 mmol/l) un augstāko TG koncentrācijas tercili (≥204 mg/dl vai 2,3 mmol/l) sākumstadijā, fenofibrāta un simvastatīna terapija demonstrēja relatīvu samazināšanos par 31% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju primārā kombinētā iznākuma gadījumu skaita ziņā (riska attiecība (RK) 0,69; 95% TI 0,49–0,97, p = 0,03; absolūtā riska mazināšanās: 4,95%). Cita iepriekš noteiktas apakšgrupas analīze konstatēja statistiski nozīmīgu ar dzimumu saistītas ārstēšanas mijiedarbību (p = 0,01), kas norādīja iespējamo kombinētās terapijas efektivitāti vīriešiem (p = 0,037), bet potenciāli augstāku primārā iznākuma risku ar kombinēto terapiju ārstētām sievietēm salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju (p = 0,069). Tas netika novērots iepriekš minētajā pacientu ar dislipidēmiju apakšgrupā, bet nebija skaidru pierādījumu par efektivitāti ar fenofibrātu un simvastatīnu ārstētām sievietēm ar dislipidēmiju, tāpēc nevar izslēgt iespējamu kaitīgu ietekmi šajā apakšgrupā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Cholib visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar kombinētu dislipidēmiju (informāciju par lietošanu bērniem

skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo metabolītu, fenofibrīnskābes un simvastatīnskabes ģeometriski vidējās attiecības un 90% CI salīdzinājumam ar AUC, AUC(0-t) un Cmax. klīniskās programmas laikā pēc fiksētas

Cholib kombinētās devas 145 mg/20 mg tablešu un pēc vienlaicīgas atsevišķu fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg tablešu lietošanas visas bija 80–125% bioekvivalences intervālā.

Klīniskās programmas laikā fiksētas Cholib kombinētās devas 145 mg/20 mg tablešu lietošanas radītais sākotnējā neaktīvā simvastatīna maksimālais plazmas līmeņa (Cmax) ģeometriski vidējais rādītājs vienlaicīgas atsevišķu fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg tablešu lietošanas gadījumā bija atiecīgi 2,7 ng/ml un 3,9 ng/ml.

Simvastatīna ekspozīcija plazmā (AUC) ģeometriski vidējās attiecības un 90% CI salīdzinājumam ar AUC un AUC(0-t), kas tika konstatēta pēc klīniskās programmas laikā fiksētas Cholib kombinētās devas 145 mg/20 mg tablešu lietošanas un pēc vienlaicīgas atsevišķu fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg tablešu lietošanas un bija visas bija 80–125% bioekvivalences intervālā

Uzsūkšanās

Fenofibrāta maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek novērota 2–4 stundas pēc iekšķīgas zāļu lietošanas. Plazmas koncentrācija, terapiju turpinot, nemainījās nevienam no pacientiem.

Fenofibrāts nešķīst ūdenī un, lai atvieglotu tāuzsūkšanos, tas ir jālieto kopā ar pārtiku. Mikronizēta fenofibrāta un NanoCrystal®tehnoloģijas izmantošana fenofibrāta 145 mg tabletē, uzlabot tā uzsūkšanos.

Pretēji iepriekš minētajām fenofibrāta devām šīs saturošās devas maksimālā koncentrācija un vispārējā ekspozīcija nav atkarīga no lietotā uztura. Pētījumā par pārtikas ietekmi, kas iekļāva veseliem pētāmajiem vīriešiem un sievietēm jauna sastāva šīs formas lietošanu tukšā dūšā un maltītes ar augstu

tauku saturu laikā, tika konstatēts, ka uztura uzņemšana neietekmēja fenofibrīnskābes ekspozīciju (AUC un Cmax). Tāpēc Cholib lietošana nav saistīta ar ēdienreizēm.

Kinētikas pētījumos ir pierādīts, ka pēc vienas devas lietošanas un ilgstošas terapijas zāles neuzkrājas.

Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas viegli hidrolizējas in vivo par attiecīgu aktīvās bēta-hidroksiskābes formu, spēcīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Hidrolīze pārsvarā notiek aknās, un cilvēka plazmā tā notiek ļoti lēni.

Simvastatīns labi uzsūcas un tiek pakļauts plašai pirmā loka ekstrahēšanai aknās. Ekstrahēšana ir atkarīga no asins plūsmas aknās. Aknas ir galvenā aktīvās formas darbības zona. Tika konstatēts, ka bēta-hidroksiskābes pieejamība sistēmiskajā asinsritē pēc simvastatīna iekšķīgas devas lietošanas bija mazāka par devas 5%. Aktīvo inhibitoru maksimālā koncentrācija plazmā tiek novērota 1–2 stundas pēc simvastatīna lietošanas. Vienlaicīga uztura uzņemšana uzsūkšanos neietekmē.

Simvastatīna vienas un vairāku devu farmakokinētiskās īpašības demonstrēja, ka pēc vairāku devu lietošanas nenotiek zāļu uzkrāšanās.

Izkliede

Fenofibrīnskābe spēcīgi saistās ar plazmas albumīnu (vairāk nekā 99%).

Simvastatīns un tā aktīvais metabolīts saistās ar proteīnu par >95%.

Biotransformācija un eliminācija

Pēc iekšķīgas lietošanas fenofibrāts esterāzes ceļā tiek strauji hidrolizēts par aktīva metabolīta fenofibrīnskābi. Plazmā nav nosakāms neizmainīts fenofibrāts. Fenofibrāts nav CYP 3A4 substrāts. Nav iesaistīts aknu mikrosomālais metabolisms.

Zāles tiek izvadītas galvenokārt ar urīnu. Praktiski visa zāļu deva tiek izvadīta 6 dienās. Fenofibrāts pārsvarā tiek izvadīts fenobrīnskābes un tā glikuronīda konjugāta veidā. Gados vecākiem pacientiem fenofibrīnskabes šķietamais plazmas klīrenss netiek izmainīts.

Kinētikas pētījumos pēc vienas devas lietošanas un ilgstošas terapijas tika konstatēts, ka zāles neuzkrājas. Fenofibrīnskābe netiek izvadīta ar hemodialīzi.

Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods: fenobrīnskābes plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20 stundas.

Simvastatīns ir CYP 3A4 substrāts. OATP1B1 transportviela ātri nogādā simvastatīnu hepatocītos. Cilvēka plazmā esošie galvenie simvastatīna metabolīti ir bēta-hidroksiskābe un vēl četri aktīvie metabolīti. Pēc radioaktīvas simvastatīna devas iekšķīgas lietošanas cilvēkiem 13% radioaktivitātes tiek izvadīta ar urīnu un 60% ar fēcēm 96 stundu laikā. Fēcēs konstatētā zāļu deva atbilst absorbētajai preparāta devai, kas izdalās ar žulti, kā arī neabsorbētajai preparāta devai. Pēc bēta-hidroksiskābes metabolīta intravenozas injekcijas tā eliminācijas pusperiods ir vidēji 1,9 stundas. Tikai vidēji 0,3% no intravenozi ievadītās devas tiek izvadīta ar urīnu inhibitoru veidā.

Divos nelielos pētījumos (n=12) un vienā lielākā pētījumā (n= 85) ar veseliem cilvēkiem tika pētīta fenofibrāta atkārtotas lietošanas ietekme uz vienas vai vairāku simvastatīna devu farmakokinētiku.

Vienā pētījumā simvastatīna skābes (SVA) – galvenā aktīvā simvastatīna metabolīta – AUC tika samazināts par 42% (90% CI 24%-56%), kombinējot vienu 40 mg simvastatīna devu ar atkārtotu fenofibrāta 160 mg devu. Otrajā pētījumā [Bergman et al, 2004], atkārtoti vienlaikus lietojot simvastatīna 80 mg devu un fenofibrāta 160 mg devu, SVA AUC samazinājās par 36%

(90% CI 30%-42%). Lielākajā pētījumā tika konstatēta SVA AUC samazināšanās par 21%

(90% CI 14%-27%) pēc atkārtotas vienlaicīgas simvastatīna 40 mg devas un fenofibrāta 145 mg devas lietošanas vakarā. Šis rādījums būtiski neatšķiras no SVA AUC samazināšanās par 29%

(90% CI 22%-35%), kas tika konstatēta, kad vienlaicīga lietošana tika veikta ar 12 stundu intervālu: simvastatīna 40 mg deva vakarā un fenofibrāta 145 mg deva no rīta.

Netika pētīts, vai fenofibrātam ir ietekme uz citiem simvastatīna aktīvajiem metabolītiem.

Precīzs mijiedarbības mehānisms nav zināms, Pieejamajos klīniskajos datos ietekme uz ZBL-H līmeņa pazemināšanos netika uzskatīta par būtiski atšķirīgu salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju, kad ZBL-H līmenis tiek kontrolēts terapijas uzsākšanas laikā.

Simvastatīna 40 vai 80 mg devas (lielākā reģistrētā deva) atkārtota lietošana neietekmēja pastāvīgo fenobrīnskābes koncentrāciju plazmā.

Īpašas populācijas

SLCO1B1 gēna c.521T>C alēles nēsātājiem ir zemāka OATP1B1 aktivitāte. Galvenā aktīvā metabolīta simvastatīna skābes vidējā iedarbība (AUC) ir 120 % heterozigotiem C alēles nēsātājiem (CT) un 221 % homozigotiem (CC) nēsātājiem attiecībā pret iedarbību tiem pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT). C alēles biežums Eiropas iedzīvotājiem ir 18 %. Pacienti, kuriem ir SLCO1B1 polimorfisms, ir pakļauti pastiprinātas simvastatīna iedarbības riskam, kas var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie pētījumi ar fiksētas devas Cholib kombinēšanu nav veikti.

Fenofibrāts

Akūtas toksicitātes pētījumos nav atklāta attiecīga informācija par specifisku fenofibrāta toksicitāti.

Trīs mēnešus ilgā neklīniskā pētījumā ar žurkām saistībā ar fenobrīnskābes, aktīvā fenofibrāta metabolīta, iekšķīgu lietošanu, tika konstatēta skeleta muskuļu (jo īpaši to, kuros ir daudz 1. tipa lēnas oksidatīvas muskuļu šķiedras) toksicitāte, sirds muskuļa deģenerācija, anēmija un ķermeņa svara samazināšanās, lietojot devas, kas ≥50 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkiem un >15 reizes pārsniedza sirds muskuļu audu toksicitāti.

Kuņģa-zarnu traktā 3 mēnešus ārstētiem suņiem, lietojot devas, kas aptuveni 7 reizes pārsniedza klīnisko AUC iedarbību, tika konstatētas atgriezeniskas čūlas un erozija.

Fenofibrāta mutagenitātes pētījumu rezultāti ir negatīvi.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm ir konstatēti aknu audzēji, kas tiek saistīti ar peroksisomu proliferāciju. Šīs izmaiņas konkrēti attiecas uz grauzējiem, un tās nav novērotas citām sugām, lietojot salīdzināma līmeņa devas. Tas neattiecas uz terapeitisku zāļu lietošanu cilvēkiem.

Pētījumi, kas veikti ar pelēm, žurkām un trušiem, neliecināja par teratogēnisku ietekmi. Lietojot mātītēm toksiskas devas, tika konstatēta embriotoksiska iedarbība. Lietojot ļoti lielu devu, novērota grūsnības laika pagarināšanās un komplikācijas atnešanās laikā.

Neklīniskajos reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar fenofibrātu netika konstatēta ietekme uz auglību, tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar fenobrīnskābi jauniem suņiem novēroja atgriezenisku hipospermiju, sēklinieku vakuolizācijau un olnīcu nenobriešanu.

Simvastatīns

Pamatojoties uz vispārpieņemtiem pētījumiem ar dzīvniekiem par farmakodinamiku, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti, pacientiem nav paredzams ar farmakoloģisko mehānismu saistīts cita veida risks. Lietojot maksimālās panesamās devas žurkām un trušiem, simvastatīns neizraisīja augļa patoloģijas, kā arī neietekmēja auglību, reproduktīvās funkcijas vai augļa attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Butilhidroksianizols (E320) Laktozes monohidrāts Nātrija laurilsulfāts

Preželatinizēta ciete (kukurūzas) Nātrija dokuzāts

Saharoze

Citronskābes monohidrāts (E330)

Hipromeloze (E464)

Krospovidons (E1202) Magnija stearāts (E572)

Silīciju saturoša mikrokristāliska celuloze (sastāv no mikrokristāliskās celulozes un koloidālā bezūdens silīcija dioksīda)

Askorbīnskābe (E300)

Tabletes apvalks:

Daļēji hidrolizēts poli(vinil)spirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Lecitīns (iegūts no sojas pupiņām) (E322)

Ksantāna sveķi (E415)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri.

Iepakojuma lielums: 10, 30 un 90 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan Products Ltd,

20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/13/866/001-002

EU/1/13/866/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 26. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cholib 145 mg/40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 145 mg fenofibrāta (Fenofibrate) un 40 mg simvastatīna (Simvastatin).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Viena apvalkotā tablete satur 194,7 mg laktozes (monohidrāta veidā), 145 mg saharozes un 0,8 mg lecitīna (iegūts no sojas pupiņām (E322)).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Ovāla, abpusēji izliekta, ķieģeļsarkana, 19,3 x 9,3 mm apvalkotā tablete ar slīpām malām un iespiedumu 145/40 vienā pusē un Abbott logo otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Cholib terapija papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar augstu kardiovaskulāra notikuma risku un jaukta tipa dislipidēmiju, lai samazinātu triglicerīdu un paaugstinātu ABL-H līmeni, ja ZBLH līmenis ir attiecīgi kontrolēts ar atbilstošu statīnu monoterapijas devu.

4.2 Devas un lietošanas veids

Pirms lēmuma pieņemšanas par Cholib terapijas izmantošanu ir atbilstoši jāārstē sekundārās hiperlipidēmijas cēloņi, piemēram, nekontrolēts 2. tipa cukura diabēts, hipotireoze, nefrotiskais sindroms, disproteinēmija, obstruktīva aknu slimība, farmakoloģiska ārstēšana (piemēram, iekšķīgi lietojami estrogēni), alkoholisms, turklāt pacientiem ir jānozīmē standarta holesterīna un triglicerīdu līmeni pazeminoša diēta, kas ir jāturpina arī ārstēšanas laikā.

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete dienā. Jāizvairās lietot greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu, ir jānosaka lipīdu līmeņa rādītāji serumā (kopējais holesterīns (KH), ZBL –H, triglicerīdi (TG)).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ieteicama parastā deva, izņemot pavājinātas nieru darbības gadījumā, ja aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir <60 ml/min/1,73 m2, kad Cholib lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Cholib ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, ja aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir <60 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cholib lietošanā ir jāievēro piesardzība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuru aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir 60–89 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Cholib lietošana nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tāpēc šai populācijai šīs zāles ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Cholib ir kontrindicēts bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Katra tablete ir jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sasmalcināt vai sakošļāt. Tās var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, zemesriekstiem, soju vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zināma fotoalerģija vai fototoksiska reakcija ārstēšanas laikā ar fibrātiem vai ketoprofēnu.

Akūta aknu slimība vai neizskaidrojamas pastāvīgi paaugstinātas seruma transmināzes.

Zināma žultspūšļa slimība.

Hronisks vai akūts pankreatīts, izņemot akūta pankreatīta gadījumā smagas pakāpes hipertrigliceridēmijas dēļ.

Vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi (aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir

<60 ml/min/1,73 m2).

Vienlaicīga fibrātu, statīnu, danazola, ciklosporīna vai spēcīga citohroma

P450 (CYP) 3A4 inhibitoru lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadiem).

Grūtniecība un krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Anamnēzē miopātija un/vai rabdomialīze ar statīniem un/vai fibrātiem vai apstiprinātu kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos, kas vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR) iepriekšējās statīnu terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga amiodarona, verapamila, amlodipīna vai diltiazēma lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Muskuļi

Ir saņemti ziņojumi pa skeleta muskuļu toksicitāti, tostarp retos gadījumos par rabdomiolīzi ar nieru mazspēju vai bez tās, saistībā ar lipīdu līmeni pazeminošu vielu, piemēram, fibrātu un statīnu, lietošanu. Ir zināms, ka statīnu un fibrātu lietošanas gadījumā pastāv miopātijas risks, kas ir saistīts ar katras sastāvdaļas devu un ar fibrātu īpašībām.

Pavājināta transportproteīnu darbība

Pavājināta aknu OATP transportproteīnu darbība var pastiprināt simvastatīna sistēmisko iedarbību un palielināt miopātijas un rabdomiolīzes risku. Darbības pavājināšanos var izraisīt mijiedarbojošos zāļu (piem., ciklosporīna) izraisītais nomākums vai arī tas var rasties pacientiem, kuri ir SLCO1B1 c.521T>C genotipa nēsātāji.

Pacienti, kuriem ir SLCO1B1 gēna alēle (c.521T>C), kas nosaka samazinātu OATP1B1 proteīna aktivitāti, ir pakļauti paaugstinātam pastiprinātas simvastatīna sistēmiskās iedarbības un miopātijas riskam. Lielas simvastatīna devas (80 mg) izraisītas miopātijas risks kopumā ir aptuveni 1 % bez ģenētiskās pārbaudes. Ņemot vērā pētījuma SEARCH rezultātus, homozigotiem C alēles nēsātājiem (tiek saukti arī par CC), kuri tiek ārstēti ar 80 mg, pastāv 15 % miopātijas risks viena gada laikā, bet heterozigotiem C alēles nēsātājiem (CT) šis risks ir 1,5 %. Pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT), atbilstošais risks ir 0,3 % (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (IMNM)

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.

Pasākumi zāļu mijiedarbības izraisītas miopātijas riska samazināšanai

Muskuļu toksicitātes risku var paaugstināt Cholib vienlaicīga lietošana kopā ar citu fibrātu, statīnu, niacīnu, fuzidīnskābi vai citu specifisku vielu vienlaicīga lietošana (lai iegūtu sīkāku informāciju par zāļu mijiedarbību, skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstiem, kas nolemj izmantot kombinēto terapiju, lietojot Cholib un niacīna (nikotīnskābes) vai niacīnu saturošu zāļu lipīdu līmeni ietekmējošas devas

(≥1 g/dienā), rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un risks un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmes vai simptomi, jo īpaši terapijas pirmajos mēnešos un gadījumos, kad tiek paaugstināta jebkuru zāļu deva.

Vienlaicīga simvastatīna un spēcīgu (CYP) 3A4 inhibitoru lietošana ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cholib nedrīkst lietot kopā ar fuzidīnskābi. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kas saņem statīnu kopā ar fuzidīnskābi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kam sistēmiskas fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc statīnu terapija. Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņam rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.

Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas lietošanas. Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiskās fuzidīnskābes terapija, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, Cholib un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas nepieciešamība ir jāizskata katrā gadījumā atsevišķi un tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Kreatīnkināzes noteikšana

Kreatīnkināzi nedrīkst noteikt pēc smagām fiziskām aktivitātēm vai jebkura ticama alternatīva kreatīnkināzes palielināšanas iemesla dēļ, jo tas apgrūtina vērtību interpretēšanu. Ja kreatīnkināzes līmenis būtiski pieaug sākumstadijā (>5 x NAR), tā noteikšana ir jāatkārto pēc 5–7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Pirms terapijas uzsākšanas

Visi pacienti, kam tiek sākta terapija vai kuriem tiek palielināta simvastatīna deva, ir jābrīdina par miopātijas risku un jāatgādina nekavējoties informēt par jebkādām pēkšņām un neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu.

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem. Lai noteiktu atsauces sākumstadijas rādītājus, kreatīnkināzes līmenis ir jānosaka pirms terapijas uzsākšanas šādos gadījumos:

gados vecāki (≥65 gadus veci) pacienti;

sievietes;

pacienti ar nieru darbības traucējumiem;

nekontrolēta hipotireoze;

hipoalbuminēmija;

iedzimtas muskuļu slimības personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot statīnu vai fibrātu;

pārmērīga alkohola lietošana.

Šādos gadījumos ir jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ir ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude.

Lai noteiktu atsauces sākumstadijas rādītājus, ir jānosaka kreatīnfosfokināzes līmenis un ir ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude.

Ja pacientam iepriekš ir bijuši fibrāta vai statīna izraisīti muskuļu darbības traucējumi, ārstēšanu ar citiem šīs grupas elementiem var ordinēt, tikai ievērojot piesardzību. Ja kreatīnkināzes līmenis ir būtiski paaugstināts sākumstadijā (>5 x NAR), terapiju nedrīkst uzsākt.

Ja ir aizdomas par miopātijas attīstību citu iemeslu dēļ, ārstēšana ir jāpārtrauc.

Cholib terapija ir uz dažām dienām jāpārtrauc pirms plānveida apjomīgas operācijas un jebkādu smagas pakāpes medicīnisku vai ķirurģisku apstākļu gadījumā.

Aknu funkcijas traucējumi

Ir saņemti ziņojumi par transmināžu līmeņa paaugstināšanos dažiem pacientiem, kas ārstēti ar simvastatīnu vai fenofibrātu. Vairumā gadījumu šī līmeņa paaugstināšanās bija īslaicīga, maznozīmīga un asimptomātiska, tādēļ nebija nepieciešamas terapijas pārtraukšana.

Transmināžu līmenis ir jākontrolē pirms terapijas uzsākšanas, ik pēc 3 mēnešiem pirmo 12 terapijas mēnešu laikā un pēc tam regulāri. Īpaša uzmanība jāpievērš tiem pacientiem, kuriem attīstās transmināžu līmeņa paaugstināšanās, un terapija ir jāpārtrauc, ja aspartātaminotransferāzes (ASAT), kas zināma arī kā seruma glutamīnskābeņetiķskābes transmināze (SGOT) un alanīna aminotransferāze (ALAT) vai arī seruma glutamīnpirovīnogskābes transmināze (SGPT), līmenis paaugstinās vairāk nekā 3 reizes virs normas augšējās robežas.

Cholib terapija ir jāpārtrauc, ja tiek konstatēti simptomi, kas norāda uz hepatītu (piemēram, dzelte, nieze) un laboratorijas testi apliecina diagnozi.

Cholib jālieto piesardzīgi pacientiem, kas pārmērīgi lieto alkoholu.

Pankreatīts

Ir saņemti ziņojumi par pankreatītu pacientiem, kuri lieto fenofibrātu (skatīt 4.3 un 4.8 apakšpunktu). Tas var liecināt par zāļu iedarbības neefektivitāti pacientiem ar smagu hipertrigliceridēmiju, izraisītu aizkuņģa dziedzera enzīmu palielināšanos vai sekundārām parādībām, kas izpaužas kā žultsvadu akmeņu vai nogulšņu veidošanās ar kopējā žultsvada nosprostošanos.

Nieru darbība

Cholib lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cholib lietošanā ir jāievēro piesardzība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuru aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums ir 60–89 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ir saņemti ziņojumi par pārejošu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos pacientiem, kuri saņem fenofibrātu monoterapiju vai vienlaicīgi lietojot ar statīniem. Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās rādītāji laika gaitā kopumā bija stabili, nenovērojot turpmāku seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ilgstošas terapijas gadījumā, un terapijas pārtraukšanas gadījumā rādītāji atgriezās sākumstadijas līmenī.

Klīnisko pētījumu laikā vienlaicīga fenofibrāta un simvastatīna lietošana 10% pacientu paaugstināja kreatinīna līmeni no sākumstadijas rādītāja vairāk nekā par 30 µmol/l salīdzinājumā ar 4,4% pacientu, kuri saņēma statīnu monoterapiju. Pētījumos 0,3% pacientu, kas saņēma vienlaicīgu terapiju, tika novērota klīniski nozīmīga kreatinīna līmeņa paaugstināšanās līdz >200 µmol/l rādītājam.

Ja kreatinīna līmenis paaugstinās par >50% no augšējās normas robežas, terapija ir jāpārtrauc. Kreatinīna līmeni ir ieteicams mērīt pirmo 3 mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam regulāri.

Intersticiāla plaušu slimība

Ir saņemti ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību dažiem pacientiem, kas ārstēti ar dažiem statīniem un fenobrātu, jo īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomu izpausmes var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējās veselības pasliktināšanās (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam ir attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, Cholib terapija ir jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs, un dažiem pacientiem ar augstu diabēta attistības risku var radīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kam jāpiemēro oficiāla cukura diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver asinsvadu saslimšanas riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls statīnu terapijas pārtraukšanai. Riskam pakļautiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6–6,9 mmol/l, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) ir jāveic klīniska un bioķīmiska uzraudzīšana saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Vēnu tromboemboliski notikumi

Pētījumā FIELD tika saņemti ziņojumi par statistiski nozīmīgiem plaušu embolijas gadījumiem (0,7% placebo grupā salīdzinājuma ar 1,1% grupā, kurā lietoja fenofibrātu; p=0,022) un par statistiski nenozīmīgu dziļo vēnu trombozes notikumu skaita pieaugumu (placebo

grupā 1,0% (48 no 4900 pacientiem)) salīdzinājumā ar 1,4% grupā, kurā lietoja fenofibrātu (67 no 4895 pacientiem); p=0,074. Vēnu trombotiskā riska pieaugums, iespējams, ir saistīts ar

homocisteīna līmeņa paaugstināšanos, kas ir trombozes riska faktors, un citiem nenoskaidrotiem faktoriem. Šī faktora klīniskā nozīmība nav skaidra. Tāpēc, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir plaušu embolija, ir jāievēro piesardzība.

Palīgvielas

Tā kā zāles satur laktozi, tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Tā kā šīs zāles satur saharozi, tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, ar glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar Cholib nav veikti.

Ar monoterapijām saistītas mijiedarbības

CYP 3A4 inhibitori

Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts.

Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, kas saistīts ar HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes koncentrācijas paaugstināšanos plazmā simvastatīna terapijas laikā. Šādi inhibitori ir itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs) un nefazodons.

Itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, nelfinavīra), eritromicīna, klaritromicīna, telitromicīna un nefazodona vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja ārstēšana ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu vai telitromicīnu ir nepieciešama, šo inhibitoru terapijas kursa laikā Cholib terapija ir jāatliek. Jāievēro piesardzība, ja Cholib ordinē vienlaikus kopā ar dažiem citiem, mazāk iedarbīgiem CYP 3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu vai diltiazemu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Danazols

Vienlaicīga danazola un simvastatīna lietošana palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Pacientiem, kuri lieto danazolu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā. Tāpēc Cholib vienlaicīga lietošana ar danazolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Vienlaicīga ciklosporīna un simvastatīna lietošana ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Lai gan darbības mehānisms nav pilnībā skaidrs, saistībā ar ciklosporīna lietošanu ir konstatēta simvastatīna skābes ekspozīcijas paaugstināšanos plazmā (AUC), kas, iespējams, daļēji ir saistīts ar CYP 3A4 un OATP-1B1 transportvielu inhibēšanu. Tā kā pacientiem, kas lieto ciklosporīnu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā, vienlaicīga Cholib lietošana ar ciklosporīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amiodarons, amlodipīns, diltiazems un verapamils

Vienlaicīga amiodarona, amlodipīna, diltiazema vai verapamila lietošana ar simvastatīnu 40 mg dienā ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku.

Klīniskajos pētījumos tika saņemti ziņojumi par miopātijas gadījumiem 6% pacientu, kas saņēma simvastatīnu 80 mg un amiodaronu salīdzinājumā ar 0,4% pacientu, kas saņēma tikai simvastatīnu 80 mg.

Vienlaicīga amlodipīna un simvastatīna lietošana izraisīja 1,6 reizes lielāku simvastatīna skābes ekspozīcijas paaugstināšanos.

Vienlaicīga diltiazema un simvastatīna lietošana izraisīja 2,7 reizes lielāku simvastatīna skābes ekspozīcijas paaugstināšanos, kas, iespējams, ir saistīts ar CYP 3A4 inhibēšanu.

Vienlaicīga verapamila un simvastatīna lietošana izraisīja 2,3 reizes lielāku simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā paaugstināšanos, kas, iespējams, ir daļēji saistīts ar CYP 3A4 inhibēšanu.

Tāpēc pacientiem, kuri lieto amiodaronu, amlodipīnu, diltiazemu vai verapamilu, Cholib deva nedrīkst pārsniegt 145 mg/20 mg dienā.

Citi statīni un fibrāti

Gemfibrozils paaugstina simvastatīna skābes AUC 1,9 reizes, kas, iespējams, ir saistīts ar glikuronizācijas mehānisma inhibēšanu. Vienlaicīga gemfibrozila un simvastatīna lietošana ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Rabdomiolīzes risks ir paaugstināts arī pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem citus fibrātus un statīnus. Tāpēc Cholib vienlaicīga lietošana ar gemfibrozilu, citiem fibrātiem vai statīniem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Niacīns (nikotīnskābe)

Miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi ir saistīti ar vienlaicīgu statīnu un niacīna (nikotīnskābes) lietošanu lipīdu līmeni ietekmējošās devās (≥ 1 g/dienā), zinot to, ka niacīna un statīna monoterapija var izraisīt miopātijas attīstību.

Ārstiem, kas nolemj izmantot kombinēto terapiju, lietojot Cholib un niacīna (nikotīnskābes) vai niacīnu saturošu zāļu lipīdu līmeni ietekmējošas devas (≥ 1 g/dienā), rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un risks un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmes vai simptomi, jo īpaši terapijas pirmajos mēnešos un gadījumos, kad tiek paaugstināta jebkuru zāļu deva.

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga sistēmiskās fuzidīnskābes un statīnu lietošana var palielināt miopātijas un tostarp rabdomiolīzes risku. Šīs kombinācijas vienlaicīga lietošana var izraisīt abu vielu koncentrācijas palielināšanos plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi) pagaidām nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem šo vielu kombināciju.

Ja fuzidīnskābes terapija ir nepieciešama, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc Cholib terapija (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Greipfrūtu sula

Greipfrūtu sula inhibē CYP 3A4. Vienlaicīga liela daudzuma greipfrūtu sulas (vairāk

nekā 1 litrs dienā) un simvastatīna lietošana izraisīja simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā paaugstināšanos 7 reizes. Greipfrūtu sulas 240 ml no rīta un simvastatīna lietošana vakarā arī izraisīja simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā paaugstināšanos 1,9 reizes. Tāpēc Cholib terapijas laikā no greipfrūtu sulas ir ieteicams atteikties.

Kolhicīns

Ir saņemti ziņojumi par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi lietojuši kolhicīnu un simvastatīnu. Tāpēc pacientiem, kuri lieto kolhicīnu un Cholib, ir ieteicams nodrošināt klīnisku uzraudzību.

K vitamīna antagonisti

Fenofibrāts un simvastatīns pastiprina K vitamīna antagonistu iedarbību, kas var paaugstināt asiņošanas risku. Terapijas sākumā ir ieteicams par aptuveni vienu trešdaļu samazināt šo perorālo antikoagulantu devu un pēc tam, ja nepieciešams, to pakāpeniski koriģēt saskaņā ar INR (International Normalised Ratio — Starptautiskais standartizētais koeficients) kontroli. INR ir jānosaka pirms Cholib terapijas uzsākšanas un pietiekami bieži terapijas laikā, lai nepieļautu nozīmīgas INR izmaiņas. Tiklīdz ir reģistrēti stabili INR rādītāji, to kontroli var veikt intervālos, kas ir ieteikti pacientiem, kuri lieto šādus perorālos antikoagulantus. Ja Cholib deva tiek mainīta vai lietošana tiek pārtraukta, jāatkārto iepriekš minētā kontroles procedūra. Cholib terapija netiek saistīta ar asiņošanas gadījumiem tiem pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

Glitazoni

Ir saņemti ziņojumi par atsevišķiem atgriezeniskas paradoksālas ABL-H līmeņa samazināšanās gadījumiem vienlaicīgas fenofibrāta un glitazonu lietošanas laikā. Tāpēc ir ieteicams kontrolēt ABL – H līmeņa rādītājus, ja Cholib tiek ordinēts vienlaicīgi ar glitazonu, un pārtraukt terapiju, ja ABL-H līmenis ir pārāk zems.

Rifampicīns

Tā kā rifampicīns ir spēcīgs CYP 3A4 inducētājs, kas mijiedarbojas ar simvastatīna metabolismu, ilgtošas rifampicīna terapijas gadījumā (piemēram, tuberkulozes ārstēšanai) pacientiem var zust simvastatīna iedarbība. Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga rifampicīna lietošana izraisīja simvastatīna skābes ekspozīcijas plazmā samazināšanos par 93%.

Ietekme uz citu zāļu farmakokinētiskajām īpašībām

Fenofibrāts un simvastatīns nav CYP 3A4 inhibitori vai inducētāji. Tāpēc nav gaidāms, ka Cholib lietošana ietekmētu ar CYP 3A4 metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā.

Fenofibrāts un simvastatīns nav CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 1A2 inhibitori. Fenofibrāts ir vājš vai vidēji spēcīgs CYP 2C9 inhibitors un vājš CYP 2C19 un CYP 2A6 inhibitors.

Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto Cholib un ar CYP 2C19, CYP 2A6 vai jo īpaši CYP 2C9 metabolizētas zāles ar šauru terapeitisko indeksu, ir rūpīgi jānovēro, un, ja nepieciešams, ir ieteicams koriģēt šo zāļu devas.

Simvastatīna un fenofibrāta mijiedarbība

Divos nelielos pētījumos (n=12) un vienā lielākā pētījumā (n= 85) ar veseliem cilvēkiem tika pētīta fenofibrāta atkārtotas lietošanas ietekme uz vienas vai vairāku simvastatīna devu farmakokinētiku.

Vienā pētījumā simvastatīna skābes (SVA) – galvenā aktīvā simvastatīna metabolīta – AUC tika samazināts par 42% (90% CI 24%-56%), kombinējot vienu 40 mg simvastatīna devu ar atkārtotu fenofibrāta 160 mg devu. Otrajā pētījumā [Bergman et al, 2004], atkārtoti vienlaikus lietojot

simvastatīna 80 mg devu un fenofibrāta 160 mg devu, SVA AUC samazinājās par 36% (90% CI 30%-42%). Lielākā pētījumā tika konstatēta SVA AUC samazināšanās par 21%

(90% CI 14%-27%) pēc atkārtotas vienlaicīgas simvastatīna 40 mg devas un fenofibrāta 145 mg devas lietošanas vakarā. Šis rādījums būtiski neatšķiras no SVA AUC samazināšanās par 29% (90% CI 22%-35%), kas tika konstatēta, kad vienlaicīga lietošana tika veikta ar 12 stundu intervālu: simvastatīna 40 mg deva vakarā un fenofibrāta 145 mg deva no rīta.

Netika pētīts, vai fenofibrātam ir ietekme uz citiem simvastatīna aktīvajiem metabolītiem.

Precīzs mijiedarbības mehānisms nav zināms, Pieejamajos klīniskajos datos ietekme uz ZBL–H līmeņa pazemināšanos netika uzskatīta par būtiski atšķirīgu salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju, kad ZBL-H līmenis tiek kontrolēts terapijas uzsākšanas laikā.

Simvastatīna 40 vai 80 mg devas (lielākā reģistrētā deva) atkārtota lietošana neietekmēja pastāvīgo fenobrīnskābes koncentrāciju plazmā.

Vielu, kurām raksturīga mijiedarbība, ordinēšanas ieteikumi ir apkopoti tabulā tālāk

(skatiet arī 4.2 un 4.3. apakšpunktus).

Vielas, kurām raksturīga

Ordinēšanas ieteikumi

mijiedarbība

 

Spēcīgi CYP 3A4 inhibitori:

 

Itrakonazols

 

Ketokonazols

 

Flukonazols

 

Posakonazols

 

Eritromicīns

Ordinēšana kopā ar Cholib kontrindicēta

Klaritromicīns

 

Telitromicīns

 

HIV proteāzes inhibitori (piem.,

 

nelfinavīrs)

 

Nefazodons

 

Danazols

Ordinēšana kopā ar Cholib kontrindicēta

Ciklosporīns

 

Gemfibrozils, citi statīni un fibrāti

Ordinēšana kopā ar Cholib kontrindicēta

Amiodarons

 

Verapamils

Ordinēšana kopā ar Cholib 145 mg/40 mg kontrindicēta

Diltiazems

 

Amlodipīns

 

 

Nav ieteicams ordinēt kopā ar Cholib, ja vien klīniskais

Niacīns (nikotīnskābe) ≥ 1 g/dienā

ieguvums neatsver risku.

Pacienti ir jānovēro, vai nerodas pazīmes un simptomi, kas

 

 

liecina par muskuļu sāpēm, jutīgumu un vājumu.

Fuzidīnskābe

Pacienti rūpīgi jāuzrauga. Var apsvērt Cholib terapijas

pagaidu atlikšanu.

 

Greipfrūtu sula

Nav ieteicams lietot reizē ar Cholib

K vitamīna antagonisti

Pielāgot šo perorālo antikoagulantu devu saskaņā ar INR

kontroli

 

Glitazoni

Jākontrolē ABL-Hlīmenis, un, ja tas ir pārāk zems, viena no

terapijām (glitazona vai Cholib) jāpārtrauc

 

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Cholib

Tā kā simvastatīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt turpmāk), Cholib grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fenofibrāts

Nav atbilstošu datu par fenofibrāta lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēta toksiska iedarbība uz augli mātītes toksiskuma robežās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tāpēc fenofibrātu grūtniecības laikā var lietot tikai pēc rūpīgas ieguvumu un risku izvērtēšanas.

Simvastatīns

Simvastatīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts. Tā nekaitīgums grūtniecēm nav noteikts. Mātes ārstēšana ar simvastatīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna biosintēzes prekursors. Tāpēc simvastatīnu nedrīkst lietot grūtnieces, sievietes, kas plāno grūtniecību vai kurām ir aizdomas par grūtniecību. Simvastatīna terapija ir jāatliek uz visu grūtniecības laiku vai līdz brīdim, kad ir zināms, ka sievietei nav iestājusies grūtniecība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai fenofibrāts, simvastatīns un/vai to metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tāpēc Cholib ir kontrindicēts krūts barošanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda atgriezenisku ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniski dati par Cholib lietošanas ietekmi uz auglību nav pieejami.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fenofibrāts neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par retiem simvastatīna izraisītiem reiboņa gadījumiem. Šī blakusparādība ir jāņem vērā, Cholib terapijas laikā vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Cholib terapijas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, augšējo elpceļu infekcija, palielināts trombocītu skaits, gastroenterīts un paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Četros dublutmaskētos 24 nedēļu ilgos klīniskajos pētījumos 1237 pacientu ārstēšanai vienlaicīgi lietoja fenofibrātu un simvastatīnu. Šo četru pētījumu apkopotā analīze uzrādīja, ka blakusparādību dēļ ārstēšanu pēc terapijas ar fenofibrātu un simvastatīnu, lietojot 145 mg/20 mg dienā, pēc 12 nedēļām pārtrauca 5,0% (51 no 1012) pacientu un pēc terapijas ar fenofibrātu un simvastatīnu,

lietojot 145 mg/40 mg dienā, pēc 12 nedēļām pārtrauca 1,8% (4 no 225) pacientu.

Tālāk pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma ir minētas ar ārstēšanu saistītās blakusparādības, par kurām ziņoja pacienti, kas vienlaicīgi saņēma fenofibrātu un simvastatīnu.

Ar Cholib lietošanu saistītās blakusparādības atbilst tām, kas ir zināmas par abām aktīvajām vielām: fenofibrātu un simvastatīnu.

Blakusparādības sakārtotas pēc šādiem sastopamības biežuma rādītājiem: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēc fenofibrāta un simvastatīna (Cholib) vienlaicīgas lietošanas novērotās blakusparādības

Orgānu sistēmas klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija, gastroenterīts

bieži

Asins un limfātiskās sistēmas

Palielināts trombocītu skaits

bieži

traucējumi

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

bieži

sistēmas traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu

Dermatīts un ekzēma

retāk

bojājumi

 

 

Izmeklējumi

Palielināts kreatinīna līmenis asinīs

ļoti bieži

(skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

 

 

Minēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Palielināts kreatinīna līmenis asinīs: 10% pacientu fenofibrāta un simvastatīna vienlaicīga lietošana paaugstināja kreatinīna līmeni no sākumstadijas rādītāja vairāk nekā par 30 µmol/l salīdzinājumā

ar 4,4% pacientu, kuri saņēma statīnu monoterapiju. Pētījumos 0,3% pacientu, kuri saņēma vienlaicīgu terapiju, tika novērota klīniski nozīmīga kreatinīna līmeņa paaugstināšanās līdz ≥ 200 µmol/l rādītājam.

Papildinformācija par atsevišķām fiksētās devas kombinācijas aktīvajām vielām

Tālāk ir minētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās papildu blakusparādības, kas saistītas ar simvastatīnu un fenofibrātu saturošajām zālēm un kuras, iespējams, var rasties Cholib lietošanas laikā. Sastopamības biežums ir pamatots ar informāciju simvastatīna un fenofibrāta zāļu aprakstā, kas ir pieejams ES.

Orgānu sistēmas

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

klasifikācija

(fenofibrāts)

(simvastatīns)

 

Asins un limfātiskās

Pazemināts hemoglobīna līmenis

 

reti

sistēmas traucējumi

Pazemināts balto asinsķermenīšu

 

 

 

skaits

 

 

 

 

Anēmija

reti

Imūnās sistēmas

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

reti

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Cukura diabēts****

nav

uztures traucējumi

 

 

zināms

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

ļoti reti

 

 

Miega traucējumi, tostarp murgi,

nav

 

 

depresija

zināms

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

retāk

traucējumi

 

Parestēzija, reibonis, perifēra

reti

 

 

neiropātija

 

 

 

Atmiņas traucējumi/zudums

reti

Asinsvadu sistēmas

Tromboembolija (plaušu

 

retāk

traucējumi

embolija, dziļo vēnu tromboze)*

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Intersticiāla plaušu slimība

nav

traucējumi, krūšu

 

 

zināms

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa-zarnu trakta traucējumu

 

bieži

traucējumi

pazīmes un simptomi (sāpes

 

 

 

vēderā, nelabums, vemšana,

 

 

 

caureja, flatulence)

 

 

 

Pankreatīts*

 

retāk

 

 

Aizcietējumi, dispepsija

reti

Aknu un/vai žults

Paaugstināts transmināžu

 

bieži

izvades sistēmas

līmenis

 

 

traucējumi

Žultsakmeņi

 

retāk

Orgānu sistēmas

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

klasifikācija

(fenofibrāts)

(simvastatīns)

 

 

Žultsakmeņu izraisītas

 

nav

 

komplikācijas (piemēram,

 

zināms

 

holecistīts, holangīts, žultsceļu

 

 

 

izraisītas kolikas)

 

 

 

 

Paaugstināts

reti

 

 

gamma-glutamiltransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Hepatīts/dzelte

ļoti reti

 

 

Aknu mazspēja

 

Ādas un zemādas

Smagas ādas reakcijas

 

nav

audu bojājumi

(piemēram, multiformā eritēma,

 

zināms

 

Stīvensa-Džonsona sindroms,

 

 

 

toksiskā epidermas nekrolīze

 

 

 

u.c.)

 

 

 

Paaugstinātas ādas jutīguma

 

retāk

 

reakcijas (piemēram, izsitumi,

 

 

 

nieze, nātrene)

 

 

 

Alopēcija

 

reti

 

Fotosensitivitātes reakcijas

 

reti

 

 

Paaugstinātas jutības

reti

 

 

sindroms ***

 

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu bojājumi (piemēram,

 

retāk

saistaudu sistēmas

mialģija, miozīts, muskuļu

 

 

bojājumi

krampji un vājums)

 

 

 

Rabdomiolīze ar nieru mazspēju

 

reti

 

vai bez tās

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

 

 

 

Miopātija**

reti

 

 

Tendinopātija

nav

 

 

Imūnmediēta nekrotizējoša

zināms

 

 

miopātija (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu)

 

Reproduktīvās

Seksuālā disfunkcija

 

retāk

sistēmas traucējumi

 

Erektilā disfunkcija

nav

un krūts slimības

 

 

zināms

Vispārēji traucējumi

 

Astēnija

reti

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts homocisteīna

 

ļoti bieži

 

līmenis asinīs

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)*****

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas līmenis

 

reti

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

reti

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

Paaugstināts kreatinīna

reti

 

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

 

 

Paaugstināts glikozilētā

nav

 

 

hemoglobīna līmenis

zināms

 

 

Paaugstināts glikozes līmenis

nav

 

 

asinīs

zināms

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pankreatīts

* Randomizētā ar placebo kontrolētā pētījumā FIELD, kurā piedalījās 9795 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tika novērots statistiski nozīmīgs pankreatīta gadījumu skaita pieaugums pacientiem, kuri saņēma placebo (0,8% salīdzinājumā ar 0,5%; p = 0,031).

Tromboembolija

* FIELD pētījumā tika ziņots par statistiski nozīmīgu plaušu embolijas gadījumu skaita pieaugumu (0,7% (32 no 4900 pacientiem) grupā, kas lietoja placebo, salīdzinājumā ar 1,1%

(53 no 4895 pacientiem) grupā, kas lietoja fenofibrātu; p = 0,022) un statistiski nenozīmīgu dziļo vēnu trombozes gadījumu skaita pieaugumu (placebo grupā: 1,0% (48 no 4900 pacientiem) salīdzinājumā ar grupu, kas lietoja fenofibrātu, 1,4% (67 no 4895 pacientiem); p = 0,074).

Miopātija

** Klīniskajos pētījumos miopātija visbiežāk tika novērota pacientiem, kas tika ārstēti ar simvastatīnu 80 mg/dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kas tika ārstēti ar simvastatīnu 20 mg/dienā (attiecīgi 1,0% salīdzinājumā ar 0,02%).

Paaugstinātas jutības sindroms

*** Ir saņemti ziņojumi par acīmredzama paaugstinātas jutības sindroma retiem gadījumiem ar dažām no šādām pazīmēm: tūska, vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiskā polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, trombocitopēnija, eozinofilija, paaugstināts eritrocītu sedimentācijas ātrums (EAR), artrīts un artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, pietvīkums, aizdusa un nespēks.

Cukura diabēts

**** Cukura diabēts: pacientiem riska grupā (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6–6,9 mmol/l,

ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) ir jāveic gan klīniska, gan bioķīmiska uzraudzīšana saskaņā ar vietējām vadlīnijām.

Paaugstināts homocisteīna līmenis asinīs

***** Pētījumā FIELD pacientiem, kas tika ārstēti ar fenofibrātu, homocisteīna līmenis asinīs vidēji paaugstinājās par 6,5 µmol/l un pēc fenofibrātu terapijas pārtraukšanas atgriezās normas robežās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Cholib

Specifisks antidots nav zināms. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, ir jānozīmē simptomātiskas ārstēšanas un atbilstošas atbalstterapijas pasākumi.

Fenofibrāts

Ir saņemti ziņojumi tikai par atsevišķiem fenofibrāta pārdozēšanas gadījumiem. Vairumā gadījumu nav saņemti ziņojumi par simptomiem, kas saistīti ar pārdozēšanu. Fenofibrātu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Simvastatīns

Ir saņemti ziņojumi par dažiem simvastatīna pārdozēšanas gadījumiem, kuros maksimālā lietotā deva ir bijusi 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām. Pārdozēšanas gadījumā nav īpašas ārstēšanas. Šādā gadījumā ir jānozīmē simptomātiskas ārstēšanas un atbilstošas atbalstterapijas pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdu līmeni ietekmējošas vielas, HMG-CoA reduktāzes inhibitori kombinācijā ar citām lipīdu līmeni ietekmējošām vielām, ATĶ kods: C10BA04

Darbības mehānisms

Fenofibrāts

Fenofibrāts ir fibrīnskābes derivāts, kura cilvēkiem novērotā lipīdu līmeni ietekmējošā iedarbība izpaužas kā peroksisomu proliferāciju aktivizējošā gamma receptora (PPARα) aktivizēšana.

Aktivizējot PPARα, fenofibrāts aktivizē lipoproteīdu lipāzes sintēzi un samazina CIII apoproteīna sintēzi. PPARα aktivizēšana saistās arī ar AI un AII apoproteīna sintēzes palielināšanos.

Simvastatīns

Simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons, hidrolizējas aknās par attiecīgu aktīvu bēta-hidroksiskābes formu, kurai ir spēcīga iedarbība HMG-CoA reduktāzes (3 hidroksi - 3 metilglutaril CoA reduktāze) inhibēšanā. Šis enzīms katalizē HMG-CoA pārveidošanos par mevalonātu (holesterīna biosintēzes agrīns un ātrumu ierobežojošs faktors).

Cholib

Cholib sastāvā ir fenofibrāts un simvastatīns, kuru darbības mehānismi atšķiras no iepriekš aprakstītā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Fenofibrāts

Pētījumos, kuros tiek novērota fenofibrāta ietekme uz lipoproteīnu frakcijām, tiek novērots ZBL un ĻZBL holesterīna (ĻZBL-H) līmeņu samazinājums. ABL-H līmenis bieži tiek palielināts. ZBL un ĻZBL triglicerīdu līmenis tiek samazināts. Kopējā iedarbība ir zema un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu un augsta blīvuma lipoproteīnu attiecības samazinājums.

Fenofibrātam ir arī urikozūriska iedarbība, kas izraisa urīnskābes līmeņa samazinājumu par aptuveni 25%.

Simvastatīns

Ir pierādīts, ka simvastatīna lietošana samazina normāla un paaugstināta ZBL-H koncentrāciju asinīs. ZBL-H veidojas no ļoti zema blīvuma proteīna (ĻZBL) un tiek katabolizēts galvenokārt ar augstas afinitātes ZBL receptoru. Simvastatīna ZBL-H līmeni pazeminošā darbības mehānisma efektivitāte, iespējams, ir saistīta ar ĻZBL-H koncentrācijas asinīs samazināšanos (ĻZBL-H) un ZBL receptora inducēšanu, kas izraisa ZBL-H izdalīšanās samazināšanos un paaugstinātu ZBL-H katabolismu. Ārstēšanas ar simvastatīnu laikā ievērojami samazinās arī B apoliproteīna līmenis. Papildus simvastatīns mēreni paaugstina ABL-H līmeni asinīs un samazina TG līmeni plazmā. Šīs izmaiņas izraisīja KH līmeņa attiecības pret ABL-H līmeni un ZBL-H līmeņa attiecības pret ABL-H līmeni samazināšanos.

Cholib

Simvastatīna un fenofibrāta attiecīgie efekti ir savstarpēji papildinoši.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Cholib

Klīniskās programmas ietvaros tika organizēti četri pivotāli klīniski pētījumi. Kopumā 7583 pacienti ar jaukta tipa dislipidēmiju iesaistījās 6 nedēļu sagatavošanās periodā, kas bija saistīts ar statīnu lietošanu. No tām 2474 pacienti randomizēja 24 nedēļu ārstēšanai, 1237 pacienti vienlaicīgi saņēma fenofibrātu un simvastatīnu un 1230 pacienti – statīna monoterapiju. Visas devas tika lietotas vakarā.

Lietotā statīna veids un devas:

 

 

0.–12. nedēļa

12.–24. nedēļa

Pētījums

6 nedēļu

Statīna

Fenofibrāta un

Statīna

Fenofibrāta un

 

sagatavošanās

monoterapija

simvastatīna

monoterapija

simvastatīna

 

 

 

 

 

 

 

0.–12. nedēļa

12.–24. nedēļa

 

statīnu

 

kombinētā

 

kombinētā

 

lietošanai

 

terapija

 

terapija

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

20 mg

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

40 mg

40 mg

40 mg

40 mg

40 mg

atorvastatīns

atorvastatīns

atorvastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

40 mg

pravastatīns

pravastatīns

pravastatīns

simvastatīns

simvastatīns

 

40 mg

40 mg

20 mg

40 mg

40 mg

Cholib 145/40

Pētījumā 0502 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā periodā tika novērtēta fenofibrāta un simvastatīna kombinācijas nemainīga deva un statīnu salīdzināmais līdzeklis. Primārais efektivitātes kritērijs bija: vai 12 nedēļu laikā fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 40 mg kombinācija būs pārāka par simvastatīnu 40 mg TG un ZBL-H līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas ziņā.

12 nedēļu periodā un 24 nedēļu periodā fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 40 mg kombinācija (F145/S40) izrādījās pārāka par simvastatīnu 40 mg (S40) TG līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas ziņā.

F145/S40 kombinācija izrādījās pārāka par S40 ZBL-H līmeņa pazemināšanas ziņā tikai 24 nedēļu periodā: 12 nedēļu periodā šis papildu pazeminājuma līmenis nebija nenozīmīgs (1,2%),

savukārt 24 nedēļu periodā tas bija statistiski nozīmīgs (7,2%).

TG, ZBL H un ABL H procentuālās izmaiņas no sākumstadijas līdz 12 un 24 nedēļu periodam

Pacienta pilnas analīzes paraugs

Lipīdu parametrs

Feno 145+Simva 40

Simva 40

Terapijas

P vērtība

(mmol/l)

(N=221)

(N=219)

salīdzinājums*

 

Pēc 12 nedēļām

Vidējā izmaiņu vērtība (SN), %

 

 

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19

<0,001

 

 

 

(-32,91; -23,13)

 

ZBL-H

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24

0,539

 

 

 

(-5,22; 2,7)

 

ABL-H

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6,46

<0,001

 

 

 

(3,83; 9,09)

 

Pēc 24 nedēļām

Vidējā izmaiņu

vērtība (SN), %

 

 

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56

<0,001

 

 

 

(-32,90; -21,80)

 

ZBL-H

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21

0,005

 

 

 

(-12,20; -2,21)

 

ABL-H

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

0,001

 

 

 

(1,88; 7,42)

 

* Terapijas salīdzinājumu veido Feno 145 + Simva 40 un Simva 40 mazākās kvadrātsaknes vidējo vērtību starpība, kā arī atbilstošais TI 95%.

Bioloģisko intereses parametru rezultāti 24 nedēļu laikā ir redzami tālāk esošajā tabulā.

Tika konstatēts statistiski nozīmīgs F145/S40 pārākums visu parametru ziņā, izņemot ApoA1 līmeņa paaugstināšanos.

ANCOVA (kovariācijas analīze) procentuālajām izmaiņām TS, ar ABL H nesaistītajam rādītājam, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI un fibrinogēnam no sākumstadijas līdz 24 nedēļām – pacienta pilnas analīzes paraugs

Parameters

Terapijas grupa

N

 

Vidējā

Terapijas

P vērtība

 

 

 

vērtība (SN)

salīdzinājums*

 

KH(mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

-4,95 (18,59)

-6,76 (-10,31; -3,20)

<0,001

 

Simva 40

1,69

(20,45)

 

 

 

Ne- ABL-H

Feno 145 + Simva 40

-7,62 (23,94)

-10,33 (-14,94; -5,72)

<0,001

(mmol/l)

Simva 40

2,52

(26,42)

 

 

Apo AI (g/l)

Feno 145 + Simva 40

5,79

(15,96)

2,34 (-0,32; 4,99)

0,084

 

Simva 40

4,02

(13,37)

 

 

 

Apo B (g/l)

Feno 145 + Simva 40

-2,95 (21,88)

-9,26 (-13,70; -4,82)

<0,001

 

Simva 40

6,04

(26,29)

 

 

 

Apo B/Apo

Feno 145 + Simva 40

-4,93 (41,66)

-8,29 (-15,18; -1,39)

0,019

AI

Simva 40

3,08

(26,85)

 

 

Fibrinogen*

Feno 145 + Simva 40

-29 (0,04)

-0,30 (-0,41; -0,19)

<0,001

(g/l)

Simva 40

0,01

(0,05)

 

 

* Terapijas salīdzinājumu veido Feno 145 + Simva 40 un Simva 40 mazākās kvadrātsaknes vidējo vērtību starpība, kā arī atbilstošais TI 95%. LS (mazākās kvadrātsaknes vidējā vērtība); SN

(standartnovirze)

Cholib 145/20

Pētījumā 0501 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā periodā tika novērtētas divas atšķirīgas fenofibrāta un simvastatīna kombinācijas devas ar simvastatīnu 40 mg. Primārais efektivitātes kritērijs bija: vai 12 nedēļu laikā fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg kombinācija būs pārāka par simvastatīnu 40 mg TG līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas un ne sliktāka ZBL-H līmeņa pazemināšanas ziņā.

Vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstadijas līdz 12 nedēļu periodam

Pacienta pilnas analīzes paraugs

Parameters

Feno 145+Simva 20

Simva 40

Terapijas

P vērtība

 

(N=493)

(N=505)

salīdzinājums*

 

 

Vidējā vērtība (SN)

Vidējā vērtība

 

 

 

 

 

 

 

(SŃ)

 

 

 

 

 

KH(mmol/l)

-28,20 (37,31)

-4,60 (40,92)

-26,47 (-30,0; -22,78)

<0,001

ZBL-H (mmol/l)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75

(2,0; 7,51)

NA

ABL-H (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76

(3,88; 7,65)

<0,001

KH (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49

(-0,41; 3,38)

0,123

Ne- ABL-H

-9,79

(21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11

(-2,61; 2,39)

0,931

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98

(1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52

(21,12)

-7,97

(17,98)

1,22

(-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49

(24,42)

-7,94

(18,96)

-0,73

(-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogen (g/l)

-0,31

(0,70)

-0,02

(0,70)

-0,32

(-0,40; -0,24)

< 0,001

*Terapijas salīdzinājumu veido Feno 145 + Simva 20 un Simva 40 mazākās kvadrātsaknes vidējo vērtību starpība, kā arī atbilstošais 95% ticamības intervals

Pēc pirmajām 12 terapijas nedēļām fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg kombinācija izrādījās pārāka par simvastatīnu 40 mg TG līmeņa pazemināšanas un ABL-H līmeņa paaugstināšanas ziņā, taču šīs kombinācija nebija pārāka ZBL-H līmeņa pazemināšanas ziņā. Fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 20 mg kombinācijai bija statistiski nozīmīgs pārākums pār simvastatīnu 40 mg

apoA1 līmeņa paaugstināšanas un fibrinogēna līmeņa pazemināšanas jomā.

Apstiprinošais pētījums

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (Sirds un asinsvadu riska kontroles mehānisms pacientiem ar cukura diabētu) bija randomizēts, ar placebo kontrolēts pētījums lipīdu

izmaiņu novērtēšanai, kurā piedalījās 5518 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kas papildus simvastatīna terapijai tika ārstēti ar fenofibrātu. Fenofibrāta un simvastatīna terapija neuzrādīja nozīmīgas atšķirības salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju miokarda infarkta un insulta bez letāla iznākuma un kardiovaskulāras nāves primārā kombinētā iznākuma gadījumu skaita ziņā (riska attiecība

(RK) 0,92; 95% TI 0,79-1,08, p = 0,32; absolūtā riska mazināšanās: 0,74%). Iepriekš noteiktā apakšgrupā, kurā bija pacienti ar dislipidēmiju un ar zemāko noteikto ABL-H koncentrācijas tercili (≤34 mg/dl vai 0,88 mmol/l) un augstāko TG koncentrācijas tercili (≥204 mg/dl vai 2,3 mmol/l) sākumstadijā, fenofibrāta un simvastatīna terapija demonstrēja relatīvu samazināšanos par 31% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju primārā kombinētā iznākuma gadījumu skaita ziņā (riska attiecība (RK) 0,69; 95% TI 0,49–0,97, p = 0,03; absolūtā riska mazināšanās: 4,95%). Cita iepriekš noteiktas apakšgrupas analīze konstatēja statistiski nozīmīgu ar dzimumu saistītas ārstēšanas mijiedarbību (p = 0,01), kas norādīja iespējamo kombinētās terapijas efektivitāti vīriešiem (p = 0,037), bet potenciāli augstāku primārā iznākuma risku ar kombinēto terapiju ārstētām sievietēm salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju (p = 0,069). Tas netika novērots iepriekš minētajā pacientu ar dislipidēmiju apakšgrupā, bet nebija skaidru pierādījumu par efektivitāti ar fenofibrātu un simvastatīnu ārstētām sievietēm ar dislipidēmiju, tāpēc nevar izslēgt iespējamu kaitīgu ietekmi šajā apakšgrupā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Cholib visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar kombinētu dislipidēmiju (informāciju par lietošanu bērniem

skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Tika konstatēts, ka fenofibrāta skābes, simvastatīna un simvastatīna skābes vidējās attiecības un 90% CI salīdzinājumam ar AUC, AUC(0-t) un Cmax klīniskās programmas laikā fiksētās kombinētās Cholib devas 145 mg/40 mg tabletes lietošana ir vienlaicīgas atsevišķu fenofibrāta 145 mg un simvastatīna 40 mg tablešu lietošanai un ir 80–125% bioekvivalences intervālā.

Uzsūkšanās

Fenofibrāta maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek novērota 2–4 stundas pēc iekšķīgas zāļu lietošanas. Plazmas koncentrācija, terapiju turpinot, nemainījās nevienam no pacientiem.

Fenofibrāts nešķīst ūdenī un, lai atvieglotu tāuzsūkšanos, tas ir jālieto kopā ar pārtiku. Mikronizēta fenofibrāta un NanoCrystal®tehnoloģijas izmantošana fenofibrāta 145 mg tabletē, uzlabot tā uzsūkšanos.

Pretēji iepriekš minētajām fenofibrāta devām šīs saturošās devas maksimālā koncentrācija un vispārējā ekspozīcija nav atkarīga no lietotā uztura. Pētījumā par pārtikas ietekmi, kas iekļāva veseliem pētāmajiem vīriešiem un sievietēm jauna sastāva šīs formas lietošanu tukšā dūšā un maltītes ar augstu tauku saturu laikā, tika konstatēts, ka uztura uzņemšana neietekmēja fenofibrīnskābes ekspozīciju (AUC un Cmax). Tāpēc Cholib lietošana nav saistīta ar ēdienreizēm.

Kinētikas pētījumos ir pierādīts, ka pēc vienas devas lietošanas un ilgstošas terapijas zāles neuzkrājas.

Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas viegli hidrolizējas in vivo par attiecīgu aktīvās bēta-hidroksiskābes formu, spēcīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Hidrolīze pārsvarā notiek aknās, un cilvēka plazmā tā notiek ļoti lēni.

Simvastatīns labi uzsūcas un tiek pakļauts plašai pirmā loka ekstrahēšanai aknās. Ekstrahēšana ir atkarīga no asins plūsmas aknās. Aknas ir galvenā aktīvās formas darbības zona. Tika konstatēts, ka bēta-hidroksiskābes pieejamība sistēmiskajā asinsritē pēc simvastatīna iekšķīgas devas lietošanas bija mazāka par devas 5%. Aktīvo inhibitoru maksimālā koncentrācija plazmā tiek novērota 1–2 stundas pēc simvastatīna lietošanas. Vienlaicīga uztura uzņemšana uzsūkšanos neietekmē.

Simvastatīna vienas un vairāku devu farmakokinētiskās īpašības demonstrēja, ka pēc vairāku devu lietošanas nenotiek zāļu uzkrāšanās.

Izkliede

Fenofibrīnskābe spēcīgi saistās ar plazmas albumīnu (vairāk nekā 99%).

Simvastatīns un tā aktīvais metabolīts saistās ar proteīnu par >95%.

Biotransformācija un eliminācija

Pēc iekšķīgas lietošanas fenofibrāts esterāzes ceļā tiek strauji hidrolizēts par aktīva metabolīta fenofibrīnskābi. Plazmā nav nosakāms neizmainīts fenofibrāts. Fenofibrāts nav CYP 3A4 substrāts. Nav iesaistīts aknu mikrosomālais metabolisms.

Zāles tiek izvadītas galvenokārt ar urīnu. Praktiski visa zāļu deva tiek izvadīta 6 dienās. Fenofibrāts pārsvarā tiek izvadīts fenobrīnskābes un tā glikuronīda konjugāta veidā. Gados vecākiem pacientiem fenofibrīnskabes šķietamais plazmas klīrenss netiek izmainīts.

Kinētikas pētījumos pēc vienas devas lietošanas un ilgstošas terapijas tika konstatēts, ka zāles neuzkrājas. Fenofibrīnskābe netiek izvadīta ar hemodialīzi.

Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods: fenobrīnskābes plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20 stundas.

Simvastatīns ir CYP 3A4 substrāts. OATP1B1 transportviela ātri nogādā simvastatīnu hepatocītos. Cilvēka plazmā esošie galvenie simvastatīna metabolīti ir bēta-hidroksiskābe un vēl četri aktīvie metabolīti. Pēc radioaktīvas simvastatīna devas iekšķīgas lietošanas cilvēkiem 13% radioaktivitātes tiek izvadīta ar urīnu un 60% ar fēcēm 96 stundu laikā. Fēcēs konstatētā zāļu deva atbilst absorbētajai preparāta devai, kas izdalās ar žulti, kā arī neabsorbētajai preparāta devai. Pēc bēta-hidroksiskābes metabolīta intravenozas injekcijas tā eliminācijas pusperiods ir vidēji 1,9 stundas. Tikai vidēji 0,3% no intravenozi ievadītās devas tiek izvadīta ar urīnu inhibitoru veidā.

Divos nelielos pētījumos (n=12) un vienā lielākā pētījumā (n= 85) ar veseliem cilvēkiem tika pētīta fenofibrāta atkārtotas lietošanas ietekme uz vienas vai vairāku simvastatīna devu farmakokinētiku.

Vienā pētījumā simvastatīna skābes (SVA) – galvenā aktīvā simvastatīna metabolīta – AUC tika samazināts par 42% (90% CI 24%-56%), kombinējot vienu 40 mg simvastatīna devu ar atkārtotu fenofibrāta 160 mg devu. Otrajā pētījumā [Bergman et al, 2004], atkārtoti vienlaikus lietojot simvastatīna 80 mg devu un fenofibrāta 160 mg devu, SVA AUC samazinājās par 36%

(90% CI 30%-42%). Lielākajā pētījumā tika konstatēta SVA AUC samazināšanās par 21%

(90% CI 14%-27%) pēc atkārtotas vienlaicīgas simvastatīna 40 mg devas un fenofibrāta 145 mg devas lietošanas vakarā. Šis rādījums būtiski neatšķiras no SVA AUC samazināšanās par 29%

(90% CI 22%-35%), kas tika konstatēta, kad vienlaicīga lietošana tika veikta ar 12 stundu intervālu: simvastatīna 40 mg deva vakarā un fenofibrāta 145 mg deva no rīta.

Netika pētīts, vai fenofibrātam ir ietekme uz citiem simvastatīna aktīvajiem metabolītiem.

Precīzs mijiedarbības mehānisms nav zināms, Pieejamajos klīniskajos datos ietekme uz ZBL-H līmeņa pazemināšanos netika uzskatīta par būtiski atšķirīgu salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju, kad ZBL-H līmenis tiek kontrolēts terapijas uzsākšanas laikā.

Simvastatīna 40 vai 80 mg devas (lielākā reģistrētā deva) atkārtota lietošana neietekmēja pastāvīgo fenobrīnskābes koncentrāciju plazmā.

Īpašas populācijas

SLCO1B1 gēna c.521T>C alēles nēsātājiem ir zemāka OATP1B1 aktivitāte. Galvenā aktīvā metabolīta simvastatīna skābes vidējā iedarbība (AUC) ir 120 % heterozigotiem C alēles nēsātājiem (CT) un 221 % homozigotiem (CC) nēsātājiem attiecībā pret iedarbību tiem pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT). C alēles biežums Eiropas iedzīvotājiem ir 18 %. Pacienti, kuriem

ir SLCO1B1 polimorfisms, ir pakļauti pastiprinātas simvastatīna iedarbības riskam, kas var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie pētījumi ar fiksētas devas Cholib kombinēšanu nav veikti.

Fenofibrāts

Akūtas toksicitātes pētījumos nav atklāta attiecīga informācija par specifisku fenofibrāta toksicitāti.

Trīs mēnešus ilgā neklīniskā pētījumā ar žurkām saistībā ar fenobrīnskābes, aktīvā fenofibrāta metabolīta, iekšķīgu lietošanu, tika konstatēta skeleta muskuļu (jo īpaši to, kuros ir daudz 1. tipa lēnas oksidatīvas muskuļu šķiedras) toksicitāte, sirds muskuļa deģenerācija, anēmija un ķermeņa svara samazināšanās, lietojot devas, kas ≥50 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkiem un >15 reizes pārsniedza sirds muskuļu audu toksicitāti.

Kuņģa-zarnu traktā 3 mēnešus ārstētiem suņiem, lietojot devas, kas aptuveni 7 reizes pārsniedza klīnisko AUC iedarbību, tika konstatētas atgriezeniskas čūlas un erozija.

Fenofibrāta mutagenitātes pētījumu rezultāti ir negatīvi.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm ir konstatēti aknu audzēji, kas tiek saistīti ar peroksisomu proliferāciju. Šīs izmaiņas konkrēti attiecas uz grauzējiem, un tās nav novērotas citām sugām, lietojot salīdzināma līmeņa devas. Tas neattiecas uz terapeitisku zāļu lietošanu cilvēkiem.

Pētījumi, kas veikti ar pelēm, žurkām un trušiem, neliecināja par teratogēnisku ietekmi. Lietojot mātītēm toksiskas devas, tika konstatēta embriotoksiska iedarbība. Lietojot ļoti lielu devu, novērota grūsnības laika pagarināšanās un komplikācijas atnešanās laikā.

Neklīniskajos reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar fenofibrātu netika konstatēta ietekme uz auglību, tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar fenobrīnskābi jauniem suņiem novēroja atgriezenisku hipospermiju, sēklinieku vakuolizācijau un olnīcu nenobriešanu.

Simvastatīns

Pamatojoties uz vispārpieņemtiem pētījumiem ar dzīvniekiem par farmakodinamiku, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti, pacientiem nav paredzams ar farmakoloģisko mehānismu saistīts cita veida risks. Lietojot maksimālās panesamās devas žurkām un trušiem, simvastatīns neizraisīja augļa patoloģijas, kā arī neietekmēja auglību, reproduktīvās funkcijas vai augļa attīstību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Butilhidroksianizols (E320)

Laktozes monohidrāts

Nātrija laurilsulfāts

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija dokuzāts

Saharoze

Citronskābes monohidrāts (E330)

Hipromeloze (E464)

Krospovidons (E1202)

Magnija stearāts (E572)

Silīciju saturoša mikrokristāliska celuloze (sastāv no mikrokristāliskās celulozes un koloidālā bezūdens silīcija dioksīda)

Askorbīnskābe (E300)

Tabletes apvalks:

Daļēji hidrolizēts poli(vinil)spirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Lecitīns (iegūts no sojas pupiņām) (E322)

Ksantāna sveķi (E415)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri.

Iepakojuma lielums: 10, 30 un 90 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/13/866/003-004

EU/1/13/866/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 26. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas